PL194118B1 - Związki N-arylopiperydyny, sposób wytwarzania związków N-arylopiperydyny, oraz kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki - Google Patents
Związki N-arylopiperydyny, sposób wytwarzania związków N-arylopiperydyny, oraz kompozycje farmaceutyczne zawierające te związkiInfo
- Publication number
- PL194118B1 PL194118B1 PL325575A PL32557598A PL194118B1 PL 194118 B1 PL194118 B1 PL 194118B1 PL 325575 A PL325575 A PL 325575A PL 32557598 A PL32557598 A PL 32557598A PL 194118 B1 PL194118 B1 PL 194118B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- dihydro
- piperid
- benzodioxin
- fumarate
- amine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
1. Zwi azki N-arylopiperydyny o wzorze ogólnym 1, w którym: m - oznacza liczb e ca lkowit a z zakresu od 1 do 5 w lacznie; n - oznacza 2; R - oznacza atom wodoru, rodnik aryloalkilo- wy w którym fragment alkilowy zawiera 1 do 5 ato- mów w egla w prostym lub rozgalezionym la ncuchu; E - oznacza atom wodoru; Ar - oznacza grup e o wzorze 2, lub 3, gdzie X oznacza atom wodoru lub fluorowca; i A - oznacza grup e o wzorze 9, lub 10, lub 11, lub 12, lub 13, lub 14, w której X 1 , X 2 , X 3 oraz X 4 mog a by c identyczne lub ró zne i oznaczaj a atom wodoru lub fluorowca, rodnik (C 1 -C 5 )-alkoksylowy, z których ka zdy jest prosto la ncuchowy lub rozga le- ziony; przy czym zwi azki o wzorze 1 istniej a w po- staci mieszaniny racemicznej lub w postaci izome- rów optycznych, oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole ad- dycyjne z kwasami. PL PL PL PL
Description
POLSKA (12) OPIS PATENTOWY
(21) Numer zgłoszenia: 325575
Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: 26.03.1998 (19) PL (11) 194118 (13) B1 (51) Int.Cl.
C07D 405/12 (2006.01) C07D 405/14 (2006.01) A61K 31/445 (2006.01)
Opis patentowy przedrukowano ze względu na zauważone błędy
Związki N-arylopiperydyny, sposób wytwarzania związków N-arylopiperydyny, oraz kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki
| (30) Pierwszeństwo: | (73) Uprawniony z patentu: LES LABORATOIRES SERVIER, Courbevoie Cedex,FR |
| 27.03.1997,FR,97.03760 (43) Zgłoszenie ogłoszono: | (72) Twórca(y) wynalazku: Jean-Louis Peglion,Le Vesinet,FR Bertrand Goument,Viroflay,FR |
| 28.09.1998 BUP 20/98 | Mark Millan,Le Pecq,FR |
| (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 30.04.2007 WUP 04/07 | Alain Gobert,Saint-Denis,FR Valerie Audinot,Poissy,FR (74) Pełnomocnik: |
| Leokadia Płotczyk, POLSERVICE, Kancelaria Rzeczników Patentowych Sp. z o.o. |
(57) 1. Związki N-arylopiperydyny o wzorze ogólnym 1, w którym:
m - oznacza liczbę całkowitą z zakresu od 1 do 5 włącznie;
n - oznacza 2;
R - oznacza atom wodoru, rodnik aryloalkilowy w którym fragment alkilowy zawiera 1 do 5 atomów węgla w prostym lub rozgałęzionym łańcuchu;
E - oznacza atom wodoru;
Ar - oznacza grupę o wzorze 2, lub 3, gdzie X oznacza atom wodoru lub fluorowca; i
A - oznacza grupę o wzorze 9, lub 10, lub 11, lub 12, lub 13, lub 14, w której X1, X2, X3 oraz X4 mogą być identyczne lub różne i oznaczają atom wodoru lub fluorowca, rodnik (C1-C5)-alkoksylowy, z których każdy jest prostołańcuchowy lub rozgałęziony;
przy czym związki o wzorze 1 istnieją w postaci mieszaniny racemicznej lub w postaci izomerów optycznych, oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.
PL 194 118 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe związki N-arylopiperydyny, sposób ich wytwarzania oraz kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki.
Bardziej szczegółowo wynalazek dotyczy związków N-arylopiperydyny o wzorze ogólnym 1 w którym:
m - oznacza liczbę całkowitą z zakresu od 1 do 5 włącznie; n - oznacza 2;
R - oznacza atom wodoru, rodnik aryloalkilowy w którym fragment alkilowy zawiera 1 do 5 atomów węgla w prostym lub rozgałęzionym łańcuchu;
E - oznacza atom wodoru;
Ar - oznacza grupę o wzorze 2, lub 3, gdzie X oznacza atom wodoru lub fluorowca; i
A - oznacza grupę o wzorze 9, lub 10, lub 11, lub 12, lub 13, lub 14, w której X1, X2, X3 oraz X4 mogą być identyczne lub różne i oznaczają atom wodoru lub fluorowca, rodnik (C1-C5)-alkoksylowy, z których każdy jest prostołańcuchowy lub rozgałęziony;
przy czym związki o wzorze 1 istnieją w postaci mieszaniny racemicznej lub w postaci izomerów optycznych, oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami
Produkty według obecnego wynalazku mogą być stosowane jako leki w leczeniu chorób, w których zaatakowany jest układ serotoninergiczny, takich jak choroby psychiatryczne (depresje, lęki, ataki paniki, schizofrenia, agresja, pobudliwość, natręctwo myślowe i czynności przymusowe), choroby zwyrodnieniowe (choroba Parkinsona, choroba Alzheimera), ból, migrena, bóle głowy, udary mózgu, bulimia, anoreksja, nadużywanie leków, a także choroby sercowo-naczyniowe (chwiejna dusznica), gdyż, tak jak centralny układ nerwowy, układ serotoninergiczny także jest obecny w obszarach sercowo-naczyniowych.
Zidentyfikowano i ostatnio sklonowano liczne receptory serotoniny. Sklasyfikowane są one w siedmiu gł ównych klasach: 5-HT1 do 5-HT7 na podstawie ich zasadniczej struktury i sposobu ich łączenia się z układami przetwarzania (F.G. Boess, Molecular Biology of 5-HT Receptors, Neuropharmacol., 1994, 33, 275). Te klasy dzielą się na podklasy. Podklasy 5-HT1A, 5-HT1B (poprzednio
5-HT1De) i 5-HT1D (poprzednio 5-HT1Da) są znane jako receptory 5HT1 (ostatni przegląd i dyskusja patrz R.P. Hartig, Trends in Pharmacol, Sciences, 1996, 17, 103).
Zastosowanie obecnego wynalazku dotyczy zwłaszcza receptorów 5-HT1B, gdyż produkty według wynalazku działają jako silne i selektywne ligandy tych receptorów. Receptory 5-HT1B są ulokowane po-synaptycznie w obszarach mózgu i w zakończeniach obwodowych nerwów sympatycznych, naczyniach krwionośnych mózgu oraz trójdzielnych głównych nerwów doprowadzających (G.J.Molderings, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 1990, 342, 371; E. Hamel, Mol. Pharmacol., 1993, 44, 242; A.T. Bruinvels, Eur.J. Pharmacol., 1992, 227, 357). Ich usytuowanie oznacza, że przez aktywację populacji receptora 5-HT1B możliwe jest leczenie migren i bólów głowy za pomocą agonistów, poprzez działanie naczyniowe i neurogenne.
Za pomocą antagonistów możliwe jest, drogą działania receptorów obwodowych, leczenie chorób układu sercowo-naczyniowego, takich jak dusznica chwiejna. Dodatkowo populacja receptorów 5-HT1B, które są także obecne w wysokim stężeniu w rogach grzbietowych rdzenia kręgowego, zwojach podstawy mózgu, hipokampie i innych strukturach limbicznych czołowej kory (C.Del Arco, NaunynSchmiedeberg's Arch. Pharmacol., 1992, 347, 24S; S. Lovther, Eur. J. Pharmacol., 1992, 222, 137; K. Langlois, J. Neurochem, 1995, 65, 2671) może być częściowo wrażliwa na choroby nastroju i zachowania i może być zajęta przez mechanizmy odbierania szkodliwych bodźców. Na podstawie ich podwójnego ulokowania, z jednej strony na serotoninergicznych neuronach postsynaptycznych i z drugiej strony na ciałach komórkowych, gdzie spełniają one rolę autoreceptorów, ich zajęcie patogenezą może być łatwo dowiedzione i w konsekwencji w leczeniu depresji, lęków, impulsywności i innych chorób psychiatrycznych związanych z dysfunkcją przenoszenia serotoninergicznego mogą być stosowane selektywne ligandy tych receptorów (C.Waeber, Neurochem. Res. 1990, 15), 567; K. Herric-Davis, J.Neurochem., 1988, 51, 1906).
PL 194 118 B1
Receptor 5-HT1B (eks-5-HT1De) jest dominującym receptorem w centralnym układzie nerwowym u ludzi i świnek morskich. Ponadto jedynie receptor 5-HT1B jest usytuowany jako autoreceptor, co nie stosuje się w przypadku receptora 5-HT1D (eks-5-HT1Da). Ligandy receptora 5-HT1B/5-HT1D opisano w zgłoszeniach WO 96/00720 i WO 96/12713. Są one związkami naftylopiperazyny. Antagoniści receptora 5-HT1B/5-HT1D mają strukturę bifenylu i opisane są w zgłoszeniu WO 96/19477. Struktury powyższe żadną miarą nie sugerują struktury związków według wynalazku. Zgłoszenie WO 95/07274 przedstawia związki stosowane w leczeniu chorób centralnego układu nerwowego, które mają strukturę 4-aminopiperydyny. W strukturze ogólnej tych związków azot pozacykliczny związany jest poprzez łańcuch alkanowy z benzodioksanem, tetrahydronaftalenem i pierścieniem chromanu. Struktury te nie wynikają ze struktur związków według wynalazku.
Aktywność produktów według obecnego wynalazku pokazano w licznych biologicznych i farmakologicznych testach, które przedstawiono w badaniach farmakologicznych, opisanych w przykładzie XXX.
Możliwa jest ocena in vitro selektywności receptorów 5-HT1B przez przeprowadzenie doświadczeń dotyczących wiązania, zwłaszcza w porównaniu z receptorami 5-HT1A.
Dzięki zastosowaniu testu hipotermicznego na świnkach morskich (M.Stingle i in., J. of Psychopharmacology, 1994,8,14) możliwe było określenie natury agonistycznej i antagonistycznej produktów według wynalazku.
Doświadczenia mikrodializy ukazują wartość produktów według wynalazku w leczeniu różnych patologii centralnego układu nerwowego. Testy te prowadzone w korze czołowej, dają możliwość ich zastosowanie w depresji, impulsywności i otyłości, w przypadku gdy produkty powodują zwiększenie wydzielania serotoniny. Jeśli powodują one obniżenie uwalniania serotoniny, będą one korzystne w leczeniu lęków, ataków paniki, problemów ze spaniem, problemów z pojmowaniem i problemów związanych z nadużywaniem leków. W końcu jeśli dają one zwiększenie dopaminy i/lub noradrenaliny, będą korzystne w leczeniu schizofrenii i, jak wyżej, w leczeniu depresji i trudności z pojmowaniem.
Obecny wynalazek dotyczy także kompozycji farmaceutycznych zawierających jako składnik aktywny, związek o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie akceptowalne sole, w mieszaninie lub w połączeniu z jednym lub większą ilością środków pomocniczych.
Kompozycje farmaceutyczne tak otrzymane, są ogólnie obecne w postaci dawek zawierających od 0,5 do 25 mg składników aktywnych. Mogą one przykładowo być w postaci tabletek, drażetek, kapsułek żelatynowych, czopków albo roztworów do wstrzyknięć lub do picia, lub mogą być podawane doustnie, doodbytniczo pozajelitowo w zależności od postaci w jakiej są podawane.
Dawka jest zróżnicowana w zależności od wieku i wagi pacjenta, sposobu podawania i związanego leczenia i wynosi od 0,5 do 25 mg składnika aktywnego, od 1 do 3 razy dziennie.
Obecny wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania związków o wzorze 1, który polega na tym, że związek o wzorze 17, w którym A i m mają znaczenie jak podano wyżej, kondensuje się z aminą o wzorze 18, w którym R, E, n oraz Ar mają znaczenie jak podano wyżej, za pomocą karbonylodiimidazolu w dichlorometanie, a uzyskany związek o wzorze 19, w którym A, m, R, E, n oraz Ar są określone jak wyżej, redukuje się do związku o wzorze 1 za pomocą siarczku borodimetylowego w tetrahydrofuranie.
Związki o wzorze 1, w których R ma powyższe znaczenie z wyjątkiem wodoru, mogą być również wytwarzane drogą konwersji związków o wzorze 1, w których R oznacza atom wodoru, to jest drogą konwersji związku o wzorze 20, w którym A, m, E, n oraz Ar ma powyższe znaczenie, za pomocą standardowych metod alkilowania lub aralkilowania z zastosowaniem odpowiedniego fluorowca, tosylanu lub mesylanu o wzorze R-Z, w którym R ma znaczenie podane wyżej, a Z oznacza atom chlorowca wybrany spośród chloru, bromu i jodu, rodnika tosyloksylowego lub rodnika mesyloksylowego.
Związki o wzorze 18 otrzymuje się przez działanie (O,(O'-difluorowco-3-aminoalkanu o wzorze 21, w którym L oznacza chlor, brom lub jod oraz R, E i n mają znaczenie jak wyżej z aryloaminą o wzorze Ar-NH2, w którym Ar oznacza jak podano wyżej, w rozpuszczalniku takim jak chlorobenzen.
W razie potrzeby wytwarza się znanymi w literaturze metodami izomery optyczne związku o wzorze 1 zawierające jeden lub więcej asymetrycznych atomów węgla.
Tak otrzymany związek o wzorze 1 ewentualnie poddaje się reakcji z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem otrzymując odpowiednią sól addycyjną. Sole związków o wzorze 1 z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami otrzymuje się zgodnie ze standardowymi metodami wskazanymi w przykładach podanych poniżej.
PL 194 118 B1
Materiały wyjściowe według znanych procedur opisano poniżej w częściach opisu zwanych Przygotowanie od 1 do 6.
Poniżej podane przykłady w sposób nieograniczający, ilustrują wynalazek.
Temperatury topnienia mierzono stosując gorącą płytkę Koflera (K) lub gorącą płytkę pod mikroskopem (MK).
Synteza materiałów wyjściowych
Materiały wyjściowe stosowane w przykładach otrzymywano jak niżej.
Przygotowanie 1:
1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)-4-aminopiperydyna
Etap 1: 1-hydroksyiminotetrahydro-4H-piran
40,6 g (0,406 mola) tetrahydro-4H-piran-4-onu, 118,7 g (1,71 mola) chlorowodorku hydroksyloaminy i 118,1 g (1,44 mola) octanu sodu w 810 ml etanolu zmieszano w temperaturze pokojowej i ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 20 godzin, po czym pozostawiono do ochłodzenia. Stałe substancje odfiltrowano i przepłukano etanolem, po czym filtraty zatężono. Pozostałość potraktowano 500 ml eteru i energicznie mieszano przez 2 godziny (biały, bardzo lepki nierozpuszczalny produkt). Substancje nierozpuszczalne filtrowano i filtrat zatężono do uzyskania 49,5 g żądanego produktu (teoretycznie: 46,7 g) zawierającego 15% wagowych kwasu octowego (poprawna wydajność: około 90%), który stosowano bezpośrednio w dalszym etapie.
Etap 2: chlorowodorek 4-aminotetrahydro-4H-piranu
49,3 g (0,405 mola) wyżej otrzymanego związku zmieszano z 15 ml niklu Raneya w 600 ml etanolu i mieszaninę uwodorniano w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem wodoru 5x105 Pa w ciągu 4 godzin. Po odfiltrowaniu niklu Raneya dodano 200 ml 4,1 N lotnego chlorowodoru (około 2 równoważniki), po czym rozpuszczalniki odparowano uzyskując 52,6 g żądanego produktu (teoret. 55,7 g), który stosowany jest w dalszym etapie.
Etap 3: bromowodorek, 1,5-dibromo-3-aminopentanu
52,3 g (380 moli) powyższego związku rozpuszczono w 380 ml dymiącego kwasu bromowodorowego (60%) w temperaturze pokojowej, po czym roztwór ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 24 godzin. Po ochłodzeniu dodano 500 ml wody i po kilku minutach ukazał się osad. Cał ość ochłodzono w lodzie i odfiltrowano osad, przemyto go bardzo małą ilością wody, po czym rozrobiono na pastę znowu w 200 ml eteru, przefiltrowano, przemyto eterem i suszono pod próżnią nad wodorotlenkiem potasu. W ten sposób otrzymano 69,5 g żądanego produktu (wydajność 56%) w postaci szarego proszku.
Etap 4. Tytułowy związek g (59,0 mola) powyższego związku zmieszano z 8,9 g (58,9 mola) 5-amino-1,4-benzodioksanu w 120 ml chlorobenzenu w temperaturze pokojowej, a następnie ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez całą noc, po czym zostawiono do ochłodzenia: produkt osadził się na ściankach kolby trójszyjnej. Fazę chlorobenzenową zdekantowano, pozostałość potraktowano 50 ml wody, a potem 200 ml N kwasu chlorowodorowego, przemyto eterem (znacząca emulsja), przekształcono w zasadę na zimno ze stężonym roztworem wodorotlenku sodu i trzykrotnie ekstrahowano każdorazowo, za pomocą 200 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne suszono nad siarczanem magnezu, zatężono (15 g) i chromatografowano na krzemionce (eluent: dichlorometan: metanol:wodorotlenek amonowy 95/5/0,5) do ilości 4,7 g pożądanego związku (teoret. 13,8 g) w postaci pasty.
Przygotowanie 2:
kwas 5,6-dihydro-8,9-dimetoksypirolo-[2,1-a]izochinol-2-ilooctowy
Etap 1. Eter metylowy kwasu 5,6-dihydro-8,9-dimetoksy-pirolo-[2,1-a]izodinol-2-ilooctowego
10,3 g (50,0 mmoli) 1-metylo-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-izochinoliny, 8,3 g (55,0 mmoli) 4-chloroacetooctanu metylu i 12,6 g (150 mmoli) kwaśnego węglanu sodu w 100 ml etanolu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 5 godzin. Po odparowaniu do suchości pozostałości potraktowano 250 ml dichlorometanu i dwukrotnie przemyto 100 ml wody każdorazowo. Po osuszeniu fazy organicznej nad siarczanem magnezu i zatężeniu, pozostałość (15,5 g) chromatografowano na 500 g krzemionki (eluent:dichlorometan) do uzyskania 8,5 g oczekiwanego produktu (teoretycznie wydajność: 15,1 g).
PL 194 118 B1
Etap 2. Tytułowy produkt
W temperaturze pokojowej 17 ml (34 mmoli) roztwór wodorotlenku wodu wkroplono do 8,4 g (27,9 mmola) związku otrzymanego w poprzednim etapie, zawieszono w 55 ml metanolu i całość mieszano całą noc. Po odparowaniu do suchości pozostałość potraktowano 50 ml wody i przemyto 50 ml eteru. Fazę wodną zakwaszono 50 ml N kwasu chlorowodorowego i dwukrotnie ekstrahowano po 250 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne suszono nad siarczanem magnezu i zatężono otrzymując 7,5 g pożądanego produktu (wydajność teoretyczna: 8,0 g). Temperatura topnienia (K) = 179°C.
Przygotowanie 3:
kwas 5,6-dihydropirolo[2,1-a]izodinol-2-ilooctowy
Otrzymano w ten sam sposób jak w Przygotowaniu 2, ale stosując 1-metylo-3,4-dihydroizochinolinę w etapie 1. Temperatura topnienia (K) = 75-85°C.
Przygotowanie 4:
kwas 8-chloro-5,6-dihydro-9-metoksypirolo[2,1-a]izochinol-2-ilooctowy.
Otrzymano w ten sam sposób jak w Przygotowaniu 2, ale stosując 1-metylo-6-chloro-7metoksy-izochinolinę w etapie 1. Temperatura topnienia (K) = 128°C.
Przygotowanie 5:
kwas 5,6-dihydro-8,9-dimetoksypirolo[2,1-a]izochinol-2-ilo-karboksylowego
Otrzymano w ten sam sposób jak produkt z etapu 1 w Przygotowaniu 2, ale stosując bromopirogronian etylu zamiast 4-chloroacetooctanu metylu. Mieszaninę reakcyjną oczyszczano przez chromatografowanie na krzemionce stosując jako eluent mieszaninę CH2Cl2/CH3COOC2H5:98/2 i otrzymano oczekiwany produkt z wydajnością 77%.
Etap 2: Tytułowy związek
Otrzymano w ten sam sposób jak produkt z etapu 2 Przygotowania 2, ale stosując jako rozpuszczalnik etanol zamiast metanolu. Temperatura topnienia (MK) = 238-242°C.
Przygotowanie 6:
1-(6-fluorochroman-8-ylo)-4-aminopiperydyna
Etap 1: 6-fluorochroman-8-karboksyaldehyd
13,74 g (90,28 mmoli) 6-fluorochromanu rozpuszczono w 250 ml chlorku metylenu. Całość ochłodzono do temperatury 0°C i wkroplono 20,15 ml (0,18 mola) TiCl4. Brązowy roztwór mieszano w cią gu 10 minut w temperaturze pokojowej. Następnie wprowadzono 8,78 ml (99,3 moli) eteru α,α-dichlorometylowego. Całość mieszano w ciągu nocy w temperaturze pokojowej, po czym wylano do lodowatej wody i zdekantowano. Fazę organiczną suszono i odparowano uzyskując 17,7 g pozostałości, którą oczyszczano chromatograficznie na krzemionce (eluent: CH2Cl2/ cykloheksan : 50/50) i otrzymano 6,3 g oczekiwanego produktu z wydajnością 38,7%.
Etap 2: kwas 6-fluorochromano-8-karboksylowy
Aldehyd otrzymany w powyższym etapie rozpuszczono w 52 ml acetonu, roztwór ochłodzono do 0°C i powoli dodano 17,43 ml reagenta Jonesa utrzymując temperaturę poniżej 10°C. Całość mieszano w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej, odparowano aceton, a pozostałość potraktowano 60 ml wody i ekstrahowano eterem. Fazę eterową ekstrahowano 1N roztworu wodorotlenku sodu. Fazy zasadowe zakwaszono stężonym kwasem chlorowodorowym i ekstrahowano eterem. Otrzymano 5,31 g oczekiwanego produktu z wydajnością 77,5%.
Etap 3: N-(6-fluorochroman-8-ylo)karbaminian benzylu
Roztwór złożony ze 137 ml toluenu, 5,3 g (27,07 mmola) kwasu otrzymanego w poprzednim etapie, 4,72 ml trietyloaminy i 7,29 ml (33,83 mmola) azydku difenylofosforylu ogrzewano w temperaturze 90°C w ciągu 2 godzin. Cały czas utrzymując tę temperaturę dodano 3,52 ml alkoholu benzylowego, po czym całość utrzymywano w tej samej temperaturze przez 20 godzin. Następnie przemyto wodą, 0,5N kwasem chlorowodorowym, ponownie wodą i dalej roztworem kwaśnego węglanu sodu i na końcu wodą. Całość suszono i odparowano rozpuszczalnik otrzymując 8,2 g oczekiwanego związku.
Etap 4: 8-amino-6-fluorochroman
8,1 g związku otrzymanego w etapie 3 rozpuszczono w 80 ml etanolu. Roztwór uwodorniano pod normalnym ciśnieniem i temperaturze pokojowej, w obecności 0,39 g palladu na węglu. Mieszaninę filtrowano i zatężono otrzymując 4,6 g cieczy odpowiadającej oczekiwanemu produktowi.
PL 194 118 B1
Etap 5: Tytułowy związek g związku otrzymanego w powyższym etapie poddano obróbce jaką opisano w Przygotowaniu 1 etap 1. Otrzymano 1,1 g pożądanego związku.
P r z y k ł a d 1
N-[1-(2,3-dihydro-[1,4]benzodioksyn-5-ylo)piperyd-4-ylo]-N-[2-(indan-1-ylo)etylo]amina i jej hemifumaran
Etap 1: Wiązanie kwas/amina
W temperaturze pokojowej 0,73 g (4,5 mmola) karbonylodiimidazolu dodano jednorazowo do 0,75 g (4,3 mmola) kwasu indan-1-ylooctowego w 15 ml dichlorometanu i mieszaninę utrzymywano mieszając w temperaturze pokojowej w ciągu 4 godzin. Następnie szybko dodano 1,0 (4,3 mmola) 1-(2,3-dihydro[1,4]benzo-dioksyn-5-ylo)-4-aminopiperydyny opisanej w Przygotowaniu 1, rozpuszczonej w 5 ml dichlorometanu i mieszano całą noc w temperaturze pokojowej. Następnie dodano 100 ml dichlorometanu i całość przemyto 100 ml N roztworem wodorotlenku sodu i 100 ml wody. Suszenie nad siarczanem magnezu i zatężanie dało 1,55 g pożądanego produktu (wydajność teoretyczna - 1,7 g).
Etap 2: Redukcja aminy
W temperaturze pokojowej 1,12 g (11,8 mmola) siarczku borodimetylowego w 5 ml tetrahydrofuranu dodano kroplami do 1,55 g (3,9 mmola) związku otrzymanego w powyższym etapie w 15 ml tetrahydrofuranu i całość ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu nocy, po czym pozostawiono do ochłodzenia. Następnie w temperaturze pokojowej dodano 7 ml metanolu i całość ponownie ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1 godziny. Po odparowaniu do suchości pozostałość potraktowano N roztworem wodorotlenku sodu i ekstrahowano dichlorometanem. Po osuszeniu połączonych faz organicznych nad siarczanem magnezu i zatężeniu pozostałość (1,5 g) chromatografowano na 170 g krzemionki (eluent:dichlorometan/metanol: 98/2 do 90/10) otrzymując 0,93 g oczekiwanego produktu w postaci wolnej zasady. Hemifumaran otrzymano dodając 1 równoważ nik 2% kwasu fumarowego w etanolu. Filtrowanie, suszenie i rekrystalizacja z etanolu pozwoliło na uzyskanie 0,41 g oczekiwanego produktu. Temperatura topnienia (K) = 189-192°C.
P r z y k ł a d II
N-(2,3-dihydro[1,4] benzodioksyn-5-ylo)piperyd-4-ylo]-N-(indan-1-ylometylo)amina i jej fumaran
Otrzymano w ten sam sposób jak produkt w przykładzie I stosując kwas indan-1-ylokarboksylowy zamiast kwasu indan-1-ylooctowego w etapie 1. Fumaran tytułowego związku otrzymano jak wyżej.
Temperatura topnienia (MK)=217-220°C
P r z y k ł a d III
N-[1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)piperyd-4-ylo]-N-[3-indan-1-ylo)propylo]amina i jej fumaran.
Otrzymano w ten sam sposób jak produkt w przykładzie I, ale stosując kwas 3-(indan-1-ylo)propionowy zamiast kwas indan-1-ylooctowego w etapie 1.
Fumaran tytułowego produktu otrzymano jak w etapie 2 przykładu I.
Temperatura topnienia (MK) = 199-202°C.
P r z y k ł a d IV
N-(benzocyklobuten-1-ylometylo)-N-[1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)piperyd-4-ylo]amina i jej fumaran.
Otrzymano w ten sam sposób jak produkt w przykładzie I lecz stosując kwas benzocyklobuten-1-ylokarboksylowy zamiast kwasu indan-1-ylooctowego w etapie 1.
Fumaran otrzymano jak w etapie 2 przykładu 1.
Temperatura topnienia (MK) = 224-226°C.
P r z y k ł a d V
N-[3-(benzocyklobuten-1-ylo)propylo]-N-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)piperyd-4-ylo]amina i jej fumaran
Otrzymano w ten sam sposób jak produkt w przykładzie l, lecz stosując kwas 3-(benzocyklobuten-1-ylo)propionowy zamiast kwasu indan-1-ylooctowego w etapie 1.
Fumaran otrzymano jak w etapie 2 przykładu I.
Temperatura topnienia (MK)=178-180°C.
PL 194 118 B1
P r z y k ł a d VI
N-[2-(benzocyklobuten-1-ylo)etylo]-N-[1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)piperyd-4-ylo]amina i jej fumaran
Otrzymano w ten sam sposób jak produkt w przykładzie l, lecz stosując kwas benzocyklobuten1-ylo octowy, zamiast kwasu indan-1-ylooctowego w etapie 2 przykładu I.
Temperatura topnienia (MK)=186-188°C.
P r z y k ł a d VII
N-[4-(benzocyklobuten-1-ylo)butylo]-N-[1-(2,3-dihydro[1,4]-benzodioksyn-5-ylo)piperyd-4ylo]amina i jej fumaran
Otrzymano w ten sam sposób jak produkt w przykładzie I, ale stosując 4-(benzocyklobuten-1-ylo)masłowego zamiast kwasu indan-1-ylo octowego w etapie 1.
Fumaran otrzymano jak opisano w przykładzie I etap 2.
Temperatura topnienia (MK)=201-205°C.
P r z y k ł a d VIII
N-[1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)piperyd-4-ylo]-N-(4,5-dimetoksybenzocyklobuten-1-ylometylo)amina i jej fumaran
Otrzymano w ten sam sposób jak produkt w przykładzie I, lecz stosując kwas 4,5-dimetoksybenzocyklobuten-1-ylokarboksylowy zamiast kwasu indan-1-ylooctowego w etapie 1.
Fumaran otrzymano jak w etapie 2 przykładu l.
Temperatura topnienia [MK]=218-222°C P r z y k ł a d IX
N-[2-(adamant-1-ylo)etylo]-N-[1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)-piperyd-4-ylo]amina i jej fumaran
Otrzymywano jak w przykładzie l, lecz stosując kwas adamant-1-ylooctowy zamiast kwasu indan-1-ylooctowego w etapie 1.
Fumaran otrzymano jak w etapie 2 przykładu I.
Temperatura topnienia [MK]=251-254°C P r z y k ł a d X
N-[adamant-1-ylometylo)-N-[1-(2,3-dihydro[[1,4]benzodioksyn-5-ylo)-piperyd-4-ylo]amina i jej fumaran
Otrzymano jak w przykładzie I, stosując kwas adamant-1-ylokarboksylowy zamiast kwasu indan-1-ylooctowego w etapie 1.
Fumaran otrzymano jak w etapie z przykładu I.
Temperatura: topnienia [MK] =239-243°C.
P r z y k ł a d XI
5,6-dihydro-8,9-dimetoksy-2-{2-{[1-(2,3-dihydro[1,4]benzodi-oksyn-5-ylo)piperyd-4-yloamino]etylo-}}-pirolo[2,1-a]izochinolina i jej hemi-fumaran
Otrzymano jak w przykładzie I, ale stosując 5,6-dihydro-8,9-dimetoksy-pirolo[2,1-a]izochinol-2-ilooctowy (przygotowanie 4) zamiast kwasu indan-1-ylooctowego w etapie 1.
Hemifumaran otrzymano jak w etapie z przykładu I.
Temperatura topnienia [MK]=208-213°C P r z y k ł a d XII
5,6-dihydro-1-{2-[1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)piperyd-4-yloamino]etylo}}pirolo[2,1-a]izochinolina i jej fumaran.
Otrzymywano jak w przykładzie I, ale stosując kwas 5,6-diydropirolo[2,1-a]izochinol-2-ilo octowy (Przygotowanie 3) zamiast kwasu indan-1-ilooctowego w etapie 1.
Hemifumaran otrzymano jak w przykładzie 2 przykładu I.
Temperatura topnienia [MK]=221-225°C P r z y k ł a d XIII
5,6-dihydro-9-metoksy-2-{2-{[1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)piperyd-4-yloamino]etylo}pirolo[2,1-a]izochinolina i jej hemifumaran
Otrzymywano jak w przykładzie I, lecz stosując kwas 8-chloro-5,6-dihydro-9-metoksypirolo[2,1-a]izochinol-2-ilooctowy (przygotowanie 4) zamiast kwasu indan-1-ylooctowego w etapie 1.
Hemifumaran otrzymano jak w etapie 2 przykładu I.
Temperatura topnienia [MK]=252-255°C.
PL 194 118 B1
P r z y k ł a d XIV
1-2(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo{N-benzylo-2-(indan-1-ylo)etyloamino}piperydyna i jej fumaran
W temperaturze pokojowej zmieszano 1,0 g (2,6 mmola) wolnej zasady produktu otrzymanego w przykładzie I etap 2, 0,31 ml (2,6 mmola) bromku benzylu, 1,46 g (10,6 mmola) węglanu potasu i 30 ml acetonu. Całość ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 24 godzin, po czym odparowano do suchości. Pozostałość potraktowano 100 ml octanu etylu i dwukrotnie przemyto 50 ml wody każdorazowo. Następnie suszono nad siarczanem magnezu i zatężono otrzymując 1,23 g oczekiwanego produktu w postaci wolnej zasady. Odpowiedni fumaran otrzymano w etanolu dodając jeden równoważnik 2% roztworu kwasu fumarowego w etanolu, filtrując i susząc. Otrzymano 0,99 g oczekiwanego produktu.
Temperatura topnienia [MK]=125-128°C
P r z y k ł a d XV
5.6- dihydro-8,9-dimetoksy-2-{[1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksynylo)-piperyd-4-yloamino]metylo}pirolo[2,1-a}izochinolina i jej hemifumaran
Tytułowy produkt w postaci zasady otrzymano jak w przykładzie I, ale stosując kwas 5,6-dihy dro-8,9-dimetoksy-pirolo[2,1-a]izochinol-2-ilokarboksylowy (opisany w Przygotowaniu 5) zamiast kwasu indan-1-ylooctowego w etapie 1. Odpowiedni hemifumaran otrzymano jak w etapie 2 przykładu I.
Temperatura topnienia [MK]=244-246°C.
P r z y k ł a d XVI
N-[2(adamant-ylo)etylo]-N-[1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)piperyd-4-ylo]amina i jej fumaran
Tytułowy produkt w formie zasady otrzymywano jak w przykładzie l, stosując kwas adamant-2ylooctowy zamiast kwasu indan-1-ylooctowego w etapie 1. Odpowiedni fumaran otrzymano jak w etapie 2 przykładu I.
Temperatura topnienia [MK]=226-230°C
P r z y k ł a d XVII
N-[2-(adamant-2-ylo)etylo]-N-[1-(chroman-8-ylo)piperyd-4-ylo)-amina i jej fumaran
Tytułowy produkt w formie zasady otrzymano jak w przykładzie I, ale stosując 1-(chroman-8-ylo)-4-amino-piperydynę zamiast 1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)-4-aminopiperydyny i kwas adamant-2-ylooctowy zamiast kwasu indan-1-ylo-octowego w etapie 1. Odpowiedni fumaran otrzymano jak w etapie 2 przykładu I.
Temperatura topnienia [MK]=252-256°C
P r z y k ł a d XVIII
5.6- dihydro-8,9-dimetoksy-2-{2-[1-(chroman-8-ylo)piperyd-4-yloamino]etylo]pirolo[2,1-a]izochinolina i jej hemifumaran
Tytułowy produkt w formie zasady otrzymywano jak w przykładzie I stosując 1-(chroman-8-ylo)4-aminopiperydynę zamiast związku z przygotowania 1 i kwas 5,6-dihydro-8,9-dimetoksypirolo [2,1-a] izochinol-2-ilooctowy zamiast kwasu indan-1-ylo-octowego w etapie 1. Odpowiedni hemifumaran otrzymano jak w etapie 2 przykładu I.
Temperatura topnienia [MK]=231-235°C.
P r z y k ł a d XIX
5.6- dihydro-8,9-dimetoksy-2-{2-[1-(6-fluorochroman-8-ylo)piperyd-4-yloamino]etylo}pirolo[2,1-a]izochinolina i jej hemifumaran
Tytułowy związek w postaci zasady otrzymywano jak w przykładzie I, stosując 1-(6-fluorochroman-8-ylo)-4-aminopiperydynę (opisaną w Przygotowaniu 6) zamiast związku z przygotowania 1 i kwas 5,6-dihydro-8,9-dimetoksypirolo [2,1-a]izochinol-2-ilooctowy zamiast kwasu indan-1-ylooctowego w etapie 1. Odpowiedni fumaran otrzymano jak w etapie 2 przykładu I.
Temperatura topnienia [MK]=215-218°C.
P r z y k ł a d XX Badania farmakologiczne
Badania wiązania
Wiązanie 5-HT1B a) Przygotowanie błon
Po wypreparowaniu mózgów świnki morskiej, wyodrębniono prążkowie, zamrażano, homogenizowano w 20 objętościach (wagowo/ objętościowo) 50 mM tris-HCl (pH 7.7 w temperaturze pokojowej) zawierającym 4 mM CaCl2 i 0,1% kwas cytrynowy, po czym wirowano przy 48,000 g przez 25 minut w temperaturze 4°C.
PL 194 118 B1
Nadsącz oddzielano, a osad ponownie zawieszono w tej samej objętości buforu przed inkubacją w temperaturze 37°C przez 15 minut w celu ekstrakcji endogennej serotoniny. Ostatecznie zawiesinę wirowano przy 48,000g przez 25 minut w temperaturze 4°C i osad ponownie zawieszano w 80 objętościach buforu zawierającego 10 μΜ pargilinę. b) Badania wiązania
Badania wiązania ([3H]-GR 125743) prowadzono w powtórzeniach po trzy w buforze: 50 mM tris-HCL (pH 7.7 w temperaturze pokojowej) zawierającym 4 mM CaCl2, 0,1% kwas cytrynowy i 10 μM pargiliny. Ostateczną objętość 500 μl utworzono z 100 μl radioliganda, 100 μl buforu lub związku badanego i 300 μl błon. Serotoninę (10 μM) stosowano w celu określenia wiązania niespecyficznego.
W doświadczeniach dotyczących kompetycji stosowano 1nM stężenie [3H]-GR 125743. Inkubacje inicjowano przez dodanie preparatu błonowego i kontynuowano przez 60 minut w temperaturze pokojowej. Reakcję przerwano szybkim sączeniem przez sączki Whatmana GF/B wstępnie traktowane 0,1% polietylenoiminą, następnie sączki przemywano trzykrotnie zimnym buforem. Wiązanie specyficzne opisuje 90% całego wiązania przy stężeniu radioliganda zbliżonego do wartości Kd.
Analiza danych
Dane analizowano metodą regresji nieliniowej i przy zastosowaniu programu komputerowego PRISM (Graphpad Software Inc., San Diego, CA) w celu oznaczenia wartości Kd (stała przemieszczenia radioliganda.), w doświadczeniach wysycania -wartości Bmax (maksymalna ilość miejsc), wartości IC50 (50% stężenia hamującego) i liczby Hilla w doświadczeniach kompetycyjnych. Stała hamowania (Ki) obliczano zgodnie z równaniem Cheng-Prussof : Ki=LC50/1+L/Kd podczas gdy L oznacza stężenie radioliganda.
Wyniki są wyrażone jako pKi = -logKi.
Związki według niniejszego wynalazku przedstawiają bardzo dobre powinowactwo do receptora 5-HT1B. Przykładowo, wartość pKi związku z przykładu 9 wynosi 8.0.
Wiązanie 5-HT1A
Badania receptorowe 5-HT1A prowadzono zgodnie z metodą znaną i opisaną w literaturze (cf. S. J. Peruotka, J.Neurochem., 1986, 47, 529-40, M.J. Millan, J Pharmacol. Exp. Ther., 19994, 268, 337-52). Wyniki są również wyrażone jako pK,.
Związki w niniejszym wynalazku mają bardzo niskie powinowactwo do receptora 5-HT1A. Przykładowo wartość pKi związku z przykładu 4 wynosi 5.5.
Wyniki te pokazują doskonałą specyficzność produktu według wynalazku.
Test hypotermiczny w doświadczeniu prowadzonym na śwince morskiej
Świnki morskie trzymano w klatkach, po trzy sztuki, z wolnym dostępem do pokarmu i wody, przez jeden tydzień poprzedzający rozpoczęcie badań. W czasie jednej godziny przed każdym doświadczeniem, świnki morskie umieszczono w osobnych klatkach z wolnym dostępem do wody. Po zakończeniu każdego doświadczenia zwierzęta przenoszono do swoich klatek.
Pomiary temperatury prowadzono stosując termometr palcowy i próbę odbytniczą. Każdą świnkę morską ważono, określano podstawową temperaturę ciała i następnie podawano dootrzewnowe albo doustnie związek według wynalazku, który ma być zbadany.
W przypadku agonisty, temperatura ciała każdej świnki morskiej mierzono w każdej 30 minucie przez 2 godziny.
W przypadku stosowania antagonisty, 15 minut po jego wstrzyknięciu, każdej śwince morskiej podawano powtórnie dootrzewnowo prototyp agonisty S-HT1A GR46611 (5mg/kg). Temperaturę mierzono w każdej 30 minucie przez 2 godziny.
Kryterium zastosowanym do oceny jest różnica temperatury w danym czasie w stosunku do podstawowej temperatury. Dla każdej dawki produktu i dla każdego czasu (t30, t60, t90, t120) obliczane są, średnia i błąd standardowy średniej.
Jako przykład i w celu zilustrowania efektów działania produktu według wynalazku przy t90 i podawanego na drodze i.p., w tabeli poniżej są wymienione wyniki działania związku z przykładu l, który działa jako agonista:
PL 194 118 B1
| Wstrzyknięcie 1 (a) | Wstrzyknięcie 2 (a) | ΔΤΧ (b) (90 minut) (b) | ΔΤΧ (b) (120 minut) (b) |
| Vehiculum | Vehiculum | 0 ± 0.1 | 0 ± 0.1 |
| Vehiculum | GR 46611 5 mg/kg | -1.05 ± 0,1 3 | -1.40 ± 0.36 |
| Produkt z przykładu 11 0.04 mg/kg | GR 46611 5 mg/kg | -1.10 ± 0,36 | -1.43 ± 0.24 |
| Produkt z przykładu 11 0.16 mg/kg | GR 46611 5 mg/kg | -0,57 ± 0,1 7 | -0.67 ± 0.28 |
| Produkt z przykładu 11 0.63 mg/kg | GR 46611 5 mg/kg | -0.37* ± 0,14 | -0.50* ± 0.1 8 |
(a) : droga podania dootrzewowa (b) : wartości jako średnia ± s.e.m. N > 6 na wartość * : P < 0.05 w stosunku do vehikulum/GR 46611 zgodnie z testem Dunneta
Doświadczenie z wykorzystaniem metody mikrodializowania wykonane na szczurach
Szczury usypiano pentobarbitalem (60 mg/kg dootrzewnowo). Zwierzęta umieszczono w aparacie stereotaktycznym i w obręczy czołowej kory jest implantowana przewodnia kaniula, zgodnie z współrzędnymi opisanymi przez Paxinosa i Watsona (1982), jak następuje: AP: +2.2, L : ±0.6, DV: -0.2. Szczury trzymano w osobnych klatkach i poddawano dializowaniu po 5 dniach. W dniu dializy, sonda powoli wprowadzano i utrzymywano w jej pozycji. Sondę perfundowano ze stałą przepływu 1 pl/min roztworem 147.2 mM NaCl, 4mM KCl i 2.3 mM CaCl2 w pH doprowadzonym do pH 7.3 buforem fosforanowym (0.1M). Dwie godziny po wszczepieniu sondy, próbki zbierano przez każde 20 minut przez 4 godziny. Trzy podstawowe próbki zbierano przed podaniem testowanego produktu. Szczury powracają do swoich osobnych klatek przez całe doświadczenie. Na koniec doświadczenia szczury dekapitowano i wyizolowane mózgi mrożono w izopentanie. Mózg cięto na skrawki o grubości 100 Lim i barwiono w fiolecie krezylu w celu sprawdzenia umiejscowienia sondy.
Jednocześnie prowadzono ilościowe oznaczanie dopaminy, norepinefryny i serotoniny w następujący sposób: 20 μl próbki dializatu są rozpuszczane w 20 μl ruchomej fazy (NaH2PO4 : 75 mM, EDTA : 20 ul, 1-dekanosulfonianu sodowego : 1 mM, metanolu : 17.5% trietyloaminy : 0.01%, pH : 5.70) i 33 μΐ próbki są analizowane w HPLC w kolumnach o odwróconych fazach (Hypersil ODS 5 urn, C 18, 150 x 4.6 mm, Thermo Separation Products, Les Ulis, Francja) z temperaturą 45°C kontrolowaną termostatem i oznaczane ilościowo detektorem kolorometrycznym. Potencjał pierwszej elektrody tego detektora jest ustalany na -90 mV (redukcja) i drugiej elektrody na + 280 mV (utlenienie). Faza ruchoma jest podawana z pompy Beckmana 116 o stałej szybkości przepływu 2 ml/min. Zakresy czułości dla dopaminy, norepinefryny i serotoniny wynoszą 0.55 fmol na próbkę. Wszystkie produkty według wynalazku są podawane podskórnie w objętości 1.0 ml/kg. Produkty te są rozpuszczane w wodzie destylowanej do której, jeżeli to konieczne, dodaje się kilka kropli kwasu mlekowego.
Ilości neuroprzekaźników wyrażane są jako funkcja średniej z trzech wartości podstawowych. Dla statystycznej oceny uzyskanych wyników stosowano zmienne analizy stosownie do parametru czasowego jako powtórny pomiar, po którym prowadzi się test Newmana-Keulsa (P < 05).
W przypadku agonistów obserwuje się spadek zewnątrz-komórkowego stężenia serotoniny
W przypadku antagonistów, obserwowano, odwrócenie spadku zewnątrzkomórkowego stężenia serotoniny wytwarzanego przez agonistę GR46611 wstrzykniętego w 20 minut po podaniu związków według wynalazku.
PL 194 118 B1
Claims (7)
- Zastrzeżenia patentowe1. Związki N-arylopiperydyny o wzorze ogólnym 1, w którym: m - oznacza liczbę całkowitą z zakresu od 1 do 5 włącznie; n - oznacza 2;R - oznacza atom wodoru, rodnik aryloalkilowy w którym fragment alkilowy zawiera 1 do 5 atomów węgla w prostym lub rozgałęzionym łańcuchu;E - oznacza atom wodoru;Ar - oznacza grupę o wzorze 2, lub 3, gdzie X oznacza atom wodoru lub fluorowca; i A - oznacza grupę o wzorze 9, lub 10, lub 11, lub 12, lub 13, lub 14, w której X1, X2, X3 oraz X4 mogą być identyczne lub różne i oznaczają atom wodoru lub fluorowca, rodnik (C1-C5)-alkoksylowy, z których każdy jest prostołańcuchowy lub rozgałęziony;przy czym związki o wzorze 1 istnieją w postaci mieszaniny racemicznej lub w postaci izomerów optycznych, oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.
- 2. Związek według zastrz. 1, wybrany z grupy obejmującej: N-[1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)piperyd-4-ylo]-N-[2-(indan-1-ylo)etylo]aminę i jej hemifumaran,N-[1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)piperyd-4-ylo]-N-(indan-1-ylometylo)aminę i jej fumaran, N-[1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)piperyd-4-ylo]-N-[3-(indan-1-ylo)propylo]aminę i jej fumaran, N-(benzocyklobuten-1-ylometylo)N-[1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)piperyd-4-ylo]aminę i jej fumaran,N-[3-(benzocyklobuten-1-ylo)propylo]-N-[1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)piperyd-4-ylo]ami-nę i jej fumaran,N-[2-(benzocyklobuten-1-ylo)etylo-N[1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)piperyd-4-ylo]aminę i jej fumaran,N-[4-(benzocyklobuten-1-ylo)butylo]-N-[1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)piperyd-4-ylo]aminę i jej fumaran,N-[1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)piperyd-4-ylo]-N-(4,5-dimetoksybenzocyklobuten-1ylometylo)aminę i jej fumaran,N-[2-(adamant-1-ylo)etylo]-N-[1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)piperyd-4-ylo]aminę i jej fumaran, N-[adamant-1-ylometylo)-N-[1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)piperyd-4-ylo]aminę i jej fumaran,5,6-dihydro-8,9-dimetoksy-2-{2-{[1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)piperyd-4-yloamino]etylo}}pirolo[2,1-a]izochinolinę i jej hemifumaran,5,6-dihydro-2-{-{[1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)piperyd-4-yloamino]etylo}}-pirolo[2,1-a]izochinolinę i jej hemifumaran,5,6-dihydro-9-metoksy-2{2-{[1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)piperyd-4-yloamino]etylo}}-pirolo[2,1-a]izochinolinę i jej hemifumaran,1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)-4-{N-benzylo-2-(indan-1-ylo)etyloamino}piperydynę i jej fumaran,5,6-dihydro-8,9-dimetoksy-2-{[1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)piperyd-4-yloamino]-metylo}pirolo[2,1-a]izochinolinę i jej hemifumaran,N-[2-(adamant-2-ylo)etylo]-N-[1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)piperyd-4-ylo]aminę i jej fumaran,N-[2-(adamant-2-ylo)etylo]-N-[1-(chroman-8-ylo)piperyd-4-ylo)aminę i jej fumaran5,6-dihydro-8,9-dimetoksy-2-{2-[1-(chroman-8-ylo)piperyd-4-ylo-amino]etylo}pirolo[2,1-a]]izochonolinę i jej hemifumaran,5,6-dihydro-8,9-dimetoksy-2{2-[1-(6-fluorochroman-8-ylo)piperyd-4-yloamino]etylo}pirolo[2,1-a]izochinolinę i jej hemifumaran.
- 3. Związek według zastrz. 1, albo 2, którym jest N-(benzocyklobuten-1-ylo-metylo)-N-[1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)piperyd-4-ylo]amina i jej fumaran.
- 4. Związek według zastrz. 1, albo 2, którym jest N-[2(adamant-1-ylo)-etylo]-N-[1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo) piperyd-4-ylo]amina i jej fumaran.
- 5. Związek według zastrz. 1, albo 2, którym jest 5,6-dihydro-8,9-dimetoksy-2-{2-{[1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)piperyd-4-yloamino]etylo}}pirolo[2,1-a]izochinolina i jej hemifumaran.PL 194 118 B1
- 6. Sposób wytwarzania związku arylopiperydyny o wzorze 1, znamienny tym, że związek o wzorze 17, w którym A i m mają znaczenie jak podano w zastrz. 1, kondensuje się z aminą o wzorze 18, w którym R, E, n oraz Ar mają znaczenie jak podano w zastrz.1, za pomocą karbonylodiimidazolu w dichlorometanie, a uzyskany zwią zek o wzorze 19, w którym A, m, R, E, n oraz Ar są okreś lone jak wyżej, redukuje się do związku o wzorze 1 za pomocą siarczku borodimetylowego w tetrahydrofuranie, i w razie potrzeby wytwarza się izomery optyczne związku o wzorze 1, zawierające jeden lub więcej asymetrycznych atomów węgla, za pomocą standardowych znanych metod i ewentualnie tak otrzymane związki o wzorze 1 poddaje się działaniu farmaceutycznie dopuszczalnych kwasów otrzymując odpowiednie kwasowe sole addycyjne.
- 7. Kompozycja farmaceutyczna do stosowania w leczeniu chorób psychiatrycznych, degeneracyjnych, bólu, migreny, bólów głowy, udarów mózgowych, bulimii, anoreksji, nadużyć leków i chorób sercowo-naczyniowych, znamienna tym, że zawiera związek określony jak w zastrzeżeniu 1 wraz z jedną lub wię cej odpowiednich farmaceutycznych substancji pomocniczych.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9703760A FR2761358B1 (fr) | 1997-03-27 | 1997-03-27 | Nouveaux composes de n-aryl piperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL325575A1 PL325575A1 (en) | 1998-09-28 |
| PL194118B1 true PL194118B1 (pl) | 2007-04-30 |
Family
ID=9505236
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL325575A PL194118B1 (pl) | 1997-03-27 | 1998-03-26 | Związki N-arylopiperydyny, sposób wytwarzania związków N-arylopiperydyny, oraz kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5965575A (pl) |
| EP (1) | EP0867436B1 (pl) |
| JP (1) | JPH10279578A (pl) |
| CN (1) | CN1090628C (pl) |
| AT (1) | ATE268767T1 (pl) |
| AU (1) | AU731018B2 (pl) |
| BR (1) | BR9803295A (pl) |
| CA (1) | CA2232116C (pl) |
| DE (1) | DE69824332T2 (pl) |
| DK (1) | DK0867436T3 (pl) |
| ES (1) | ES2223110T3 (pl) |
| FR (1) | FR2761358B1 (pl) |
| HK (1) | HK1014954A1 (pl) |
| NO (1) | NO314628B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ330041A (pl) |
| PL (1) | PL194118B1 (pl) |
| PT (1) | PT867436E (pl) |
| ZA (1) | ZA982607B (pl) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2782515B1 (fr) * | 1998-08-21 | 2000-09-22 | Adir | NOUVEAUX DERIVES DE L'INDANE-1-Ol, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT |
| CN1342074A (zh) * | 1999-01-28 | 2002-03-27 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 | 抗抑郁的杂环化合物 |
| WO2001002392A1 (en) * | 1999-06-30 | 2001-01-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic aminopyrrolidine derivatives as melatonergic agents |
| GB0013737D0 (en) | 2000-06-07 | 2000-07-26 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| SE0103646D0 (sv) * | 2001-11-01 | 2001-11-01 | Astrazeneca Ab | Therapeutic chroman compounds |
| MXPA03006250A (es) | 2001-01-16 | 2003-09-22 | Astrazeneca Ab | Compuestos heterociclicos terapeuticos. |
| WO2002055014A2 (en) * | 2001-01-16 | 2002-07-18 | Astrazeneca Ab | Therapeutic chroman compounds |
| SE0103650D0 (sv) * | 2001-11-01 | 2001-11-01 | Astrazeneca Ab | Therapeutic heterocyclic compounds |
| US6713479B2 (en) * | 2001-03-02 | 2004-03-30 | Sepracor Inc. | Piperidine-piperazine ligands for neurotransmitter receptors |
| SE0103836D0 (sv) | 2001-11-16 | 2001-11-16 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| JP2005343790A (ja) * | 2002-05-31 | 2005-12-15 | Ajinomoto Co Inc | カルシウムチャネル拮抗薬を含有する医薬組成物 |
| SE0300480D0 (sv) | 2003-02-21 | 2003-02-21 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| GB0312609D0 (en) | 2003-06-02 | 2003-07-09 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| NZ544591A (en) * | 2003-06-30 | 2009-07-31 | Altana Pharma Ag | Pyrrolodihydroisoquinolines as PDE10 inhibitors |
| ES2331519T3 (es) * | 2003-06-30 | 2010-01-07 | Nycomed Gmbh | Derivados de pirrolo-dihidroisoquinolina como inhibidores de pde10. |
| EP1661894A4 (en) * | 2003-07-14 | 2007-02-28 | Ube Industries | PROCESS FOR THE PRODUCTION OF 4-AMINOTETRAHYDROPYRANES AND SALTS THEREOF HAVING ACIDS, INTERMEDIATES THEREFOR, AND PROCESS FOR THE PRODUCTION THEREOF |
| AR045258A1 (es) * | 2003-08-21 | 2005-10-19 | Altana Pharma Ag | Un producto farmaceutico para inyeccion |
| US20060085924A1 (en) * | 2004-10-13 | 2006-04-27 | Gaelle Brun | Coloring composition comprising at least one pigment and at least one electrophilic cyanoacrylate monomer |
| AU2006218054A1 (en) * | 2005-01-12 | 2006-08-31 | Nycomed Gmbh | Novel pyrrolodihydroisoquinolines as PDE10 inhibitors |
| CA2595075A1 (en) * | 2005-01-12 | 2006-07-20 | Matthias Vennemann | Pyrrolodihydroisoquinolines as antiproliferative agents |
| US8599822B2 (en) * | 2005-03-23 | 2013-12-03 | Cisco Technology, Inc. | Slot-based transmission synchronization mechanism in wireless mesh networks |
| FR2884251B1 (fr) * | 2005-04-08 | 2007-07-13 | Servier Lab | Derives de piperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| UY29892A1 (es) * | 2005-11-04 | 2007-06-29 | Astrazeneca Ab | Nuevos derivados de cromano, composiciones farmaceuticas conteniendolos, procesos de preparacion y aplicaciones |
| EP2027087A2 (en) | 2006-05-18 | 2009-02-25 | MannKind Corporation | Intracellular kinase inhibitors |
| ES2388454T3 (es) | 2007-03-22 | 2012-10-15 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinolina para el tratamiento de enfermedades inflamatorias |
| PE20091036A1 (es) | 2007-11-30 | 2009-08-15 | Astrazeneca Ab | Derivado de quinolina como antagonista del receptor p2x7 |
| TW200944523A (en) * | 2008-02-08 | 2009-11-01 | Organon Nv | (Dihydro)pyrrolo[2,1-a]isoquinolines |
| WO2020183011A1 (en) | 2019-03-14 | 2020-09-17 | Institut Curie | Htr1d inhibitors and uses thereof in the treatment of cancer |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2692264B1 (fr) * | 1992-06-12 | 1994-08-05 | Adir | Nouvelles piperazines 1,4-disubstituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant. |
| GB9318431D0 (en) * | 1993-09-06 | 1993-10-20 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| FR2734819B1 (fr) * | 1995-05-31 | 1997-07-04 | Adir | Nouveaux composes de la piperazine, de la piperidine et de la 1,2,5,6-tetrahydropyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
-
1997
- 1997-03-27 FR FR9703760A patent/FR2761358B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-03-12 CA CA002232116A patent/CA2232116C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-26 CN CN98109437A patent/CN1090628C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-26 DE DE69824332T patent/DE69824332T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-26 DK DK98400711T patent/DK0867436T3/da active
- 1998-03-26 PT PT98400711T patent/PT867436E/pt unknown
- 1998-03-26 NZ NZ330041A patent/NZ330041A/xx unknown
- 1998-03-26 EP EP98400711A patent/EP0867436B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-26 ES ES98400711T patent/ES2223110T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-26 AT AT98400711T patent/ATE268767T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-03-26 PL PL325575A patent/PL194118B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-03-27 AU AU59677/98A patent/AU731018B2/en not_active Ceased
- 1998-03-27 BR BR9803295A patent/BR9803295A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-03-27 NO NO19981415A patent/NO314628B1/no unknown
- 1998-03-27 US US09/049,233 patent/US5965575A/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-27 ZA ZA982607A patent/ZA982607B/xx unknown
- 1998-03-27 JP JP10081710A patent/JPH10279578A/ja active Pending
-
1999
- 1999-01-14 HK HK99100194A patent/HK1014954A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO981415D0 (no) | 1998-03-27 |
| DE69824332T2 (de) | 2005-06-16 |
| US5965575A (en) | 1999-10-12 |
| NO314628B1 (no) | 2003-04-22 |
| CN1197072A (zh) | 1998-10-28 |
| AU731018B2 (en) | 2001-03-22 |
| CN1090628C (zh) | 2002-09-11 |
| NZ330041A (en) | 1999-01-28 |
| CA2232116C (fr) | 2003-09-16 |
| FR2761358A1 (fr) | 1998-10-02 |
| ES2223110T3 (es) | 2005-02-16 |
| PL325575A1 (en) | 1998-09-28 |
| AU5967798A (en) | 1998-10-01 |
| DE69824332D1 (de) | 2004-07-15 |
| HK1014954A1 (en) | 1999-10-08 |
| DK0867436T3 (da) | 2004-10-04 |
| ATE268767T1 (de) | 2004-06-15 |
| EP0867436A1 (fr) | 1998-09-30 |
| EP0867436B1 (fr) | 2004-06-09 |
| NO981415L (no) | 1998-09-28 |
| CA2232116A1 (fr) | 1998-09-27 |
| PT867436E (pt) | 2004-09-30 |
| ZA982607B (en) | 1998-09-30 |
| FR2761358B1 (fr) | 1999-05-07 |
| JPH10279578A (ja) | 1998-10-20 |
| BR9803295A (pt) | 2000-03-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL194118B1 (pl) | Związki N-arylopiperydyny, sposób wytwarzania związków N-arylopiperydyny, oraz kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki | |
| CZ20012657A3 (cs) | Piperidinové, tetrahydropyridinové a piperazinové deriváty | |
| PL187769B1 (pl) | Pochodna 2,4-diaminopirymidyny jako antagonista receptora dopaminergicznego D, kompozycja farmaceutyczna, sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej, zastosowanie pochodnej 2,4-diaminopirymidyny,sposób wytwarzania pochodnej 2,4 diaminopirymidyny | |
| KR101107807B1 (ko) | 5-ｈｔ(5ａ) 수용체 길항제로서의 2-아미노퀴놀린 | |
| CA1333485C (en) | Fused benzazepines | |
| JP2008509962A (ja) | ５−ｈｔ７受容体アンタゴニスト | |
| JP2008509961A (ja) | ５−ｈｔ７受容体アンタゴニスト | |
| CZ291520B6 (cs) | Nové deriváty 2,3-benzodiazepinu | |
| US5968954A (en) | 2-aminoindan compounds as 5HT1B antagonists | |
| US6153625A (en) | Indan-1-ol compounds | |
| US6521630B1 (en) | Tetrahydroquinazoline-2,4-diones and therapeutic uses thereof | |
| NO316693B1 (no) | Nye indanolforbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem | |
| McQuaid et al. | Substituted 5-amino-4, 5, 6, 7-tetrahydroindazoles as partial ergoline structures with dopaminergic activity | |
| SK82399A3 (en) | Heteroaryl sulfonamide compounds, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use | |
| EP1836172B1 (en) | 5-ht7 receptor antagonists | |
| Peglion et al. | 2-aminoindan compounds as 5HT 1B antagonists | |
| MXPA01003553A (es) | Nuevos compuestos de heterocicloalquilbenzociclobutano y heteroarilbenzociclobutano, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. | |
| Orjales et al. | New (2-Methoxyphenyl) piperazine Derivatives as 5-HTA Receptor Ligands with | |
| CZ2000947A3 (cs) | Substituované chromanové deriváty |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification | ||
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20080326 |