ES2331519T3

ES2331519T3 - Derivados de pirrolo-dihidroisoquinolina como inhibidores de pde10.

Info

Publication number: ES2331519T3
Application number: ES04741933T
Authority: ES
Inventors: Thomas Baer; Matthias Vennemann; Thomas Maier; Ulrich Graedler
Original assignee: Nycomed GmbH
Current assignee: Takeda GmbH
Priority date: 2003-06-30
Filing date: 2004-06-30
Publication date: 2010-01-07
Anticipated expiration: 2024-06-30
Also published as: US20070105840A1; DE602004022415D1; EP1641457A1; EP1641457B1; WO2005002579A1; CA2530114A1; ATE438398T1

Abstract

Compuestos que inhiben PDE10, o sales de los mismos, que comprenden un elemento estructura de fórmula X **(Ver fórmula)** en la que R1 es halógeno, nitro, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-alcoxi C2-4, cicloalcoxi C3-7 o cicloalcoxi C3-7- metoxi, R2 es alcoxi C1-4, R3 es hidrógeno o alcoxi C1-4, R4 es hidrógeno, R41 es hidrógeno, R5 es hidrógeno o alquilo C1-4, y R51 es hidrógeno o alquilo C1-4, o R4 es hidrógeno, R41 es hidrógeno, R5 es alcoxi C1-4-carbonilo, y R51 es hidrógeno, o R4 es hidrógeno, R41 es hidrógeno, R5 es ciano, y R51 es hidrógeno, o R4 y R5 forman juntos un puente de alquileno C3-4, y R41 y R51 son ambos hidrógeno, R6 es alquilo C1-6, amino, formilo, o alquilo C1-4 sustituido con R61, en el que R61 es alcoxi C1-4-carbonilo, carboxilo, alcoxi C1-4, hidroxilo, halógeno o -N(R611)R612, en el que R611 es hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7 o cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, y R612 es hidrógeno o alquilo C1-4, o R611 y R612, juntos e incluyendo el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman a radical Het1, en el que Het1 es un radical anular heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros que comprende un átomo nitrógeno, al que están unidos R611 y R612, y, opcionalmente, un heteroátomo adicional seleccionado de un grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente sustituido con R613 en un átomo de nitrógeno anular, en el que R613 es alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C2-4, alcoxi C1-4-alquilo C2-4, amino-alquilo C2-4, mono- o di-alquil C1-4-amino-alquilo C2-4, formilo, piridilo o pirimidinilo, R8 es ciano, o -C(O)-OR9, en el que R9 es alquilo C1-4; con la condición de que, cuando R8 sea -C(O)-OR9, en el que R9 es alquilo C1-4, entonces R5 es distinto de hidrógeno; como parte integrante de la estructura global de dichos compuestos.

Description

Derivados de pirrolo-dihidroisoquinolina como inhibidores de PDE10.

Campo de aplicación de la invención

La invención se refiere a compuestos que comprenden un elemento estructura como una parte integrante de la estructura global de compuestos de pirrolodihidroisoquinolina, que inhiben PDE10 y que se pueden usar en la industria farmacéutica para la producción de composiciones farmacéuticas.

Antecedentes técnicos conocidos

Las Solicitudes Internacionales WO 02/48144, WO 03/014115, WO 03/014116, WO 03/014117 y WO 03/051877 describen derivados de pirrolodihidroisoquinolina con actividad inhibidora de PDE10.

La Solicitud Europea EP 1250923 describe el uso de inhibidores selectivos de PDE10 en general, y papaverina en particular, para el tratamiento de ciertos trastornos neurológicos y psiquiátricos.

Adicionalmente, la Solicitud de los Estados Unidos US 2003/0008806 describe igualmente el uso de inhibidores selectivos de PDE10 en general, y papaverina en particular, para el tratamiento de ciertos trastornos neurológicos y psiquiátricos.

Todavía adicionalmente, la Solicitud de los Estados Unidos US 2003/0018047 describe también el uso de inhibidores selectivos de PDE10 en general, y papaverina en particular, para el tratamiento de ciertos trastornos neurológicos y psiquiátricos.

La patente de los Estados Unidos US 5965575 describe derivados de pirrolodihidroisoquinolina como antagonistas de 5HT_{1B}. La Solicitud Internacional WO 03/000269 describe el uso de inhibidores de PDE10A para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, especialmente la enfermedad de Parkinson.

Descripción de la invención

Ahora se ha encontrado que el elemento estructura per se, que se especifica con mayor detalle más abajo, así como su uso como parte integrante de la estructura global de compuestos que inhiben PDE10, difieren profundamente de la técnica anterior. De este modo, dicho nuevo elemento estructura difiere de la técnica anterior por características estructurales inesperadas, sofisticadas y creativas y su función inherente, sorprendente y particularmente ventajosa como parte integrante de la estructura global de compuestos que inhiben PDE10.

De este modo, un aspecto especial (aspecto especial A) de la presente invención son compuestos que comprenden un elemento estructura de la fórmula X

1

en la que

R1 es halógeno, nitro, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-alcoxi C2-4, cicloalcoxi C3-7 o cicloalcoxi C3-7-metoxi,

R2 es alcoxi C1-4

R3 es hidrógeno o alcoxi C1-4,

R4 es hidrógeno,

R41 es hidrógeno,

R5 es hidrógeno o alquilo C1-4, y

R51 es hidrógeno o alquilo C1-4,

o

R4 es hidrógeno,

R41 es hidrógeno,

R5 es alcoxi C1-4-carbonilo, y

R51 es hidrógeno,

o

R4 es hidrógeno,

R41 es hidrógeno,

R5 es ciano, y

R51 es hidrógeno,

o

R4 y R5 forman juntos un puente de alquileno C3-4, y R41 y R51 son ambos hidrógeno,

R6 es alquilo C1-6, amino, formilo, o alquilo C1-4 sustituido con R61, en el que

R61 es alcoxi C1-4-carbonilo, carboxilo, alcoxi C1-4, hidroxilo, halógeno o -N(R611)R612, en el que

R611 es hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7 o cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, y

R612 es hidrógeno o alquilo C1-4, o

R611 y R612, juntos e incluyendo el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un radical Het1, en el que

Het1 es un radical anular heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros que comprende un átomo de nitrógeno, al que están unidos R611 y R612, y, opcionalmente, un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente sustituido con R613 en un átomo de nitrógeno anular,

en el que

R613 es alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C2-4, alcoxi C1-4-alquilo C2-4, amino-alquilo C2-4, mono- o di-alquil C1-4-amino-alquilo C2-4, formilo, piridilo o pirimidinilo,

R8 es ciano, o -C(O)-OR9, en el que

R9 es alquilo C1-4;

con la condición de que

cuando R8 es -C(O)-OR9, en el que

R9 es alquilo C1-4,

entonces R5 sea distinto de hidrógeno;

y como parte integrante de la estructura global de compuestos que inhiben PDE10.

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Una realización de aspecto especial A de la presente invención son compuestos que comprenden un elemento estructura de la fórmula X

en la que

R2 es alcoxi C1-4,

\global\parskip0.920000\baselineskip

R3 es hidrógeno o alcoxi C1-4,

R4 es hidrógeno,

R41 es hidrógeno,

R5 es hidrógeno o alquilo C1-4, y

R51 es hidrógeno o alquilo C1-4,

o

R4 es hidrógeno,

R41 es hidrógeno,

R5 es alcoxi C1-4-carbonilo, y

R51 es hidrógeno,

o

R4 y R5, forman juntos un puente de alquileno C3-4, y R41 y R51 son ambos hidrógeno,

R61 es alcoxi C1-4-carbonilo, carboxilo, alcoxi C1-4, hidroxilo, halógeno o -N(R611)R612, en el que R611 es hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7 o cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, y

R612 es hidrógeno o alquilo C1-4, o

en el que

R8 es ciano, o -C(O)-OR9, en el que

R9 es alquilo C1-4;

con la condición de que

cuando R8 es -C(O)-OR9, en el que

R9 es alquilo C1-4,

entonces R5 sea distinto de hidrógeno;

como parte integrante de la estructura global de compuestos que inhiben PDE10.

\vskip1.000000\baselineskip

Alquilo C1-4 representa un radical alquilo de cadena lineal o ramificado, que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos que se pueden mencionar son los radicales butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, propilo, isopropilo y preferiblemente los radicales etilo y metilo.

Alquilo C2-4 representa un radical alquilo de cadena lineal o ramificado, que tiene 2 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos que se pueden mencionar son los radicales butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, propilo, isopropilo y preferiblemente el radical etilo.

Alquilo C1-6 representa un radical alquilo de cadena lineal o ramificado, que tiene 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos que se pueden mencionar son los radicales hexilo, isohexilo (4-metilpentilo), neohexilo (3,3-dimetilbutilo), pentilo, isopentilo (3-metilbutilo), neopentilo (2,2-dimetilpropilo), butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, propilo, isopropilo, etilo y metilo.

\global\parskip1.000000\baselineskip

Alcoxi C1-4 representa radicales que, además del átomo de oxígeno, contiene un radical alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos que se pueden mencionar son los radicales butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, propoxi, isopropoxi y preferiblemente los radicales etoxi y metoxi.

Alcoxi C2-4 representa radicales que, además del átomo de oxígeno, contiene un radical alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene 2 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos que se pueden mencionar son los radicales butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, propoxi, isopropoxi y preferiblemente el radical etoxi.

Cicloalcoxi C3-7 representa ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi y cicloheptiloxi, de los cuales se prefieren ciclopropiloxi, ciclobutiloxi y ciclopentiloxi.

Cicloalquilo C3-7 representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, de los cuales se prefieren ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo.

Cicloalquil C3-7-metoxi representa ciclopropilmetoxi, ciclobutilmetoxi, ciclopentilmetoxi, ciclohexilmetoxi y cicloheptilmetoxi, de los cuales se prefieren ciclopropilmetoxi, ciclobutilmetoxi y ciclopentilmetoxi.

Cicloalquil C3-7-alquilo C1-4 representa uno de los radicales alquilo C1-4 mencionados anteriormente, que está sustituido con uno de los radicales cicloalquilo C3-7 mencionado anteriormente. Los ejemplos que se pueden mencionar son los radicales ciclopropilmetilo, ciclohexiletilo y ciclohexilmetilo.

Alcoxi C1-4-alcoxi C2-4 representa uno de los radicales alcoxi C2-4 mencionados anteriormente, que está sustituido con uno de los radicales alcoxi C1-4 mencionados anteriormente. Los ejemplos que se pueden mencionar son los radicales 2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi y 2-isopropoxietoxi.

Alcoxi C1-4-alquilo C2-4 representa uno de los radicales alquilo C2-4 mencionados anteriormente, que está sustituido con uno de los radicales alcoxi C1-4 mencionados anteriormente. Los ejemplos que se pueden mencionar son los radicales 2-metoxietilo y 2-isopropoxietilo.

Alcoxi C1-4-carbonilo representa un radical que, además del grupo carbonilo, contiene uno de los radicales alcoxi C1-4 mencionados anteriormente. Los ejemplos que se pueden mencionar son los radicales metoxicarbonilo y etoxicarbonilo.

Alquileno C3-4 es un radical alquileno de cadena lineal, tal como, por ejemplo, el radical trimetileno (-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-) o tetrametileno (-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-).

Halógeno, dentro del significado de la invención, es bromo y, preferiblemente, cloro y flúor.

Hidroxi-alquilo C2-4 representa uno de los radicales alquilo C2-4 mencionados anteriormente, que está sustituido con un grupo hidroxilo. Los ejemplos que se pueden mencionar son los radicales 2-hidroxietilo y 3-hidroxipropilo.

Amino-alquilo C2-4 representa uno de los radicales alquilo C2-4 mencionados anteriormente, que está sustituido con un radical amino. Los ejemplos que se pueden mencionar son los radicales 2-aminoetilo y 3-aminopropilo.

Además del átomo de nitrógeno, los radicales mono- o di-alquil C1-4-amino contienen uno o dos de los radicales alquilo C1-4 mencionados anteriormente. Se hace incapié en di-alquil C1-4-amino, y aquí, en particular, dimetil-, dietil- y diisopropilamino.

Mono- o di-alquil C1-4-amino-alquilo C2-4 representa uno de los radicales alquilo C2-4 mencionados anteriormente, que está sustituido con uno de los grupos mono- o di-alquil C1-4-amino mencionados anteriormente. Los ejemplos que se pueden mencionar son los radicales 2-dimetilaminoetilo y 3-dimetilaminopropilo.

Het1 se refiere a un radical anular heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros que comprende un átomo de nitrógeno, al que están unidos R611 y R612, y, opcionalmente, un heteroátomo adicional seleccionado de un grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente sustituido con R613 en un átomo de nitrógeno anular. Los ejemplos de Het2 incluyen, por ejemplo, piperidin-1-ilo, 4-metil-piperidin-1-ilo, 4-hidroxipiperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, imidazolidin-1-ilo, tiomorfolin-4-ilo, homopiperidin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, 4-N-(alquil C1-4)-homopiperazin-1-ilo o piperazinilo sustituido en un átomo de nitrógeno anular con R613 [4-N-(R613)-piperazin-1-ilo], tal como, por ejemplo, 4-N-(alquil C1-4)-piperazin-1-ilo, 4-N-(hidroxi-alquil C2-4)-piperazin-1-ilo, 4-N-(dimetilamino-alquil C2-4)-piperazin-1-ilo, 4-N-(cicloalquil C3-6)-piperazin-1-ilo, 4-N-formil-piperazin-1-ilo, 4-N-(piridin-4-il)-piperazin-1-ilo, 4-N-(pirimidin-2-il)-piperazin-1-ilo o 4-N-(cicloalquil C3-6-metil)-piperazin-1-ilo.

N-(alquil C1-4)-piperazinilo representa el radical piperazin-1-ilo sustituido, en el átomo de nitrógeno anular 4N, con uno de los radicales alquilo C1-4 mencionados anteriormente.

Los constituyentes que están sustituidos como se indica aquí pueden estar sustituidos, excepto que se señale de otro modo, en cualquier posición posible.

De este modo, los sustituyentes R1, R2 y/o R3 pueden estar unidos, excepto que se señale de otro modo, en cualquier posición del resto benzo del anillo de pirrolodihidroisoquinolina.

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Un subaspecto (subaspecto a1) del aspecto especial a según esta invención que merece ser mencionado son compuestos que comprenden un elemento estructura de la fórmula X,

en la que

R1 es halógeno, nitro, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-alcoxi C2-4, cicloalcoxi C3-7 o cicloalquil C3-7-metoxi,

R2 es alcoxi C1-4

R3 es hidrógeno o alcoxi C1-4,

R4 es hidrógeno,

R41 es hidrógeno,

R5 es etilo o, en particular, metilo,

R51 es hidrógeno,

R611 es hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7 o cicloalquil C3-7-alquilo C1-4,

R612 es hidrógeno o alquilo C1-4, o

R611 y R612, juntos e incluyendo el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un radical Het1, en el que Het1 es un radical anular heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros que comprende un átomo nitrógeno, al que están unidos R611 y R612, y, opcionalmente, un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente sustituido con R613 en un átomo de nitrógeno anular,

en el que

R8 es ciano,

y que inhiben PDE10.

\vskip1.000000\baselineskip

Un subaspecto (subaspecto a2) del aspecto especial A según esta invención que merece más ser mencionado son compuestos que comprenden un elemento estructura de la fórmula X,

en la que

R1: es halógeno o alcoxi C1-4,

R2: es hidrógeno, o alcoxi C1-4,

R3: es alcoxi C1-4,

R4: es hidrógeno,

R41: es hidrógeno,

R5: es hidrógeno, metilo o etilo,

R51: es hidrógeno,

R6: es metilo, etilo o metoxicarboniletilo,

R8: es ciano,

y que inhiben PDE10.

\vskip1.000000\baselineskip

Un subaspecto (subaspecto a3) del aspecto especial A según esta invención que merece en particular ser mencionado son compuestos que comprenden un elemento estructura de la fórmula Xa o Xb

2

en las que

como primera alternativa,

R1: es cloro o flúor,

R2: es hidrógeno,

R3: es metoxi o etoxi,

\vskip1.000000\baselineskip

o, como segunda alternativa,

R1: es metoxi o etoxi,

R2: es hidrógeno,

R3: es metoxi o etoxi,

\vskip1.000000\baselineskip

o, como tercera alternativa,

R1: es cloro o flúor,

R2: es metoxi o etoxi,

R3: es metoxi o etoxi,

\vskip1.000000\baselineskip

o, como cuarta alternativa,

R1: es metoxi o etoxi,

R2: es cloro o flúor,

R3: es metoxi o etoxi,

\vskip1.000000\baselineskip

o, como quinta alternativa,

R1: es metoxi o etoxi,

R2: es metoxi o etoxi,

R3: es metoxi o etoxi,

R4: es hidrógeno,

R41: es hidrógeno,

R5: es etilo o, en particular, metilo,

R51: es hidrógeno,

R6: es metilo, etilo o metoxicarboniletilo,

R8: es ciano,

y que inhiben PDE10.

\vskip1.000000\baselineskip

Un subaspecto (subaspecto a4) del aspecto especial A según esta invención que merece más en particular ser mencionado son compuestos que comprenden un elemento estructura de la fórmula Xa,

en la que

R1: es metoxi,

R2: es hidrógeno,

R3: es metoxi,

R4: es hidrógeno,

R41: es hidrógeno,

R5: es metilo,

R51: es hidrógeno,

R6: es metilo o metoxicarboniletilo,

R8: es ciano,

como parte integrante de la estructura global de compuestos que inhiben PDE10.

\vskip1.000000\baselineskip

Otro subaspecto (subaspecto b1) del aspecto especial A según esta invención que merece ser mencionado es el uso de un elemento estructura de la fórmula X,

en la que

R1: es halógeno o alcoxi C1-4,

R2: es hidrógeno, o alcoxi C1-4,

R3: es alcoxi C1-4,

R4: es hidrógeno,

R41: es hidrógeno,

R5: es metilo o etilo,

R51: es hidrógeno,

R6: es metilo, etilo o metoxicarboniletilo,

R8: es -C(O)-OR9, en el que

R9: es alquilo C1-4,

y que inhiben PDE10.

\vskip1.000000\baselineskip

Un subaspecto adicional (subaspecto b2) del aspecto especial A según esta invención que merece más ser mencionado son los compuestos que comprenden un elemento estructura de las fórmulas Xa o Xb,

en las que,

como primera alternativa,

R1: es cloro o flúor,

R2: es hidrógeno,

R3: es metoxi o etoxi,

\vskip1.000000\baselineskip

o, como segunda alternativa,

R1: es metoxi o etoxi,

R2: es hidrógeno,

R3: es metoxi o etoxi,

\vskip1.000000\baselineskip

o, como tercera alternativa,

R1: es cloro o flúor,

R2: es metoxi o etoxi,

R3: es metoxi o etoxi,

\vskip1.000000\baselineskip

o, como cuarta alternativa,

R1: es metoxi o etoxi,

R2: es cloro o flúor,

R3: es metoxi o etoxi,

\vskip1.000000\baselineskip

o, como quinta alternativa,

R1: es metoxi o etoxi,

R2: es metoxi o etoxi,

R3: es metoxi o etoxi,

R4: es hidrógeno,

R41: es hidrógeno,

R5: es etilo o, en particular, metilo,

R51: es hidrógeno,

R6: es metilo, etilo o metoxicarboniletilo,

R8: es -C(O)-OR9, en el que

R9: es alquilo C1-4,

y que inhiben PDE10.

\newpage

Un subaspecto adicional (subaspecto b3) del aspecto especial A según esta invención que merece en particular ser mencionado son los compuestos que comprenden un elemento estructura de la fórmula Xa,

en la que

R1: es metoxi,

R2: es hidrógeno,

R3: es metoxi,

R4: es hidrógeno,

R41: es hidrógeno,

R5: es metilo,

R51: es hidrógeno,

R6: es metilo o metoxicarboniletilo,

R8: es -C(O)-OR9, en el que

R9: es alquilo C1-4,

y que inhiben PDE10.

\vskip1.000000\baselineskip

Con respecto a los subaspectos mencionados anteriormente según la presente invención, se han de subrayar los subaspectos a1, a2, a3 y a4. En particular, se han de subrayar los subaspectos a2, a3 y a4, y más en particular se han de subrayar los subaspectos a3 y, especialmente, a4.

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Otro subaspecto (subaspecto c1) del aspecto especial A según esta invención que merece ser mencionado son los compuestos que comprenden un elemento estructura de la fórmula Xa o Xb,

en las que

R1: es alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-alcoxi C2-4, cicloalcoxi C3-7 o cicloalcoxi C3-7-metoxi,

R2: es hidrógeno

R3: es alcoxi C1-4,

R4: es hidrógeno,

R41: es hidrógeno,

R5: es alquilo C1-4 o ciano,

R51: es hidrógeno,

R6: es alquilo C1-4, o alquilo C1-4 sustituido con alcoxi C1-4-carbonilo,

R8: es -C(O)-OR9, en el que

R9: es alquilo C1-4,

y que inhiben PDE10.

\vskip1.000000\baselineskip

Un subaspecto adicional (subaspecto c2) del aspecto especial A según esta invención que merece más ser mencionado son los compuestos que comprenden un elemento estructura de la fórmula Xa o Xb,

en las que

R1: es alcoxi C1-4,

R2: es hidrógeno

R3: es alcoxi C1-4,

R4: es hidrógeno,

R41: es hidrógeno,

R5: es alquilo C1-4 o ciano,

R51: es hidrógeno,

R6: es alquilo C1-4, o alquilo C1-4 sustituido con alcoxi C1-4-carbonilo,

R8: es -C(O)-OR9, en el que

R9: es alquilo C1-4,

y que inhiben PDE10.

\vskip1.000000\baselineskip

Un subaspecto adicional (subaspecto c3) del aspecto especial A según esta invención que merece más ser mencionado son los compuestos que comprenden un elemento estructura de la fórmula Xa o Xb,

en las que

R1: es alcoxi C1-2,

R2: es hidrógeno,

R3: es alcoxi C1-2,

R4: es hidrógeno,

R41: es hidrógeno,

R5: es alquilo C1-2 o ciano,

R51: es hidrógeno,

R6: es alquilo C1-2, o alquilo C1-2 sustituido con alcoxi C1-2-carbonilo,

R8: es -C(O)-OR9, en el que

R9: es alquilo C1-2,

y que inhiben PDE10.

\vskip1.000000\baselineskip

Otro subaspecto (subaspecto d1) del aspecto especial A según esta invención que merece ser mencionado son los compuestos que comprenden un elemento estructura de la fórmula Xa o Xb,

en las que

R2: es hidrógeno

R3: es alcoxi C1-4,

R4: es hidrógeno,

R41: es hidrógeno,

R5: es hidrógeno, alquilo C1-4 o ciano,

R51: es hidrógeno,

R6: es alquilo C1-4, o alquilo C1-4 sustituido con alcoxi C1-4-carbonilo,

R8: es ciano,

y que inhiben PDE10.

\vskip1.000000\baselineskip

Un subaspecto adicional (subaspecto d2) del aspecto especial A según esta invención que merece más ser mencionado son los compuestos que comprenden un elemento estructura de la fórmula Xa o Xb,

en las que

R1: es alcoxi C1-4,

R2: es hidrógeno,

R3: es alcoxi C1-4,

R4: es hidrógeno,

R41: es hidrógeno,

R5: es hidrógeno, alquilo C1-4 o ciano,

R51: es hidrógeno,

R6: es alquilo C1-4, o alquilo C1-4 sustituido con alcoxi C1-4-carbonilo,

R8: es ciano,

y que inhiben PDE10.

\vskip1.000000\baselineskip

Un subaspecto adicional (subaspecto d3) del aspecto especial A según esta invención que adicionalmente merece más ser mencionado son los compuestos que comprenden un elemento estructura de la fórmula Xa o Xb,

en las que

R1: es alcoxi C1-2,

R2: es hidrógeno,

R3: es alcoxi C1-2,

R4: es hidrógeno,

R41: es hidrógeno,

R5: es hidrógeno, alquilo C1-2 o ciano,

R51: es hidrógeno,

R6: es alquilo C1-2, o alquilo C1-2 sustituido con alcoxi C1-2carbonilo,

R8: es ciano,

y que inhiben PDE10.

\vskip1.000000\baselineskip

Un subaspecto adicional (subaspecto d4) del aspecto especial A según esta invención que todavía adicionalmente merece más ser mencionado son los compuestos que comprenden un elemento estructura de la fórmula Xa o Xb,

en las que

R1: es alcoxi C1-2,

R2: es hidrógeno,

R3: es alcoxi C1-2,

R4: es hidrógeno,

R41: es hidrógeno,

R5: es alquilo C1-2 o ciano,

R51: es hidrógeno,

R6: es alquilo C1-2, o 2-metoxicarboniletilo,

R8: es ciano,

y que inhiben PDE10.

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Un subaspecto adicional (subaspecto d6) del aspecto especial A según esta invención que todavía incluso merece más ser mencionado son los compuestos que comprenden un elemento estructura de la fórmula Xa o Xb,

en las que

R1: es metoxi,

R2: es hidrógeno,

R3: es metoxi,

R4: es hidrógeno,

R41: es hidrógeno,

R5: es metilo o ciano,

R51: es hidrógeno,

R6: es metilo, o 2-metoxicarboniletilo,

R8: es ciano,

y que inhiben PDE10.

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Dentro del significado de esta invención, un subaspecto particular (subaspecto e1) del aspecto especial A de esta invención son los compuestos que comprenden un elemento estructura seleccionado del grupo que consiste en aquellos elementos estructura de la fórmula Xa,

en la que

R1: es metoxi,

R3: es metoxi,

R4: es hidrógeno,

R41: es hidrógeno,

R51: es hidrógeno,

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y en la que se aplican las siguientes combinaciones de los significados de los sustituyentes para R2, R5, R6 y R8 de la Tabla 1:

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TABLA 1

3

según lo cual se han de subrayar las combinaciones 1 a 6, 16, y 35, y

según lo cual se han de subrayar más las combinaciones 1, 3, 5, 6, y que inhiben PDE10.

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Se han abandonado las combinaciones 7-14, 19-34, 37-40, 43-50 de la Tabla 1, originalmente presentadas.

Un aspecto adicional de la presente invención son los compuestos que comprenden un elemento estructura de la fórmula X, Xa o Xb, en la que R1, R2, R3, R4, R41, R5, R51, R6 y R8 tienen los significados dados anteriormente en el aspecto especial A, en particular en los subaspectos de aquél, más en particular en los subaspectos subrayados anteriormente, que inhiben eficazmente PDE10, para uso en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso cental.

Un aspecto adicional de la presente invención son los compuestos que comprenden un elemento estructura de la fórmula X, Xa o Xb, en la que R1, R2, R3, R4, R41, R5, R51, R6 y R8 tienen los significados dados anteriormente en el aspecto especial A, particularmente en los subaspectos de aquél, como compuestos para uso en terapia.

Un aspecto adicional de la presente invención son los compuestos que comprenden un elemento estructura de la fórmula X, Xa o Xb, en la que R1, R2, R3, R4, R41, R5, R51, R6 y R8 tienen los significados dados anteriormente en el aspecto especial A, particularmente en los subaspectos de aquél, que inhiben PDE10, para uso en la fabricación de composiciones farmacéuticas.

Un aspecto adicional de la presente invención es la provisión de compuestos que comprenden un elemento estructura de la fórmula X, Xa o Xb, en la que R1, R2, R3, R4, R41, R5, R51, R6 y R8 tienen los significados dados anteriormente en el aspecto especial A, particularmente en los subaspectos de aquél, para proporcionar compuestos, que inhiben PDE10.

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También se describe un procedimiento para proporcionar compuestos, que inhiben PDE10, que comprende las siguientes etapas:

a.): diseñar racionalmente la estructura de un compuesto que comprende - como parte de su estructura global - un elemento estructura de la fórmula X, Xa o Xb, en la que R1, R2, R3, R4, R41, R5, R51, R6 y R8 tienen los significados dados anteriormente en el aspecto especial A, en particular, en los subaspectos de aquél, más en particular en los subaspectos subrayados anteriormente;

b.): sintetizar materialmente un compuesto que tiene dicha estructura diseñada de una manera conocida por la persona experta en la técnica, o como se describe en la memoria descriptiva de la presente invención, o como se describe en los documentos WO 02/48144, WO 03/014115, WO 03/014116 o WO 03/014117, o de forma análoga o similar a ellos.

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Un aspecto adicional de la presente invención es un compuesto obtenible mediante el procedimiento mencionado anteriormente, para proporcionar compuestos, que inhiben PDE10.

Un aspecto adicional de la presente invención son compuestos que inhiben eficazmente PDE10 y que comprenden un elemento estructura de la fórmula X, Xa o Xb, en la que R1, R2, R3, R4, R41, R5, R51, R6 y R8 tienen los significados dados anteriormente en el aspecto especial A, particularmente en los subaspectos de aquél, como una parte integrante de sus estructuras globales.

Consecuentemente, los compuestos según la presente invención incluyen aquellos compuestos que comprenden un elemento estructura de la fórmula X, Xa o Xb, en la que R1, R2, R3, R4, R41, R5, R51, R6 y R8 tienen los significados dados anteriormente en el aspecto especial A.

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Un aspecto adicional de la presente invención es un procedimiento o método para proporcionar inhibidores de PDE10 de la clase de pirrolodihidroisoquinolinas con propiedades farmacológicas ventajosas (por ejemplo, eficacia mejorada), que comprende las siguientes etapas:

a.): seleccionar racionalmente una estructura de un compuesto de la clase de pirrolodihidroisoquinolinas;

b.): modificar racionalmente dicha estructura seleccionada, de tal manera que la estructura modificada comprende - como parte de su estructura global - un elemento estructura de la fórmula X, Xa o Xb, en la que R1, R2, R3, R4, R41, R5, R51, R6 y R8 tienen los significados dados anteriormente en el aspecto especial A, en particular en los subaspectos de aquél, más en particular en los subaspectos subrayados anteriormen- te;

c.): sintetizar materialmente un compuesto que tiene dicha estructura modificada de una manera conocida por la persona experta en la técnica, o como se describe en la memoria descriptiva de la presente invención, o como se describe en los documentos WO 02/48144, WO 03/014115, WO 03/014116 o WO 03/014117, o de forma análoga o similar a ellos.

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También se describe un método para proporcionar inhibidores de PDE10 de la clase de pirrolodihidroisoquinolinas con propiedades ventajosas, que comprende las siguientes etapas:

a.): seleccionar racionalmente una estructura de un compuesto de la clase de pirrolodihidroisoquinolinas, o, ventajosamente, seleccionar racionalmente una estructura de un compuesto descrito, en una primera realización, en los documentos WO 02/48144, WO 03/014115, WO 03/014116 o WO 03/014117, o, en una segunda realización, en los documentos WO 02/48144, WO 03/014115, WO 03/014116, WO 03/014117 o WO 03/051877, preferiblemente una estructura de un compuesto mencionado expresamente o individualizado a título de ejemplo allí, más preferiblemente una estructura de un compuesto subrayado allí y/o una estructura de un compuesto descrito allí con efectos ventajosos (por ejemplo valores de inhibición de PDE10 ventajosos);

c.): sintetizar materialmente un compuesto que tiene dicha estructura modificada de una manera conocida por la persona experta en la técnica, o como se describe en la memoria descriptiva de la presente invención, o como se describe, en una primera realización, en los documentos WO 02/48144, WO 03/014115, WO 03/014116 o WO 03/014117, o, en una segunda realización, en los documentos WO 02/48144, WO 03/014115, WO 03/014116, WO 03/014117 o WO 03/051877, o de forma análoga o similar a ellos.

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Un aspecto adicional de la presente invención es un compuesto obtenible mediante uno de los procedimientos o métodos mencionados anteriormente para proporcionar inhibidores de PDE10 de la clase de pirrolodihidroisoquinolinas con propiedades ventajosas.

Un aspecto adicional de la presente invención son los compuestos que comprenden un elemento estructura de la fórmula X, Xa o Xb, en la que R1, R2, R3, R4, R41, R5, R51, R6 y R8 tienen los significados dados anteriormente en el aspecto especial A, en particular en los subaspectos de aquél, más en particular en los subaspectos subrayados anteriormente, como una parte integrante de la estructura global de compuestos, que son adecuados para inhibir PDE10, y que tienen un peso molecular entre 200 y 600 daltons.

Como compuestos ejemplares según esta invención se puede mencionar cualquiera de aquellos compuestos individualizados y enunciados como Ejemplos 1 a 28 en los siguientes ejemplos, o una sal, estereoisómero, hidrato o hidrato de una sal de los mismos.

Como compuestos ejemplares adicionales según esta invención se puede mencionar cualquier compuesto seleccionado del grupo que consiste en aquellos compuestos individualizados y enunciados como Ejemplos 29 a 69 en los siguientes ejemplos, o una sal, estereoisómero, hidrato o hidrato de una sal de los mismos.

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Como compuestos ejemplares según esta invención, se pueden mencionar de forma notable los siguientes compuestos de fórmula Ic, y las sales, estereoisómeros, hidratos o hidratos de las sales de los mismos,

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4

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por medio de los significados de los sustituyentes para R5, R6 y R7 en las siguientes Tablas A1, A2, A3 y A4:

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TABLA A1

5

TABLA A2

7

TABLA A3

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8

TABLA A4

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10

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así como el compuesto 30 y el compuesto 42.

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También se pueden mencionar, como compuestos ejemplares según esta invención, los siguientes compuestos de fórmula Id o Ie, y las sales, estereoisómeros, hidratos o hidratos de las sales de los mismos,

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12

por medio de los significados de los sustituyentes para R5, R6 y R7 en las siguientes Tablas B1, B2, B3 y B4:

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TABLA B1

13

TABLA B2

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15

TABLA B3

17

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TABLA B4

18

19

Los compuestos que comprenden un elemento estructura de la fórmula X, Xa o Xb, en la que R1, R2, R3, R4, R41, R5, R51, R6 y R8 tienen los significados dados anteriormente en el aspecto especial A, se pueden preparar, por ejemplo, de una manera conocida en la técnica, o de una manera descrita y mostrada según lo siguiente, o como se describe en los documentos WO 02/48144, WO 03/014115, WO 03/014116, WO 03/014117 o WO 03/051877, o como se describe a título de ejemplo en los siguientes ejemplos, o de forma análoga o similar a ellos.

20

Como se muestra en el esquema de reacción, en una primera etapa de reacción los compuestos de fórmula VIII, en la que R1, R2, R3, R4, R41, R5 y R51 tienen los significados indicados anteriormente, se hacen reaccionar con compuestos de fórmula VII, en la que R8 tiene los significados indicados anteriormente y L es un grupo saliente adecuado, por ejemplo cloro o un radical aciloxi (por ejemplo el radical R8-CH_{2}-C(O)-O-), para dar, en presencia de una base orgánica o inorgánica adecuada, los compuestos correspondientes de fórmula VI.

Como alternativa, los compuestos de fórmula VI también son accesibles a partir de compuestos de fórmula VIII, en la que R1, R2, R3, R4, R41, R5 y R51 tienen los significados indicados anteriormente, y compuestos de fórmula VII, en la que R8 tiene los significados indicados anteriormente y L es hidroxilo, mediante reacción con reactivos enlazantes a través de enlaces de amida, conocidos por la persona experta en la técnica. Los reactivos ejemplares enlazantes a través de enlaces de amida, conocidos por la persona experta en la técnica, que se pueden mencionar, son, por ejemplo, las carbodiimidas (por ejemplo diciclohexilcarbodiimida o, preferiblemente, hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida), derivados de ácidos azodicarboxílicos (por ejemplo azodicarboxilato de dietilo), sales de uronio [por ejemplo tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, o hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio] y N,N'-carbonildiimidazol. En el alcance de esta invención, los reactivos enlazantes a través de enlaces de amida preferidos son las sales de uronio y, particularmente, carbodiimidas, preferiblemente hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida.

Dichas reacciones se llevan a cabo en condiciones conocidas por la persona experta en la técnica, o como se describe de forma ejemplar en los siguientes ejemplos.

Como se muestra en la siguiente etapa, los compuestos de fórmula IV, en la que R1, R2, R3, R4, R41, R5, R51 Y R8 tienen los significados indicados anteriormente, se pueden obtener mediante ciclocondensación de los compuestos correspondientes de la fórmula VI. Dicha reacción de ciclocondensación se lleva a cabo de una manera habitual per se por la persona experta en la técnica, o como se describe a título de ejemplo en los siguientes ejemplos, según Bischier-Napieralski (por ejemplo, como se describe en J. Chem. Soc., 1956, 4280-4282) en presencia de un agente de condensación o deshidratante adecuado, tal como, por ejemplo, ácido polifosfórico, pentacloruro de fósforo, pentóxido de fósforo u oxicloruro de fósforo, en un disolvente inerte adecuado, por ejemplo en un hidrocarburo clorado, tal como cloroformo, o en un hidrocarburo cíclico, tal como tolueno o xileno, u otro disolvente inerte, tal como acetonitrilo, o sin disolvente adicional, usando un exceso de agente de condensación, a temperatura reducida, o a temperatura ambiente, o a temperatura elevada, o a la temperatura de ebullición del disolvente o agente de condensación usado.

Los compuestos de fórmula IV se convierten, ya sea con aldehídos y compuestos de fórmulas III adecuados, en la que R6 es alquilo C1-6 o alquilo C1-4 sustituido con alcoxi C1-4-carbonilo, o con nitroalquenos adecuados, opcionalmente en una síntesis de una sola vasija, y de forma adecuada en presencia de una base inorgánica u orgánica (en particular una amina cíclica, por ejemplo piperidina), en los compuestos correspondientes que comprenden un elemento estructura de la fórmula X, Xa o Xb. Dicha conversión se puede llevar a cabo como es conocido por la persona experta, o como se describe en los siguientes ejemplos, o de forma análoga o similar a ellos.

Dichos aldehídos, nitroalquenos y compuestos de fórmulas VIII, VII y III adecuados están comercialmente disponibles, o se pueden obtener de una manera conocida por la persona experta a partir de su conocimiento experto y/o a partir de la bibliografía. Los nitroalquenos adecuados son conocidos, o son accesibles mediante reacción de los aldehídos adecuados con nitrocompuestos de fórmula III en presencia de una base orgánica o inorgánica adecuada de manera habitual per se para la persona experta.

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Los compuestos obtenidos se pueden convertir en otros compuestos, que comprenden un elemento estructura de la fórmula X, Xa o Xb, mediante métodos conocidos por el experto normal en la técnica. Más específicamente, por ejemplo, a partir de compuestos, en los que

a.): R61 es un grupo éster, los ácidos correspondientes se pueden obtener mediante hidrólisis ácida o, particularmente, alcalina;

b.): R6 es alquilo C1-4, particularmente metilo, los grupos halogenados, preferiblemente clorados, correspondientes se pueden obtener mediante reacción de halogenación, particularmente mediante reacción con un reactivo clorante tal como cloruro de sulfurilo, cloruro de tionilo o N-clorosuccinimida;

c.): R6 es alquilo C1-4 sustituido con halógeno, los radicales alquílicos C1-4 derivatizados correspondientes, sustituidos con alcoxi C1-4, hidroxilo, halógeno o -N(R611)R612, se pueden obtener mediante reacciones de sustitución nucleófila con nucleófilos adecuados;

d.): R6 es alquilo C1-4 sustituido con hidroxilo, los radicales alquílicos C1-4 derivatizados correspondientes, sustituidos con alcoxi C1-4-carbonilo, se pueden obtener mediante reacciones de oxidación y de esterificación en condiciones adecuadas;

e.): R6 es metilo, las formas oxidadas correspondientes de los mismos (por ejemplo los radicales hidroximetilo o formilo) se pueden obtener por etapas, o directamente mediante reacciones de oxidación selectivas (por ejemplo con la ayuda de dióxido de manganeso, para obtener los radicales formilo);

f.): R6 es formilo, los compuestos aminados correspondientes se pueden obtener mediante reacción de aminación reductora;

g.): R6 es hidroximetilo, los compuestos de flúor correspondientes se pueden obtener mediante reacción de fluoración;

h.): R6 es metilo, los aminocompuestos correspondientes se pueden obtener mediante reacción de nitración y reducción subsiguiente de los nitrocompuestos obtenidos.

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Los métodos mencionados en a.) a h.) se llevan a cabo oportunamente de forma análoga a los métodos conocidos por la persona experta en la técnica, o como se describe a título de ejemplo en los siguientes ejemplos.

Además, la persona experta en la técnica sabe que, si hay un número de centros reactivos en un compuesto de partida o intermedio, puede ser necesario bloquear temporalmente uno o más centros reactivos con grupos protectores, a fin de permitir que una reacción transcurra específicamente en el centro de reacción deseado. En "Protective Groups in Organic Synthesis" de T. Greene y P. Wuts (John Wiley & Sons, Inc. 1999, 3ª ed.), o en "Protecting Groups (Thieme Foundations Organic Chemistry Series N Group" de P. Kocienski (Thieme Medical Publishers, 2000), por ejemplo, se encuentra una descripción detallada para el uso de un gran número de grupos protectores ya probados.

El aislamiento y purificación de los compuestos según la invención, es decir, los compuestos con el elemento estructura de la fórmula X, Xa o Xb, se llevan a cabo de manera conocida per se, por ejemplo separando mediante destilación el disolvente a vacío y recristalizando el residuo resultante en un disolvente adecuado, o sometiéndolo a uno de los métodos de purificación habituales, tal como, por ejemplo, cromatografía en columna sobre un material soporte adecuado.

Los compuestos según la presente invención incluyen formas salinas adecuadas. Las sales adecuadas para compuestos según la invención son -dependiendo de la sustitución- todas las sales de adición de ácidos, o todas las sales con bases. Se puede hacer mención particular de los ácidos y bases inorgánicos y orgánicos farmacológicamente tolerables usados habitualmente en farmacia. Las apropiadas son, por un lado, sales de adición de ácidos insolubles en agua y, particularmente, solubles en agua, con ácidos tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido D-glucónico, ácido benzoico, ácido 2-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido butírico, ácido sulfosalicílico, ácido maleico, ácido láurico, ácido málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido embónico, ácido esteárico, ácido toluenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido 3-hidroxi-2-naftoico, siendo empleados los ácidos en la preparación de sales -dependiendo de si está implicado un ácido monobásico o polibásico, y dependiendo de qué sal se desee- en una relación equimolar cuantitativa o en una diferente de ésta.

Por otro lado, también son adecuadas sales con bases -dependiendo de la sustitución. Como ejemplos de sales con bases se mencionan las sales de litio, sodio, potasio, calcio, aluminio, magnesio, titanio, amonio, meglumina o de guanidinio, empleándose las bases, aquí también, en la preparación de las sales en una relación equimolar cuantitativa o en una diferente de ésta.

Las sales farmacológicamente intolerables, que se pueden obtener, por ejemplo, como productos del procedimiento durante la preparación a una escala industrial de los compuestos de acuerdo con la invención, se convierten en sales farmacológicamente tolerables por procedimientos conocidos por la persona experta en la técnica.

Las sales se obtienen disolviendo el compuesto libre en un disolvente adecuado (por ejemplo, una cetona, tal como acetona, metiletilcetona o metilisobutilcetona, un éter, tal como éter dietílico, tetrahidrofurano o dioxano, un hidrocarburo clorado, tal como cloruro de metileno o cloroformo, o un alcohol alifático de bajo peso molecular, tal como etanol o isopropanol) que contiene el ácido o la base deseados, o al que se añaden entonces el ácido o la base deseados. Las sales se obtienen filtrando, reprecipitando, precipitando con un no disolvente para la sal de adición, o evaporando el disolvente. Las sales obtenidas se pueden convertir, mediante alcalinización o mediante acidificación, en los compuestos libres, que a su vez se pueden convertir en sales. De esta forma, las sales farmacológicamente intolerables se pueden convertir en sales farmacológicamente tolerables.

Según el conocimiento de un experto, los compuestos de la invención, así como sus sales, pueden contener, por ejemplo cuando se aíslan en forma cristalina, cantidades variables de disolventes. Por lo tanto, dentro del alcance de la invención están incluidos todos los solvatos y en particular todos los hidratos de los compuestos según la invención, así como todos los solvatos y en particular todos los hidratos de las sales de los compuestos según la invención.

Dependiendo de la sustitución, los compuestos según la presente invención pueden ser compuestos quirales que tienen, por ejemplo, centros quirales y/o ejes quirales debido a rotación impedida alrededor de los enlaces sencillos. Por lo tanto, la invención incluye todos los diastereómeros puros y enantiómeros puros y sus mezclas concebibles, en cualquier relación de mezclamiento, incluyendo los racematos. Las mezclas de diastereómeros se pueden separar en los isómeros individuales por procedimientos cromatográficos. Los enantiómeros se pueden separar de manera conocida (por ejemplo mediante procedimientos cromatográficos en fases quirales, o mediante resolución).

La persona experta en la técnica sabe, en base a su conocimiento y en base a las rutas sintéticas, que se muestran y se describen en la descripción de esta invención, cómo encontrar otras rutas sintéticas posibles para los compuestos según la invención.

Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invención con mayor detalle. Igualmente, otros compuestos que comprenden el elemento estructura de la fórmula X, Xa o Xb, cuya preparación no se describe explícitamente, también se pueden preparar de manera análoga o de una manera familiar per se para la persona experta en la técnica, usando técnicas de procedimiento habituales.

En los ejemplos, p.f. representa punto de fusión, h representa hora(s), min. representa minutos, conc. representa concentrado, satd. representa saturado, MS representa espectro de masas, M representa ión molecular.

Excepto que se señale de otro modo, si los compuestos ejemplares mencionados explícitamente aquí contienen un centro quiral, se describen ilustrativamente como mezclas racémicas aquí.

Los compuestos mencionados en los ejemplos, así como sus sales y esteroisómeros, son un objeto interesante particular de la invención.

Ejemplos Productos finales

1.: Éster etílico del ácido 2-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-8,9-dimetoxi-3,5,5-trimetil-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-a]isoquinolin-1-carboxílico

\quad: Análogamente a un procedimiento descrito por Meyer en Liebigs Ann. Chem. 1981, 9, 1534-1544, se hace reaccionar éster etílico del ácido (6,7-dimetoxi-3,3-dimetil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-iliden)-acético (compuesto A7) con nitroetano y 4-hidroxi-3,5-dimetilbenzaldehído para dar el compuesto del título. MS (M+H) = 464,1; p.f. = 210-213ºC.

\quad: Los siguientes ejemplos (Ejemplos 2-20) se pueden preparar en analogía con el ejemplo 1, usando el compuesto de partida apropiado seleccionado del grupo que consiste en los compuestos A1 a A9. Todos los aldehídos usados están comercialmente disponibles o se pueden preparar en analogía con los procedimientos publicados. Si se usa nitropropano o éster metílico del ácido 4-nitrobutírico en lugar de nitroetano, se obtienen respectivamente 3-etil-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-a]isoquinolinas y 3-metoxicarboniletil-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-a]isoquinolinas (por ejemplo, ésteres metílicos del ácido 3-(8,9-dimetoxi-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-a]isoquinolin-3-il)propiónico).

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2.: Éster etílico del ácido 8,9-dimetoxi-3,5,5-trimetil-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-a]isoquinolin-1-carboxílico

\quad: MS (M+H) = 510,4; p.f. = 52-56ºC

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3.: Éster etílico del ácido 2-[3-(4-cloro-fenoxi)-fenil]-8,9-dimetoxi-3,5,5-trimetil-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-a]isoquinolin-1-carboxílico

\quad: MS (M+H) = 546,2; p.f. = 61-64ºC

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4.: Éster etílico del ácido 2-(3-dimetilamino-fenil)-8,9-dimetoxi-3,5,5-timetil-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-a]isoquinolin-1-carboxílico

\quad: MS (M+H) = 463,1; p.f. = 101-102ºC

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5.: Éster etílico del ácido (5RS)-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-8,9-dimetoxi-3,5-dimetil-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-a]isoquinolin-1-carboxílico

\quad: MS (M+H) = 450,2; p.f. = 158-161ºC

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6.: Éster etílico del ácido (5RS)-5-etil-2-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-8,9-dimetoxi-3-metil-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-a]isoquinolin-1-carboxílico

\quad: MS (M+H) = 464,1; p.f. = 164-166ºC

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7.: Éster etílico del ácido (5RS)-2-clorofenil-5-etil-8,9-dimetoxi-3-metil-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-a]isoquinolin-1-carboxílico

\quad: MS (M+H) = 454,2; p.f. = 121-124ºC

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8.: Éster etílico del ácido (4aRS,8aRS)-cis-2-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-10,11-dimetoxi-3-metil-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-pirrolo[2,1-f]fenantridin-1-carboxílico

\quad: MS (M+H) = 490,2; p.f. = 186-192ºC

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9.: Éster etílico del ácido (5RS)-3-etil-2-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-8,9-dimetoxi-5-metil-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-a]isoquinolin-1-carboxílico

\quad: MS (M+H) = 464,1; p.f. = 188-190ºC

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10.: Éster etílico del ácido (5RS)-8,9-dimetoxi-3,5-dimetil-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-a]isoquinolin-1-carboxílico

\quad: MS (M+H) = 496,0; p.f. = 116-118ºC

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11.: Éster etílico del ácido (5RS)-8,9-dimetoxi-3,5-dimetil-2-naftalen-1-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-a]isoquinolin-1-carboxílico

\quad: MS (M+H) = 456,1; p.f. = 184ºC

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12.: Éster etílico del ácido (4aRS,8aRS)-cis-10,11-dimetoxi-3-metil-2-naftalen-1-il-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro- pirrolo[2,1-f]fenantridin-1-carboxílico

\quad: MS (M+H) = 496,1; p.f. = 189-191ºC

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13.: Éster etílico del ácido (4aRS,8aRS)-cis-10,11-dimetoxi-3-metil-2-quinolin-4-il-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro- pirrolo[2,1-f]fenantridin-1-carboxílico

\quad: MS (M+H) = 497,3; p.f. = 153-157ºC

\vskip1.000000\baselineskip

14.: Éster etílico del ácido (4aR,8aR)-10,11-dimetoxi-3-metil-2-quinolin-4-il-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-pirrolo [2,1-f]fenantridin-1-carboxílico

\quad: MS (M+H) = 497,3; aceite

\vskip1.000000\baselineskip

15.: Éster etílico del ácido (4aR,8aR)-10,11-dimetoxi-3-metil-2-naftalen-1-il-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-pirrolo [2,1-f]fenantridin-1-carboxílico

\quad: MS (M+H) = 496,1; p.f. = 212-216ºC

\vskip1.000000\baselineskip

16.: Éster etílico del ácido (4aR,8aR)-2-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-10,11-dimetoxi-3-metil-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-pirrolo[2,1-f]fenantridin-1-carboxílico

\quad: MS (M+H) = 490,2; p.f. = 203-206ºC

\vskip1.000000\baselineskip

17.: Éster etílico del ácido (5RS)-5-etil-8,9-dimetoxi-3-metil-2-naftalen-1-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-a]isoquinolin-1-carboxílico

\quad: MS (M+H) = 470,1; aceite

\vskip1.000000\baselineskip

\global\parskip0.960000\baselineskip

18.: Éster etílico del ácido (5RS)-2-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-7,8,9-trimetoxi-3,5-dimetil-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-a]isoquinolin-1-carboxílico

\quad: MS (M+H) = 480,0; p.f. = 144ºC

\vskip1.000000\baselineskip

19.: Éster 1-etil 5-metílico del ácido 2-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-8,9-dimetoxi-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-a]isoquinolin-1,5-dicarboxílico

\quad: MS (M+H) = 494,1; p.f. = 92-97ºC

\vskip1.000000\baselineskip

20.: Éster etílico del ácido (5RS)-8,9-dimetoxi-3-(2-metoxicarbonil-etil)-5-metil-2-naftalen-1-il-5,6-dihidro- pirrolo[2,1-a]isoquinolin-1-carboxílico

\quad: MS (M+H) = 528,1; p.f. = 56-59ºC

\vskip1.000000\baselineskip

21.: 2-(4-Hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-8,9-dimetoxi-3-metil-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-a]isoquinolin-1-carbonitrilo

\quad: Análogamente al procedimiento descrito para el Ejemplo 1, se hace reaccionar (6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-iliden)-acetonitrilo (compuesto A8) con nitroetano y 4-hidroxi-3,5-dimetilbenzaldehído para dar 2-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-8,9-dimetoxi-3-metil-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-a]isoquinolin-1-carbonitrilo como un sólido incoloro de p.f. 285-287ºC. El espeectro de masas muestra el pico molecular M+H a 388,5 Da.

\quad: Los siguientes ejemplos (n^{os} 22-28) se pueden preparar en analogía con el ejemplo 21 usando el compuesto de partida apropiado A8 o A9. Todos los aldehídos usados están comercialmente disponibles o se pueden preparar en analogía con los procedimientos publicados. Si se usa nitropropano o éster metílico del ácido 4-nitrobutírico en lugar de nitroetano, se obtienen respectivamente 3-etil-5,6-dihidropirrolo[2,1-a]isoquinolinas y 3-metoxicarboniletil-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-a]isoquinolinas.

\vskip1.000000\baselineskip

22.: 8,9-Dimetoxi-3-metil-2-naftalen-1-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-a]isoquinolin-1-carbonitrilo

\quad: MS (M+H) = 395,2; p.f. = 226-229ºC

\vskip1.000000\baselineskip

23.: 8,9-Dimetoxi-3-metil-2-quinolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-a]isoquinolin-1-carbonitrilo

\quad: MS (M+H) = 396,3; p.f. = 239-243ºC

\vskip1.000000\baselineskip

24.: 2-(1H-Indol-3-il)-8,9-dimetoxi-3-metil-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-a]isoquinolin-1-carbonitrilo

\quad: MS (M+H) = 384,3; p.f. = 304-307ºC

\vskip1.000000\baselineskip

25.: 2-(3,5-Di-terc-butil-4-hidroxi-fenil)-8,9-dimetoxi-3-metil-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-a]isoquinolin-1-carbonitrilo

\quad: MS (M+H) = 473,1; p.f. = 250-252ºC

\vskip1.000000\baselineskip

26.: 8,9-Dimetoxi-3,5-dimetil-2-piridin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-a]isoquinolin-1-carbonitrilo

\quad: MS (M+H) = 360,3; p.f. = 253-254ºC

\vskip1.000000\baselineskip

27.: Éster metílico del ácido 3-[1-ciano-2-(4-hidroxi-3,5-dimetil)-8,9-dimetoxi-5-metil-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-a]isoquinolin-3-il]-propiónico

\quad: MS (M+H) = 475,2; p.f. = 208-209ºC

\vskip1.000000\baselineskip

28.: 2-(4-Hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-8,9-dimetoxi-3,5-dimetil-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-a]isoquinolin-1-carbonitrilo

\quad: MS (M+H) = 403,2; p.f. = 268-270ºC

\vskip1.000000\baselineskip

\quad: Los siguientes ejemplos (n^{os} 29-59) se pueden preparar en analogía con el ejemplo 21, usando el compuesto de partida apropiado, que se puede preparar de una manera como se conoce en la técnica, o de forma análoga o similar a como se describe para A8 o A9. Todos los aldehídos usados están comercialmente disponibles o se pueden preparar en analogía con los procedimientos publicados. Si se usa nitropropano o éster metílico del ácido 4-nitrobutírico en lugar de nitroetano, se obtienen respectivamente 3-etil-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-a]isoquinolinas y 3-metoxicarboniletil-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-a]isoquinolinas.

\vskip1.000000\baselineskip

29.: Éster metílico del ácido 3-(1-ciano-8,9-dimetoxi-2-piridin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-a]isoquinolin-3-il)-propiónico

\quad: MS (M+H) = 417,9; p.f. = 191-193ºC

\vskip1.000000\baselineskip

30.: 7-Fluoro-2-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-8,9-dimetoxi-3,5-dimetil-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-a]isoquinolin-1- carbonitrilo

\quad: MS (M+H) = 421,2; p.f. = 166-168ºC

\vskip1.000000\baselineskip

31.: Éster metílico del ácido 3-(1-ciano-8,9-dimetoxi-2-quinolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-a]isoquinolin-3-il)-propiónico

\quad: MS (M+H) = 467,9; p.f. = 232-234ºC

\vskip1.000000\baselineskip

32.: Éster metílico del ácido 3-[1-ciano-2-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-8,9-dimetoxi-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-a]isoquinolin-3-il]-propiónico

\quad: MS (M+H) = 461,0; p.f. = 217-219ºC

\vskip1.000000\baselineskip

33.: 8,9-Dimetoxi-2-(4-metoxi-3,5-dimetil-fenil)-3,5-dimetil-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-a]isoquinolin-1-carbonitrito

\quad: MS (M+H) = 417,3;

\vskip1.000000\baselineskip

34.: 2-(1H-Indol-5-il)-8,9-dimetoxi-3-metil-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-a]isoquinolin-1-carbonitrilo

\quad: MS (M+H) = 384,3;

\vskip1.000000\baselineskip

35.: 8,9-Dimetoxi-2-(4-metoxi-3,5-dimetil-fenil)-3-metil-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-a]isoquinolin-1-carbonitrilo

\quad: MS (M+H) = 403,3;

\vskip1.000000\baselineskip

36.: 2-(1-Bencil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-8,9-dimetoxi-3-metil-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-a]isoquinolin-1-carbonitrilo

\quad: MS (M+H) = 476,1;

\vskip1.000000\baselineskip

37.: 8,9-Dimetoxi-3,5-dimetil-2-[1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-a]isoquinolin-1- carbonitrilo

\quad: MS (M+H) = 502,1;

\vskip1.000000\baselineskip

38.: 8,9-Dimetoxi-3,5-dimetil-2-[1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol-3-il]-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-a]isoquinolin-1- carbonitrilo

\quad: MS (M+H) = 569,0;

\vskip1.000000\baselineskip

39.: 2-(1-Bencenosulfonil-1H-indol-3-il)-8,9-dimetoxi-3,5-dimetil-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-a]isoquinolin-1-car- bonitrilo

\quad: MS (M+H) = 537,7;

\global\parskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

40.: 2-(1-Metanosulfonil-1H-indol-3-il)-8,9-dimetoxi-3,5-dimetil-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-a]isoquinolin-1-carbonitrilo

\quad: MS (M+H) = 475,8; p.f. = 219-221ºC

\vskip1.000000\baselineskip

41.: 8,9-Dimetoxi-3,5-dimetil-2-(1-oxi-piridin-4-il)-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-a]isoquinolin-1-carbonitrilo

\quad: MS (M+H) = 375,8; p.f. = 279-282ºC

\vskip1.000000\baselineskip

42.: 7-Fluoro-8,9-dimetoxi-3,5-dimetil-2-[1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol-3-il]-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-a]isoquinolin-1-carbonitrilo

\quad: MS (M+H) = 587,0;

\vskip1.000000\baselineskip

43.: 2-(2,3-Dihidro-1H-indol-5-il)-8,9-dimetoxi-3-metil-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-a]isoquinolin-1-carbonitrilo

\quad: MS (M+H) = 386,3;

\vskip1.000000\baselineskip

44.: 2-(4-Hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-8,9-dimetoxi-5-metil-3-morfolin-4-ilmetil-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-a]isoquinolin-1-carbonitrilo

\quad: p.f. = 228-230ºC

\vskip1.000000\baselineskip

45.: 8,9-Dimetoxi-3,5-dimetil-2-(2-metil-piridin-4-il)-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-a]isoquinolin-1-carbonitrilo

\quad: MS (M+H) = 374,2; p.f. = 187-189ºC

\vskip1.000000\baselineskip

46.: 8,9-Dimetoxi-3,5-dimetil-2-(4-nitro-fenil)-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-a]isoquinolin-1-carbonitrilo

\quad: MS (M+H) = 403,7; p.f. = 206-207ºC

\vskip1.000000\baselineskip

47.: Ácido 4-(1-ciano-8,9-dimetoxi-3,5-dimetil-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-a]isoquinolin-2-il)-benzoico

\quad: MS (M+H) = 402,7; p.f. = 287-289ºC

\vskip1.000000\baselineskip

48.: 2-(4-Amino-fenil)-8,9-dimetoxi-3,5-dimetil-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-a]isoquinolin-1-carbonitrilo

\quad: MS (M+H) = 374,1; p.f. = 237-239ºC

\vskip1.000000\baselineskip

49.: 8,9-Dimetoxi-3,5-dimetil-2-(3-metil-piridin-4-il)-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-a]isoquinolin-1-carbonitrilo

\quad: MS (M+H) = 374,5; p.f. = 232-233ºC

\vskip1.000000\baselineskip

50.: Ácido 4-(1-ciano-8-etoxi-9-metoxi-3,5-dimetil-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-a]isoquinolin-2-il)-benzoico

\quad: MS (M+H) = 417,2; p.f. = 274-277ºC

\vskip1.000000\baselineskip

51.: 2-(4-Hidroxi-2-metil-fenil)-8,9-dimetoxi-3,5-dimetil-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-a]isoquinolin-1-carbonitrilo

\quad: MS (M+H) = 389,1; p.f. = 228-230ºC

\vskip1.000000\baselineskip

52.: 4-(1-Ciano-8,9-dimetoxi-3,5-dimetil-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-a]isoquinolin-2-il)-benzamida

\quad: p.f. = 228-230ºC

\newpage

\global\parskip0.950000\baselineskip

53.: 8-Etoxi-2-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-9-metoxi-3,5-dimetil-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-a]isoquinolin-1-carbonitrilo

\quad: MS (M+H) = 417,2; p.f. = 232-234ºC

\vskip1.000000\baselineskip

54.: Dimetilamida del ácido 3-(1-ciano-8,9-dimetoxi-3,5-dimetil-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-a]isoquinolin-2-il)-indole-1-sulfónico

\quad: MS (M+H) = 505,2; p.f. = 236-237ºC

\vskip1.000000\baselineskip

55.: 8,9-Dimetoxi-3,5-dimetil-2-(2-metil-1-oxi-piridin-4-il)-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-a]isoquinolin-1-carbonitrilo

\quad: MS (M+H) = 390,1; p.f. = 265-268ºC

\vskip1.000000\baselineskip

56.: 8,9-Dimetoxi-3,5-dimetil-2-[1-(morfolino-4-sulfonil)-1H-indol-3-il]-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-a]isoquinolin- 1-carbonitrilo

\quad: MS (M+H) = 574,1; p.f. = 210-212ºC

\vskip1.000000\baselineskip

57.: 8,9-Dimetoxi-3,5-dimetil-2-[4-(2H-tetrazol-5-il)-fenil]-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-a]isoquinolin-1-carbonitrilo

\quad: MS (M+H) = 427,2; p.f. = 204-207ºC

\vskip1.000000\baselineskip

58.: [4-(1-Ciano-8,9-dimetoxi-3,5-dimetil-5,6-dihidro-pirrolo[2,1a]isoquinolin-2-il)-fenil]-amida del ácido morfolino-4-sulfónico

\quad: MS (M+H) = 523,1; p.f. = 223-225ºC

\vskip1.000000\baselineskip

59.: N-[4-(1-Ciano-8,9-dimetoxi-3,5-dimetil-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-a]isoquinolin-2-il)-fenil]-metanosulfonamida

\quad: MS (M+H) = 452,1; p.f. = 257-259ºC

\vskip1.000000\baselineskip

\quad: Los siguientes ejemplos (Ejemplos 60-67) se pueden preparar en analogía con el ejemplo 1, usando el compuesto de partida apropiado, que se puede preparar de manera conocida en la técnica, o de forma análoga o similar a como se describe para los compuestos A1 a A9. Todos los aldehídos usados están comercialmente disponibles o se pueden preparar en analogía con los procedimientos publicados. Si se usa nitropropano o éster metílico del ácido 4-nitrobutírico en lugar de nitroetano, se obtienen respectivamente 3-etil-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-a]isoquinolinas y 3-metoxicarboniletil-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-a]isoquinolinas.

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60.: Éster etílico del ácido 5-etil-2-(2-fluoro-3,4-dimetoxi-fenil)-8,9-dimetoxi-3-metil-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-a]isoquinolin-1-carboxílico

\quad: MS (M+H) = 498,1;

\vskip1.000000\baselineskip

61.: Éster etílico del ácido 7-cloro-8,9-dimetoxi-3,5-dimetil-2-piridin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-a]isoquinolin-1-carboxílico

\quad: MS (M+H) = 441,3;

\vskip1.000000\baselineskip

62.: Éster etílico del ácido 7-cloro-2-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-8,9-dimetoxi-3,5-dimetil-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-a]isoquinolin-1-carboxílico

\quad: MS (M+H) = 484,0;

\vskip1.000000\baselineskip

63.: Éster etílico del ácido 7,8,9-trimetoxi-3,5-dimetil-2-piridin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-a]isoquinolin-1-carboxílico

\quad: MS (M+H) = 437,3;

\vskip1.000000\baselineskip

64.: Éster etílico del ácido 8,9-dimetoxi-3-(2-metoxicarbonil-etil)-5-metil-2-quinolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-a]isoquinolin-1-carboxílico

\quad: MS (M+H) = 529,3;

\vskip1.000000\baselineskip

65.: Éster metílico del ácido 2-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-8,9-dimetoxi-3,5-dimetil-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-a]isoquinolin-1-carboxílico

\quad: MS (M+H) = 435,9; p.f. = 177-179ºC

\vskip1.000000\baselineskip

66.: Éster metílico del ácido 8,9-dimetoxi-3,5-dimetil-2-[1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol-3-il]-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-a]isoquinolin-1-carboxílico

\quad: MS (M+H) = 584,9; p.f. = 177-179ºC

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67.: Éster etílico del ácido 5-ciano-2-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-8,9-dimetoxi-3-metil-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-a]isoquinolin-1-carboxílico

\quad: MS (M+H) = 461,0;

\vskip1.000000\baselineskip

68.: 4-(8,9-Dimetoxi-1,3-dimetil-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-a]isoquinolin-2-il)-2,6-dimetil-fenol

\quad: MS (M+H) = 377,9; p.f. = 183-185ºC

\quad: El compuesto del título se puede obtener vía una ruta sintética análoga a como se describe para los Ejemplos aquí.

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69.: Éster etílico del ácido 8,9-dimetoxi-3-(2-metoxicarbonil-etil)-5-metil-2-quinolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,1-a]isoquinolin-1-carboxílico

\quad: MS (M+H) = 407,9; p.f. = 176-177ºC

\quad: El compuesto del título se puede obtener a partir del compuesto de éster correspondiente, que es accesible de forma análoga a como se describe en el Ejemplo 1 aquí, mediante una reacción de saponificación conocida en la técnica.

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Los compuestos ejemplares de fórmula Ic mencionados como Ejemplos 70-139 en las Tablas A1 a A4 se pueden preparar de forma análoga o similar a los ejemplos descritos.

Los compuestos ejemplares de fórmulas Id o Ie se pueden preparar también de forma análoga o similar a los ejemplos descritos.

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Compuestos de partida

A1: Éster etílico del ácido (3RS)-(6,7-dimetoxi-3-metil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-iliden)-acético

\quad: El compuesto del título se puede obtener mediante una reacción de Bischler-Napieralski (Ber. 1893, 26, 1903) usando éster etílico del ácido N-{2-[4-metoxi-3-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-etil}-malonámico (compuesto B1) como el material de partida.

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Los siguientes derivados 3,4-dihidro-1(2H)-isoquinolinilidénicos A2 a A9, y también otros compuestos similares pertinentes, no descritos explícitamente, se pueden preparar según un procedimiento análogo usando el compuesto de partida apropiado B2 a B8, o un compuesto apropiado:

A2: Éster etílico del ácido (3RS)-(3-etil-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-iliden)-acético

A3: Éster etílico del ácido ((4aR,10bR)-8,9-dimetoxi-1,3,4,4a,5,10b-hexihidro-2H-fenantridin-8-iliden)-acético

A4: Éster etílico del ácido ((4aRS,10bRS)-cis-8,9-dimetoxi-1,3,4,4a,5,10b-hexihidro-2H-fenantridin-6-iliden)-acético

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A5: Éster metílico del ácido 1-etoxicarbonilmetilen-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-3-carboxílico

A6: Éster etílico del ácido (3RS)-(5,6,7-trimetoxi-3-metil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-iliden)-acético

A7: Éster etílico del ácido (6,7-dimetoxi-3,3-dimetil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-iliden)-acético. El compuesto A19 está comercialmente disponible.

A8: (6,7-Dimetoxi-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-iliden)-acetonitrilo. El compuesto A8 se puede preparar de forma análoga a la síntesis descrita anteriormente del compuesto A1 usando el compuesto de partida B7.

A9: (6,7-Dimetoxi-3-metil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-iliden)-acetonitrilo. El compuesto A9 se puede preparar de forma análoga a la síntesis descrita anteriormente del compuesto A1 usando el compuesto de partida B8.

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B1: Éster etílico del ácido N-[(RS)-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-1-metil-etil]-malonámico

\quad: El compuesto del título se puede preparar mediante una reacción de (RS)-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-1-metil-etilamina (compuesto C1) con cloruro de etilmaloilo en analogía con procedimientos en la bibliografía (por ejemplo Benovsky et al., Tetrahedron Lett. 1997, 38, 8475-8478).

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Las siguientes amidas B2 a B8 se pueden sintetizar según un procedimiento análogo:

B2: Éster etílico del ácido N-[(RS)-1-(3,4-dimetoxi-bencil)-propil]-malonámico

B3: Éster etílico del ácido N-[(1R,2R)-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-ciclohexil]-malonámico

B4: Éster etílico del ácido N-[(1RS,2RS)-cis-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-ciclohexil]-malonámico

B5: Éster metílico del ácido 3-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-(2-etoxicarbonil-etanoilamino)-propiónico

B6: Éster etílico del ácido N-[(RS)-1-metil-2-(2,3,4-trimetoxi-fenil)-etil]malonámico

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B7: 2-Ciano-N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-acetamida

\quad: Una disolución de 10,0 g (55,1 mmoles) de 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etilamina y 9,36 g (82,7 mmoles) cianoacetato de etilo se agitó a 100ºC durante 15 h. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente. El precipitado se separó por filtración y se recristalizó en etanol. Se obtuvieron 9,44 g (38,0 mmoles, 60%) 2-ciano-N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-acetamida como un sólido beige.

\quad: MS (M+H) = 249,0, p.f. = 113-115ºC.

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B8: 2-Ciano-N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-1-metil-etil]-acetamida

\quad: El compuesto B8 se puede preparar de forma análoga a la síntesis del compuesto B7.

Los compuestos de partida apropiados para la preparación de los compuestos B1 a B8 están comercialmente disponibles, o se pueden preparar como se describe más abajo en la síntesis del compuesto C1, o de forma análoga o similar a ella, o se pueden obtener en analogía con los procedimientos publicados; por ejemplo, las aminas 2-fenetil sustituidas se pueden preparar partiendo de los benzaldehídos correspondientes (véase también Shepard et al., J. Org. Chem. 1952, 17, 568).

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C1: (RS)-2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-1-metil-etilamina

\quad: El compuesto del título se puede preparar mediante una secuencia descrita por Shepard et al. en J. Org. Chem. 1952, 17, 568.

Aplicabilidad comercial

Los niveles intracelulares de los segundos mensajeros cAMP y cGMP están regulados tanto por sus velocidades de síntesis por ciclasas como por su hidrólisis mediante fosfodiesterasas. De las 11 isoenzimas fosfodiesterasas (PDE) que actualmente se conocen, PDE10 se describió por primera vez en 1999 (Soderling SH, Bayuga SJ, Beavo JA. Isolation and characterization of a dual-substrate phosphodiesterase gene family: PDE10A. Proc Natl Acad Sci USA. 1999 Jun 8; 96(12):7071-6; Fujishige K, Kotera J, Michibata H, Yuasa K, Takebayashi S, Okumura K, Omori K. Cloning and char-acterization of a novel human phosphodiesterase that hydrolyzes both cAMP y cGMP (PDE10A). J Biol Chem. 1999 Jun 25; 274(26):18438-45; Loughney K, Snyder PB, Uher L, Rosman GJ, Ferguson K, Florio VA. Isolation and characterization of PDE10A, a novel human 3', 5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase. Gene. 1999 Jun 24; 234(1):109-17). El primer gen de esta nueva subfamilia de PDE se denominó PDE10A, y la primera variante de corte y empalme se describió como PDE10A1, según la nomenclatura actual. Debido a cortes y empalmes alternativos, existen otras variantes de corte y empalme de PDE10A y se han descrito en años posteriores (Kotera J, Fujishige K, Yuasa K, Omori K. Characterization and phosphorylation of PDE10A2, a novel alternative splice variant of human phosphodiesterase that hidrolyzes cAMP y cGMP. Biochem Biophys Res Commun. 1999 11 de agosto; 261(3):551-7; Fujishige K, Kotera J, Omori K. Striatum- and testis-specific phosphodiesterase PDE10A isolation and characterization of a rat PDE10A. Eur J Biochem. 1999 diciembre; 266(3):1118-27; Fujishige K, Kotera J, Yuasa K, Omori K. The human phosphodiesterase PDE10A gene genomic organization and evolutionary relatedness with other PDEs containing GAF domains. Eur J Biochem. 2000 Oct; 267(19):5943-51). PDE10A se ha descrito como una fosfodiesterasa de nucleótidos cíclicos que muestra propiedades de una PDE de cAMP y una PDE de cGMP inhibida por
cAMP.

Los representantes individuales de la isoenzima PDE10 se caracterizan por estar expresados de forma particular y destacada en áreas específicas del cerebro (estriado, putamen, núcleo caudado, cerebelo, tálamo), en el testículo, en la glándula tiroide, en la glándula pituitaria, en el riñón y en la placenta. Niveles incrementados de expresión en una amplia variedad de estirpes celulares y tejidos tumorales, a saber, del pulmón, mama, páncreas, cerebro, próstata y ovario, indican que PDE10 puede desempeñar un papel importante en el crecimiento y/o supervivencia de las células tumorales en condiciones de generación elevada de cAMP y/o cGMP. También se han encontrado niveles de expresión y actividades incrementados de PDE10A en el testículo, sugiriendo que PDE10A también puede contribuir a la espermatogenésis (Fujishige K et al., Eur J Biochem. 1999, 266:1118-27). Se sabe que ciertos inhibidores de PDE, a saber, por ejemplo inhibidores de PDE3 o PDE11A, aumentan la secreción de insulina inducida por glucosa, y de este modo pueden ser útiles para tratar diabetes (véase, por ejemplo, el documento WO 03/077949).

En consecuencia, los compuestos según la invención, es decir, compuestos que contienen un elemento estructura de la fórmula X, Xa o Xb, en la que R1, R2, R3, R4, R41, R5, R51, R6 y R8 tienen los significados dados anteriormente en el aspecto especial A, o en los subaspectos de aquél, tienen diversas propiedades farmacológicas valiosas, que los hacen comercialmente utilizables.

De este modo, por ejemplo, los compuestos según esta invención son inhibidores de PDE.

Todavía, de este modo, por ejemplo, los compuestos según la invención son potentes inhibidores de PDE10, algunos de los cuales son aparentemente selectivos (por ejemplo en >100 veces) entre otras isoenzimas PDE, con lo que estos compuestos selectivos se prefieren particularmente en el contexto de la presente invención. Los compuestos según la invención, por lo tanto, se pueden emplear como agentes terapéuticos para el tratamiento o profilaxis de enfermedades en medicina humana y veterinaria.

Debido a su actividad inhibidora potente y selectiva de PDE10, los compuestos según la presente invención pueden ser, en un primer aspecto de la presente invención, de valor potencial tratando trastornos del sistema nervioso central, en particular trastornos neurológicos y psiquiátricos, por ejemplo los mencionados en el documento EP 1250923 y/o, más en particular, trastornos psicóticos, trastornos de ansiedad, trastornos o episodios del estado de ánimo, toxicomanía, trastornos del movimiento o trastornos que comprenden un conocimiento deficiente como síntoma (por ejemplo demencia, enfermedad de Parkinson o enfermedad de Alzheimer).

Además, los compuestos según la presente invención pueden ser, en un segundo aspecto de la presente invención, de valor potencial tratando ciertos trastornos del sistema nervioso central, en particular trastornos neurológicos y psiquiátricos, por ejemplo los mencionados genérica, específica o ejemplarmente en los documentos EP 1250923, US 2003/0008806, US 2003/0018047, tales como, por ejemplo, trastornos de ansiedad o psicóticos, trastornos del movimiento, trastornos obsesivo/compulsivo, toxicomanías, trastornos de deficiencia cognitiva, trastornos del estado de ánimo o episodios del estado de ánimo, o trastornos neurodegenerativos.

En este contexto, los ejemplos de trastornos de ansiedad, que se pueden tratar mediante los compuestos según la presente invención, incluyen trastorno de pánico, agorafobia, una fobia específica, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno por estrés post-traumático, trastorno por estrés agudo, o trastorno de ansiedad generalizado.

Los ejemplos de trastornos psicóticos, que se pueden tratar mediante los compuestos según la presente invención, incluyen esquizofrenia (por ejemplo del tipo paranoide, desorganizada, catatónica, no diferenciada, o residual), trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo (por ejemplo del tipo delirante o del tipo depresivo), trastorno delirante, trastorno psicótico inducido por substancias (por ejemplo, psicosis inducida por alcohol, anfetamina, cánnabis, cocaína, alucinógenos, inhalantes, opioides, o fenciclidina), trastorno de la personalidad del tipo paranoide, o trastorno de la personalidad del tipo esquizoide.

Los ejemplos de trastornos de movimiento, que se pueden tratar mediante los compuestos según la presente invención, incluyen enfermedad de Parkinson, o síndrome de las piernas inquietas.

Los ejemplos de trastornos obsesivos/compulsivos, que se pueden tratar mediante los compuestos según la presente invención, incluyen síndrome de Tourette, u otros trastornos de tic.

Los ejemplos de toxicomanías, que se pueden tratar mediante los compuestos según la presente invención, incluyen una adicción al alcohol, a anfetamina, cocaína, u opiáceos.

Los ejemplos de trastornos de deficiencia cognitiva, que se pueden tratar mediante los compuestos según la presente invención, incluyen enfermedad de Alzheimer, demencia multiinfarto, demencia alcohólica u otra demencia relacionada con drogas, demencia asociada con tumores intracraneales o trauma cerebral, demencia asociada con la enfermedad de Huntington o la enfermedad de Parkinson, o demencia relacionada con SIDA, delirio, trastorno amnésico, trastorno por estrés post-traumático, retraso mental, trastorno del aprendizaje, por ejemplo trastorno de lectura, trastorno para las matemáticas, o un trastorno de expresión escrita, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, o pérdida cognitiva relacionada con la edad.

Los ejemplos de trastornos del estado de ánimo o episodios del estado de ánimo, que se pueden tratar mediante los compuestos según la presente invención, incluyen un episodio depresivo importante del tipo leve, moderado o grave, un episodio afectivo maníaco o mixto, un episodio afectivo hipomaníaco, un episodio depresivo con unas características típicas, un episodio depresivo con características melancólicas, un episodio depresivo con características catatónicas, un episodio del estado de ánimo con comienzo tras el parto, depresión tras apoplejía, trastorno depresivo importante, trastorno distímico, trastorno depresivo menor, trastorno disfórico pre-menstrual, trastorno depresivo post-psicótico de la esquizofrenia, un trastorno depresivo importante superpuesto a un trastorno psicótico, tal como trastorno delirante o esquizofrenia, un trastorno bipolar (por ejemplo, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II), o trastorno ciclotímico.

Los ejemplos de trastornos neurodegenerativos, que se pueden tratar mediante los compuestos según la presente invención, incluyen enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, demencia (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, demencia multiinfarto, demencia relacionada con SIDA, o demencia frontotemporal), neurodegeneración asociada con trauma cerebral, neurodegeneración asociada con apoplejía, neurodegeneración asociada con infarto cerebral, neurodegeneración inducida por hipoglucemia, neurodegeneración asociada con ataques epilépticos, neurodegeneración asociada con envenenamiento por neurotoxinas, o atrofia multi-sistema.

Todavía en este contexto, los compuestos según la presente invención pueden ser de valor potencial para tratar enfermedades o afecciones en las que está implicada la función anormal de los ganglios basales. De este modo, la función anormal de los ganglios basales puede estar implicada en procesos motores, del apetito y/o cognitivos desregulados. Las afecciones neurosiquiátricas ejemplares, en las que se ha visto implicada la función anormal de los ganglios basales, se mencionan por ejemplo en los documentos EP 1250923, US 2003/0008806 y/o US 2003/0018047, tales como, por ejemplo, psicosis, trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) y trastornos de atención relacionados, depresión, trastornos obsesivos compulsivos, incluyendo síndrome de Tourette y otros trastornos de tic, y abuso de sustancias. Varios trastornos neurológicos, incluyendo la enfermedad de Parkinson, síndrome de las piernas inquietas y la enfermedad de Huntington, también se pueden relacionar con la disfunción de los ganglios basales.

Aún todavía en este contexto, los compuestos según la presente invención pueden ser de valor potencial para mejorar el conocimiento, poderes de la concentración, técnica de aprendizaje o hipermesia, en particular si el trastorno es un síntoma de demencia.

Aún adicionalmente, los compuestos según la presente invención pueden ser, en un tercer aspecto de la presente invención, de valor potencial para regular la fertilidad en hombres, por ejemplo reduciendo la espermatogénesis y/o reduciendo la movilidad del esperma.

Incluso todavía adicionalmente, los compuestos según la presente invención pueden ser, en un cuarto aspecto de la presente invención, de valor potencial para tratar diabetes, tal como, por ejemplo, diabetes de tipo II, por ejemplo aumentando la secreción de insulina inducida por glucosa.

Un interés especial en los compuestos según la presente invención reside en su uso en la terapia de la esquizofrenia.

Otro interés especial en los compuestos según la presente invención reside en su uso en la terapia de trastornos psicóticos.

Otro interés especial en los compuestos según la presente invención reside en su uso en la terapia de toxicomanías.

La invención se refiere además a un uso de los compuestos reivindicados en una composición para tratar mamíferos, incluyendo seres humanos, que sufren una de las enfermedades y/o trastornos mencionados anteriormente. El uso se caracteriza por el hecho de que se administra una cantidad farmacológicamente activa y terapéuticamente eficaz y tolerada de uno o más de los compuestos según la invención al mamífero afectado.

La invención se refiere además a un uso de los compuestos reivindicados en una composición para tratar mamíferos, en particular seres humanos, que sufren una de las enfermedades y/o trastornos mencionados anteriormente, que comprende la etapa de administrar a dicho mamífero enfermo una composición farmacéuticamente aceptable según la presente invención.

La invención se refiere además a los compuestos según la invención para uso en el tratamiento o profilaxis de enfermedades, en particular dichas enfermedades y/o trastornos.

La invención se refiere igualmente al uso de los compuestos según la invención en la fabricación de composiciones farmacéuticas que se emplean para el tratamiento de dichas enfermedades o trastornos.

La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas para el tratamiento o profilaxis de dichas enfermedades y/o trastornos, composiciones farmacéuticas las cuales comprenden uno o más de los compuestos según la invención.

La presente invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de los compuestos según esta invención y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

La presente invención se refiere además a combinaciones que comprenden uno o más de los compuestos según esta invención, y auxiliares, excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo para uso en el tratamiento de aquellas afecciones mencionadas anteriormente.

La presente invención se refiere además al uso de los compuestos según esta invención para la producción de composiciones farmacéuticas que se pueden usar en terapia de trastornos sensibles a la inhibición de PDE, tal como, por ejemplo, PDE10.

La presente invención se refiere además a compuestos según esta invención que tienen propiedades inhibidoras de PDE, particularmente PDE10.

La presente invención se refiere además a combinaciones o composiciones farmacéuticas según esta invención que tienen propiedades inhibidoras de PDE10.

La invención se refiere además al uso de una composición farmacéutica, que comprende uno o más de los compuestos según esta invención como el ingrediente o ingredientes activos únicos, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de productos farmacéuticos para la terapia, mejora o profilaxis de los males, enfermedades, trastornos o afecciones mencionados antes.

Además, la presente invención se refiere además a un uso de los compuestos reivindicados en una composición para regular la fertilidad en un mamífero, incluyen el ser humano, que comprende administrar uno o más compuestos según esta invención a dicho mamífero que lo necesite.

Todavía más, la presente invención se refiere además al uso de los compuestos según esta invención para inhibir la espermatogénesis y/o inhibir la movilidad del esperma en un mamífero, incluyendo el ser humano.

Aún adicionalmente, la presente invención se refiere además al uso de los compuestos reivindicados en una composición para regular la fertilidad en un mamífero, incluyendo el ser humano.

También se describe un producto comercial que consiste en un medio de envasado secundario habitual, un medio de envasado primario (por ejemplo una ampolla o un paquete de blíster) que contiene una composición farmacéutica, y, si se desea, una hoja de información al paciente, mostrando la composición farmacéutica un efecto antagónico frente a fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos de tipo 10 (PDE10) y conduciendo a la atenuación de los síntomas de enfermedades y/o trastornos que están asociados con fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos de tipo 10, y haciéndose referencia, en el medio de envasado secundario y/o en la hoja de información al paciente del producto comercial, a la adecuabilidad de la composición farmacéutica para uso en la profilaxis o tratamiento de enfermedades y/o trastornos que están asociados con fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos de tipo 10, y comprendiendo la composición farmacéutica uno o más compuestos según esta invención. El medio de envasado secundario, el medio de envasado primario que contiene la composición farmacéutica, y la hoja de información al paciente, corresponden de otro modo a lo que la persona experta podría considerar como el estándar para fármacos de esta naturaleza.

Las composiciones farmacéuticas según esta invención se producen usando métodos con los cuales está familiarizado la persona experta. Cuando se emplean en composiciones farmacéuticas, los compuestos según la invención (= compuestos activos) se usan como tales o, preferiblemente, en combinación con auxiliares farmacéuticos o agentes de formulación adecuados, por ejemplo en forma de comprimidos, comprimidos revestidos (por ejemplo revestidos con azúcar), cápsulas, comprimidos oblongos, supositorios, parches (por ejemplo como TTS), escayolas, emulsiones, suspensiones, geles o disoluciones, estando el contenido de compuesto activo ventajosamente entre 0,1 y 95%, y en las que, mediante la elección apropiada de los auxiliares, se puede lograr una forma de administración farmacéutica (por ejemplo una forma de liberación retrasada o una forma entérica) exactamente adecuada al compuesto activo y/o al comienzo de acción deseado.

La persona experta en la técnica está familiarizada, basándose en su conocimiento, con los auxiliares, vehículos, agentes de formulación, soportes, diluyentes, adyuvantes o excipientes que son adecuados para ser usados para las formulaciones, preparaciones o composiciones farmacéuticas deseadas. Además de los disolventes, agentes formadores de gel, bases para supositorios, auxiliares para comprimidos, y otros vehículos activos, es posible usar, por ejemplo, antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, antiespumantes, correctores del sabor, conservantes, solubilizantes, colorantes o, en particular, promotores de la permeación y agentes complejantes (por ejemplo ciclodextrinas).

La administración de las composiciones farmacéuticas según la invención se puede realizar en cualquiera de los modos generalmente aceptados de administración disponibles en la técnica. Los ejemplos ilustrativos de modos adecuados de administración incluyen el suministro intravenoso, inhalable, oral, nasal, parenteral, tópico, transdérmico y rectal. Se prefiere el suministro intravenoso o, particularmente, el oral.

Las composiciones farmacéuticas según la invención se preparan mediante procedimientos conocidos per se. Para producir los fármacos, los compuestos según la invención (= compuestos activos) se mezclan preferiblemente con sustancias auxiliares farmacéuticas adecuadas, y se procesan posteriormente para dar formulaciones farmacéuticas adecuadas. Las formulaciones farmacéuticas adecuadas que se pueden mencionar a título de ejemplo son polvos, emulsiones, suspensiones, pulverizaciones, aceites, ungüentos, ungüentos grasos, cremas, pastas, geles o disoluciones.

La dosis requerida de los compuestos activos según esta invención puede variar dependiendo del modo de administración, la afección particular a tratar, y el efecto deseado. En general, se afirma que se obtienen resultados satisfactorios de forma sistémica a dosis diarias desde alrededor de 0,01 hasta alrededor de 100 mg/kg de peso corporal, administradas convenientemente, por ejemplo, en dosis divididas hasta cuatro veces al día o en forma retardada.

La dosis y manera óptimas de administración de los compuestos activos necesarias en cada caso se pueden determinar fácilmente por cualquier persona experta en la técnica basándose en su conocimiento experto.

Dependiendo de la enfermedad particular a tratar o prevenir, opcionalmente se pueden coadministrar separada, simultánea, secuencial o cronológicamente escalonada agentes activos terapéuticos adicionales, que se administran normalmente para tratar o prevenir esa enfermedad, con los compuestos según esta invención. Como se usa aquí, los agentes terapéuticos adicionales que se administran normalmente para tratar o prevenir una enfermedad particular son conocidos como apropiados para la enfermedad que se está tratando.

La persona experta en la técnica es consciente, en base a su conocimiento experto, de la o las dosis diarias totales del agente o agentes terapéuticos adicionales coadministrados. Dicha(s) dosis diaria(s) total(es) puede(n) variar dentro de un amplio intervalo.

Investigaciones biológicas

Los métodos para determinar la actividad y selectividad de un inhibidor de fosfodiesterasa son conocidos por la persona experta en la técnica. A este respecto, se pueden mencionar, por ejemplo, los métodos descritos por Thompson et al. (Adv Cycl Nucl Res 10: 69-92, 1979), Giembycz et al. (Br J Pharmacol 118: 1945-1958, 1996), y el ensayo de proximidad por centelleo de fosfodiesterasas de Amersham Pharmacia Biotech.

Inhibición de la actividad de PDE10A

La PDE10A se clonó en pCR2.1-Topo (Invitrogen) vía PCR a partir de ADNc de cerebro completo humano usando los cebadores OZ 353 (5'-ACCATGTTGACAGATGAAAAAGTGAAGGC-3') y OZ 317 (5'-TCAATCTTCAGATG
CAGCTGCC-3'). El ORF que codifica la PDE10A se cortó con EcoRV y BamHI, y se subclonó en SmaI y Bgl II del vector de expresión pBP9 (Clontech). La proteína codificada representa la PDE10A1 (nº de acceso de GenBank AB020593) truncada en su término N en el aa 14.

Los baculovirus recombinantes se prepararon por medio de recombinación homóloga en células de insecto Sf9. Los plásmidos de expresión se cotransfectaron con ADN Bac-N-Blue (Invitrogen) o Baculo-Gold (Pharmingen), usando un protocolo estándar (Pharmingen). Los sobrenadantes de virus recombinantes libres de virus de tipo natural se seleccionaron usando métodos de ensayos en placas. Después de eso, se prepararon sobrenadantes de virus con títulos elevados amplificando 3 veces. PDE10A1 se expresó en células Sf21 infectando 2x10^{6} células/ml con una MOI (multiplicidad de infección) entre 1 y 10 en medio SF900 libre de suero (Life Technologies, Paisley, UK). Las células se cultivaron a 28ºC, típicamente durante 48 horas, después de lo cual se convirtieron en peletes durante 5-10 min a 1000 g y 4ºC. Las células se cultivaron en matraces de agitación a una velocidad de giro de 75 rpm. Las células de insecto SF21 se resuspendieron, a una concentración de aproximadamente 1x10^{7} células/ml, en tampón de homogeneización (20 mM de Tris, pH 8,2, que contiene las siguientes adiciones: 140 mM de NaCl, 3,8 mM de KCl, 1 mM de EGTA, 1 mM de MgCl_{2}, 10 mM de \beta-mercaptoetanol, 2 mM de benzamidina, 0,4 mM de Pefabloc, 10 \muM de leupeptina, 10 \muM pepstatina A, 5 \muM de inhibidor de tripsina) enfriado en hielo (4ºC), y se destruyeron mediante ultrasonidos en hielo. El homogenado se centrifugó entonces durante 10 min a 1000 g (4ºC), y el sobrenadante se almacenó a -80ºC hasta el uso subsiguiente (véase más abajo). El contenido de proteína se determinó mediante el método de Bradford (BioRad, Munich), usando BSA como patrón.

La actividad de PDE10A se inhibió mediante dichos compuestos en un ensayo de SPA (ensayo de proximidad por centelleo) modificado, suministrado por Amersham Pharmacia Biotech (véanse las instrucciones de procedimiento "Phosphodiesterase [3H]cAMP SPA enzyme assay, code TRKQ 7090"), llevado a cabo en placas de microtitulación (MTP) de 96 pocillos. El volumen de ensayo fue 100 \mul, y contenía 20 mM de tampón de Tris (pH 7,4), 0,1 mg de BSA (seroalbúmina bovina)/ml, 5 mM de Mg^{2+}, 0,5 \muM de cAMP (incluyendo alrededor de 50.000 cpm de [3H]cAMP), 1 \mul de la dilución de la sustancia respectiva en DMSO y suficiente PDE10A1 recombinante (supernadante 1000xg, véase anteriormente) para asegurar que 15-20% de cAMP se convirtió en dichas condiciones experimentales. Después de una preincubación de 5 min a 37ºC, la reacción se comenzó añadiendo un sustrato (cAMP), y los ensayos se incubaron otros 15 min; después de eso, se detuvieron añadiendo perlas de SPA (50 \mul). Según las instrucciones del fabricante, las perlas de SPA se han resuspendido previamente en agua y se han diluido 1:3 (v/v) y se han añadido a IBMX (3 mM). Después de que las perlas sedimentaron (>30 min), las MTP se analizaron en instrumentos de medida comercialmente disponibles, y los valores de IC_{50} correspondientes de los compuestos para la inhibición de la actividad de PDE10A se determinaron a partir de curvas de concentración frente al efecto, por medio de regresión no lineal.

Los valores inhibidores representativos [concentración inhibidora como -log IC_{50} (mol/l)], que se determinan para los compuestos según la invención, se muestran en la siguiente tabla 1, en la que los números de los compuestos corresponden a los números de los ejemplos.

Compuestos particulares interesantes según la invención son aquellos compuestos mencionados en la tabla 1 a continuación.

TABLA 1

21

Claims

1. Compuestos que inhiben PDE10, o sales de los mismos, que comprenden un elemento estructura de fórmula X

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22

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en la que

\quad: R1 es halógeno, nitro, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-alcoxi C2-4, cicloalcoxi C3-7 o cicloalcoxi C3-7-metoxi,

\quad: R2 es alcoxi C1-4,

\quad: R3 es hidrógeno o alcoxi C1-4,

\quad: R4 es hidrógeno,

\quad: R41 es hidrógeno,

\quad: R5 es hidrógeno o alquilo C1-4, y

\quad: R51 es hidrógeno o alquilo C1-4,

\vskip1.000000\baselineskip

o

\quad: R4 es hidrógeno,

\quad: R41 es hidrógeno,

\quad: R5 es alcoxi C1-4-carbonilo, y

\quad: R51 es hidrógeno,

\vskip1.000000\baselineskip

o

\quad: R4 es hidrógeno,

\quad: R41 es hidrógeno,

\quad: R5 es ciano, y

\quad: R51 es hidrógeno,

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o

\quad: R4 y R5 forman juntos un puente de alquileno C3-4, y R41 y R51 son ambos hidrógeno,

\quad: R6 es alquilo C1-6, amino, formilo, o alquilo C1-4 sustituido con R61, en el que

\quad: R61 es alcoxi C1-4-carbonilo, carboxilo, alcoxi C1-4, hidroxilo, halógeno o -N(R611)R612, en el que

\quad: R611 es hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7 o cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, y

\quad: R612 es hidrógeno o alquilo C1-4, o

\quad: R611 y R612, juntos e incluyendo el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman a radical Het1, en el que

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Het1 es un radical anular heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros que comprende un átomo nitrógeno, al que están unidos R611 y R612, y, opcionalmente, un heteroátomo adicional seleccionado de un grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente sustituido con R613 en un átomo de nitrógeno anular, en el que

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\quad: R613 es alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C2-4, alcoxi C1-4-alquilo C2-4, amino-alquilo C2-4, mono- o di-alquil C1-4-amino-alquilo C2-4, formilo, piridilo o pirimidinilo,

\quad: R8 es ciano, o -C(O)-OR9, en el que

\quad: R9 es alquilo C1-4;

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con la condición de que,

cuando R8 sea -C(O)-OR9, en el que

R9 es alquilo C1-4,

entonces R5 es distinto de hidrógeno;

como parte integrante de la estructura global de dichos compuestos.

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2. Compuestos o sales de los mismsos según la reivindicación 1, en los que

\quad: R2 es alcoxi C1-4,

\quad: R3 es hidrógeno o alcoxi C1-4,

\quad: R4 es hidrógeno,

\quad: R41 es hidrógeno,

\quad: R5 es hidrógeno o alquilo C1-4, y

\quad: R51 es hidrógeno o alquilo C1-4,

\vskip1.000000\baselineskip

o

\quad: R4 es hidrógeno,

\quad: R41 es hidrógeno,

\quad: R5 es alcoxi C1-4-carbonilo, y

\quad: R51 es hidrógeno,

\vskip1.000000\baselineskip

o

\quad: R612 es hidrógeno o alquilo C1-4, o

\quad: Het1 es un radical anular heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros que comprende un átomo nitrógeno, al que están unidos R611 y R612, y, opcionalmente, un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente sustituido con R613 en un átomo de nitrógeno anular, en el que

\quad: R8 es ciano, o -C(O)-OR9, en el que

\quad: R9 es alquilo C1-4;

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con la condición de que,

cuando R8 sea -C(O)-OR9, en el que

R9 es alquilo C1-4,

entonces R5 es distinto de hidrógeno;

como parte integrante de la estructura global de compuestos que inhiben PDE10.

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3. Compuestos o sales de los mismos según la reivindicación 1, en los que dicho elemento estructura tiene la fórmula Xa o Xb

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23

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en la que

como primera alternativa,

R1 es cloro o flúor,

R2 es hidrógeno,

R3 es metoxi o etoxi,

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o, como segunda alternativa,

R1 es metoxi o etoxi,

R2 es hidrógeno,

R3 es metoxi o etoxi,

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o, como tercera alternativa,

R1 es cloro o flúor,

R2 es metoxi o etoxi,

R3 es metoxi o etoxi,

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o, como cuarta alternativa,

R1 es metoxi o etoxi,

R2 es metoxi o etoxi,

R3 es metoxi o etoxi,

R4 es hidrógeno,

R41 es hidrógeno,

R5 es metilo,

R51 es hidrógeno,

R6 es metilo, etilo o metoxicarboniletilo,

R8 es ciano.

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4. Compuestos o sales de los mismos según la reivindicación 1, en los que dicho elemento estructura tiene la fórmula Xa como se define en la reivindicación 3, en la que

R1 es metoxi,

R2 es hidrógeno,

R3 es metoxi,

R4 es hidrógeno,

R41 es hidrógeno,

R5 es metilo,

R51 es hidrógeno,

R6 es metilo o metoxicarboniletilo,

R8 es ciano.

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5. Compuestos o sales de los mismos según la reivindicación 1, en los que dicho elemento estructura tiene la fórmula Xa o Xb como se define en la reivindicación 3,

en la que

R1 es alcoxi C1-2,

R2 es hidrógeno,

R3 es alcoxi C1-2,

R4 es hidrógeno,

R41 es hidrógeno,

R5 es hidrógeno, alquilo C1-2 o ciano,

R51 es hidrógeno,

R6 es alquilo C1-2, o alquilo C1-2 sustituido con alcoxi C1-2-carbonilo,

R8 es ciano.

\newpage

6. Compuestos o sales de los mismos según la reivindicación 1, en los que dicho elemento estructura tiene la fórmula Xa o Xb como se define en la reivindicación 3,

en la que

R1 es alcoxi C1-2,

R2 es hidrógeno,

R3 es alcoxi C1-2,

R4 es hidrógeno,

R41 es hidrógeno,

R5 es alquilo C1-2 o ciano,

R51 es hidrógeno,

R6 es alquilo C1-2, o alquilo C1-2 sustituido con alcoxi C1-2-carbonilo,

R8 es -C(O)-OR9, en el que

R9 es alquilo C1-2,

como parte integrante de la estructura global de compuestos que inhiben PDE10.

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7. Compuestos o sales de los mismos según la reivindicación 1, en los que dicho elemento estructura se selecciona del grupo que consiste en aquellos elementos estructura de fórmula Xa como se define en la reivindicación 3,

en la que

R1 es metoxi,

R3 es metoxi,

R4 es hidrógeno,

R41 es hidrógeno, y

R51 es hidrógeno,

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(Tabla pasa a página siguiente)

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y en la que se aplican las siguientes combinaciones 1.) a 14.) de los significados de los sustituyentes para R2, R5, R6 y R8:

24

8. Compuestos o sales de los mismos según la reivindicación 1, en los que dicho elemento estructura se selecciona del grupo que consiste en aquellos elementos estructura de fórmula Xa como se define en la reivindicación 3,

en la que

R1 es metoxi,

R3 es metoxi,

R4 es hidrógeno,

R41 es hidrógeno, y

R51 es hidrógeno,

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y en la que se aplica la siguiente combinación de los significados de los sustituyentes para R2, R5, R6 y R8:

25

9. Compuestos o sales de los mismos según la reivindicación 1, en los que dicho elemento estructura tiene la fórmula Xa o Xb como se define en la reivindicación 3,

en la que

R1 es metoxi,

R2 es hidrógeno,

R3 es metoxi,

R4 es hidrógeno,

R41 es hidrógeno,

R5 es metilo o ciano,

R51 es hidrógeno,

R6 es metilo, o 2-metoxicarboniletilo,

R8 es ciano.

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10. Compuestos o sales de los mismos según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que los compuestos se usan en la fabricación de composiciones farmacéuticas, tales como, por ejemplo, en la fabricación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de trastornos neurológicos y psiquiátricos, tales como, por ejemplo, trastornos de ansiedad o psicóticos, trastornos del movimiento, trastornos obsesivos/compulsivos, toxicomanías, trastornos de deficiencia cognitiva, trastornos o episodios del estado de ánimo, o trastornos neurodegenerativos; o para el tratamiento de diabetes; o para la regulación de la fertilidad en los hombres.

11. Compuestos o sales de los mismos según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que los compuestos se usan en la fabricación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de trastornos de ansiedad o psicóticos, tales como, por ejemplo, esquizofrenia, trastornos del movimiento, trastornos obsesivos/compulsivos, toxicomanías, trastornos de deficiencia cognitiva, trastornos o episodios del estado de ánimo, o trastornos neurodegenerativos.

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12. Un procedimiento para proporcionar compuestos según la reivindicación 1, que comprende las siguientes etapas:

a.): diseñar racionalmente una estructura de un compuesto que comprende - como parte de su estructura global - un elemento estructura como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9;

b.): sintetizar materialmente un compuesto que tiene la estructura diseñada en la etapa a.), comprendiendo la síntesis las etapas:

(i): en una primera alternativa, hacer reaccionar un compuesto de fórmula VIII

26

\quad: con un compuesto de fórmula VII

27

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\quad: para producir un compuesto de fórmula VI

28

\quad: en la que L es un grupo saliente,

\quad: o, en una segunda alternativa,

\quad: hacer reaccionar un compuesto de fórmula VIII con un compuesto de fórmula VII

29

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\quad: mediante reacción con agentes enlazantes a través de enlaces de amida

\quad: para producir un compuesto de fórmula VI, en la que L es hidroxilo,

(ii): someter el compuesto resultante de fórmula VI a una ciclocondensación para producir un compuesto de fórmula IV

30

\quad: y

(iii): convertir el compuesto de fórmula IV, ya sea con un aldehído y un compuesto de fórmula III

31

\quad: o con un nitroalqueno, en un compuesto de fórmula X

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32

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\quad: en la que R1, R2, R3, R4, R41, R5, R51, R6 y R8 de las formulas X, VIII, VII, VI, IV y III tienen los significados como se definen en las reivindicaciones 1-9.

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13. Un procedimiento para proporcionar inhibidores de PDE10 de la clase de pirrolodihidroisoquinolinas, que comprende las siguientes etapas:

b.): modificar racionalmente dicha estructura seleccionada, de tal manera que la estructura modificada comprende - como parte de su estructura global - un elemento estructura como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9;

c.): sintetizar materialmente un compuesto que tiene dicha estructura modificada, estando de acuerdo la síntesis con el esquema de síntesis según se reivindica en la reivindicación 12.

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14. Un procedimiento para proporcionar compuestos según la reivindicación 1, que comprende las siguientes etapas:

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\vskip1.000000\baselineskip

\quad: con un compuesto de fórmula VII

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34

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\quad: para producir un compuesto de fórmula VI

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35

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\quad: en la que L es un grupo saliente,

\quad: o, en una segunda alternativa,

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36

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\quad: para producir un compuesto de fórmula VI, en la que L es hidroxilo,

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37

\quad: y

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38

\quad: o con un nitroalqueno, en un compuesto de fórmula X

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