CN102341399A - 喹喔啉化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供具有PDE9抑制作用，作为储尿障碍、排尿障碍以及膀胱/尿路系统疾病等的治疗剂和/或预防剂的有效成分有用的化合物。本发明人对具有PDE9抑制作用，作为储尿障碍、排尿障碍以及膀胱/尿路系统疾病等的治疗剂和/或预防剂的有效成分有用的化合物进行了研究，确认咪唑并喹喔啉化合物或三唑并喹喔啉化合物具有PDE9抑制作用，从而完成了本发明。本发明的咪唑并喹喔啉化合物或三唑并喹喔啉化合物具有PDE9抑制作用，可以作为储尿障碍、排尿障碍以及膀胱/尿路系统疾病等的预防和/或治疗剂使用。

Description

喹喔啉化合物
技术领域
本发明涉及作为医药组合物、特别是储尿障碍、排尿障碍以及膀胱/尿路系统疾病等的治疗用医药组合物的有效成分有用的喹喔啉化合物。
背景技术
排尿功能的重要作用有储尿和排尿，这些作用由膀胱与尿道的协调作用来调节。即，储尿时膀胱平滑肌松弛，尿道括约肌收缩，由此保持尿道阻力高的状态，从而保持禁尿。另一方面，排尿时膀胱平滑肌收缩，同时尿道平滑肌松弛，外尿道括约肌的收缩也受到抑制。排尿功能障碍有：储尿时不能保持尿的膀胱过动症等储尿障碍和由于尿道阻力的增加或膀胱收缩力的下降而在排尿时不能充分排出尿的排尿障碍。这两种障碍有时也会一起出现。
在膀胱过动症等储尿障碍的治疗中，经常使用抗胆碱剂。但是，这些药剂得不到充分的治疗效果，并且会出现基于抗胆碱作用的副作用(口干、消化系统症状、眼部症状、心律不齐等)，因而有时会频繁地中断给药。另外，抗胆碱剂使膀胱收缩力下降，因此对于前列腺肥大症等尿道闭塞伴发的尿频、尿失禁是禁忌。
排尿障碍是由排尿时的尿道阻力的增加或膀胱收缩力的下降而引起的。引起尿道阻力增加的疾病，广为人知的是前列腺肥大症伴发的排尿障碍，其特征在于因前列腺组织的结节性增生而导致尿道闭塞。目前，为了治疗前列腺肥大症伴发的排尿障碍，使用α1受体拮抗剂(例如，参考非专利文献1)。尿道阻力增加的其它因素还有糖尿病、衰老、骨髓损伤、骨盆内手术等神经系统障碍引起的排尿时的尿道松弛障碍或者逼尿肌-外尿道括约肌协同失调等功能性闭塞。这些疾病的患者中，经常存在α1受体拮抗剂无效的病例。另一方面，称为膀胱活动低下、膀胱无收缩或者神经源性膀胱等的排尿时的膀胱收缩力低下，也会引起排尿障碍。作为降低该排尿时膀胱收缩力的主要因素，已知衰老、糖尿病、帕金森病或多发性硬化症等神经系统疾病、骨髓损伤、骨盆内手术导致的神经系统障碍。治疗排尿时膀胱收缩力低下的药物，有作为毒蕈碱受体激动剂的氯贝胆碱或作为胆碱酯酶抑制剂的溴地斯的明。每一种药剂均有副作用，作为治疗剂的满意度较低(例如，参考非专利文献2和3)。上述由尿道阻力的增加或膀胱收缩力的下降引起的排尿障碍中，可观察到排尿后的残尿。残尿增加会引起膀胱有效容量的下降，有时引起尿频等膀胱过动症症状或称为肾积水的重度症状，因此，期望比目前的治疗剂更有效的治疗剂。
已知平滑肌中存在基于一氧化氮(NO)的松弛系统，神经末梢或者局部产生的NO将存在于平滑肌细胞内的可溶性鸟苷酸环化酶激活。被激活的鸟苷酸环化酶使细胞内的环磷酸鸟苷(cGMP)增加。另一方面，cGMP在其分解酶磷酸二酯酶(PDE)的作用下分解为5’-GMP。细胞内cGMP浓度的上升被认为会显著地促进平滑肌松弛。因此，NO-cGMP系统的功能低下会引起平滑肌的松弛障碍。例如，据报道，在前述的前列腺肥大症中出现尿道闭塞的患者或者老年人中，NO的产生显著下降(非专利文献4和5)。
作为特异性分解cGMP的PDE的亚型，已知PDE5、PDE6和PDE9，其中PDE9具有比PDE5和PDE6更高的底物亲合性(非专利文献6)。另外，就各种组织中的表达分布而言，发现PDE9在人的前列腺部有高表达(非专利文献7)，因此其对下尿路组织中的平滑肌松弛发挥重要的作用，其抑制剂可通过该组织中的cGMP增强尿道的松弛。因此，PDE9抑制剂被认为对尿道阻力增加引起的排尿障碍有效。由于该抑制剂使尿道阻力减小，因此可以期待对膀胱收缩力下降的排尿障碍也有效。另外，这些排尿障碍的改善所带来的残尿减少会改善尿频等膀胱过动症症状或者避免肾损害。因此，认为PDE9抑制剂作为储尿障碍、排尿障碍以及膀胱/尿路系统疾病的预防和/或治疗剂是有用的。
例如，作为具有PDE5和/或PDE9抑制作用的化合物，在专利文献1和2中分别公开了下式(A)和(B)表示的化合物，但是没有具体公开本发明化合物。另外，在专利文献3和4中，作为具有PDE5和/或PDE9抑制作用的化合物，分别公开了噻吩并嘧啶衍生物和喹唑啉衍生物。
另外，在专利文献5～10中，公开了下式(C)～(H)表示的化合物，但是没有具体公开本发明化合物，另外，未记载这些化合物具有PDE9抑制作用。
Figure BPA00001426083100031
Figure BPA00001426083100041
Figure BPA00001426083100051
(式中的符号分别参考该公报)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2008/072779号小册子
专利文献2：国际公开第2008/072778号小册子
专利文献3：国际公开第2006/135080号小册子
专利文献4：国际公开第2008/018306号小册子
专利文献5：国际公开第94/21639号小册子
专利文献6：国际公开第99/09845号小册子
专利文献7：国际公开第96/08492号小册子
专利文献8：国际公开第96/08493号小册子
专利文献9：国际公开第93/17025号小册子
专利文献10：国际公开第93/12113号小册子
非专利文献
非专利文献1：Thiyagarajan，M.，Pharmacology，65：pp.119-128(2002)
非专利文献2：Shah，P.J.R.，et al.，Br.J.Urol.，55：pp.229-232(1983)
非专利文献3：Finkbeiner，A.E.，J.Urol.，134：pp.443-449(1985)
非专利文献4：Bloch，W.，et al.，Prostate，33：pp.1-8(1997)
非专利文献5：Toprakqi，m.，et al.，Int.J Clin.Lab.Res.，30：pp.83-85(2000)
非专利文献6：Fisher，D.A.，et al.，J.Biol.Chem.，273：pp.15559-15564(1998)
非专利文献7：Rentero，C.，et al.，Biochem.Biophys.Res.Commun.，301：pp.686-692(2003)
发明内容
本发明人的目的在于提供具有PDE9抑制作用，作为储尿障碍、排尿障碍以及膀胱/尿路系统疾病等的预防和治疗用医药组合物的有效成分有用的化合物。
本发明人对具有PDE9抑制作用的化合物进行了广泛深入的研究，结果发现，式(I)的化合物作为具有PDE9抑制作用的化合物有用，从而完成了本发明。
即，本发明涉及式(I)的化合物或其盐、以及含有式(I)的化合物或其盐和赋形剂的医药组合物。
[式中，
A1和A2中的一者为N，另一者为CR6或N，
R1和R2中的一者为氢、卤素、或者各自可以被取代的低级烷基、-O-低级烷基或环烷基，另一者为式(II)的基团，
Figure BPA00001426083100062
R3为各自可以被取代的低级烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或饱和杂环，
R4和R5相同或不同，为氢或低级烷基，
R6为氢或低级烷基，
Ra和Rb相同或不同，为氢、或者各自可以被取代的低级烷基、环烷基、芳基或杂环，或者
Ra和Rb可以与相邻的氮原子成为一体而形成各自可以被取代的单环式含氮杂环或多环式含氮杂环，
但是，不包括以下化合物：
1-环己基-8-甲氧基-N，N-二甲基-4-氧代-4，5-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-8-甲酰胺、
1-环己基-8-乙氧基-N，N-二甲基-4-氧代-4，5-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-8-甲酰胺、
8-氯-1-环己基-N，N-二甲基-4-氧代-4，5-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-8-甲酰胺、
8-氯-1-环己基-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-4-氧代-4，5-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-8-甲酰胺、
1-环己基-N-甲基-4-氧代-4，5-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-8-甲酰胺、
1-环己基-N，N-二甲基-4-氧代-4，5-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-8-甲酰胺、
1-环己基-N-乙基-N-甲基-4-氧代-4，5-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-8-甲酰胺、
1-环己基-N-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-4，5-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-8-甲酰胺、
1-环己基-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-4-氧代-4，5-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-8-甲酰胺、
1-(1-环己基-4-氧代-4，5-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-8-基)羰基-4-甲基哌嗪、
1-(1-环己基-4-氧代-4，5-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-8-基)羰基-4-(2-羟基乙基)哌啶、和
7-氨基甲酰基-(2-羧基乙基)-8-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮。
另外，A1为N、A2为CH时，作为R1和R2中的一者的式(II)的基团中，Ra和Rb与相邻的氮原子成为一体而形成单环式含氮杂环或多环式含氮杂环，该单环式含氮杂环具有选自可以被取代的芳基、可以被取代的杂环、低级亚烷基-(可以被取代的芳基)、低级亚烷基-(可以被取代的杂环)、-O-(可以被取代的芳基)、-CO-(可以被取代的芳基)和环烷基中的一个以上的取代基，还可以进一步具有其它取代基，并且该多环式含氮杂环也可以具有取代基)]。
另外，如果没有特别说明，本说明书中的某化学式中的符号在也用于其它化学式的情况下，相同的符号表示相同的含义。
另外，本发明涉及含有式(I)的化合物或其盐的储尿障碍、排尿障碍以及膀胱/尿路系统疾病等的治疗用医药组合物，即，含有式(I)的化合物或其盐的储尿障碍、排尿障碍以及膀胱/尿路系统疾病等的治疗剂。
另外，本发明涉及式(I)的化合物或其盐在制造储尿障碍、排尿障碍以及膀胱/尿路系统疾病等的治疗用医药组合物中的应用、以及包括对患者给用有效量的式(I)的化合物或其盐的、储尿障碍、排尿障碍以及膀胱/尿路系统疾病等的治疗方法。
发明效果
式(I)的化合物或其盐具有PDE9抑制作用，可以作为与PDE9引起的cGMP分解相关的疾病，例如，膀胱活动低下、膀胱低张力、膀胱无收缩、神经源性膀胱、逼尿肌活动低下、膀胱过动症、尿频、夜尿症、尿失禁、前列腺肥大症、下尿路症状、尿道松弛障碍或者逼尿肌-外尿道括约肌协同失调伴发的排尿障碍、间质性膀胱炎、慢性前列腺炎、尿路结石治疗用医药组合物等的预防和/或治疗剂使用。
具体实施方式
“低级烷基”是指直链或支链状的碳原子数1～6(以下简记为C1-6)的烷基，例如有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。作为另一方式，为C1-4烷基，作为再一方式，为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基。
“低级亚烷基”是指直链或支链状的C1-6亚烷基，例如有亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、1，2-亚丙基、甲基亚甲基、乙基亚乙基、1，2-二甲基亚乙基、1，1，2，2-四甲基亚乙基等。
“卤素”是指F、Cl、Br、I。
“卤代低级烷基”是指被一个以上的卤素取代的C1-6烷基。作为另一方式，为被1～5个卤素取代的低级烷基，作为再一方式，为三氟甲基。
“环烷基”是指C3-10的饱和烃环基，可以具有桥接。例如有环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基等。作为另一方式，为C3-8环烷基；作为再一方式，为C3-6环烷基；作为再一方式，为环丁基、环戊基、环己基。作为再一方式，为环丙基。
“环烯基”是指C3-10的不饱和烃环基，可以具有桥接。例如有环己烯基等。
“芳基”是指C6-14的单环～三环式芳香族烃环基，包括与C5-8环烯烃在其双键部位稠合而形成的环基。例如有苯基、萘基、5-四氢萘基、1-四氢萘基、4-茚基、1-芴基等。作为另一方式，为苯基、1-四氢萘基。
“杂环”是指选自下述i)和ii)的环基：i)含有1～4个选自氧、硫和氮的杂原子的3～8元、另一方式为5～7元的单环杂环；以及ii)该单环杂环与选自单环杂环、苯环、C5-8环烷烃和C5-8环烯烃中的1或2个环稠合而形成的、含有1～5个选自氧、硫和氮的杂原子的二～三环式杂环；其中包括螺环基。作为环原子的硫或氮可以被氧化而形成氧化物或二氧化物。
“杂环”可以列举以下形式。
(1)单环式饱和杂环
(a)含有1～4个氮原子的单环式饱和杂环，例如氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、吡唑烷基、哌嗪基、氮杂环辛烷基等；
(b)含有1～3个氮原子、以及1～2个硫原子和/或1～2个氧原子的单环式饱和杂环，例如，硫代吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、
Figure BPA00001426083100101
唑烷基、吗啉基等；
(c)含有1～2个硫原子的单环式饱和杂环，例如，四氢噻喃基等；
(d)含有1～2个硫原子和1～2个氧原子的单环式饱和杂环，例如，氧硫杂环戊基等；
(e)含有1～2个氧原子的单环式饱和杂环，例如，环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、二氧杂环戊烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1，4-二氧杂环己烷基等；
(2)单环式不饱和杂环基
(a)含有1～4个氮原子的单环式不饱和杂环基，例如，吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基、四唑基、三嗪基、二氢三嗪基、氮杂环庚三烯基等；
(b)含有1～3个氮原子、以及1～2个硫原子和/或1～2个氧原子的单环式不饱和杂环基，例如，噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、二氢噻嗪基、唑基、异
Figure BPA00001426083100103
唑基、
Figure BPA00001426083100104
二唑基、
Figure BPA00001426083100105
嗪基等；
(c)含有1～2个硫原子的单环式不饱和杂环基，例如，噻吩基、硫杂环庚三烯基、二氢二噻喃基、二氢二硫杂环戊二烯基(ジヒドロジチオニル)等；
(d)含有1～2个硫原子和1～2个氧原子的单环式不饱和杂环基，具体而言有二氢氧杂噻喃基等；
(e)含有1～2个氧原子的单环式不饱和杂环基，例如，呋喃基、吡喃基、氧杂环庚三烯基、二氧杂环戊二烯基等；
(3)稠合多环式饱和杂环基
(a)含有1～5个氮原子的稠合多环式饱和杂环基，例如，奎宁环基、氮杂双环[2.2.1]庚基、二氮杂双环[2.2.1]庚基、氮杂双环[3.2.1]辛基、二氮杂双环[3.2.1]辛基、二氮杂双环[3.3.1]壬基等；
(b)含有1～4个氮原子、以及1～3个硫原子和/或1～3个氧原子的稠合多环式饱和杂环基，例如，三硫杂二氮杂茚基、二氧杂环戊二烯并咪唑烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基等；
(c)含有1～3个硫原子和/或1～3个氧原子的稠合多环式饱和杂环基，例如，2，6-二氧杂双环[3.2.2]辛-7-基等；
(4)稠合多环式不饱和杂环基
(a)含有1～5个氮原子的稠合多环式不饱和杂环基，例如，吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基(2，3-二氢吲哚基)、异吲哚啉基(1，3-二氢异吲哚基)、吲嗪基、苯并咪唑基、二氢苯并咪唑基、四氢苯并咪唑基、二氢吡咯并吡啶基、二氢吡咯并嘧啶基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、吲唑基、咪唑并吡啶基、苯并三唑基、四唑并哒嗪基、咔唑基、吖啶基、喹喔啉基、二氢喹喔啉基、四氢喹喔啉基、酞嗪基、二氢吲唑基、苯并嘧啶基、萘啶基、喹唑啉基、噌啉基、四氢萘啶基、四氢吡啶并嘧啶基、四氢吡唑并吡啶基、四氢吡咯并吡嗪基、四氢咪唑并吡嗪基、四氢苯并氮杂环庚三烯基、四氢吡啶并萘啶基、四氢吡啶并吲哚基、六氢吡啶并吲哚基、四氢吡咯并吡啶基、四氢咪唑并吡啶基、四氢咔啉基、四氢三唑并吡嗪基等；
(b)含有1～4个氮原子、以及1～3个硫原子和/或1～3个氧原子的稠合多环式不饱和杂环基，例如，苯并噻唑基、二氢苯并噻唑基、苯并噻二唑基、咪唑并噻唑基、咪唑并噻二唑基、苯并
Figure BPA00001426083100111
唑基、二氢苯并唑基、二氢苯并
Figure BPA00001426083100113
嗪基、二氢吡啶并
Figure BPA00001426083100114
嗪基、苯并
Figure BPA00001426083100115
二唑基、苯并异噻唑基、苯并异
Figure BPA00001426083100121
唑基、四氢噻吩并吡啶基、四氢
Figure BPA00001426083100122
唑并吡啶基、四氢噻唑并吡啶基、四氢异
Figure BPA00001426083100123
唑并吡啶基等；
(c)含有1～3个硫原子的稠合多环式不饱和杂环基，例如，苯并噻吩基、苯并二噻喃基、二苯并噻吩基等；
(d)含有1～3个硫原子和1～3个氧原子的稠合多环式不饱和杂环基，例如，苯并氧杂噻喃基、吩
Figure BPA00001426083100124
嗪基等；
(e)含有1～3个氧原子的稠合多环式不饱和杂环基，例如，苯并二氧杂环戊二烯基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、二苯并呋喃基、亚甲二氧基苯基、亚乙二氧基苯基等；
(5)螺环基
(a)仅由饱和键构成的螺环基，例如，氮杂螺[4，4]壬基、氮杂螺[4，5]癸基、二氮杂螺[4，5]癸基、三氮杂螺[4，5]癸基、氮杂螺[5，5]十一烷基、二氮杂螺[5，5]十一烷基等；
(b)具有不饱和键的螺环基，例如，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶基]、螺[1-苯并呋喃-3，4’-哌啶基]、2，3-二氢螺[茚-1，4’-哌啶基]、3，4-二氢-2H-螺[萘-1，3’-哌啶基]、1，2-二氢螺[吲哚-3，4’-哌啶基]等；
作为“杂环”的另一方式，为吡啶基、噻唑基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基。
“饱和杂环”是指上述的“杂环”中的(1)单环式饱和杂环及(3)稠合多环式饱和杂环中记载的基团。作为环原子的硫或氮可以被氧化而形成氧化物或二氧化物。作为另一方式，为单环式饱和杂环，作为再一方式，为氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基。
“单环式含氮杂环”是指如上述的“杂环”中的(1)(a)、(1)(b)、(2)(a)、以及(2)(b)等中记载的基团那样，含有至少一个氮原子、并且可以进一步含有选自氧和硫的杂原子的单环式饱和杂环或单环式不饱和杂环中在氮原子上具有结合键(結合手)的基团。作为环原子的硫或氮可以被氧化而形成氧化物或二氧化物。作为另一方式，为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂环庚烷基、或二氮杂环庚烷基。作为再一方式，为吡咯烷基。作为再一方式，为吗啉基。
“多环式含氮杂环”是指如上述的“杂环”中的(3)(a)、(3)(b)、(4)(a)、及(4)(b)等中记载的基团那样，含有至少一个氮原子、并且可以进一步含有选自氧和硫的杂原子的二～三环式稠合多环式饱和杂环或二～三环式稠合多环式不饱和杂环中在氮原子上具有结合键的基团。另外，包括上述的“杂环”中的(5)螺环中记载的基团中具有一个以上氮原子的基团。作为环原子的硫或氮可以被氧化而形成氧化物或二氧化物。作为另一方式，为吲哚啉基、异吲哚啉基、二氢吡咯并吡啶基、二氢吡咯并嘧啶基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢苯并
Figure BPA00001426083100131
嗪基、二氢吡啶并
Figure BPA00001426083100132
嗪基、四氢萘啶基、四氢吡啶并嘧啶基、四氢噻吩并吡啶基、四氢
Figure BPA00001426083100133
唑并吡啶基、四氢吡唑并吡啶基、四氢吡咯并吡嗪基、四氢咪唑并吡嗪基、四氢噻唑并吡啶基、四氢苯并氮杂环庚三烯基、四氢吡啶并萘啶基、六氢吡啶并吲哚基、四氢异
Figure BPA00001426083100134
唑并吡啶基、四氢吡咯并吡啶基、四氢咪唑并吡啶基、四氢吡啶并吲哚基、四氢三唑并吡嗪基、二氮杂双环[2.2.1]庚基、二氮杂双环[3.2.1]辛基、3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶基]、2，3-二氢螺[茚-1，4’-哌啶基]。作为再一方式，为吲哚啉基、异吲哚啉基、二氢吡咯并吡啶基、四氢异喹啉基、四氢萘啶基、四氢噻吩并吡啶基、四氢苯并氮杂环庚三烯基。
“单环式含硫饱和杂环”是指如上述的“杂环”中的(1)(c)及(1)(d)中记载的基团那样，含有至少一个硫原子、并且可以进一步含有氧原子的单环式饱和杂环基。作为环原子的硫或氮可以被氧化而形成氧化物或二氧化物。作为另一方式，为噻吩基、硫杂环庚三烯基、二氢二噻喃基、二氢二硫杂环戊二烯基、二氢氧杂噻喃基、四氢噻喃基。
“杂芳基”是指上述“杂环”中的(2)、(4)及(5)(b)中记载的基团中具有芳香性的基团，作为某一方式为单环式杂芳基，作为另一方式为噻吩基、呋喃基、噻唑基、
Figure BPA00001426083100141
唑基、吡唑基、吡啶基，作为再一方式为噻吩基。
“被保护的羧基”可以包括以下的基团。
(1)酯化的羧基，具体地可以列举：-CO-O-低级烷基、-CO-O-低级烯基、-CO-O-低级炔基、-CO-O-低级亚烷基-O-低级烷基、-CO-O-低级亚烷基-芳基、-CO-O-低级亚烷基-O-芳基等。作为另一方式，可以列举-CO-O-低级烷基、-CO-O-苄基。
(2)酰胺化的羧基，具体地可以列举：-CO-NH2、-CO-NH-低级烷基、-CO-N(低级烷基)2、-CO-N(低级烷基)-芳基、-CO-N(低级烷基)-(低级亚烷基-芳基)、-CO-NH-低级亚烷基-OH、-CO-NH-低级亚烷基-CO2H等。作为另一方式，可以列举-CO-NH2、-CO-NH-低级烷基或-CO-N(低级烷基)2。
本说明书中，“可以被取代”是指：未取代、或者具有1～5个取代基。另外，具有多个取代基的情况下，这些取代基可以相同也可以相互不同。
作为R1和R2中的“各自可以被取代的低级烷基、-O-低级烷基或环烷基”中的取代基，可以列举例如：-OH、-O-低级烷基、-NH2、-NH-低级烷基、-N(低级烷基)2、以及可以被低级烷基取代的单环式含氮杂环。作为“可以被取代的低级烷基”中的取代基的另一方式，为-O-低级烷基。作为“可以被取代的-O-低级烷基”中的取代基的另一方式，为-OH、-N(低级烷基)2、或可以被低级烷基取代的吡咯烷基。
作为R3中的“各自可以被取代的低级烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或饱和杂环”中的取代基，可以列举例如：卤素、低级烷基、环烷基、-OH、氧代(＝O)、-O-低级烷基、-COOH、被保护的羧基、单环式含硫饱和杂环。
作为“可以被取代的低级烷基”中的取代基的另一方式，可以列举：环烷基与卤素、-OH、氧代(＝O)中的至少任意一者的组合，作为再一方式，可以列举单环式含硫饱和杂环。作为“可以被取代的环烷基”中的取代基的另一方式，可以列举：卤素、低级烷基、-OH、氧代(＝O)、-O-低级烷基、-COOH、被保护的羧基；作为再一方式，可以列举卤素、-OH、氧代(＝O)；作为再一方式，可以列举-OH、氧代(＝O)、-COOH、-CO-NH2。作为“可以被取代的环烯基”中的取代基的另一方式，可以列举：氧代(＝O)、-COOH、被保护的羧基。作为“可以被取代的芳基”中的取代基的另一方式，可以列举：卤素、低级烷基、-O-低级烷基、-OH。作为“可以被取代的杂芳基”中的取代基的另一方式，可以列举低级烷基。作为“可以被取代的饱和杂环”中的取代基的另一方式，可以列举：卤素、低级烷基、-OH、氧代(＝O)、-O-低级烷基、-COOH、被保护的羧基，作为再一方式，可以列举低级烷基。
作为Ra和Rb中的“各自可以被取代的低级烷基、环烷基、芳基或杂环”中的取代基，可以列举例如：卤素；-OH；-O-低级烷基；卤代低级烷基；-NH2；-NH-低级烷基；-N(低级烷基)2；可以被选自G1组中的基团取代的芳基；可以被选自G2组中的基团取代的杂环；-O-(可以被选自G1组中的基团取代的芳基)；-O-(可以被选自G2组中的基团取代的杂环)；低级亚烷基-(可以被选自G1组中的基团取代的芳基)；低级亚烷基-(可以被选自G2组中的基团取代的杂环)；-O-低级亚烷基-(可以被选自G1组中的基团取代的芳基)；或者-O-低级亚烷基-(可以被选自G2组中的基团取代的杂环)。
作为“可以被取代的低级烷基”中的取代基的另一方式，可以列举：-OH；-O-低级烷基；-NH2；-NH-低级烷基；-N(低级烷基)2；可以被选自G1组中的基团取代的芳基；可以被选自G2组中的基团取代的杂环；-O-芳基；-O-杂环，作为再一方式，可以列举：-OH；-O-低级烷基；-N(低级烷基)2；可以被选自G1组中的基团取代的芳基；可以被选自G2组中的基团取代的杂环；-O-芳基。作为“可以被取代的环烷基”中的取代基的另一方式，可以列举低级烷基。作为“可以被取代的芳基”中的取代基的另一方式，可以列举：卤素；-O-低级烷基；可以被选自G1组中的基团取代的芳基；可以被选自G2组中的基团取代的杂环；-O-低级亚烷基-芳基；或者-O-低级亚烷基-杂环，作为再一方式，可以列举：卤素；-O-低级烷基；或者-O-低级亚烷基-芳基。作为“可以被取代的杂环”中的取代基的另一方式，可以列举：低级烷基；可以被选自G1组中的基团取代的芳基；可以被选自G2组中的基团取代的杂环；低级亚烷基-芳基；或者低级亚烷基-杂环，作为再一方式，可以列举低级烷基或低级亚烷基-芳基。
Ra和Rb各自与相邻的氮原子成为一体而形成的“各自可以被取代的单环式含氮杂环或多环式含氮杂环”中的取代基，可以列举例如：卤素；-OH；氧代(＝O)；-O-低级烷基；氰基；硝基；卤代低级烷基；环烷基；可以被选自G1组中的基团取代的芳基；可以被选自G2组中的基团取代的杂环；低级亚烷基-SO2-NR7R8；低级亚烷基-(可以被选自G1组中的基团取代的芳基)；低级亚烷基-(可以被选自G2组中的基团取代的杂环)；可以被-OH、-O-低级烷基或氰基取代的低级烷基；-COOH；被保护的羧基；-NH-SO2-R9；-SO2-NR7R8；环烷基；-O-(可以被选自G1组中的基团取代的芳基)；或者-CO-(可以被选自G1组中的基团取代的芳基)。
在此，R7和R8相同或不同，为氢或低级烷基，R9为低级烷基或可以被低级烷基取代的芳基。
作为“可以被取代的单环式含氮杂环”中的取代基的另一方式，可以列举：-OH；氧代(＝O)；-O-低级烷基；可以被选自G1组中的基团取代的芳基；可以被选自G2组中的基团取代的杂环；低级亚烷基-(可以被选自G1组中的基团取代的芳基)；低级亚烷基-杂环；可以被-OH、-O-低级烷基或氰基取代的低级烷基；环烷基；-O-芳基；或者-CO-芳基，作为再一方式，可以列举：-OH；氧代(＝O)；低级烷基；可以被选自G1组中的基团取代的芳基；杂环；低级亚烷基-(可以被选自G1组中的基团取代的芳基)；低级亚烷基-杂环；-O-芳基；或者-CO-芳基。作为“可以被取代的多环式含氮杂环”中的取代基的另一方式，为卤素；-OH；氧代(＝O)；-O-低级烷基；氰基；硝基；卤代低级烷基；环烷基；可以被选自G1组中的基团取代的芳基；可以被选自G2组中的基团取代的杂环；低级亚烷基-(可以被选自G1组中的基团取代的芳基)；低级亚烷基-SO2-NR7R8；低级亚烷基-杂环；可以被-OH、-O-低级烷基、氰基或环烷基取代的低级烷基；-COOH；被保护的羧基；-NH-SO2-R9；-SO2-NR7R8；或者单环式含氮杂环，作为再一方式，为卤素；-OH；氧代(＝O)；-O-低级烷基；氰基；硝基；卤代低级烷基；环烷基；可以被选自G1组中的基团取代的芳基；杂环；低级亚烷基-杂环；可以被-OH、-O-低级烷基或氰基取代的低级烷基；-COOH；被保护的羧基；-NH-SO2-R9；-SO2-NR7R8；或者单环式含氮杂环，作为再一方式，为卤素、可以被-OH取代的低级烷基、-O-低级烷基、环烷基、氰基、卤代低级烷基或单环式含氮杂环，作为再一方式，为卤素、可以被-OH取代的低级烷基、-O-低级烷基或氰基。
G1组为卤素、低级烷基、卤代低级烷基、-OH、-O-低级烷基、-O-低级亚烷基-芳基、-O-低级亚烷基-杂环、-O-卤代低级烷基、芳基及杂环；作为另一方式，为卤素、低级烷基、卤代低级烷基、-OH、-O-低级亚烷基-芳基、-O-低级亚烷基-杂环以及-O-卤代低级烷基；作为再一方式，为卤素、芳基、-O-低级烷基及-O-低级亚烷基-杂环。
G2组为卤素、低级烷基、卤代低级烷基、-OH、-O-低级烷基、-O-低级亚烷基-芳基、-O-低级亚烷基-杂环、-O-卤代低级烷基、芳基及杂环；作为另一方式，为低级烷基。
以下列举本发明的某些方式。
(1)A1和A2均为N；作为另一方式，其中一者为N、另一者为CR6；作为再一方式，A1为N、A2CR6。
(2)(2-i)R1为氢或低级烷基、R2为式(II)的基团，或者(2-ii)R1为式(II)的基团、R2为氢、卤素、或者各自可以被取代的低级烷基、-O-低级烷基或环烷基。
(3)(4-i)R1为低级烷基、R2为式(II)的基团，或者(4-ii)R1为式(II)的基团、R2为(a)卤素、(b)环烷基、或者(c)可以被选自-OH、-O-低级烷基、-NH2、-NH-低级烷基、-N(低级烷基)2以及可以被低级烷基取代的单环式含氮杂环中的取代基取代的低级烷基或-O-低级烷基。
(4)R1为式(II)的基团、R2为(a)卤素、(b)环烷基、或者(c)可以被选自-OH、-O-低级烷基、-NH2、-NH-低级烷基、-N(低级烷基)2以及可以被低级烷基取代的单环式含氮杂环中的取代基取代的低级烷基或-O-低级烷基。
(5)R1为式(II)的基团，R2为卤素、环丙基、或者可以被-O-低级烷基取代的低级烷基。
(6)R1为式(II)的基团，R2为(10-i)卤素、(10-ii)环丙基、(10-iii)可以被-O-低级烷基取代的低级烷基、或者(10-iv)可以被-OH、-N(低级烷基)2、或可以被低级烷基取代的吡咯烷基取代的-O-低级烷基。
(7)R3为可以被取代的低级烷基；作为另一方式，为可以被取代的环烷基；作为再一方式，为可以被取代的环烯基；作为再一方式，为可以被取代的芳基；作为再一方式，为可以被取代的杂芳基；作为再一方式，为可以被取代的饱和杂环。
(8)R3为(5-i)被环烷基取代、并且可以进一步被1～3个选自-OH、氧代(＝O)及卤素中的取代基取代的低级烷基、(5-ii)可以被单环式含硫饱和杂环取代的低级烷基、或者(5-iii)可以被选自卤素、低级烷基、-OH、氧代(＝O)、-O-低级烷基、-COOH及被保护的羧基中的1或2个取代基取代的环烷基或单环式饱和杂环。
(9)R3为(7-i)被环丙基取代、并且可以进一步被1～3个选自-OH、氧代(＝O)及卤素中的取代基取代的低级烷基、(7-ii)可以被选自-OH或卤素中的1或2个取代基取代的环烷基、(7-iii)四氢呋喃基、或者(7-iv)可以被低级烷基取代的四氢吡喃基。
(10)R3为(a)可以被-OH、-COOH或-CO-NH2取代的环戊基或环己基、或者(b)四氢呋喃基或四氢吡喃基。
(11)R4为氢；作为另一方式，为低级烷基。
(12)R5为氢；作为另一方式，为低级烷基。
(13)R6为氢；作为另一方式，为低级烷基。
(14)Ra为氢、可以被取代的低级烷基、或者可以被取代的环烷基；作为另一方式，为可以被取代的芳基；作为再一方式，为可以被取代的杂环。
(15)Rb为氢、可以被取代的低级烷基、或者可以被取代的环烷基；作为另一方式，为可以被取代的芳基；作为再一方式，为可以被取代的杂环。
(16)Ra和Rb与相邻的氮原子成为一体而形成可以被取代的单环式含氮杂环。
(17)Ra和Rb与相邻的氮原子成为一体而形成单环式含氮杂环，该单环式含氮杂环具有选自可以被取代的芳基、可以被取代的杂环、低级亚烷基-(可以被取代的芳基)、低级亚烷基-(可以被取代的杂环)、-O-(可以被取代的芳基)、-CO-(可以被取代的芳基)及环烷基中的一个以上的基团，并且可以进一步具有其它取代基。
(18)Ra和Rb与相邻的氮原子成为一体而形成可以被取代的多环式含氮杂环。
(19)Ra和Rb与相邻的氮原子成为一体而形成可以被取代的二环式含氮杂环；作为另一方式，形成具有螺键的二环式含氮杂环。
(20)Ra和Rb与相邻的氮原子成为一体而形成可以被取代的三环式含氮杂环；作为另一方式，形成具有螺键的三环式含氮杂环。
(21)Ra和Rb与相邻的氮原子成为一体而形成多环式含氮杂环，该多环式含氮杂环可以被选自卤素、可以被-OH取代的低级烷基、-O-低级烷基、环烷基、氰基、卤代低级烷基及单环式含氮杂环中的1～3个取代基取代。
(22)Ra和Rb与相邻的氮原子成为一体而形成吲哚啉基、异吲哚啉基、二氢吡咯并吡啶基、四氢异喹啉基或者四氢萘啶基，这些基团可以被选自卤素、可以被-OH取代的低级烷基、-O-低级烷基及氰基中的1～3个取代基取代。
(23)上述(1)～(22)中所述的基团中两个以上的组合的化合物。
作为上述(23)的例子，具体地可以列举以下组合：。
(24)A1为N，(2-i)R1为氢或低级烷基、R2为式(II)的基团，或者(2-ii)R1为式(II)的基团、R2为氢、卤素、或者各自可以被取代的低级烷基、-O-低级烷基或环烷基。
(25)A1为N，(3-i)A2为N、Ra和Rb与相邻的氮原子成为一体而形成各自可以被取代的单环式含氮杂环或多环式含氮杂环，或者(3-ii)A2为CR6、Ra和Rb与相邻的氮原子成为一体而形成可以被取代的多环式含氮杂环。
(26)(25)中，(4-i)R1为低级烷基、R2为式(II)的基团，或者(4-ii)R1为式(II)的基团、R2为(a)卤素、(b)环烷基、或者(c)可以被选自-OH、-O-低级烷基、-NH2、-NH-低级烷基、-N(低级烷基)2以及可以被低级烷基取代的单环式含氮杂环中的取代基取代的低级烷基或-O-低级烷基，R4、R5和R6为氢，Ra和Rb与相邻的氮原子成为一体而形成可以被取代的多环式含氮杂环。
(27)(26)中，R1为式(II)的基团，R2为(a)卤素、(b)环烷基、或者(c)可以被选自-OH、-O-低级烷基、-NH2、-NH-低级烷基、-N(低级烷基)2以及可以被低级烷基取代的单环式含氮杂环中的取代基取代的低级烷基或-O-低级烷基，R3为(5-i)被环烷基取代、并且可以进一步被选自-OH、氧代(＝O)和卤素中的1～3个取代基取代的低级烷基、(5-ii)可以被单环式含硫饱和杂环取代的低级烷基、或者(5-iii)可以被选自卤素、低级烷基、-OH、氧代(＝O)、-O-低级烷基、-COOH及被保护的羧基中的1或2个取代基取代的环烷基或单环式饱和杂环，
Ra和Rb与相邻的氮原子成为一体而形成多环式含氮杂环，该多环式含氮杂环可以被选自卤素、可以被-OH取代的低级烷基、-O-低级烷基、环烷基、氰基、卤代低级烷基及单环式含氮杂环中的1～3个取代基取代。
(28)(27)中，A2为N。
(29)(27)中，A2为CR6。
(30)(28)中，R2为卤素、环丙基、或者可以被-O-低级烷基取代的低级烷基，R3为(7-i)被环丙基取代、并且可以进一步被选自-OH、氧代(＝O)和卤素中的1～3个取代基取代的低级烷基、(7-ii)可以被选自-OH或卤素中的1或2个取代基取代的环烷基、(7-iii)四氢呋喃基、或者(7-iv)可以被低级烷基取代的四氢吡喃基，Ra和Rb与相邻的氮原子成为一体而形成的可以被取代的多环式含氮杂环为吲哚啉基、异吲哚啉基、二氢吡咯并吡啶基、四氢异喹啉基或者四氢萘啶基，这些基团可以被选自卤素、可以被-OH取代的低级烷基、-O-低级烷基及氰基中的1～3个取代基取代。
(31)(29)中，R2为(10-i)卤素、(10-ii)环丙基、(10-iii)可以被-O-低级烷基取代的低级烷基、或者(10-iv)可以被-OH、-N(低级烷基)2、或可以被低级烷基取代的吡咯烷基取代的-O-低级烷基，R3为(a)可以被-OH、-COOH或-CO-NH2取代的环戊基或环己基、或者(b)四氢呋喃基或四氢吡喃基，Ra和Rb与相邻的氮原子成为一体而形成的可以被取代的多环式含氮杂环为吲哚啉基、异吲哚啉基、二氢吡咯并吡啶基、四氢异喹啉基或者四氢萘啶基，这些基团可以被选自卤素、可以被-OH取代的低级烷基、-O-低级烷基及氰基中的1～3个取代基取代。
(32)A1为N，A2为CH，R1为式(II)的基团，R2为氢、低级烷基、-O-低级烷基、卤素或者环烷基，R4和R5为氢，Ra和Rb与相邻的氮原子成为一体而形成可以被取代的二环式含氮杂环或可以被取代的三环式含氮杂环。
(33)A1为N，A2为N，R1为式(II)的基团，R2为氢、低级烷基、-O-低级烷基、卤素或者环烷基，R4和R5为氢，Ra和Rb与相邻的氮原子成为一体而形成可以被取代的二环式含氮杂环或可以被取代的三环式含氮杂环。
本发明中包括的具体的化合物的例子，可以列举以下的化合物。
1-(3-氯-4-羟基苯基)-8-甲基-7-[(1-吡啶-4-基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)羰基][1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮、
2-{[8-甲基-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹喔啉-7-基]羰基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-甲酸甲酯、
N，N-二甲基-1-{[8-甲基-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹喔啉-7-基]羰基}吲哚啉-5-磺酰胺、
1-环戊基-7-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基羰基)-8-甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、
7-(8，9-二氢吡啶并[2，3-b]-1，6-萘啶-7(6H)-基羰基)-8-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、
7-(6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基羰基)-8-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、
7-(1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基羰基)-8-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮、
7-(1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基羰基)-8-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、
7-[(5-氯-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)羰基]-1-(4-羟基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮、和
N-(3-氯苄基)-N-甲基-4-氧代-1-丙基-4，5-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-7-甲酰胺。
本发明中包括的具体的化合物的例子的另一方式，可以列举以下的化合物。
7-(1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基羰基)-8-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮、
7-[(5-氯-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)羰基]-1-环戊基-8-甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮、
7-[(5-溴-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)羰基]-8-甲基-1-(四氢呋喃-3-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮、
7-[(6-氯-5-氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]-1-环戊基-8-甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮、
1-(4，4-二氟环己基)-7-[(5-氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]-8-甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮、
7-[(5-氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]-8-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮、
1-环戊基-7-[(5，6-二氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基)-8-甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮、
7-[(5-氯-6-氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]-8-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮、
7-[(5-溴-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)羰基]-8-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮、
7-[(5-氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]-8-甲基-1-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮、
7-[(5-氯-6-氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]-1-环戊基-8-甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮、
7-(1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基羰基)-8-甲氧基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮、
7-[(5-溴-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)羰基]-1-(3，3-二氟环丁基)-8-甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮、
7-[(5-氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]-8-(甲氧基甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮、
7-[(5-氟-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)羰基]-8-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮、
7-[(5-氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]-1-(顺式-4-羟基环己基)-8-甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮、
7-[(5-氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]-1-[环丙基(羟基)甲基]-8-甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮、
7-[(5-氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]-1-[环丙基(氟)甲基]-8-甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮、
7-[(5-氯-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]-8-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮、
7-[(5，6-二氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]-8-(甲氧基甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮、
7-[(5-氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]-1-(环丙基甲基)-8-(甲氧基甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮、
或者它们的盐。
本发明中包括的具体的化合物的例子的再一方式，可以列举以下的化合物。
7-(1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基羰基)-8-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、
7-[(5-氯-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)羰基]-8-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、
7-[(5-氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]-8-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、
7-[(5-氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]-8-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、
1-环己基-7-{[3-(羟甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-8-甲氧基咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、
7-[(5-氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]-8-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、
7-[(5-氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]-8-环丙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、
8-甲氧基-7-[(5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)羰基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、
8-氯-7-(2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基羰基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、
7-[(5-氯-6-氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]-8-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、
7-[(5-氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]-8-(甲氧基甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、
8-[2-(二甲氨基)乙氧基]-7-[(5-氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、
7-[(5-溴-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)羰基]-8-(甲氧基甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、
7-[(5-氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]-8-(2-羟基乙氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、
7-[(5-氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]-1-(顺式-4-羟基环己基)-8-甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、
7-[(5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)羰基]-8-(甲氧基甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、
7-[(5-氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]-1-[顺式-2-羟基环戊基]-8-甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、
7-[(5-氟-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)羰基]-8-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、
7-(7，8-二氢-1，6-萘啶-6(5H)-基羰基)-8-(甲氧基甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、
7-[(5-氯-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]-8-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、
反式-4-{7-[(5-氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]-8-甲基-4-氧代-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹喔啉-1-基}环己烷甲酰胺、
或者它们的盐。
式(I)的化合物中，根据取代基的种类，可能存在互变异构体或几何异构体。本说明书中，有时仅以一种异构体形态记载式(I)的化合物，但是，本发明也包括除此以外的异构体，还包括异构体的分离产物、或者它们的混合物。
另外，式(I)的化合物中有时具有不对称碳原子或轴不对称，因而可能存在基于此的光学异构体。本发明包括式(I)的化合物的光学异构体的拆分物、或者它们的混合物。
另外，本发明也包含式(I)表示的化合物的制药学上容许的前药。制药学上容许的前药，是指具有通过溶剂分解或者在生理学的条件下能够转变为氨基、羟基、羧基等的基团的化合物。作为形成前药的基团，可以列举例如：Prog.med.，5，2157-2161(1985)、《医薬品の開発》(广川书店、1990年)第7卷分子设计第163-198页记载的基团。
另外，式(I)化合物的盐是指式(I)化合物的制药学上容许的盐，根据取代基的种类，有时形成酸加成盐或者与碱的盐。具体而言，可以列举与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、邻苯二甲酸、马来酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二甲苯甲酰酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有机酸的酸加成盐、与钠、钾、镁、钙、铝等无机碱、甲胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、氨丁三醇、鸟氨酸等有机碱的盐、与乙酰亮氨酸等各种氨基酸及氨基酸衍生物的盐、铵盐等。
另外，本发明也包含式(I)化合物及其盐的各种水合物、溶剂化物以及多晶型物。另外，本发明也包含用各种放射性或者非放射性同位素标记的化合物。
(制造方法)
式(I)的化合物及其盐，可以利用基于其基本结构或取代基种类的特征，应用各种公知的合成法来制造。此时，根据官能团的种类，有时在原料至中间体的阶段中将该官能团置换为适当的保护基(可以容易地转变为该官能团的基团)在制造技术上是有效的。作为这样的保护基，可以列举例如P.G.M.Wuts和T.W.Greene著、《Greene’s ProtectiveGroups in Organic Synthesis》(第4版、2006年)中记载的保护基等，根据这些保护基的反应条件适当选择使用即可。在这样的方法中，引入该保护基进行反应后，根据需要除去保护基，由此可以得到期望的化合物。
另外，式(I)化合物的前药，可以通过与上述保护基同样地在原料至中间体的阶段中引入特定的基团、或者使用所得到的式(I)化合物进一步进行反应来制造。反应可以应用通常的酯化、酰胺化、脱水等本领域技术人员公知的方法来进行。
以下，说明式(I)化合物的代表性的制造方法。各制法也可以参考该说明附带的参考文献来进行。另外，本发明的制造方法不限于以下所示的例子。
(第1制法)
Figure BPA00001426083100271
(式中，A1、A2、Ra、Rb、R2、R3、R4和R5表示前述的含义。R表示低级烷基。下同)
本发明化合物(I-1)可以通过化合物(1a)与化合物(1b)的反应来得到。
该反应中，使用等量或一方过量的化合物(1a)和化合物(1b)，将它们的混合物在缩合剂的存在下、在对反应惰性的溶剂中、在冷却下至加热下、优选在-20℃～120℃下通常搅拌0.1小时～5天。作为可以在此使用的溶剂的例子，没有特别限制，可以列举：苯、甲苯或二甲苯等芳香烃类、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或氯仿等卤代烃类、乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷等醚类、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙腈或水、以用它们的混合物。作为缩合剂的例子，可以列举：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1，3-二环己基碳二亚胺、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲
Figure BPA00001426083100281
六氟磷酸盐、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)、溴(三吡咯烷-1-基)
Figure BPA00001426083100283
六氟磷酸盐、1，1’-羰基二咪唑、叠氮基磷酸二苯酯、三氯氧磷，但是不限于这些，另外，也可以使用负载有缩合剂的聚苯乙烯树脂，例如PS-碳二亚胺(PS-Carbodiimide)(Biotage AB，瑞典)。有时使用添加剂(例如1-羟基苯并三唑)对反应是优选的。有时在三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉等有机碱、或者碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钾等无机碱的存在下进行反应在使反应顺利进行方面是有利的。另外，使用微波反应装置(Biotage公司)时，有时会使反应顺利进行。根据情况，为了除去反应结束后的过量的胺，可以使用负载有异氰酸酯的聚苯乙烯树脂，例如PS-异氰酸酯(PS-Isocyanate)(Biotage公司，瑞典)等，另外，为了除去反应结束后的过量的羧酸以及前述的添加剂，可以使用负载有季铵盐的聚苯乙烯树脂，例如MP-碳酸盐(MP-Carbonate)(Biotage公司，瑞典)等。
另外，也可以使用将羧酸(1a)转变为反应性衍生物后使其与胺(1b)反应的方法。作为羧酸的反应性衍生物的例子，可以列举：与三氯氧磷、亚硫酰氯等卤化剂反应而得到的酰卤化合物、与氯甲酸异丁酯等反应而得到的混合酸酐、与1-羟基苯并三唑等缩合而得到的活性酯等。这些反应性衍生物与化合物(1b)的反应，可以在卤代烃类、芳香烃类、醚类等对反应惰性的溶剂中、在冷却下～加热下、优选在-20℃～60℃下进行。
另外，也可以使用使三甲基铝与胺(1b)反应得到的氨基铝试剂作用于酯(1c)的方法。
这些步骤可以参考S.R.Sandler和W.Karo著“Organic FunctionalGroup Preparations”、第2版、第1卷、Academic Press Inc.、1991年，日本化学会编著的“実験化学講座(第5版)”第16卷(2005年)(丸善)中记载的方法。
另外，式(I)表示的若干化合物也可以由如上制造的本发明化合物通过将公知的烷基化、酰基化、取代反应、氧化、还原、水解、脱保护、卤化等本领域技术人员通常可以采用的步骤(参考日本化学会编著的“実験科学講座(第5版)”(2005年)(丸善)等)任意进行组合来制造。另外，这些本领域技术人员通常可以采用的步骤也可以应用于制造中间体。
(原料合成1)
Figure BPA00001426083100291
(式中，L1表示离去基团，R’表示低级烷基。下同)
步骤1-1表示的步骤，是通过化合物(2a)的加氢反应而得到化合物(2b)的反应。在该反应中，在氢气气氛下、在对反应惰性的溶剂中、在金属催化剂存在下将化合物(2a)通常搅拌1小时～5天。该反应通常在常压～90巴(bar)下、在冷却下至加热下、优选在常压下室温下进行。作为可以在此使用的溶剂的例子，没有特别限制，可以列举：甲醇、乙醇、2-丙醇等醇类、乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷等醚类、水、乙酸、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜以及它们的混合物。作为金属催化剂，可以适当使用钯/炭、钯黑、氢氧化钯等钯催化剂、铂板、氧化铂等铂催化剂、还原镍、雷尼(ラネ一)镍等镍催化剂、四(三苯基膦)氯化铑等铑催化剂等。也可以代替氢气，使用相对于化合物(2a)为等量～过量的甲酸、甲酸铵或者肼一水合物作为氢源。另外，该步骤也包括通过化合物(2a)的还原反应而得到化合物(2b)的反应。在该反应中，在对反应惰性的溶剂中、在还原铁、活性炭-氯化铁(III)等铁催化剂存在下将化合物(2a)通常搅拌0.5小时～5天。该反应通常可以在冷却下至加热下、优选在0℃～100℃下进行。这些步骤可以参考M.Hudlicky著“Reductions in Organic Chemistry，2nd ed(ACSmonograph：188)”、ACS、1996年，日本化学会编著的“実験化学講座(第4版)”26卷(1992年)(丸善)等中记载的方法。
步骤1-13表示的步骤是通过化合物(2c)与叔丁胺的反应而得到化合物(2d)的反应。在该反应中，使用等量或者一方过量的化合物(2c)和叔丁胺，将它们的混合物在对反应惰性的溶剂中或者无溶剂存在下、在冷却下至加热回流下、优选在0℃～80℃下通常搅拌0.1小时～5天。作为可以在此使用的溶剂的例子，没有特别限制，可以列举：苯、甲苯、二甲苯等芳香烃类、乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷等醚类、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等卤代烃类、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙腈、N-乙基哌啶酮以及它们的混合物。有时在三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶或N-甲基吗啉等有机碱、或者氢化钠、碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钾等无机碱的存在下进行反应在使反应顺利进行方面是有利的。这些步骤可以参考S.R.Sandler和W.Karo著“Organic Functional GroupPreparations”、第2版、第1卷、Academic Press Inc.、1991年，日本化学会编著的“実験化学講座(第5版)”14卷(2005年)(丸善)等中记载的方法。
步骤1-14表示的步骤是通过化合物(2d)的脱烷基化反应而得到化合物(2e)的反应。在此，脱烷基化反应可以参考前述“Greene’s Protectivegroups in Organic Synthesis(第4版、2006年)”中记载的方法来实施。
步骤1-15表示的步骤是通过化合物(2e)的加氢反应或者还原反应而得到化合物(2b)的步骤，可以援引步骤1-1中使用的方法。
步骤1-2表示的步骤是通过化合物(2b)与草酸二乙酯((COOEt)2)或草酸的环化反应而得到化合物(2f)的反应。该步骤可以参考J.med.Chem.，38(19)：pp.3720-3740(1995)、美国专利申请公开第2004/192698号说明书等中记载的方法。
步骤1-3表示的步骤是通过化合物(2f)的氯化而得到化合物(2g)的反应。在该反应中，相对于化合物(2f)使用等量或过量的氯化剂，将它们的混合物在对反应惰性的溶剂中或者无溶剂存在下、在冷却下至加热回流下、优选在室温至加热回流下通常搅拌0.1小时～5天。作为可以在此使用的溶剂的例子，没有特别限制，可以列举：苯、甲苯、二甲苯等芳香烃类、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷等醚类、1，2-二氯乙烷、氯仿等卤代烃类、乙腈以及它们的混合物。有时在N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二乙基苯胺等的存在下进行反应在使反应顺利进行方面是有利的。作为氯化剂，可以列举：三氯氧磷、五氯化磷或亚硫酰氯。
步骤1-4表示的步骤是通过化合物(2g)与肼一水合物的反应而得到化合物(2h)的反应，可以援引步骤1-13中使用的方法。
步骤1-5和步骤1-10表示的步骤是通过化合物(2h)与化合物(2j)的环化反应、或者环化反应以及水解而分别得到化合物(2k)或化合物(2o)的反应。在该反应中，相对于化合物(2h)使用等量或过量的化合物(2j)，将它们的混合物在对反应惰性的溶剂中或无溶剂存在下、在冷却下至加热回流下、优选在室温至加热回流下通常搅拌0.1小时～5天。该步骤可以参考J.med.Chem.，33(8)：pp.2240-2254(1990)中记载的方法。
步骤1-6表示的步骤是通过化合物(2h)与化合物(2l)的反应而得到化合物(2m)的步骤，可以援引(第1制法)中使用的方法。
步骤1-7表示的步骤是通过化合物(2m)与亚硫酰氯的反应而得到化合物(2k)的步骤，可以援引(步骤1-3)中使用的方法。
步骤1-8和步骤1-11表示的步骤分别是通过化合物(2k)或化合物(2o)的水解反应而得到化合物(2n)的反应。在此，水解反应可以参考前述的“Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)”中记载的方法来实施。
步骤1-9和步骤1-12表示的步骤是通过化合物(2h)与化合物(2i)的反应而得到化合物(2k)或化合物(2o)的反应。在该反应中，使用等量或者一方过量的化合物(2h)和化合物(2i)，将它们的混合物在对反应惰性的溶剂中或者无溶剂存在下、在氧化剂的存在下进行搅拌。该反应在室温～加热回流下通常进行1～5天。作为可以在此使用的溶剂的例子，没有特别限制，可以列举：苯、甲苯或二甲苯等芳香烃类、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或氯仿等卤代烃类、乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷等醚类、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙酸、乙二醇、乙酸乙酯、乙腈、水、或盐酸、以及它们的混合物。作为氧化剂的例子，可以列举：乙酸铜、氯化铜、溴、四氯苯醌或2，3-二氯-5，6-二氰基对苯醌等。在该反应中，也可以分阶段地进行脱水所致的亚胺形成、使用氧化剂的环化、以及水解各步骤。该步骤可以参考Indian J.Chem.，38B：pp.45-51，1371-1373(1999)中记载的方法。
(原料合成2)
Figure BPA00001426083100331
(式中，R1表示前述的含义)
步骤2-1表示的步骤是通过化合物(3a)与醇盐的反应而得到化合物(3b)的反应。在该反应中，使用等量或者一方过量的化合物(3a)和甲醇钠，将它们的混合物在对反应惰性的溶剂中或者无溶剂存在下、在冷却下至加热回流下、通常搅拌0.1小时～5天。有时在卤化亚铜(I)等铜催化剂、相转移催化剂或者冠醚的存在下进行反应在使反应顺利进行方面是有利的。该步骤可以参考日本化学会编著的“実験化学講座(第5版)”14卷(2005年)(丸善)等中记载的方法。
步骤-2-2表示的步骤是通过化合物(3b)与肼一水合物的反应而得到化合物(3c)的反应。该步骤中，可以援引(原料合成1)的步骤1-4中使用的方法。
步骤2-3表示的步骤是通过化合物(3c)与化合物(2l)的反应而得到化合物(3d)的步骤，可以援引(第1制法)中使用的方法。
步骤2-4表示的步骤是通过化合物(3d)与亚硫酰氯的反应而得到化合物(3e)的步骤，可以援引(原料合成1)的步骤1-3中使用的方法。在该反应中，也可以分阶段进行使用亚硫酰氯的环化、以及脱烷基化反应各步骤。在此，脱烷基化反应可以参考前述“Greene’s ProtectiveGroups in Organic Synthesis(第4版、2006年)”中记载的方法实施。
步骤2-5表示的步骤是通过化合物(3e)的水解反应而得到化合物(3f)的步骤，可以援引(原料合成1)的步骤1-11中使用的方法。
(原料合成3)
(式中，R6表示前述的含义，L2表示离去基团)
步骤3-1是通过化合物(4a)的硝基化而得到化合物(4b)的步骤，作为硝基化剂的例子，可以列举：硝酸、硝酸与硫酸的混合物(混酸)、硝酸锂、硝酸钠、硝酸钾等金属硝酸盐与硫酸的混合物、四氟硼酸硝
Figure BPA00001426083100342
等硝
Figure BPA00001426083100343
盐、乙酰硝酸等。该步骤可以参考日本化学会编著的“実験化学講座(第5版)”14卷(2005年)(丸善)等中记载的方法。
步骤3-2是通过化合物(4b)与化合物(4c)的反应而得到化合物(4d)的步骤，可以援引(原料合成2)的步骤1-4中使用的方法。在此，离去基团的例子中，包括：卤素、甲磺酰氧基、对甲磺酰氧基等。
步骤3-3是通过使用化合物(2i)的环化反应而得到化合物(4c)的步骤，可以在乙二醛或二氯乙醛和氨水的存在下进行。该步骤可以参考Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，22(7)：pp.560-561(1983)中记载的方法。
步骤3-4是通过化合物(4d)的加氢反应或者还原反应而得到化合物(4e)的步骤，可以援引(原料合成1)的步骤1-1中使用的方法。
步骤3-5是通过化合物(4e)与1，1’-羰基二咪唑或三光气的环化反应而得到化合物(4f)的步骤。该步骤可以参考J.med.Chem.，34(9)：pp.2671-2677(1991)中记载的方法。
步骤3-6是通过化合物(4f)的水解反应而得到化合物(4g)的步骤，可以援引(原料合成1)的步骤1-11中使用的方法。
(原料合成4)
Figure BPA00001426083100351
步骤4-1表示的步骤是通过化合物(2g)与化合物(5a)的反应而得到化合物(5b)的步骤，可以援引(原料合成1)的步骤1-4中使用的方法。
步骤4-2表示的步骤是通过化合物(5b)的氧化反应而得到化合物(5c)的反应。在该反应中，相对于化合物(5b)使用等量或过量的氧化剂，将它们的混合物在对反应惰性的溶剂中、在冷却下至加热回流下、优选在冷却下至室温下通常搅拌0.1小时～5天。作为氧化剂，可以列举用戴斯-马丁过碘烷(デス·マ一チン·ペルヨ一ジナン)、草酰氯等活化的二甲亚砜等。该步骤可以参考日本化学会编著的“実験化学講座(第5版)”15卷(2005年)(丸善)等中记载的方法。
步骤4-3表示的步骤是通过化合物(5c)的环化反应而得到化合物(5d)的反应。在该反应中，相对于化合物(5c)使用等量或过量的三氟乙酸酐与三氟乙酸的混合物，将它们的混合物在对反应惰性的溶剂中、在冷却下至加热回流下、优选在室温至加热回流下通常搅拌0.1小时～5天。
步骤4-1、步骤4-2和步骤4-3的步骤可以参考J.med.Chem.，40(13)：pp.2053-2063(1997)中记载的方法。
步骤4-4表示的步骤是通过化合物(5d)的水解反应而得到化合物(5e)的步骤，可以援引(原料合成1)的步骤1-8中使用的方法。
式(I)的化合物可以以游离化合物、其盐、水合物、溶剂化物或者多晶型物的形式分离、纯化。式(I)化合物的盐也可以通过进行常规的成盐反应来制造。
分离、纯化可以应用萃取、分级结晶、各种分级层析法等通常的化学操作来进行。
各种异构体可以通过选择适当的原料化合物来制造，或者利用异构体间的物理化学性质的差异来分离。例如，光学异构体可以通过一般的外消旋体光学拆分法(例如，与光学活性的碱或者酸形成非对映异构体盐的分级结晶法或使用手性柱等的层析法等)而得到，另外，也可以由适当的光学活性的原料化合物来制造。
式(I)化合物的药理活性通过以下的试验确认。
试验例1：PDE9抑制活性
(1)PDE9的获取
本实验中使用的PDE9根据Guipponi等人以及Fisher等人的方法进行表达、纯化(Fisher，D.A.，et al.，J.Biol.Chem.，273：pp.15559-15564(1998)、Guipponi，m.，et al.，Hum.genet.，103：pp.386-392(1998))。
(2)PDE9抑制活性的评价
PDE9抑制活性通过以下的方法测定。即，在含有三(羟甲基)氨基甲烷-盐酸(40mM、pH8.0)、氯化镁(5mM)和2-巯基乙醇(4mM)的缓冲液中加入cGMP(1μM)和3H-cGMP(0.33μCi/ml)，将所得液体作为底物缓冲液。向其中添加待测物质溶液以及调节至最佳浓度的酶溶液，并在30℃进行反应。加入含有5mM的3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(IBMX)的闪烁接近检测(Scintillation Proximity Assay)(SPA)微珠(GEヘルスケア公司，英国)使酶反应停止。酶活性通过用TopCount酶标仪(惠普公司，美国)测定与SPA微珠结合的反应分解产物5’-GMP的量来测定。
将不含待测物质的对照的放射活性设定为(A)、将不含酶的空白的放射活性设定为(B)、将待测物质的放射活性设定为(C)，使用下式计算抑制率。
抑制率＝100-{(C)-(B)/(A)-(B)}×100(％)
另外，根据所得的结果，通过逻辑(Logistic)回归法计算50％抑制的化合物浓度作为IC50值。
(3)其它PDE抑制活性的评价
对于PDE1，购买重组酶(BPS生物科学公司，美国)。对于PDE2根据Yang等人的方法(Yang，Q.，et al.，Biochem.Biophys.Res.Commun.，205：pp.1850-1858(1994))、对于PDE4根据Nemoz等人的方法(Nemoz，g.，et al.，FEBS Lett.，384：pp.97-102(1996))各自进行表达、纯化。对于PDE3、PDE5和PDE6，各自从兔心肌、兔前列腺以及大鼠视网膜中进行纯化。即，从各种动物中摘取目标组织，在含有双(2-羟基乙基)亚氨基三(羟甲基)氨基甲烷(20mM)、二硫代赤藓糖醇(5mM)、乙二醇醚二胺四乙酸(2mM)和乙酸钠(50mM)的缓冲液中切碎后，再用超声细胞破碎仪将细胞破碎。各细胞破碎液进行超速离心(100000g、4℃、60分钟)后，将上清液添加到Q sepharose柱中，利用含有0.05-1.2m乙酸钠、氯化钠(140mM)、氯化钾(5mM)、葡萄糖(5mM)和2-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]乙磺酸(10mM)的缓冲液的浓度梯度，进行离子交换洗脱，得到作为各个酶源的级分。洗脱液的各级分通过酶学的性质以及对选择性抑制剂的敏感性来鉴定PDE亚型。
PDE酶活性利用与上述PDE9同样的方法，通过与SPA微珠结合的反应分解产物5’-AMP或5’-GMP的量来测定对cAMP或cGMP的分解能力。
对于式(I)的化合物，通过上述试验方法确认到PDE9抑制活性作用。例如，以下的实施例化合物各自显示以下的PDE9抑制活性作用(IC50值：nM)。
实施例3(6.7)、实施例4(19)、实施例5(2.3)、实施例11(3.1)、实施例13(22)、实施例27(18)、实施例35(12)、实施例68(3.5)、实施例71(9.2)、实施例76(2.5)、实施例77(1.0)、实施例80(2.6)、实施例91(20)、实施例93(15)、实施例103(11)、实施例134(950)、实施例220(18)、实施例248(5.8)、实施例263(0.9)、实施例277(16)、实施例279(10)、实施例281(1.6)、实施例289(3.9)、实施例290(1.0)、实施例291(2.8)、实施例300(0.8)、实施例306(4.2)、实施例309(4.1)、实施例312(20)、实施例318(5.9)、实施例320(1.0)、实施例322(29)、实施例324(1.7)、实施例326(1.2)、实施例330(1.2)、实施例333(2.9)、实施例338(28)、实施例343(13)、实施例344(7.7)、实施例346(27)、实施例347(3.3)、实施例350(9.2)、实施例352(12)、实施例356(1.5)、实施例359(5.4)、实施例516(0.8)、实施例517(0.9)、实施例519(6.8)、实施例522(3.6)、实施例528(0.9)。
另外，式(I)的化合物中，对于A1为N、R1为式(II)的基团、R4～R6为氢、Ra和Rb与相邻的氮原子成为一体而形成可以被取代的多环式含氮杂环的一部分化合物、特别是前述的本发明的方式(27)～(31)中包含的多数实施例化合物，确认到具有选择性的PDE9抑制活性。选择性的PDE9抑制活性是指，特别是具有比对于PDE1、PDE3、PDE6的抑制活性更强的抑制活性，例如，与PDE1、PDE3、PDE6中的任意一个相比，IC50值(nM)均为1/10以下的情况，优选与PDE1、PDE3、PDE6中的1个、2个或者全部相比，IC50值(nM)为1/50以下的情况，更优选与PDE1、PDE3、PDE6中的1个、2个或者全部相比，IC50值(nM)为1/100以下的情况。
试验例2：细胞内PDE9抑制活性的评价
在HEK293细胞中瞬时导入上述PDE9基因以及在cAMP应答序列(CRE)基因上连接有荧光素酶(luc)基因的CRE-luc基因，制作PDE9和CRE-luc共表达细胞。次日，向该细胞中添加0.5mM的IBMX和待测物质溶液，在37℃下培养6小时后，除去培养上清，添加含有0.2％Triton X-100的磷酸缓冲液，并将细胞破碎。在破碎得到的细胞液中添加荧光素底物液，通过荧光/发光酶标仪(プレ一トリ一ダ一)测定荧光素酶活性，由此评价细胞内PDE9抑制活性。
结果，确认在本发明化合物中，存在显示有效活性的化合物。
试验例3：在同时测定大鼠膀胱收缩、尿道松弛反应的模型中的作用
利用大鼠进行的、膀胱收缩及尿道松弛反应的同时测定，通过对Wibberley等人的方法(Wibberley，A.，et al.，Br.J.Pharmacol.，136：pp.399-414(2002))进行部分改变来实施。即，在乌拉坦麻醉下，将Sprague-Dawley(SD)系雌性大鼠(日本チヤ一ルスリバ一公司)的下腹部沿正中线切开使膀胱露出。从膀胱顶部将双腔插管(PE190和PE50构成的双重结构的导管)插入到膀胱内，前端到达近端尿道部后用缝合线将膀胱顶部和插管固定。经由外侧的插管向尿道内注入生理盐水的同时，经由内侧的插管利用压力传感器测定尿道内压。另一方面，从膀胱顶部向膀胱内插入单插管(PE50)并留置。经由该插管测定膀胱内压。术后稳定期过后，经由膀胱顶部的插管向膀胱内注入生理盐水，由此引起膀胱收缩反应，并诱发该膀胱收缩反射伴随的尿道松弛反应。待测物质经静脉内或者十二指肠内给用。
结果，确认在本发明化合物中存在显示有效活性的化合物。
试验例4：在药物诱发排尿障碍大鼠模型中的作用
乙醚麻醉下在SD系雄性大鼠(日本チヤ一ルスリバ一公司)的膀胱和颈静脉内留置插管后，在波尔曼笼(ボ一ルマンケ一ジ)中促醒。术后稳定期过后，向膀胱内注入生理盐水引起排尿。生理盐水的注入速度调节为每20～40分钟引起1次排尿反射的程度。排尿的同时中断生理盐水的注入，使用设置在波尔曼笼下的平盘天平测定排出的尿量。排尿结束后，经由留置在膀胱内的插管，通过自然落下的方式采集残尿，并测定重量。另外，经由膀胱插管通过压力传感器测定膀胱内压。通过静脉内单独或者组合给用抗胆碱药物、α1受体激动剂和NO产生抑制剂引起排尿障碍，从这些药物给用5分钟后开始观察排尿动态。待测物质在排尿障碍诱发药物给用前经静脉内或经口给用。
结果，确认在本发明化合物中存在显示有效活性的化合物。
上述试验的结果确认了式(I)的化合物具有PDE9抑制作用，并且确认了对于动物模型也存在有效的化合物。因此，可以用于与PDE9引起的cGMP分解相关的疾病，例如：膀胱活动低下、膀胱低张力、膀胱无收缩、神经源性膀胱、逼尿肌活动低下、膀胱过动症、尿频、夜尿症、尿失禁、前列腺肥大症、下尿路症状、尿道松弛障碍或者逼尿肌-外尿道括约肌协同失调伴发的排尿障碍、间质性膀胱炎、慢性前列腺炎、尿路结石治疗用医药组合物等的治疗等。
另外，式(I)的化合物中，A1为N、R1为式(II)的基团、R4～R6为氢、Ra和Rb与相邻的氮原子成为一体而形成可以被取代的多环式含氮杂环的一部分化合物具有选择性的PDE9抑制活性，因此从可以避免与其它PDE亚型的作用所致的副作用方面而言，可能会成为安全性更优良的治疗剂。例如，可以避免PDE3抑制作用所致的心血管系统的风险、PDE6抑制作用所致的色觉异常风险(A.M.Laties Drug Safety 2009；32，1-18/J.B.Shipley et al.，Am.J.Med.Sci.，1996；311，286-291/T.M.Vinogradova et al.，Circ.Res.，2008；102，761-769)。
含有一种或两种以上式(I)化合物或其盐作为有效成分的医药组合物，可以使用本领域通常使用的赋形剂、即药剂用赋形剂或药剂用载体等通过通常使用的方法来制备。
给药可以是片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液剂等的经口给药，或者关节内、静脉内、肌肉内等的注射剂、栓剂、滴眼剂、眼软膏、经皮用液剂、软膏剂、经皮用贴剂、经粘膜液剂、经粘膜贴剂、吸入剂等的非经口给药的任意一种形态。
作为用于经口给药的固体组合物，可以使用片剂、散剂、颗粒剂等。在这样的固体组合物中，将一种或两种以上的有效成分与至少一种惰性赋形剂例如乳糖、甘露醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮和/或偏硅酸铝镁等混合。组合物可以根据常规方法含有惰性添加剂，例如硬脂酸镁等润滑剂、羟甲基淀粉钠等崩解剂、稳定剂、溶解助剂。片剂或者丸剂根据需要可以由糖衣或者胃溶性或肠溶性物质的薄膜包衣。
用于经口给药的液体组合物，包括药剂上容许的乳浊剂、溶液剂、悬浊剂、糖浆剂或者酏剂等，含有一般使用的惰性稀释剂例如纯化水或者乙醇。该液体组合物除惰性稀释剂以外可以含有助溶剂、润湿剂、助悬剂等助剂、甜味剂、风味剂、芳香剂、防腐剂。
用于非经口给药的注射剂，包括无菌的水性或者非水性的溶液剂、悬浊剂或者乳浊剂。作为水性的溶剂，例如包括注射用蒸馏水或者生理盐水。作为非水性的溶剂，例如有丙二醇、聚乙二醇或者橄榄油等植物油、乙醇等醇类、或者Polysorbate80(日本药典名)等。这样的组合物可以还含有等渗剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂或溶解助剂。这些组合物可以通过例如经除菌过滤器过滤、配合杀菌剂或者照射进行灭菌。另外，这些组合物也可以制成无菌的固体组合物，并在使用前溶解或悬浮到无菌水或者无菌的注射用溶剂中使用。
作为外用剂，包括软膏剂、硬膏剂、霜剂、胶浆剂、巴布剂、喷雾剂、洗剂(ロ一シヨン剤)、滴眼剂、眼软膏等。含有通常使用的软膏基剂、洗剂基剂、水性或非水性的液剂、悬浊剂、乳剂等。例如，作为软膏或洗剂基剂，可以列举：聚乙二醇、丙二醇、白凡士林、精制蜂蜡、聚氧化乙烯氢化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯、硬脂醇、鲸蜡醇、聚氧化乙烯月桂醇醚、失水山梨醇倍半油酸酯等。
吸入剂、滴鼻剂等经粘膜剂可以使用固体、液体或半固体状的物质，可以通过现有公知的方法制造。例如，可以适当添加公知的赋形剂、以及pH调节剂、防腐剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂、增稠剂等。给药可以使用适当的用于吸入或吹送的器具。例如，可以使用计量给药吸入器具等公知的器具或喷雾器，将化合物单独或以配方混合物的粉末的形式给药，或者与医药上可容许的载体组合以溶液或悬浊液形式给药。干燥粉末吸入器等可以用于单次或多次给药，可以使用干燥粉末或含有粉末的胶囊。或者，可以是使用适当的喷射剂(駆出剤)例如氯氟烃、氢氟烃或二氧化碳等适当气体的加压气溶胶喷雾剂等形式。
通常，经口给药的情况下，每天的给药量按体重计以约0.001mg/kg～约100mg/kg、优选约0.1mg/kg～约30mg/kg、更优选约0.1mg/kg～约10mg/kg为适当，将该给药量一次或分2至4次给药。静脉内给药的情况下，每天的给药量按体重计以约0.0001mg/kg～约10mg/kg为适当，一天一次～分多次给药。另外，作为经粘膜给药剂，按体重计以约0.001mg/kg～约100mg/kg一天一次或分多次给药。给药量考虑症状、年龄、性别等根据各自的情况适当确定。
式(I)的化合物可以与认为前述式(I)的化合物显示有效性的疾病的各种治疗或预防剂联用。该联用可以同时给药，或者连续地或间隔所希望的时间间隔分别给药。同时给药制剂可以是配合剂，也可以分别制剂化。
实施例
以下，基于实施例对式(I)的化合物的制造方法进行更详细的说明。另外，本发明不限于下述实施例中记载的化合物。另外，原料化合物的制法分别记载在制造例中。另外，式(I)的化合物的制造方法不仅限于以下所示的具体实施例的制造方法，式(I)的化合物也可以通过这些制造方法的组合、或者对本领域技术人员而言显而易见的方法来制造。
实施例、制造例以及后述的表中，有时使用以下的缩略符号。tert-：叔、Pr：制造例编号、Ex：实施例编号、No：化合物编号、Structure：结构式、Syn：制造方法(数字表示该实施例化合物通过与该实施例编号的化合物同样的制造方法制造。“Pr-3”等表示该实施例化合物通过与制造例3等的化合物同样的制造方法制造)、Data：物理化学数据、ESI+：质谱分析中的m/z值(离子化法ESI，没有特别说明的情况下表示(M+H)+)、ESI-：质谱分析中的m/z值(离子化法ESI，没有特别说明的情况下表示(M-H)-)、EI+：质谱分析中的m/z值(离子化法EI，没有特别说明的情况下表示(M)+)、FAB+：质谱分析中的m/z值(离子化法FAB，没有特别说明的情况下表示(M+H)+)、FAB-：质谱分析中的m/z值(离子化法FAB，没有特别说明的情况下表示(M-H)-)、APCI+：质谱分析中的m/z值(离子化法APCI，没有特别说明的情况下表示(M+H)+)、APCI/ESI+：质谱分析中的m/z值(与离子化法APCI和ESI同时进行，没有特别说明的情况下表示(M+H)+)、APCI/ESI-：质谱分析中的m/z值(与离子化法APCI和ESI同时进行，没有特别说明的情况下表示(M-H)-)、mp：熔点、dec.：分解、NMR：1H NMR中的δ(ppm)、s：单峰(光谱)、d：双峰(光谱)、t：三重峰(光谱)、q：四重峰(光谱)、sex：六重峰(光谱)、br：宽峰(光谱)(例：br s)。另外，结构式中的HCl表示盐酸盐(HCl前面的数字为摩尔比)、Rac表示外消旋体、(+)-、(-)-表示分别为对映异构体的(+)型、(-)型。
制造例1
将3-氯-2-肼基喹喔啉-6-甲酸甲酯700mg悬浮于原丁酸三甲酯3.7mL中，并加热回流2小时。冰冷却后滤出固体，并用冷乙酸乙酯洗涤。所得固体用热乙酸乙酯洗涤，得到4-氯-1-丙基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-7-甲酸甲酯612mg。
制造例2
在4-氯-1-丙基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-7-甲酸甲酯2.97g中加入6M盐酸70mL，并加热回流5小时。自然冷却后，滤出析出的固体，并用水和乙酸乙酯洗涤。所得固体用热乙腈洗涤，得到4-氧代-1-丙基-4，5-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-7-甲酸2.05g，为淡黄色固体。
制造例3
在4-氯-8-甲基-1-(四氢-2H-噻喃-4-基甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-7-甲酸甲酯1.70g、四氢呋喃18.0mL和甲醇18.0mL的混合液中，加入3M氢氧化钠水溶液9.20mL，并在60℃搅拌过夜。加入3M盐酸将pH调节至约为3，滤出析出的固体，并减压干燥，得到8-甲基-4-氧代-1-(四氢-2H-噻喃-4-基甲基)-4，5-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-7-甲酸1.20g，为土黄色固体。
制造例4
在3-氯-2-肼基喹喔啉-6-甲酸甲酯100mg、四氢-2H-吡喃-4-甲酸57mg、二异丙基乙胺0.16mL和N，N-二甲基甲酰胺1.0mL的混合物中加入溴(三吡咯烷-1-基)
Figure BPA00001426083100451
六氟磷酸盐203mg，并在室温下搅拌过夜。在反应混合物中加水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析法(氯仿/甲醇)纯化，得到3-氯-2-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基羰基)肼基]喹喔啉-6-甲酸甲酯144mg。
制造例5
在3-氯-2-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基羰基)肼基]喹喔啉-6-甲酸甲酯1.20g和乙腈36mL的混合物中加入亚硫酰氯0.5mL，并在90℃下搅拌4.5小时。减压蒸馏除去溶剂，在所得残渣中加水，滤出固体，并减压干燥，得到4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-7-甲酸甲酯1.13g。
制造例6
将3-氯-2-肼基喹喔啉-6-甲酸甲酯6.00g、4-甲氧基苯甲醛2.9mL和乙酸150mL的混合物在室温下搅拌3小时。在反应混合物中加入乙酸铜(II)4.74g，并在100℃搅拌3小时。室温下加水，滤出析出的固体，并减压干燥。所得混合物通过硅胶柱层析法(氯仿/甲醇)进行纯化，得到1-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-4，5-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-7-甲酸甲酯5.27g。
制造例7
将2-甲基-4，5-二硝基苯甲酸甲酯5.3g、10％钯/炭(含水50％)1.06g、乙醇53mL和二氧杂环己烷53mL的混合物在室温下、氢气气氛下剧烈搅拌。过滤不溶物，并用甲醇充分洗涤。将滤液和洗涤液合并，浓缩后进行减压干燥，得到4，5-二氨基-2-甲基苯甲酸甲酯3.98g。
制造例8
将4，5-二氨基-2-甲基苯甲酸甲酯3.98g和草酸二乙酯40mL的混合物在145℃下搅拌3小时。冷却到室温后，滤出固体，用乙醚洗涤，并减压干燥，得到7-甲基-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢喹喔啉-6-甲酸甲酯4.75g。
制造例9
将7-甲基-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢喹喔啉-6-甲酸甲酯4.75g和三氯氧磷38mL的混合物加热回流35小时。将反应混合物冷却到室温后，进行浓缩，并用甲苯共沸。在所得残渣中加入乙醚，并在室温下搅拌0.5小时。滤出沉淀物，用乙醚洗涤，得到粉末3.23g。将滤液浓缩，残渣用乙醚进行同样的处理，得到固体2.22g。将上述的粉末3.23g和固体2.22g合并，用乙醚洗涤，得到2，3-二氯-7-甲基喹喔啉-6-甲酸甲酯3.57g。
制造例10
在0℃下向2，3-二氯-7-甲基喹喔啉-6-甲酸甲酯3.57g的甲醇214mL悬浊液中加入吡啶7.0mL和肼一水合物2.34mL后，将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩到总量约为100mL，加水，并在室温下搅拌1小时。滤出沉淀物，用水和乙醇洗涤，并减压干燥，得到3-氯-2-肼基-7-甲基喹喔啉-6-甲酸甲酯2.94g。
制造例11
在-10℃冷却下，用10分钟向4-氟-2-甲基苯甲酸甲酯9.45g和浓硫酸54mL的混合物中加入硝酸钾6.14g。在相同温度下搅拌4.5小时后，将反应混合物加入到冰冷却的水300mL中并搅拌。滤出固体，用水洗涤，然后进行减压干燥，得到4-氟-2-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯和4-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯的混合物10.9g。
制造例12
在4-氟-2-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯和4-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯的混合物2.74g、2-环戊基-1H-咪唑1.75g和乙腈17.5mL的混合物中加入三乙胺4.9mL，并在70℃下搅拌7小时。在反应混合物中加入水和乙酸乙酯，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣通过硅胶柱层析法(正己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到4-(2-环戊基-1H-咪唑-1-基)-2-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯2.12g。
制造例13
将5-氨基-4-(2-环戊基-1H-咪唑-1-基)-2-甲基苯甲酸甲酯1.79g、1，1’-羰基二咪唑1.04g和1，2-二氯苯18mL的混合物在190℃搅拌3小时。自然冷却后，反应混合物通过硅胶柱层析法(氯仿/甲醇)进行纯化，得到1-环戊基-8-甲基-4-氧代-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹喔啉-7-甲酸甲酯0.91g。
制造例14
在冰冷却下向四氢呋喃-3-甲醛(50％水溶液)2.5mL的乙醇溶液40mL中依次滴加40％乙二醛水溶液2.6mL、28％氨水14mL，缓慢地升温到室温的同时搅拌3.5小时。减压蒸馏除去乙醇，在残渣的水溶液中加入氯化钠使其饱和，并用氯仿萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。所得残渣用乙酸乙酯加热溶解后，自然冷却，滤出析出的固体，得到2-(四氢呋喃-3-基)-1H-咪唑1.58g，为白色固体。
制造例15
将3-氯-2-肼基-7-甲基喹喔啉-6-甲酸甲酯2.94g悬浮于原丁酸三甲酯14mL中，并加热回流2小时。冰冷却后过滤不溶物，并用冷乙酸乙酯洗涤。浓缩滤液，在残渣中加入乙酸乙酯、水和饱和碳酸氢钠水溶液，并用氯仿萃取，有机层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得残渣、乙酸钠1.8g和乙酸29mL的混合物加热回流2小时。在冰冷却下向混合物中加水，并搅拌1小时。滤出沉淀物，水洗后用热甲醇洗涤，得到8-甲基-4-氧代-1-丙基-4，5-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-7-甲酸甲酯2.33g。
制造例16
在3-氯-2-肼基-7-甲基喹喔啉-6-甲酸甲酯1.40g和乙酸28.0mL的混合液中，加入四氢-2H-噻喃-4-基乙醛820mg，并在室温下搅拌2小时。减压蒸馏除去溶剂后，在残渣中加入N，N-二甲基甲酰胺28.0mL，进行氩气置换后加入氯化铜(II)706mg和N，N-二甲基甲酰胺28.0mL的混合液，并在50℃搅拌20分钟、在100℃搅拌1小时。向反应液中加水和氯仿，用氯仿萃取，有机层用1M盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析法(氯仿/甲醇)进行纯化，得到4-氯-8-甲基-1-(四氢-2H-噻喃-4-基甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-7-甲酸甲酯600mg，为褐色固体。
制造例17
向4-氟-2-(甲氧基甲基)-5-硝基苯甲酸甲酯5.50g和吡啶55.0mL的混合液中加入叔丁胺7.20mL，并在室温下搅拌过夜。减压蒸馏除去溶剂，向残渣中加水，然后加入1M盐酸将pH调节到约为4，滤出析出的固体，并减压干燥，得到4-(叔丁基氨基)-2-(甲氧基甲基)-5-硝基苯甲酸甲酯6.82g，为黄色固体。
制造例18
在4-(叔丁基氨基)-2-(甲氧基甲基)-5-硝基苯甲酸甲酯6.80g和甲醇68.0mL的混合液中加入6M盐酸37.0mL，并在加热回流条件下搅拌过夜。减压蒸馏除去溶剂后，加入甲醇111mL和浓硫酸1.00mL，并在加热回流条件下搅拌过夜。加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂，得到4-氨基-2-(甲氧基甲基)-5-硝基苯甲酸甲酯4.73g，为黄色固体。
制造例19
在4-氨基-2-(甲氧基甲基)-5-硝基苯甲酸甲酯4.70g、氯化铵750mg、四氢呋喃47.0mL、甲醇94.0mL和水14.0mL的混合液中加入还原铁7.65g，并在80℃搅拌过夜。自然冷却到室温后，使用硅藻土(セライト)过滤不溶物，并减压蒸馏滤液，得到4，5-二氨基-2-(甲氧基甲基)苯甲酸甲酯4.33g，为褐色固体。
制造例20
在冰-丙酮浴冷却下，用6小时向2，3-二氯-7-甲基喹喔啉-6-甲酸甲酯10.0g的甲醇混合液中滴加28％甲醇钠-甲醇溶液8.54g和甲醇80.0mL的混合液。在相同温度下搅拌1小时后，升温到室温，并搅拌1小时。在反应混合物中加入氯仿和水，用氯仿萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，由此得到3-氯-2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-6-甲酸甲酯10.1g，为淡黄色固体。
制造例21
室温下向2-甲氧基-7-甲基-3-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基羰基)肼基]喹喔啉-6-甲酸甲酯4.83g和四氢呋喃96.6mL的混合液中加入2滴N，N-二甲基甲酰胺和亚硫酰氯1.90mL，并在70℃下搅拌过夜。将反应液用氯仿稀释，以每次少量的方式加入到冰水中，然后搅拌10分钟。滤出所得固体，并用乙醚洗涤，由此得到7-甲基-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4，5-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-8-甲酸甲酯1.94g，为淡黄色固体。
制造例22
在氮气气氛下、在室温下向顺式-2-羟基-1-环戊烷甲酸乙酯1.00g、氯仿8.00mL、正己烷16.0mL、2，2，2-三氯乙亚氨酸3，4-二氯苄酯1.77mL的混合物中加入三氟甲磺酸0.335mL，并搅拌3小时。滤掉不溶物，在冰冷却下向滤液中加入饱和碳酸氢钠水溶液将pH调节到约为7，然后用氯仿萃取。有机层用无水硫酸镁干燥后，蒸馏除去溶剂。所得残渣通过硅胶柱层析法(正己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到顺式-2-苄氧基-1-环戊烷甲酸乙酯1.27g，为无色油状物。
制造例23
向顺式-2-苄氧基-1-环戊烷甲酸乙酯5.18g和四氢呋喃120mL的混合物中加入1M氢氧化锂水溶液63.0mL，并在室温下搅拌2天。反应液进行减压浓缩后，在残渣中加入水和1M盐酸将pH调节到约为2，并在室温下搅拌1小时。滤出析出的固体，并减压干燥。所得粗产物通过硅胶柱层析法(正己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到顺式-2-苄氧基-1-环戊烷羧酸3.73g，为淡黄色固体。
制造例24
加入环丙基(羟基)乙酸苄酯900mg、吡啶9.0mL、乙酸酐820μL，并在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入水和乙酸乙酯，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂，得到乙酰氧基(环丙基)乙酸苄酯1.45g。
制造例25
将乙酰氧基(环丙基)乙酸苄酯1.40g加入到甲醇280mL中，并进行过滤。使用连续氢化反应装置(H-Cube(注册商标)；ThalesNano制)，在CatCart(注册商标)10％钯/炭(ThalesNano制)、流速1.0mL/分钟、压力4巴(全氢气模式(Full H2 mode))的条件下对滤液进行还原。减压蒸馏除去溶剂，得到乙酰氧基(环丙基)乙酸1.16g。
制造例26
将3-氯-2-肼-7-甲基喹喔啉-6-甲酸甲酯3.38g溶解到二氯甲烷30.0mL中，在冰冷却下加入溴(三吡咯烷-1-基)
Figure BPA00001426083100511
六氟磷酸盐7.09g和三乙胺5.30mL，并在室温下搅拌过夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液后，在室温下搅拌1小时。滤出析出的固体，并减压干燥，得到3-氯-7-甲基-2-(2-苯基肼基)喹喔啉-6-甲酸甲酯。将所得3-氯-7-甲基-2-(2-苯基肼基)喹喔啉-6-甲酸甲酯悬浮到四氢呋喃50.0mL中，在室温下加入亚硫酰氯1.85mL，然后加热回流过夜。将反应液自然冷却到室温后，进行减压浓缩，所得残渣通过硅胶柱层析法(氯仿/甲醇)进行纯化，得到4-氯-8-甲基-1-苯基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-7-甲酸甲酯2.06g，为褐色固体。
制造例27
将1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-8-甲基-4-氧代-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹喔啉-7-甲酸甲酯270mg加入到四氢呋喃10mL中，在冰冷却下加入1M盐酸2mL，并在室温下搅拌3天。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液将pH调节到约为7，并用氯仿萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂，得到8-甲基-4-氧代-1-(4-氧代环己基)-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹喔啉-7-甲酸甲酯301mg，为黄色固体。
制造例28
向2-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)-1H-咪唑3.09g和乙腈10.7mL的混合物中加入三乙胺2.8mL，并在70℃下搅拌4小时。在反应混合物中加入水和乙酸乙酯，有机层用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣通过硅胶柱层析法(正己烷/乙酸乙酯)进行纯化。作为低极性化合物，得到以4-[2-(顺式-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)-1H-咪唑-1-基]-2-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯为主要生成物的黄色固体1.05g。作为高极性化合物，得到以4-[2-(反式-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)-1H-咪唑-1-基]-2-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯为主要生成物的黄色固体0.59g。
在上述作为低极性化合物得到的以4-[2-(顺式-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)-1H-咪唑-1-基]-2-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯为主要生成物的黄色固体1.05g的甲醇溶液15mL中加入10％钯/炭(含水50％)0.40g，并在氢气气氛下搅拌过夜。将反应混合物进行硅藻土过滤，滤液进行减压浓缩。所得残渣通过硅胶柱层析法(正己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到5-氨基-4-[2-(顺式-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)-1H-咪唑-1-基]-2-甲基苯甲酸甲酯0.62g，为黄色油状物。
使用以4-[2-(反式-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)-1H-咪唑-1-基]-2-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯为主要生成物的黄色固体0.59g同样地进行反应，由此得到5-氨基-4-[2-(反式-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)-1H-咪唑-1-基]-2-甲基苯甲酸甲酯0.61g，为黄色油状物。
将上述得到的5-氨基-4-[2-(顺式-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)-1H-咪唑-1-基]-2-甲基苯甲酸甲酯0.62g、1，1’-羰基二咪唑0.46g和1，2-二氯苯1.3mL的混合物在120℃下搅拌2小时。自然冷却后，在反应混合物中加入水和氯仿，并用氯仿萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣通过硅胶柱层析法(正己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到1-(顺式-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)-8-甲基-4-氧代-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹喔啉-7-甲酸甲酯0.56g，为茶色固体。
使用5-氨基-4-[2-(反式-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)-1H-咪唑-1-基]-2-甲基苯甲酸甲酯0.61g同样地进行反应，由此得到1-(反式-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)-8-甲基-4-氧代-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹喔啉-7-甲酸甲酯365mg，为黄色固体。
制造例29
向4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯3g、2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑1.99g和N-乙基哌啶酮15mL的混合物中加入碳酸钾3.6g，并在100℃下搅拌3小时。向反应混合物中加入水和乙酸乙酯，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣通过硅胶柱层析法(氯仿/甲醇)进行纯化，得到4-[2-四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-1-基]-2-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯4.12g。
制造例30
在氮气气氛下向2-溴-4-氟-5-硝基苯甲酸甲酯2.58g的甲苯50mL和水1mL的混合液中加入环丙基硼酸956mg、三环己基膦360mg、磷酸钾3.95g、乙酸钯140mg，并在110℃下搅拌1.5小时。将混合物注入到水和乙酸乙酯的混合液中，并滤掉不溶物。分离水层，有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣通过硅胶柱层析法(正己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到2-环丙基-4-氟-5-硝基苯甲酸甲酯1.38g。
制造例31
向1-溴-4-氟-2-(甲氧基甲基)苯3.45g的二甲亚砜溶液20mL中依次加入乙酸钯353mg、1，3-双(二苯基膦基)丙烷650mg、三乙胺4.4mL、甲醇10mL，将反应容器内部用一氧化碳置换，并在70℃下搅拌6小时。将反应混合物注入到水和乙酸乙酯的混合液中。分离水层，有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣通过硅胶柱层析法(正己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到4-氟-2-(甲氧基甲基)苯甲酸甲酯1.75g。
制造例32
向4-氟-2-羟基苯甲酸甲酯2g的四氢呋喃溶液60mL中加入乙酸2-羟基乙酯1.83g、三丁基膦3.56g，然后在冰冷却下缓慢地加入1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶5.93g，并搅拌20分钟。将混合物升温到室温，并搅拌6小时。将反应混合物注入到水和乙酸乙酯的混合液中。分离水层，有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣通过硅胶柱层析法(正己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到2-(2-乙酰氧基乙氧基)-4-氟苯甲酸甲酯2.4g。
制造例33
向2-(2-乙酰氧基甲氧基)-4-氟苯甲酸甲酯2.4g的乙腈溶液48mL中加入四氟硼酸硝
Figure BPA00001426083100541
1.36g，并在室温下搅拌16小时。将反应液进行冰冷却，加入5％硫代硫酸钠水溶液20mL，并搅拌10分钟。将混合物注入到水150mL和乙酸乙酯300mL的混合液中，并分离水层。有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂，得到2-(2-乙酰氧基乙氧基)-4-氟-5硝基苯甲酸甲酯1g。
制造例34
在冰冷却下，向2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑1.70g和N，N-二甲基甲酰胺20.0mL的混合液中以每次少量的方式加入60％氢化钠450mg，并在相同温度下搅拌10分钟，然后在室温下搅拌30分钟。再次进行冰冷却后，加入4-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯2.00g的N，N-二甲基甲酰胺10.0mL混合液，并在相同温度下搅拌10分钟，然后在室温下搅拌过夜。向反应液中加入乙酸乙酯和水，用乙酸乙酯萃取，有机层用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析法(氯仿/甲醇)进行纯化，由此得到2-甲基-3-硝基-4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-1-基]苯甲酸甲酯3.13g，为淡黄色固体。
制造例35
向2，3-二氯-7-甲基喹喔啉-6-甲酸甲酯1.69g、2-氨基-1-环戊基乙醇对甲苯磺酸盐2.25g和1，4-二氧杂环己烷33.8mL的混合液中加入二异丙基乙胺4.27mL，并在100℃下搅拌过夜。减压蒸馏除去溶剂，残渣通过硅胶柱层析法(正己烷/乙酸乙酯)进行纯化，由此得到3-氯-2-[(2-环戊基-2-羟基乙基)氨基]-7-甲基喹喔啉-6-甲酸甲酯2.07g，为淡黄色固体。
制造例36
向3-氯-2-[(2-环戊基-2-氧代乙基)氨基]-7-甲基喹喔啉-6-甲酸甲酯520mg和氯仿11.3mL的混合液中加入三氟乙酸酐4.00mL和三氟乙酸0.11mL，并加热回流6小时。加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析法(氯仿/甲醇)进行纯化，由此得到4-氯-1-环戊基-8-甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-7-甲酸甲酯388mg，为淡黄色固体。
制造例37
在氮气气氛下，在-78℃下向顺式-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环戊烷甲酸乙酯和乙醚50.0mL的混合物中滴加1.04M氢化二异丁基铝-正己烷溶液，并在相同温度下搅拌2小时。向反应液中加入甲醇将过量的氢化二异丁基铝分解，然后升温到室温。向反应液中加入(+)-酒石酸钠钾水溶液后，用乙醚萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后蒸馏除去溶剂。所得残渣通过硅胶柱层析法(正己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到顺式-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环戊烷甲醛7.20g，为无色油状物。
制造例38
将5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶500mg加入到甲醇100mL中，并进行过滤。使用连续氢化反应装置(H-Cube(注册商标)；ThalesNano制)，在CatCart(注册商标)雷尼镍(ThalesNano制)、流速0.5mL/分钟、压力50巴的条件下对滤液进行反应，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣通过硅胶柱层析法(正己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到5-氟-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶247mg，为白色固体。
制造例39
向5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯500mg中加入三氟乙酸1.5mL，并在室温下搅拌0.5小时。将反应液注入到冰水中，用1M氢氧化钠水溶液中和后，加入氯仿，并分离水层。有机层用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后蒸馏除去溶剂，得到5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶262mg，为淡黄色固体。
制造例40
向反式-4-(羟甲基)环己烷羧酸1.0g中加入N，N-二甲基甲酰胺20mL、碳酸钾1.32g、四丁基碘化铵0.24g，在室温下向所得混合物中滴加溴化苄0.83mL，并搅拌过夜。过滤反应液，然后将滤液浓缩。向残渣中加入乙酸乙酯和水，并分离水层。有机层依次用水、饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后蒸馏除去溶剂，得到反式-4-(羟甲基)环己烷甲酸苄酯1.70g。
在氮气气流下、在-78℃下向草酰氯0.73mL的二氯甲烷13mL溶液中滴加二甲亚砜1.23mL和二氯甲烷14mL的混合液。在-78℃下向反应混合物中滴加先前获得的反式-4-(羟甲基)环己烷甲酸苄酯1.70g的二氯甲烷20mL溶液。在-78℃下搅拌0.5小时，然后在-78℃下加入三乙胺，并在-65℃下搅拌2小时。将反应液升温到室温，加入二氯甲烷和水，并分离水层。有机层依次用水、1M盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后蒸馏除去溶剂，得到反式-4-甲酰基环己烷甲酸苄酯1.60g。
将获得的反式-4-甲酰基环己烷甲酸苄酯1.60g加入到冷却至-15℃的甲醇20mL中。在-15℃下添加乙二醛二水合物0.55g，再在-15℃下滴加氨乙醇饱和溶液65mL。将混合物在-15℃下搅拌3小时，然后升温到室温并搅拌1小时。将反应液冷却到-20℃，加入乙酸乙酯和水，并分离水层。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后蒸馏除去溶剂。残渣利用正戊烷与乙酸乙酯的1/1混合溶剂进行粉末化。滤出，并用正戊烷洗涤，由此得到反式-4-(1H-咪唑-2-基)环己烷甲酸苄酯1.1g，为白色固体。
制造例41
在0℃下用1小时向1-苄基-4-(吡咯烷-1-基)-1，2，3，6-四氢吡啶的苯溶液70mL中滴加4-溴乙酰基吡啶氢溴酸盐13g的苯溶液150mL。在0℃下搅拌1小时后，在室温下搅拌15小时。向反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。所得残渣通过硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇)进行纯化，在所得的1-苄基-3-[2-氧代-2-(吡啶-4-基)乙基]哌啶-4-酮1.86g中加入乙酸20mL和乙酸铵605mg，并加热回流1小时。将反应混合物冷却到室温，用10％氢氧化钠水溶液将pH调节至约为9，并用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。所得残渣通过硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇)进行纯化，得到5-苄基-2-(吡啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶1.26g。
制造例42
向5-氯-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮630mg的四氢呋喃6.30mL溶液中加入硼氢化钠609mg，搅拌10分钟，然后在冰-丙酮浴冷却下、在-10℃以下滴加碘1.63g的四氢呋喃3.78mL溶液。在相同温度下搅拌30分钟，然后升温到室温并搅拌过夜。用氯仿稀释，然后滴加饱和氯化铵水溶液。分离水层后，有机层用饱和亚硫酸钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。所得残渣通过硅胶柱层析法(正己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到5-氯-3，3-二甲基吲哚啉480mg，为无色油状物。
制造例43
向8-溴-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4，5-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-7-甲酸360mg和甲醇10mL的混合液中加入浓硫酸2mL，并在回流条件下搅拌过夜。自然冷却到室温后，加入饱和碳酸氢钠水溶液将pH调节到约为8，然后用氯仿和异丙醇的混合液萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，由此得到8-溴-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4，5-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-7-甲酸甲酯320mg，为橙色固体。
分别使用对应的原料，与制造例2的方法同样地制造制造例2-1至2-11的化合物，与制造例3的方法同样地制造制造例3-1至3-32的化合物，与制造例4的方法同样地制造制造例4-1至4-20的化合物，与制造例5的方法同样地制造制造例5-1至5-19的化合物，与制造例6的方法同样地制造制造例6-1的化合物，与制造例7的方法同样地制造制造例7-1至7-13的化合物，与制造例8的方法同样地制造制造例8-1至8-3的化合物，与制造例9的方法同样地制造制造例9-1至9-3的化合物，与制造例10的方法同样地制造制造例10-1至10-4的化合物，与制造例11的方法同样地制造制造例11-1的化合物，与制造例12的方法同样地制造制造例12-1至12-13的化合物，与制造例13的方法同样地制造制造例13-1至13-14的化合物，与制造例14的方法同样地制造制造例14-1至14-5的化合物，与制造例19的方法同样地制造制造例19-1至19-4的化合物，与制造例26的方法同样地制造制造例26-1的化合物，与制造例30的方法同样地制造制造例30-1至30-2的化合物，与制造例32的方法同样地制造例32-1和32-2的化合物，与制造例33的方法同样地制造制造例33-1和33-2的化合物，与制造例39的方法同样地制造制造例39-1和39-2的化合物，与实施例1的方法同样地制造制造例44-1至44-2的化合物，与实施例2的方法同样地制造制造例45的化合物，与实施例10的方法同样地制造制造例46-1和46-2的化合物，与实施例12的方法同样地制造制造例47的化合物，与实施例13的方法同样地制造制造例48的化合物。后述表中列出了制造例化合物的结构和物理化学数据。
实施例1
向4-氧代-1-丙基-4，5-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-7-甲酸150mg、1-甲基-2-苯基哌嗪二盐酸盐165mg、三乙胺0.24mL、1-羟基苯并三唑112mg和N，N-二甲基甲酰胺2.25mL的混合物中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐158mg，并在室温下搅拌1天。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水，并用氯仿萃取。有机层用无水硫酸镁干燥后，蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析法(氯仿/甲醇＝95/5～90/10)进行纯化。所得固体经乙醇和二异丙醚的混合溶剂进行粉末化。滤出沉淀物，用二异丙醚洗涤，并减压干燥，得到7-[(4-甲基-3-苯基哌嗪-1-基)羰基]-1-丙基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮197mg，为白色粉末。
实施例2
向4-氧代-1-丙基-4，5-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-7-甲酸125mg、1，2，3，4-四氢异喹啉73mg、二异丙基乙胺0.26mL和N，N-二甲基甲酰胺3mL的混合物中加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲
Figure BPA00001426083100591
六氟磷酸盐262mg，并在室温下搅拌过夜。向反应液中加入水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后蒸馏除去溶剂。所得残渣通过硅胶柱层析法(氯仿/甲醇＝99/1～95/5)进行纯化。所得固体用热甲醇2mL洗涤，得到7-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基羰基)-1-丙基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮159mg，为白色固体。
实施例3
向1-环戊基-8-甲基-4-氧代-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹喔啉-7-甲酸90mg、二异丙基乙胺0.18mL和二氯甲烷5.4mL的混合物中加入溴(三吡咯烷-1-基)六氟磷酸盐162mg，并在室温下搅拌过夜。向反应液中加入水，并用氯仿萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后蒸馏除去溶剂。所得残渣通过硅胶柱层析法(氯仿/甲醇＝100/0～97/3)进行纯化。所得固体使用乙酸乙酯3mL和正己烷15mL的混合溶剂进行加热洗涤，得到1-环戊基-7-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基羰基)-8-甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4(5H)-酮183mg，为白色固体。
实施例4
在冰冷却下向7-[(5-氯-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)羰基]-1-(4-甲氧基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮403mg和二氯甲烷10mL的混合物中加入1M三溴化硼二氯甲烷溶液2.9mL，并在相同温度下搅拌16小时。将反应液注入冰水中，搅拌5分钟，然后用氯仿萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后蒸馏除去溶剂。所得残渣通过硅胶柱层析法(氯仿/甲醇＝100/0～97/3)进行纯化，然后进一步用制备型HPLC(乙腈/0.01％甲酸水溶液)进行纯化。所得固体使用甲醇3mL和水1mL的混合溶剂进行加热洗涤，得到7-[(5-氯-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)羰基]-1-(4-羟基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮18mg，为白色固体。
实施例5
将3-氯-2-肼基-7-甲基喹喔啉-6-甲酸甲酯160mg、3-氯-4-羟基苯甲醛103mg和乙酸4mL的混合物在室温下搅拌2小时后，向反应混合物中加入乙酸铜(II)120mg，并在100℃下搅拌3小时。在室温下将反应混合物加入到水20mL中，滤出析出的固体并减压干燥。向所得固体中加入水2mL和浓盐酸2mL，并在110℃下搅拌3.5小时。将反应混合物冷却到0℃，滤出析出的固体，用水洗涤，然后减压干燥。从所得固体和N，N-二甲基甲酰胺6mL的混合物中取出0.5mL，向其中加入1-吡啶-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉12.6mg、三乙胺14μL、1-羟基苯并三唑6.8mg和N，N-二甲基甲酰胺0.5mL的混合物，再加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐14mg，并在室温下搅拌过夜。向反应液中加入水，并用氯仿萃取。将有机层的溶剂蒸馏除去，所得残渣通过制备型HPLC(甲醇/0.1％甲酸水溶液)进行纯化，得到1-(3-氯-4-羟基苯基)-8-甲基-7-[(1-吡啶-4-基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)羰基][1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮5.2mg。
实施例6
向4-氧代-1-丙基-4，5-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-7-甲酸8.2mg、3-氯苯胺1.6mg、1-羟基苯并三唑4.1mg、三乙胺8.4μL和N，N-二甲基甲酰胺1mL的混合物中加入PS-碳二亚胺(PS-Carbodiimide)(バイオタ一ジ公司)100mg，并在60℃下搅拌过夜。在室温下向反应混合物中加入MP-碳酸盐(MP-Carbonate)(バイオタ一ジ公司)50mg和PS-异氰酸酯(PS-Isocyanate)(バイオタ一ジ公司)50mg，并搅拌4小时。过滤反应混合物，并将滤液减压浓缩。所得残渣通过制备型HPLC(甲醇/0.1％甲酸水溶液)进行纯化，得到N-(3-氯苯基)-4-氧代-1-丙基-4，5-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-7-甲酰胺0.87mg。
实施例7
在氩气气氛下，向8-溴-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4，5-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-7-甲酸甲酯320mg、乙酸钯11.8mg、三环己基膦30.4mg、磷酸钾333mg、甲苯6.40mL和水100μL的混合物中加入环丙基硼酸81.0mg，并在110℃下搅拌2天。减压蒸馏除去溶剂，向所得残渣中加入水和1M盐酸将pH调节至约为3，然后减压蒸馏除去溶剂。
向残渣中加入甲醇5.00mL、四氢呋喃5.00mL和1M氢氧化钠水溶液5.00mL，并在室温下搅拌4小时。减压蒸馏除去溶剂后，加入1M盐酸将pH调节至约为3。滤出析出的固体，得到8-环丙基-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4，5-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-7-甲酸和8-溴-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4，5-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-7-甲酸的混合物95.0mg，为土黄色固体。
向8-环丙基-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4，5-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-7-甲酸和8-溴-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4，5-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-7-甲酸的混合物95.0mg、异吲哚啉39.0mg、二异丙基乙胺190μL和N，N-二甲基甲酰胺1.50mL的混合液中加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲
Figure BPA00001426083100621
六氟磷酸盐156mg，并在室温下搅拌过夜。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用氯仿萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，残渣通过制备型LC-MS(甲醇/0.1％甲酸水溶液)进行纯化，由此得到8-环丙基-7-(1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基羰基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮24.8mg，为淡茶色固体。
实施例8
在冰冷却下向7-(1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基羰基)-8-甲基-1-(四氢-2H-噻喃-4-基甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮150mg和二氯甲烷10.0mL的混合液中加入75％间氯过苯甲酸115mg和二氯甲烷5.00mL的混合液，并搅拌1小时，然后升温到室温并搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液后，用氯仿萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，残渣通过硅胶柱层析法(氯仿/甲醇＝100/0～90/10)进行纯化。向所得固体中加入甲醇2.00mL和4M氯化氢/乙酸乙酯溶液2.00mL并搅拌0.5小时，滤出析出的固体，并减压干燥，得到7-(1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基羰基)-1-[(1，1-二氧化物四氢-2H-噻喃-4-基)甲基]-8-甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮盐酸盐75.3mg，为无色固体。
实施例9
在冰冷却下向7-(1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基羰基)-8-甲基-1-(四氢-2H-噻喃-4-基甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮170mg和二氯甲烷11.3mL的混合液中加入75％间氯过苯甲酸85.0mg和二氯甲烷5.70mL的混合液并搅拌1小时，然后升温到室温并搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液后，用氯仿萃取。所得有机层用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，残渣通过硅胶柱层析法(氯仿/甲醇＝100/0～90/10)进行纯化，得到7-(1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基羰基)-8-甲基-1-[(1-氧化物四氢-2H-噻喃-4-基)甲基][1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮26.4mg，为淡黄色固体。
实施例10
向1-[顺式-2-(苄氧基)环戊基]-7-(1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基羰基)-8-甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮0.355g和乙醇50.0mL的混合物中加入10％钯/炭(含水50％)142mg，并在氢气气氛下搅拌过夜。将反应混合物进行硅藻土过滤，并将滤液减压浓缩。所得残渣通过硅胶柱层析法(氯仿/甲醇＝97/3～90/10)进行纯化，并经2-丙醇进行粉末化，由此得到7-(1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基羰基)-1-[顺式-2-羟基环戊基]-8-甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮114mg，为无色固体。
实施例11
将7-[(5-氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]-1-[环丙基(羟基)甲基]-8-甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮60mg、二氯甲烷3mL的混合溶液冷却到-70℃，加入N，N-二乙氨基三氟化硫100μL，并用4小时缓慢升温到-20℃。将反应液恢复到室温并搅拌过夜。向反应混合液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿，用氯仿萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。所得残渣通过硅胶柱层析法(氯仿/甲醇＝100/0～97/3)进行纯化。向所得固体中加入甲醇4mL，并加温洗涤。滤出沉淀物，并减压干燥，得到7-[(5-氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]-1-[环丙基(氟)甲基]-8-甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮31mg，为白色固体。
实施例12
在冰冷却下向7-[(5-氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]-1-[环丙基(羟基)甲基]-8-甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮100mg、二氯甲烷5mL的混合溶液中加入戴斯-马丁过碘烷(デス·マ一チン·ペルヨ一ジナン)113mg。将反应混合液恢复到室温，并搅拌4小时。向反应混合液中加入饱和硫代硫酸钠水溶液和氯仿并短暂搅拌后，用氯仿萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。所得残渣通过硅胶柱层析法(氯仿/甲醇＝100/0～97/3)进行纯化。向所得固体中加入甲醇4mL得到混合溶剂，然后加温洗涤。滤出沉淀物，并减压干燥，得到7-[(5-氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]-1-(环丙基羰基)-8-甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮36mg，为肉色固体。
实施例13
向1-(4，4-二氟环己基)-8-甲基-4-氧代-4，5-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-7-甲酸150mg、5-氟吲哚啉62.5mg、二异丙基乙胺0.25mL和N，N-二甲基甲酰胺3mL的混合物中加入TBTU 146mg，并在室温下搅拌过夜。向反应液中加入水和饱和碳酸氢钠水溶液，并用氯仿萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后蒸馏除去溶剂。所得残渣通过硅胶柱层析法(氯仿/甲醇＝100/0～95/5)进行纯化。所得固体用热乙醚和正己烷的混合溶液洗涤，得到1-(4，4-二氟环己基)-7-[(5-氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]-8-甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮108mg。
向1-(4，4-二氟环己基)-7-[(5-氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]-8-甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮106mg的甲醇1mL和四氢呋喃1mL混合物中加入4M氯化氢/乙酸乙酯55μL，并在室温下搅拌1小时。将反应溶液减压浓缩，向所得残渣中加入乙酸乙酯、乙醚和正己烷进行粉末化，并将悬浊液搅拌30分钟。滤出固体，并减压干燥，得到1-(4，4-二氟环己基)-7-[(5-氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]-8-甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮盐酸盐97mg，为淡黄色固体。
实施例14
使用CHIRALCEL(注册商标)OJ-RH半制备型柱(粒径5μm、内径20mm、柱长150mm)(ダイセル化学工业)，通过制备型HPLC(乙腈/水＝35/65)对7-(1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基羰基)-8-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4(5H)-酮100mg进行纯化。得到作为高极性化合物的(-)-7-(1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基羰基)-8-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4(5H)-酮34mg、和作为低极性化合物的(+)-7-(1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基羰基)-8-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4(5H)-酮37mg。
向(-)-7-(1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基羰基)-8-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4(5H)-酮34mg的甲醇1mL和四氢呋喃2mL混合物中加入4M氯化氢/乙酸乙酯30μL，并在室温下搅拌1小时。将反应溶液减压浓缩，向所得残渣中加入乙酸乙酯1mL进行粉末化，并将悬浊液搅拌30分钟。滤出固体，用乙酸乙酯洗涤，然后减压干燥，得到(-)-7-(1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基羰基)-8-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4(5H)-酮盐酸盐34mg(＞99％ee)，为白色固体。
向(+)-7-(1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基羰基)-8-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4(5H)-酮37mg的甲醇1mL和四氢呋喃2mL混合物中加入4M氯化氢/乙酸乙酯32μL，并在室温下搅拌1小时。滤出析出的固体，用乙酸乙酯洗涤，然后减压干燥，得到(+)-7-(1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基羰基)-8-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4(5H)-酮盐酸盐24mg(＞99％ee)，为白色固体。
实施例15
向1-[顺式-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环戊基]-7-(1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基羰基)-8-甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4(5H)-酮560mg和甲醇20.0mL的混合物加入浓盐酸0.2mL，并在室温下搅拌过夜。将反应液减压浓缩后，将残渣溶解于水中，加入饱和碳酸氢钠水溶液将pH调节至约为5。利用氯仿/甲醇＝4/1的混合溶剂进行萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，然后蒸馏除去溶剂。所得残渣通过硅胶柱层析法(氯仿/甲醇＝97/3-90/10)进行纯化，并经2-丙醇进行粉末化，得到7-(1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基羰基)-1-[顺式-2-羟基环戊基]-8-甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4(5H)-酮333mg，为无色固体。
实施例16
将7-[(5-氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]-1-(反式-4-羟基环己基)-8-甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4(5H)-酮87mg、二氯甲烷2.8mL的混合溶液冷却到-70℃，加入N，N-二乙氨基三氟化硫48μL，并在相同温度下搅拌2小时。向反应混合液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿，用氯仿萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后蒸馏除去溶剂。所得残渣通过硅胶柱层析法(氯仿/甲醇＝100/0～97/3)进行纯化。向所得固体中加入甲醇1.5mL得到混合溶剂，然后加温洗涤。滤出沉淀物，并减压干燥，得到7-[(5-氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]-1-(环己-3-烯-1-基)-8-甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4(5H)-酮7mg，为白色固体。
实施例17
在氮气气氛下、在0℃下向5-氟吲哚啉132mg的二氯甲烷溶液1mL中加入1.8M三甲基铝甲苯溶液0.68mL，并在室温下搅拌2小时(溶液A)。
在氮气气流下向8-(2-乙酰氧基乙氧基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹喔啉-7-甲酸甲酯132mg的甲苯溶液3.3mL中加入上述溶液A，并在70℃搅拌8小时。用0.5M盐酸停止反应，并将混合物注入到水10mL和乙酸乙酯20mL的混合液中。用28％氨水将混合液的pH调节至约为10，并滤掉不溶物。分离水层，有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣通过硅胶柱层析法(氯仿/甲醇＝100/0～90/10)进行纯化。将所得粉末悬浮到甲醇0.6mL和四氢呋喃0.4mL的混合液中，加入4M氯化氢/乙酸乙酯溶液0.3mL，并搅拌30分钟。滤出所得的粉末，用甲醇洗涤，然后减压干燥，得到7-[(5-氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]-8-(2-羟基乙氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4(5H)-酮盐酸盐44mg，为白色固体。
实施例18
向反式-4-{7-[(5-氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]-8-甲基-4-氧代-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹喔啉-1-基}环己烷甲酸苄酯676mg中加入甲醇6.7mL和3M氢氧化钠水溶液1.5mL，并在室温下搅拌16小时。加入1M盐酸，滤出沉淀物，并用水洗涤。将所得固体风干，悬浮到氯仿中，滤出，并减压干燥，得到反式-4-{7-[(5-氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]-8-甲基-4-氧代-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹喔啉-1-基}环己烷羧酸485mg，为白色固体。
与实施例1至18的方法同样地制造实施例19至531的化合物。在后述的表中以实施例1至18的编号记载了实施例化合物的结构、物理化学数据及制造方法。
[表1]
Figure BPA00001426083100681
[表2]
Figure BPA00001426083100691
[表3]
Figure BPA00001426083100701
[表4]
Figure BPA00001426083100711
[表5]
[表6]
Figure BPA00001426083100731
[表7]
[表8]
Figure BPA00001426083100751
[表9]
Figure BPA00001426083100761
[表10]
Figure BPA00001426083100771
[表11]
Figure BPA00001426083100781
[表12]
Figure BPA00001426083100791
[表13]
Figure BPA00001426083100801
[表14]
Figure BPA00001426083100811
[表15]
Figure BPA00001426083100821
[表16]
[表17]
Figure BPA00001426083100841
[表18]
Figure BPA00001426083100851
[表19]
Figure BPA00001426083100861
[表20]
[表21]
[表22]
Figure BPA00001426083100891
[表23]
Figure BPA00001426083100901
[表24]
[表25]
Figure BPA00001426083100921
[表26]
[表27]
Figure BPA00001426083100941
[表28]
[表29]
Figure BPA00001426083100961
[表30]
Figure BPA00001426083100971
[表31]
Figure BPA00001426083100981
[表32]
[表33]
Figure BPA00001426083101001
[表34]
Figure BPA00001426083101011
[表35]
Figure BPA00001426083101021
[表36]
Figure BPA00001426083101031
[表37]
Figure BPA00001426083101041
[表38]
Figure BPA00001426083101051
[表39]
Figure BPA00001426083101061
[表40]
Figure BPA00001426083101071
[表41]
Figure BPA00001426083101081
[表42]
Figure BPA00001426083101091
[表43]
Figure BPA00001426083101101
[表44]
Figure BPA00001426083101111
[表45]
Figure BPA00001426083101121
[表46]
Figure BPA00001426083101131
[表47]
[表48]
[表49]
Figure BPA00001426083101161
[表50]
Figure BPA00001426083101171
[表51]
Figure BPA00001426083101181
[表52]
Figure BPA00001426083101191
[表53]
Figure BPA00001426083101201
[表54]
Figure BPA00001426083101211
[表55]
Figure BPA00001426083101221
[表56]
Figure BPA00001426083101231
[表57]
Figure BPA00001426083101241
[表58]
Figure BPA00001426083101251
[表59]
Figure BPA00001426083101261
[表60]
Figure BPA00001426083101271
[表61]
Figure BPA00001426083101281
[表62]
Figure BPA00001426083101291
[表63]
Figure BPA00001426083101301
[表64]
Figure BPA00001426083101311
[表65]
Figure BPA00001426083101321
[表66]
Figure BPA00001426083101331
[表67]
[表68]
Figure BPA00001426083101351
[表69]
Figure BPA00001426083101361
[表70]
[表71]
[表72]
Figure BPA00001426083101391
[表73]
Figure BPA00001426083101401
[表74]
Figure BPA00001426083101411
[表75]
Figure BPA00001426083101421
[表76]
Figure BPA00001426083101431
[表77]
Figure BPA00001426083101441
[表78]
Figure BPA00001426083101451
[表79]
Figure BPA00001426083101461
[表80]
Figure BPA00001426083101471
[表81]
Figure BPA00001426083101481
[表82]
Figure BPA00001426083101491
[表83]
[表84]
Figure BPA00001426083101511
[表85]
Figure BPA00001426083101521
[表86]
Figure BPA00001426083101531
[表87]
[表88]
[表89]
Figure BPA00001426083101561
[表90]
Figure BPA00001426083101571
[表91]
Figure BPA00001426083101581
[表92]
Figure BPA00001426083101591
[表93]
Figure BPA00001426083101601
[表94]
Figure BPA00001426083101611
[表95]
Figure BPA00001426083101621
[表96]
Figure BPA00001426083101631
[表97]
Figure BPA00001426083101641
[表98]
Figure BPA00001426083101651
[表99]
Figure BPA00001426083101661
[表100]
Figure BPA00001426083101671
[表101]
Figure BPA00001426083101681
[表102]
Figure BPA00001426083101691
[表103]
Figure BPA00001426083101701
[表104]
[表105]
Figure BPA00001426083101721
[表106]
Figure BPA00001426083101731
[表107]
[表108]
Figure BPA00001426083101751
[表109]
Figure BPA00001426083101761
[表110]
Figure BPA00001426083101771
[表111]
Figure BPA00001426083101781
[表112]
Figure BPA00001426083101791
[表113]
Figure BPA00001426083101801
[表114]
Figure BPA00001426083101811
[表115]
[表116]
[表117]
Figure BPA00001426083101841
[表118]
[表119]
[表120]
Figure BPA00001426083101871
[表121]
[表122]
[表123]
Figure BPA00001426083101901
[表124]
Figure BPA00001426083101911
[表125]
Figure BPA00001426083101921
[表126]
[表127]
Figure BPA00001426083101941
[表128]
Figure BPA00001426083101951
[表129]
[表130]
Figure BPA00001426083101971
[表131]
Figure BPA00001426083101981
[表132]
Figure BPA00001426083101991
[表133]
Figure BPA00001426083102001
[表134]
Figure BPA00001426083102011
[表135]
Figure BPA00001426083102021
[表136]
Figure BPA00001426083102031
[表137]
Figure BPA00001426083102041
[表138]
Figure BPA00001426083102051
[表139]
Figure BPA00001426083102061
[表140]
Figure BPA00001426083102071
[表141]
Figure BPA00001426083102081
[表142]
Figure BPA00001426083102091
[表143]
Figure BPA00001426083102101
[表144]
Figure BPA00001426083102111
[表145]
Figure BPA00001426083102121
[表146]
Figure BPA00001426083102131
[表147]
Figure BPA00001426083102141
[表148]
Figure BPA00001426083102151
[表149]
Figure BPA00001426083102161
[表150]
  Ex   Data   Syn
  113   ESI+：529，531   5
  114   ESI+：486   5
  115   ESI+：530   5
  116   ESI+：577   5
  117   ESI+：591   5
  118   ESI+：543   5
  119   ESI+：528   5
  120   ESI+：530   5
  121   ESI+：564，566   5
  122   ESI+：486   5
  123   ESI+：533   5
  124   ESI+：547   5
  125   ESI+：561   5
  126   ESI+：499   5
  127   ESI+：484   5
  128   ESI+：502   5
  129   ESI+：486   5
  130   ESI+：520，522   5
  131   ESI+：520，522   5
  132   ESI+：396，398   6
  133   ESI+：396，398   6
  134   ESI+：410，412   6
  135   ESI+：363   6
  136   ESI+：410，412   6
  137   ESI+：390   6
  138   ESI+：392   6
  139   ESI+：404   6
[表151]
  Ex   Data   Syn
  140   ESI+：445   6
  141   ESI+：328   6
  142   ESI+：340   6
  143   ESI+：356   6
  144   ESI+：370   6
  145   ESI+：390   6
  146   ESI+：423   6
  147   ESI+：417   6
  148   ESI+：383   6
  149   ESI+：372   6
  150   ESI+：454   6
  151   ESI+：388   6
  152   ESI+：362   6
  153   ESI+：396，398   6
  154   ESI+：396，398   6
  155   ESI+：491   6
  156   ESI+：452   6
  157   ESI+：402   6
  158   ESI+：376   6
  159   ESI+：390   6
  160   ESI+：406   6
  161   ESI+：420   6
  162   ESI+：420   6
  163   ESI+：433   6
  164   ESI+：452   6
  165   ESI+：374   6
  166   ESI+：406   6
[表152]
  Ex   Data   Syn
  167   ESI+：406   6
  168   ESI+：422，424   6
  169   ESI+：456   6
  170   ESI+：456   6
  171   ESI+：456   6
  172   ESI+：418   6
  173   ESI+：448   6
  174   ESI+：462   6
  175   ESI+：492   6
  176   ESI+：418   6
  177   ESI+：418   6
  178   ESI+：464   6
  179   ESI+：465   6
  180   ESI+：479   6
  181   ESI+：416   6
  182   ESI+：430   6
  183   ESI+：412   6
  184   ESI+：432   6
  185   ESI+：432   6
  186   ESI+：445   6
  187   ESI+：444   6
  188   ESI+：445   6
  189   ESI+：465，467   6
  190   ESI+：445   6
  191   ESI+：418   6
  192   ESI+：416   6
  193   ESI+：418   6
[表153]
Figure BPA00001426083102201
[表154]
Figure BPA00001426083102211
[表155]
Figure BPA00001426083102221
[表156]
Figure BPA00001426083102231
[表157]
Figure BPA00001426083102241
[表158]
Figure BPA00001426083102251
[表159]
Figure BPA00001426083102261
[表160]
Figure BPA00001426083102271
[表161]
Figure BPA00001426083102281
[表162]
Figure BPA00001426083102291
[表163]
[表164]
Figure BPA00001426083102311
[表165]
Figure BPA00001426083102321
[表166]
Figure BPA00001426083102331
[表167]
[表168]
Figure BPA00001426083102351
[表169]
[表170]
Figure BPA00001426083102371
[表171]
Figure BPA00001426083102381
[表172]
[表173]
Figure BPA00001426083102401
[表174]
Figure BPA00001426083102411
[表175]
Figure BPA00001426083102421
[表176]
Figure BPA00001426083102431
[表177]
[表178]
Figure BPA00001426083102451
[表179]
[表180]
Figure BPA00001426083102471
[表181]
  Ex   Data   Syn
370 ESI+：489 6
371 ESI+：464 6
372 ESI+：433 6
373 ESI+：433 6
374 ESI+：450 6
375 ESI+：434 6
376 ESI+：446 6
377 ESI+：447 6
378 ESI+：448 6
379 ESI+：445 6
380 ESI+：459 6
381 ESI+：482 6
382 ESI+：544，546 6
383 ESI+：543，545 6
384 ESI+：508 6
385 ESI+：522 6
386 ESI+：521，523 6
387 ESI+：432 6
388 ESI+：460 6
389 ESI+：508 6
390 ESI+：542，544 6
391 ESI+：552 6
392 ESI+：433 6
393 ESI+：501 6
394 ESI+：509 6
395 ESI+：527 6
396 ESI+：477 6
[表182]
  Ex   Data   Syn
397 ESI+：525 6
398 ESI+：531 6
399 ESI+：559，561 6
400 ESI+：555 6
401 ESI+：527 6
402 ESI+：527 6
403 ESI+：528 6
404 ESI+：540 6
405 ESI+：526 6
406 ESI+：509 6
407 ESI+：496 6
408 ESI+：496 6
409 ESI+：496 6
410 ESI+：444 6
411 ESI+：444 6
412 ESI+：477，479 6
413 ESI+：407 6
414 ESI+：407 6
415 ESI+：409 6
416 ESI+：423 6
417 ESI+：435 6
418 ESI+：436 6
419 ESI+：436 6
420 ESI+：462 6
421 ESI+：464 6
422 ESI+：463 6
423 ESI+：494 6
[表183]
  Ex   Data   Syn
424 ESI+：498 6
425 ESI+：502 6
426 ESI+：502 6
427 ESI+：518，520 6
428 ESI+：498 6
429 ESI+：544 6
430 ESI+：530 6
431 ESI+：530 6
432 ESI+：542 6
433 ESI+：435 6
434 ESI+：449 6
435 ESI+：464 6
436 ESI+：478 6
437 ESI+：479 6
438 ESI+：541 6
439 ESI+：541 6
440 ESI+：520 6
  441   ESI+：540   6
  442   ESI+：554   6
  443   ESI+：479   6
444 ESI+：463 6
445 ESI+：478 6
446 ESI+：478 6
447 ESI+：554 6
448 ESI+：499 6
449 ESI+：513 6
450 ESI+：497 6
[表184]
  Ex   Data   Syn
451 ESI+：499 6
452 ESI+：511 6
453 ESI+：584 6
454 ESI+：431 6
455 ESI+：431 6
456 ESI+：449 6
457 ESI+：448 6
458 ESI+：465 6
459 ESI+：448 6
460 ESI+：445 6
461 ESI+：445 6
462 ESI+：434 6
463 ESI+：446 6
464 ESI+：469 6
465 ESI+：521 6
466 ESI+：535 6
467 ESI+：474 6
  468   ESI+：474   6
  469   ESI+：510   6
  470   ESI+：447   6
  471   ESI+：430   6
  472   ESI+：448   6
473 ESI+：430 6
  474   ESI+：448   6
  475   ESI+：508，510   6
  476   ESI+：464，466   6
477 ESI+：444 6
[表185]
  Ex   Data   Syn
478 ESI+：464，466 6
479 ESI+：464，466 6
480 ESI+：498 6
481 ESI+：496 6
482 ESI+：469 6
483 ESI+：478，480 6
  484   ESI+：478，480   6
485 ESI+：445 6
486 ESI+：521 6
487 ESI+：535 6
488 ESI+：474 6
489 ESI+：474 6
  490   ESI+：450   6
  491   ESI+：545，547   6
  492   ESI+：497   6
493 ESI+：448 6
  494   ESI+：478，480   6
  495   ESI+：498   6
  496   ESI+：458   6
  497   ESI+：466   6
  498   ESI+：515   6
  499   ESI+：444   6
  500   ESI+：460   6
  501   ESI+：464，466   6
  502   ESI+：482，484   6
  503   ESI+：466   6
  504   ESI+：482，484   6
[表186]
Figure BPA00001426083102531
[表187]
Figure BPA00001426083102541
[表188]
Figure BPA00001426083102551
产业实用性
式(I)的化合物或其盐具有PDE9抑制作用，可以作为与PDE9引起的cGMP分解相关的疾病，例如，膀胱活动低下、膀胱低张力、膀胱无收缩、神经源性膀胱、逼尿肌活动低下、膀胱过动症、尿频、夜尿症、尿失禁、前列腺肥大症、下尿路症状、尿道松弛障碍或者逼尿肌-外尿道括约肌协同失调伴发的排尿障碍、间质性膀胱炎、慢性前列腺炎、尿路结石治疗用医药组合物等的预防和/或治疗剂使用。

Claims (16)

1.式(I)的化合物或其盐，
Figure FPA00001426083000011
式中，
A1和A2中的一者为N，另一者为CR6或N，
R1和R2中的一者为氢、卤素、或者各自可以被取代的低级烷基、-O-低级烷基或环烷基，另一者为式(II)的基团，
Figure FPA00001426083000012
R3为各自可以被取代的低级烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或饱和杂环，
R4和R5相同或不同，为氢或低级烷基，
R6为氢或低级烷基，
Ra和Rb相同或不同，为氢、或者各自可以被取代的低级烷基、环烷基、芳基或杂环，或者
Ra和Rb可以与相邻的氮原子成为一体而形成各自可以被取代的单环式含氮杂环或多环式含氮杂环，
但是，不包括以下化合物：
1-环己基-8-甲氧基-N，N-二甲基-4-氧代-4，5-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-8-甲酰胺、
1-环己基-8-乙氧基-N，N-二甲基-4-氧代-4，5-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-8-甲酰胺、
8-氯-1-环己基-N，N-二甲基-4-氧代-4，5-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-8-甲酰胺、
8-氯-1-环己基-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-4-氧代-4，5-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-8-甲酰胺、
1-环己基-N-甲基-4-氧代-4，5-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-8-甲酰胺、
1-环己基-N，N-二甲基-4-氧代-4，5-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-8-甲酰胺、
1-环己基-N-乙基-N-甲基-4-氧代-4，5-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-8-甲酰胺、
1-环己基-N-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-4，5-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-8-甲酰胺、
1-环己基-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-4-氧代-4，5-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-8-甲酰胺、
1-(1-环己基-4-氧代-4，5-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-8-基)羰基-4-甲基哌嗪、
1-(1-环己基-4-氧代-4，5-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-8-基)羰基-4-(2-羟基乙基)哌啶、和
7-氨基甲酰基-(2-羧基乙基)-8-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮，
另外，A1为N、A2为CH时，作为R1和R2中的一者的式(II)的基团中，Ra和Rb与相邻的氮原子成为一体而形成单环式含氮杂环或多环式含氮杂环，该单环式含氮杂环具有选自可以被取代的芳基、可以被取代的杂环、低级亚烷基-(可以被取代的芳基)、低级亚烷基-(可以被取代的杂环)、-O-(可以被取代的芳基)、-CO-(可以被取代的芳基)及环烷基中的一个以上的取代基，还可以进一步具有其它取代基，并且该多环式含氮杂环可以具有取代基。
2.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，
A1为N，
(2-i)R1为氢或低级烷基、R2为式(II)的基团、或者
(2-ii)R1为式(II)的基团、R2为氢、卤素、或者各自可以被取代的低级烷基、-O-低级烷基或环烷基。
3.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，
A1为N，
(3-i)A2为N、Ra和Rb与相邻的氮原子成为一体而形成各自可以被取代的单环式含氮杂环或多环式含氮杂环、或者
(3-ii)A2为CR6、Ra和Rb与相邻的氮原子成为一体而形成可以被取代的多环式含氮杂环。
4.如权利要求3所述的化合物或其盐，其中，
(4-i)R1为低级烷基、R2为式(II)的基团，或者
(4-ii)R1为式(II)的基团、R2为(a)卤素、(b)环烷基、或者(c)可以被选自-OH、-O-低级烷基、-NH2、-NH-低级烷基、-N(低级烷基)2和可以被低级烷基取代的单环式含氮杂环中的取代基取代的、低级烷基或-O-低级烷基，
R4、R5和R6为氢，
Ra和Rb与相邻的氮原子成为一体而形成可以被取代的多环式含氮杂环。
5.如权利要求4所述的化合物或其盐，其中，
R1为式(II)的基团、R2为(a)卤素或环烷基、或者(b)可以被选自-OH、-O-低级烷基、-NH2、-NH-低级烷基、-N(低级烷基)2和可以被低级烷基取代的单环式含氮杂环中的取代基取代的低级烷基或-O-低级烷基，
R3为(5-i)被环烷基取代、并且可以进一步被选自-OH、氧代(＝O)和卤素中的1～3个取代基取代的低级烷基、(5-ii)可以被单环式含硫饱和杂环取代的低级烷基、或者(5-iii)可以被选自卤素、低级烷基、-OH、氧代(＝O)、-O-低级烷基、-COOH和被保护的羧基中的1或2个取代基取代的环烷基或单环式饱和杂环，
Ra和Rb与相邻的氮原子成为一体而形成多环式含氮杂环，其可以被选自卤素、可以被-OH取代的低级烷基、-O-低级烷基、环烷基、氰基、卤代低级烷基和单环式含氮杂环中的1～3个取代基取代。
6.如权利要求5所述的化合物或其盐，其中，
A2为N。
7.如权利要求6所述的化合物或其盐，其中，
R2为卤素、环丙基、或者可以被-O-低级烷基取代的低级烷基，
R3为(7-i)被环丙基取代、并且可以进一步被选自-OH、氧代(＝O)和卤素中的1～3个取代基取代的低级烷基、(7-ii)可以被选自-OH或卤素中的1或2个取代基取代的环烷基、(7-iii)四氢呋喃基、或者(7-iv)可以被低级烷基取代的四氢吡喃基，
Ra和Rb与相邻的氮原子成为一体而形成的可以被取代的多环式含氮杂环为吲哚啉基、异吲哚啉基、二氢吡咯并吡啶基、四氢异喹啉基或四氢萘啶基，它们可以被选自卤素、可以被-OH取代的低级烷基、-O-低级烷基和氰基中的1～3个取代基取代。
8.如权利要求7所述的化合物或其盐，其选自：
7-(1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基羰基)-8-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮、
7-[(5-氯-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)羰基]-1-环戊基-8-甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮、
7-[(5-溴-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)羰基]-8-甲基-1-(四氢呋喃-3-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮、
7-[(6-氯-5-氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]-1-环戊基-8-甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮、
1-(4，4-二氟环己基)-7-[(5-氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]-8-甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮、
7-[(5-氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]-8-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮、
1-环戊基-7-[(5，6-二氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基)-8-甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮、
7-[(5-氯-6-氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]-8-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮、
7-[(5-溴-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)羰基]-8-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮、
7-[(5-氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]-8-甲基-1-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮、
7-[(5-氯-6-氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]-1-环戊基-8-甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮、
7-(1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基羰基)-8-甲氧基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮、
7-[(5-溴-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)羰基]-1-(3，3-二氟环丁基)-8-甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮、
7-[(5-氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]-8-(甲氧基甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮、
7-[(5-氟-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)羰基]-8-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮、
7-[(5-氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]-1-(顺式-4-羟基环己基)-8-甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮、
7-[(5-氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]-1-[环丙基(羟基)甲基]-8-甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮、
7-[(5-氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]-1-[环丙基(氟)甲基]-8-甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮、
7-[(5-氯-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]-8-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮、
7-[(5，6-二氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]-8-(甲氧基甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮、
7-[(5-氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]-1-(环丙基甲基)-8-(甲氧基甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮、或者
它们的盐。
9.如权利要求5所述的化合物或其盐，其中，
A2为CR6。
10.如权利要求9所述的化合物或其盐，其中，
R2为(10-i)卤素、(10-ii)环丙基、(10-iii)可以被-O-低级烷基取代的低级烷基、或者(10-iv)可以被-OH、-N(低级烷基)2或可以被低级烷基取代的吡咯烷基取代的-O-低级烷基，
R3为(a)可以被-OH、-COOH或-CO-NH2取代的环戊基或环己基、或者(b)四氢呋喃基或四氢吡喃基，
Ra和Rb与相邻的氮原子成为一体而形成的可以被取代的多环式含氮杂环为吲哚啉基、异吲哚啉基、二氢吡咯并吡啶基、四氢异喹啉基或四氢萘啶基，它们可以被选自卤素、可以被-OH取代的低级烷基、-O-低级烷基和氰基中的1～3个取代基取代。
11.如权利要求10所述的化合物或其盐，其选自：
7-(1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基羰基)-8-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、
7-[(5-氯-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)羰基]-8-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、
7-[(5-氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]-8-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、
7-[(5-氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]-8-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、
1-环己基-7-{[3-(羟甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-8-甲氧基咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、
7-[(5-氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]-8-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、
7-[(5-氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]-8-环丙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、
8-甲氧基-7-[(5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)羰基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、
8-氯-7-(2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基羰基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、
7-[(5-氯-6-氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]-8-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、
7-[(5-氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]-8-(甲氧基甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、
8-[2-(二甲氨基)乙氧基]-7-[(5-氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、
7-[(5-溴-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)羰基]-8-(甲氧基甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、
7-[(5-氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]-8-(2-羟基乙氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、
7-[(5-氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]-1-(顺式-4-羟基环己基)-8-甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、
7-[(5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)羰基]-8-(甲氧基甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、
7-[(5-氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]-1-[顺式-2-羟基环戊基]-8-甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、
7-[(5-氟-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)羰基]-8-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、
7-(7，8-二氢-1，6-萘啶-6(5H)-基羰基)-8-(甲氧基甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、
7-[(5-氯-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]-8-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、
反式-4-{7-[(5-氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]-8-甲基-4-氧代-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹喔啉-1-基}环己烷甲酰胺、或者
它们的盐。
12.一种医药组合物，其含有权利要求1所述的化合物或其盐、以及制药学上容许的赋形剂。
13.一种储尿障碍、排尿障碍以及膀胱/尿路系统疾病的预防用或治疗用医药组合物，其含有权利要求1所述的化合物或其盐。
14.权利要求1所述的化合物或其盐在制造储尿障碍、排尿障碍以及膀胱/尿路系统疾病的预防或治疗用医药组合物中的应用。
15.权利要求1所述的化合物或其盐在储尿障碍、排尿障碍以及膀胱/尿路系统疾病预防或治疗中的应用。
16.一种储尿障碍、排尿障碍以及膀胱/尿路系统疾病的预防或治疗方法，包括对患者给用有效量的权利要求1所述的化合物或其盐。
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