KR20110132559A - 퀴녹살린 화합물 - Google Patents

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KR20110132559A KR1020117020668A KR20117020668A KR20110132559A KR 20110132559 A KR20110132559 A KR 20110132559A KR 1020117020668 A KR1020117020668 A KR 1020117020668A KR 20117020668 A KR20117020668 A KR 20117020668A KR 20110132559 A KR20110132559 A KR 20110132559A
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마리 스기타
히데노리 아자미
류시 세오
다카호 노무라
사토시 야마모토
히로후미 야마모토
가즈유키 츠치야
히데키 구보타
가즈노리 가미조
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Abstract

본 발명은 PDE9 저해 작용을 갖고, 축뇨 장애, 배뇨 장애 및 방광·요로계 질환 등의 치료제 및/또는 예방제의 유효 성분으로서 유용한 화합물을 제공한다.
본 발명자들은 PDE9 저해 작용을 갖고, 축뇨 장애, 배뇨 장애 및 방광·요로계 질환 등의 치료제 및/또는 예방제의 유효 성분으로서 유용한 화합물에 대하여 검토하여, 이미다조퀴녹살린 화합물 또는 트리아졸로퀴녹살린 화합물이 PDE9 저해 작용을 가짐을 확인하여 본 발명을 완성하였다. 본 발명의 이미다조퀴녹살린 화합물 또는 트리아졸로퀴녹살린 화합물은 PDE9 저해 작용을 갖고, 축뇨 장애, 배뇨 장애 및 방광·요로계 질환 등의 예방 및/또는 치료제로서 사용할 수 있다.

Description

퀴녹살린 화합물 {QUINOXALINE COMPOUNDS}
본 발명은 의약 조성물, 특히 축뇨 장애, 배뇨 장애 및 방광·요로계 질환 등의 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용한 퀴녹살린 화합물에 관한 것이다.
배뇨 기능의 중요한 역할은 축뇨와 배뇨인데, 이들은 방광과 요도의 협조 작용에 의해 조절되고 있다. 즉, 축뇨시에는 방광 평활근은 이완되고, 요도 괄약근이 수축함으로써 요도 저항이 높은 상태가 유지되어 뇨의 금제가 유지된다. 한편, 배뇨시에는 방광 평활근이 수축함과 동시에 요도 평활근은 이완되고, 외요도 괄약근의 수축도 억제된다. 배뇨 기능의 장애는 축뇨시에 뇨를 유지할 수 없는 과활동 방광 등의 축뇨 장애와 요도 저항의 증가나 방광 수축력의 저하에 의해 배뇨시에 충분히 뇨를 배출할 수 없는 배뇨 장애가 있다. 이 2개의 장애는 겹쳐져 발현하는 경우도 있다.
과활동 방광 등의 축뇨 장애의 치료에 있어서는 항콜린제가 많이 사용되고 있다. 그러나, 이들 약제는 충분한 치료 효과가 얻어지지 않고, 또한 항콜린 작용에 기초한 부작용(구내 건조, 소화기 증상, 안증상, 부정맥 등)이 나타나 종종 투여를 중단하는 경우가 있다. 또한, 항콜린제는 방광 수축력도 저하시키기 때문에, 전립선 비대증 등의 요도 폐색에 수반되는 바와 같은 빈뇨·요실금에는 금기이다.
배뇨 장애는 배뇨시의 요도 저항의 증가나 방광 수축력의 저하에 의해 야기된다. 요도 저항의 증가를 야기하는 질환은 전립선 비대증에 따른 배뇨 장애가 잘 알려져 있고, 이것은 전립선 조직의 결절성 비대에 의해 요도가 폐색되는 것을 특징으로 한다. 현재 α1 수용체 길항약이 전립선 비대증을 수반하는 배뇨 장애의 치료 목적으로 사용되고 있다(예를 들면, 비특허문헌 1을 참조). 요도 저항의 증가는 그 밖에도 당뇨병, 가령(加齡), 골수 손상, 골반내 수술 등의 신경 장애에 의한 배뇨시의 요도 이완 부전 또는 배뇨근-외요도 괄약근 협조 부전 등의 기능적 폐색이 요인이 된다. 이들 질환의 환자에서는 α1 수용체 길항약이 무효한 예가 많이 존재한다. 한편, 저활동 방광, 무수축 방광 또는 신경인성 방광 등으로 칭해지는 배뇨시의 방광 수축력 저하에 의해서도 배뇨 장애는 야기된다. 이 배뇨시 방광 수축력을 저하시키는 요인으로서는, 가령, 당뇨병, 파킨슨병이나 다발성 경화증 등의 신경 질환, 골수 손상, 골반내 수술에 의한 신경 장애가 알려져 있다. 배뇨시 방광 수축력 저하에 대한 치료약은 무스카린성 수용체 자극약인 염화베타네콜 또는 콜린에스테라아제 저해약인 브롬화 디스티그민이 있다. 어느 약제든 부작용이 있어, 치료약으로서의 만족도는 낮다(예를 들면, 비특허문헌 2 및 3을 참조). 이상과 같은 요도 저항의 증가나 방광 수축력의 저하에 의해 야기되는 배뇨 장애에 있어서는 배뇨 후의 잔뇨가 보인다. 증가한 잔뇨는 유효 방광 용량의 저하를 야기하여, 빈뇨 등의 과활동 방광 증상이나, 수신증과 같은 중증의 증상을 야기할 수 있기 때문에, 현행 치료약보다 유효한 치료약이 요망되고 있다.
평활근에는 일산화질소(NO)에 의한 이완계가 존재하는 것으로 알려져 있고, 신경 종말 또는 국소에서 생산된 NO는 평활근 세포 내에 존재하는 가용성 구아닐산 시클라아제를 활성화시킨다. 활성화된 구아닐산 시클라아제는 세포내 환상 구아노신 1인산(cGMP)을 상승시킨다. 한편, cGMP는 그의 분해 효소인 포스포디에스테라아제(PDE)에 의해 5'-GMP로 분해된다. 세포내 cGMP 농도의 상승은 평활근 이완에 크게 기여한다고 생각된다. 이 때문에, NO-cGMP계의 저하는 평활근의 이완 부전을 야기한다. 예를 들면, 상술한 전립선 비대증에 있어서의 요도 폐색을 나타내는 환자 또는 노령자에서는 현저히 NO 생산이 저하되어 있음이 보고되어 있다(비특허문헌 4 및 5).
cGMP를 특이적으로 분해하는 PDE의 서브타입으로서 PDE5, PDE6 및 PDE9가 알려져 있고, 그 중에서도 PDE9는 PDE5 및 PDE6에 비해 높은 기질 친화성을 갖고 있다(비특허문헌 6). 또한, 각종 조직에서의 발현 분포에 있어서, PDE9는 인간 전립선부에 높은 발현이 보이는 점에서(비특허문헌 7), 하부 요로 조직에서의 평활근 이완에 중요한 역할을 담당하고, 그의 저해약은 상기 조직에서의 cGMP를 통해 요도의 이완을 항진한다. 이 때문에, PDE9 저해약은 요도 저항의 증가에 의한 배뇨 장애에 효과를 나타낸다고 생각된다. 동 저해약은 요도 저항을 감소시키기 때문에, 방광 수축력이 저하된 배뇨 장애에도 효과를 기대할 수 있다. 또한, 이들 배뇨 장애의 개선에 의한 잔뇨의 감소는 빈뇨 등의 과활동 방광 증상의 개선 또는 신장 장애의 회피로 이어진다. 이 때문에, PDE9 저해약은 축뇨 장애, 배뇨 장애 및 방광·요로계 질환의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다고 생각된다.
예를 들면, PDE5 및/또는 PDE9 저해 작용을 갖는 화합물로서, 특허문헌 1 및 2에는 각각 하기 화학식 (A) 및 (B)로 표시되는 화합물이 개시되어 있지만, 본 발명 화합물은 구체적으로 개시되어 있지 않다. 또한, 특허문헌 3 및 4에는 각각 PDE5 및/또는 PDE9 저해 작용을 갖는 화합물로서 티에노피리미딘 유도체 및 퀴나졸린 유도체가 개시되어 있다.
또한, 특허문헌 5 내지 10에는 하기 화학식 (C) 내지 (H)로 표시되는 화합물이 개시되어 있지만, 본 발명 화합물은 구체적으로 개시되어 있지 않고, 또한 이들 화합물이 PDE9 저해 작용을 갖는 것은 기재되어 있지 않다.
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
(식 중의 기호는 각각 해당 공보를 참조할 것)
국제공개 제2008/072779호 공보 국제공개 제2008/072778호 공보 국제공개 제2006/135080호 공보 국제공개 제2008/018306호 공보 국제공개 제94/21639호 공보 국제공개 제99/09845호 공보 국제공개 제96/08492호 공보 국제공개 제96/08493호 공보 국제공개 제93/17025호 공보 국제공개 제93/12113호 공보
Thiyagarajan, M., Pharmacology, 65: pp.119-128 (2002) Shah, P.J.R., et al., Br. J. Urol., 55: pp.229-232 (1983) Finkbeiner, A.E., J. Urol., 134: pp.443-449 (1985) Bloch, W., et al., Prostate, 33: pp.1-8 (1997) Toprakqi, M., et al., Int. J Clin. Lab. Res., 30: pp.83-85 (2000) Fisher, D.A., et al., J. Biol. Chem., 273: pp.15559-15564 (1998) Rentero, C., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 301: pp.686-692 (2003)
본 발명자들은 PDE9 저해 작용을 갖고, 축뇨 장애, 배뇨 장애 및 방광·요로계 질환 등의 예방 및 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용한 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 PDE9 저해 작용을 갖는 화합물에 대하여 예의 검토한 결과, 화학식 I의 화합물이 PDE9 저해 작용을 갖는 화합물로서 유용함을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 및 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 및 부형제를 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00009
〔식 중,
A1과 A2는 한쪽이 N이고, 다른 쪽이 CR6 또는 N이고,
R1과 R2는 한쪽이 수소, 할로겐, 또는 각각 치환될 수 있는 저급 알킬, -O-저급 알킬 또는 시클로알킬이고, 다른 쪽이 화학식 II의 기이고,
<화학식 II>
Figure pct00010
R3은 각각 치환될 수 있는 저급 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 포화 헤테로환이고,
R4와 R5는 동일 또는 상이하며, 수소 또는 저급 알킬이고,
R6은 수소 또는 저급 알킬이고,
Ra와 Rb는 동일 또는 상이하며, 수소, 또는 각각 치환될 수 있는 저급 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로환이거나, 또는
Ra와 Rb는 인접하는 질소 원자와 일체가 되어, 각각 치환될 수 있는 단환식 질소 함유 헤테로환 또는 다환식 질소 함유 헤테로환을 형성할 수 있음(단,
1-시클로헥실-8-메톡시-N,N-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
1-시클로헥실-8-에톡시-N,N-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
8-클로로-1-시클로헥실-N,N-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
8-클로로-1-시클로헥실-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-4-옥소-4,5-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
1-시클로헥실-N-메틸-4-옥소-4,5-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
1-시클로헥실-N,N-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
1-시클로헥실-N-에틸-N-메틸-4-옥소-4,5-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
1-시클로헥실-N-(2-메톡시에틸)-4-옥소-4,5-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
1-시클로헥실-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-4-옥소-4,5-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
1-(1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)카르보닐-4-메틸피페라진,
1-(1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)카르보닐-4-(2-히드록시에틸)피페리딘, 및
7-카르바모일-(2-카르복시에틸)-8-트리플루오로메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온을 제외하고,
또한, A1이 N, A2가 CH일 때에는, R1과 R2 중 한쪽인 화학식 II의 기에 있어서, Ra와 Rb는 인접하는 질소 원자와 일체가 되어 단환식 질소 함유 헤테로환 또는 다환식 질소 함유 헤테로환을 형성하며, 상기 단환식 질소 함유 헤테로환은 치환될 수 있는 아릴, 치환될 수 있는 헤테로환, 저급 알킬렌-(치환될 수 있는 아릴), 저급 알킬렌-(치환될 수 있는 헤테로환), -O-(치환될 수 있는 아릴), -CO-(치환될 수 있는 아릴) 및 시클로알킬로부터 선택되는 1개 이상의 치환기를 갖고, 또 다른 치환기를 가질 수도 있고, 상기 다환식 질소 함유 헤테로환은 치환기를 가질 수 있음)〕
또한, 특히 기재가 없는 한, 본 명세서 중의 어느 화학식 중의 기호가 다른 화학식에서도 사용되는 경우, 동일한 기호는 동일한 의미를 나타낸다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 축뇨 장애, 배뇨 장애 및 방광·요로계 질환 등의 치료용 의약 조성물, 즉 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 축뇨 장애, 배뇨 장애 및 방광·요로계 질환 등의 치료제에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 축뇨 장애, 배뇨 장애 및 방광·요로계 질환 등의 치료용 의약 조성물의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 용도, 및 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 축뇨 장애, 배뇨 장애 및 방광·요로계 질환 등의 치료 방법에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 염은 PDE9 저해 작용을 갖고, PDE9에 의한 cGMP의 분해가 관여하는 질환, 예를 들면 저활동 방광, 저긴장성 방광, 무수축 방광, 신경인성 방광, 배뇨근 저활동, 과활동 방광, 빈뇨, 야간 빈뇨, 요실금, 전립선 비대증, 하부 요로 증상, 요도 이완 부전 또는 배뇨근-외요도 괄약근 협조 부전에 따른 배뇨 장애, 간질성 방광염, 만성 전립선염, 요로 결석 치료용 의약 조성물 등의 예방 및/또는 치료제로서 사용할 수 있다.
"저급 알킬"이란, 직쇄 또는 분지상의 탄소수가 1 내지 6(이후, C1 -6이라 생략함)인 알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실 등이다. 다른 양태로서는, C1 -4 알킬이고, 또 다른 양태로서는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸이다.
"저급 알킬렌"이란, 직쇄 또는 분지상의 C1 -6의 알킬렌, 예를 들면 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 프로필렌, 메틸메틸렌, 에틸에틸렌, 1,2-디메틸에틸렌, 1,1,2,2-테트라메틸에틸렌 등이다.
"할로겐"은 F, Cl, Br, I를 의미한다.
"할로게노 저급 알킬"이란, 1개 이상의 할로겐으로 치환된 C1 -6 알킬이다. 다른 양태로서는 1 내지 5개의 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고, 또 다른 양태로서는 트리플루오로메틸이다.
"시클로알킬"이란, C3 -10의 포화 탄화수소환기이고, 가교를 가질 수 있다. 예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 아다만틸 등이다. 다른 양태로서는 C3 -8 시클로알킬이고, 또 다른 양태로서는 C3 -6 시클로알킬이고, 또 다른 양태로서는 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실이다. 또 다른 양태로서는 시클로프로필이다.
"시클로알케닐"이란, C3 -10의 불포화 탄화수소환기이고, 가교를 가질 수 있다. 예를 들면, 시클로헥세닐 등이다.
"아릴"이란, C6 -14의 단환 내지 3환식 방향족 탄화수소환기이고, C5 -8 시클로알켄과 그의 이중 결합 부위에서 축합한 환기를 포함한다. 예를 들면, 페닐, 나프틸, 5-테트라히드로나프틸, 1-테트라히드로나프틸, 4-인데닐, 1-플루오레닐 등이다. 다른 양태로서는 페닐, 1-테트라히드로나프틸이다.
"헤테로환"이란, i) 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유하는 3 내지 8원의, 다른 양태로서는 5 내지 7원의 단환 헤테로환, 및 ii) 상기 단환 헤테로환이 단환 헤테로환, 벤젠환, C5 -8 시클로알칸 및 C5-8 시클로알켄으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 환과 축환하여 형성되는, 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 5개 함유하는 2 내지 3환식 헤테로환으로부터 선택되는 환기를 의미하며, 스피로환기를 포함한다. 환 원자인 황 또는 질소가 산화되어 옥사이드나 디옥사이드를 형성할 수도 있다.
"헤테로환"으로서 이하의 양태를 들 수 있다.
(1) 단환식 포화 헤테로환
(a) 1 내지 4개의 질소 원자를 포함하는 것, 예를 들면 아제파닐, 디아제파닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리딜, 피라졸리디닐, 피페라지닐, 아조카닐 등;
(b) 1 내지 3개의 질소 원자, 및 1 내지 2개의 황 원자 및/또는 1 내지 2개의 산소 원자를 포함하는 것, 예를 들면 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 모르폴리닐 등;
(c) 1 내지 2개의 황 원자를 포함하는 것, 예를 들면 테트라히드로티오피라닐 등;
(d) 1 내지 2개의 황 원자 및 1 내지 2개의 산소 원자를 포함하는 것, 예를 들면 옥사티올라닐 등;
(e) 1 내지 2개의 산소 원자를 포함하는 것, 예를 들면 옥시라닐, 옥세타닐, 디옥솔라닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 1,4-디옥사닐 등;
(2) 단환식 불포화 헤테로환기
(a) 1 내지 4개의 질소 원자를 포함하는 것, 예를 들면 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 디히드로피리딜, 테트라히드로피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐, 디히드로트리아지닐, 아제피닐 등;
(b) 1 내지 3개의 질소 원자, 및 1 내지 2개의 황 원자 및/또는 1 내지 2개의 산소 원자를 포함하는 것, 예를 들면 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 디히드로티아지닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사지닐 등;
(c) 1 내지 2개의 황 원자를 포함하는 것, 예를 들면 티에닐, 티에피닐, 디히드로디티오피라닐, 디히드로디티오닐 등;
(d) 1 내지 2개의 황 원자 및 1 내지 2개의 산소 원자를 포함하는 것, 구체적으로는 디히드로옥사티오피라닐 등;
(e) 1 내지 2개의 산소 원자를 포함하는 것, 예를 들면 푸릴, 피라닐, 옥세피닐, 디옥솔릴 등;
(3) 축합 다환식 포화 헤테로환기
(a) 1 내지 5개의 질소 원자를 포함하는 것, 예를 들면 퀴누클리디닐, 아자비시클로[2.2.1]헵틸, 디아자비시클로[2.2.1]헵틸, 아자비시클로[3.2.1]옥틸, 디아자비시클로[3.2.1]옥틸, 디아자비시클로[3.3.1]노닐 등;
(b) 1 내지 4개의 질소 원자, 및 1 내지 3개의 황 원자 및/또는 1 내지 3개의 산소 원자를 포함하는 것, 예를 들면 트리티아디아자인데닐, 디옥솔로이미다졸리디닐, 2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵틸 등;
(c) 1 내지 3개의 황 원자 및/또는 1 내지 3개의 산소 원자를 포함하는 것, 예를 들면 2,6-디옥사비시클로[3.2.2]옥트-7-일 등;
(4) 축합 다환식 불포화 헤테로환기
(a) 1 내지 5개의 질소 원자를 포함하는 것, 예를 들면 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐(2,3-디히드로인돌릴), 이소인돌리닐(1,3-디히드로이소인돌릴), 인돌리디닐, 벤조이미다졸릴, 디히드로벤조이미다졸릴, 테트라히드로벤조이미다졸릴, 디히드로피롤로피리딜, 디히드로피롤로피리미디닐, 퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 인다졸릴, 이미다조피리딜, 벤조트리아졸릴, 테트라졸로피리다지닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 퀴녹살리닐, 디히드로퀴녹살리닐, 테트라히드로퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 디히드로인다졸릴, 벤조피리미디닐, 나프틸리디닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 테트라히드로나프틸리디닐, 테트라히드로피리도피리미디닐, 테트라히드로피라졸로피리딜, 테트라히드로피롤로피라지닐, 테트라히드로이미다조피라지닐, 테트라히드로벤조아제피닐, 테트라히드로피리도나프틸리디닐, 테트라히드로피리도인돌릴, 헥사히드로피리도인돌릴, 테트라히드로피롤로피리딜, 테트라히드로이미다조피리딜, 테트라히드로카르볼리닐, 테트라히드로트리아졸로피라지닐 등;
(b) 1 내지 4개의 질소 원자, 및 1 내지 3개의 황 원자 및/또는 1 내지 3개의 산소 원자를 포함하는 것, 예를 들면 벤조티아졸릴, 디히드로벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 이미다조티아졸릴, 이미다조티아디아졸릴, 벤조옥사졸릴, 디히드로벤조옥사졸릴, 디히드로벤조옥사지닐, 디히드로피리도옥사지닐, 벤조옥사디아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조이소옥사졸릴, 테트라히드로티에노피리딜, 테트라히드로옥사졸로피리딜, 테트라히드로티아졸로피리딜, 테트라히드로이속사졸로피리딜 등;
(c) 1 내지 3개의 황 원자를 포함하는 것, 예를 들면 벤조티에닐, 벤조디티오피라닐, 디벤조티에닐 등;
(d) 1 내지 3개의 황 원자 및 1 내지 3개의 산소 원자를 포함하는 것, 예를 들면 벤조옥사티오피라닐, 페녹사지닐 등;
(e) 1 내지 3개의 산소 원자를 포함하는 것, 예를 들면 벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 디히드로벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 크로마닐, 크로메닐, 디벤조푸라닐, 메틸렌디옥시페닐, 에틸렌디옥시페닐 등;
(5) 스피로환기
(a) 포화 결합만을 포함하는 것, 예를 들면 아자스피로[4,4]노닐, 아자스피로[4,5]데실, 디아자스피로[4,5]데실, 트리아자스피로[4,5]데실, 아자스피로[5,5]운데실, 디아자스피로[5,5]운데실 등;
(b) 불포화 결합을 갖는 것, 예를 들면 3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딜], 스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딜], 2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리딜], 3,4-디히드로-2H-스피로[나프탈렌-1,3'-피페리딜], 1,2-디히드로스피로[인돌-3,4'-피페리딜] 등;
"헤테로환"의 다른 양태로서는 피리딜, 티아졸릴, 피롤리디닐, 피페리딜, 모르폴리닐이다.
"포화 헤테로환"이란, 상기 "헤테로환"의 (1) 단환식 포화 헤테로환 및 (3) 축합 다환식 포화 헤테로환에 기재된 기를 의미한다. 환 원자인 황 또는 질소가 산화되어 옥사이드나 디옥사이드를 형성할 수도 있다. 다른 양태로서는 단환식 포화 헤테로환이고, 또 다른 양태로서는 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐이다.
"단환식 질소 함유 헤테로환"이란, 상기 "헤테로환"의 (1) (a), (1) (b), (2) (a) 및 (2) (b) 등에 기재한 기와 같이, 적어도 1개의 질소 원자를 포함하고, 산소 및 황으로부터 선택되는 헤테로 원자를 추가로 포함할 수 있는 단환식 포화 헤테로환 또는 단환식 불포화 헤테로환으로서, 질소 원자에 결합손을 갖는 기를 의미한다. 환 원자인 황 또는 질소가 산화되어 옥사이드나 디옥사이드를 형성할 수 있다. 다른 양태로서는, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 아제파닐 또는 디아제파닐이다. 또 다른 양태로서는 피롤리디닐이다. 또 다른 양태로서는 모르폴리닐이다.
"다환식 질소 함유 헤테로환"이란, 상기 "헤테로환"의 (3) (a), (3) (b), (4) (a) 및 (4) (b) 등에 기재한 기와 같이, 적어도 1개의 질소 원자를 포함하고, 산소 및 황으로부터 선택되는 헤테로 원자를 추가로 포함할 수 있는 2 내지 3환식의 축합 다환식 포화 헤테로환 또는 2 내지 3환식 축합 다환식 불포화 헤테로환으로서, 질소 원자에 결합손을 갖는 기를 의미한다. 또한, 상기 "헤테로환"의 (5) 스피로환에 기재한 기 중 1개 이상의 질소 원자를 갖는 기를 포함한다. 환 원자인 황 또는 질소가 산화되어 옥사이드나 디옥사이드를 형성할 수 있다. 다른 양태로서는, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 디히드로피롤로피리딜, 디히드로피롤로피리미디닐, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 디히드로벤조옥사지닐, 디히드로피리도옥사지닐, 테트라히드로나프틸리디닐, 테트라히드로피리도피리미디닐, 테트라히드로티에노피리딜, 테트라히드로옥사졸로피리딜, 테트라히드로피라졸로피리딜, 테트라히드로피롤로피라지닐, 테트라히드로이미다조피라지닐, 테트라히드로티아졸로피리딜, 테트라히드로벤조아제피닐, 테트라히드로피리도나프틸리디닐, 헥사히드로피리도인돌릴, 테트라히드로이속사졸로피리딜, 테트라히드로피롤로피리딜, 테트라히드로이미다조피리딜, 테트라히드로피리도인돌릴, 테트라히드로트리아졸로피라지닐, 디아자비시클로[2.2.1]헵틸, 디아자비시클로[3.2.1]옥틸, 3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딜], 2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리딜]이다. 또 다른 양태로서는, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 디히드로피롤로피리딜, 테트라히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로나프틸리디닐, 테트라히드로티에노피리딜, 테트라히드로벤조아제피닐이다.
"단환식 황 함유 포화 헤테로환"이란, 상기 "헤테로환"의 (1) (c) 및 (1) (d)에 기재한 기와 같이, 적어도 1개의 황 원자를 포함하고, 산소 원자를 추가로 포함할 수 있는 단환식 포화 헤테로환기를 의미한다. 환 원자인 황 또는 질소가 산화되어 옥사이드나 디옥사이드를 형성할 수도 있다. 다른 양태로서는, 티에닐, 티에피닐, 디히드로디티오피라닐, 디히드로디티오닐, 디히드로옥사티오피라닐, 테트라히드로티오피라닐이다.
"헤테로아릴"이란, 상기 "헤테로환"의 (2), (4) 및 (5) (b)에 기재한 기 중 방향족성을 갖는 것을 의미하고, 어느 양태로서는 단환식 헤테로아릴이고, 다른 양태로서는 티에닐, 푸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 피리딜이고, 또 다른 양태로서는 티에닐이다.
"보호된 카르복시"기는 이하의 기를 포함할 수 있다.
(1) 에스테르화된 카르복시기, 구체적으로는 -CO-O-저급 알킬, -CO-O-저급 알케닐, -CO-O-저급 알키닐, -CO-O-저급 알킬렌-O-저급 알킬, -CO-O-저급 알킬렌-아릴, -CO-O-저급 알킬렌-O-아릴 등을 들 수 있다. 다른 양태로서는 -CO-O-저급 알킬, -CO-O-벤질을 들 수 있다.
(2) 아미드화된 카르복시기, 구체적으로는 -CO-NH2, -CO-NH-저급 알킬, -CO-N(저급 알킬)2, -CO-N(저급 알킬)-아릴, -CO-N(저급 알킬)-(저급 알킬렌-아릴), -CO-NH-저급 알킬렌-OH, -CO-NH-저급 알킬렌-CO2H 등을 들 수 있다. 다른 양태로서는, -CO-NH2, -CO-NH-저급 알킬 또는 -CO-N(저급 알킬)2를 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, "치환될 수 있다"란, 비치환 또는 치환기를 1 내지 5개 갖고 있는 것을 의미한다. 또한, 복수개의 치환기를 갖는 경우, 이들 치환기는 동일하거나 서로 상이할 수 있다.
R1과 R2에서의 "각각 치환될 수 있는 저급 알킬, -O-저급 알킬 또는 시클로알킬"에서의 치환기로서는, 예를 들면 -OH, -O-저급 알킬, -NH2, -NH-저급 알킬, -N(저급 알킬)2 및 저급 알킬로 치환될 수 있는 단환식 질소 함유 헤테로환을 들 수 있다. "치환될 수 있는 저급 알킬"에서의 치환기의 다른 양태로서는 -O-저급 알킬이다. "치환될 수 있는 -O-저급 알킬"에서의 치환기의 다른 양태로서는 -OH, -N(저급 알킬)2 또는 저급 알킬로 치환될 수 있는 피롤리디닐이다.
R3에서의 "각각 치환될 수 있는 저급 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 포화 헤테로환"에서의 치환기로서는, 예를 들면 할로겐, 저급 알킬, 시클로알킬, -OH, 옥소(=O), -O-저급 알킬, -COOH, 보호된 카르복시, 단환식 황 함유 포화 헤테로환을 들 수 있다.
"치환될 수 있는 저급 알킬"에서의 치환기의 다른 양태로서는, 시클로알킬과, 할로겐, -OH, 옥소(=O) 중 적어도 어느 하나의 조합을 들 수 있고, 또 다른 양태로서는 단환식 황 함유 포화 헤테로환을 들 수 있다. "치환될 수 있는 시클로알킬"에서의 치환기의 다른 양태로서는 할로겐, 저급 알킬, -OH, 옥소(=O), -O-저급 알킬, -COOH, 보호된 카르복시를 들 수 있고, 또 다른 양태로서는 할로겐, -OH, 옥소(=O)를 들 수 있고, 또 다른 양태로서는 -OH, 옥소(=O), -COOH, -CO-NH2를 들 수 있다. "치환될 수 있는 시클로알케닐"에서의 치환기의 다른 양태로서는 옥소(=O), -COOH, 보호된 카르복시를 들 수 있다. "치환될 수 있는 아릴"에서의 치환기의 다른 양태로서는 할로겐, 저급 알킬, -O-저급 알킬, -OH를 들 수 있다. "치환될 수 있는 헤테로아릴"에서의 치환기의 다른 양태로서는 저급 알킬을 들 수 있다. "치환될 수 있는 포화 헤테로환"에서의 치환기의 다른 양태로서는 할로겐, 저급 알킬, -OH, 옥소(=O), -O-저급 알킬, -COOH, 보호된 카르복시를 들 수 있고, 또 다른 양태로서는 저급 알킬을 들 수 있다.
Ra 및 Rb에서의 "각각 치환될 수 있는 저급 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로환"에서의 치환기로서는, 예를 들면 할로겐; -OH; -O-저급 알킬; 할로게노 저급 알킬; -NH2; -NH-저급 알킬; -N(저급 알킬)2; G1군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 아릴; G2군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 헤테로환; -O-(G1군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 아릴); -O-(G2군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 헤테로환); 저급 알킬렌-(G1군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 아릴); 저급 알킬렌-(G2군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 헤테로환); -O-저급 알킬렌-(G1군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 아릴); 또는 -O-저급 알킬렌-(G2군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 헤테로환)을 들 수 있다.
"치환될 수 있는 저급 알킬"에서의 치환기의 다른 양태로서는 -OH; -O-저급 알킬; -NH2; -NH-저급 알킬; -N(저급 알킬)2; G1군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 아릴; G2군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 헤테로환; -O-아릴; -O-헤테로환을 들 수 있고, 또 다른 양태로서는 -OH; -O-저급 알킬; -N(저급 알킬)2; G1군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 아릴; G2군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 헤테로환; -O-아릴을 들 수 있다. "치환될 수 있는 시클로알킬"에서의 치환기의 다른 양태로서는 저급 알킬을 들 수 있다. "치환될 수 있는 아릴"에서의 치환기의 다른 양태로서는 할로겐; -O-저급 알킬; G1군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 아릴; G2군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 헤테로환; -O-저급 알킬렌-아릴; 또는 -O-저급 알킬렌-헤테로환을 들 수 있고, 또 다른 양태로서는 할로겐; -O-저급 알킬; 또는 -O-저급 알킬렌-아릴을 들 수 있다. "치환될 수 있는 헤테로환"에서의 치환기의 다른 양태로서는 저급 알킬; G1군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 아릴; G2군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 헤테로환; 저급 알킬렌-아릴; 또는 저급 알킬렌-헤테로환을 들 수 있고, 또 다른 양태로서는 저급 알킬 또는 저급 알킬렌-아릴을 들 수 있다.
Ra 및 Rb가 각각 인접하는 질소 원자와 일체가 되어 형성하는 "각각 치환될 수 있는 단환식 질소 함유 헤테로환 또는 다환식 질소 함유 헤테로환"에서의 치환기란, 예를 들면 할로겐; -OH; 옥소(=O); -O-저급 알킬; 시아노; 니트로; 할로게노 저급 알킬; 시클로알킬; G1군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 아릴; G2군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 헤테로환; 저급 알킬렌-SO2-NR7R8; 저급 알킬렌-(G1군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 아릴); 저급 알킬렌-(G2군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 헤테로환); -OH, -O-저급 알킬 또는 시아노로 치환될 수 있는 저급 알킬; -COOH; 보호된 카르복시; -NH-SO2-R9; -SO2-NR7R8; 시클로알킬; -O-(G1군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 아릴); 또는 -CO-(G1군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 아릴)을 들 수 있다.
여기서, R7 및 R8은 동일 또는 상이하며, 수소 또는 저급 알킬이고, R9는 저급 알킬 또는 저급 알킬로 치환될 수 있는 아릴이다.
"치환될 수 있는 단환식 질소 함유 헤테로환"에서의 치환기의 다른 양태로서는 -OH; 옥소(=O); -O-저급 알킬; G1군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 아릴; G2군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 헤테로환; 저급 알킬렌-(G1군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 아릴); 저급 알킬렌-헤테로환; -OH, -O-저급 알킬 또는 시아노로 치환될 수 있는 저급 알킬; 시클로알킬; -O-아릴; 또는 -CO-아릴을 들 수 있고, 또 다른 양태로서는 -OH; 옥소(=O); 저급 알킬; G1군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 아릴; 헤테로환; 저급 알킬렌-(G1군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 아릴); 저급 알킬렌-헤테로환; -O-아릴; 또는 -CO-아릴을 들 수 있다. "치환될 수 있는 다환식 질소 함유 헤테로환"에서의 치환기의 다른 양태로서는 할로겐; -OH; 옥소(=O); -O-저급 알킬; 시아노; 니트로; 할로게노 저급 알킬; 시클로알킬; G1군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 아릴; G2군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 헤테로환; 저급 알킬렌-(G1군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 아릴); 저급 알킬렌-SO2-NR7R8; 저급 알킬렌-헤테로환; -OH, -O-저급 알킬, 시아노 또는 시클로알킬로 치환될 수 있는 저급 알킬; -COOH; 보호된 카르복시; -NH-SO2-R9; -SO2-NR7R8; 또는 단환식 질소 함유 헤테로환이고, 또 다른 양태로서는 할로겐; -OH; 옥소(=O); -O-저급 알킬; 시아노; 니트로; 할로게노 저급 알킬; 시클로알킬; G1군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 아릴; 헤테로환; 저급 알킬렌-헤테로환; -OH, -O-저급 알킬 또는 시아노로 치환될 수 있는 저급 알킬; -COOH; 보호된 카르복시; -NH-SO2-R9; -SO2-NR7R8; 또는 단환식 질소 함유 헤테로환이고, 또 다른 양태로서는 할로겐, -OH로 치환될 수 있는 저급 알킬, -O-저급 알킬, 시클로알킬, 시아노, 할로게노 저급 알킬 또는 단환식 질소 함유 헤테로환이고, 또 다른 양태로서는 할로겐, -OH로 치환될 수 있는 저급 알킬, -O-저급 알킬 또는 시아노이다.
G1군은 할로겐, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, -OH, -O-저급 알킬, -O-저급 알킬렌-아릴, -O-저급 알킬렌-헤테로환, -O-할로게노 저급 알킬, 아릴 및 헤테로환이고, 다른 양태로서는 할로겐, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, -OH, -O-저급 알킬렌-아릴, -O-저급 알킬렌-헤테로환 및 -O-할로게노 저급 알킬이고, 또 다른 양태로서는 할로겐, 아릴, -O-저급 알킬 및 -O-저급 알킬렌-헤테로환이다.
G2군은 할로겐, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, -OH, -O-저급 알킬, -O-저급 알킬렌-아릴, -O-저급 알킬렌-헤테로환, -O-할로게노 저급 알킬, 아릴 및 헤테로환이고, 다른 양태로서는 저급 알킬이다.
본 발명의 어느 양태를 이하에 나타내었다.
(1) A1과 A2가 함께 N이고, 다른 양태로서는 한쪽이 N이고 다른 쪽이 CR6이고, 또 다른 양태로서는 A1이 N이고 A2가 CR6이다.
(2) (2-i) R1이 수소 또는 저급 알킬이고, R2가 화학식 II의 기이거나, (2-ii) R1이 화학식 II의 기이고, R2가 수소, 할로겐, 또는 각각 치환될 수 있는 저급 알킬, -O-저급 알킬 또는 시클로알킬이다.
(3) (4-i) R1이 저급 알킬이고, R2가 화학식 II의 기이거나, (4-ii) R1이 화학식 II의 기이고, R2가 (a) 할로겐, (b) 시클로알킬, 또는 (c) -OH, -O-저급 알킬, -NH2, -NH-저급 알킬, -N(저급 알킬)2 및 저급 알킬로 치환될 수 있는 단환식 질소 함유 헤테로환으로부터 선택되는 치환기로 치환될 수 있는, 저급 알킬 또는 -O-저급 알킬이다.
(4) R1이 화학식 II의 기이고, R2가 (a) 할로겐, (b) 시클로알킬, 또는 (c) -OH, -O-저급 알킬, -NH2, -NH-저급 알킬, -N(저급 알킬)2 및 저급 알킬로 치환될 수 있는 단환식 질소 함유 헤테로환으로부터 선택되는 치환기로 치환될 수 있는, 저급 알킬 또는 -O-저급 알킬이다.
(5) R1이 화학식 II의 기이고, R2가 할로겐, 시클로프로필, 또는 -O-저급 알킬로 치환될 수 있는 저급 알킬이다.
(6) R1가 화학식 II의 기이고, R2가 (10-i) 할로겐, (10-ii) 시클로프로필, (10-iii) -O-저급 알킬로 치환될 수 있는 저급 알킬, 또는 (10-iv) -OH, -N(저급 알킬)2 또는 저급 알킬로 치환될 수 있는 피롤리디닐로 치환될 수 있는 -O-저급 알킬이다.
(7) R3이 치환될 수 있는 저급 알킬이고, 다른 양태로서는 치환될 수 있는 시클로알킬, 또 다른 양태로서는 치환될 수 있는 시클로알케닐, 또한 다른 양태로서는 치환될 수 있는 아릴이고, 또한 또 다른 양태로서는 치환될 수 있는 헤테로아릴이고, 또한 또 다른 양태로서는 치환될 수 있는 포화 헤테로환이다.
(8) R3이 (5-i) 시클로알킬로 치환되고, 추가로 -OH, 옥소(=O) 및 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 저급 알킬, (5-ii) 단환식 황 함유 포화 헤테로환으로 치환될 수 있는 저급 알킬, 또는 (5-iii) 할로겐, 저급 알킬, -OH, 옥소(=O), -O-저급 알킬, -COOH 및 보호된 카르복시로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있는, 시클로알킬 또는 단환식 포화 헤테로환이다.
(9) R3이 (7-i) 시클로프로필로 치환되고, 추가로 -OH, 옥소(=O) 및 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 저급 알킬, (7-ii) -OH 또는 할로겐으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있는 시클로알킬, (7-iii) 테트라히드로푸라닐, 또는 (7-iv) 저급 알킬로 치환될 수 있는 테트라히드로피라닐이다.
(10) R3이 (a) -OH, -COOH 또는 -CO-NH2로 치환될 수 있는, 시클로펜틸 또는 시클로헥실, 또는 (b) 테트라히드로푸라닐 또는 테트라히드로피라닐이다.
(11) R4가 수소이고, 다른 양태로서는 저급 알킬이다.
(12) R5가 수소이고, 다른 양태로서는 저급 알킬이다.
(13) R6이 수소이고, 다른 양태로서는 저급 알킬이다.
(14) Ra는 수소, 치환될 수 있는 저급 알킬, 또는 치환될 수 있는 시클로알킬이고, 다른 양태로서는 치환될 수 있는 아릴, 또 다른 양태로서는 치환될 수 있는 헤테로환이다.
(15) Rb는 수소, 치환될 수 있는 저급 알킬, 또는 치환될 수 있는 시클로알킬이고, 다른 양태로서는 치환될 수 있는 아릴, 또 다른 양태로서는 치환될 수 있는 헤테로환이다.
(16) Ra 및 Rb가 인접하는 질소 원자와 일체가 되어, 치환될 수 있는 단환식 질소 함유 헤테로환을 형성한다.
(17) Ra 및 Rb가 인접하는 질소 원자와 일체가 되어, 단환식 질소 함유 헤테로환을 형성하며, 상기 단환식 질소 함유 헤테로환은 치환될 수 있는 아릴, 치환될 수 있는 헤테로환, 저급 알킬렌-(치환될 수 있는 아릴), 저급 알킬렌-(치환될 수 있는 헤테로환), -O-(치환될 수 있는 아릴), -CO-(치환될 수 있는 아릴) 및 시클로알킬로부터 선택되는 1개 이상의 기를 갖고, 또 다른 치환기를 가질 수도 있다.
(18) Ra 및 Rb가 인접하는 질소 원자와 일체가 되어, 치환될 수 있는 다환식 질소 함유 헤테로환을 형성한다.
(19) Ra 및 Rb가 인접하는 질소 원자와 일체가 되어, 치환될 수 있는 2환식 질소 함유 헤테로환을 형성하고, 다른 양태로서는 스피로 결합을 갖는 2환식 질소 함유 헤테로환을 형성한다.
(20) Ra 및 Rb가 인접하는 질소 원자와 일체가 되어, 치환될 수 있는 3환식 질소 함유 헤테로환을 형성하고, 다른 양태로서는 스피로 결합을 갖는 3환식 질소 함유 헤테로환을 형성한다.
(21) Ra와 Rb가 인접하는 질소 원자와 일체가 되어, 다환식 질소 함유 헤테로환을 형성하며, 이것이 할로겐, -OH로 치환될 수 있는 저급 알킬, -O-저급 알킬, 시클로알킬, 시아노, 할로게노 저급 알킬 및 단환식 질소 함유 헤테로환으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다.
(22) Ra와 Rb가 인접하는 질소 원자와 일체가 되어, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 디히드로피롤로피리딜, 테트라히드로이소퀴놀릴 또는 테트라히드로나프틸리디닐을 형성하고, 이들은 할로겐, -OH로 치환될 수 있는 저급 알킬, -O-저급 알킬 및 시아노로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다.
(23) 상기 (1) 내지 (22)에 기재된 기 중 2 이상의 조합인 화합물.
상기 (23)의 예로서는, 구체적으로 이하의 조합을 들 수 있다.
(24) A1이 N이고, (2-i) R1이 수소 또는 저급 알킬이고, R2가 화학식 II의 기이거나, (2-ii) R1이 화학식 II의 기이고, R2가 수소, 할로겐, 또는 각각 치환될 수 있는 저급 알킬, -O-저급 알킬 또는 시클로알킬이다.
(25) A1이 N이고, (3-i) A2가 N이고, Ra와 Rb가 인접하는 질소 원자와 일체가 되어, 각각 치환될 수 있는 단환식 질소 함유 헤테로환 또는 다환식 질소 함유 헤테로환을 형성하고 있거나, (3-ii) A2가 CR6이고, Ra와 Rb가 인접하는 질소 원자와 일체가 되어, 치환될 수 있는 다환식 질소 함유 헤테로환을 형성하고 있다.
(26) (25)에 있어서, (4-i) R1이 저급 알킬이고, R2가 화학식 II의 기이거나, (4-ii) R1이 화학식 II의 기이고, R2가 (a) 할로겐, (b) 시클로알킬, 또는 (c) -OH, -O-저급 알킬, -NH2, -NH-저급 알킬, -N(저급 알킬)2 및 저급 알킬로 치환될 수 있는 단환식 질소 함유 헤테로환으로부터 선택되는 치환기로 치환될 수 있는, 저급 알킬 또는 -O-저급 알킬이고, R4, R5 및 R6이 수소이고, Ra와 Rb가 인접하는 질소 원자와 일체가 되어, 치환될 수 있는 다환식 질소 함유 헤테로환을 형성하고 있다.
(27) (26)에 있어서, R1이 화학식 II의 기이고, R2가 (a) 할로겐, (b) 시클로알킬, 또는 (c) -OH, -O-저급 알킬, -NH2, -NH-저급 알킬, -N(저급 알킬)2 및 저급 알킬로 치환될 수 있는 단환식 질소 함유 헤테로환으로부터 선택되는 치환기로 치환될 수 있는, 저급 알킬 또는 -O-저급 알킬이고, R3이 (5-i) 시클로알킬로 치환되고, 추가로 -OH, 옥소(=O) 및 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 저급 알킬, (5-ii) 단환식 황 함유 포화 헤테로환으로 치환될 수 있는 저급 알킬, 또는 (5-iii) 할로겐, 저급 알킬, -OH, 옥소(=O), -O-저급 알킬, -COOH 및 보호된 카르복시로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있는, 시클로알킬 또는 단환식 포화 헤테로환이고,
Ra와 Rb가 인접하는 질소 원자와 일체가 되어, 다환식 질소 함유 헤테로환을 형성하며, 이것이 할로겐, -OH로 치환될 수 있는 저급 알킬, -O-저급 알킬, 시클로알킬, 시아노, 할로게노 저급 알킬 및 단환식 질소 함유 헤테로환으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다.
(28) (27)에 있어서, A2가 N이다.
(29) (27)에 있어서, A2가 CR6이다.
(30) (28)에 있어서, R2가 할로겐, 시클로프로필, 또는 -O-저급 알킬로 치환될 수 있는 저급 알킬이고, R3이 (7-i) 시클로프로필로 치환되고, 추가로 -OH, 옥소(=O) 및 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 저급 알킬, (7-ii) -OH 또는 할로겐으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있는 시클로알킬, (7-iii) 테트라히드로푸라닐, 또는 (7-iv) 저급 알킬로 치환될 수 있는 테트라히드로피라닐이고, Ra와 Rb가 인접하는 질소 원자와 일체가 되어 형성하는 치환될 수 있는 다환식 질소 함유 헤테로환이 인돌리닐, 이소인돌리닐, 디히드로피롤로피리딜, 테트라히드로이소퀴놀릴 또는 테트라히드로나프틸리디닐이며, 이들은 할로겐, -OH로 치환될 수 있는 저급 알킬, -O-저급 알킬 및 시아노로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다.
(31) (29)에 있어서, R2가 (10-i) 할로겐, (10-ii) 시클로프로필, (10-iii) -O-저급 알킬로 치환될 수 있는 저급 알킬, 또는 (10-iv) -OH, -N(저급 알킬)2 또는 저급 알킬로 치환될 수 있는 피롤리디닐로 치환될 수 있는 -O-저급 알킬이고, R3이 (a) -OH, -COOH 또는 -CO-NH2로 치환될 수 있는, 시클로펜틸 또는 시클로헥실, 또는 (b) 테트라히드로푸라닐 또는 테트라히드로피라닐이고, Ra와 Rb가 인접하는 질소 원자와 일체가 되어 형성하는 치환될 수 있는 다환식 질소 함유 헤테로환이 인돌리닐, 이소인돌리닐, 디히드로피롤로피리딜, 테트라히드로이소퀴놀릴 또는 테트라히드로나프틸리디닐이며, 이들은 할로겐, -OH로 치환될 수 있는 저급 알킬, -O-저급 알킬 및 시아노로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다.
(32) A1가 N이고, A2가 CH이고, R1이 화학식 II의 기이고, R2가 수소, 저급 알킬, -O-저급 알킬, 할로겐 또는 시클로알킬이고, R4 및 R5가 수소이고, Ra 및 Rb가 인접하는 질소 원자와 일체가 되어, 치환될 수 있는 2환식 질소 함유 헤테로환 또는 치환될 수 있는 3환식 질소 함유 헤테로환을 형성한다.
(33) A1가 N이고, A2가 N이고, R1이 화학식 II의 기이고, R2가 수소, 저급 알킬, -O-저급 알킬, 할로겐, 또는 시클로알킬이고, R4 및 R5가 수소이고, Ra 및 Rb가 인접하는 질소 원자와 일체가 되어, 치환될 수 있는 2환식 질소 함유 헤테로환 또는 치환될 수 있는 3환식 질소 함유 헤테로환을 형성한다.
본 발명에 포함되는 구체적 화합물의 예로서 이하의 화합물을 들 수 있다.
1-(3-클로로-4-히드록시페닐)-8-메틸-7-[(1-피리딘-4-일-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)카르보닐][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
2-{[8-메틸-4-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-카르복실산메틸,
N,N-디메틸-1-{[8-메틸-4-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-일]카르보닐}인돌린-5-술폰아미드,
1-시클로펜틸-7-(2,3-디히드로-1H-인돌-1-일카르보닐)-8-메틸이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
7-(8,9-디히드로피리도[2,3-b]-1,6-나프틸리딘-7(6H)-일카르보닐)-8-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
7-(6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일카르보닐)-8-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
7-(1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일카르보닐)-8-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
7-(1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일카르보닐)-8-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
7-[(5-클로로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)카르보닐]-1-(4-히드록시페닐)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온, 및
N-(3-클로로벤질)-N-메틸-4-옥소-1-프로필-4,5-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-7-카르복사미드.
본 발명에 포함되는 구체적 화합물의 예로서, 다른 양태로서 이하의 화합물을 들 수 있다.
7-(1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일카르보닐)-8-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
7-[(5-클로로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)카르보닐]-1-시클로펜틸-8-메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
7-[(5-브로모-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)카르보닐]-8-메틸-1-(테트라히드로푸란-3-일)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
7-[(6-클로로-5-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)카르보닐]-1-시클로펜틸-8-메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-7-[(5-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)카르보닐]-8-메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
7-[(5-클로로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)카르보닐]-8-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-3-일)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
1-시클로펜틸-7-[(5,6-디플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)카르보닐)-8-메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
7-[(5-클로로-6-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)카르보닐]-8-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
7-[(5-브로모-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)카르보닐]-8-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
7-[(5-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)카르보닐]-8-메틸-1-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
7-[(5-클로로-6-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)카르보닐]-1-시클로펜틸-8-메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
7-(1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일카르보닐)-8-메톡시-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
7-[(5-브로모-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)카르보닐]-1-(3,3-디플루오로시클로부틸)-8-메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
7-[(5-클로로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)카르보닐]-8-(메톡시메틸)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
7-[(5-플루오로-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)카르보닐]-8-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
7-[(5-클로로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)카르보닐]-1-(시스-4-히드록시시클로헥실)-8-메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
7-[(5-클로로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)카르보닐]-1-[시클로프로필(히드록시)메틸]-8-메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
7-[(5-클로로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)카르보닐]-1-[시클로프로필(플루오로)메틸]-8-메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
7-[(5-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)카르보닐]-8-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
7-[(5,6-디플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)카르보닐]-8-(메톡시메틸)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
7-[(5-클로로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)카르보닐]-1-(시클로프로필메틸)-8-(메톡시메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
또는 이들의 염.
본 발명에 포함되는 구체적 화합물의 예로서, 다른 양태로서 이하의 화합물을 들 수 있다.
7-(1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일카르보닐)-8-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
7-[(5-클로로-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)카르보닐]-8-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
7-[(5-클로로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)카르보닐]-8-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
7-[(5-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)카르보닐]-8-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
1-시클로헥실-7-{[3-(히드록시메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-8-메톡시이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
7-[(5-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)카르보닐]-8-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-3-일)이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
7-[(5-클로로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)카르보닐]-8-시클로프로필-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
8-메톡시-7-[(5-메톡시-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)카르보닐]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
8-클로로-7-(2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일카르보닐)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
7-[(5-클로로-6-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)카르보닐]-8-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
7-[(5-클로로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)카르보닐]-8-(메톡시메틸)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
8-[2-(디메틸아미노)에톡시]-7-[(5-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)카르보닐]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
7-[(5-브로모-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)카르보닐]-8-(메톡시메틸)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
7-[(5-클로로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)카르보닐]-8-(2-히드록시에톡시)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
7-[(5-클로로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)카르보닐]-1-(시스-4-히드록시시클로헥실)-8-메틸이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
7-[(5-메톡시-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)카르보닐]-8-(메톡시메틸)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
7-[(5-클로로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)카르보닐]-1-[시스-2-히드록시시클로펜틸]-8-메틸이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
7-[(5-플루오로-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)카르보닐]-8-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
7-(7,8-디히드로-1,6-나프틸리딘-6(5H)-일카르보닐)-8-(메톡시메틸)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
7-[(5-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)카르보닐]-8-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
트랜스-4-{7-[(5-클로로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)카르보닐]-8-메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-1-일}시클로헥산카르복사미드,
또는 이들의 염.
화학식 I의 화합물에는 치환기의 종류에 따라 호변 이성체나 기하 이성체가 존재할 수 있다. 본 명세서 중, 화학식 I의 화합물이 이성체의 일 형태만으로 기재되는 경우가 있지만, 본 발명은 그 이외의 이성체도 포함하고, 이성체가 분리된 것 또는 이들의 혼합물도 포함한다.
또한, 화학식 I의 화합물에는 비대칭 탄소 원자나 축비대칭을 갖는 경우가 있고, 이에 기초한 광학 이성체가 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 광학 이성체가 분리된 것 또는 이들의 혼합물도 포함한다.
또한, 본 발명은 화학식 I로 표시되는 화합물의 제약학적으로 허용되는 프로드러그도 포함한다. 제약학적으로 허용되는 프로드러그란, 가용매 분해에 의해 또는 생리학적 조건하에서, 아미노기, 수산기, 카르복실기 등으로 변환될 수 있는 기를 갖는 화합물이다. 프로드러그를 형성하는 기로서는, 예를 들면 문헌[Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)나, "의약품의 개발"(히로카와 쇼텐, 1990년) 제7권 분자 설계 163-198]에 기재된 기를 들 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물의 염이란, 화학식 I의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염이고, 치환기의 종류에 따라 산부가염 또는 염기와의 염을 형성하는 경우가 있다. 구체적으로는, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산이나, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 만델산, 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 아스파라긴산, 글루탐산 등의 유기산과의 산부가염, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 등의 무기 염기, 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민, 리신, 아르기닌, 트로메타민, 오르니틴 등의 유기 염기와의 염, 아세틸류신 등의 각종 아미노산 및 아미노산 유도체와의 염이나 암모늄염 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 그의 염의 각종 수화물이나 용매화물, 및 결정 다형의 물질도 포함한다. 또한, 본 발명은 다양한 방사성 또는 비방사성 동위체로 라벨된 화합물도 포함한다.
(제조법)
화학식 I의 화합물 및 그의 염은 그의 기본 구조 또는 치환기의 종류에 기초한 특징을 이용하여 다양한 공지된 합성법을 적용하여 제조할 수 있다. 이 때, 관능기의 종류에 따라서는 해당 관능기를 원료로부터 중간체에 이르는 단계에서 적당한 보호기(용이하게 해당 관능기로 전화 가능한 기)로 치환해 두는 것이 제조 기술상 효과적인 경우가 있다. 이러한 보호기로서는, 예를 들면 우츠(P. G. M. Wuts) 및 그린(T. W. Greene)이 저술한 문헌 [Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(제4판, 2006년)]에 기재된 보호기 등을 들 수 있고, 이들 반응 조건에 따라 적절히 선택하여 사용할 수 있다. 이러한 방법에서는 해당 보호기를 도입하여 반응을 행한 후, 필요에 따라 보호기를 제거함으로써, 원하는 화합물을 얻을 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물의 프로드러그는 상기 보호기와 마찬가지로 원료로부터 중간체에 이르는 단계에서 특정 기를 도입하거나, 또는 얻어진 화학식 I의 화합물을 이용하여 추가로 반응을 행함으로써 제조할 수 있다. 반응은 통상의 에스테르화, 아미드화, 탈수 등, 당업자에게 공지된 방법을 적용함으로써 행할 수 있다.
이하, 화학식 I의 화합물의 대표적인 제조법을 설명한다. 각 제조 방법은 해당 설명에 붙인 참고 문헌을 참조하여 행할 수도 있다. 또한, 본 발명의 제조법은 이하에 나타낸 예로 한정되는 것은 아니다.
(제1 제조 방법)
Figure pct00011
(식 중, A1, A2, Ra, Rb, R2, R3, R4 및 R5는 상기 의미를 나타내고, R은 저급 알킬을 나타내며, 이하 마찬가지로 함)
본 발명 화합물 (I-1)은 화합물 (1a)와 화합물 (1b)와의 반응에 의해 얻을 수 있다.
본 반응에서는 화합물 (1a)와 화합물 (1b)를 등량 또는 한쪽을 과잉량 사용하여, 이들의 혼합물을 축합제의 존재하에 반응에 불활성인 용매 중에서 냉각하 내지 가열 하, 바람직하게는 -20℃ 내지 120℃에서 통상 0.1시간 내지 5일간 교반한다. 여기서 사용되는 용매의 예로서는 특별히 한정되지는 않지만, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 또는 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 아세트산에틸, 아세토니트릴 또는 물, 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 축합제의 예로서는, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드, 1,3-디시클로헥실카르보디이미드, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), 브로모(트리피롤리딘-1-일)포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 1,1'-카르보닐디이미다졸, 디페닐인산아지드, 염화포스포릴을 들 수 있지만, 이들로 한정되는 것은 아니고, 또한 축합제를 담지한 폴리스티렌 수지, 예를 들면 PS-카르보디이미드(PS-Carbodiimide)(바이오타지사(Biotage AB), 스웨덴)을 이용할 수도 있다. 첨가제(예를 들면 1-히드록시벤조트리아졸)를 이용하는 것이 반응에 바람직한 경우가 있다. 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모르폴린 등의 유기 염기, 또는 탄산칼륨, 탄산나트륨 또는 수산화칼륨 등의 무기 염기의 존재하에서 반응을 행하는 것이 반응을 원활하게 진행시키는 데 있어서 유리한 경우가 있다. 또한, 마이크로 웨이브 반응 장치(바이오타지사)를 이용하면 반응이 원활하게 진행되는 경우가 있다. 경우에 따라서는, 반응 종료 후의 과잉의 아민을 제거할 목적으로 이소시아네이트를 담지한 폴리스티렌 수지, 예를 들면 PS-이소시아네이트(PS-Isocyanate)(바이오타지사, 스웨덴) 등을 이용할 수도 있고, 또한 반응 종료 후의 과잉의 카르복실산, 상술한 첨가제를 제거할 목적으로 4급 암모늄염을 담지한 폴리스티렌 수지, 예를 들면 MP-카르보네이트(MP-Carbonate)(바이오타지사, 스웨덴) 등을 이용할 수도 있다.
또한, 카르복실산 (1a)를 반응성 유도체로 변환한 후에 아민 (1b)와 반응시키는 방법도 이용할 수 있다. 카르복실산의 반응성 유도체의 예로서는, 염화포스포릴, 염화티오닐 등의 할로겐화제와 반응하여 얻어지는 산할로겐화물, 클로로포름산이소부틸 등과 반응하여 얻어지는 혼합산 무수물, 1-히드록시벤조트리아졸 등과 축합하여 얻어지는 활성 에스테르 등을 들 수 있다. 이들 반응성 유도체와 화합물 (1b)와의 반응은 할로겐화 탄화수소류, 방향족 탄화수소류, 에테르류 등의 반응에 불활성인 용매 중에서 냉각 하 내지 가열 하, 바람직하게는 -20℃ 내지 60℃에서 행할 수 있다.
또한, 에스테르 (1c)에, 트리메틸알루미늄과 아민 (1b)을 반응시켜 얻어지는 알루미늄 아미드 시약을 작용시키는 방법도 이용할 수 있다.
이들 공정은 문헌[S. R. Sandler 및 W. Karo 저, "Organic Functional Group Preparations", 제2판, 제1권, Academic Press Inc., 1991년, 일본화학회편 "실험 화학 강좌(제5판)" 16권(2005년)(마루젠)]에 기재된 방법을 참조할 수 있다.
또한, 화학식 I로 표시되는 몇 개의 화합물은 이상과 같이 제조된 본 발명 화합물로부터, 공지된 알킬화, 아실화, 치환 반응, 산화, 환원, 가수분해, 탈보호, 할로겐화 등의 당업자가 통상 채용할 수 있는 공정(문헌 [일본화학회편 "실험 과학 강좌(제5판)"(2005년)(마루젠)] 등을 참조)를 임의로 조합함으로써 제조할 수도 있다. 또한, 이들 당업자가 통상 채용할 수 있는 공정은 제조 중간체에 대해서도 적용할 수 있다.
(원료 합성 1)
Figure pct00012
(식 중, L1은 탈리기를, R'는 저급 알킬을 의미하고, 이하 마찬가지로 함)
스텝 1-1로 표시되는 공정은 화합물 (2a)의 수소 첨가 반응에 의해 화합물 (2b)를 얻는 반응이다. 이 반응에서는 수소 분위기 하에 반응에 불활성인 용매 중에서 화합물 (2a)를 금속 촉매의 존재 하에서 통상 1시간 내지 5일간 교반한다. 이 반응은 통상적으로 상압 내지 90 bar 하, 냉각 하 내지 가열 하, 바람직하게는 상압 하에 실온에서 행해진다. 여기서 사용되는 용매의 예로서는 특별히 한정되지 않지만, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알코올류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, 물, 아세트산, 아세트산에틸, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 금속 촉매로서는 팔라듐 탄소, 팔라듐흑, 수산화팔라듐 등의 팔라듐 촉매, 백금판, 산화백금 등의 백금 촉매, 환원 니켈, 라니 니켈 등의 니켈 촉매, 테트라키스트리페닐포스핀클로로로듐 등의 로듐 촉매 등이 바람직하게 이용된다. 수소 가스 대신에, 화합물 (2a)에 대하여 등량 내지 과잉량의 포름산, 포름산암모늄 또는 히드라진 일수화물을 수소원으로서 이용할 수도 있다. 또한, 이 공정은 화합물 (2a)의 환원 반응에 의해 화합물 (2b)를 얻는 반응도 포함한다. 이 반응에서는 반응에 불활성인 용매 중에서 화합물 (2a)를 환원철, 활성탄-염화철(III) 등의 철 촉매의 존재 하에서 통상 0.5시간 내지 5일간 교반한다. 이 반응은 통상적으로 냉각하 내지 가열 하, 바람직하게는 0℃ 내지 100℃에서 행할 수 있다. 이들 공정은 문헌[M. Hudlicky 저, "Reductions in Organic Chemistry, 2nd ed (ACS Monograph: 188)", ACS, 1996년; 일본화학회편 "실험 화학 강좌(제4판)" 26권(1992년)(마루젠)] 등에 기재된 방법을 참조할 수 있다.
스텝 1-13으로 표시되는 공정은 화합물 (2c)와 tert-부틸아민과의 반응에 의해 화합물 (2d)를 얻는 반응이다. 이 반응에서는 화합물 (2c)와 tert-부틸아민을 등량 또는 한쪽을 과잉량 사용하고, 이들의 혼합물을 반응에 불활성인 용매 중 또는 무용매하에 냉각하 내지 가열 환류 하, 바람직하게는 0℃ 내지 80℃에서 통상 0.1시간 내지 5일간 교반한다. 여기서 사용되는 용매의 예로서는 특별히 한정은 되지 않지만, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 아세트산에틸, 아세토니트릴, N-에틸피페리돈 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘 또는 N-메틸모르폴린 등의 유기 염기, 또는 수소화나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨 또는 수산화칼륨 등의 무기 염기의 존재하에서 반응을 행하는 것이 반응을 원활하게 진행시키는 데 있어서 유리한 경우가 있다. 이들 공정은 문헌[S. R. Sandler 및 W. Karo 저, "Organic Functional Group Preparations", 제2판, 제1권, Academic Press Inc., 1991년; 일본화학회편 "실험 화학 강좌(제5판)" 14권(2005년)(마루젠)] 등에 기재된 방법을 참조할 수 있다.
스텝 1-14로 표시되는 공정은 화합물 (2d)의 탈알킬화 반응에 의해 화합물 (2e)를 얻는 반응이다. 여기서, 탈알킬화 반응은 상기 문헌["Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(제4판, 2006년)"]에 기재된 방법을 참조하여 실시할 수 있다.
스텝 1-15로 표시되는 공정은 화합물 (2e)의 수소 첨가 반응 또는 환원 반응에 의해 화합물 (2b)를 얻는 공정이고, 스텝 1-1에서 이용한 방법을 원용할 수 있다.
스텝 1-2로 표시되는 공정은 화합물 (2b)과 옥살산디에틸((COOEt)2) 또는 옥살산과의 환화 반응에 의해 화합물 (2f)를 얻는 반응이다. 이 공정은 문헌 [J. Med. Chem., 38(19): pp.3720-3740 (1995); 미국 특허 출원 공개 제2004/192698호 명세서] 등에 기재된 방법을 참조할 수 있다.
스텝 1-3으로 표시되는 공정은 화합물 (2f)의 클로로화에 의해 화합물 (2g)를 얻는 반응이다. 이 반응에서는 화합물 (2f)에 대하여 클로로화제를 등량 또는 과잉량 사용하여, 이들의 혼합물을 반응에 불활성인 용매 중에 또는 무용매하에 냉각하 내지 가열 환류 하, 바람직하게는 실온 내지 가열 환류 하에서 통상 0.1시간 내지 5일간 교반한다. 여기서 사용되는 용매의 예로서는 특별히 한정은 되지 않지만, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 아세토니트릴 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디에틸아닐린 등의 존재하에서 반응을 행하는 것이 반응을 원활하게 진행시키는 데 있어서 유리한 경우가 있다. 클로로화제로서는 염화포스포릴, 오염화인 또는 염화티오닐을 들 수 있다.
스텝 1-4로 표시되는 공정은 화합물 (2g)와 히드라진 일수화물과의 반응에 의해 화합물 (2h)를 얻는 반응으로서, 스텝 1-13에서 이용한 방법을 원용할 수 있다.
스텝 1-5 및 스텝 1-10으로 표시되는 공정은 화합물 (2h)와 화합물 (2j)와의 환화 반응, 또는 환화 반응 및 가수분해에 의해 각각 화합물 (2k) 또는 화합물 (2o)을 얻는 반응이다. 이 반응에서는 화합물 (2h)에 대하여 화합물 (2j)를 등량 또는 과잉량 사용하여, 이들의 혼합물을 반응에 불활성인 용매 중에 또는 무용매 하에 냉각 하 내지 가열 환류 하, 바람직하게는 실온으로부터 가열 환류 하에서 통상 0.1시간 내지 5일간 교반한다. 이 공정은 문헌[J. Med. Chem., 33(8): pp.2240-2254 (1990)]에 기재된 방법을 참조할 수 있다.
스텝 1-6으로 표시되는 공정은 화합물 (2h)와 화합물 (2l)과의 반응에 의해 화합물 (2m)을 얻는 공정으로서, (제1 제조 방법)에서 이용한 방법을 원용할 수 있다.
스텝 1-7로 표시되는 공정은 화합물 (2m)과 염화티오닐과의 반응에 의해 화합물 (2k)를 얻는 공정으로서, (스텝 1-3)에서 이용한 방법을 원용할 수 있다.
스텝 1-8 및 스텝 1-11로 표시되는 공정은 각각 화합물 (2k) 또는 화합물 (2o)의 가수분해 반응에 의해 화합물 (2n)을 얻는 반응이다. 여기서, 가수분해 반응은 상기 문헌["Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(제4판, 2006년)"]에 기재된 방법을 참조하여 실시할 수 있다.
스텝 1-9 및 스텝 1-12로 표시되는 공정은 화합물 (2h)와 화합물 (2i)와의 반응에 의해 화합물 (2k) 또는 화합물 (2o)를 얻는 반응이다. 이 반응에서는 화합물 (2h)와 화합물 (2i)를 등량 또는 한쪽을 과잉량 사용하여, 이들의 혼합물을 반응에 불활성인 용매 중 또는 무용매 하에 산화제의 존재하에서 교반한다. 이 반응은 실온 내지 가열 환류 하에서 통상 1 내지 5일간 행해진다. 여기서 사용되는 용매의 예로서는 특별히 한정은 되지 않지만, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 또는 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 아세트산, 에틸렌글리콜, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 물 또는 염산, 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 산화제의 예로서는, 아세트산구리, 염화구리, 브롬, 클로라닐 또는 2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논 등을 들 수 있다. 이 반응에서는 탈수에 의한 이민 형성, 산화제를 이용한 환화, 및 가수분해의 각 공정을 단계적으로 행할 수도 있다. 이 공정은 문헌[Indian J. Chem., 38B: pp.45-51, 1371-1373(1999)]에 기재된 방법을 참조할 수 있다.
(원료 합성 2)
Figure pct00013
(식 중, R1은 상기 의미를 나타냄)
스텝 2-1로 표시되는 공정은 화합물 (3a)과 알콕시드와의 반응에 의해 화합물 (3b)를 얻는 반응이다. 이 반응에서는 화합물 (3a)와 나트륨메톡시드를 등량 또는 한쪽을 과잉량 사용하여, 이들의 혼합물을 반응에 불활성인 용매 중 또는 무용매 하에 냉각 하 내지 가열 환류 하에서 통상 0.1시간 내지 5일간 교반한다. 할로겐화구리(I) 등의 구리 촉매, 상관 이동 촉매, 또는 크라운 에테르의 존재하에서 반응을 행하는 것이 반응을 원활하게 진행시키는 데 있어서 유리한 경우가 있다. 이 공정은 문헌[일본화학회편 "실험 화학 강좌(제5판)" 14권(2005년)(마루젠)] 등에 기재된 방법을 참조할 수 있다.
스텝 2-2로 표시되는 공정은 화합물 (3b)와 히드라진 일수화물과의 반응에 의해 화합물 (3c)를 얻는 반응이다. 이 공정에서는 (원료 합성 1)의 스텝 1-4에서 이용한 방법을 원용할 수 있다.
스텝 2-3으로 표시되는 공정은 화합물 (3c)와 화합물 (2l)과의 반응에 의해 화합물 (3d)를 얻는 공정으로서, (제1 제조 방법)에서 이용한 방법을 원용할 수 있다.
스텝 2-4로 표시되는 공정은 화합물 (3d)와 염화티오닐과의 반응에 의해 화합물 (3e)를 얻는 공정으로서, (원료 합성 1)의 스텝 1-3에서 이용한 방법을 원용할 수 있다. 이 반응에서는 염화티오닐을 이용한 환화 및 탈알킬화 반응의 각 공정을 단계적으로 행할 수도 있다. 여기서, 탈알킬화 반응은 상기 문헌 ["Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(제4판, 2006년)"]에 기재된 방법을 참조하여 실시할 수 있다.
스텝 2-5로 표시되는 공정은 화합물 (3e)의 가수분해 반응에 의해 화합물 (3f)를 얻는 공정으로서, (원료 합성 1)의 스텝 1-11에서 이용한 방법을 원용할 수 있다.
(원료 합성 3)
Figure pct00014
(식 중, R6은 상기 의미를 나타내고, L2는 탈리기를 나타냄)
스텝 3-1은 화합물 (4a)의 니트로화에 의해 화합물 (4b)를 얻는 공정으로서, 니트로화제의 예로서, 질산, 질산과 황산의 혼합물(혼합산), 질산리튬, 질산나트륨, 질산칼륨 등의 금속 질산염과 황산의 혼합물, 테트라플루오로붕산니트로늄 등의 니트로늄염, 질산아세틸 등을 들 수 있다. 이 공정은 문헌 [일본화학회편 "실험 화학 강좌(제5판)" 14권(2005년)(마루젠)] 등에 기재된 방법을 참조할 수 있다.
스텝 3-2는 화합물 (4b)와 화합물 (4c)와의 반응에 의해 화합물 (4d)를 얻는 공정으로서, (원료 합성 2)의 스텝 1-4에서 이용한 방법을 원용할 수 있다. 여기서, 탈리기의 예에는 할로겐, 메탄술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시기 등이 포함된다.
스텝 3-3은 화합물 (2i)를 이용한 환화 반응에 의해 화합물 (4c)를 얻는 공정으로서, 글리옥살 또는 디클로로아세트알데히드와 암모니아수의 존재하에서 행할 수 있다. 이 공정은 문헌 [Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 22(7): pp.560-561(1983)]에 기재된 방법을 참조할 수 있다.
스텝 3-4는 화합물 (4d)의 수소 첨가 반응 또는 환원 반응에 의해 화합물 (4e)를 얻는 공정으로서, (원료 합성 1)의 스텝 1-1에서 이용한 방법을 원용할 수 있다.
스텝 3-5는 화합물 (4e)와 1,1'-카르보닐디이미다졸 또는 트리포스겐과의 환화 반응에 의해 화합물 (4f)를 얻는 공정이다. 이 공정은 문헌[J. Med. Chem., 34(9): pp.2671-2677(1991)]에 기재된 방법을 참조할 수 있다.
스텝 3-6은 화합물 (4f)의 가수분해 반응에 의해 화합물 (4g)를 얻는 공정으로서, (원료 합성 1)의 스텝 1-11에서 이용한 방법을 원용할 수 있다.
(원료 합성 4)
Figure pct00015
스텝 4-1로 표시되는 공정은 화합물 (2g)와 화합물 (5a)와의 반응에 의해 화합물 (5b)를 얻는 공정으로서, (원료 합성 1)의 스텝 1-4에서 이용한 방법을 원용할 수 있다.
스텝 4-2로 표시되는 공정은 화합물 (5b)의 산화 반응에 의해 화합물 (5c)를 얻는 반응이다. 이 반응에서는 화합물 (5b)에 대하여 산화제를 등량 또는 과잉량 사용하여, 이들의 혼합물을 반응에 불활성인 용매 중에 냉각 하 내지 가열 환류 하, 바람직하게는 냉각하로부터 실온에서 통상 0.1시간 내지 5일간 교반한다. 산화제로서는 데스 마틴 퍼요오디난(Dess-Martin Periodinane), 염화옥살릴 등으로 활성화한 디메틸술폭시드 등을 들 수 있다. 이 공정은 문헌 [일본화학회편 "실험 화학 강좌(제5판)" 15권(2005년)(마루젠)] 등에 기재된 방법을 참조할 수 있다.
스텝 4-3으로 표시되는 공정은 화합물 (5c)의 환화 반응에 의해 화합물 (5d)를 얻는 반응이다. 이 반응에서는 화합물 (5c)에 대하여 트리플루오로아세트산 무수물과 트리플루오로아세트산의 혼합물을 등량 또는 과잉량 사용하여, 이들의 혼합물을 반응에 불활성인 용매 중에 냉각 하 내지 가열 환류 하, 바람직하게는 실온 내지 가열 환류 하에서 통상 0.1시간 내지 5일간 교반한다.
스텝 4-1, 스텝 4-2 및 스텝 4-3의 공정은 문헌 [J. Med. Chem., 40(13): pp.2053-2063 (1997)]에 기재된 방법을 참조할 수 있다.
스텝 4-4로 표시되는 공정은 화합물 (5d)의 가수분해 반응에 의해 화합물 (5e)를 얻는 공정으로서, (원료 합성 1)의 스텝 1-8에서 이용한 방법을 원용할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 유리 화합물, 그의 염, 수화물, 용매화물, 또는 결정 다형의 물질로서 단리되어 정제된다. 화학식 I의 화합물의 염은 통상법의 조염 반응을 행함으로써 제조할 수도 있다.
단리, 정제는 추출, 분별 결정화, 각종 분획 크로마토그래피 등 통상의 화학 조작을 적용하여 행해진다.
각종 이성체는 적당한 원료 화합물을 선택함으로써 제조할 수 있거나, 또는 이성체 간의 물리 화학적 성질의 차이를 이용하여 분리할 수 있다. 예를 들면, 광학 이성체는 라세미체의 일반적인 광학 분할법(예를 들면, 광학 활성인 염기 또는 산과의 부분입체이성체염으로 유도하는 분별 결정화나, 키랄 컬럼 등을 이용한 크로마토그래피 등)에 의해 얻어지고, 또한 적당한 광학 활성인 원료 화합물로부터 제조할 수도 있다.
화학식 I의 화합물의 약리 활성은 이하의 시험에 의해 확인하였다.
시험예 1: PDE9 저해 활성
(1) PDE9의 취득
본 실험에서 사용한 PDE9는 귀포니(Guipponi) 등 및 피셔(Fisher) 등의 방법에 따라서 발현·정제를 행하였다(문헌 [Fisher, D.A., et al., J. Biol. Chem., 273: pp.15559-15564 (1998); Guipponi, M., et al., Hum. Genet., 103: pp.386-392 (1998)]).
(2) PDE9 저해 활성의 평가
PDE9 저해 활성은 이하의 방법으로 측정하였다. 즉, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄-염산(40 mM, pH 8.0), 염화마그네슘(5 mM) 및 2-머캅토에탄올(4 mM)을 포함하는 완충액에 cGMP(1 μM) 및 3H-cGMP(0.33μCi/ml)을 가한 것을 기질 완충액으로 하였다. 여기에 피검 물질 용액 및 최적 농도로 조정한 효소 용액을 첨가하고, 30℃에서 반응시켰다. 효소 반응은 5 mM의 3-이소부틸-1-메틸크산틴(IBMX)을 포함하는 신틸레이션 프록시미티 어세이(Scintillation Proximity Assay; SPA) 비드(GE 헬스케어사, 영국)를 가하여 정지시켰다. 효소 활성은 SPA 비드에 결합한 반응 분해물인 5'-GMP량을 탑카운트 마이크로플레이트 리더(휴렛 팩커드사, 미국)로 측정하였다.
저해율은 피검 물질을 포함하지 않는 대조구의 방사 활성을 (A), 효소를 포함하지 않는 블랭크의 방사 활성을 (B), 및 피검 물질의 방사 활성을 (C)로 하여 이하의 식을 이용하여 산출하였다.
저해율= 100-{(C)-(B)/(A)-(B)}×100(％)
또한, 얻어진 결과로부터 로지스틱 회귀법으로부터 50％ 억제하는 화합물 농도를 IC50값으로서 산출하였다.
(3) 기타 PDE 저해 활성의 평가
PDE1에 대해서는 재조합체 효소를 구입하였다(BPS 바이오 사이언스사, 미국). PDE2는 양(Yang) 등의 방법(문헌 [Yang, Q., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 205: pp.1850-1858 (1994)])에 따라서, 또한 PDE4는 네모즈(Nemoz) 등의 방법(문헌 [Nemoz, G., et al., FEBS Lett., 384: pp.97-102 (1996)])에 따라서 각각 발현·정제를 행하였다. PDE3, PDE5 및 PDE6은 각각 토끼 심근, 토끼 전립선 및 래트 망막으로부터 정제하였다. 즉, 각 상기 동물로부터 목적 조직을 적출하고, 비스(2-히드록시에틸)이미노트리스(히드록시메틸)아미노메탄(20 mM), 디티오에리트리톨(5 mM), 글리콜에테르디아민사아세트산(2 mM), 및 아세트산나트륨(50 mM)을 포함하는 완충액 중에서 세단한 후, 추가로 초음파 세포 파쇄기를 이용하여 세포를 파쇄하였다. 각 세포 파쇄액은 초원심(100,000 g, 4℃, 60분간) 후, 상청을 Q 세파로스(sepharose) 컬럼에 첨가하고, 0.05-1.2M 아세트산나트륨, 염화나트륨(140 mM), 염화칼륨(5 mM), 글루코오스(5 mM) 및 2-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐]에탄술폰산(10 mM)을 포함하는 완충액의 농도 구배에 의해 이온 교환적으로 용출시켜 각각의 효소원이 되는 분획을 얻었다. 용출액의 각 분획은 효소학적 성질 및 선택적 저해약에 대한 감수성에 의해 PDE 서브타입을 동정하였다.
PDE 효소 활성은 상기 PDE9와 동일한 방법으로 cAMP 또는 cGMP에 대한 분해능을 SPA 비드에 결합한 반응 분해물인 5'-AMP 또는 5'-GMP량에 의해 측정하였다.
화학식 I의 화합물에 대하여 상기 시험법에 의해 PDE9 저해 활성 작용을 확인하였다. 예를 들면, 이하의 실시예 화합물은 각각 이하의 PDE9 저해 활성 작용(IC50값: nM)을 나타내었다.
실시예 3(6.7), 실시예 4(19), 실시예 5(2.3), 실시예 11(3.1), 실시예 13(22), 실시예 27(18), 실시예 35(12), 실시예 68(3.5), 실시예 71(9.2), 실시예 76(2.5), 실시예 77(1.0), 실시예 80(2.6), 실시예 91(20), 실시예 93(15), 실시예 103(11), 실시예 134(950), 실시예 220(18), 실시예 248(5.8), 실시예 263(0.9), 실시예 277(16), 실시예 279(10), 실시예 281(1.6), 실시예 289(3.9), 실시예 290(1.0), 실시예 291(2.8), 실시예 300(0.8), 실시예 306(4.2), 실시예 309(4.1), 실시예 312(20), 실시예 318(5.9), 실시예 320(1.0), 실시예 322(29), 실시예 324(1.7), 실시예 326(1.2), 실시예 330(1.2), 실시예 333(2.9), 실시예 338(28), 실시예 343(13), 실시예 344(7.7), 실시예 346(27), 실시예 347(3.3), 실시예 350(9.2), 실시예 352(12), 실시예 356(1.5), 실시예 359(5.4), 실시예 516(0.8), 실시예 517(0.9), 실시예 519(6.8), 실시예 522(3.6), 실시예 528(0.9).
또한, 화학식 I의 화합물 중, A1이 N이고, R1이 화학식 II의 기이고, R4 내지 R6이 수소이고, Ra와 Rb가 인접하는 질소 원자와 일체가 되어, 치환될 수 있는 다환식 질소 함유 헤테로환을 형성하는 일부의 화합물, 특히 이미 상술한 본 발명의 양태 (27) 내지 (31)에 포함되는 실시예 화합물의 대부분에 대해서는 선택적인 PDE9 저해 활성을 가짐을 확인하였다. 선택적인 PDE9 저해 활성이란, 특히 PDE1, PDE3, PDE6에 대한 저해 활성보다 강력한 저해 활성을 갖는 것을 말하고, 예를 들면 PDE1, PDE3, PDE6의 어느 것과 비교하더라도 IC50값(nM)이 1/10 이하인 경우이고, 바람직하게는 PDE1, PDE3, PDE6 중 1개, 2개 또는 모두와 비교하여 IC50값(nM)이 1/50 이하인 경우이고, 더욱 바람직하게는 PDE1, PDE3, PDE6 중 1개, 2개 또는 모두와 비교하여 IC50값(nM)이 1/100 이하인 경우이다.
시험예 2: 세포내 PDE9 저해 활성의 평가
HEK293 세포에 상기 PDE9 유전자 및 환상 AMP 응답 서열(CRE) 유전자에 루시페라아제(luc) 유전자를 연결시킨 CRE-luc 유전자를 일과성으로 도입하여 PDE9 및 CRE-luc 공발현 세포를 제조하였다. 다음날, 이 세포에 대하여 0.5 mM의 IBMX 및 피검 물질 용액을 첨가하고 37℃에서 6시간 배양한 후, 배양 상청을 제거하고, 0.2％ 트리톤(Triton) X-100 함유 인산 완충액을 첨가하고 세포를 파쇄하였다. 파쇄하여 얻어진 세포액에 루시페린 기질액을 첨가하여 형광·발광 플레이트 리더로 루시페라아제 활성을 측정함으로써 세포내 PDE9 저해 활성을 평가하였다.
그 결과, 본 발명 화합물 중에는 유효한 활성을 나타내는 것이 있음을 확인하였다.
시험예 3: 래트 방광 수축·요도 이완 반응 동시 측정 모델에서의 작용
래트를 이용한 방광 수축 및 요도 이완 반응의 동시 측정은 위벌리(Wibberley) 등의 방법(문헌 [Wibberley, A., et al., Br. J. Pharmacol., 136: pp. 399-414 (2002)])을 일부 개변하여 실시하였다. 즉, 스프라그 돌리(Sprague-Dawley; SD)계 자성 래트(닛본 찰스 리버사)를 우레탄 마취 하에 하복부를 정중선으로 절개하여 방광을 노출시켰다. 방광 꼭대기부로부터 더블 루멘 캐뉼러(PE190과 PE50에 의한 이중 구조의 캐뉼러)를 방광 내에 삽입하고, 선단이 근위 요도부에 도달한 곳에서 방광 꼭대기부와 캐뉼러를 봉합사에 의해 고정하였다. 외측의 캐뉼러를 통해 요도 내에 생리식염수를 주입하면서 내측의 캐뉼러를 통해 압력 트랜스듀서에 의해 요도 내압을 측정하였다. 한편, 방광 꼭대기부로부터 방광 내에 싱글 캐뉼러(PE50)를 삽입하고, 유치하였다. 이 캐뉼러를 통해 방광 내압을 측정하였다. 수술 후 안정 기간을 둔 후, 방광 꼭대기부의 캐뉼러를 통해 방광 내에 생리식염수를 주입함으로써 방광 수축 반응을 야기하고, 이 방광 수축 반사에 따른 요도 이완 반응을 유발하였다. 피검 물질은 정맥 내 또는 십이지장 내 투여하였다.
그 결과, 본 발명 화합물 중에는 유효한 활성을 나타내는 것이 있음을 확인하였다.
시험예 4: 래트 약물 유발 배뇨 장애 모델에서의 작용
SD계 웅성 래트(닛본 찰스 리버사)를 디에틸에테르 마취하에 방광 및 경정맥에 캐뉼러를 유치한 후, 보르만 케이지 내에서 각성시켰다. 수술 후 안정 기간을 둔 후, 방광에 생리식염수를 주입하여 배뇨를 야기시켰다. 생리식염수의 주입 속도는 배뇨 반사가 20 내지 40분마다 1회 발생하는 정도로 조정하였다. 배뇨와 동시에 생리식염수의 주입을 중단하고, 배출된 뇨량을 보르만 케이지 하에 설치한 상명 천칭을 이용하여 측정하였다. 배뇨 종료 후, 방광에 유치한 캐뉼러를 통해 잔뇨를 자연 낙하에 의해 채취하고, 중량을 측정하였다. 또한, 방광 내압은 방광 캐뉼러를 통해 압력 트랜스듀서에 의해 측정하였다. 배뇨 장애를 항콜린약, α1 수용체 자극약 및 NO 생산 저해약의 단독 또는 그의 조합을 정맥내 투여함으로써 야기하고, 이들 약물 투여 5분 후부터 배뇨 동태를 관찰하였다. 피검 물질은 배뇨 장애 유발 약물 투여 전에 정맥내 또는 경구 투여하였다.
그 결과, 본 발명 화합물 중에는 유효한 활성을 나타내는 것이 있음을 확인하였다.
상기 시험 결과, 화학식 I의 화합물은 PDE9 저해 작용을 갖는 것이 확인되었고, 또한 동물 모델에서도 유효한 화합물이 있음이 확인되었다. 따라서, PDE9에 의한 cGMP의 분해가 관여하는 질환, 예를 들면 저활동 방광, 저긴장성 방광, 무수축 방광, 신경인성 방광, 배뇨근 저활동, 과활동 방광, 빈뇨, 야간 빈뇨, 요실금, 전립선 비대증, 하부 요로 증상, 요도 이완 부전 또는 배뇨근-외요도 괄약근 협조 부전에 따른 배뇨 장애, 간질성 방광염, 만성 전립선염, 요로 결석 치료용 의약 조성물 등의 치료 등에 사용할 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물 중, A1이 N이고, R1이 화학식 II의 기이고, R4 내지 R6이 수소이고, Ra와 Rb가 인접하는 질소 원자와 일체가 되어, 치환될 수 있는 다환식 질소 함유 헤테로환을 형성하고 있는 일부의 화합물은 선택적인 PDE9 저해 활성을 갖기 때문에, 다른 PDE 서브타입에의 작용에서 유래하는 부작용을 회피할 수 있는 점에서, 보다 안전성이 우수한 치료약이 될 수 있다. 예를 들면, PDE3 저해 작용에서 유래하는 심혈관계의 리스크나, PDE6 저해 작용에서 유래하는 색각 이상 리스크를 회피할 수 있다(문헌 [A. M. Laties Drug Safety 2009; 32, 1-18/J. B. Shipley et al., Am. J. Med. Sci., 1996; 311, 286-291/T. M. Vinogradova et al., Circ. Res., 2008; 102, 761-769]).
화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 1종 또는 2종 이상을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물은 해당 분야에서 통상 이용되고 있는 부형제, 즉 약제용 부형제나 약제용 담체 등을 이용하여 통상 사용되고 있는 방법에 의해 제조할 수 있다.
투여는 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 산제, 액제 등에 의한 경구 투여, 또는 관절내, 정맥내, 근육내 등의 주사제, 좌제, 점안제, 안연고, 경피용 액제, 연고제, 경피용 첩부제, 경점막 액제, 경점막 첩부제, 흡입제 등에 의한 비경구 투여 중 어느 형태이든 좋다.
경구 투여를 위한 고체 조성물로서는 정제, 산제, 과립제 등이 이용된다. 이러한 고체 조성물에 있어서는, 1종 또는 2종 이상의 유효 성분을 적어도 1종의 불활성인 부형제, 예를 들면 젖당, 만니톨, 포도당, 히드록시프로필셀룰로오스, 미결정 셀룰로오스, 전분, 폴리비닐피롤리돈 및/또는 메타규산알루민산마그네슘 등과 혼합된다. 조성물은 통상법에 따라 불활성인 첨가제, 예를 들면 스테아르산마그네슘과 같은 활택제나 카르복시메틸스타치나트륨 등과 같은 붕해제, 안정화제, 용해 보조제를 함유할 수 있다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 당의 또는 위용성 또는 장용성 물질의 필름으로 피막할 수도 있다.
경구 투여를 위한 액체 조성물은 약제적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제 또는 엘릭시르제 등을 포함하고, 일반적으로 이용되는 불활성인 희석제, 예를 들면 정제수 또는 에탄올을 포함한다. 해당 액체 조성물은 불활성인 희석제 이외에 가용화제, 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유할 수 있다.
비경구 투여를 위한 주사제는 무균의 수성 또는 비수성의 용액제, 현탁제 또는 유탁제를 함유한다. 수성의 용제로서는, 예를 들면 주사용 증류수 또는 생리 식염액이 포함된다. 비수성의 용제로서는, 예를 들면 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 또는 올리브유와 같은 식물유, 에탄올과 같은 알코올류, 또는 폴리소르베이트 80(일본 약전명) 등이 있다. 이러한 조성물은 추가로 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제 또는 용해 보조제를 포함할 수 있다. 이들은 예를 들면 박테리아 보류 필터에 통과시키는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해 무균화된다. 또한, 이들은 무균의 고체 조성물을 제조하여, 사용 전에 무균수 또는 무균의 주사용 용매에 용해 또는 현탁하여 사용할 수도 있다.
외용제로서는, 연고제, 경고제, 크림제, 젤리제, 파프제, 분무제, 로션제, 점안제, 안연고 등을 포함한다. 일반적으로 이용되는 연고 기제, 로션 기제, 수성 또는 비수성의 액제, 현탁제, 유제 등을 함유한다. 예를 들면, 연고 또는 로션 기제로서는 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 백색 바셀린, 표백 밀랍, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 모노스테아르산 글리세린, 스테아릴 알코올, 세틸 알코올, 라우로마크로골, 세스퀴올레산 소르비탄 등을 들 수 있다.
흡입제나 경비제 등의 경점막제는 고체, 액체 또는 반고체상의 것이 이용되고, 종래 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들면 공지된 부형제나, 추가로 pH 조정제, 방부제, 계면활성제, 활택제, 안정제나 증점제 등이 적절히 첨가될 수 있다. 투여는 적당한 흡입 또는 흡송을 위한 디바이스를 사용할 수 있다. 예를 들면, 계량 투여 흡입 디바이스 등의 공지된 디바이스나 분무기를 사용하여 화합물을 단독으로 또는 처방된 혼합물의 분말로서, 또는 의약적으로 허용할 수 있는 담체와 조합하여 용액 또는 현탁액으로서 투여할 수 있다. 건조 분말 흡입기 등은 단회 또는 다수회의 투여용의 것일 수 있고, 건조 분말 또는 분말 함유 캡슐을 이용할 수 있다. 또는, 적당한 구출제(驅出劑), 예를 들면 클로로플루오로알칸, 히드로플루오로알칸 또는 이산화탄소 등의 바람직한 기체를 사용한 가압 에어졸 스프레이 등의 형태일 수 있다.
통상적으로 경구 투여의 경우, 1일의 투여량은 체중당 약 0.001 내지 100 mg/kg, 바람직하게는 0.1 내지 30 mg/kg, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 10 mg/kg이 적당하고, 이것을 1회에 또는 2회 내지 4회로 나누어 투여한다. 정맥내 투여되는 경우에는 1일의 투여량은 체중당 약 0.0001 내지 10 mg/kg이 적당하고, 1일 1회 내지 복수회로 나누어 투여한다. 또한, 경점막제로서는 체중당 약 0.001 내지 100 mg/kg을 1일 1회 내지 복수회로 나누어 투여한다. 투여량은 증상, 연령, 성별 등을 고려하여 개개의 경우에 맞춰 적절히 결정된다.
화학식 I의 화합물은 상술한 화학식 I의 화합물이 유효성을 나타낸다고 생각되는 질환의 다양한 치료제 또는 예방제와 병용할 수 있다. 해당 병용은 동시 투여 또는 개별적으로 연속하여, 또는 원하는 시간 간격을 두고 투여할 수도 있다. 동시 투여 제제는 배합제일 수도 있고 개별적으로 제제화될 수도 있다.
<실시예>
이하, 실시예에 기초하여 화학식 I의 화합물의 제조법을 더욱 상세히 설명한다. 또한, 본 발명은 하기 실시예에 기재된 화합물로 한정되는 것은 아니다. 또한, 원료 화합물의 제조 방법을 제조예에 각각 나타낸다. 또한, 화학식 I의 화합물의 제조법은 이하에 나타난 구체적 실시예의 제조법으로만 한정되는 것은 아니며, 화학식 I의 화합물은 이들 제조 방법의 조합 또는 당업자에 자명한 방법에 의해서도 제조될 수 있다.
실시예, 제조예 및 후술하는 표 중에 있어서 이하의 약호를 사용할 수 있다. tert-: 3급, Pr: 제조예 번호, Ex: 실시예 번호, No: 화합물 번호, Structure: 구조식, Syn: 제조법(숫자는 해당 실시예 화합물이 그 실시예 번호의 화합물과 동일한 제조법으로 제조된 것을 나타낸다. "Pr-3" 등은 해당 실시예 화합물이 제조예 3 등의 화합물과 동일한 제조법으로 제조된 것을 나타냄), Data: 물리 화학 데이터, ESI+: 질량 분석에서의 m/z값(이온화법 ESI, 절단이 없는 경우 (M+H)+), ESI-: 질량 분석에서의 m/z값(이온화법 ESI, 절단이 없는 경우 (M-H)-), EI+: 질량 분석에서의 m/z값(이온화법 EI, 절단이 없는 경우 (M)+를 나타냄), FAB+: 질량 분석에서의 m/z값(이온화법 FAB, 절단이 없는 경우 (M+H)+), FAB-: 질량 분석에서의 m/z값(이온화법 FAB, 절단이 없는 경우 (M-H)-), APCI+: 질량 분석에서의 m/z값(이온화법 APCI, 절단이 없는 경우 (M+H)+), APCI/ESI+: 질량 분석에서의 m/z값(이온화법 APCI와 ESI를 동시에 행함, 절단이 없는 경우 (M+H)+), APCI/ESI-: 질량 분석에서의 m/z값(이온화법 APCI와 ESI를 동시에 행함, 절단이 없는 경우 (M-H)-), mp: 융점, dec.: 분해, NMR: 1H NMR에서의 δ(ppm), s: 일중선(스펙트럼), d: 이중선(스펙트럼), t: 삼중선(스펙트럼), q: 사중선(스펙트럼), sex: 육중선(스펙트럼), br: 폭이 넓은 선(스펙트럼) (예: br s). 또한, 구조식 중의 HCl은 염산염(HCl 앞의 숫자는 몰비)을, Rac는 라세미체를, (+)-, (-)-는 각각 에난티오머의 (+)형, (-)형임을 나타낸다.
제조예 1
3-클로로-2-히드라지노퀴녹살린-6-카르복실산메틸 700 mg을 오르토부티르산트리메틸 3.7 mL에 현탁하고, 2시간 가열 환류하였다. 빙냉하여 고체를 여과 취출하고, 냉아세트산에틸로 세정하였다. 얻어진 고체를 열아세트산에틸로 세정하여 4-클로로-1-프로필[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-7-카르복실산메틸 612 mg을 얻었다.
제조예 2
4-클로로-1-프로필[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-7-카르복실산메틸 2.97 g에 6M 염산 70 mL를 가하고 5시간 가열 환류하였다. 공냉 후, 석출된 고체를 여과 취출하고, 물 및 아세트산에틸로 세정하였다. 얻어진 고체를 열아세토니트릴로 세정하여 4-옥소-1-프로필-4,5-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-7-카르복실산 2.05 g을 담황색 고체로서 얻었다.
제조예 3
4-클로로-8-메틸-1-(테트라히드로-2H-티오피란-4-일메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-7-카르복실산메틸 1.70 g, 테트라히드로푸란 18.0 mL 및 메탄올 18.0 mL의 혼합액에, 3M 수산화나트륨 수용액 9.20 mL를 가하고, 60℃에서 밤새 교반하였다. 3M 염산을 가하여 pH를 약 3으로 하고, 석출된 고체를 여과 취출하고, 감압 건조하여 8-메틸-4-옥소-1-(테트라히드로-2H-티오피란-4-일메틸)-4,5-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-7-카르복실산 1.20 g을 황토색 고체로서 얻었다.
제조예 4
3-클로로-2-히드라지노퀴녹살린-6-카르복실산메틸 100 mg, 테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산 57 mg, 디이소프로필에틸아민 0.16 mL, 및 N,N-디메틸포름아미드 1.0 mL의 혼합물에, 브로모(트리피롤리딘-1-일)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 203 mg을 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 3-클로로-2-[2-(테트라히드로-2H-피란-4-일카르보닐)히드라지노]퀴녹살린-6-카르복실산메틸 144 mg을 얻었다.
제조예 5
3-클로로-2-[2-(테트라히드로-2H-피란-4-일카르보닐)히드라지노]퀴녹살린-6-카르복실산메틸 1.20 g 및 아세토니트릴 36 mL의 혼합물에, 염화티오닐 0.5 mL를 가하고 90℃에서 4시간반 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 물을 가하고, 고체를 여과 취출하고, 감압 건조하여 4-클로로-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-7-카르복실산메틸 1.13 g을 얻었다.
제조예 6
3-클로로-2-히드라지노퀴녹살린-6-카르복실산메틸 6.00 g, 4-메톡시벤즈알데히드 2.9 mL 및 아세트산 150 mL의 혼합물을 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산구리(II) 4.74 g을 가하고 100℃에서 3시간 교반하였다. 실온에서 물을 가하고, 석출된 고체를 여과 취출하고, 감압 건조하였다. 얻어진 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 1-(4-메톡시페닐)-4-옥소-4,5-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-7-카르복실산메틸 5.27 g을 얻었다.
제조예 7
2-메틸-4,5-디니트로벤조산메틸 5.3 g, 10％ 팔라듐 탄소(50％ 함수) 1.06 g, 에탄올 53 mL 및 디옥산 53 mL의 혼합물을 실온에서 수소분위기 하에 격렬히 교반하였다. 불용물을 여과하여 메탄올로 잘 세정하였다. 여액과 세정액을 합쳐서 농축한 후, 감압 건조하여 4,5-디아미노-2-메틸벤조산메틸 3.98 g을 얻었다.
제조예 8
4,5-디아미노-2-메틸벤조산메틸 3.98 g 및 옥살산디에틸 40 mL의 혼합물을 145℃에서 3시간 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 고체를 여과 취출하고, 디에틸에테르로 세정하고, 감압 건조하여 7-메틸-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-6-카르복실산메틸 4.75 g을 얻었다.
제조예 9
7-메틸-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-6-카르복실산메틸 4.75 g 및 염화포스포릴 38 mL의 혼합물을 35시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 농축하고, 톨루엔으로 공비하였다. 얻어진 잔사에 디에틸에테르를 가하고 실온에서 0.5시간 교반하였다. 침전물을 여과 취출하고, 디에틸에테르로 세정하여 분말 3.23 g을 얻었다. 여액을 농축하고, 잔사를 디에틸에테르로 동일하게 처리하여 고체 2.22 g을 얻었다. 상기 분말 3.23 g 및 고체 2.22 g을 합쳐서 디에틸에테르로 세정하여 2,3-디클로로-7-메틸퀴녹살린-6-카르복실산메틸 3.57 g을 얻었다.
제조예 10
2,3-디클로로-7-메틸퀴녹살린-6-카르복실산메틸 3.57 g의 메탄올 214 mL 현탁액에 피리딘 7.0 mL 및 히드라진 일수화물 2.34 mL를 0℃에서 가한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 전체량 약 100 mL가 될 때까지 농축하고, 물을 가하고 실온에서 1시간 교반하였다. 침전물을 여과 취출하고 물 및 에탄올로 세정하고, 감압 건조하여 3-클로로-2-히드라지노-7-메틸퀴녹살린-6-카르복실산메틸 2.94 g을 얻었다.
제조예 11
4-플루오로-2-메틸벤조산메틸 9.45 g 및 진한 황산 54 mL의 혼합물에, -10℃ 냉각 하에 질산칼륨 6.14 g을 10분간에 걸쳐 가하였다. 동 온도에서 4시간반 교반한 후, 빙냉수 300 mL에 반응 혼합물을 가하고 교반하였다. 고체를 여과 취출하고, 물로 세정한 후, 감압하에 건조하여 4-플루오로-2-메틸-5-니트로벤조산메틸 및 4-플루오로-2-메틸-3-니트로벤조산메틸의 혼합물 10.9 g을 얻었다.
제조예 12
4-플루오로-2-메틸-5-니트로벤조산메틸 및 4-플루오로-2-메틸-3-니트로벤조산메틸의 혼합물 2.74 g, 2-시클로펜틸-1H-이미다졸 1.75 g 및 아세토니트릴 17.5 mL의 혼합물에, 트리에틸아민 4.9 mL를 가하고, 70℃에서 7시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 아세트산에틸을 가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(노르말헥산/아세트산에틸)로 정제하여 4-(2-시클로펜틸-1H-이미다졸-1-일)-2-메틸-5-니트로벤조산메틸 2.12 g을 얻었다.
제조예 13
5-아미노-4-(2-시클로펜틸-1H-이미다졸-1-일)-2-메틸벤조산메틸 1.79 g, 1,1'-카르보닐디이미다졸 1.04 g 및 1,2-디클로로벤젠 18 mL의 혼합물을 190℃에서 3시간 교반하였다. 공냉 후, 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 1-시클로펜틸-8-메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산메틸 0.91 g을 얻었다.
제조예 14
테트라히드로푸란-3-카르복시알데히드(50％ 수용액) 2.5 mL의 에탄올 용액 40 mL에, 빙냉 하에 40％ 글리옥살 수용액 2.6 mL, 28％ 암모니아수 14 mL를 이 순으로 적하하고, 서서히 실온까지 승온시키면서 3.5시간 교반하였다. 에탄올을 감압 증류 제거하고, 잔사의 수용액에 염화나트륨을 가하여 포화시키고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 아세트산에틸로 가열 용해한 후, 방냉하고, 석출된 고체를 여과 취출하여 2-(테트라히드로푸란-3-일)-1H-이미다졸 1.58 g을 백색 고체로서 얻었다.
제조예 15
3-클로로-2-히드라지노-7-메틸퀴녹살린-6-카르복실산메틸 2.94 g을 오르토부티르산트리메틸 14 mL에 현탁하여 2시간 가열 환류하였다. 빙냉하여 불용물을 여과하고, 냉아세트산에틸로 세정하였다. 여액을 농축하고, 잔사에 아세트산에틸, 물 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사, 아세트산나트륨 1.8 g, 및 아세트산 29 mL의 혼합물을 2시간 가열 환류하였다. 혼합물에 빙냉하에 물을 가하고 1시간 교반하였다. 침전물을 여과 취출하여 수세한 후, 열메탄올로 세정하여 8-메틸-4-옥소-1-프로필-4,5-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-7-카르복실산메틸 2.33 g을 얻었다.
제조예 16
3-클로로-2-히드라지노-7-메틸퀴녹살린-6-카르복실산메틸 1.40 g 및 아세트산 28.0 mL의 혼합액에, 테트라히드로-2H-티오피란-4-일아세트알데히드 820 mg을 가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사에 N,N-디메틸포름아미드 28.0 mL를 가하고, 아르곤 치환한 후, 염화구리(II) 706 mg 및 N,N-디메틸포름아미드 28.0 mL의 혼합액을 가하고, 50℃에서 20분, 100℃에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물 및 클로로포름을 가하고, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 1M 염산, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 4-클로로-8-메틸-1-(테트라히드로-2H-티오피란-4-일메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-7-카르복실산메틸 600 mg을 갈색 고체로서 얻었다.
제조예 17
4-플루오로-2-(메톡시메틸)-5-니트로벤조산메틸 5.50 g 및 피리딘 55.0 mL의 혼합액에 tert-부틸아민 7.20 mL를 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사에 물을 가한 후, 1M 염산을 가하여 pH를 약 4로 하고, 석출된 고체를 여과 취출하고, 감압 건조하여 4-(tert-부틸아미노)-2-(메톡시메틸)-5-니트로벤조산메틸 6.82 g을 황색 고체로서 얻었다.
제조예 18
4-(tert-부틸아미노)-2-(메톡시메틸)-5-니트로벤조산메틸 6.80 g 및 메탄올 68.0 mL의 혼합액에 6M 염산 37.0 mL를 가하고, 가열 환류 조건 하에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 메탄올 111 mL 및 진한 황산 1.00 mL를 가하고, 가열 환류 조건 하에서 밤새 교반하였다. 아세트산에틸 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하여 4-아미노-2-(메톡시메틸)-5-니트로벤조산메틸 4.73 g을 황색 고체로서 얻었다.
제조예 19
4-아미노-2-(메톡시메틸)-5-니트로벤조산메틸 4.70 g, 염화암모늄 750 mg, 테트라히드로푸란 47.0 mL, 메탄올 94.0 mL 및 물 14.0 mL의 혼합액에 환원철 7.65 g을 가하고, 80℃에서 밤새 교반하였다. 실온에 방냉한 후, 불용물을 셀라이트 여과하고, 여액을 감압 증류 제거하여 4,5-디아미노-2-(메톡시메틸)벤조산메틸 4.33 g을 갈색 고체로서 얻었다.
제조예 20
얼음-아세톤욕에서 냉각 하에 2,3-디클로로-7-메틸퀴녹살린-6-카르복실산메틸 10.0 g의 메탄올 혼합액에 28％ 나트륨메톡시드-메탄올 용액 8.54 g 및 메탄올 80.0 mL의 혼합액을 6시간에 걸쳐 적하에 의해 가하였다. 동 온도에서 1시간 교반한 후, 실온으로 승온시켜 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 클로로포름 및 물을 가하고, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거함으로써, 3-클로로-2-메톡시-7-메틸퀴녹살린-6-카르복실산메틸 10.1 g을 담황색 고체로서 얻었다.
제조예 21
2-메톡시-7-메틸-3-[2-(테트라히드로-2H-피란-4-일카르보닐)히드라지노]퀴녹살린-6-카르복실산메틸 4.83 g 및 테트라히드로푸란 96.6 mL의 혼합액에 N,N-디메틸포름아미드를 2 방울 및 염화티오닐 1.90 mL를 실온에서 가하고, 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응액을 클로로포름으로 희석하고, 얼음물에 소량씩 가한 후, 10분간 교반하였다. 얻어진 고체를 여과 취출하고, 디에틸에테르로 세정함으로써, 7-메틸-4-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-4,5-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-카르복실산메틸 1.94 g을 담황색 고체로서 얻었다.
제조예 22
시스-2-히드록시-1-시클로펜탄카르복실산에틸 1.00 g, 클로로포름 8.00 mL, 노르말헥산 16.0 mL, 3,4-디클로로벤질-2,2,2-트리클로로아세트이미데이트 1.77 mL의 혼합물에 트리플루오로메탄술폰산 0.335 mL를 질소 분위기 하에 실온에서 가하고, 3시간 교반하였다. 불용물을 여과 제거하고, 여액에 빙냉 하에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 pH를 약 7로 한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(노르말헥산/아세트산에틸)에 의해 정제하여 시스-2-벤질옥시-1-시클로펜탄카르복실산에틸 1.27 g을 무색 유상물로서 얻었다.
제조예 23
시스-2-벤질옥시-1-시클로펜탄카르복실산에틸 5.18 g과 테트라히드로푸란 120 mL의 혼합물에, 1M 수산화리튬 수용액 63.0 mL를 가하고, 실온에서 2일간 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔사에 물, 및 1M 염산을 가하여 pH를 약 2로 하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 석출된 고체를 여과 취출하고, 감압 건조하였다. 얻어진 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(노르말헥산/아세트산에틸)에 의해 정제하여 시스-2-벤질옥시-1-시클로펜탄카르복실산 3.73 g을 담황색 고체로서 얻었다.
제조예 24
시클로프로필(히드록시)아세트산벤질 900 mg, 피리딘 9.0 ml, 무수 아세트산 820 μL를 가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 아세트산에틸을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하여 아세톡시(시클로프로필)아세트산벤질 1.45 g을 얻었다.
제조예 25
아세톡시(시클로프로필)아세트산벤질 1.40 g을 메탄올 280 mL에 가하고 여과하였다. 여액을 연속 수소화 반응 장치(에이치-큐브(H-Cube)(등록상표); 탈레스나노(ThalesNano) 제조)를 이용하여 캣카트(CatCart)(등록상표) 10％ 팔라듐 탄소(탈레스나노 제조), 유속 1.0 ml/분, 압력 4 bar(풀 H2 모드)의 조건 하에서 환원을 행하였다. 용매를 감압 증류 제거하여 아세톡시(시클로프로필)아세트산 1.16 g을 얻었다.
제조예 26
3-클로로-2-히드라진-7-메틸퀴녹살린-6-카르복실산메틸 3.38 g을 디클로로메탄 30.0 mL에 용해시키고, 빙냉 하에 브로모(트리피롤리딘-1-일)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 7.09 g과 트리에틸아민 5.30 mL를 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가한 후, 실온에서 1시간 교반하였다. 석출된 고체를 여과 취출하고, 감압 건조하여 3-클로로-7-메틸-2-(2-페닐히드라지노)퀴녹살린-6-카르복실산메틸을 얻었다. 얻어진 3-클로로-7-메틸-2-(2-페닐히드라지노)퀴녹살린-6-카르복실산메틸을 테트라히드로푸란 50.0 mL에 현탁하고, 염화티오닐 1.85 mL를 실온에서 가한 후, 밤새 가열 환류하였다. 반응액을 실온까지 방냉한 후, 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 4-클로로-8-메틸-1-페닐[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-7-카르복실산메틸 2.06 g을 갈색 고체로서 얻었다.
제조예 27
1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-8-메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산메틸 270 mg을 테트라히드로푸란 10 mL에 가하고, 빙냉 하에 1M 염산 2 mL를 가하고 실온에서 3일간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 pH를 약 7로 하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하여 8-메틸-4-옥소-1-(4-옥소시클로헥실)-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산메틸 301 mg을 황색 고체로서 얻었다.
제조예 28
2-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}시클로헥실)-1H-이미다졸 3.09 g 및 아세토니트릴 10.7 mL의 혼합물에 트리에틸아민 2.8 mL를 가하고, 70℃에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(노르말헥산/아세트산에틸)로 정제하였다. 저극성 화합물로서 4-[2-(시스-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}시클로헥실)-1H-이미다졸-1-일]-2-메틸-5-니트로벤조산메틸을 주 생성물로 하는 황색 고체를 1.05 g 얻었다. 고극성 화합물로서 4-[2-(트랜스-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}시클로헥실)-1H-이미다졸-1-일]-2-메틸-5-니트로벤조산메틸을 주 생성물로 하는 황색 고체를 0.59 g 얻었다.
상기에서 저극성 화합물로서 얻어진 4-[2-(시스-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}시클로헥실)-1H-이미다졸-1-일]-2-메틸-5-니트로벤조산메틸을 주 생성물로 하는 황색 고체를 1.05 g의 메탄올 용액 15 mL에 10％ 팔라듐 탄소(50％ 함수) 0.40 g을 가하고 수소 분위기 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(노르말헥산/아세트산에틸)로 정제하여 5-아미노-4-[2-(시스-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}시클로헥실)-1H-이미다졸-1-일]-2-메틸벤조산메틸 0.62 g을 황색 유상물로서 얻었다.
4-[2-(트랜스-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}시클로헥실)-1H-이미다졸-1-일]-2-메틸-5-니트로벤조산메틸을 주 생성물로 하는 황색 고체 0.59 g을 이용하여 동일하게 반응을 행함으로써 5-아미노-4-[2-(트랜스-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}시클로헥실)-1H-이미다졸-1-일]-2-메틸벤조산메틸 0.61 g을 황색 유상물로서 얻었다.
상기에서 얻어진 5-아미노-4-[2-(시스-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}시클로헥실)-1H-이미다졸-1-일]-2-메틸벤조산메틸 0.62 g, 1,1'-카르보닐디이미다졸 0.46 g 및 1,2-디클로로벤젠 1.3 mL의 혼합물을 120℃에서 2시간 교반하였다. 공냉 후, 반응 혼합물에 물 및 클로로포름을 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(노르말헥산/아세트산에틸)로 정제하여 1-(시스-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}시클로헥실)-8-메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산메틸 0.56 g을 차색 고체로서 얻었다.
5-아미노-4-[2-(트랜스-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}시클로헥실)-1H-이미다졸-1-일]-2-메틸벤조산메틸 0.61 g을 이용하여 동일하게 반응을 행함으로써 1-(트랜스-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}시클로헥실)-8-메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산메틸 365 mg을 황색 고체로서 얻었다.
제조예 29
4-플루오로-2-메톡시-5-니트로벤조산메틸 3 g, 2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸 1.99 g 및 N-에틸피페리돈 15 mL의 혼합물에 탄산칼륨 3.6 g을 가하고, 100℃에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 아세트산에틸을 가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 4-[2-테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일]-2-메톡시-5-니트로벤조산메틸 4.12 g을 얻었다.
제조예 30
질소 분위기 하에 2-브로모-4-플루오로-5-니트로벤조산메틸 2.58 g의 톨루엔 50 mL 및 물 1 mL의 혼합액에 시클로프로필보론산 956 mg, 트리시클로헥실포스핀 360 mg, 인산삼칼륨 3.95 g, 아세트산팔라듐 140 mg을 가하고, 110℃에서 1.5시간 교반하였다. 혼합물을 물과 아세트산에틸의 혼합액에 쏟고, 불용물을 여과 제거하였다. 수층을 분리하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(노르말헥산/아세트산에틸)로 정제하여 2-시클로프로필-4-플루오로-5-니트로벤조산메틸 1.38 g을 얻었다.
제조예 31
1-브로모-4-플루오로-2-(메톡시메틸)벤젠 3.45 g의 디메틸술폭시드 용액 20 mL에 아세트산팔라듐 353 mg, 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 650 mg, 트리에틸아민 4.4 mL, 메탄올 10 mL를 순차적으로 가하고, 반응 용기 내를 일산화탄소로 치환하여 70℃에서 6시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 아세트산에틸의 혼합액에 쏟았다. 수층을 분리하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(노르말헥산/아세트산에틸)로 정제하여 4-플루오로-2-(메톡시메틸)벤조산메틸 1.75 g을 얻었다.
제조예 32
4-플루오로-2-히드록시벤조산메틸 2 g의 테트라히드로푸란 용액 60 mL에 2-아세트산히드록시에틸 1.83 g, 트리부틸포스핀 3.56 g을 가한 후, 빙냉 하에 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 5.93 g을 천천히 가하고, 20분간 교반하였다. 혼합물을 실온까지 승온시키고 6시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 아세트산에틸의 혼합액에 쏟았다. 수층을 분리하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(노르말헥산/아세트산에틸)로 정제하여 2-(2-아세톡시에톡시)-4-플루오로벤조산메틸 2.4 g을 얻었다.
제조예 33
2-(2-아세톡시메톡시)-4-플루오로벤조산메틸 2.4 g의 아세토니트릴 용액 48 mL에 테트라플루오로붕산니트로늄 1.36 g을 가하고, 실온에서 16시간 교반하였다. 반응액을 빙냉하고, 5％ 티오황산나트륨 수용액 20 mL를 가하고 대략 10분간 교반하였다. 혼합물을 물 150 mL와 아세트산에틸 300 mL의 혼합액에 쏟고, 수층을 분리하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하여 2-(2-아세톡시에톡시)-4-플루오로-5-니트로벤조산메틸 1 g을 얻었다.
제조예 34
2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸 1.70 g 및 N,N-디메틸포름아미드 20.0 mL의 혼합액에 빙냉 하에 60％ 수소화나트륨 450 mg을 소량씩 가하고, 동 온도에서 10분간 교반한 후, 실온에서 30분간 교반하였다. 다시 빙냉한 후, 4-플루오로-2-메틸-3-니트로벤조산메틸 2.00 g의 N,N-디메틸포름아미드 10.0 mL 혼합액을 가하고, 동 온도에서 10분간 교반한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸 및 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제함으로써, 2-메틸-3-니트로-4-[2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일]벤조산메틸 3.13 g을 담황색 고체로서 얻었다.
제조예 35
2,3-디클로로-7-메틸퀴녹살린-6-카르복실산메틸 1.69 g 및 2-아미노-1-시클로펜틸에탄올 파라톨루엔술폰산염 2.25 g 및 1,4-디옥산 33.8 mL의 혼합액에 디이소프로필에틸아민 4.27 mL를 가하고, 100℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(노르말헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, 3-클로로-2-[(2-시클로펜틸-2-히드록시에틸)아미노]-7-메틸퀴녹살린-6-카르복실산메틸 2.07 g을 담황색 고체로서 얻었다.
제조예 36
3-클로로-2-[(2-시클로펜틸-2-옥소에틸)아미노]-7-메틸퀴녹살린-6-카르복실산메틸 520 mg 및 클로로포름 11.3 mL의 혼합액에 트리플루오로아세트산 무수물 4.00 mL 및 트리플루오로아세트산 0.11 mL를 가하고, 6시간 가열 환류하였다. 아세트산에틸 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제함으로써, 4-클로로-1-시클로펜틸-8-메틸이미다조[1,2-a]퀴녹살린-7-카르복실산메틸 388 mg을 담황색 고체로서 얻었다.
제조예 37
질소 분위기 하에 시스-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}시클로펜탄카르복실산에틸과 디에틸에테르 50.0 mL의 혼합물에 -78℃에서 1.04M 수소화 디이소부틸알루미늄-노르말헥산 용액을 적하하고, 동 온도에서 2시간 교반하였다. 반응액에 메탄올을 가하여 과잉의 수소화 디이소부틸알루미늄을 분해한 후, 실온까지 승온시켰다. 반응액에 (+)-타르타르산나트륨칼륨 수용액을 가한 후, 디에틸에테르로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(노르말헥산/아세트산에틸)로 정제하여 시스-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}시클로펜탄카르복시알데히드 7.20 g을 무색 유상물로서 얻었다.
제조예 38
5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 500 mg을 메탄올 100 mL에 가하고 여과하였다. 여액을 연속 수소화 반응 장치(H-큐브(등록상표); 탈레스나노 제조)를 이용하여 캣카트(등록상표) 라니 니켈(탈레스나노 제조), 유속 0.5 ml/분, 압력 50 bar 조건 하에서 반응을 행하여 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(노르말헥산/아세트산에틸)로 정제하여 5-플루오로-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 247 mg을 백색 고체로서 얻었다.
제조예 39
5-메톡시-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 500 mg에 트리플루오로아세트산 1.5 mL를 가하고, 실온에서 0.5시간 교반하였다. 반응액을 얼음물에 쏟고, 1M 수산화나트륨 수용액으로 중화한 후, 클로로포름을 가하고 수층을 분리하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하여 5-메톡시-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 262 mg을 담황색 고체로서 얻었다.
제조예 40
트랜스-4-(히드록시메틸)시클로헥산카르복실산 1.0 g에 N,N-디메틸포름아미드 20 mL, 탄산칼륨 1.32 g, 요오드화테트라부틸암모늄 0.24 g을 가한 혼합물에, 실온에서 브롬화벤질 0.83 mL를 적하하고, 밤새 교반하였다. 반응액을 여과한 후, 여액을 농축하였다. 잔사에 아세트산에틸과 물을 가하고 수층을 분리하였다. 유기층을 물, 포화 염화암모늄 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하여 트랜스-4-(히드록시메틸)시클로헥산카르복실산벤질 1.70 g을 얻었다.
질소 기류 하에 염화옥살릴 0.73 mL의 디클로로메탄 13 mL 용액에, 디메틸술폭시드 1.23 mL와 디클로로메탄 14 mL의 혼합액을 -78℃에서 적하하였다. 먼저 얻어진 트랜스-4-(히드록시메틸)시클로헥산카르복실산벤질 1.70 g의 디클로로메탄 20 mL 용액을 -78℃에서 반응 혼합물에 적하하였다. -78℃에서 0.5 시간 교반한 후, -78℃에서 트리에틸아민을 가하고, -65℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 승온시키고, 디클로로메탄과 물을 가하고 수층을 분리하였다. 유기층을 물, 1M 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하여 트랜스-4-포르밀시클로헥산카르복실산벤질 1.60 g을 얻었다.
얻어진 트랜스-4-포르밀시클로헥산카르복실산벤질 1.60 g을 -15℃로 냉각한 메탄올 20 mL에 가하였다. -15℃에서 글리옥살 2수화물 0.55 g을 가하고, 추가로 암모니아에탄올 포화 용액 65 mL를 -15℃에서 적하하였다. 혼합물을 -15℃에서 3시간 한 후, 실온으로 승온시켜 1시간 교반하였다. 반응액을 -20℃로 냉각하고, 아세트산에틸과 물을 가하고 수층을 분리하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 노르말펜탄과 아세트산에틸의 1/1 혼합 용매에 의해 분말화하였다. 여과 취출하고, 노르말펜탄으로 세정함으로써 트랜스-4-(1H-이미다졸-2-일)시클로헥산카르복실산벤질 1.1 g을 백색 고체로서 얻었다.
제조예 41
1-벤질-4-(피롤리딘-1-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘의 벤젠 용액 70 mL에 4-브로모아세틸피리딘 브롬화수소산염 13 g의 벤젠 용액 150 mL를 0℃에서 1시간에 걸쳐 적하하였다. 0℃에서 1시간 교반한 후, 실온에서 15시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 얻어진 1-벤질-3-[2-옥소-2-(피리딘-4-일)에틸]피페리딘-4-온 1.86 g에 아세트산 20 mL 및 아세트산암모늄 605 mg을 가하고 1시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 10％ 수산화나트륨 수용액으로 pH를 약 9로 조정하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 5-벤질-2-(피리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 1.26 g을 얻었다.
제조예 42
5-클로로-3,3-디메틸-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 630 mg의 테트라히드로푸란 6.30 mL 용액에 수소화붕소나트륨 609 mg을 가하고, 10분간 교반한 후, 얼음-아세톤욕에서 냉각 하에 요오드 1.63 g의 테트라히드로푸란 3.78 mL 용액을 -10℃ 이하에서 적하하였다. 동 온도에서 30분간 교반한 후, 실온으로 승온시켜 밤새 교반하였다. 클로로포름으로 희석한 후, 포화 염화암모늄 수용액을 적하하였다. 수층을 분리한 후, 유기층을 포화 아황산나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(노르말헥산/아세트산에틸)로 정제하여 5-클로로-3,3-디메틸인돌린 480 mg을 무색 유상물로서 얻었다.
제조예 43
8-브로모-4-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-4,5-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-7-카르복실산 360 mg 및 메탄올 10 mL의 혼합액에 진한 황산 2 mL를 가하고, 환류 조건 하에서 밤새 교반하였다. 실온에 방냉한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 pH를 약 8로 한 후, 클로로포름 및 이소프로판올의 혼합액으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거함으로써, 8-브로모-4-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-4,5-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-7-카르복실산메틸 320 mg을 오렌지색 고체로서 얻었다.
제조예 2의 방법과 동일하게 하여 제조예 2-1 내지 2-11의 화합물을, 제조예 3의 방법과 동일하게 하여 제조예 3-1 내지 3-32의 화합물을, 제조예 4의 방법과 동일하게 하여 제조예 4-1 내지 4-20의 화합물을, 제조예 5의 방법과 동일하게 하여 제조예 5-1 내지 5-19의 화합물을, 제조예 6의 방법과 동일하게 하여 제조예 6-1의 화합물을, 제조예 7의 방법과 동일하게 하여 제조예 7-1 내지 7-13의 화합물을, 제조예 8의 방법과 동일하게 하여 제조예 8-1 내지 8-3의 화합물을, 제조예 9의 방법과 동일하게 하여 제조예 9-1 내지 9-3의 화합물을, 제조예 10의 방법과 동일하게 하여 제조예 10-1 내지 10-4의 화합물을, 제조예 11의 방법과 동일하게 하여 제조예 11-1의 화합물을, 제조예 12의 방법과 동일하게 하여 제조예 12-1 내지 12-13의 화합물을, 제조예 13의 방법과 동일하게 하여 제조예 13-1 내지 13-14의 화합물을, 제조예 14의 방법과 동일하게 하여 제조예 14-1 내지 14-5의 화합물을, 제조예 19의 방법과 동일하게 하여 제조예 19-1 내지 19-4의 화합물을, 제조예 26의 방법과 동일하게 하여 제조예 26-1의 화합물을, 제조예 30의 방법과 동일하게 하여 제조예 30-1 내지 30-2의 화합물을, 제조예 32의 방법과 동일하게 하여 제조예 32-1 및 32-2의 화합물을, 제조예 33의 방법과 동일하게 하여 제조예 33-1 및 33-2의 화합물을, 제조예 39의 방법과 동일하게 하여 제조예 39-1 및 39-2의 화합물을, 실시예 1의 방법과 동일하게 하여 제조예 44-1 내지 44-2의 화합물을, 실시예 2의 방법과 동일하게 하여 제조예 45의 화합물을, 실시예 10의 방법과 동일하게 하여 제조예 46-1 및 46-2의 화합물을, 실시예 12의 방법과 동일하게 하여 제조예 47의 화합물을, 실시예 13의 방법과 동일하게 하여 제조예 48의 화합물을 각각 대응하는 원료를 이용하여 제조하였다. 후술하는 표에 제조예 화합물의 구조 및 물리 화학 데이터를 나타낸다.
실시예 1
4-옥소-1-프로필-4,5-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-7-카르복실산 150 mg, 1-메틸-2-페닐피페라진 이염산염 165 mg, 트리에틸아민 0.24 mL, 1-히드록시벤조트리아졸 112 mg 및 N,N-디메틸포름아미드 2.25 mL의 혼합물에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염 158 mg을 가하고 실온에서 1일간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수를 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=95/5 내지 90/10)로 정제하였다. 얻어진 고체를 에탄올 및 디이소프로필에테르의 혼합 용매로부터 분말화하였다. 침전물을 여과 취출하고 디이소프로필에테르로 세정하고, 감압 건조하여 7-[(4-메틸-3-페닐피페라진-1-일)카르보닐]-1-프로필[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온 197 mg을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 2
4-옥소-1-프로필-4,5-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-7-카르복실산 125 mg, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 73 mg, 디이소프로필에틸아민 0.26 mL 및 N,N-디메틸포름아미드 3 mL의 혼합물에 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 262 mg을 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=99/1 내지 95/5)로 정제하였다. 얻어진 고체를 열메탄올 2 mL로 세정하여 7-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일카르보닐)-1-프로필[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온 159 mg을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 3
1-시클로펜틸-8-메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산 90 mg, 디이소프로필에틸아민 0.18 mL 및 디클로로메탄 5.4 mL의 혼합물에 브로모(트리피롤리딘-1-일)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 162 mg을 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100/0 내지 97/3)로 정제하였다. 얻어진 고체를 아세트산에틸 3 mL 및 노르말헥산 15 mL의 혼합 용매를 이용하여 가열 세정하여 1-시클로펜틸-7-(2,3-디히드로-1H-인돌-1-일카르보닐)-8-메틸이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온 183 mg을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 4
7-[(5-클로로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)카르보닐]-1-(4-메톡시페닐)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온 403 mg 및 디클로로메탄 10 mL의 혼합물에, 빙냉 하에 1M 삼브롬화붕소 디클로로메탄 용액 2.9 mL를 가하고, 동 온도에서 16시간 교반하였다. 반응액을 얼음물에 쏟고, 5분간 교반한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100/0 내지 97/3)로 정제한 후, 추가로 분취용 HPLC(아세토니트릴/0.01％ 포름산 수용액)로 정제하였다. 얻어진 고체를, 메탄올 3 mL 및 물 1 mL의 혼합 용매를 이용하여 가열 세정하여 7-[(5-클로로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)카르보닐]-1-(4-히드록시페닐)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온 18 mg을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 5
3-클로로-2-히드라지노-7-메틸퀴녹살린-6-카르복실산메틸 160 mg, 3-클로로-4-히드록시벤즈알데히드 103 mg 및 아세트산 4 mL의 혼합물을 실온에서 2시간 교반한 후, 반응 혼합물에 아세트산구리(II) 120 mg을 가하고 100℃에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 물 20 mL에 가하고, 석출된 고체를 여과 취출하여 감압 건조하였다. 얻어진 고체에 물 2 mL 및 진한 염산 2 mL를 가하고, 110℃에서 3.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 석출된 고체를 여과 취출하고, 물로 세정한 후, 감압 건조하였다. 얻어진 고체 및 N,N-디메틸포름아미드 6 mL의 혼합물로부터 0.5 mL를 취하고, 여기에 1-피리딘-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 12.6 mg, 트리에틸아민 14 μL, 1-히드록시벤조트리아졸 6.8 mg 및 N,N-디메틸포름아미드 0.5 mL의 혼합물을 가하고, 추가로 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염 14 mg을 가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층의 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 분취용 HPLC(메탄올/0.1％ 포름산 수용액)로 정제하여 1-(3-클로로-4-히드록시페닐)-8-메틸-7-[(1-피리딘-4-일-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)카르보닐][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온 5.2 mg을 얻었다.
실시예 6
4-옥소-1-프로필-4,5-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-7-카르복실산 8.2 mg, 3-클로로아닐린 1.6 mg, 1-히드록시벤조트리아졸 4.1 mg, 트리에틸아민 8.4 μL 및 N,N-디메틸포름아미드 1 mL의 혼합물에 PS-카르보디이미드(PS-Carbodiimide)(바이오타지사) 100 mg을 가하고 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 실온에서 MP-카르보네이트(MP-Carbonate)(바이오타지사) 50 mg 및 PS-이소시아네이트(PS-Isocyanate)(바이오타지사) 50 mg을 가하고 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 분취용 HPLC(메탄올/0.1％ 포름산 수용액)로 정제하여 N-(3-클로로페닐)-4-옥소-1-프로필-4,5-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-7-카르복사미드 0.87 mg을 얻었다.
실시예 7
아르곤 분위기 하에 8-브로모-4-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-4,5-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-7-카르복실산메틸 320 mg, 아세트산팔라듐 11.8 mg, 트리시클로헥실포스핀 30.4 mg, 인산삼칼륨 333 mg, 톨루엔 6.40 mL 및 물 100 μL의 혼합물에 시클로프로필보론산 81.0 mg을 가하고, 110℃에서 2일간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 물 및 1M 염산을 가하여 pH를 약 3으로 한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다.
잔사에 메탄올 5.00 mL, 테트라히드로푸란 5.00 mL 및 1M 수산화나트륨 수용액 5.00 mL를 가하고 실온에서 4시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 1M 염산을 가하여 pH를 약 3으로 하였다. 석출된 고체를 여과 취출하여 8-시클로프로필-4-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-4,5-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-7-카르복실산 및 8-브로모-4-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-4,5-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-7-카르복실산의 혼합물 95.0 mg을 황토색 고체로서 얻었다.
8-시클로프로필-4-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-4,5-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-7-카르복실산 및 8-브로모-4-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-4,5-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-7-카르복실산의 혼합물 95.0 mg, 이소인돌린 39.0 mg, 디이소프로필에틸아민 190 μL 및 N,N-디메틸포름아미드 1.50 mL의 혼합액에 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 156 mg을 가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 분취용 LC-MS(메탄올/0.1％ 포름산 수용액)로 정제함으로써, 8-시클로프로필-7-(1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일카르보닐)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온 24.8 mg을 엷은 차색 고체로서 얻었다.
실시예 8
7-(1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일카르보닐)-8-메틸-1-(테트라히드로-2H-티오피란-4-일메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온 150 mg 및 디클로로메탄 10.0 mL의 혼합액에, 빙냉하에 75％ 메타클로로과벤조산 115 mg 및 디클로로메탄 5.00 mL의 혼합액을 가하고 1시간 교반한 후, 실온으로 승온시키고 2시간 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100/0 내지 90/10)로 정제하였다. 얻어진 고체에, 메탄올 2.00 mL 및 4M 염화수소/아세트산에틸 용액 2.00 mL를 가하고 0.5시간 교반하고, 석출된 고체를 여과 취출하고, 감압 건조하여 7-(1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일카르보닐)-1-[(1,1-디옥사이드테트라히드로-2H-티오피란-4-일)메틸]-8-메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온 염산염 75.3 mg을 무색 고체로서 얻었다.
실시예 9
7-(1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일카르보닐)-8-메틸-1-(테트라히드로-2H-티오피란-4-일메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온 170 mg 및 디클로로메탄 11.3 mL의 혼합액에, 빙냉 하에서 75％ 메타클로로과벤조산 85.0 mg 및 디클로로메탄 5.70 mL의 혼합액을 가하고 1시간 교반한 후, 실온으로 승온시키고 2시간 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100/0 내지 90/10)로 정제하여 7-(1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일카르보닐)-8-메틸-1-[(1-옥사이드테트라히드로-2H-티오피란-4-일)메틸][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온 26.4 mg을 담황색 고체로서 얻었다.
실시예 10
1-[시스-2-(벤질옥시)시클로펜틸]-7-(1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일카르보닐)-8-메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온 0.355 g과 에탄올 50.0 mL의 혼합물에 10％ 팔라듐 탄소(50％ 함수) 142 mg을 가하고, 수소 분위기 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=97/3 내지 90/10)로 정제하고, 2-프로판올로부터 분말화하여 7-(1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일카르보닐)-1-[시스-2-히드록시시클로펜틸]-8-메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온 114 mg을 무색 고체로서 얻었다.
실시예 11
7-[(5-클로로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)카르보닐]-1-[시클로프로필(히드록시)메틸]-8-메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온 60 mg, 디클로로메탄 3mL의 혼합 용액을 -70℃로 냉각하고, 3불화 N,N-디에틸아미노황 100 μL를 가하고 4시간에 걸쳐 -20℃로 서서히 승온시켰다. 반응액을 실온으로 되돌려 밤새 교반하였다. 반응 혼합액에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 클로로포름을 가하고, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100/0 내지 97/3)로 정제하였다. 얻어진 고체에 메탄올 4 mL를 가하여 가온 세정하였다. 침전물을 여과 취출하고, 감압 건조하여 7-[(5-클로로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)카르보닐]-1-[시클로프로필(플루오로)메틸]-8-메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온 31 mg을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 12
7-[(5-클로로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)카르보닐]-1-[시클로프로필(히드록시)메틸]-8-메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온 100 mg, 디클로로메탄 5 mL의 혼합 용액에 빙냉하에 데스 마틴 퍼요오디난 113 mg을 가하였다. 반응 혼합액을 실온으로 되돌려 4시간 교반하였다. 반응 혼합액에 포화 티오황산나트륨 수용액 및 클로로포름을 가하고 잠시 교반한 후, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100/0 내지 97/3)로 정제하였다. 얻어진 고체에 메탄올 4 mL를 가하여 혼합 용매로 한 후, 가온 세정하였다. 침전물을 여과 취출하고, 감압 건조하여 7-[(5-클로로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)카르보닐]-1-(시클로프로필카르보닐)-8-메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온 36 mg을 살색 고체로서 얻었다.
실시예 13
1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-8-메틸-4-옥소-4,5-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-7-카르복실산 150 mg, 5-플루오로인돌린 62.5 mg, 디이소프로필에틸아민 0.25 mL 및 N,N-디메틸포름아미드 3 mL의 혼합물에 TBTU 146 mg을 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100/0 내지 95/5)로 정제하였다. 얻어진 고체를 열디에틸에테르와 노르말헥산의 혼합 용액으로 세정하여 1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-7-[(5-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)카르보닐]-8-메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온 108 mg을 얻었다.
1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-7-[(5-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)카르보닐]-8-메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온 106 mg의 메탄올 1 mL 및 테트라히드로푸란 1 mL 혼합물에 4M 염화수소/아세트산에틸 55 μL를 가하고 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사에 아세트산에틸, 디에틸에테르 및 노르말헥산을 가하여 분말화를 행하고, 현탁액을 30분 교반하였다. 고체를 여과 취출하고, 감압 건조하여 1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-7-[(5-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)카르보닐]-8-메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온 염산염 97 mg을 담황색 고체로서 얻었다.
실시예 14
7-(1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일카르보닐)-8-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-3-일)이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온 100 mg을 키랄셀(CHIRALCEL)(등록상표) OJ-RH 세미 분취 컬럼 입경 5 μm, 내경 20 mm, 컬럼 길이 150 mm(다이셀 가가꾸 고교)를 이용하여 분취용 HPLC(아세토니트릴/물=35/65)로 정제하였다. 고극성 화합물로서 (-)-7-(1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일카르보닐)-8-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-3-일)이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온 34 mg과, 저극성 화합물로서 (+)-7-(1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일카르보닐)-8-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-3-일)이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온 37 mg을 얻었다.
(-)-7-(1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일카르보닐)-8-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-3-일)이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온 34 mg의 메탄올 1 mL 및 테트라히드로푸란 2 mL 혼합물에 4M 염화수소/아세트산에틸 30 μL를 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사에 아세트산에틸 1 mL를 가하여 분말화를 행하고, 현탁액을 30분 교반하였다. 고체를 여과 취출하고, 아세트산에틸로 세정한 후, 감압 건조하여 (-)-7-(1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일카르보닐)-8-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-3-일)이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온 염산염 34 mg(>99％ ee)을 백색 고체로서 얻었다.
(+)-7-(1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일카르보닐)-8-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-3-일)이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온 37 mg의 메탄올 1 mL 및 테트라히드로푸란 2 mL 혼합물에 4M 염화수소/아세트산에틸 32 μL를 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 석출된 고체를 여과 취출하고, 아세트산에틸로 세정한 후, 감압 건조하여 (+)-7-(1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일카르보닐)-8-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-3-일)이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온 염산염 24 mg(> 99％ ee)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 15
1-[시스-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}시클로펜틸]-7-(1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일카르보닐)-8-메틸이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온 560 mg 및 메탄올 20.0 mL의 혼합물에 진한 염산 0.2 mL를 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔사를 물에 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 pH를 약 5로 하였다. 클로로포름/메탄올=4/1의 혼합 용매에 의해 추출을 행하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=97/3-90/10)로 정제하고, 2-프로판올로부터 분말화하여 7-(1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일카르보닐)-1-[시스-2-히드록시시클로펜틸]-8-메틸이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온 333 mg을 무색 고체로서 얻었다.
실시예 16
7-[(5-클로로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)카르보닐]-1-(트랜스-4-히드록시시클로헥실)-8-메틸이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온 87 mg, 디클로로메탄 2.8 mL의 혼합 용액을 -70℃로 냉각하고, 3불화 N,N-디에틸아미노황 48 μL를 가하고 동 온도에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합액에, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 클로로포름을 가하고, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100/0 내지 97/3)로 정제하였다. 얻어진 고체에 메탄올 1.5 mL를 가하여 혼합 용매로 한 후, 가온 세정하였다. 침전물을 여과 취출하고, 감압 건조하여 7-[(5-클로로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)카르보닐]-1-(시클로헥스-3-엔-1-일)-8-메틸이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온 7 mg을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 17
질소 분위기 하에 0℃에서 5-플루오로인돌린 132 mg의 디클로로메탄 용액 1 mL에 1.8M 트리메틸알루미늄 톨루엔 용액 0.68 mL를 가하고, 실온에서 2시간 교반하였다(용액 A).
질소 기류 하에 8-(2-아세톡시에톡시)-4-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산메틸 132 mg의 톨루엔 용액 3.3 mL에 상기 용액 A를 가하고, 70℃에서 8시간 교반하였다. 반응을 0.5M 염산으로 중지시키고, 혼합물을 물 10 mL와 아세트산에틸 20 mL의 혼합액에 쏟았다. 28％ 암모니아수로 혼합액의 pH를 약 10으로 조제하고, 불용물을 여과 제거하였다. 수층을 분리하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100/0 내지 90/10)로 정제하였다. 얻어진 분말을 메탄올 0.6 mL와 테트라히드로푸란 0.4 mL의 혼합액에 현탁시키고, 4M 염화수소/아세트산에틸 용액 0.3 mL를 가하고 30분간 교반하였다. 얻어진 분말을 여과 취출하고, 메탄올로 세정한 후, 감압 건조하여 7-[(5-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)카르보닐]-8-(2-히드록시에톡시)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온 염산염 44 mg을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 18
트랜스-4-{7-[(5-클로로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)카르보닐]-8-메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-1-일}시클로헥산카르복실산벤질 676 mg에 메탄올 6.7 mL와 3M 수산화나트륨 수용액 1.5 mL를 가하고, 실온에서 16시간 교반하였다. 1M 염산을 가하고 침전물을 여과 취출하고, 물로 세정하였다. 얻어진 고체를 풍건하고, 클로로포름에 현탁시키고 여과 취출하고, 감압 건조하여 트랜스-4-{7-[(5-클로로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)카르보닐]-8-메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-1-일}시클로헥산카르복실산 485 mg을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 1 내지 18의 방법과 동일하게 하여 실시예 19 내지 531의 화합물을 제조하였다. 후술하는 표에 실시예 화합물의 구조, 물리 화학적 데이터, 및 제조법을 실시예 1 내지 18의 번호로 나타내었다.
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Figure pct00194
Figure pct00195
Figure pct00196
Figure pct00197
Figure pct00198
Figure pct00199
Figure pct00200
Figure pct00201
Figure pct00202
Figure pct00203
화학식 I의 화합물 또는 그의 염은 PDE9 저해 작용을 갖고, PDE9에 의한 cGMP의 분해가 관여하는 질환, 예를 들면 저활동 방광, 저긴장성 방광, 무수축 방광, 신경인성 방광, 배뇨근 저활동, 과활동 방광, 빈뇨, 야간 빈뇨, 요실금, 전립선 비대증, 하부 요로 증상, 요도 이완 부전 또는 배뇨근-외요도 괄약근 협조 부전에 따른 배뇨 장애, 간질성 방광염, 만성 전립선염, 요로 결석 치료용 의약 조성물 등의 예방 및/또는 치료제로서 사용할 수 있다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00204

    〔식 중,
    A1과 A2는 한쪽이 N이고, 다른 쪽이 CR6 또는 N이고,
    R1과 R2는 한쪽이 수소, 할로겐, 또는 각각 치환될 수 있는 저급 알킬, -O-저급 알킬 또는 시클로알킬이고, 다른 쪽이 하기 화학식 II의 기이고,
    <화학식 II>
    Figure pct00205

    R3은 각각 치환될 수 있는 저급 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 포화 헤테로환이고,
    R4와 R5는 동일 또는 상이하며, 수소 또는 저급 알킬이고,
    R6은 수소 또는 저급 알킬이고,
    Ra와 Rb는 동일 또는 상이하며, 수소, 또는 각각 치환될 수 있는 저급 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로환이거나, 또는
    Ra와 Rb는 인접하는 질소 원자와 일체가 되어, 각각 치환될 수 있는 단환식 질소 함유 헤테로환 또는 다환식 질소 함유 헤테로환을 형성할 수도 있음(단,
    1-시클로헥실-8-메톡시-N,N-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
    1-시클로헥실-8-에톡시-N,N-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
    8-클로로-1-시클로헥실-N,N-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
    8-클로로-1-시클로헥실-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-4-옥소-4,5-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
    1-시클로헥실-N-메틸-4-옥소-4,5-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
    1-시클로헥실-N,N-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
    1-시클로헥실-N-에틸-N-메틸-4-옥소-4,5-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
    1-시클로헥실-N-(2-메톡시에틸)-4-옥소-4,5-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
    1-시클로헥실-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-4-옥소-4,5-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
    1-(1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)카르보닐-4-메틸피페라진,
    1-(1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)카르보닐-4-(2-히드록시에틸)피페리딘, 및
    7-카르바모일-(2-카르복시에틸)-8-트리플루오로메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온을 제외하고,
    또한, A1이 N, A2가 CH일 때에는, R1과 R2 중 한쪽인 화학식 II의 기에 있어서, Ra와 Rb는 인접하는 질소 원자와 일체가 되어 단환식 질소 함유 헤테로환 또는 다환식 질소 함유 헤테로환을 형성하며, 해당 단환식 질소 함유 헤테로환은 치환될 수 있는 아릴, 치환될 수 있는 헤테로환, 저급 알킬렌-(치환될 수 있는 아릴), 저급 알킬렌-(치환될 수 있는 헤테로환), -O-(치환될 수 있는 아릴), -CO-(치환될 수 있는 아릴) 및 시클로알킬로부터 선택되는 1개 이상의 치환기를 갖고, 또 다른 치환기를 가질 수도 있고, 해당 다환식 질소 함유 헤테로환은 치환기를 가질 수도 있음)〕
  2. 제1항에 있어서, A1이 N이고,
    (2-i) R1이 수소 또는 저급 알킬이고, R2가 화학식 II의 기이거나, (2-ii) R1이 화학식 II의 기이고, R2가 수소, 할로겐, 또는 각각 치환될 수 있는 저급 알킬, -O-저급 알킬 또는 시클로알킬인 화합물 또는 그의 염.
  3. 제1항에 있어서, A1이 N이고,
    (3-i) A2가 N이고, Ra와 Rb가 인접하는 질소 원자와 일체가 되어, 각각 치환될 수 있는 단환식 질소 함유 헤테로환 또는 다환식 질소 함유 헤테로환을 형성하거나, (3-ii) A2가 CR6이고, Ra와 Rb가 인접하는 질소 원자와 일체가 되어, 치환될 수 있는 다환식 질소 함유 헤테로환을 형성하는 화합물 또는 그의 염.
  4. 제3항에 있어서, (4-i) R1이 저급 알킬이고, R2가 화학식 II의 기이거나,
    (4-ii) R1이 화학식 II의 기이고, R2가 (a) 할로겐, (b) 시클로알킬, 또는 (c) -OH, -O-저급 알킬, -NH2, -NH-저급 알킬, -N(저급 알킬)2 및 저급 알킬로 치환될 수 있는 단환식 질소 함유 헤테로환으로부터 선택되는 치환기로 치환될 수 있는, 저급 알킬 또는 -O-저급 알킬이고,
    R4, R5 및 R6이 수소이고,
    Ra와 Rb가 인접하는 질소 원자와 일체가 되어, 치환될 수 있는 다환식 질소 함유 헤테로환을 형성하는 화합물 또는 그의 염.
  5. 제4항에 있어서, R1이 화학식 II의 기이고, R2가 (a) 할로겐 또는 시클로알킬, 또는 (b) -OH, -O-저급 알킬, -NH2, -NH-저급 알킬, -N(저급 알킬)2 및 저급 알킬로 치환될 수 있는 단환식 질소 함유 헤테로환으로부터 선택되는 치환기로 치환될 수 있는, 저급 알킬 또는 -O-저급 알킬이고,
    R3이 (5-i) 시클로알킬로 치환되고, 추가로 -OH, 옥소(=O) 및 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 저급 알킬, (5-ii) 단환식 황 함유 포화 헤테로환으로 치환될 수 있는 저급 알킬, 또는 (5-iii) 할로겐, 저급 알킬, -OH, 옥소(=O), -O-저급 알킬, -COOH 및 보호된 카르복시로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있는, 시클로알킬 또는 단환식 포화 헤테로환이고,
    Ra와 Rb가 인접하는 질소 원자와 일체가 되어, 다환식 질소 함유 헤테로환을 형성하며, 이것이 할로겐, -OH로 치환될 수 있는 저급 알킬, -O-저급 알킬, 시클로알킬, 시아노, 할로게노 저급 알킬 및 단환식 질소 함유 헤테로환으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 화합물 또는 그의 염.
  6. 제5항에 있어서, A2가 N인 화합물 또는 그의 염.
  7. 제6항에 있어서, R2가 할로겐, 시클로프로필, 또는 -O-저급 알킬로 치환될 수 있는 저급 알킬이고,
    R3이 (7-i) 시클로프로필로 치환되고, 추가로 -OH, 옥소(=O) 및 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 저급 알킬, (7-ii) -OH 또는 할로겐으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있는 시클로알킬, (7-iii) 테트라히드로푸라닐, 또는 (7-iv) 저급 알킬로 치환될 수 있는 테트라히드로피라닐이고,
    Ra와 Rb가 인접하는 질소 원자와 일체가 되어 형성하는 치환될 수 있는 다환식 질소 함유 헤테로환이 인돌리닐, 이소인돌리닐, 디히드로피롤로피리딜, 테트라히드로이소퀴놀릴 또는 테트라히드로나프틸리디닐이며, 이들은 할로겐, -OH로 치환될 수 있는 저급 알킬, -O-저급 알킬 및 시아노로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 화합물 또는 그의 염.
  8. 제7항에 있어서, 7-(1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일카르보닐)-8-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
    7-[(5-클로로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)카르보닐]-1-시클로펜틸-8-메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
    7-[(5-브로모-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)카르보닐]-8-메틸-1-(테트라히드로푸란-3-일)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
    7-[(6-클로로-5-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)카르보닐]-1-시클로펜틸-8-메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
    1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-7-[(5-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)카르보닐]-8-메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
    7-[(5-클로로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)카르보닐]-8-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-3-일)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
    1-시클로펜틸-7-[(5,6-디플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)카르보닐]-8-메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
    7-[(5-클로로-6-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)카르보닐]-8-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
    7-[(5-브로모-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)카르보닐]-8-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
    7-[(5-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)카르보닐]-8-메틸-1-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
    7-[(5-클로로-6-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)카르보닐]-1-시클로펜틸-8-메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
    7-(1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일카르보닐)-8-메톡시-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
    7-[(5-브로모-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)카르보닐]-1-(3,3-디플루오로시클로부틸)-8-메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
    7-[(5-클로로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)카르보닐]-8-(메톡시메틸)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
    7-[(5-플루오로-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)카르보닐]-8-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
    7-[(5-클로로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)카르보닐]-1-(시스-4-히드록시시클로헥실)-8-메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
    7-[(5-클로로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)카르보닐]-1-[시클로프로필(히드록시)메틸]-8-메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
    7-[(5-클로로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)카르보닐]-1-[시클로프로필(플루오로)메틸]-8-메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
    7-[(5-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)카르보닐]-8-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
    7-[(5,6-디플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)카르보닐]-8-(메톡시메틸)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
    7-[(5-클로로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)카르보닐]-1-(시클로프로필메틸)-8-(메톡시메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
    또는 이들의 염으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 염.
  9. 제5항에 있어서, A2가 CR6인 화합물 또는 그의 염.
  10. 제9항에 있어서, R2가 (10-i) 할로겐, (10-ii) 시클로프로필, (10-iii) -O-저급 알킬로 치환될 수 있는 저급 알킬, 또는 (10-iv) -OH, -N(저급 알킬)2 또는 저급 알킬로 치환될 수 있는 피롤리디닐로 치환될 수 있는 -O-저급 알킬이고,
    R3이 (a) -OH, -COOH 또는 -CO-NH2로 치환될 수 있는, 시클로펜틸 또는 시클로헥실, 또는 (b) 테트라히드로푸라닐 또는 테트라히드로피라닐이고,
    Ra와 Rb가 인접하는 질소 원자와 일체가 되어 형성하는 치환될 수 있는 다환식 질소 함유 헤테로환이 인돌리닐, 이소인돌리닐, 디히드로피롤로피리딜, 테트라히드로이소퀴놀릴 또는 테트라히드로나프틸리디닐이며, 이들은 할로겐, -OH로 치환될 수 있는 저급 알킬, -O-저급 알킬 및 시아노로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 화합물 또는 그의 염.
  11. 제10항에 있어서, 7-(1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일카르보닐)-8-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
    7-[(5-클로로-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)카르보닐]-8-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
    7-[(5-클로로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)카르보닐]-8-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
    7-[(5-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)카르보닐]-8-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
    1-시클로헥실-7-{[3-(히드록시메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-8-메톡시이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
    7-[(5-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)카르보닐]-8-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-3-일)이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
    7-[(5-클로로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)카르보닐]-8-시클로프로필-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
    8-메톡시-7-[(5-메톡시-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)카르보닐]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
    8-클로로-7-(2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일카르보닐)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
    7-[(5-클로로-6-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)카르보닐]-8-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
    7-[(5-클로로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)카르보닐]-8-(메톡시메틸)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
    8-[2-(디메틸아미노)에톡시]-7-[(5-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)카르보닐]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
    7-[(5-브로모-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)카르보닐]-8-(메톡시메틸)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
    7-[(5-클로로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)카르보닐]-8-(2-히드록시에톡시)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
    7-[(5-클로로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)카르보닐]-1-(시스-4-히드록시시클로헥실)-8-메틸이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
    7-[(5-메톡시-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)카르보닐]-8-(메톡시메틸)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
    7-[(5-클로로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)카르보닐]-1-[시스-2-히드록시시클로펜틸]-8-메틸이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
    7-[(5-플루오로-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)카르보닐]-8-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
    7-(7,8-디히드로-1,6-나프틸리딘-6(5H)-일카르보닐)-8-(메톡시메틸)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
    7-[(5-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)카르보닐]-8-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
    트랜스-4-{7-[(5-클로로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)카르보닐]-8-메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-1-일}시클로헥산카르복사미드,
    또는 이들의 염으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 염.
  12. 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염, 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 의약 조성물.
  13. 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염을 함유하는 축뇨 장애, 배뇨 장애 및 방광·요로계 질환의 예방용 또는 치료용 의약 조성물.
  14. 축뇨 장애, 배뇨 장애 및 방광·요로계 질환의 예방 또는 치료용 의약 조성물의 제조를 위한 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염의 용도.
  15. 축뇨 장애, 배뇨 장애 및 방광·요로계 질환의 예방 또는 치료를 위한 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염의 용도.
  16. 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 축뇨 장애, 배뇨 장애 및 방광·요로계 질환의 예방 또는 치료 방법.
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