CN103930423B - 吡唑并喹啉衍生物 - Google Patents

吡唑并喹啉衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN103930423B
CN103930423B CN201280046653.2A CN201280046653A CN103930423B CN 103930423 B CN103930423 B CN 103930423B CN 201280046653 A CN201280046653 A CN 201280046653A CN 103930423 B CN103930423 B CN 103930423B
Authority
CN
China
Prior art keywords
base
group
lutidine
pyrazolo
quinoline
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201280046653.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103930423A (zh
Inventor
乗嶺吉彦
武田邦稔
萩原幸司
鈴木裕一
石原祐樹
佐藤信明
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wei Material Rd Management Co Ltd
Eisai R&D Management Co Ltd
Original Assignee
Wei Material Rd Management Co Ltd
Eisai R&D Management Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wei Material Rd Management Co Ltd, Eisai R&D Management Co Ltd filed Critical Wei Material Rd Management Co Ltd
Publication of CN103930423A publication Critical patent/CN103930423A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103930423B publication Critical patent/CN103930423B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

由式(I)表示的化合物或其药理学上可接受的盐，其对PDE9具有抑制作用，并且因此预期能够提高脑中的cGMP浓度水平。由于对PDE9的抑制作用以及cGMP水平的提高有助于学习和记忆行为的改进，前述的化合物或其药理学上可接受的盐可用作一种针对阿耳茨海默氏病中的认知功能障碍的疗法。在式(I)中，R1表示一个氢原子；R2表示一个芳香族环基团，等；R3表示一个氢原子，等；R4表示一个氢原子；R5表示一个氧杂环庚烷基基团，等；并且R6表示一个氢原子。

Description

吡唑并喹啉衍生物
技术领域
本发明涉及针对磷酸二酯酶9(PDE9)具有抑制活性的吡唑并喹啉衍生物，以及其药理学上可接受的盐以及其药学应用。
背景技术
已知在细胞内作为第二信使而发挥作用的环鸟苷单磷酸(以下称为cGMP)对包括学习和记忆行为的各种生理功能发挥重要作用。
在脑神经回路的突触后部，通过一氧化氮合酶而生物合成的一氧化氮(以下称为NO)将作为cGMP合成酶的鸟苷酸环化酶活化。经活化的鸟苷酸环化酶从鸟苷三磷酸而生物合成cGMP。cGMP将cGMP依赖性蛋白激酶(以下称为PKG)活化，从而将参与突触可塑性的各种蛋白质磷酸化。已知，该NO/cGMP/PKG级联的活化参与已知为学习和记忆行为的神经基础的海马体的突触可塑性(Long Term Potentiation(长效增益)，以下称为LTP)的诱发(例如参见非专利文献1)。已知活化该级联的信号传递的药物可改善海马体的LTP以及动物的学习行为，另一方面，已知抑制该级联的药物显示出与上述改善作用相反的作用(非专利文献2)。因此，从这些发现，可预期脑内cGMP上升会改善学习和记忆行为。
cGMP通过磷酸二酯酶(以下称为PDE)代谢为不具有PKG活化作用的5′-GMP。已知PDE有11种家族，并且已知PDE9特异性代谢cGMP，且在脑、脾脏、小肠等中表达(例如参照非专利文献3)。即，通过抑制PDE9，可预期在脑内增加cGMP。报告了实际上PDE9抑制剂使海马体LTP提高，并且改善了在动物中的新颖物体识别试验/被动回避学习试验或类似试验中的学习和记忆行为(非专利文献4)。在临床上，鸟苷酸环化酶活性降低，并且指示了阿耳茨海默(Alzheimer)氏病患者的颞上皮质中cGMP水平下降的可能性(非专利文献5)。因此，PDE9具有与许多神经变性疾病和精神疾病(特别是阿耳茨海默氏病的认知功能障碍等)的病理学密切相关的可能性，这些疾病是例如亚历山大病(Alexander′s disease)、阿皮尔斯病(Alpers′disease)、阿耳茨海默氏病、肌肉萎缩性侧索硬化症(ALS，作为路盖里格氏病(Lou Gehrig disease)或运动神经元病而为人知)、毛细血管扩张性运动失调、贝敦氏症(也作为斯皮尔梅伊尔-沃格特-舍格伦-巴腾(Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten)氏症而为人知)、宾斯汪格失智症(皮质下动脉硬化性脑障碍)、躁郁症、牛海绵状脑病(BSE)、康纳丸氏病(Canavan′s disease)、化学疗法诱发失智症、柯凯因氏症候群(Cockayne Syndrome)、大脑皮质基底核退化症、克-雅二氏病、抑郁症、唐氏综合症、额颞叶退化症(包括额颞叶型失智症、语意性失智症及进行性非流畅型失语症)、吉斯特曼-斯召斯列综合征(GSS)、青光眼、亨丁顿氏症(舞踏病)、HIV相关失智症、行动癖(tasikinesia)、肯尼迪氏症(Kennedy Disease)、科尔萨科夫氏症候群(Korsakoff′ Syndrome)(健忘-虚谈症候群)、克拉贝氏症(Krabbe disease)、路易体痴呆、进行性原发型失语症(progressive logopenic aphasia)、马卡多-约瑟夫氏病(Machado-Joseph disease)(第3型脊髓小脑失调)、多发性硬化症、多发性萎缩症(橄榄体桥脑小脑萎缩症)、重症肌无力症、帕金森病、佩梅氏病、匹克氏病(Pick disease)、初老年期失智症(轻度认知障碍)、原发性侧索硬化症、原发性进行性失语症、放射性诱发失智症、雷夫苏姆氏病症(Refsum disease)(植烷酸贮积症)、山德霍夫氏病(Sandhoff disease)、谢耳德病(Schilder disease)、精神分裂症、语意性失智症、老年失智症、希-德二氏症候群(Shy-Drager syndrome)、脊髓小脑性共济失调、脊髓性肌肉萎缩症、斯蒂尔-理查森-奥尔谢夫斯基(Steele-Richardson-Olszewski)氏病(进行性核上麻痹)、血管淀粉样变性(vascular amyloidosis)及血管性失智症(多发梗塞性失智症)。
最近，已知有具有PDE9抑制活性，且以阿耳茨海默氏病的预防或治疗为目的的以下化合物(专利文献1)。
以上化合物是一种吡唑并嘧啶衍生物，以及一种具有与吡唑并喹啉骨架完全不同的结构的化合物。
另一方面，作为具有吡唑并喹啉骨架的化合物，已知专利文献2中所描述的以下化合物。
其中，环A为一个苯环或类似物；并且R6为一个直接键或类似物。
然而，以上化合物中环B表示一个苯环或类似物。据述以上化合物具有针对PDE4的抑制活性并且被用于各种炎症性疾病，但关于针对PDE9的抑制活性等，既无描述也无暗示。
作为具有PDE9抑制活性的化合物，已知专利文献3和专利文献4中描述了以下化合物。
以上化合物中任一种均为一种喹喔啉衍生物，并且是一种具有与吡唑并喹啉骨架完全不同的结构的化合物。
作为一种具有吡唑并喹啉骨架并且具有PDE9抑制活性的化合物，已知专利文献5中所描述的以下化合物。
其中，R1与R2任一个是一个由下式表示的基团
由于以上化合物的结构受限于R1与R2，因此该化合物是具有与本发明化合物完全不同的结构的化合物。
引用文件清单
专利文献
[专利文献1]WO2008/139293
[专利文献2]WO2007/032466
[专利文献3]WO2008/072779
[专利文献4]WO2010/101230
[专利文献5]WO2012/033144
非专利文献
[非专利文献1]Domek-Lopacinska(多梅克-洛派克辛斯卡)等人，″Cyclic GMP metabolism and its role in brain physiology″(环状的GMP代谢以及其在脑生理学中的作用)，J Physiol Pharmacol.(生理学和药理学杂志)，56卷，增刊2：pp.15-34，2005。
[非专利文献2]Wang X.(王X.)，″Cyclic GMP-dependent protein kinaseand cellular signaling in the nervous system″(环状GMP依赖性蛋白激酶以及神经系统中的细胞信号转导)，J.Neurocem.(神经化学杂志)，68卷，pp.443-456，1997。
[非专利文献3]Fisher(费舍尔)等人，″Isolation and characterization ofPDE9A，a novel human cGMP-specific phosphodiesterase″(PDE9A，一种新颖的人cGMP-特异性磷酸二酯酶的分离和表征)，J.Biol.Chem.(生物化学杂志)，273卷：pp.15559-15564，1998。
[非专利文献4]van der Staay(万德尔斯德)等人，″The novel selectivePDE9inhibitor BAY73-6691improves learning and memory in rodents″(新颖的选择性PDE9抑制剂BAY73-6691提高了啮齿动物的学习和记忆)，Neuropharmacology(神经药理学)，55卷：pp.908-918，2008。
[非专利文献5]Bonkale(彭克来)等人，″Reduced nitric oxide responsivesoluble guanylyl cyclase activity in the superior temporal cortex ofpatients with Alzheimer′s disease″(具有阿耳茨海默氏病患者的颞上皮质中降低的一氧化氮响应的可溶性鸟苷酰基环化酶活性)，Neurosci.Lett(神经科学快报)，187卷，pp.5-8，1995。
发明概述
技术问题
本发明的目的是提供一种具有PDE9抑制作用的新颖化合物或其药理学上可接受的盐，以及含有这些的药物组合物。
问题解决方案
作为解决上述问题的反复详尽研究的结果，本发明的诸位发明人已经发现了一种具有PDE9抑制作用的新颖吡唑并喹啉衍生物或其药理学上可接受的盐。
即，本发明涉及以下<1>至<20>。
<1>一种由以下式(I)表示的化合物或其药理学上可接受的盐：
其中
R1是一个氢原子；
R2是一个选自以下各项组成的组的芳香族环基团：苯基基团、吡啶基基团以及嘧啶基基团，其中该芳香族环上与附接到吡唑并[4，3-c]喹啉环上的碳原子相邻的两个原子各自独立地具有一个选自组A1的取代基，并且该芳香族环上的其他原子独立地任选地具有一个选自组B1的取代基；
R3是一个氢原子或氟原子；
R4是一个氢原子；
R5是一个氧杂环庚烷基基团、二氧杂环庚烷基基团、四氢吡喃基基团或四氢呋喃基基团，该基团任选地具有一个甲氧基基团；
R6是一个氢原子；
组A1由一个卤素原子、任选地具有1至3个卤素原子的C1-6烷基基团以及C1-6烷氧基基团组成；并且
组B1由一个卤素原子、氰基基团、任选地具有1至3个卤素原子的C1-6烷基基团、C1-6烷氧基-C1-6烷基基团、任选地具有1至3个卤素原子的C1-6烷氧基基团以及四氢吡喃基基团组成，
条件是当R2是一个3-吡啶基基团时，在4位上的取代基是一个卤素原子，或任选地具有1至3个卤素原子的C1-6烷基基团。
<2>根据<1>所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中
R2是一个选自由以下各项组成的组的芳香族环基团：苯基基团、3-吡啶基基团、4-吡啶基基团以及5-嘧啶基基团，其中该芳香族环上与附接到吡唑并[4，3-c]喹啉环上的碳原子相邻的两个原子各自独立地具有一个选自组A2的取代基并且该芳香族环上的其他原子独立地任选地具有一个选自组B2的取代基；
R5是一个4-氧杂环庚烷基基团、1，4-二氧杂环庚烷-6-基基团、3，4，5，6-四氢-2H-3-吡喃基基团、3，4，5，6-四氢-2H-4-吡喃基基团、或3-四氢呋喃基基团；
组A2由一个氯原子、任选地具有1至2个氟原子的甲基基团、乙基基团、甲氧基基团以及乙氧基基团组成；并且
组B2由一个氟原子、氯原子、氰基基团、任选地具有1至3个氟原子的甲基基团、乙基基团、甲氧基甲基基团、任选地具有1至3个氟原子的甲氧基基团、乙氧基基团、异丙氧基基团、以及3，4，5，6-四氢-2H-4-吡喃基基团组成。
<3>根据<2>所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R3是一个氟原子。
<3.1>根据<3>所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中
R5是一个3，4，5，6-四氢-2H-4-吡喃基基团、或3-四氢呋喃基基团。
<4>根据<1>所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中
R3是一个氢原子；并且
R5是一个任选地具有甲氧基基团的四氢吡喃基基团或四氢呋喃基基团。
<5>根据<2>所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中
R3是一个氢原子；并且
R5是一个3，4，5，6-四氢-2H-3-吡喃基基团、3，4，5，6-四氢-2H-4-吡喃基基团、或3-四氢呋喃基基团。
<6>根据<1>所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中
R2是一个选自以下各项组成的组的芳香族环基团：苯基基团、3-吡啶基基团以及4-吡啶基基团，其中该芳香族环上与附接到吡唑并[4，3-c]喹啉环上的碳原子相邻的两个原子各自独立地具有一个选自组A3的取代基并且该芳香族环上的其他原子独立地任选地具有一个选自组B3的取代基；
R3是一个氢原子；
R4是一个氢原子；
R5是一个3，4，5，6-四氢-2H-4-吡喃基基团、或3-四氢呋喃基基团；
组A3由一个甲基基团和甲氧基基团组成；并且
组B3由一个甲基基团、甲氧基基团、和甲氧基甲基基团组成。
<7>一种选自下组的化合物或其药理学上可接受的盐：
1)7-(6-甲氧基-2，4-二甲基吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮，
2)7-(2-甲氧基-4，6-二甲基吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮，
3)(S)-7-(6-异丙氧基-2，4-二甲基吡啶-3-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮，
4)8-氟-7-(2-甲氧基-4，6-二甲基吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮，
5)1-(1，4-二氧杂环庚烷-6-基)-7-(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮，
6)1-(1，4-二氧杂环庚烷-6-基)-7-(2-甲氧基-4，6-二甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮，
7)(S)-8-氟-7-(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮，
8)7-(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮，
9)(-)-7-(2-甲氧基-4，6-二甲基吡啶-3-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮，
10)(-)-7-(6-甲氧基-2，4-二甲基吡啶-3-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮，
11)(S)-8-氟-7-(2-甲氧基-4，6-二甲基吡啶-3-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮
12)(S)-7-(6-乙氧基-2，4-二甲基吡啶-3-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮
13)(S)-8-氟-7-(6-甲氧基-2，4-二甲基吡啶-3-基)-1-(四氢呋喃-3-基)1H-吡唑并[4，3c]喹啉-4(5H)-酮以及
14)(S)-7-(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氢呋喃-3_基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮。
<8>7-(6_异丙氧基-2，4-二甲基吡啶-3-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮或其一种药理学上可接受的盐。
<9>(S)-7-(6-异丙氧基-2，4-二甲基吡啶-3-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮或其一种药理学上可接受的盐
<10>8-氟-7_(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4，3_c]喹啉-4(5H)-酮或其一种药理学上可接受的盐。
<11>(S)-8-氟-7-(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮或其一种药理学上可接受的盐：
<12>7-(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮或其一种药理学上可接受的盐。
<13>(S)-7-(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮或其一种药理学上可接受的盐：
<14>1-(1，4-二氧杂环庚烷-6-基)-7-(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮或其一种药理学上可接受的盐：
<14.1>8-氟-7-(6-甲氧基-2，4-二甲基吡啶-3-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮或其一种药理学上可接受的盐。
<14.2>(S)-8-氟-7-(6-甲氧基-2，4-二甲基吡啶-3-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮或其一种药理学上可接受的盐：
<14.3>8-氟-7-(2-甲氧基-4，6-二甲基吡啶-3-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮或其一种药理学上可接受的盐。
<14.4>(S)-8-氟-7-(2-甲氧基-4，6-二甲基吡啶-3-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮或其一种药理学上可接受的盐：
<14.5>7-(6-乙氧基-2，4-二甲基吡啶-3-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮或其一种药理学上可接受的盐。
<14.6>(S)-7-(6-乙氧基-2，4-二甲基吡啶-3-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮或其一种药理学上可接受的盐：
<15>一种药物组合物，包含根据<1>所述的化合物或其药理学上可接受的盐作为一种活性成分。
<16>根据<15>所述的药物组合物，该组合物是一种PDE9抑制剂。
<17>根据<15>所述的药物组合物，用于提高大脑内cGMP浓度。
<18>一种阿耳茨海默氏病中改善认知功能障碍的药剂，包含根据<1>所述的化合物或其药理学上可接受的盐。
<19>一种改善阿耳茨海默氏病中认知功能障碍的方法，包括将根据<1>所述的化合物或其药理学上可接受的盐给予一位患者。
<20>根据<1>所述的化合物或其药理学上可接受的盐，用于改善阿耳茨海默氏病中认知功能障碍。
本发明的有利作用
如下述药理测试实例的活性数据所示，根据本发明的式(I)所表示的吡唑并喹啉衍生物(以下称为化合物(I))或其药理学上可接受的盐具有PDE9抑制作用。作为PDE9抑制作用，本发明的化合物(I)几乎均显示1000nM或以下的IC50值，优选的是显示100nM或以下的IC50值的化合物。
根据本发明的化合物(I)具有PDE9抑制作用，这样使得可以预料使脑内的cGMP浓度上升。PDE9抑制作用和cGMP的上升导致了学习和记忆行为的改善，并且化合物(I)具有用于阿兹海默氏病的认知功能障碍等的治疗剂的潜在用途。
附图简要说明
图1是示出了在制备实例53中获得的化合物通过X射线衍射获得的三维结构的视图。
实施方式说明
以下将对本发明的内容进行详细说明。
贯穿本说明书，为方便起见，化合物的结构式仅仅表示一种特定的异构体，但本发明包括化合物的结构暗示的全部异构体，例如几何异构体、光学异构体、立体异构体和互变异构体以及其异体物混合物，并且因此这些化合物可以是这些异构体中的任一种或其处于任何所希望的比例的混合物，而并不受限于为方便起见所示的化学式。因此，例如，本发明的化合物能够以光学活性形式或消旋体混合物存在，所有这些根据本发明均包含在内而非进行限制，并且无论消旋混合物或光学活性形式，它们可以用作以任何所希望的比率与光学活性的形式的混合物。然而，应理解的是某些异构体或消旋体或其他异构体的混合物可以表现地比其他的更加有活性。
还可以存在多晶型，并且可使用任何晶型或其不具有任何限制的混合物，连同非晶形式，并且本发明的化合物还包含无水物与溶剂化物(尤其是水合物)两者。
本发明中还包含化合物(I)的经同位素标记的化合物。经同位素标记的化合物除一个或多个原子经具有与自然界中常见的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子取代以外，与化合物(I)相同。可结合到根据本发明的化合物中的同位元素是例如为氢、碳、氮、氧、氟、磷、硫、碘及氯的同位元素，并且包括2H、3H、11C、14C、15N、18O、18F、32P、35S、123I及1251等。
以上同位素标记的化合物，例如结合有像3H和/或14C的放射性同位元素的化合物对医药和/或底物的组织分布分析有用。认为3H与14C因其制备与检测的容易性而有用。同位素11C和18F被认为在PET(正电子发射断层扫描)中是有用的；并且同位素125I被认为在SPECT(单光子发射计算机化断层扫描)中是有用的，并且所有的在脑成像中都是有用的。由一种较重的同位素诸如2H替代，由于更高的代谢稳定性，引起某些类型的治疗优势，包括体内半衰期的延长或必须剂量的减少，并因此被认为在某些情况下是有用的。以上同位素标记化合物可类似地使用易于利用的经同位素标记的试剂代替未经同位素标记的试剂，通过进行以下实例所披露的程序而制备。
以下，将对本说明书中的术语、符号等的含义进行说明，并且对本发明进行详细说明。
本说明书中的“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。“卤素原子”的合适实例包括氟原子和氯原子。
在本说明书中“C1-6烷基基团”意思是具有1至6个碳原子的直链或支链的烷基基团，并且具体的实例包括甲基基团、乙基基团、1-丙基基团、异丙基基团、2-甲基-1-丙基基团、2-甲基-2-丙基基团、1-丁基基团、2-丁基基团、1-戊基基团、2-戊基基团、3-戊基基团、1-己基基团、2-己基基团和3-己基基团。
本说明书中“C1-6烷氧基”意思是附接有上述定义的“C1-6烷基”的氧原子，并且具体实例包括甲氧基基团、乙氧基基团、异丙基氧基基团、1-戊氧基基团、以及1-己氧基基团。
在本说明书中的“C1-6烷氧基-C1-6烷基基团”意思是附接有以上定义的“C1-6烷氧基基团”的以上定义的“C1-6烷基基团”，并且具体的实例包括甲氧基甲基基团、1-甲氧基乙基基团、2-甲氧基乙基基团、1-甲氧基丙基基团、2-甲氧基丙基基团、3-甲氧基丙基基团、2-甲氧基-2-丙基基团、(1-丙氧基)甲基基团、(异丙氧基)甲基基团、1-(1-丙氧基)乙基基团、2-(1-丙氧基)乙基基团、1-(异丙氧基)乙基基团、2-(异丙氧基)乙基基团、1-(1-丙氧基)丙基基团、2-(1-丙氧基)丙基基团、3-(1-丙氧基)丙基基团、2-(1-丙氧基)-2-丙基基团、1-(异丙氧基)丙基基团、2-(异丙氧基)丙基基团、3-(异丙氧基)丙基基团以及2-(异丙氧基)-2-丙基基团。
在R2的定义中，“一个选自以下各项组成的组的芳香族环基团：苯基基团、吡啶基基团以及嘧啶基基团，其中该芳香族环上与附接到吡唑并[4，3-c]喹啉环上的碳原子相邻的两个原子各自独立地具有一个选自组A1的取代基，并且该芳香族环上的其他原子独立地任选地具有一个选自组B1的取代基”意思是：
其中
X2至X4是一个形成苯基基团、吡啶基基团或嘧啶基基团的碳原子或氮原子；
当Xn(n＝2至4)为一个氮原子时，不存在Rxn；并且当Xn(n＝2至4)为碳原子时，Rxn为一个氢原子或选自组B1中的取代基，并且Rx1和Rx5独立地是一个选自组A1的取代基。
以下，将对式(I)所表示的化合物中的R1至R6的定义以及优选实例进行说明。
R1是一个氢原子。
R2为选自由苯基基团、吡啶基基团以及嘧啶基基团所组成的组中的芳香族环基团，其中与吡唑并[4，3-c]喹啉环上所附接的碳原子相邻的该芳香族环上的两个原子各自独立地具有选自组A1中的取代基，并且该芳香族环上的其他原子独立地任选地具有选自组B1中的取代基。
R2优选地为选自由苯基基团、3-吡啶基基团、4-吡啶基基团和5-嘧啶基基团所组成的组中的芳香族环基基团，其中与吡唑并[4，3-c]喹啉环上所附接的碳原子相邻的该芳香族环上的两个原子各自独立地具有选自族A2中的取代基，并且该芳香族环上的其他原子独立地任选地具有选自组B2中的取代基。
R2更优选地选自由苯基基团、3-吡啶基基团以及4-吡啶基基团所组成的组中的芳香族环基团，其中与吡唑并[4，3-c]喹啉环上所附接的碳原子相邻的该芳香环上的两个原子各自独立地具有选自组A3中的取代基，并且该芳香族环上的其他原子独立地任选地具有选自组B3中的取代基。
R3是一个氢原子或氟原子。
R4是一个氢原子。
R5是一个氧杂环庚烷基基团、二氧杂环庚烷基基团、四氢吡喃基基团或四氢呋喃基基团，该基团任选地具有一个甲氧基基团。
R5优选地是一个4-氧杂环庚烷基基团、1，4-二氧杂环庚烷-6-基基团、3，4，5，6-四氢-2H-3-吡喃基基团、3，4，5，6-四氢-2H-4-吡喃基基团、或3-四氢呋喃基基团，并且更优选地是3，4，5，6-四氢-2H-4-吡喃基基团、或3-四氢呋喃基基团。
R6是一个氢原子。
组A1由卤素原子、任选地具有1至3个卤素原子的C1-6烷基基团以及C1-6烷氧基基团组成。
组B1由卤素原子、氰基基团、任选地具有1至3个卤素原子的C1-6烷基基团、C1-6烷氧基C1-6烷基基团、任选地具有1至3个卤素原子的C1-6烷氧基基团以及四氢吡喃基基团组成。
组A2由氯原子、任选地具有1至2个氟原子的甲基基团、乙基基团、甲氧基基团以及乙氧基基团组成。
组B2由氟原子、氯原子、氰基基团、任选地具有1至3个氟原子的甲基基团、乙基基团、甲氧基甲基基团、任选地具有1至3个氟原子的甲氧基基团、乙氧基基团、异丙氧基基团、以及3，4，5，6四氢2H-4吡喃基基团组成。
组A3由甲基基团和甲氧基基团组成。
组B3由甲基基团、甲氧基基团、和甲氧基甲基基团组成。
本说明书中的“药理学上可接受的盐”并无特别限定，只要为与根据本发明的化合物形成的盐，并且具体实例包括无机酸盐、有机酸盐、无机碱盐、有机碱盐、以及酸性或碱性氨基酸盐。
除非有任何特别限定的说明，只要本说明书中的“药理学上可接受的盐”是以适当的比例形成的盐，则在形成的盐中，相对于1分子该化合物的酸的分子数尽管无特别限定，优选为相对于1分子该化合物，酸为约0.1至约5分子，更优选为相对于1分子该化合物，酸为约0.5至约2分子，并且仍然更优选为相对于1分子该化合物，酸为约0.5、约1、或约2分子。
无机酸盐的优选实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、以及磷酸盐；并且有机酸盐的优选实例包括乙酸盐、琥珀酸盐、反丁烯二酸盐、顺丁烯二酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、硬脂酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、以及苯磺酸盐。
无机碱盐的优选实例包括碱金属盐(例如钠盐和钾盐)，碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)，铝盐以及铵盐；并且有机碱盐的优选实例包括二乙基胺盐、二乙醇胺盐、葡甲胺盐和N，N′-二苄基乙二胺盐。
酸性氨基酸盐的优选实例包括天冬氨酸盐和谷氨酸盐，并且碱性氨基酸盐的优选实例包括精氨酸盐、赖氨酸盐和鸟氨酸盐。
[通用生产方法]
根据本发明的化合物可通过以下描述的方法生产。然而，根据本发明的化合物的生产方法并不限于此。
根据本发明的化合物(I)可通过以下生产方法A、B、C和D生产。
<生产方法A>
其中R1、R3、R4、R5和R6各自具有与以上定义相同的定义；P1意思是NH基团的保护基团，例如2，4-二甲氧基苄基基团；并且X1和X2表示卤素原子。
步骤A-1
本步骤是一个通过熟知的方法进行的步骤：通过式a-1所表示的化合物(有时表示为化合物a-1；下同)与DMF-DMA的缩合反应后，并且此后允许生成物与一种肼衍生物a-2反应来构建一个吡唑环，从而获得化合物a-3。本反应可以在惰性气体(例如氮气或氩气)的气流中或气氛中进行。
化合物a-1可以根据熟知的方法合成(例如在Reuman，Michael(鲁曼，迈克尔)等人，“Journal of Medicinal Chemistry(药物化学杂志)”，1995，38卷，p.2531-2540中或Wentland Mark P(温特兰德马克P)等人，“Journalof Medicinal Chemistry(药物化学杂志)”，1993，36卷，p.1580-1596中的描述)。
具体而言，本步骤可参考下述制备实例1、2、3、4、5、6、10、11等所描述的反应条件、反应后操作、纯化方法等而进行。
作为化合物a-2，可以使用其可商购的产品，或者可以通过本领域技术人员熟知的方法来合成。该化合物可通过将一种相应酮衍生物转化为酰肼亚胺，并且使用硼烷、氰基硼氢化钠或类似物进行还原而生产。化合物a-2还能够以盐(例如盐酸盐)的形式使用。
关于本反应中所使用的溶剂，在化合物a-1与DMF-DMA的缩合反应中，能以5至20倍摩尔当量使用DMF-DMA作为一种反应试剂并且同时作为溶剂。继而进行的与该肼衍生物a-2的形成吡唑环反应中所使用的溶剂并无特别限制，只要它是将反应起始原料溶解至某种程度且不抑制反应的溶剂，但是适当地为甲醇、乙醇、正丁醇、叔丁醇、THF、1，4-二噁烷、水或其混合溶剂，并且更适当的是乙醇。
反应温度通常取决于起始原料、所使用的溶剂、以及反应中使用的其他试剂等。在化合物a-1与DMF-DMA的缩合反应中，反应温度适当地为0℃至溶剂的回流温度(反应容器的内部温度)，并且更适当地为室温。继而进行的与该肼衍生物a-2的形成吡唑环反应中，反应温度适当地为室温至溶剂的回流温度(反应容器的内部温度)，并且更适当地为70℃至该溶剂的回流温度。
反应时间通常取决于起始原料、所使用的溶剂、以及反应中使用的其他试剂等。在化合物a-1与DMF-DMA的缩合反应中，在加入试剂以后在以上的温度下，反应时间适当地是0.5至24小时，并且更适当地是1至3小时。继而与该肼衍生物a-2的形成吡唑环反应中，在加入试剂以后在以上的温度下，反应时间适当地是0.5至24小时，并且更适当地是1至8小时。
步骤A-2
这个步骤是一个将化合物a-3在一种碱的存在下水解由此获得一种化合物a-4的步骤。
在本反应中所使用的溶剂并无特别限制，只要它是一种将起始原料溶解至某种程度且不抑制反应的溶剂，但是适当地包括甲醇、乙醇、正丁醇、叔丁醇、THF、1，4-二噁烷、水或其混合溶剂。
该碱取决于起始原料、所使用的溶剂等，并且不受特别限制，但是其实例包括氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸铯、四甲基硅烷基氧化锂(TMSOLi)。碱能以相对于a-3，1至10倍摩尔当量来使用。
反应温度通常取决于起始原料，使用的溶剂，以及反应中使用的其他试剂等，并且适当地为0℃至溶剂的回流温度(反应容器的内部温度)，并且更适当地为室温至50℃。
反应时间通常取决于起始原料，使用的溶剂，以及反应中使用的其他试剂等，并且在加入试剂后在以上温度下适当地是1至48小时，并且更适当地是2至12小时。
步骤A-3
这个步骤是一个允许该化合物a-4与一种胺衍生物a-5通过使用缩合剂进行反应以由此获得化合物a-6的步骤。本反应也可以在惰性气体(例如氮气或氩气)的气流中或环境中进行。
具体而言，本步骤可参考下述制备实例1、2、4和5等所描述的反应条件、反应后操作、纯化方法等而进行。
该缩合剂取决于起始原料、使用的溶剂等并且没有特别限制，但是可以使用DCC、EDC、PYBOP、CDI等。该缩合剂能以相对于该化合物a-4，1至5倍摩尔当量，并且适当地1至2倍摩尔当量来使用。
在本反应中所使用的溶剂并无特别限制，只要它是一种将起始原料溶解至某种程度且不抑制反应的溶剂，但是适当地包括THF、二氯甲烷、DMF或其混合溶剂。
该胺衍生物a-5能以相对于该化合物a-4，1至10倍摩尔当量来使用，并且适当地是1至2倍摩尔当量。
反应温度通常取决于起始原料，使用的溶剂，以及反应中使用的其他试剂等，并且适当地为0℃至溶剂的回流温度(反应容器的内部温度)，并且更适当地为0℃至室温。
反应时间通常取决于起始原料、所使用的溶剂、以及反应中使用的其他试剂等。在将该缩合剂加入到该化合物a-4中之后，将该反应在以上温度下适当地进行1至48小时，并且更适当地是1至3小时，并且此后加入该胺衍生物a-5并且将反应在以上温度下进行1至48小时，并且更适当地8至15小时。
步骤A-4
这个步骤是一个化合物a-6在一种碱的存在下分子内环化由此获得化合物a-7的步骤。本反应也可以在惰性气体(例如氮气或氩气)的气流中或环境中进行。
具体而言，本步骤可参考下述制备实例1、2、4和5等所描述的反应条件、反应后操作、纯化方法等而进行。
在本反应中所使用的溶剂并无特别限制，只要它是一种将起始原料溶解至某种程度且不抑制反应的溶剂，但是适当地包括THF、DMF或其混合溶剂。
反应中的碱(在使用的情况下)取决于起始原料、所使用的溶剂等，并且不受特别限制，但是其实例包括碱，例如氢氧化钠、KTB、LDA、LHMDS、氢化钠和氢化钾；但是优选的是氢氧化钠、KTB、氢化钠或类似物。碱能以相对于该化合物a-6，1至5倍摩尔当量，并且优选地1至3倍摩尔当量来使用。
反应温度通常取决于起始原料，使用的溶剂，以及反应中使用的其他试剂等，并且适当地为-78℃至溶剂的回流温度(反应容器的内部温度)，并且更适当地为-20℃至室温。
反应时间通常取决于起始原料，使用的溶剂，以及反应中使用的其他试剂等，并且在以上温度下适当地是1至48小时，并且更适当地是1至5小时。
<生产方法B>
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和P1各自具有与以上定义相同的定义；X1和X3表示一个卤素原子，并且M意思是-BF3-K+、-B(OH)2、一个由下式表示的基团：
、-Sn(n-Bu)3、-ZnBr、-ZnCl或类似物。
步骤B-1
这个步骤是一个使化合物a-7与化合物b1使用过渡金属催化剂进行偶联反应以由此将它们转化为化合物b-4的步骤。
具体而言，本步骤可参考下述实例1、2和3等所描述的反应条件、反应后操作、纯化方法等而进行。
该化合物a-7可以通过<生产方法A>或类似方法获得。
本反应也可以在惰性气体(例如氮气或氩气)的气流中或环境中进行。
在本反应中所使用的溶剂并无特别限制，只要它是一种将起始原料溶解至某种程度且不抑制反应的溶剂；但是其实例包括醇溶剂，例如甲醇或乙醇；醚溶剂，例如THF、DME、MTBE、1，4-二噁烷、环戊基甲醚、二乙醚、二异丙醚、二丁基醚和二环戊基醚；基于芳香族烃的溶剂，例如苯、甲苯、二甲苯和均三甲苯；基于酰胺的溶剂，例如DMF和NMP；基于脂肪烃的溶剂，例如庚烷和己烷，水或这些的混合溶剂；适当地为基于芳香族烃的溶剂；基于酰胺的溶剂，例如DMF和NMP；醚溶剂，例如1，4-二噁烷；水或这些的混合溶剂；并且更适当地为DMF、NMP或1，4-二噁烷与水的混合溶剂。
该碱取决于起始原料、所使用的溶剂等，并且不受特别限制，但是其实例包括无机碱，例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸三钾n水合物、碳酸铯、氟化铯和氟化钾，以及有机碱，例如咪唑、吡啶、TEA和DIPEA；并且优选为TEA、碳酸铯等。氟化氢钾也可以使用。
该过渡金属催化剂取决于起始原料、所使用的溶剂等，并且不受特别限制只要不抑制该反应，但适当地包括Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、乙酸钯(II)/三苯基膦、乙酸钯(II)/2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯、乙酸钯(II)/双[2(二苯基膦基)苯基]醚、氯化钯(II)、Pd2(dba)3/三叔丁基膦、Pd2(dba)3、Pd(t-Bu3P)2、[(t-Bu)2P(OH)]2PdCl2以及1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)。取决于所使用的过渡金属催化剂，在某些情况下以其组合来使用碘化铜(II)、氯化锂或类似物给出了良好的结果，例如产率的提高以及反应时间的缩短。
反应温度通常取决于起始原料，溶剂，以及反应中使用的其他试剂，并且适当地为0℃至溶剂的回流温度(反应容器的内部温度)，并且更适当地为60℃至150℃。在某些情况下，使用微波反应装置给出了良好的结果，例如产率的提高和反应时间的缩短。
反应时间通常取决于起始原料，溶剂，反应中使用的其他试剂以及反应温度，并且在加入试剂后在以上温度下适当地是1至48小时，并且更适当地是1至6小时。
该化合物b-1能以相对于该化合物a-7，1至5倍摩尔当量来使用，并且适当地是1至3倍摩尔当量。
该碱能以相对于该化合物a-7，1至10倍摩尔当量来使用，并且适当地是2至5倍摩尔当量。
该过渡金属催化剂能以相对于该化合物a-7，0.05至1倍摩尔当量来使用，并且适当地是0.05至0.1倍摩尔当量。
步骤B-2
本步骤是一个将化合物a-7与双(频那醇合)二硼(bis(pinacolato)diboron)或类似物使用一种过渡金属催化剂的偶联反应而转化为化合物b-2的步骤。
具体而言，本步骤可参考下述制备实例1、3、4、5和6等所描述的反应条件、反应后操作、纯化方法等而进行。
该化合物a-7可以通过<制备方法A>或类似方法获得。
该反应还可以在惰性气体(例如氮气或氩气)流或气氛中进行。
在该反应中所使用的溶剂没有具体限制，只要它可以将起始材料溶解到一定程度并且不会抑制该反应。实例包括醚溶剂，例如THF、DME、MTBE、1，4-二噁烷、环戊基甲醚、二乙醚、二异丙醚、二丁基醚和二环戊基醚；芳香族烃溶剂，例如苯、甲苯、二甲苯和均三甲苯；酰胺溶剂，例如DMF、NMP；以及脂肪烃溶剂，例如庚烷和己烷。芳香族烃溶剂，酰胺溶剂，例如DMF和NMP或醚溶剂，例如DME和1，4-二噁烷，或其混合溶剂是优选的，并且DMF、NMP或1，4-二噁烷，或其混合溶剂是更优选的。
该碱根据起始材料、使用的溶剂等变化并且没有具体限制。实例包括无机碱，例如乙酸钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯、氟化铯和氟化钾，以及有机碱，例如咪唑、吡啶、TEA和DIPEA。乙酸钾或类似物是优选的。
该过渡金属催化剂根据起始材料、使用的溶剂等变化并且没有具体限制，只要它不抑制该反应。优选的实例包括Pd(PPh3)4、乙酸钯(II)/三苯基膦、乙酸钯(II)/2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯、氯化钯(II)、Pd2(dba)3/三叔丁基膦、Pd2(dba)3、Pd(t-Bu3P)2、和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)。更优选的实例包括1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)。
反应温度通常根据起始材料、溶剂、以及此外反应中使用的试剂变化，并且优选地为0℃至溶剂的回流温度(反应容器的内部温度)，并且更优选地为60℃至150℃。在某些情况下，使用微波反应装置给出了良好的结果，例如产率的提高和反应时间的缩短。
反应时间通常根据起始材料、溶剂以及此外反应中使用的试剂和反应温度而变化，并且在加入试剂后在以上温度下优选地是1至48小时，更优选地1至6小时。
双(频那醇合)二硼相对于化合物a-7，能够以1至5的摩尔当量的量使用。该量优选为1至3的摩尔当量。
该碱相对于化合物a-7，能够以1至10摩尔当量的量使用。该量优选为2至5的摩尔当量。
该过渡金属催化剂相对于化合物a-7，能够以0.05至1摩尔当量的量使用。该量优选为0.05至0.1的摩尔当量。
步骤B-3
本步骤是一个将化合物b-3与化合物b-2通过使用一种过渡金属催化剂的偶联反应而转化为化合物b-4的步骤。
该步骤可以在与步骤B-1中相同的条件下进行。具体而言，本步骤可参考下述实例4、6和25等所描述的反应条件、反应后操作、纯化方法等而进行。
步骤B-4
这个步骤是一个除去化合物b-4的保护基团P1以由此获得化合物(I)的步骤。保护基团的脱保护描述于许多熟知的文献中，例如T.Greene(T.格林)等人，″Protective Groups in Organic Synthesis″(有机合成中的保护基团)(约翰与父与子公司(John Wiley&sons.Inc.)，纽约，1999)(以下称为合成参考文献1)。氨基基团的脱保护反应取决于保护基团的类型并且没有特别限制，但是例如在2，4-二甲氧基苄基基团或类似物的情况下，该脱保护可以在酸性条件下进行。
在其中该保护基团P1是2，4-二甲氧基苄基基团的情况下，在本反应中使用的溶剂可以是任一种，只要它将起始原料溶解到某种程度并且不会抑制该反应。溶剂没有特别限制，但是其实例包括醇溶剂，例如甲醇和乙醇；醚溶剂，例如THF、DME、MTBE、环戊基甲醚、二乙醚、二异丙醚、二丁基醚和二环戊基醚；基于卤化的烃的溶剂，例如二氯甲烷和氯仿；乙酸；或这些的混合溶剂。酸可以用作一种溶剂。
作为酸，例如可以使用三氟乙酸(TFA)、盐酸和硫酸。优选TFA。相对于该化合物b-4，能够以1至100倍的体积使用一种酸。
反应温度通常取决于起始原料，溶剂，以及反应中使用的其他试剂，并且适当地为0℃至溶剂的回流温度(反应容器的内部温度)，并且更适当地为40℃至60℃。
反应时间通常取决于起始原料，溶剂，反应使用中的其他试剂以及反应温度，并且在加入试剂后在以上温度下适当地是0.5至24小时，并且更适当地是1至12小时。
<制备方法C>
在该式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、M分别是如以上所定义的，并且X1、X2和X3各自表示一个卤素原子。
步骤C-1
本步骤是一个将化合物b-1与化合物a-3通过使用一种过渡金属催化剂的偶联反应而转化为化合物c-1的步骤。
该步骤可以在与<制备方法B>的步骤B-1中相同的条件下进行。具体而言，本步骤可参考下述实例52等所描述的反应条件、反应后操作、纯化方法等而进行。
步骤C-2
本步骤是一个将化合物a-3与双(频那醇合)二硼或类似物通过使用一种过渡金属催化剂的偶联反应而转化为化合物c-2的步骤。
该步骤可以在与<制备方法B>的步骤B-2中相同的条件下进行。具体而言，本步骤可参考下述制备实例3和6等所描述的反应条件、反应后操作、纯化方法等而进行。
步骤C-3
本步骤是一个将化合物b-3与化合物c-2通过使用一种过渡金属催化剂的偶联反应而转化为化合物c-1的步骤。
该步骤可以在与<制备方法B>的步骤B-3中相同的条件下进行。具体而言，本步骤可参考下述实例26等所描述的反应条件、反应后操作、纯化方法等而进行。
步骤C-4
这个步骤是一个通过在碱的存在下水解化合物c-1来获得化合物c-3的步骤。
该步骤可以在与<制备方法A>的步骤A-2中相同的条件下进行。具体而言，本步骤可参考下述实例26等所描述的反应条件、反应后操作、纯化方法等而进行。
步骤C-5
这个步骤是一个通过使用缩合剂使化合物c-3与氨水反应来获得化合物c-4的步骤。该反应还可以在惰性气体(例如氮气或氩气)流或气氛中进行。
该步骤可以在与<制备方法A>的步骤A-3中相同的条件下进行。具体而言，本步骤可参考下述实例5、26、52、53、54和55等所描述的反应条件、反应后操作、纯化方法等而进行。
步骤C-6
该步骤可以在与<制备方法A>的步骤A-4中相同的条件下进行。具体而言，本步骤可参考下述实例5、26、52、53、54和55等所描述的反应条件、反应后操作、纯化方法等而进行。
<制备方法D>
在该式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、M分别是如以上所定义的，并且X1和X3各自表示一个卤素原子。
步骤D-1
这个步骤是一个通过已知的方法通过以下方式获得化合物d-2的步骤：将一种化合物d-1与亚硫酰氯反应以将其转化为一种相应的酰基氯衍生物，并且然后与二甲氨基丙烯酸乙基酯进行缩合反应并且随后与一种肼衍生物a-2反应来形成一个吡唑环。该反应还可以在惰性气体(例如氮气或氩气)流或气氛中进行。
具体而言，本步骤可参考下述制备实例7等所描述的反应条件、反应后操作、纯化方法等而进行。
化合物a-2可以是一种原样的可商购的产品，或者还可以通过本领域技术人员已知的手段来合成。该化合物可通过将一种相应酮衍生物转化为酰肼亚胺，并且使用硼烷、氰基硼氢化钠或类似物进行还原而制备。化合物a-2还能够作为盐(例如盐酸盐)来使用。
在该反应中的将一种化合物d-1与亚硫酰氯反应以将其转化为一种相应的酰基氯衍生物的步骤中所使用的溶剂没有具体限制，只要该溶剂可以将该反应起始材料溶解到某种程度并且不抑制该反应。该溶剂优选地是THF、乙腈、DMF或DNA，更优选乙腈。在接下来的与二甲氨基丙烯酸乙酯的缩合反应中所使用的溶剂没有具体限制，只要它可以将反应起始材料溶解到某种程度并且不会抑制该反应。该溶剂优选地是THF、乙腈、DMF或DMA，更优选乙腈。在后来的与肼衍生物a-2形成吡唑环的反应中所使用的溶剂没有具体限制，只要它可以将反应起始材料溶解到某种程度并且不会抑制该反应。该溶剂优选地是甲醇、乙醇、正丁醇、叔丁醇、THF、1，4-二噁烷、乙腈、水或其混合溶剂，更优选乙腈与水的混合溶剂。
反应温度通常根据该起始原料、所使用的溶剂、以及此外反应中使用的试剂而变化。在从化合物d-1与亚硫酰氯获得一种相应的酰基氯的步骤中的反应温度优选地为0℃至溶剂的回流温度(反应容器的内部温度)，并且更优选地为50℃至80℃。在接下来与二甲氨基丙烯酸乙酯的缩合反应中的反应温度优选地为0℃至溶剂的回流温度(反应容器的内部温度)，并且更优选地为20℃至80℃。在继而与该肼衍生物a-2的形成吡唑环的反应中的反应温度优选地为室温至溶剂的回流温度(反应容器的内部温度)，更优选地为50℃至该溶剂的回流温度。
反应时间通常根据该起始原料、所使用的溶剂、以及此外反应中使用的试剂而变化。通过化合物d-1与亚硫酰氯反应获得相应的酰基氯的步骤中的反应时间在加入试剂以后在以上的温度下，优选地是0.5至24小时，更优选地是1至3小时。在接下来与二甲氨基丙烯酸乙酯的缩合反应中的反应时间在加入试剂以后在以上的温度下，优选地是0.5至24小时，更优选地是1至3小时。在后来的与一种肼衍生物a-2形成吡唑环的反应中的反应时间在加入试剂以后在以上的温度下，优选地是0.5至60小时，更优选地是12至24小时。
步骤D-2
本步骤是一个将化合物b-1与化合物d-2通过使用一种过渡金属催化剂的偶联反应而转化为化合物d-4的步骤。
该步骤可以在与<制备方法B>的步骤B-1中相同的条件下进行。具体而言，本步骤可参考下述实例27和43等所描述的反应条件、反应后操作、纯化方法等而进行。
步骤D-3
本步骤是一个将化合物d-2与双(频那醇合)二硼或类似物通过使用一种过渡金属催化剂的偶联反应而转化为化合物d-3的步骤。
该步骤可以在与<制备方法B>的步骤B-2中相同的条件下进行。具体而言，本步骤可参考下述制备实例7和9等所描述的反应条件、反应后操作、纯化方法等而进行。
步骤D-4
本步骤是一个将化合物b-3与化合物d-3通过使用一种过渡金属催化剂的偶联反应而转化为化合物d-4的步骤。
该步骤可以在与<制备方法B>的步骤B-3中相同的条件下进行。具体而言，本步骤可参考下述实例45和51等所描述的反应条件、反应后操作、纯化方法等而进行。
步骤D-5
这个步骤是一个通过已知的方法通过以下方式获得化合物(I)的步骤：将化合物d-4的硝基基团使用一种还原剂转化为一个氨基基团，并且然后将该氨基基团使用酯缩合以进行分子内环化反应。该反应还可以在惰性气体(例如氮气或氩气)流或气氛中进行。具体而言，本步骤可参考下述实例27、41、43、45、51和62等所描述的反应条件、反应后操作、纯化方法等而进行。
在这个步骤中还原剂的实例包括铁、氯化锡(II)、以及连二硫酸钠。铁和氯化锡(II)是优选的，并且铁是更优选的。分子内的环化反应通过加热而无需具体地使用试剂进行。
在该反应中的将该化合物d-4的硝基用一种还原剂转化为氨基基团的步骤中所使用的溶剂没有具体限制，只要该溶剂可以将该反应起始材料溶解到某种程度并且不抑制该反应。该溶剂是甲醇、乙醇、正丁醇、叔丁醇、乙酸乙酯或其混合溶剂，更优选甲醇或乙醇。在后来的分子内环化反应中所使用的溶剂没有具体限制，只要它可以将反应起始材料溶解到某种程度并且不会抑制该反应。该溶剂是乙酸、乙醇、正丁醇、叔丁醇、THF或1，4-二噁烷、优选乙酸、乙醇、正丁醇或叔丁醇，更优选乙酸。
反应温度通常根据该起始材料、所使用的溶剂、以及此外反应中使用的试剂而变化。在将化合物d-4的硝基基团使用一种还原剂转化成氨基基团的步骤中的反应温度优选地为0℃至溶剂的回流温度(反应容器的内部温度)，并且更优选地为80℃至溶剂的回流温度(反应容器的内部温度)。在后来的分子内环化反应中的反应温度优选地为0℃至溶剂的回流温度(反应容器的内部温度)，更优选地为50℃至溶剂的回流温度(反应容器的内部温度)。
反应时间通常根据该起始材料、所使用的溶剂、以及此外反应中使用的试剂而变化。在将化合物d-4的硝基基团使用一种还原剂转化为氨基基团的步骤中的反应时间在加入试剂以后在以上的温度下，优选地是0.5至24小时，更优选地是1至3小时。在后来的分子内环化反应中的反应时间在加入试剂以后在以上的温度下，优选地是0.5至24小时，更优选地是1至3小时。
步骤D-6
这个步骤是一个通过已知的方法通过以下方式获得化合物d-5的步骤：将化合物d-2的硝基基团使用一种还原剂转化为一个氨基基团，并且然后将该氨基基团使用酯缩合以进行分子内环化反应。
该步骤可以在与<制备方法D>的步骤D-5中相同的条件下进行。具体而言，本步骤可参考下述实例63等所描述的反应条件、反应后操作、纯化方法等而进行。
步骤D-7
本步骤是一个将化合物b-1表示的化合物与化合物d-5通过使用一种过渡金属催化剂的偶联反应而转化为化合物(I)的步骤。
该步骤可以在与<制备方法B>的步骤B-1中相同的条件下进行。具体而言，本步骤可参考下述实例63等所描述的反应条件、反应后操作、纯化方法等而进行。
在以上的每种方法和每个步骤中的反应完成之后，可以根据一种常规的方法从反应混合物中收集每个步骤的目标化合物。
例如，在其中反应混合物完全是一种液体的情况下，将反应混合物(如所希望的)使用冰返回到室温或进行冷却；适当地将酸、碱、氧化剂或还原剂进行中和；加入一种与像水和乙酸乙酯不混溶并且不与目标化合物反应的有机溶剂；并且分离出含该目标化合物的层。然后，添加一种与所获得的层不混溶并且不与该目标化合物反应的溶剂以洗涤该含目标化合物的层，并且将该层分离。此外，如果该层是一个有机层，则可以通过使用干燥剂(例如无水硫酸镁或无水硫酸钠)干燥该层，并且蒸馏出溶剂而收集该目标化合物。如果该层是一个水层，则可以通过将该层电脱盐，并且此后冷冻干燥该层而收集该目标化合物。
如果该反应混合物完全是一种液体，并且如果可能的话，则可以仅仅通过在常压或减压下蒸馏出除目标化合物之外的物质(例如溶剂和试剂)而收集该目标化合物。
此外，在其中目标化合物单独地作为固体沉积的情况下，或在其中该反应混合物完全是一种液体并且仅仅目标化合物作为一种固体在收集程序中沉淀的情况下，则可以通过首先通过过滤法过滤收集该目标化合物，将该过滤收集的目标化合物用一种适当的有机或无机溶剂洗涤，并且干燥该目标化合物而收集该目标化合物，并且可以通过类似于其中该反应混合物完全是液体的情况处理该母液而进一步收集该目标化合物。
此外，在其中仅仅试剂或催化剂作为固体存在的情况下，或在其中该反应混合物完全是一种液体的情况下，其中试剂或催化剂单独地作为固体在收集程序中沉淀的情况下，以及其中目标化合物溶解在一种溶液中的情况下，则可以通过首先通过过滤法过滤出该试剂或催化剂，将该过滤出的试剂或催化剂用一种适当的有机或无机溶剂洗涤，将得到的洗涤液体与母液合并，并且可以通过类似于其中该反应混合物完全是液体的情况处理所获得的液体而收集该目标化合物。
具体地，在其中除在反应混合物中包含的目标化合物之外的物质不抑制下一步的反应的情况下，反应混合物可以原样用于下一步骤，而无需具体地分离该目标化合物。
为了提高以上方法中收集的目标化合物的纯度，可以适当地进行一种重结晶法、不同类型的层析法以及蒸馏法。
在其中收集的目标化合物是一种固体的情况下，通常可以通过重结晶法来提高该目标化合物的纯度。在该重结晶法中，可以使用不与该目标化合物反应的一种单一溶剂或多种溶剂的混合溶剂。具体而言，首先将一种目标化合物在室温下或在加热下溶解在不与该目标化合物反应的一种单一溶剂或多种溶剂的混合溶剂中。通过将获得的混合液体用冰水或类似物冷却或将其留在在室温下，该目标化合物可以从该混合液体中结晶。
在其中收集的目标化合物是一种液体的情况下，可以通过不同类型的层析法来提高该目标化合物的纯度。总体上可以使用由默克(Merck)公司制造的弱酸性硅胶，例如硅胶60(70-230筛目或340-400筛目)或由富士硅化学公司(Fuji Silysia Chemical Ltd.)制造的BW-300(300筛目)。在其中目标化合物具有碱性并且表现出太强的以上硅胶的吸附的情况下，或者在其他情况下，可以使用由富士硅化学公司制造的丙胺涂覆的硅胶(200-350筛目)或类似物。在其中目标化合物具有双极性的情况下，在其中必须高度极性的溶剂(例如甲醇)洗脱的情况下，或在其他情况下，可以使用由NAM实验室(NAM Laboratory)制造的NAM-200H或NAM-300H。通过使用这些硅胶，可以使用不与目标化合物反应的一种单一溶剂或多种溶剂洗脱该目标化合物，并且蒸馏出该一种或多种溶剂获得提高纯度的目标化合物。
在其中收集的目标化合物是一种液体的情况下，可以通过蒸馏法来提高该目标化合物的纯度。在该蒸馏法中，可以通过将一种目标化合物在室温或加热下减压来蒸馏出该目标化合物。
尽管以上是典型的根据本发明的化合物(I)的生产方法的实例，在根据本发明的化合物的生产中的原料化合物和不同类型的试剂取决于起始原料、使用的溶剂等可以形成盐、水合物或溶剂化物、以及其任何化合物和试剂，并且不受特别限制，只要不抑制这些反应。而且，使用的溶剂取决于起始原料、试剂等，并且当然不受特别限制，只要不抑制这些反应并且将起始物质溶解到某种程度。在其中根据本发明的化合物(I)是作为一种游离本体获得的情况下，则该化合物(I)可以通过一种常规的方法转化成该化合物(I)可以形成的盐、或其水合物的状态。
在其中根据本发明的化合物(I)是作为一种化合物(I)的盐或化合物(I)的水合物获得的情况下，则该盐或水合物可以通过一种常规的方法转化成该化合物(I)的游离本体。
对于根据本发明的化合物(I)获得的不同类型的异构体(例如，几何异构体、光学异构体、旋转异构体、立体异构体和互变异构体)可以使用以下常用的分离手段纯化和分离，例如重结晶、非对映异构体盐法、酶拆分法、以及不同类型的层析法(例如薄层层析法、柱层析法和气相层析法)。
[药物制备]根据本发明的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以通过一种常规方法在药学上制备，并且剂型可以是例如口服制剂(如片剂、颗粒剂、粉剂、胶囊剂、糖浆或类似物)、注射剂(用于静脉内给药、肌肉内给药、皮下给药、腹膜内给药及其他)、或外用制剂(如可经皮作用的制剂(包括药膏、贴片和类似物)、滴眼剂(eyedrop)、滴鼻剂、栓剂和类似物)。
在生产一种口服固体制剂的情况下，向该式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(根据需要)加入一种赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂等，并且可以通过常规的方法生产一种片剂、颗粒剂、粉剂和胶囊剂。根据需要可将片剂、颗粒剂、粉剂、胶囊剂等涂膜。
赋形剂的实例包括乳糖、玉米淀粉和结晶纤维素；粘合剂的实例包括羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素；崩解剂的实例包括羧甲基纤维素钙和交联羧甲纤维素钠；滑润剂的实例包括硬脂酸镁和硬脂酸钙；着色剂的实例包括氧化钛；并且涂膜剂的实例包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和甲基纤维素；但是这些添加剂当然不限于那些实例。
这些固体制剂，例如片剂、胶囊剂、颗粒剂和粉剂通常各自可以包含按重量计0.001％至99.5％，优选按重量计0.01％至90％或类似重量百分数的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在生产一种注射剂(用于静脉内给药、肌肉内给药、皮下给药、腹膜内给药及其他)的情况下，根据需要向本发明的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐中添加pH调节剂、缓冲剂、悬浮剂、增溶剂、抗氧剂、防腐剂(防霉剂)、等渗剂等，并可通过一种常规方法生产一种注射剂。可以将这些制剂冻干以制成即用的溶解型冻干制剂。
pH值调节剂和缓冲剂的实例包括有机酸或无机酸和/或其盐；悬浮剂的实例包括甲基纤维素、聚山梨醇酯80和羧甲基纤维素钠；增溶剂的实例包括聚山梨醇酯80和聚氧化乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯；抗氧化剂的实例包括α-生育酚；防腐剂的实例包括对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸乙酯；而等渗剂的实例包括葡萄糖、氯化钠和甘露醇；但是这些添加剂当然不限于这些实例。
这些注射剂可以各自包含按重量计0.000001％至99.5％，优选按重量计0.00001％至90％或类似重量百分数的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在生产一种外部制剂的情况下，将一种基础原料加入到式(I)的化合物或其药学上可接受的盐中，并且根据需要，例如加入防腐剂、稳定剂、pH调节剂、抗氧化剂、着色剂等，并且例如经皮作用的制剂(软膏、贴剂等)、滴眼剂、滴鼻剂、栓剂等可以通过常规的方法生产。
作为要使用的基础原料，可以使用通常用于例如药剂(medicine)、准药品以及化妆品的不同原料。其具体实例包括原料，例如动物油和植物油、矿物油、酯油、蜡类、乳化剂、高级醇、脂肪酸、硅油、表面活性剂、磷脂、醇、多元醇、水溶性聚合物、黏土矿物、以及净化水。
这些外部制剂可以各自包含按重量计0.000001％至99.5％，优选按重量计0.00001％至90％或类似重量百分数的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的化合物可以制造为用于捕获具有生理学活性的低分子量化合物的靶蛋白的化学探针。即，可通过在J.Mass Spectrum.Soc.Jpn.(日本质谱学报)，51卷，第5期，2003，p.492-498或WO2007/139149或类似文献中所述的技术，通过将标记基团、连接物或类似物引入为了发展化合物的活性必须的结构组分不同的一个部分中，而将根据本发明的化合物转换成亲和层析法探针、光亲和探针等。
在化学探针中使用的标记基团、连接物或类似物的实例包括由以下(1)至(5)所组成的组中所示的基团：
(1)蛋白质标记基团，如光亲和标记基团(如苯甲酰基、二苯甲酮基、叠氮基、羰基叠氮基、二氮丙啶基、烯酮基、重氮基以及硝基)以及化学亲和基团(如酮基(其中α-碳原子被卤素原子取代)，氨基甲酰基，酯基，烷硫基，α，β-不饱和酮、酯或类似物迈克尔受体(Michael receptor)，以及环氧乙烷基)；
(2)连接物，如-S-S-、-O-Si-O-、单糖(葡萄糖基、半乳糖基等)和二糖(乳糖等)，以及通过酶反应可切割的寡肽连接物；
(3)生物素和采捕标签(fishing tag)基团，如3-(4，4-二氟-5，7-二甲基-4H-3a，4a-二氮杂-4-硼-s-苯并二茚-3-基)丙酰基；
(4)125I、32P、3H、14C或类似物的放射性标记基团；荧光标记基团如荧光黄素、碱性玫瑰精(rhodamine)、丹磺酰基、伞形酮、7-硝基呋咱基以及3-(4，4-二氟-5，7-二甲基-4H-3a，4a-二氮杂-4-硼-s-苯并二茚-3-基)丙酰基；化学发光基团如荧光素以及鲁米诺；以及可检测的标记物重金属离子如镧系金属离子以及镭离子；以及
(5)附接到固体载体如玻璃珠、玻璃床、微孔滴定板、琼脂糖珠、琼脂糖床、聚苯乙烯珠、聚苯乙烯床、尼龙珠以及尼龙床上的基团。
通过上述文献中所述的方法或类似方法通过将选自上述由以上(1)至(5)组成的组的标记基团或类似物引入到根据本发明的化合物中而制备的探针，可以用作识别标记蛋白的化学探针，该标记蛋白对新药物发现靶点的研究等是有用的。
实例
根据本发明的化合物(I)可以例如通过在以下实例中描述的方法生产，并且化合物的作用可以通过在以下测试实例中描述的方法证实。然而，这些仅是例证说明，并且本发明在任何情况下并不限于以下这些具体实例，并且可以进行变化和改变而不背离本发明的范围。
表明了描述了其文献名称或类似文献的化合物根据这些文献或类似文献生产。
在本说明书中使用的缩写是本领域的普通技术人员熟知且常见的。以下缩写将在本说明书中使用。
Ac：乙酰基
BAST：双(2-甲氧基乙基)氨基硫三氟化物
Bn：苄基
Boc：叔-丁氧基羰基
BOP：苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)六氟磷酸鏻
Bu：丁基
CAN：硝酸铵铈
CDI：1，1′-羰基二咪唑
DAST：三氟化二乙氨基硫
DBU：1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯
DCC：1，3-二环己基碳二亚胺
DCM：二氯甲烷
DDQ：2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌
DEAD：偶氮二羧酸二乙酯
DIAD：偶氮二羧酸二异丙酯
DIBAL-H：氢化二异丁基铝
DIPEA：N，N-二异丙基乙胺
DMAP：4-(二甲氨基)吡啶
DME：1，2-二甲氧基乙烷
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
DMF-DMA：N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛
DMSO：二甲亚砜
DTT：二硫苏糖醇
EDC：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
EGTA：乙二醇醚二胺四乙酸
HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯
HBTU：O-苯并三唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯
HOBT：1-羟基苯并三唑
IPA：异丙醇
KHMDS：双(三甲基硅烷基)酰胺钾
KTB：叔丁醇钾
LAH：氢化铝锂
LDA：二异丙酰胺锂
LHMDS：双(三甲基硅烷基)酰胺锂
mCPBA：3-间氯过苯甲酸
m-：间
MTBE：叔-丁基甲基醚
n-：正
NaBH(OAc)3：三乙酰氧基氢硼化钠
NaHMDS：双(三甲基硅烷基)酰胺钠
NBS：N-溴代琥珀酰亚胺
NCS：N-氯代琥珀酰亚胺
NIS：N_碘代琥珀酰亚胺
NMP：N-甲基-2-吡咯里嗪酮(pyrrolizinone)
o-：邻
p-：对
Pd(t-Bu3P)2：双(三-叔-丁基膦)钯
Pd2(dba)3：三(二苯亚甲基丙酮)二钯
Pd(dppf)Cl2DCM络合物：[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)DCM络合物
Pd(PPh3)4：四(三苯基膦)合钯(0)
PdCl2(PPh3)2：双(三苯基膦)二氯化钯(II)
PYBOP：苯并三唑-1-基氧基三(吡啶并)六氟磷酸鏻
t-：叔
TBAF：氟化四丁基铵
TEA：三乙胺
Tf：三氟甲磺酰基
TFA：三氟乙酸
TFAA：三氟乙酸酸酐
THF：四氢呋喃
THP：四氢吡喃
TMEDA：N，N，N′，N′-四甲基乙二胺
TMS：三甲基硅烷基
Tris：三羟甲基氨基甲烷
Ts：对甲苯磺酰基
1H-NMR：质子核磁共振谱
LC-MS：液相层析质谱法
Xantphos：4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基黄嘌呤
Z：苄氧基羰基
在以下实例和制备实例中的“室温”通常表示约10℃至约35℃。％表示重量百分比，除非另外说明。
质子核磁共振谱的化学位移是以来自四甲基硅烷的δ(ppm)为单位进行记录的，并且耦合常数是以赫兹(Hz)为单位进行记录的。裂分形式的缩写如下：s：单重峰，d：双重峰，t：三重峰，q：四重峰，m：多重峰；brs：宽单峰以及brd：宽双峰。
在以下实例和制备实例中使用微波反应装置的反应是使用私人化学公司(Personal chemistry)制造的EmrysTM Liberator。
对于一种化合物的光学拆分，使用由百奥泰德(Biotage)公司生产的Parallex FlexTM(柱：大赛璐公司(Daicel Corp.)生产的CHIRALPAK(R)AD-H、IA、IB和IC之一以及由大赛璐公司生产的CHIRALCEL(R)OD-H和OJ-H；柱尺寸2cmΦx25cm)。在实例表格中的保留时间意思是当使用由大赛璐公司制造的CHIRALPAK(R)AD-H、IA、IB和IC之一以及大赛璐公司制造的CHIRALCEL(R)OD-H和OJ-H(柱尺寸：0.46cmΦx15cm或0.46cmΦx25cm)并且流速设定为1.00mL/min时的值。旋光度(+/)通过日本表面化学株式会社(JASCO)制造的OR-2090手性检测器(Hg-Xe灯，150W)测量。
相对于层析法，在其中存在以硅胶柱层析说明的情况下使用由山善株式会社(Yamazen Corp.)制造的Parallel Prep(柱：Hi-快速(TM)柱(硅胶)，由山善株式会社制造，尺寸：S(16×60mm)、M(20×75mm)、L(26×100mm)、2L(26×150mm)和3L(46×130mm)之一)或由富士硅化学公司制造的用于层析法的球形硅胶PSQ60BTM，由富士硅化学公司制造的用于层析法的硅胶BW-300TM，由和光纯药公司(Wako Pure ChemicalIndustries，Ltd.)制造的Wakogel(R)C-200或由日本默克公司(Merck Ltd.Japan)制造的Silica Gel60(R)(70-230筛目)。在其中存在以NH硅胶柱层析说明的情况下使用由山善株式会社制造的Parallel Prep(柱：Hi-快速(TM)柱(氨基)，由山善株式会社制造，尺寸S(16×60mm)、M(20×75mm)、L(26×100mm)、2L(26×150mm)和3L(46×130mm)之一)或由富士硅化学公司制造的NH硅胶(200-350筛目)。
(±)-表示一种消旋体，并且(+)-和(-)-分别表示一种对映异构体的(+)类型以及(-)类型。
以下化合物的名称使用如“E-notebook”(E-手册)12版(珀金埃尔默公司(Perkin Elmer))中指出的那些，通常使用的试剂除外。
制备实例1
合成[5-(2，4-甲氧基苄基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4，5-氢-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-7-基]硼酸
(1)合成3-(4-溴-2-氯苯基)-3-氧代丙酸乙基酯
将4-溴-2-氯苯甲酸(1g)悬浮在DCM(10mL)中。将CDI(960mg)加入到所得的悬浮液中并且在室温下搅拌4小时。将该溶液设定为“溶液1”。在另一个烧瓶中在氮气气氛中使丙二酸乙酯钾盐(potassium ethylmalonate)(1.1g)悬浮在乙腈(20mL)中，并且加入TEA(1.5mL)。将得到的溶液冷却到0℃并且逐渐地加入氯化镁(805mg)并且此后在室温下搅拌2小时。将反应混合物冷却到0℃，并且将以上制备的“溶液1”滴加到其中。滴加完成之后，将该反应混合物在室温下搅拌17小时。将反应混合物在50℃下再搅拌9小时。将反应混合物在减压下浓缩并且除去DCM。将得到的残余物冷却到0℃，并且加入乙酸乙酯(50mL)和2N的盐酸(20mL)并且在室温下搅拌1小时。将得到的有机层分段。将得到的水层用乙酸乙酯萃取。将萃取物与该有机层合并，并且用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，并且将滤液在减压下浓缩。将得到的残余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/正庚烷，0％至10％)纯化，由此获得标题化合物(1.2g)。
ESI-MS m/z307[M+H]+
(2)合成5-(4-溴-2-氯苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯
将3-(4-溴-2-氯苯基)-3-氧代丙酸乙酯(1.2g)溶解在DMF-DMA(4.7mL)中并且在室温下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩。将乙醇(23mL)和(四氢-2H-吡喃-4-基)肼盐酸盐(CAS编号：194543-22-1；化学研究公司(ChemReach Inc.))(759mg)加入到获得的残余物中，并且在室温下搅拌15小时。然后将生成物加热到回流持续2小时。将反应混合物冷却到室温，并且此后在减压下浓缩。加入乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠水溶液以得到残余物并且分段。将得到的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并且用无水硫酸镁干燥。将干燥剂通过过滤除去，并且将滤液在减压下浓缩。将得到的残余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/正庚烷，10％至30％至50％)纯化以由此获得标题化合物(1.5g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.15(t，J＝7.2Hz，3H)，1.63-1.73(m，1H)，1.83-1.91(m，1H)，2.22-2.45(m，2H)，3.29-3.41(m，2H)，3.83-3.93(m，1H)，3.99-4.10(m，2H)，4.09-4.15(m，2H)，7.16(d，J＝8.2Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.2Hz，2.0Hz，1H)，7.73(d，J＝2.0Hz，1H)，8.05(s，1H)。
ESI-MS m/z415[M+H]+
(3)合成5-(4-溴-2-氯苯基)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
将5-(4-溴-2-氯苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯(1.5g)加入到乙醇(28mL)中，并且加热到60℃以进行溶解。将5N氢氧化钠水溶液(2.1mL)加入到所得到的溶液中，并且在50℃下搅拌2.5小时。将反应混合物冷却到室温，并且此后，加入CHCl3(100mL)、5N盐酸(12mL)和饱和的盐水溶液，并且分段。得到的有机层经无水硫酸镁干燥。将干燥剂通过过滤除去，并且将滤液在减压下浓缩。将得到的残余物悬浮在DCM(31mL)中，并且加入CDI(825mg)并且在室温下搅拌。30min分钟之后，将2，4-二甲氧基苄基胺(1.0mL)加入到所得的溶液中并且在室温下搅拌1小时。向该反应混合物中加入饱和的碳酸氢钠水溶液中，并且分段。将得到的水层用乙酸乙酯萃取。将萃取液与得到的有机层合并；并且用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤。得到的有机层经无水硫酸镁干燥。将干燥剂通过过滤除去，并且将滤液在减压下浓缩。将得到的残余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/正庚烷，50％至80％)纯化，由此获得标题化合物(1.6g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.57-1.64(m，1H)，1.83-1.90(m，1H)，2.18-2.29(m，1H)，2.33-2.44(m，1H)，3.27-3.39(m，2H)，3.75(s，3H)，3.80(s，3H)，3.97-4.09(m，2H)，4.33-4.26(m，2H)，5.72-5.81(m，1H)，6.37-6.44(m，3H)，7.08(d，J＝8.2Hz，1H)，7.17(d，J＝8.4Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.2Hz，2.0Hz，1H)，7.70(d，J＝2.0Hz，1H)，7.92(s，1H)。
ESI-MS m/z536[M+H]+
(4)合成7-溴-5-(2，4-二甲氧基苄基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-二氢吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮
将5-(4-溴-2-氯苯基)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(1.6g)溶解在THF(29mL)中。将该溶液冷却到0℃，并且加入KTB(434g)。在室温下将该混合物搅拌26小时。向该反应混合物中添加饱和氯化铵水溶液和甲醇，将其用CHCl3萃取。得到的有机层经无水硫酸镁干燥。将干燥剂通过过滤除去，并且将滤液在减压下浓缩。将DMF和水加入到所得到的残余物中。将沉淀的固体过滤收集以由此获得标题化合物(1.1g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.10-2.20(m，2H)，2.42-2.55(m，2H)，3.67(t，J＝11.0Hz，2H)，3.68(s，3H)，4.02(s，3H)，4.19-4.25(m，2H)，4.90-5.00(m，1H)，5.50(s，2H)，6.36(dd，J＝8.2Hz，4.2Hz，1H)，6.52(d，J＝4.2Hz，1H)，7.00(d，J＝8.2Hz，1H)，7.39(d，J＝8.4Hz，1H)，7.81(d，J＝8.4Hz，1H)，7.82(s，1H)，8.32(s，1H)。
ESI-MS m/z500[M+H]+
(5)合成5-(2，4-二甲氧基苄基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-二氢吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮
将7-溴-5-(2，4-二甲氧基苄基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-二氢吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮(200mg)溶解在1，4-二噁烷(10mL)中。将双(频哪醇合)二硼(132mg)、Pd(dppf)Cl2DCM络合物(15mg)和乙酸钾(118mg)添加到所得到的溶液中，并且允许使用微波反应装置在130℃下反应2小时。将反应混合物返回到室温，并且此后在减压下浓缩。将得到的残余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/正庚烷，30％至100％)纯化，由此获得标题化合物(175mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.24(s，6H)，1.34(s，6H)，2.13-2.22(m，2H)，2.42-2.55(m，2H)，3.63-3.77(m，2H)，3.74(s，3H)，4.02(s，3H)，4.19-4.25(m，2H)，4.97-5.07(m，1H)，5.62(s，2H)，6.32(dd，J＝8.2Hz，4.2Hz，1H)，6.50(d，J＝4.2Hz，1H)，7.03(d，J＝8.2Hz，1H)，7.68(d，J＝10.0Hz，1H)，7.95(d，J＝10.0Hz，1H)，8.02(s，1H)，8.34(s，1H)。
ESI-MS m/z546[M+H]+
(6)合成[5-(2，4-二甲氧基苄基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-7-基]硼酸
将合成的5-(2，4-二甲氧基苄基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-二氢吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮(150mg)溶解在1，4-二噁烷(10mL)中。将2N HCl(1mL)添加到该溶液中，并且将该混合物在室温下搅拌。30分钟后，通过过滤收集沉淀的固体。将所得固体在减压下干燥以给出该标题化合物(104mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.13-2.25(m，2H)，2.42-2.60(m，2H)，3.71(s，3H)，3.72(s，3H)，3.81(s，2H)，4.17-4.29(m，2H)，4.98-5.09(m，1H)，5.62(s，2H)，6.32(dd，J＝8.2Hz，4.2Hz，1H)，6.46(d，J＝4.2Hz，1H)，6.94(d，J＝8.2Hz，1H)，7.36(d，J＝10.0Hz，1H)，7.73(s，1H)，8.03(d，J＝10.0Hz，1H)，8.36(s，1H)。
ESI-MS m/z464[M+H]+
制备实例2
合成7-氯-5-(2，4-二甲氧基苄基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮
标题化合物通过进行根据制备实例1的反应(1)至(4)，使用2，4-二氯苯甲酸和(四氢-2H-吡喃-4-基)肼盐酸盐作为原料获得。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：2.00-2.09(m，2H)，2.10-2.24(m，2H)，3.62-3.76(m，2H)，3.69(s，3H)，3.94(s，3H)，3.95-4.04(m，2H)，5.18-5.27(m，1H)，5.36(brs，2H)，6.34-6.37(m，1H)，6.63-6.65(m，2H)，7.37-7.42(m，2H)，8.27-8.29(m，2H)。
ESI-MS m/z454[M+H]+
制备实例3
合成5-(2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯
(1)合成3-(4-溴-2-氟苯基)-3-氧代丙酸乙基酯
将CDI(8.88g)加入到4-溴-2-氟苯甲酸(CAS编号：112704-79-7)(10g)在DCM(97mL)中的悬浮液中，并且将该混合物在室温下搅拌3.5小时。将该溶液称为“溶液1”。
在另一个烧瓶中，将TEA(15.9mL)和氯化镁(10.9g)顺序地添加到乙基丙二酸钾(15.5g)在乙腈(303mL)中的悬浮液中，并且将该混合物在室温下搅拌三小时10分钟。将以上制备的“溶液1”在25分钟内滴加到该反应混合物中，并且然后将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩到一半体积。将得到的残余物用乙酸乙酯(500mL)稀释，并且在冰冷却下加入5N盐酸(250mL)，接着在室温下搅拌一小时。将该有机层分离。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁进行干燥，过滤并且在减压下进行浓缩。将得到的残余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/正庚烷，5％至20％)纯化，以给出标题化合物(12.8g)。
ESI-MS m/z291[M+H]+
(2)合成5-(4-溴-2-氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯
将3-(4-溴-2-氟苯基)-3-氧代丙酸乙基酯(25.6g)在DMF-DMA(129mL)中的溶液在室温下搅拌四小时。将反应混合物在减压下浓缩。将甲苯(250mL)加入到该残余物中。将该溶液在减压下浓缩。将乙醇(550mL)加入到该残余物中。将溶液在冰浴中冷却。将(四氢-2H-吡喃-4-基)肼盐酸盐(15.4g)加入到该溶液中。将该混合物在一小时内加温到室温并且然后在回流下加热两小时。将反应混合物在室温下搅拌过夜，并且然后在减压下浓缩。将该残余物通过加入乙酸乙酯(400mL)和盐水(200mL)分段。将有机层用盐水(200mL)洗涤，经无水硫酸镁进行干燥并且过滤，并且将该滤液在减压下进行浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/正庚烷，10％至25％)纯化。将得到的粗制纯化的产物悬浮在MTBE(30mL)和正庚烷(50mL)的混合溶液中，接下来在室温下搅拌过夜。通过过滤收集沉淀的固体。将得到的固体悬浮在MTBE(30mL)和正庚烷(50mL)的混合溶液中，接下来在室温下搅拌过夜。通过过滤收集沉淀的固体。干燥之后，得到标题化合物(22.8g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.13-1.23(m，3H)，1.63-1.73(m，1H)，1.77-1.87(m，1H)，2.27-2.44(m，2H)，3.29-3.44(m，2H)，3.91-4.11(m，3H)，4.11-4.20(m，2H)，7.16-7.24(m，1H)，7.39-7.49(m，2H)，8.05(d，J＝0.59Hz，1H)。
ESI-MS m/z419[M+Na]+
(3)合成5-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯
将5-(4-溴-2-氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯(2g)、双(频哪醇合)二硼(1.53g)、Pd(dppf)Cl2-DCM络合物(0.18g)和乙酸钾(1.48g)的混合物在减压下使用真空泵干燥一小时。将DMF(20mL)加入到该干燥的残余物中，并且将该混合物在85℃下搅拌六小时。将反应混合物返回到室温，并且然后通过CeliteTM过滤。将该滤液在减压下浓缩。将该残余物通过加入乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)分段。将水层用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥并且过滤，并且将该滤液在减压下进行浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/正庚烷，10％至20％)纯化，以给出标题化合物(2.18g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.12-1.17(m，3H)，1.37(s，12H)，1.64-1.72(m，1H)，1.81-1.85(m，1H)，2.30-2.39(m，2H)，3.28-3.36(m，2H)，3.94-4.08(m，3H)，4.13(q，J＝7.0Hz，2H)，7.29-7.32(m，1H)，7.61-7.64(m，1H)，7.68-7.70(m，1H)，8.05(s，1H)。
制备实例4
合成(±)-5-(2，4-二甲氧基苄基)-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮
标题化合物通过进行根据制备实例1中的反应(1)至(5)，使用制备实例1中获得的3-(4-溴-2-氯苯基)-3-氧代丙酸乙基酯和制备实例17中获得的(±)-(四氢-2H-吡喃-3-基)肼盐酸盐作为原料获得。
ESI-MS m/z546[M+H]+
制备实例5
合成(±)-5-(2，4-二甲氧基苄基)-1-(四氢呋喃-3-基)-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮
(1)合成(±)-5-(4-溴-2-氯苯基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯
将制备实例1(1)中获得的3-(4-溴-2-氯苯基)-3-氧代丙酸乙基酯(2.00g)溶解在DMF-DMA(6.96mL)中，并且将该反应混合物在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物在减压下浓缩并且将残余物溶解在乙醇(40mL)中。将(±)-(四氢呋喃-3-基)肼盐酸盐(998mg)加入到该溶液中，并且将该混合物在回流下加热两小时。将反应混合物冷却到室温，并且然后在减压下浓缩。将残余物用乙酸乙酯萃取，并且将有机层通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/正庚烷，10％至30％)纯化以给出该标题化合物(1.05g)。
ESI-MS m/z401[M+H]+
(2)合成(±)-5-(4-溴-2-氯苯基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸
将(±)-5-(4-溴-2-氯苯基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯(1.05g)和5M氢氧化钠水溶液(1.58mL)的混合物在60℃下在乙醇(20mL)和水(5mL)的混合溶剂中搅拌三小时。将反应混合物冷却到室温，并且然后在减压下浓缩。将5M的盐酸加入到该残余物中，接下来用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸镁干燥并且将干燥剂过滤掉。将滤液在减压下浓缩以给出该标题化合物(1g)。
ESI-MS m/z371[M+H]+
(3)合成(±)-5-(4-溴-2-氯苯基)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
将(±)-5-(4-溴-2-氯苯基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸(1g)溶解在DCM(20mL)中，并且加入CDI(611mg)，接着在室温下搅拌一小时。将2，4-二甲氧基苄基胺(0.809mL)加入到该反应混合物中，并且将该混合物在室温下搅拌两个小时。向该反应混合物中加入饱和的碳酸氢钠水溶液中，接下来用DCM萃取。将有机层在减压下浓缩，并且将残余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/正庚烷，10％至40％)纯化，以给出标题化合物(1.26g)。
ESI-MS m/z522[M+H]+
(4)合成(±)-7-溴-5-(2，4-二甲氧基苄基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮
将(±)-5-(4-溴-2-氯苯基)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(1.26g)溶解在THF(25mL)中，并且在0℃下加入KTB(597mg)。将该混合物搅拌12小时同时逐渐加温到室温。将该反应混合物冷却至0℃，并添加水，接下来过滤。将过滤残余物分开地储存。将滤液用乙酸乙酯萃取，并且将有机层在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/正庚烷，10％至70％)纯化。将得到的部分以及以上获得的过滤残余物合并并且浓缩以给出该标题化合物(488mg)。
1H-NMR(400MH，CDCl3)δ(ppm)：2.50-2.62(m，1H)，2.72-2.82(m，1H)，3.76(s，3H)，4.02(s，3H)，4.07-4.15(m，1H)，4.19-4.32(m，2H)，4.35-4.42(m，1H)，5.46-5.57(m，3H)，6.34(dd，J＝8.6Hz，2.2Hz，1H)，6.52(d，J＝2.2Hz，1H)，6.99(d，J＝8.6Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.6Hz，1.8Hz，1H)，7.82(d，J＝1.8Hz，1H)，7.89(d，J＝8.6Hz，1H)，8.32(s，1H)。
ESI-MS m/z506[M+Na]+
(5)合成(±)-5-(2，4-二甲氧基苄基)-1-(四氢呋喃-3-基)-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮
将(±)-7-溴-5-(2，4-二甲氧基苄基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮(300mg)、双(频哪醇合)二硼(204mg)、Pd(dppf)Cl2-DCM络合物(13.6mg)以及乙酸钾(182mg)的混合物在1，4-二噁烷(15mL)和DMSO(1mL)的混合溶剂中使用微波反应器在130℃下反应三小时。将反应混合物冷却到室温，并且然后在减压下浓缩。将残余物用乙酸乙酯萃取，并且将有机层在减压下浓缩。将该残余物经受硅胶垫并且用乙酸乙酯洗脱，以给出该标题化合物(428mg)，为一种粗制的纯化产物。
ESI-MS m/z532[M+H]+
制备实例6
合成5-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-1-[(S)-四氢呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯
(1)合成5-(4-溴-2-氟苯基)-1-[(S)-四氢呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯
将制备实例3(1)中得到的3-(4-溴-2-氟苯基)-3-氧代丙酸乙基酯(45g)在DMF-DMA(165mL)中的溶液在50℃下搅拌两小时15分钟。将反应混合物在减压下浓缩。将甲苯(200mL)添加到该残余物中，并且将该混合物再次在减压下浓缩。将乙醇(950mL)添加到该残余物中，并且将该混合物加温到50℃。将(S)-(四氢呋喃-3-基)肼盐酸盐(21.6g)在水(60mL)中的溶液在35分钟内滴加到该溶液中。将得到的反应混合物在50℃下搅拌两小时10分钟。将反应混合物冷却到室温，并且然后在减压下浓缩到一半体积。将水(200mL)添加到该残余物中，并且将乙醇在减压下蒸馏掉。将乙酸乙酯(500mL)加入到所得到的残余物中，并且将该有机层分离出。用乙酸乙酯萃取水层(100mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁进行干燥，过滤并且在减压下进行浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/正庚烷，10％至15％)纯化，并且然后通过短路径NH硅胶柱层析(乙酸乙酯/正庚烷，33％)纯化，以给出标题化合物(43.1g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.19(t，J＝7.2Hz，3H)，2.19-2.49(m，2H)，3.87-4.07(m，3H)，4.11-4.25(m，3H)，4.58-4.65(m，1H)，7.17-7.26(m，1H)，7.39-7.47(m，2H)，8.06(s，1H)。
ESI-MS m/z407[M+Na]+
(2)合成5-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-1-[(S)-四氢呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯
将5-(4-溴-2-氟苯基)-1-[(S)-四氢呋喃-3-基]-1H-吡唑-3-羧酸乙基酯(43.1g)、双(频哪醇合)二硼(34.3g)、Pd(dppf)Cl2-DCM络合物(4.59g)和乙酸钾(33.1g)的混合物在减压下使用真空泵干燥一小时。将干燥的残余物在DMF(430mL)中的溶液在80℃下搅拌三小时10分钟。将反应混合物返回到室温，并且然后通过CeliteTM过滤。将该滤液在减压下浓缩。将乙酸乙酯(430mL)和盐水(200mL)添加到该残余物中，接下来搅拌五分钟。不可溶的物质通过CeliteTM过滤掉。将该有机层从该滤液分离。用乙酸乙酯再萃取水层(50mL)。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥并且过滤，并且将该滤液在减压下进行浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/正庚烷，10％至15％)纯化，以给出标题化合物(51.9g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.16(t，J＝7.2Hz，3H)，1.37(s，12H)，2.15-2.49(m，2H)，3.85-4.06(m，3H)，4.14(q，J＝7.2Hz，2H)，4.20(dd，J＝15.6，8.4Hz，1H)，4.57-4.66(m，1H)，7.30(t，J＝7.2Hz，0.5H)，7.35(t，J＝7.2Hz，0.5H)，7.63(dd，J＝5.6，2.0Hz，1H)，7.70(dd，J＝7.2，2.0Hz，1H)，8.06(s，1H)。
制备实例7
合成5-[2-硝基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-1-[(S)-四氢呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯
(1)合成5-(4-溴-2-硝基苯基)-1-[(S)-四氢呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯
将4-溴-2-硝基苯甲酸(10g)溶解在乙腈(50mL)中。将亚硫酰二氯(3.2mL)添加到该溶液中，并且将该混合物使用加热在回流下搅拌三小时。将该反应混合物用冰水冷却，并且滴加三乙胺(11.3mL)。进一步滴加3-二甲基胺丙烯酸乙基酯(6.4mL)。在室温下搅拌三小时之后，将(S)-(四氢呋喃-3-基)肼盐酸盐(6.2g)溶解在水(10mL)中，并且将该水溶液滴加到该反应混合物中。此后，在室温下将该混合物搅拌60小时。将该反应混合物通过加入水(50mL)和乙酸乙酯(200mL)分段。将有机层用2N的氢氧化钠水溶液(100mL)和盐水(50mL)洗涤并且经无水硫酸镁干燥。将干燥剂通过过滤除去，并且将滤液在减压下浓缩。将乙酸乙酯(5mL)加入到所得到的残余物中，将其用加热在回流下溶解。将溶液用冰水冷却。一小时后；通过过滤收集沉淀的固体，以给出粗制的纯化产物(7.5g)。此外，将该滤液在减压下浓缩。将MTBE(10mL)加入到得到的残余物中，并且将沉淀的固体通过过滤收集以给出该标题化合物(1.5g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.13(td，J＝7.2Hz，1.6Hz，3H)，2.15-2.34(m，1H)，2.39-2.55(m，1H)，3.85-4.14(m，5H)，4.21(q，J＝7.7Hz，1H)，4.47-4.62(m，1H)，7.21(d，J＝8.2Hz，0.5H)，7.26(d，J＝8.2Hz，0.5H)，7.88(t，J＝2.2Hz，0.5H)，7.88(t，J＝2.2Hz，0.5H)，8.02(s，1H)，8.35(d，J＝2.2Hz，0.5H)8.37(d，J＝2.2Hz，0.5H)。
ESI-MS m/z410[M+H]+
(2)合成5-[2-硝酸-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-1-[(S)-四氢呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯
将5-(4-溴-2-硝基苯基)-1-[(S)-四氢呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯(650mg)、双(频哪醇合)二硼(483mg)、Pd(dppf)Cl2-DCM络合物(64.7mg)和乙酸钾(467mg)的混合物在减压下使用真空泵干燥一小时。将DMF(6.5mL)加入到该干燥的残余物中，并且将该混合物在80℃下搅拌四小时。将反应混合物返回到室温，并且然后通过CeliteTM过滤。将该滤液在减压下浓缩。将水加入到该残余物中，接下来用乙酸乙酯萃取。将有机层用经无水硫酸镁进行干燥、过滤并且在减压下进行浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/正庚烷，50％至100％)纯化，以给出标题化合物(417mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.07-1.11(m，3H)，1.38(s，12H)，2.14-2.31(m，1H)，2.41-2.53(m，1H)，3.85-4.11(m，5H)，4.12-4.24(m，1H)，4.49-4.57(m，1H)，7.29-7.40(m，1H)，8.02-8.03(m，1H)，8.13-8.16(m，1H)，8.58-8.60(m，1H)。
制备实例8
合成(±)-5-(4-溴-2-硝基苯基)-1-(氧杂环庚烷-4-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯
标题化合物(369mg)通过与制备实例7中相同的方法从4-溴-2-硝基苯甲酸(2.5g)和制备实例15中获得的(±)-氧杂环庚烷-4-基肼盐酸盐(1.69g)获得。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.13(t，J＝7.2Hz，3H)，1.48-1.65(m，1H)，1.76-1.91(m，1H)，1.95-2.21(m，2H)，2.27-2.51(m，2H)，3.54-3.73(m，2H)，3.78-3.88(m，2H)，4.02-4.13(m，3H)，7.20(d，J＝8.0Hz，0.5H)，7.21(d，J＝8.0Hz，0.5H)，7.87(dd，J＝8.0，2.0Hz，0.5H)，7，88(dd，J＝8.0，2.0Hz，0.5H)，8.00(s，0.5H)，8.01(s，0.5H)，8.35(d，J＝2.0Hz，0.5H)，8.36(d，J＝2.0Hz，0.5H)。
ESI-MS m/z462[M+Na]+
制备实例9
合成1-(1，4-二氧杂环庚烷-6-基)-5-[2-硝基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯
(1)合成(Z)-2-(4-溴-2-硝基苯甲酰基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙基酯
将4-溴-2-硝基苯甲酸(2.5g)在亚硫酰二氯(2.93mL)中的溶液在80℃下搅拌3小时。将反应混合物在减压下浓缩。将甲苯(3mL)添加到该残余物中，并且将该混合物再次在减压下浓缩。将所得到的酰基氯在乙腈(8mL)中的溶液在室温下在6分钟内滴加到3-二甲基氨基丙烯酸乙基酯(1.46g)和TEA(2.83mL)在乙腈(30mL)中的溶液中。将得到的反应混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物通过加入乙酸乙酯和水分段。再次用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁进行干燥，过滤并且在减压下进行浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/庚烷，33％至66％)纯化，以给出标题化合物(2.55g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.91(t，J＝7.2Hz，3H)，3.11(s，3H)，3.39(s，3H)，3.89(q，J＝7.2Hz，2H)，7.25(d，J＝8.0Hz，1H)，7.74(d，J＝8.0，1.6Hz，1H)，8.00(s，1H)，8.19(d，J＝1.6Hz，1H)。
ESI-MS m/z393[M+Na]+
(2)合成5-(4-溴-2-硝基苯基)-1-(1，4-二氧杂环庚烷-6-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯
在室温下，向(Z)-2-(4-溴-2-硝基苯甲酰基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙基酯(642mg)在乙腈(8mL)中的溶液中加入在制备实例16中获得的(1，4-二氧杂环庚烷-6-基)肼盐酸盐(341mg)在水(2mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜并且在50℃下再搅拌9.5小时。将该反应混合物返回到室温并且通过加入乙酸乙酯和水分段。再次用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层顺序地用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，并且经无水硫酸镁进行干燥，过滤并且在减压下进行浓缩。将得到的残余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/庚烷，20％至33％)纯化，以给出标题化合物(408mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.12(t，J＝7.2Hz、3H)，3.70-3.83(m，2H)，3.87-4.11(m，6H)，4.20-4.39(m，3H)，7.17(d，J＝8.0Hz，1H)，7.88(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，8.05(s，1H)，8.35(d，J＝2.0Hz，1H)。
ESI-MS m/z464[M+Na]+
(3)合成1-(1，4-二氧杂环庚烷-6-基)-5-[2-硝基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯。
将5-(4-溴-2-硝基苯基)-1-(1，4-二氧杂环庚烷-6-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯(200mg)、双(频哪醇合)二硼(138mg)、Pd(dppf)Cl2-DCM络合物(19mg)和乙酸钾(134mg)的混合物在减压下使用真空泵干燥50分钟。将得到的残余物在DMF(3mL)中的溶液在80℃下搅拌2小时20分钟。在将Pd(dppf)Cl2-DCM络合物(19mg)加入到该反应混合物中之后，将该反应混合物在80℃下搅拌3小时。将反应混合物在减压下浓缩。将盐水和乙酸乙酯加入到所得到的残余物中，并且将该混合物在室温下搅拌5分钟。将该有机层分离。再次用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层经无水硫酸镁进行干燥、过滤并且在减压下进行浓缩。将得到的残余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/庚烷，33％至50％)纯化，以给出标题化合物(183mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.08(t，J＝6.8Hz，3H)，1.38(s，12H)，3.69-3.81(m，2H)，3.85-4.10(m，6H)，4.22-4.38(m，3H)，7.28(d，J＝7.6Hz，1H)，8.05(s，1H)，8.13(dd，J＝7.6，1.2Hz，1H)，8.57(d，J＝1.2Hz，1H)。
制备实例10
合成5-(4-溴-2，5-二氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯
(1)合成3-(4-溴-2，5-二氟苯基)-3-氧代丙酸乙基酯
将4-溴-2，5-二氟苯甲酸(395mg)悬浮在DCM(3.6mL)中。将CDI(378mg)加入到该溶液中，并且将该混合物在室温下搅拌约三小时。将该溶液称为“溶液1”。在另-个烧瓶中，在氮气气氛中将乙基丙二酸钾(567mg)悬浮在乙腈(11mL)中，顺序地加入TEA(0.58mL)和氯化镁(397mg)，并且然后将该混合物然后在室温下搅拌约三小时。将以上制备的“溶液1”滴加到该反应混合物中。滴加完成之后，将该混合物在室温下搅拌约20小时。将乙酸乙酯(50mL)加入到冷却到0℃的反应混合物中。加入5N的盐酸(25mL)，并且将该混合物在室温下搅拌一小时。将该有机层分离。有机层用盐水洗涤并且经无水硫酸镁干燥。将干燥剂通过过滤除去，并且将滤液在减压下浓缩。将得到的残余物进行硅胶柱层析(乙酸乙酯/正庚烷，0％至7％)，以给出标题化合物(420mg)。
ESI-MS m/z329，331[M+Na]+
(2)合成5-(4-溴-2，5-二氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯
将3-(4-溴-2，5-二氟苯基)-3-氧代丙酸乙基酯(420mg)溶解在DMF-DMA(2mL)中。将反应混合物在室温下搅拌约1.5小时并且在45℃下再搅拌30分钟。将反应混合物在减压下浓缩。将乙醇(6mL)和(四氢-2H-吡喃-4-基)肼盐酸盐(250mg)加入到所得到的残余物中，并且将该混合物在90℃下搅拌40分钟。将反应混合物在减压下浓缩。将得到的残余物通过加入乙酸乙酯和盐水分段。有机层用盐水洗涤并且经无水硫酸镁干燥。将干燥剂通过过滤除去，并且将滤液在减压下浓缩。将得到的残余物进行硅胶柱层析(乙酸乙酯/正庚烷，14％至35％至52％)，以给出标题化合物(400mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.21(t，J＝7.1Hz，3H)，1.63-1.73(m，1H)，1.78-1.87(m，1H)，2.27-2.44(m，2H)，3.33-3.43(m，2H)，3.92-4.22(m，5H)，7.09-7.14(m，1H)，7.44-7.50(m，1H)，8.05(s，1H)。
制备实例11-1
合成5-(4-溴-2，5-二氟苯基)-1-[(S)-四氢呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯
将制备实例10(1)中获得的3-(4-溴-2，5-二氟苯基)-3-氧代丙酸乙基酯(4g)溶解在DMF-DMA(18mL)中，并且将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩并且将乙醇(80mL)加入到得到的残余物(5.9g)中，接下来加温到60℃。将(S)-(四氢呋喃-3-基)肼盐酸盐(2.17g)在水(4.5mL)中的溶液在两分钟内加入到该溶液中，并且将该混合物在60℃下搅拌两小时。将反应混合物冷却到室温，并且然后在减压下浓缩。将得到的残余物通过加入乙酸乙酯和盐水分段。有机层用盐水洗涤并且经无水硫酸镁干燥。将干燥剂通过过滤除去，并且将滤液在减压下浓缩。将残余物经受NH硅胶柱层析(第一次：乙酸乙酯/正庚烷，10％至30％，第二次：乙酸乙酯/正庚烷，40％)以给出标题化合物(4.31g)。
ESI-MS m/z423[M+Na]+
制备实例11-2
合成5-(4-溴-2，5-二氟苯基)-1-((R)-四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯
该标题化合物根据制备实例11-1从(R)-(四氢呋喃-3-基)肼盐酸盐合成。
ESI-MS m/z423[M+Na]+
制备实例12
合成(±)-(四氢呋喃-3-基)肼盐酸盐(方法A)
(1)合成2-[二氢呋喃-3(2H)-亚基]肼羧酸苄基酯
3-氧代四氢呋喃(5.70g)溶解在甲醇(150mL)中，并且将肼基甲酸苄酯(10g)加入到该溶液中。在室温下将该混合物搅拌12小时。将反应混合物浓缩。获得了14.8g的残余物，为一种粗制的纯化产物。将其用于下一个反应而无需另外的纯化。
(2)合成(±)-2-(四氢呋喃-3-基)肼羧酸苄基酯
将2-[二氢呋喃-3(2H)-亚基]肼羧酸苄基酯(14.8g)悬浮在水(96mL)中。将乙酸(42.1mL)在室温下加入到该悬浮液中。在室温下将该混合物搅拌一小时。该悬浮液变为一种溶液。将氰基硼氢化钠(4.0g)以多个小的部分加入到该溶液中。将该混合溶液在室温下搅拌两小时。将该反应混合物冷却到0℃。将反应混合物通过加入5N的氢氧化钠水溶液中和。将该混合物用氯仿萃取。将有机层经无水硫酸镁干燥并然后过滤。将该滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(甲醇/乙酸乙酯，5％)纯化。得到标题化合物(13.9g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.73-1.80(m，1H)，1.92-2.06(m，1H)，3.66-3.82(m，3H)，3.82-4.03(m，2H)，5.14(s，2H)，7.31-7.40(m，5H)。
发现了该标题化合物可以使用手性HPLC在以下条件下光学拆分。光学拆分条件[CHIRALPAC(R)OD-Hmanufactured，由大赛璐公司制造，10％乙醇/正己烷，保留时间＝12.39min，13.5min]
(3)合成(±)-(四氢呋喃-3-基)肼盐酸盐
将2-(四氢呋喃-3-基)肼羧酸苄基酯(32.3mg)溶解在甲醇(3mL)中。将10％钯-碳(50％湿润)(17mg)加入到该溶液中，并且将该混合物在氢气气氛中在室温下搅拌两小时。将该反应混合物过滤。将该滤液在减压下浓缩。将残余物溶解在甲醇(1mL)中。将4N氯化氢-1，4-二噁烷溶液(3mL)加入到该溶液中。在室温下将该混合物搅拌三小时。将反应混合物在减压下浓缩以给出该标题化合物(4.9mg)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：1.90-2.10(m，1H)，2.19-2.32(m，1H)，3.53-4.35(m，5H)。
制备实例13
合成(±)-(四氢呋喃-3-基)肼盐酸盐(方法B)
(1)合成2-[二氢呋喃-3(2H)-亚基]肼羧酸叔-丁基酯
将3-氧代四氢呋喃(10.38g)溶解在甲醇(200mL)中，并且将肼基甲酸叔丁基酯(17.53g)加入到该溶液中。在室温下将该混合物搅拌12小时。将反应混合物浓缩以给出该标题化合物(27.3g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.52(s，9H)，2.46(t，J＝6.9Hz，2H)，4.10(t，J＝6.9Hz，2H)，4.33(s，2H)。
(2)合成(±)-2-(四氢呋喃-3-基)肼羧酸叔-丁基酯
将2-[二氢呋喃-3(2H)-亚基]肼羧酸叔-丁基酯(17.26g)悬浮在水(130mL)中。将乙酸(57.2mL)在室温下加入到该悬浮液中。在室温下将该混合物搅拌一小时。将氰基硼氢化钠(5.36g)以多个小的部分加入到该溶液中。将该混合溶液在室温下搅拌两小时。将该反应混合物冷却到0℃。将反应混合物通过加入5N的氢氧化钠水溶液中和。将该混合物用氯仿萃取。将有机层经无水硫酸镁干燥并然后过滤。将该滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(5％的甲醇/乙酸乙酯)纯化。得到标题化合物(15.3g)。
(3)合成(±)-(四氢呋喃-3-基)肼盐酸盐
将(±)-2-(四氢呋喃-3-基)肼羧酸叔-丁基酯(5g)溶解在甲醇(40mL)中。将4N氯化氢-1，4-二噁烷溶液(40mL)加入到该溶液中。在室温下将该混合物搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物用乙酸乙酯、水和甲醇研磨。将沉淀的固体通过过滤收集以给出标题化合物(2.09g)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：1.92-2.02(m，1H)，2.19-2.30(m，1H)，3.70-3.84(m，3H)。
制备实例14
合成(S)-(四氢呋喃-3-基)肼盐酸盐
(1)合成(1，3-二氧异吲哚啉-2-基)氨基甲酸叔-丁基酯
将邻苯二甲酸酐(30.0g)和肼基甲酸叔丁基酯(CAS编号870-46-2)(26.8g)在甲苯(600mL)中的悬浮液使用迪安-斯达克分水器(Dean-Starktrap)共沸蒸馏3.25小时。不可溶的物质通过热过滤除去。将滤液在减压下浓缩到约三分之一体积并且然后冰冷却。通过过滤收集沉淀的固体。将得到的固体溶解在乙酸乙酯(750mL)中并且通过短路径NH硅胶柱层析(100％乙酸乙酯)纯化。将目标部分浓缩，并且然后将残余物用乙酸乙酯(20mL)研磨。将所得固体通过过滤收集并且在减压下干燥以给出该标题化合物(16.4g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.52(s，9H)，6.55(brs，1H)，7.79(dd，J＝5.6，3.2Hz，2H)，7.91(dd，J＝5.6，3.2Hz，2H)。
(2)合成(S)-(1，3-二氧异吲哚啉-2-基)(四氢呋喃-3-基)氨基甲酸叔-丁基酯
在冰冷却下在五分钟内将DEAD(11.5mL)滴加到(R)-(-)-3-羟基四氢呋喃(CAS编号86087-24-3)(4.84g)、(1，3-二氧异吲哚啉-2-基)氨基甲酸叔-丁基酯(12g)和三苯基膦(18.0g)在THF(160mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌三分钟并且然后在室温下再搅拌七小时40分钟。将反应混合物在减压下浓缩。将得到的残余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/正庚烷，20％)纯化，以给出标题化合物(12.4g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.29(s，6H)，1.53(s，3H)，2.12-2.33(m，2H)，3.63-3.97(m，4H)，4.84-4.94(m，0.33H)，5.04-5.14(m，0.67H)，7.75-7.84(m，2H)，7.87-7.94(m，2H)。
ESI-MS m/z355[M+Na]+
光学纯度分析＞98％ee[IC，10％乙醇/正己烷，保留时间＝9.7min]
(3)合成(S)1-(四氢呋喃-3-基)肼羧酸-叔-丁基酯
在冰冷却下在两分钟内将甲基肼(3.94mL)滴加到(S)-(1，3-二氧异吲哚啉-2-基)(四氢呋喃-3-基)氨基甲酸叔-丁基酯(12.3g)在THF(125mL)中的溶液中。将该反应混合物在0℃下搅拌30分钟，在室温下搅拌三天并且然后在50℃下搅拌四小时。将该反应混合物进行冰冷却，并且然后将不溶物质通过过滤从反应混合物中除去。将该滤液在减压下浓缩。将得到的残余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/正庚烷，10％至14％)纯化，以给出标题化合物(7.04g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.48(s，9H)，2.00-2.11(m，2H)，3.67-3.82(m，4H)，3.87(dd，J＝8.8，7.2Hz，1H)，3.97(dd，J＝15.2，7.2Hz，1H)，4.67-4.80(m，1H)。
ESI-MS m/z225[M+Na]+
(4)合成(S)-(四氢呋喃-3-基)肼盐酸盐
将(S)-(四氢呋喃-3-基)肼羧酸叔-丁基酯(7.04g)溶解在4N的盐酸-1，4-二噁烷溶液(60mL)中。将得到的反应混合物在室温下搅拌25分钟并且然后在50℃下搅拌两小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物用MTBE和乙醇研磨。将悬浮液在减压下浓缩以给出该标题化合物(4.85g)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：1.90-2.04(m，1H)，2.19-2.32(m，1H)，3.70-3.84(m，3H)，3.86-4.02(m，2H)。
制备实例15
合成(±)-氧杂环庚烷-4-基肼盐酸盐
(1)合成氧杂环庚烷-4-酮
在室温下，将三氟化硼-二乙基醚络合物(13.8mL)加入到四氢-4H-吡喃-4-酮(CAS编号29943-42-8)(10.0g)在DCM(400mL)中的溶液中。将该反应混合物冷却到-25℃。将三甲基硅烷基重氮甲烷(在正己烷中2M的溶液，55mL)在40分钟内滴加到该反应混合物中，并且然后将该混合物在相同温度下搅拌2.5小时。将水(40mL)添加到该反应混合物中，接下来在室温下搅拌。将该有机层分离。将有机层用饱和氯化铵水溶液∶28％氨水＝10∶1(55mL)洗涤、经无水硫酸镁进行干燥、过滤并且在减压下进行浓缩。将得到的残余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/正庚烷，10％至14％)纯化，以给出标题化合物(3.80g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.82-1.89(m，2H)，2.65-2.72(m，4H)，3.85-3.94(m，4H)。
(2)合成(±)-2-(氧杂环庚烷-4-基)肼羧酸叔-丁基酯
该标题化合物(4.60g)通过与制备实例13-(1)和13-(2)中类似的方法从氧杂环庚烷-4-酮(3.80g)和肼基甲酸叔丁基酯(3.61g)获得。
ESI-MS m/z253[M+Na]+
(3)合成(±)-氧杂环庚烷-4-基肼盐酸盐
该标题化合物(3.72g)通过与制备实例13-(3)中相同的方法从(±)-2-(氧杂环庚烷-4-基)肼羧酸叔-丁基酯(4.60g)获得。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.50-1.82(m，4H)，2.02-2.34(m，2H)，3.08-3.18(m，1H)，3.47-3.57(m，2H)，3.61-3.74(m，2H)。
制备实例16
合成(1，4-二氧杂环庚烷-6-基)肼盐酸盐
(1)合成2-(环氧乙烷-2-基甲氧基)乙醇
在冰冷却下在一小时内将环氧氯丙烷(31g)滴加到乙二醇(20.8g)和三氟化硼-二乙基醚络合物(0.255mL)的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌一小时10分钟并且然后在80℃下搅拌一小时。将该反应混合物返回到室温。在45分钟内将该反应混合物滴加到冰冷却的氢氧化钾粉末(20.7g)在1，4-二噁烷(110mL)里的溶液中。将得到的反应混合物在室温下搅拌30分钟。反应混合物中的不可溶的物质通过过滤除去。将该滤液在减压下浓缩。将残余物通过蒸馏纯化，以给出在0.3mmHg下具有58℃至62℃沸点的馏分。将产物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/正庚烷，50％至75％)纯化，以给出标题化合物(3.11g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.10(t，J＝6.4Hz，1H)，2.65(dd，J＝4.8，2.8Hz，1H)，2.82(t，J＝4.8Hz，1H)，3.16-3，21(m，1H)，3.46(dd，J＝12.0，6.0Hz，1H)，3.57-3.78(m，3H)，3.81-3.89(m，2H)。
(2)合成1，4-二氧杂环庚烷-6-醇
将2-(环氧乙烷-2-基甲氧基)乙醇(3.11g)在1，4-二噁烷(200mL)中的溶液在四小时20分钟内滴加到加温到55℃的四氟硼酸锂(415mg)和氢氧化锂(69mg)在1，4-二噁烷(200mL)中的溶液中。将反应混合物在50℃下搅拌50分钟并且然后在室温下再搅拌10分钟。反应混合物中的不可溶的物质通过过滤除去。将该滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/正庚烷，40％至50％)纯化。然后将其再次通过硅胶柱层析(二乙醚/正己烷，50％至100％)纯化，以给出标题化合物(56mg)。
此外，将含杂质的部分再次通过硅胶柱层析(二乙醚，100％)纯化，以给出标题化合物(212mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.57(brd，J＝8.8Hz，1H)，3.70-3.77(m，2H)，3.82-3.91(m，6H)，3.96(brs，1H)。
(3)合成1，4-二氧杂环庚烷-6-基(1，3-二氧异吲哚啉-2-基)氨基甲酸叔-丁基酯
在冰冷却下在3分钟内将DEAD(在甲苯中2.2M，1.55mL)滴加到1，4-二氧杂环庚烷-6-醇(265mg)、制备实例14-(1)中获得的(1，3-二氧异吲哚啉-2-基)氨基甲酸叔-丁基酯(560mg)和三苯基膦(840mg)在THF(10mL)中的溶液中。将该反应混合物在0℃下搅拌6分钟，并且进一步在室温下搅拌过夜。将该反应混合物在减压下浓缩。将甲苯(2.5mL)加入到所得到的残余物中之后，将沉淀的固体通过过滤除去。将滤液通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/正庚烷，20％)纯化，以给出标题化合物(713mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.28(s，5.4H)，1.50(s，3.6H)，3.60-3.72(m，4H)，4.02-4.11(m，2H)，4.13-4.21(m，2H)，4.64-4.71(m，0.4H)，4.83-4.92(m，0.6H)，7.77-7.83(m，2H)，7.89-7.96(m，2H)。
ESI-MS m/z385[M+Na]+
(4)合成1-(1，4-二氧杂环庚烷-6-基)肼羧酸叔-丁基酯
将甲基肼(0.21mL)在1分钟内滴加到1，4-二氧杂环庚烷-6-基(1，3-二氧异吲哚啉-2-基)氨基甲酸叔-丁基酯(710mg)在THF(7mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌3天并且在50℃下再搅拌11小时。将该反应混合物返回到室温之后，将不溶物质通过过滤从反应混合物中除去。将该滤液在减压下浓缩。将甲苯加入到残余物中之后，将沉淀的固体通过过滤除去。将滤液通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/正庚烷，15％至25％)纯化，以给出标题化合物(393mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.47(s，9H)，3.67-3.88(m，6H)，3.94(d，J＝6.8Hz，4H)，4.40-4.60(m，1H)。
ESI-MS m/z255[M+Na]+
(5)合成(1，4-二氧杂环庚烷-6-基)肼盐酸盐
将4M盐酸-1，4-二噁烷溶液(3mL)加入到1-(1，4-二氧杂环庚烷-6-基)肼羧酸叔-丁基酯(392mg)在二噁烷(3mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜并且在50℃下再搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩以给出该标题化合物(341mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：3.38(quint，J＝4.4Hz，1H)，3.62-3.74(m，4H)，3.80(dd，J＝12.8，4.4Hz，2H)，3.86(dd，J＝12.8，4.4Hz，2H)。
制备实例17
合成(±)-(四氢-2H-吡喃-3-基)肼盐酸盐
标题化合物通过进行根据制备实例13的反应(1)至(2)，使用二氢-吡喃-3-酮作为原料获得。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：1.53-1.64(m，1H)，1.72-1.87(m，2H)，1.98-2.09(m，1H)，3.06-3.15(m，1H)，3.59-3.72(m，3H)，3.81-3.90(m，1H)。
制备实例18
合成(3SR，4RS)-4-肼基四氢呋喃-3-醇盐酸盐
(1)合成2-[(3RS，4SR)-4-羟基四氢呋喃-3-基]肼羧酸叔-丁基酯
将3，4-环氧四氢呋喃(3.33mL)和肼基甲酸叔丁基酯(6.14g)溶解在2-丙醇(15mL)中，并且将该溶液加热到90℃。三天之后，再加入肼基甲酸叔丁基酯(6.3g)。在加热下再搅拌两天之后，将反应混合物冷却到室温，并且在减压下浓缩。将二甲苯添加到该残余物中，并且将该混合物再次在减压下浓缩。将残余物通过加入氯仿和盐水分段。有机层经无水硫酸镁干燥。将干燥剂通过过滤除去，并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过NH硅胶柱层析(乙酸乙酯/正庚烷，50％至100％)纯化，以给出标题化合物(5.78g)。
ESI-MS m/z241[M+Na]+
(2)合成(3SR，4RS)-4-肼基四氢呋喃-3-醇盐酸盐
在冰冷却下将4M盐酸-1，4-二噁烷溶液(50mL)加入到2-((3RS，4SR)-4-羟基四氢吡喃-3-基)肼羧酸叔-丁基酯(5.78g)在甲醇(30mL)中的溶液中，并且将该混合物然后加温到室温并且搅拌过夜。将反应混合物浓缩以给出该标题化合物(5g)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：3.49-3.54(m，1H)，3.57-3.63(m，1H)，3.65(dd，J＝9.67，2.64Hz，1H)，3.70-3.76(m，1H)，3.96-4.08(m，2H)，4.28-4.32(m，1H)。
制备实例19
合成(2，4，6-三甲基吡啶-3-基)硼酸
将3-溴-2，4，6-三甲基吡啶(CAS编号23079-73-4；Prasenjit MaI(杜迈)等，Journal of Organic Chemistry(有机化学杂志)，68(9)，pp.3446-3453)(1g)添加到THF(20mL)中。将该溶液冷却到-78℃，并且加入正丁基锂(在正己烷中1.63M，3.37mL)，接下来在相同温度下搅拌30分钟。将硼酸三甲酯(0.78mL)加入到该反应混合物中，并且将该混合物在-78℃下搅拌10分钟并且在室温下搅拌50分钟。向该混合物中加入饱和的氯化铵水溶液，并且将该反应混合物在减压下浓缩。将得到的残余物通过加入水和DCM在油与水之间分段。将水层在减压下浓缩。将DCM和乙醇加入到得到的残余物中。将不溶物质过滤，并且将滤液在减压下浓缩以给出该标题化合物(242mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：2.50(s，3H)，2.63(s，3H)，2.67(s，3H)，7.52(s，1H)。
制备实例20
合成2-溴-5-(甲氧基甲基)-1，3-二甲基苯
将2-溴均三甲苯(5.00g)溶解在四氯化碳(50mL)中。将NBS(4.45g)和过氧化苯甲酰(182mg)加入到该溶液中，并且将该混合物在80℃下搅拌三小时。将该反应混合物返回到室温并且过滤。将通过过滤收集的固体用正庚烷洗涤。将该滤液在减压下进行浓缩，并且将残余物用硅胶柱层析(正庚烷)进行纯化。将得到的部分在减压下浓缩。将残余物溶解在THF(120mL)中。将甲醇钠(甲醇中28％溶液，9.35mL)加入到该溶液中，并且将该混合物在80℃下搅拌四小时。将反应混合物返回到室温，并且在减压下浓缩。将水加入到该残余物中，接下来用DCM萃取。将有机层在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/正庚烷，0％至5％)纯化。将得到的部分在减压下浓缩，并且将残余物再次通过NH硅胶柱层析(正庚烷)纯化，以给出标题化合物(880mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.41(s，6H)，3.38(s，3H)，4.35(s，2H)，7.05(s，2H)。
制备实例21
合成3-溴-6-氯-2，4-二甲基吡啶
将5-溴-4，6-二甲基吡啶-2-胺(CAS编号89856-44-0；奥利奇公司(Aldrich))(4.00g)添加到浓盐酸(24mL)和水(24mL)的混合溶液中。将该溶液冷却到0℃，并且加入亚硝酸钠(3.57g)，接下来在相同温度下搅拌10分钟。将氯化铜(I)(5.91g)加入到该溶液中，并且将该混合物在0℃搅拌五分钟并且在室温下搅拌四小时15分钟。将该反应混合物冷却至0℃，并且加入5N氢氧化钠水溶液以使该反应混合物为碱性的。将乙酸乙酯加入到该反应混合物中，接下来过滤。将滤液中的有机层分离出，并且将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/正庚烷，5％)纯化，以给出标题化合物(1.79g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.39(s，3H)，2.65(s，3H)，7.06(s，1H)。
制备实例22
合成3-溴-6-甲氧基-2，4-二甲基吡啶
将制备实例21中获得的3-溴-6-氯-2，4-二甲基吡啶(200mg)添加到DMF(1mL)中。将甲醇钠(甲醇中28％溶液，0.741mL)加入到该溶液中，并且将该混合物在60℃下搅拌15小时。将水加入到该反应混合物中，接下来用二乙醚萃取。将有机层在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/正庚烷，0％至10％)纯化，以给出标题化合物(172mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.34(s，3H)，2.57(s，3H)，3.88(s，3H)，6.46(s，1H)。
制备实例23
合成3-溴-6-甲氧基-2，4-二甲基吡啶
(1)合成5-溴-4，6-二甲基吡啶-2-醇
将2-氨基-5-溴-4，6-二甲基吡啶(15g)溶解到硫酸(14.2mL)和水(212mL)的混合溶液中。在0℃下加入亚硝酸钠(6.18g)在水(31mL)中的溶液。将该反应混合物在室温下搅拌一小时；接下来用氯仿萃取。将有机层经无水硫酸镁干燥并且将干燥剂过滤掉。将该滤液在减压下浓缩。将MTBE加入到残余物中以沉淀该固体，接下来过滤。将过滤残余物用MTBE洗涤以给出标题化合物(13.7g)。
ESI-MS m/z204[M+H]+
(2)合成3-溴-6-甲氧基-2，4-二甲基吡啶
将5-溴-4，6-二甲基吡啶-2-醇(7g)、甲基碘(21.6mL)和碳酸银(19.1g)的混合物在室温下在氯仿溶剂(140mL)中搅拌36小时。将该反应混合物经受硅胶垫并且用(乙酸乙酯∶正庚烷＝2∶8)混合溶剂洗脱。将所得溶液在减压下浓缩以给出该标题化合物(6.98g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.32-2.35(m，3H)，2.56-2.58(m，3H)，3.88(s，3H)，6.43-6.48(m，1H)。
ESI-MS m/z216[M+H]+
制备实例24
合成(6-甲氧基-2，4-二甲基吡啶-3-基)硼酸
将3-溴-6-甲氧基-2，4-二甲基吡啶(150mg)加入到THF(3mL)中。将该溶液冷却到-78℃，并且加入正丁基锂(在正己烷中1.63M，0.468mL)，接下来在相同温度下搅拌30分钟。将硼酸三甲酯(0.108mL)加入到该反应混合物中，并且将该混合物在-78℃下搅拌10分钟并且在室温下搅拌50分钟。向该混合物中加入饱和的氯化铵水溶液，并且将该反应混合物在减压下浓缩。蒸馏出THF。将得到的残余物过滤。将通过过滤收集的固体用水和正庚烷洗涤以给出标题化合物(41mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.31(s，3H)，2.48(s，3H)，3.89(s，3H)，4.77(brs，2H)，6.35(s，1H)。
制备实例25
合成3-氯-2-甲氧基-4，6-二甲基吡啶
(1)合成3-溴-5-氯-6-甲氧基-2，4-二甲基吡啶
将制备实例22中获得的3-溴-6-甲氧基-2，4-二甲基吡啶(800mg)添加到DMF(4mL)中。将NCS(494mg)加入到该溶液中，并且将该混合物在80℃下搅拌14小时。将反应混合物在减压下浓缩。将得到的残余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/正庚烷，5％至30％)纯化。得到标题化合物(930mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.51(s，3H)，2.56(s，3H)，3.98(s，3H)。
(2)合成3-氯-2-甲氧基-4，6-二甲基吡啶
将3-溴-5-氯-6-甲氧基-2，4-二甲基吡啶(930mg)加入到THF(10mL)中。将该溶液冷却到-78℃，并且加入正丁基锂(在正己烷中2.6M，1.428mL)，接下来在相同温度下搅拌一小时。向该反应混合物中加入饱和的氯化铵水溶液中，接下来用DCM萃取。有机层用盐水洗涤并且经硫酸钠干燥。将干燥剂通过过滤除去，并且将滤液在减压下浓缩。将得到的残余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/正庚烷，5％至30％)纯化，以给出标题化合物(300mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.31(s，3H)，2.38(s，3H)，3.99(s，3H)，6.62(s，1H)。
制备实例26
合成3-溴-2-甲氧基-4，6-二甲基吡啶
(1)合成3-溴-2-氯-4，6-二甲基吡啶
将2-氯-4，6-二甲基吡啶-3-胺(2.85g)溶解在盐酸(15mL，48％水溶液)中并且将该溶液冷却0℃。将亚硝酸钠(1.51g)在水(2mL)中的溶液缓慢滴加到该溶液中，并且将该混合物在0℃下搅拌15分钟。将溴化铜(I)(4.18g)在盐酸(5mL，48％水溶液)中的溶液滴加到该溶液中，并且将该混合物在0℃下搅拌10分钟并且然后在60℃搅拌一小时。将该反应混合物冷却到室温，接下来用乙酸乙酯萃取。将有机层直接经受NH-硅胶垫并且用乙酸乙酯洗脱。将得到的溶液在减压下浓缩，并且将残余物通过NH硅胶柱层析(乙酸乙酯/正庚烷，0％至30％)纯化，以给出标题化合物(2.97g)。
ESI-MS m/z220[M+H]+
(2)合成3-溴-2-甲氧基-4，6-二甲基吡啶
将3-溴-2-氯-4，6-二甲基吡啶(2.97g)和甲醇钠(11.0mL，甲醇中28％的溶液)的混合物在DMF溶剂(30mL)中在80℃下搅拌36小时。将水加入到该反应混合物中，接下来用二乙醚萃取。将有机层在减压下浓缩，并且将残余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/正庚烷，0％至10％)纯化，以给出标题化合物(2.33g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.33-2.34(m，3H)，2.36-2.38(m，3H)，3.98(s，3H)，6.61-6.64(m，1H)。
ESI-MS m/z216[M+H]+
制备实例27
合成(2-甲氧基-4，6-二甲基吡啶-3-基)硼酸
该标题化合物根据制备实例24，使用3-溴-2-甲氧基-4，6-二甲基吡啶合成。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.37-2.42(s，3H)，2.47-2.52(s，3H)，3.99(s，3H)，5.91(s，2H)，6.60-6.67(s，1H)。
制备实例28
合成4-溴-2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶
(1)合成3，5-二溴-2-甲氧基吡啶-4-胺
将2-甲氧基-吡啶-4-基胺(15g)和NBS(47.3g)的混合物在乙酸溶剂(150mL)中在室温下搅拌三小时。将该反应混合物在减压下浓缩，并且在0℃下将5M的氢氧化钠水溶液(200mL)加入到该残余物中，接下来用二乙醚萃取。将有机层直接通过硅胶垫(乙酸乙酯/正庚烷，10％)纯化，以给出标题化合物(32.4g)。
ESI-MS m/z283[M+H]+
(2)合成2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-胺
将3，5-二溴-2-甲氧基吡啶-4-胺(16g)、三甲基环硼氧烷(19.8mL)、Pd(dppf)Cl2-DCM络合物(4.15g)和碳酸钾(23.5g)的混合物在回流下在1，4-二噁烷(320mL)和水(32mL)的混合溶剂中加热12小时。将反应混合物冷却到室温，并且然后在减压下浓缩。将水和乙酸乙酯加入到该残余物中，接下来通过CeliteTM过滤。将滤液用乙酸乙酯萃取，并且将有机层经受硅胶垫(NH-硅胶)并且用乙酸乙酯洗脱。将NH-硅胶(30g)添加到所得溶液中，并且将该混合物在减压下浓缩。将残余物通过NH硅胶柱层析(乙酸乙酯/正庚烷，0％至30％)纯化，以给出标题化合物(4.43g)。
ESI-MS m/z153[M+H]+
(3)合成4-溴-2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶
将溴化铜(I)(12.1g)和亚硝酸叔-丁基酯(7.07mL)的混合物在乙腈溶剂(80mL)中在70℃下搅拌10分钟。将2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-胺(3.9g)在乙腈(40mL)中的溶液在相同温度下滴加到该反应混合物中，并且将该混合物在70℃下搅拌一小时。将反应混合物冷却到室温，并且然后在减压下浓缩。将乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠水溶液添加到该残余物中，并且将该混合物在室温下搅拌30分钟。将该反应混合物通过CeliteTM过滤并且将滤液用乙酸乙酯萃取。将有机层在减压下浓缩，并且将残余物通过NH硅胶柱层析(正庚烷，100％；然后NH-硅胶垫；正庚烷，100％)纯化，以给出标题化合物(4.3g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.28-2.29(m，3H)，2.29-2.31(m，3H)，3.93(s，3H)，7.77-7.84(m，1H).
ESI-MS m/z216[M+H]+
制备实例29
合成(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)硼酸
(1)合成2-氟-3-碘-5-甲基吡啶
将二异丙基胺(92mL)添加到THF(1.2L)中，并且在氮气气氛中将该混合物冷却到-18℃。将正丁基锂在己烷(224mL)中的2.69M溶液滴加到该溶液中。滴加完成之后，将该混合物在搅拌下在20分钟内加温至-5℃。将该反应混合物冷却到-73℃。将2-氟-5-甲基吡啶(61g)在THF(240mL)中的溶液滴加到该反应混合物中。将该反应混合物在-75℃搅拌3.5小时。将碘(139g)在THF(24mL)中的溶液滴加到该反应混合物中。将该反应混合物在-75℃搅拌一小时55分钟。该反应完成之后，将水(220mL)在相同温度下加入到该反应混合物中。将该混合物在相同温度下搅拌五分钟。将反应混合物返回到室温，并且然后加入水(1.2L)。将硫代硫酸钠五水合物(136g)在水(300mL)中的溶液和水(300mL)加入到该混合物中，接着搅拌10分钟。将该混合物用MTBE(1.2L)萃取。将有机层用盐水(500mL)进行洗涤。用MTBE(1L)萃取合并的水层(1L)。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥。将干燥剂通过过滤除去，并且将滤液在减压下浓缩。将正庚烷加入到该残余物中，接下来冷却。通过过滤收集沉淀的固体。将残余物用正庚烷洗涤。将滤液冷却，并且通过过滤收集沉淀的固体。将该操作重复五次以给出该标题化合物(109.69g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.29-2.31(m，3H)，7.93-8.14(m，2H)。
ESI-MS m/z238[M+H]+
(2)合成2-氟-4-碘-3，5-二甲基吡啶
将二异丙基胺(88mL)添加到THF(1.2L)中，并且在氮气气氛中将该混合物冷却到-18℃。将正丁基锂在己烷(215mL)中的2.69M溶液滴加到该溶液中。滴加完成之后，将该混合物在搅拌下在30分钟内加温至-5℃。将该反应混合物冷却到-72℃。将2-氟-3-碘-5-甲基吡啶(109.69g)在THF(240mL)中的溶液滴加到该反应混合物中。将该反应混合物在-74℃搅拌1.5小时。将甲基碘(36ml)在THF(160mL)中的溶液滴加到该反应混合物中。将该反应混合物在-70℃至-74℃搅拌两小时。该反应完成之后，将水(200mL)在相同温度下加入到该反应混合物中。将该混合物在相同温度下搅拌两分钟。将反应混合物返回到室温，并且然后加入水(1.2L)。将该混合溶液搅拌三分钟。进一步加入水(300mL)。将该混合物用MTBE(1.2L)萃取。将有机层用盐水(500mL)进行洗涤。用MTBE(1L)萃取合并的水层(1L)。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥。将干燥剂通过过滤除去，并且将滤液在减压下浓缩。将正庚烷(100mL)加入到该残余物中，接下来冷却。通过过滤收集沉淀的固体。将残余物用正庚烷洗涤。将滤液冷却，并且通过过滤收集沉淀的固体。将该操作重复两次以给出该标题化合物(86.9g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.39-2.40(m，6H)，7.80-7.82(m，1H)。
ESI-MS m/z252[M+H]+
(3)合成4-碘-2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶
将甲醇钠在甲醇(185mL)中的28％溶液在20℃下添加到2-氟-4-碘-3，5-二甲基吡啶(97.4g)在THF(954mL)中的溶液中。将该混合物在55℃至65℃下搅拌两小时。将该反应混合物冷却并且然后通过加入MTBE(1L)和水(1L)分段。将有机层用盐水进行洗涤。用MTBE(500mL×2)萃取合并的水层。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥。将干燥剂通过过滤除去，并且将滤液在减压下浓缩。将正庚烷(50mL)加入到残余物中，并且将该混合物在0℃下搅拌一小时。通过过滤收集沉淀的固体。将固体用冷的正庚烷洗涤(10mL)。得到标题化合物(42.6g)。将该滤液在减压下浓缩。将正庚烷(5mL)加入到残余物中，并且将该混合物在0℃下搅拌30分钟。通过过滤收集沉淀的固体。将固体用冷的正庚烷(2mL)洗涤。得到标题化合物(20.2g)。将该滤液在减压下浓缩。将正庚烷(5mL)加入到残余物中，并且将该混合物在0℃下搅拌30分钟。将沉淀的固体通过过滤收集。将该固体用冷的正庚烷(2mL)洗涤。获得标题化合物(10.7g)。获得合并的标题化合物(73.5g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.33-2.34(m，3H)，2.36-2.38(m，3H)，3.92(s，3H)，7.76(s，1H)。
ESI-MS m/z264[M+H]+
(4)合成(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)硼酸
将THF(40mL)中的4-碘-2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶(2.0g)冷却到-78℃。将正丁基锂在己烷(6.5mL)中的2.69M溶液在10分钟内滴加到该溶液中。将该混合物在-78℃搅拌20分钟。将硼酸三异丙基酯(5.26mL)在五分钟内滴加到该混合物中。将该混合物在1.5小时内加温到20℃同时搅拌。将水加入到该反应混合物中，接下来用乙酸乙酯萃取。用柠檬酸中和水层。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥。将干燥剂通过过滤除去，并且然后将滤液在减压下浓缩。将残余物通过加入MTBE研磨。将沉淀的固体通过过滤收集。该固体称为第一批(crop)。将该滤液在减压下浓缩。将残余物通过加入MTBE研磨。将沉淀的标题化合物(551mg)通过过滤收集。将该第一批悬浮在乙酸乙酯中。通过加入少量的MTBE进行研磨。将沉淀的标题化合物(553.3mg)通过过滤收集。将该滤液在减压下浓缩。将残余物通过加入MTBE研磨。将沉淀的标题化合物(121.1mg)通过过滤收集。获得合并的标题化合物(1.23g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.19-2.20(m，3H)，2.23-2.24(m，3H)，3.91(s，3H)，4.94(brs，2H)，7.74(s，1H)。
ESI-MS m/z182[M+H]+
制备实例30
合成3-溴-6-(二氟甲基)-2，4-二甲基吡啶
(1)合成3-溴-6-(溴甲基)-2，4-二甲基吡啶
将3-溴-2，4，6-三甲基吡啶(15.6g)、NBS(13.9g)和过氧化苯甲酰(567mg)的混合物在回流下在四氯化碳溶剂(300mL)中加热两小时。将反应混合物冷却至室温，并且然后过滤，并且将过滤残余物用四氯化碳洗涤。将得到的滤液在减压下浓缩，并且将残余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/正庚烷，0％至10％)纯化，以给出标题化合物(8.00g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.39-2.42(m，3H)，2.66-2.69(m，3H)，4.44(s，2H)，7.15(s，1H)。
(2)合成5-溴-4，6-二甲基吡啶甲醛
在室温下将甲醇钠(1.16g)加入到2-硝基丙烷(1.96mL)在甲醇(40mL)中的溶液中，并且将该混合物在相同温度下搅拌20分钟。将3-溴-6-(溴甲基)-2，4-二甲基吡啶(2.00g)加入到该反应混合物中，并且将该混合物在50℃下搅拌五小时。将该反应混合物在减压下浓缩，并且将水加入到该残余物中，接下来用乙酸乙酯萃取。将有机层在减压下浓缩，并且将残余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/正庚烷，0％至50％)纯化，以给出标题化合物(565mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.42-2.55(m，3H)，2.72-2.85(m，3H)，7.60-7.70(m，1H)，10.00(s，1H)。
(3)合成3-溴-6-(二氟甲基)-2，4-二甲基吡啶
在0℃下，将BAST(1.07mL)加入到5-溴-4，6-二甲基吡啶甲醛(565mg)在DCM(10mL)中的溶液中，并且将该混合物搅拌同时逐渐地加温至室温，持续12小时。向该反应混合物中加入饱和的碳酸氢钠水溶液，接下来用DCM萃取。将有机层在减压下浓缩，并且将残余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/正庚烷，0％至50％)纯化，以给出标题化合物(415mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.47(s，3H)，2.71(s，3H)，6.39-6.70(m，1H)，7.33(s，1H)。
制备实例31
合成3-溴-(6-氟甲基)-2-甲氧基-4-甲基吡啶
(1)合成3-溴-(6-氟甲基)-2-甲氧基-4-甲基吡啶
将制备实例26(2)中获得的3-溴-2-甲氧基-4，6-二甲基吡啶(300mg)、NBS(247mg)和过氧化苯甲酰(10.1mg)的混合物在回流下在四氯化碳溶剂(6mL)中加热两小时。将该反应混合物冷却到室温并且然后过滤。将得到的滤液在减压下浓缩。将该残余物溶解在TBAF(5.55mL，THF中1M溶液)中，并且将该混合物在室温下搅拌两小时。将该反应混合物在减压下浓缩，并且将残余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/正庚烷，0％至5％)纯化，并且随后通过NH硅胶柱层析(乙酸乙酯/正庚烷，0％至5％)纯化，以给出标题化合物(136mg)。
ESI-MS m/z234[M+H]+
制备实例32
合成3-溴-6-(氟甲基)-2，4-二甲基吡啶
(1)合成3-溴-6-(氟甲基)-2，4-二甲基吡啶
将制备实例30(1)中获得的3-溴-6-(溴甲基)-2，4-二甲基吡啶(2.00g)和TBAF(35.8mL，在THF中1M溶液)的混合物在室温下搅拌两小时。将反应混合物在减压下浓缩，并且将残余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/正庚烷，0％至50％)纯化，以给出标题化合物(572mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.44(s，3H)，2.67(s，3H)，5.28-5.47(m，2H)，7.14-7.19(m，1H)。
制备实例33
合成3-溴-2-(氟甲基)-4，6-二甲基吡啶
(1)合成3-溴-2-(溴甲基)-4，6-二甲基吡啶
将3-溴-2，4，6-三甲基吡啶(15.6g)、NBS(13.9g)和过氧化苯甲酰(567mg)的混合物在回流下在四氯化碳溶剂(300mL)中加热两小时。将反应混合物冷却至室温，并且然后过滤，并且将过滤残余物用四氯化碳洗涤。将得到的滤液在减压下浓缩，并且将残余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/正庚烷，0％至10％)纯化，以给出标题化合物(3.51g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.37-2.41(m，3H)，2.47(s，3H)，4.72(s，2H)，6.97(s，1H)。
(2)合成3-溴-2-(氟甲基)-4，6-二甲基吡啶
将3-溴-2-(溴甲基)-4，6-二甲基吡啶(1.00g，和TBAF(17.9mL，在THF中1M溶液)的混合物在室温下搅拌两小时。将反应混合物在减压下浓缩，并且将残余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/正庚烷，0％至30％)纯化，以给出标题化合物(651mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.40(s，3H)，2.51(s，3H)，5.49-5.67(m，2H)，7.05(s，1H)。
制备实例34
合成3-溴-2-(二氟甲基)-4，6-二甲基吡啶
(1)合成3-溴-4，6-二甲基吡啶甲醛
在室温下将甲醇钠(581mg)加入到2-硝基丙烷(0.982mL)在甲醇(20mL)中的溶液中，并且将该混合物在相同温度下搅拌20分钟。将制备实例33(1)中获得的3-溴-2-(溴甲基)-4，6-二甲基吡啶(1.00g)加入到该反应混合物中，并且将该混合物在50℃下搅拌五小时。将该反应混合物在减压下浓缩，并且将水加入到该残余物中，接下来用乙酸乙酯萃取。将有机层在减压下浓缩，并且将残余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/正庚烷，0％至50％)纯化，以给出标题化合物(467mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.45-2.48(m，3H)，2.58(s，3H)，7.23-7.25(m，1H)，10.32(s，1H)。
(2)合成3-溴-2-(二氟甲基)-4，6-二甲基吡啶
在0℃下，将BAST(0.884mL)加入到3-溴-4，6-二甲基吡啶甲醛(467mg)在DCM(10mL)中的溶液中，并且将该混合物搅拌同时逐渐地加温至室温，持续12小时。向该反应混合物中加入饱和的碳酸氢钠水溶液中，接下来用DCM萃取。将有机层在减压下浓缩，并且将残余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/正庚烷，0％至50％)纯化，以给出标题化合物(362mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.43(s，3H)，2.54(s，3H)，6.81-7.10(m，1H)，7.16(s，1H)。
制备实例35
合成3-溴-2-(氟甲基)-6-甲氧基-4-甲基吡啶
(1)合成3-溴-2-(溴甲基)-6-甲氧基-4-甲基吡啶
将制备实例22中获得的3-溴-6-甲氧基-2，4-二甲基吡啶(200mg)、NBS(165mg)和过氧化苯甲酰(6.73mg)的混合物在回流下在四氯化碳溶剂(4mL)中加热两小时。将该反应混合物冷却到室温并且然后过滤。将得到的滤液在减压下浓缩，并且将残余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/正庚烷，0％至5％)纯化，以给出标题化合物(126mg)。
ESI-MS m/z296[M+H]+
(2)合成3-溴-2-(氟甲基)-6-甲氧基-4-甲基吡啶
将3-溴-2-(溴甲基)-6-甲氧基-4-甲基吡啶(126mg)和TBAF(1.71mL，在THF中1M溶液)的混合物在室温下搅拌两小时。将反应混合物在减压下浓缩，并且将得到的残余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/正庚烷，0％至10％)纯化，以给出标题化合物(37mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.35-2.42(m，3H)，3.89-3.97(m，3H)，5.42-5.59(m，2H)，6.65(s，1H).ESI-MS m/z234[M+H]+
制备实例36
合成3-溴-4-(氟甲基)-6-甲氧基-2-甲基吡啶
(1)合成(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)甲醇
将硼烷-THF络合物(16.5mL，在THF中1.06M溶液)加入到2-氯-6-甲基吡啶-4-羧酸(2g)在THF(10mL)中的溶液中，并且将该混合物在回流下加热12小时。向该反应混合物中添加5M盐酸，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。将该反应混合物通过加入饱和碳酸氢钠水溶液中和，接下来用乙酸乙酯萃取。将有机层在减压下浓缩，并且将残余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/正庚烷，10％至50％)纯化，以给出标题化合物(1.75g)。
ESI-MS m/z158[M+H]+
(2)合成(2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-基)甲醇
将甲醇钠(11.3mL，甲醇中28％溶液)加入到(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)甲醇(1.75g)在DMF(18mL)中的溶液中，并且将该混合物在80℃下搅拌12小时。随后，将该反应液体混合物在120℃下搅拌七小时。将该反应混合物在减压下浓缩，并且将饱和的氯化铵水溶液加入到该残余物中，接下来用乙酸乙酯萃取。将有机层在减压下浓缩，并且将残余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/正庚烷，10％至70％)纯化，以给出标题化合物((1.1g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.76(t，J＝6.1Hz，1H)，2.45(s，3H)，3.92(s，3H)，4.64(d，J＝6.1Hz，2H)，6.50-6.56(m，1H)，6.68-6.73(m，1H)。
(3)合成(3-溴-6-甲氧基-2-甲基吡啶-4-基)甲醇
将(2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-基)甲醇(1.1g)和NBS(1.34g)的混合物在乙酸溶剂(22mL)中在室温下搅拌12小时。向该反应混合物中加入5M的氢氧化钠水溶液，接下来用乙酸乙酯萃取。将有机层在减压下浓缩，并且将残余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/正庚烷，10％至50％)纯化，以给出标题化合物(1.32g)。
ESI-MS m/z234[M+H]+
(4)合成3-溴-4-(氟甲基)-6-甲氧基-2-甲基吡啶
在-60℃下，将BAST(0.89mL)加入到(3-溴-6-甲氧基-2-甲基吡啶-4-基)甲醇(800mg)在DCM(16mL)中的溶液中，并且将该混合物搅拌同时逐渐加温到室温持续两小时并且在室温下搅拌再一小时。向该反应混合物中加入饱和的碳酸氢钠水溶液中，接下来用DCM萃取。将有机层在减压下浓缩，并且将残余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/正庚烷，0％至10％，然后NH-硅胶，乙酸乙酯/正庚烷，0％至5％)纯化，以给出标题化合物(632mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.57(s，3H)，3.91(s，3H)，5.29-5.47(m，2H)，6.70(s，1H)。
ESI-MS m/z234[M+H]+
制备实例37
合成3-溴-5-氯-2-甲氧基-4-甲基吡啶
(1)合成3-溴-2-氯-4-甲基吡啶
将3-氨基-2-氯-4-甲基吡啶(2g)加入到48％溴化氢水溶液(17mL)和水(12mL)的混合溶剂中。在0℃下，将亚硝酸钠(2.5g)加入到该溶液中。此外，加入溴(2.2mL)。将该反应混合物加温到室温并且搅拌12小时。将反应混合物通过加入5N的氢氧化钠水溶液和乙酸乙酯分段。有机层用盐水洗涤并且然后经无水硫酸镁干燥。干燥剂通过过滤除去。将滤液在减压下浓缩以给出该标题化合物(1.7g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.51(s，3H)，7.01-7.24(m，1H)，8.06-8.35(m，1H)。
(2)合成3-溴-2-甲氧基-4-甲基吡啶
将3-溴-2-氯-4-甲基吡啶(1g)加入到DMF(5.6mL)中。将甲醇钠(甲醇中28％溶液，4.6mL)加入到该溶液中，并且将该混合物在100℃下搅拌12小时。将该反应混合物通过加入乙酸乙酯和水分段。有机层经无水硫酸镁干燥。将干燥剂通过过滤除去，并且将滤液在减压下浓缩。将得到的残余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/正庚烷，5％至30％)纯化，以给出标题化合物(1.1g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.40(s，3H)，4.00(s，3H)，6.77(d，J＝5.1Hz，1H)，7.94(d，J＝5.1Hz，1H)。
(3)合成3-溴-5-氯-2-甲氧基-4-甲基吡啶
将3-溴-2-甲氧基-4-甲基吡啶(100mg)加入到DMF(575μL)中。将NCS(72.5mg)加入到该溶液中，并且将该混合物在80℃下搅拌三小时。将反应混合物在减压下浓缩。将得到的残余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/正庚烷，5％至30％)纯化，以给出标题化合物(100mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.51(s，3H)，3.98(s，3H)，8.02(s，1H)。
制备实例38
合成3-溴-6-氟-2，4-二甲基吡啶
将2-氨基-5-溴-4，6-二甲基吡啶(2g)悬浮在氟硼酸(48％水溶液，7.5mL)中。在0℃下，将溶解在水(3mL)中的亚硝酸钠(890mg)加入到该溶液中。将该反应混合物在0℃搅拌10分钟。通过过滤收集沉淀的固体并且将其悬浮在正庚烷(100mL)中。将该溶液搅拌同时在回流下加热两小时。在冷却到室温之后，通过过滤收集沉淀的固体。将所得固体在减压下干燥以给出该标题化合物(500mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.43(s，3H)，2.62(s，3H)，6.67(s，1H)。
制备实例39
合成3-溴-4-氯-2，6-二甲基吡啶
(1)合成4-氯-2，6-二甲基吡啶
将2，6-二甲基-4-羟基吡啶(1g)加入的磷酰氯(5mL)中。将该溶液在100℃搅拌六小时。将反应混合物通过加入水、5N的氢氧化钠水溶液和乙酸乙酯分段。有机层用盐水洗涤并且然后经无水硫酸镁干燥。干燥剂通过过滤除去。将滤液在减压下浓缩以给出该标题化合物(1.15g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.51(s，6H)，6.99(s，2H)。
(2)合成3-溴-4-氯-2，6-二甲基吡啶
将4-氯-2，6-二甲基吡啶(1.5g)加入到三氟乙酸(3mL)和浓硫酸(6mL)的混合溶解中。将NBS(2.2g)加入到该溶液中，并且将该混合物在室温下搅拌12小时。向该反应混合物中加入5N的氢氧化钠水溶液，接下来用乙酸乙酯分离。有机层用盐水洗涤并且然后经无水硫酸镁干燥。将干燥剂通过过滤除去，并且将滤液在减压下浓缩。将得到的残余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/正庚烷，5％至30％)纯化，以给出标题化合物(500mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.46(s，3H)，2.49(s，3H)，7.11(s，1H).ESI-MS m/z222[M+H]+
制备实例40
合成3-溴-5-氯-2-甲氧基-4，6-二甲基吡啶
(1)合成2-甲氧基-4，6-二甲基吡啶
将2-氯-4，6-二甲基吡啶(CAS编号：30838-93-8)(400mg)加入到DMF(3.3mL)中。将甲醇钠(甲醇中28％溶液，2.6mL)加入到该溶液中，并且将该混合物在100℃下搅拌12小时。将该反应混合物通过加入乙酸乙酯和水分段。有机层经无水硫酸镁干燥。干燥剂通过过滤除去。将滤液在减压下浓缩以给出该标题化合物(380mg)，为在DMF中50％的溶液。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.24(s，3H)，2.40(s，3H)，3.89(s，3H)，6.35(s，1H)，6.56(s，1H)。
(2)合成3-溴-5-氯-2-甲氧基-4，6-二甲基吡啶
将2-甲氧基-4，6-二甲基吡啶(380mg)加入到DMF(3mL)中。将NCS(407mg)加入到该溶液中，并且将该混合物在80℃下搅拌一小时。此后，将NBS(542mg)加入到该溶液中，接下来搅拌一小时。将反应混合物在减压下浓缩。将得到的残余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/正庚烷，5％至30％)纯化，以给出标题化合物(600mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.50(s，3H)，2.51(s，3H)，3.97(s，3H)。
ESI-MS m/z252[M+H]+
制备实例41
合成3-溴-5-氟-2-甲氧基-4-甲基吡啶
(1)合成3-溴-5-氟-4-甲基吡啶-2-胺
将5-氟-4-甲基吡啶-2-胺(2g)加入到乙腈(14mL)中。将NBS(3.1g)加入到该溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌五小时。将反应混合物在减压下浓缩，并且将得到的残余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/正庚烷，5％至30％)纯化，以给出标题化合物(2.4g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.33(s，3H)，4.82(brs，2H)，7.84(s，1H)。
ESI-MS m/z207[M+H]+
(2)合成3-溴-2-氯-5-氟-4-甲基吡啶
将3-溴-5-氟-4-甲基吡啶-2-胺(2.4g)添加到浓盐酸(11mL)和水(11mL)的混合溶剂中。将亚硝酸钠(2.1g)和氯化铜(I)(3.5g)加入到该溶液中，并且将该混合物在室温下搅拌12小时。将5N氢氧化钠水溶液和乙酸乙酯加入到该反应混合物中，并且不溶的物质通过过滤穿过玻璃过滤器除去。将该滤液分离。有机层用盐水洗涤并且经无水硫酸镁干燥。将干燥剂通过过滤除去，并且将滤液在减压下浓缩。将得到的残余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/正庚烷，5％至30％)纯化，以给出标题化合物(340mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.44(s，3H)，8.16(s，1H)。
ESI-MS m/z226[M+H]+
(3)合成3-溴-5-氟-2-甲氧基-4-甲基吡啶
将3-溴-2-氯-5-氟-4-甲基吡啶(340mg)加入到DMF(1.8mL)中。将甲醇钠(甲醇中28％溶液，5.4mL)加入到该溶液中，并且将该混合物在80℃下搅拌两小时。将水加入到该反应混合物中。将沉淀的固体通过过滤收集以给出标题化合物(240mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.38(s，3H)，3.92(s，3H)，7.86(s，1H)。
ESI-MS m/z222[M+H]+
制备实例42
合成5-溴-4，6-二甲基吡啶甲腈
(1)合成5-氨基-4，6-二溴吡啶甲腈
将5-氨基-2-氰基吡啶(2g)添加到48％的溴化氢水溶液(14mL)中。在0℃下，将溴(2.2mL)加入到该溶液中。将该反应混合物加温到室温并且搅拌六小时。将沉淀的固体通过过滤收集以给出标题化合物(4.5g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：5.09(brs，2H)，7.69(s，1H)。
ESI-MS m/z278[M+H]+
(2)合成5-氨基-4，6-二甲基吡啶甲腈
将4，6-二溴-5-氨基-2-氰基吡啶(1g)溶解在1，4-二噁烷(10mL)和水(1mL)的混合溶剂中。将三甲基环硼氧烷(1.3g)、Pd(dppf)Cl2-DCM络合物(264mg)和碳酸钾(1.5mg)加入到该溶液中，并且将该混合物使用微波反应器在140℃下反应四小时。将该反应混合物返回到室温并且然后通过加入乙酸乙酯和水分段。有机层用盐水洗涤并且经无水硫酸镁干燥。将干燥剂通过过滤除去，并且将滤液在减压下浓缩。将得到的残余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/正庚烷，0％至100％)纯化，以给出标题化合物(390mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.18(s，3H)，2.44(s，3H)，4.05(brs，2H)，7.28(s，1H)。
(3)合成5-溴-4，6-二甲基吡啶甲腈
将5-氨基-4，6-二甲基吡啶甲腈(390mg)添加到水性溴化氢(2.9mL)中。在0℃下，将溴(164μl)和亚硝酸钠(467mg)加入到该溶液中。
将该溶液加温到室温并且搅拌四小时。向该反应混合物中加入5N的氢氧化钠水溶液，接下来用乙酸乙酯分离。有机层用盐水洗涤并且然后用硫酸镁干燥。将干燥剂通过过滤除去，并且将滤液在减压下浓缩。将得到的残余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/正庚烷，0％至30％)纯化，以给出标题化合物(300mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.47(s，3H)，2.72(s，3H)，7.40(s，1H)。
ESI-MS m/z213[M+H]+
制备实例43
合成3-溴-6-(二氟甲氧基)-2，4-二甲基吡啶
(1)合成3-溴-6-(二氟甲氧基)-2，4-二甲基吡啶
将制备实例23(1)中获得的5-溴-4，6-二甲基吡啶-2-醇(500mg)、2-(氟磺酰基)二氟乙酸(0.307mL)和硫酸钠(70.3mg)的混合物在乙腈溶剂(10mL)中在室温下搅拌3.5小时。向该反应混合物中加入饱和的碳酸氢钠水溶液，并且然后将该混合物在减压下浓缩。将残余物用乙酸乙酯萃取，并且将有机层在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/正庚烷，0％至10％)纯化，以给出标题化合物(68.6mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.38-2.41(m，3H)，2.57-2.60(m，3H)，6.61-6.64(m，1H)，7.25-7.63(m，1H)。
ESI-MS m/z252[M+H]+
制备实例44
合成3-溴-2-乙氧基-4-甲基吡啶
将制备实例37(1)中获得的3-溴-2-氯-4-甲基吡啶(1g)加入到乙醇(2mL)和DMF(5.6mL)的混合溶剂中。将氢化钠(60％油分散体，58mg)加入到该溶液中，并且将该混合物在100℃下搅拌五小时。将该反应混合物通过加入乙酸乙酯和水分段。有机层经无水硫酸镁干燥。将干燥剂通过过滤除去，并且将滤液在减压下浓缩。将得到的残余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/正庚烷，5％至30％)纯化，以给出标题化合物(正庚烷中40％溶液，250mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.43(t，J＝7.0Hz，3H)，2.39(s，3H)，4.41(q，J＝7.0Hz，2H)，6.57-6.88(m，1H)，7.80-8.04(m，1H)。
制备实例45
合成2-(二氟甲氧基)-4-碘-3，5-二甲基吡啶
(1)合成4-碘-3，5-二甲基吡啶-2-醇
将制备实例29(3)中获得的4-碘-2-甲氧基-3，5-甲基吡啶(3g)和碘化钠(4.27g)加入到乙腈(132mL)中，并且将该混合物在室温下搅拌一小时。将三甲基氯硅烷(3.61mL)加入到该混合溶液中，并且将该混合物在室温下搅拌30分钟并且然后在70℃下搅拌五小时。将该反应混合物冷却至室温，并且然后添加水和氯仿。将沉淀的固体通过过滤收集以给出标题化合物(2.33g)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：2.10(s，3H)，2.20(s，3H)，7.15(s，1H)，11.59(brs，1H)。
ESI-MS m/z250[M+H]+
(2)合成2-(二氟甲氧基)-4-碘-3，5-二甲基吡啶
将4-碘-3，5-二甲基吡啶-2-醇(350mg)、2-(氟磺酰基)二氟乙酸(0.17mL)、和硫酸钠(39.9mg)加入到乙腈(5.7mL)中。在室温下将该混合物搅拌3.5小时。向该反应混合物中加入饱和的碳酸氢钠水溶液中，接下来用乙酸乙酯萃取。将有机层在减压下浓缩以给出该标题化合物(378.6mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.39(s，3H)，2.43(s，3H)，7.42(t，J＝72.0Hz，1H)，7.79(s，1H)。
ESI-MS m/z300[M+H]+
制备实例46
合成2-乙氧基-4-碘-3，5-二甲基吡啶
将乙醇钠在乙醇(1.23mL)中20％的溶液加入到制备实例29(2)中获得的2-氟-4-碘-3，5-二甲基吡啶(400mg)在THF(5mL)中的溶液中并且将该混合溶液在室温下搅拌过夜。将该反应混合物冷却至0℃，并然后添加MTBE(20mL)和水(20mL)。将该有机层分离。将有机层用盐水进行洗涤。用MTBE萃取合并的水层。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩以给出该标题化合物(423.8mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.38(t，J＝7.0Hz，3H)，2.32(s，3H)，2.37(s，3H)，4.33(q，J＝7.0Hz，2H)，7.74(s，1H)。
ESI-MS m/z278[M+H]+
制备实例47
合成4-碘-2-异丙氧基-3，5-二甲基吡啶
将氢化钠(60％油分散体，191mg)加入到IPA(0.77mL)在THF(5mL)中的溶液中。在发泡停止之后，将制备实例29中获得的2-氟-4-碘-3，5-二甲基吡啶(500mg)在THF(5mL)中的溶液添加到该溶液中，并且将该混合物在室温下搅拌两小时。将该混合物在50℃下搅拌两小时，并且然后将该反应混合物冷却到室温。将该反应混合物冷却至0℃，并且然后添加MTBE(20mL)和水(20mL)。将该有机层分离。将有机层用盐水进行洗涤。用MTBE萃取合并的水层。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩以给出该标题化合物(490mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.33(d，J＝6.3Hz，6H)，2.31-2.32(m，3H)，2.34-2.35(m，3H)，5.21-5.27(m，1H)，7.73-7.75(m，1H)。
ESI-MS m/z292[M+H]+
制备实例48
合成3-溴-6-异丙氧基-2，4-二甲基吡啶
将KTB(222mg)添加到制备实例23(1)中获得的5-溴-4，6-二甲基吡啶-2-醇(400mg)在DME(2mL)的悬浮液中，并且将该混合物在室温下搅拌30分钟。将碳酸钾(192mg)和2-碘丙烷(572mg)加入到该反应混合物中。将该混合物在回流下加热过夜。将反应混合物冷却至室温，并且然后通过过滤除去不溶物质，并且用DME洗涤。将该滤液在减压下浓缩。将氯仿加入到该残余物中。将该溶液用0.1N的盐酸水溶液洗涤。将有机层经无水硫酸镁干燥并过滤。将该滤液在减压下浓缩。将得到的残余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/正庚烷，10％至50％)纯化，以给出标题化合物(133.9mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.31(d，J＝6.25Hz，6H)，2.32(s，3H)，2.25(s，3H)，5.17-5.27(m，1H)，6.37-6.46(m，1H)。
ESI-MS m/z244[M+H]+
制备实例49
合成3-乙基-4-碘-2-甲氧基-5-甲基吡啶
(1)合成3-乙基-2-氟-4-碘-5-甲基吡啶
标题化合物根据制备实例29(2)和29(3)，使用2-氟-3-碘-5-甲基吡啶和乙基碘作为原料来合成。然而在加入乙基碘之后，将温度逐渐地升高到-17℃。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.11-1.22(m，3H)，2.35-2.45(m，3H)，2.80-2.91(m，2H)，7.81(s，1H)
(2)合成3-乙基-4-碘-2-甲氧基-5-甲基吡啶
该标题化合物根据制备实例29(3)，使用3-乙基-2-氟-4-碘-5-甲基吡啶合成。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.04-1.13(m，3H)，2.29-2.37(m，3H)，2.83(q，J＝7.42Hz，2H)，3.89-3.93(m，3H)，7.76(s，1H)
制备实例50
合成4-(4-溴-3，5-二甲基苯基)-3，6-二氢-2H-吡喃
(1)合成4-溴-3，5-二甲基苯基三氟甲磺酸酯
在冰冷却下在三分钟内，将三氟甲磺酸酸酐(2.0mL)滴加到4-溴-3，5-二甲基苯酚(CAS编号7463-51-6)(2.0g)和TEA(1.94mL)在DCM(20mL)中的溶液中。在室温下将该反应混合物搅拌30分钟。将冰和乙酸乙酯加入到该反应混合物中，并且将该有机层分离出。将机层顺序地用1N盐酸、水、饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁进行干燥，过滤并且在减压下进行浓缩。将得到的残余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/正庚烷，5％)纯化，以给出标题化合物(3.20g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.45(s，6H)，7.01(s，2H)。
(2)合成4-(4-溴-3，5-二甲基苯基)-3，6-二氢-2H-吡喃
将碳酸钾(1.99g)和Pd(dppf)Cl2-DCM络合物(196mg)加入到4-溴-3，5-二甲基苯基三氟甲磺酸酯(1.6g)和3，6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯(CAS No.287944-16-5)(1.11g)在DMF(16mL)中的溶液中。将该反应混合物在85℃搅拌四小时。将反应混合物返回到室温，并且然后将该反应混合物在减压下浓缩。将MTBE、水和盐水加入到该残余物中，并且将该有机层分离出。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁进行干燥，过滤并且在减压下进行浓缩。将得到的残余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/正庚烷，2％)纯化，以给出标题化合物(747mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.42(s，6H)，2.45-2.51(m，2H)，3.92(t，J＝5.6Hz，2H)，4.30(dd，J＝6.0，2.8Hz，2H)，6.08-6.12(m，1H)，7.09(s，2H)。
ESI-MS m/z267，269[M+H]+
制备实例51
合成3-溴-6-乙氧基-2，4-二甲基吡啶
将制备实例23(1)获得的5-溴-4，6-二甲基吡啶-2-醇(50mg)、乙基碘(2.0mL)和碳酸银(1.4g)的混合物在室温下在氯仿溶剂(10mL)中搅拌36小时。将该反应混合物经受硅胶垫并且用混合溶剂(乙酸乙酯/正庚烷，10％)洗脱。将所得溶液在减压下浓缩以给出该标题化合物(550mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.36(t，J＝7.0Hz，3H)，2.33(s，3H)，2.56(s，3H)，4.27(q，J＝7.0Hz，2H)，6.44(s，1H)
ESI-MS m/z232[M+H]+
制备实例52
合成(-)-2-(四氢呋喃-3-基)肼羧酸苄基酯以及(+)-2-(四氢呋喃-3-基)肼羧酸苄基酯
将饱和的碳酸氢钠水溶液(30mL)加入到制备实例12-(2)中获得的(±)-2-(四氢呋喃-3-基)肼羧酸苄基酯(11.5g)在MTBE(110mL)中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌10分钟，并且然后将有机层分离。将得到有机层顺序地用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤并且经无水硫酸镁干燥，并且通过过滤除去干燥剂。将该滤液在减压下浓缩。将得到的残余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷，25％至50％)纯化，并且将目标部分浓缩。将二乙基醚(30mL)和己烷(15mL)加入到该残余物中。将沉淀的固体通过过滤收集并且在减压下干燥以给出纯的(±)-2-(四氢呋喃-3-基)肼羧酸苄基酯(6.17g)。
将该产物溶解在乙醇中并且穿过微孔过滤器过滤。将得到的滤液在以下两种条件下光学拆分。条件1：OD-H(20mmΦ×250mm L)、20％IPA-己烷、25mL/min。条件2：AD-H(20mmΦ×250mm L)、20％IPA-己烷、24mL/min。将目标部分浓缩以给出具有短保留时间和(-)旋光度的标题化合物(2.60g，＞99％ee[OD-H，20％IPA/己烷，保留时间＝11.2min])以及具有长保留时间和(+)旋光度的标题化合物(2.59g，97.2％ee[OD-H，20％IPA/己烷，保留时间＝12.4min])。
制备实例53
合成(S)-(四氢呋喃-3-基)肼盐酸盐
将(-)-2-(四氢呋喃-3-基)肼羧酸苄基酯(50g)溶解在甲醇(500mL)中，并且加入二-叔-丁基二碳酸酯(92.4g)和钯-碳(50％湿润)(5g)。将该混合物在25℃和15psi下在氢气气氛中搅拌48小时。将反应混合物过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将得到的残余物溶解在二异丙醚(300mL)中。在0℃冷却之后，将盐酸/二异丙基醚(500mL)添加到该溶液中。将该混合物在10℃搅拌14小时。将沉淀的固体通过过滤收集。由(-)-2-(四氢呋喃-3-基)肼羧酸苄基酯(70g)进行相同的操作九次，并且由(-)-2-(四氢呋喃-3-基)肼羧酸苄基酯(50g)进行相同的操作一次。将得到的固体用DCM/乙醇(10/1)(1L)研磨两小时。将沉淀的固体通过过滤收集。将所得固体在减压下干燥以给出该标题化合物(235g)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.87-2.09(m，2H)，3.55-3.71(m，2H)，3.71-3.84(m，3H)。
标题化合物的Z衍生物的旋光度以及在制备实例14中获得的(S)-(四氢呋喃-3-基)肼盐酸盐的Z衍生物的旋光度均为负的。根据手性HPLC分析，这两种化合物的保留时间是相同的。
根据X射线晶体学，所得到的标题化合物的绝对构型证实是(S)-型的结果在图1中示出，作为其ORTEP图(弗兰克(flack)参数＝-0.05)。
制备实例54
合成(R)-(四氢呋喃-3-基)肼盐酸盐
标题化合物通过与制备实例53中相同的方法，从(+)-2-(四氢呋喃-3-基)肼羧酸苄基酯获得。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.85-2.07(m，2H)，3.55-3.71(m，2H)，3.71-3.80(m，3H)。
实例1
合成7-(2，6-二甲基苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮
将制备实例2中获得的7-氯-5-(2，4-二甲氧基苄基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮(100mg)溶解在DMF(3.3mL)中。将2，6-二甲基苯基硼酸(33mg)、Pd(PPh3)4(13mg)、碳酸钾(91mg)和水(0.7mL)加入到该溶液中，并且将该混合物用微波反应器在150℃下反应两小时。将反应混合物返回到室温，并且然后在减压下浓缩。将得到的残余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/正庚烷，30％至50％至80％)纯化以给出5-(2，4-二甲氧基苄基)-7-(2，6-二甲基苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮(80mg)。将5-(2，4-二甲氧基苄基)-7-(2，6-二甲基苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮(75mg)溶解在TFA(1mL)中，并且将该混合物在65℃下搅拌两小时。将反应混合物冷却到室温，并且然后在减压下浓缩。将得到的残余物通过加入饱和的碳酸氢钠水溶液中和。用DCM萃取水性溶液。有机层经无水硫酸镁干燥。干燥剂通过过滤除去。将该滤液在减压下浓缩。将得到的残余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/正庚烷，50％至70％至80％)纯化，以给出标题化合物(10mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.06(s，6H)，2.18-2.22(m，2H)，2.42-2.60(m，2H)，3.69-3.78(m，2H)，4.19-4.26(m，2H)，5.00-5.10(m，1H)，7.09-7.26(m，5H)，8.03(d，J＝8.4Hz，1H)，8.31(s，1H)，8.83(s，1H)。
ESI-MS m/z374[M+H]+
实例2
合成7-(2，4，6-三甲基吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮
标题化合物通过与实例1中相同的方法从制备实例2获得的7-氯-5-(2，4-二甲氧基苄基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮和制备实例19获得的(2，4，6-三甲基吡啶-3-基)硼酸获得。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.05(s，3H)，2.17-2.21(m，2H)，2.29(s，3H)，2.48-2.60(m，2H)，2.57(s，3H)，3.67-3.76(m，2H)，4.20-4.28(m，2H)，5.01-5.11(m，1H)，6.99(s，1H)，7.13(dd，J＝8.2Hz，1.6Hz，1H)，7.27(d，J＝1.6Hz，1H)，8.05(d，J＝8.2Hz，1H)，8.31(s，1H)，10.60(s，1H)。
ESI-MS m/z389[M+H]+
实例3
合成7-(6-甲氧基-2，4-二甲基吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮
将制备实例1(4)中获得的7-溴-5-(2，4-二甲氧基苄基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮(41mg)溶解在DMF(2mL)中。将制备实例24中获得的(6-甲氧基-2，4-二甲基吡啶-3-基)硼酸(15mg)、Pd(PPh3)4(4.8mg)、碳酸铯(54mg)和水(0.5mL)加入到该溶液中，并且将该混合物使用微波反应器在150℃下反应两小时。将反应混合物返回到室温，并且然后在减压下浓缩。将得到的残余物溶解在TFA(1mL)中，并且将该混合物在65℃下搅拌两小时。将反应混合物冷却到室温，并且然后在减压下浓缩。将得到的残余物通过加入5N的氢氧化钠水溶液中和。用DCM萃取水性溶液。有机层经无水硫酸镁干燥。干燥剂通过过滤除去。将该滤液在减压下浓缩。将得到的残余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/正庚烷，50％至100％)纯化，以给出标题化合物(3.7mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.03(s，3H)，2.17-2.21(m，2H)，2.22(s，3H)，2.48-2.60(m，2H)，3.67-3.76(m，2H)，3.97(s，3H)，4.20-4.28(m，2H)，5.01-5.11(m，1H)，6.55(s，1H)，7.13(dd，J＝8.2Hz，1.6Hz，1H)，7.19(d，J＝1.6Hz，1H)，8.03(d，J＝8.2Hz，1H)，8.32(s，1H)，10.60(s，1H)。
ESI-MS m/z405[M+H]+
实例4
合成7-(2-甲氧基-4，6-二甲基吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮
将制备实例1(5)中获得的5-(2，4-二甲氧基苄基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮(100mg)溶解在1，4-二噁烷(4mL)中。将制备实例25中获得的3-氯-2-甲氧基-4，6-二甲基吡啶(47.2mg)、[(t-Bu)2P(OH)]2PdCl2(4.6mg)、碳酸铯(119mg)和水(1mL)加入到该溶液中，并且将该混合物使用微波反应器在130℃下反应四小时。将该反应混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤并且经硫酸钠干燥。将干燥剂通过过滤除去，并且将滤液在减压下浓缩。将得到的残余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/正庚烷，50％至100％)纯化以给出5-(2，4-二甲氧基苄基)-7-(2-甲氧基-4，6-二甲基吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮与5-(2，4-二甲氧基苄基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮(76mg)的1∶1混合物。将该混合物(76mg)溶解在TFA(1.5mL)中，并且将该混合物在65℃下搅拌三小时。将反应混合物在减压下浓缩。向所得残余物中加入DCM以及饱和的碳酸氢钠水溶液，接下来用DCM萃取。有机层用盐水洗涤并且经硫酸钠干燥。将干燥剂通过过滤除去，并且将滤液在减压下浓缩。将得到的残余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/正庚烷，50％至100％)纯化，以给出标题化合物(22mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.10(s，3H)，2.15-2.23(m，2H)，2.47-2.59(m，2H)，2.48(s，3H)，3.65-3.73(m，2H)，3.86(s，3H)，4.20-4.26(m，2H)，5.01-5.10(m，1H)，6.74(s，1H)，7.20(dd，J＝8.4Hz，1.6Hz，1H)，7.27(d，J＝1.6Hz，1H)，8.01(d，J＝8.4Hz，1H)，8.30(s，1H)，10.01(s，1H)。
ESI-MS m/z405[M+H]+
实例5
合成7-(2-甲氧基-4，6-二甲基吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮
(1)合成5-[2-氟-4-(2-甲氧基-4，6-二甲基吡啶-3-基)苯基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯
将水(5mL)、制备实例26中获得的3-溴-2-甲氧基-4，6-二甲基吡啶(784mg)、Pd(PPh3)4(380mg)和碳酸铯(2.36g)加入到制备实例3中获得的5-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯(2.04g)在1，4-二噁烷(20mL)中的溶液中并且将该反应混合物在氮气气氛下在110℃下反应两小时。将反应混合物返回到室温，并且然后通过CeliteTM过滤。将该滤液在减压下浓缩。将乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)添加到残余物中。将水层用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥并且过滤，并且将该滤液在减压下进行浓缩。将残余物通过NH硅胶柱层析(乙酸乙酯/正庚烷，10％至23％)纯化。通过相同方法获得标题化合物(578mg)，并且将合并的产物再次通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/正庚烷，50％至70％)纯化，以给出标题化合物(2.07g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.11-1.18(m，3H)，1.72-1.80(m，1H)，1.85-1.92(m，1H)，2.14(s，3H)，2.30-2.48(m，5H)，3.35-3.46(m，2H)，3.88(s，3H)，4.03-4.18(m，5H)，6.71-6.73(m，1H)，7.08-7.15(m，2H)，7.30-7.35(m，1H)，8.09-8.10(m，1H)。
ESI-MS m/z454[M+H]+
(2)合成5-[2-氟-4-(2-甲氧基-4，6-二甲基吡啶-3-基)苯基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
将5-[2-氟-4-(2-甲氧基-4，6-二甲基吡啶-3-基)苯基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯(2.06g)加入到乙醇(30mL)中。在60℃下将该悬浮液搅拌三分钟之后，加入5N氢氧化钠水溶液(3.6mL)，并且将该混合物在60℃至70℃下搅拌一小时。将反应混合物冷却到室温，并且然后在减压下浓缩。将氯仿(20mL)和5N盐酸(6mL)加入到该残余物中。将沉淀的固体通过过滤收集。将甲苯添加到得到的固体中，并且将该混合物在减压下浓缩。将得到的残余物溶解在DMF(15mL)中。将CDI(935mg)加入到该溶液中，并且将该混合物在室温下在氮气气氛中搅拌一小时。将28％氨水(1.4mL)加入到该反应混合物中，并且将该混合物在室温下搅拌五小时。将反应混合物在减压下浓缩。将该残余物通过加入氯仿(100mL)和水(50mL)分段。将水层用氯仿(50mL)进行萃取。将合并的有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液(50mL)进行洗涤。将洗涤物用氯仿(5mL)进行萃取。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥并过滤。将该滤液在减压下浓缩。将残余物通过加入MTBE(5mL)研磨。将沉淀的固体通过过滤收集以给出标题化合物(1.5g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.68-1.78(m，1H)，1.86-1.95(m，1H)，2.13(s，3H)，2.29-2.45(m，2H)，2.47(s，3H)，3.32-3.47(m，2H)，3.69(s，3H)，4.00-4.15(m，3H)，5.29(brs，2H)，6.72(s，1H)，7.14-7.26(m，2H)，7.37-7.43(m，1H)，8.07(s，1H)。
ESI-MS m/z447[M+Na]+
(3)合成7-(2-甲氧基-4，6-二甲基吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮
将KTB(655mg)加入到5-[2-氟-4-(2-甲氧基-4，6-二甲基吡啶-3-基)苯基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(1.52g)在NMP(15mL)中的溶液中，并且将该混合物在90℃下搅拌30分钟。将KTB(40mg)加入到该反应混合物中，并且将该混合物在90℃下搅拌30分钟。此外，将KTB(40mg)加入到该反应混合物中，并且将该混合物在90℃下搅拌30分钟。将该反应混合物冷却到室温。将水(3mL)加入到该反应混合物中。将该固体沉淀。在直接地搅拌一小时后，通过过滤收集沉淀的固体。将残余物用水(1mL)洗涤。将得到的固体悬浮在1-丙醇/水(9/1)(2mL)中，并且通过加热在回流下溶解。在一小时内将该溶液冷却到室温。将沉淀的固体通过过滤收集。将所得固体在减压下在50℃下干燥以给出该标题化合物(872mg)。其仪器数据与在实例4中合成的标题化合物的那些数据相同。
实例6
合成7-(2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮
将制备实例1(5)中获得的5-(2，4-二甲氧基苄基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮(100mg)溶解在1，4-二噁烷(4mL)中。将制备实例37(2)中获得的3-溴-2-甲氧基-4-甲基吡啶(55.6mg)、Pd(PPh3)4(10.6mg)、碳酸铯(179mg)和水(1mL)加入到该溶液中，并且将该混合物使用微波反应器在130℃下反应三小时。将该反应混合物返回到室温并且然后通过加入乙酸乙酯分段。有机层用盐水洗涤并且然后用硫酸镁干燥。将干燥剂通过过滤除去，并且将滤液在减压下浓缩。将得到的残余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/正庚烷，30％至50％至80％)纯化以给出5-(2，4-二甲氧基苄基)-7-(2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮(78mg)。将5-(2，4-二甲氧基苄基)-7-(2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮(78mg)溶解在TFA(1mL)中，并且将该混合物在65℃下搅拌两小时。将反应混合物冷却到室温，并且然后在减压下浓缩。将得到的残余物通过加入饱和的碳酸氢钠水溶液中和。用DCM萃取水性溶液。有机层经无水硫酸镁干燥。干燥剂通过过滤除去。将该滤液在减压下浓缩。将得到的残余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/正庚烷，50％至70％至80％至100％)纯化，以给出标题化合物(30mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.15(s，3H)，2.15-2.24(m，2H)，2.45-2.59(m，2H)，3.70(t，J＝12.0Hz，2H)，3.87(s，3H)，4.20-4.27(m，2H)，5.02-5.11(m，1H)，6.89(d，J＝5.1Hz，1H)，7.21(dd，J＝8.2Hz，1.6Hz，1H)，7.34(d，J＝1.6Hz，1H)，8.03(d，J＝8.6Hz，1H)，8.11(d，J＝5.1Hz，1H)，8.31(s，1H)，10.57(brs，1H)。
ESI-MS m/z391[M+H]+
实例7至22的化合物如在实例6中所述的合成。
[表1]
实例23
合成7-(2-乙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮
将制备实例1中获得的[5-(2，4-二甲氧基苄基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-7-基]硼酸(70mg)溶解在1，4-二噁烷(4mL)中。将制备实例44中获得3-溴-2-乙氧基-4-甲基吡啶(49mg)、Pd(PPh3)4(8.7mg)、碳酸铯(148mg)和水(1mL)加入到该溶液中，并且将该混合物使用微波反应器在130℃下反应两小时。将该反应混合物返回到室温并且然后通过加入乙酸乙酯分段。有机层用盐水洗涤并且然后用硫酸镁干燥。将干燥剂通过过滤除去，并且将滤液在减压下浓缩。将得到的残余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/正庚烷，30％至50％至80％)纯化以给出5-(2，4-二甲氧基苄基)-7-(2-乙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮(55mg)。将5-(2，4-二乙氧基苄基)-7-(2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮(55mg)溶解在TFA(1mL)中，并且将该混合物在65℃下搅拌两小时。将反应混合物冷却到室温，并且然后在减压下浓缩。将得到的残余物通过加入饱和的碳酸氢钠水溶液中和。用DCM萃取水性溶液。有机层经无水硫酸镁干燥。干燥剂通过过滤除去。将该滤液在减压下浓缩。将得到的残余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/正庚烷，50％至70％至80％至100％)纯化，以给出标题化合物(17mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.25(t，J＝7.5Hz，3H)，2.15(s，3H)，2.15-2.25(m，2H)，2.46-2.60(m，2H)，3.65-3.77(m，2H)，4.20-4.29(m，2H)，4.35(q，J＝7.5Hz，2H)，5.03-5.12(m，1H)，6.86(d，J＝5.5Hz，1H)，7.21(dd，J＝1.6Hz，8.2Hz，1H)，7.35(s，1H)，8.01(d，J＝8.2Hz，1H)，8.08(d，J＝5.5Hz，1H)，8.30(s，1H)，10.51(brs，1H)。
ESI-MS m/z405[M+H]+
实例24的化合物如实例23中所述的合成。
[表2]
实例25
合成(+)-7-(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮以及(-)-7-(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮
(1)合成(±)-7-(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮
将制备实例5中获得的(±)-5-(2，4-二甲氧基苄基)-1-(四氢呋喃-3-基)-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮(219mg)、制备实例28中获得的4-溴-2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶(134mg)、Pd(PPh3)4(23.8mg)和碳酸铯(403mg)的混合物在1，4-二噁烷(8mL)与水(2mL)的混合溶剂中使用微波反应器在130℃下反应70分钟。将反应混合物冷却到室温并且然后直接通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/正庚烷，10％至90％)纯化。将得到的偶联产物溶解在TFA(4mL)中，并且将该混合物在70℃下搅拌两小时。将反应混合物冷却到室温，并且然后在减压下浓缩。向该残余物中加入饱和的碳酸氢钠水溶液，接下来用乙酸乙酯萃取。将有机层在减压下浓缩，并且将残余物通过硅胶柱层析(DCM，100％，然后是乙酸乙酯/正庚烷，50％至100％)纯化，以给出标题化合物(78mg)。
ESI-MS m/z391[M+H]+
(2)合成(+)-7-(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮以及(-)-7-(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮
将(±)-7-(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮通过手性柱[AD-H(0.46cmΦx15cm)，流动相；100％乙醇]进行分析以识别在7.8min时的(+)-形式和在9.7min时的(-)-形式并且确定了光学拆分是有可能的。将(±)-7-(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮(78mg)溶解在乙醇(12mL)和甲醇(12mL)的混合溶剂中并且将该溶液穿过棉塞进行过滤。将滤液通过手性柱层析[手性柱：AD-H柱，洗脱溶剂：100％乙醇，流速：10mL/min，洗脱时间80分钟/洗脱液，注射：2mL/注射，短保留时间：(+)-形式，长保留时间：(-)-形式]光学拆分以给出26.4mg(+)-形式和25.2mg(-)-形式的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.92-1.94(m，3H)，1.94-1.96(m，3H)，2.55-2.66(m，1H)，2.76-2.86(m，1H)，4.00(s，3H)，4.09-4.16(m，1H)，4.24-4.37(m，2H)，4.39-4.45(m，1H)，5.61-5.68(m，1H)，7.04(d，J＝1.5Hz，1H)，7.08(dd，J＝1.5Hz，8.3Hz，1H)，7.94(s，1H)，8.13(d，J＝8.3Hz，1H)，8.31(s，1H)，8.86(s，1H)。
ESI-MS m/z391[M+H]+
实例26
合成(S)-7-(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮
(1)合成5-[2-氟-4-(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)苯基]-1-[(S)-四氢呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯
将水(170mL)、制备实例29(3)中获得的4-碘-2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶(35.6g)、Pd(PPh3)4(6.52g)和碳酸铯(110g)加入到制备实例6中获得的5-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-1-[(S)-四氢呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯(51.9g)在1，4-二噁烷(500mL)中的溶液中，并且将该反应混合物在110℃下反应六小时。将反应混合物返回到室温，并且然后将该有机层分离。将有机层在减压下浓缩。将水层、乙酸乙酯(700m)和水(100mL)加入到所得到的残余物中，并且将该有机层分离。用乙酸乙酯再萃取水层(50mL)。将合并的有机层顺序地用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁进行干燥，过滤并且在减压下进行浓缩。将残余物通过NH硅胶柱层析(乙酸乙酯/正庚烷，5％至14％)纯化。然后将产物再次通过NH硅胶柱层析(乙酸乙酯/正庚烷，2％至10％)纯化，以给出标题化合物(43.5g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.16(t，J＝7.2Hz，1.5H)，1.17(t，J＝7.2Hz，1.5H)，1.97(s，1.5H)，1.98(s，1.5H)，1.99(s，1.5H)，2.00(s，1.5H)，2.25-2.55(m，2H)，3.92-4.27(m，6H)，3.99(s，1.5H)，4.00(s，1.5H)，4.65-4.75(m，1H)，7.01(d，J＝9.2Hz，1H)，7.05(d，J＝7.2Hz，1H)，7.39(t，J＝7.2Hz，0.5H)，7.45(t，J＝7.2Hz，0.5H)，7.93(s，1H)，8.12(s，1H)。
ESI-MS m/z440[M+H]+
(2)合成5-[2-氟-4-(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)苯基]-1-[(S)-四氢呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-羧酸
在室温下，将5N氢氧化钠水溶液(79mL)添加到5-[2-氟-4-(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)苯基]-1-[(S)-四氢呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯(43.2g)在乙醇(574mL)中的溶液中，并且将该反应混合物在60℃下搅拌两小时10分钟。将反应混合物冷却到室温，并且然后在减压下浓缩到一半体积。将水(300mL)添加到该残余物中，并且将乙醇在减压下蒸馏掉。将MTBE(130mL)加入到所得到的残余物中，并且将该水层分离出。将有机层用水(30mL)进行萃取。在冰冷却下使用5N盐酸(78mL)使合并的水层成酸性并且用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层经无水硫酸镁进行干燥，过滤并且在减压下进行浓缩以给出该标题化合物(39.0g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.91(s，1.5H)，1.94(s，1.5H)，1.98(s，1.5H)，2.01(s，1.5H)，2.25-2.56(m，2H)，3.92-4.17(m，3H)，3.96(s，1.5H)，4.00(s，1.5H)，4.23(dd，J＝16.0，8.0Hz，1H)，4.65-4.77(m，1H)，6.99(brd，J＝10.0Hz，1H)，7.03(dr d，J＝7.6Hz，1H)，7.38(t，J＝7.6Hz，0.5H)，7.44(t，J＝7.6Hz，0.5H)，7.90(s，0.5H)，7.94(s，0.5H)，8.14(s，1H)。
ESI-MS m/z434[M+Na]+
(3)合成5-[2-氟-4-(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)苯基]-1-[(S)-四氢呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
在室温下将CDI(21.4g)一次添加到5-[2-氟-4-(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)苯基]-1-[(S)-四氢呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-羧酸(38.7g)在DMF(290mL)中的溶液中，并且将该混合物在室温下搅拌95分钟。将28％氨水(95mL)加入到该反应混合物中，并且将该混合物在室温下搅拌35分钟。再将28％氨水(95mL)加入到该反应混合物中，并且将该混合物在室温下搅拌90分钟。将反应混合物在减压下浓缩。将氯仿(250mL)和水(80mL)加入到所得到的残余物中，并且将该有机层分离出。将水层用氯仿(50mL)再萃取。将合并的有机层顺序地用饱和的氯化铵水溶液(60mL×3)和盐水进行洗涤并且然后用经无水硫酸镁进行干燥并过滤。将滤液穿过硅石垫(NH-硅胶)。将滤液在减压下浓缩以给出该标题化合物(37.2g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.98(brs，6H)，2.24-2.60(m，2H)，3.90-4.20(m，3H)，3.99(s，3H)，4.23(dd，J＝16.0，8.0Hz，1H)，4.62-4.71(m，1H)，5.32(brs，2H)，7.05(brd，J＝10.0Hz，1H)，7.10(dd，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.42-7.56(m，1H)，7.94(brs，1H)，8.03(s，1H)。
ESI-MS m/z411[M+H]+
(4)合成(S)-7-(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮
在室温下将氢氧化钠粉末(9.43g)一次添加到5-[2-氟-4-(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)苯基]-1-[(S)-四氢呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(37.2g)在DMSO(186mL)中的溶液中。将反应混合物在相同温度下搅拌50分钟并且然后在70℃下搅拌45分钟。在水冷却下，将水(600mL)滴加到该反应混合物中，并且然后滴加乙酸(13.5mL)。将沉淀的粉末通过过滤收集。将收集的物体用水和MTBE洗涤并且然后在减压下干燥以给出该标题化合物(34.0g)。
标题化合物的1H-NMR和ESI-MS与实例25的那些相同。标题化合物表现(-)旋光度并且具有＞99％ee的光学纯度[AD-H，100％乙醇，保留时间9.7min]。
实例27
合成(S)-7-(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮
(1)合成5-[4-(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)-2-硝基苯基]-1-[(S)-四氢呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯
将制备实例7(1)中获得的5-(4-溴-2-硝基苯基)-1-[(S)-四氢呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯(1.5g)溶解在甲苯(50mL)中。将制备实例29中获得的(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)硼酸(728mg)、双(三苯基膦)二氯钯(II)(128mg)、碳酸钠(1.16g)和水(10mL)加入到该溶液中，并且将该混合物在100℃下反应四小时。在将该反应混合物冷却到室温之后，加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)，并且将该反应混合物穿过CeliteTM过滤。将该滤液通过加入乙酸乙酯(100mL)分段。有机层用盐水洗涤并且经无水硫酸镁干燥。将干燥剂通过过滤除去，并且将滤液在减压下浓缩。将乙醇(2mL)加入到所得到的残余物中，将其用加热在回流下溶解。将溶液用冰水冷却。一小时后，通过过滤收集沉淀的固体以给出标题化合物(750mg)。将该滤液在减压下浓缩。将乙醇(1mL)加入到所得到的残余物中，将其用加热在回流下溶解。将溶液用冰水冷却。一小时后，通过过滤收集沉淀的固体以给出标题化合物(450mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.07-1.14(m，3H)，1.98(d，J＝3.9Hz，3H)，2.01(d，J＝3.9Hz，3H)，2.21-2.40(m，1H)，2.47-2.58(m，1H)，3.92-4.00(m，1H)，4.00(s，3H)，4.02-4.18(m，4H)，4.23(q，J＝7.7Hz，1H)，4.56-4.66(m，1H)，7.43(d，J＝8.2Hz，0.67H)，7.48(d，J＝8.2Hz，0.33H)，7.51-7.56(m，1H)，7.96-8.02(m，2H)，8.08(s，1H)。
ESI-MS m/z467[M+H]+
(2)合成(S)-7-(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮
将5-[4-(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)-2-硝基苯基]-1-[(S)-四氢呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯(1.1g)悬浮在乙醇(13mL)中。将铁粉末(280mg)和饱和的氯化铵水溶液(3mL)加入到该溶液中，并且将该混合物在100℃下搅拌3.5小时。将反应混合物冷却到室温，并且然后通过CeliteTM过滤。将该滤液通过加入乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)分段。有机层用盐水洗涤并且经无水硫酸镁干燥。将干燥剂通过过滤除去，并且将滤液在减压下浓缩。将得到的残余物溶解在乙酸(2mL)中，接下来在50℃下搅拌。四小时之后，将该反应混合物冷却至室温，并且添加水(20mL)。将沉淀的固体通过过滤收集。将1-丙醇(10mL)和水(1.5mL)加入到所得到的固体中，将其用加热在回流下溶解。将溶液用冰水冷却。一小时后，通过过滤收集沉淀的固体并且用MTBE(5mL)洗涤以给出标题化合物(780mg)。
实例28至32的化合物如在实例25中所述的合成。
[表3]
实例33
合成(+)-7-(2，6-二甲基苯基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮以及(-)-7-(2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮
标题化合物通过与实例25中相同的方法使用制备实例5(4)中获得的(±)-7-溴-5-(2，4-二甲氧基苄基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮和2，6-二甲基苯基硼酸作为原料进行反应(1)至(2)获得。(2)在手性柱(IB，流动相：100％乙醇，以及流速：1.00mL/min)条件下的光学拆分鉴别出在4.0min时的(-)-形式和在4.4min时的(+)-形式。因此，光学拆分使用用于光学拆分的IB柱在流动相：100％乙醇，流速：1.00mL/min，洗脱时间：60min/运行(run)以及注射：1.5mL/运行的条件下进行并且得到了较短保留时间的(-)-形式和较长保留时间的(+)-形式。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.06(s，6H)，2.60-2.64(m，1H)，2.79-2.83(m，1H)，4.12-4.13(m，1H)，4.24-4.37(m，2H)，4.40-4.45(m，1H)，5.62-5.70(m，1H)，7.10-7.19(m，4H)，7.21-7.24(m，1H)，8.10-8.12(m，1H)，8.30(s，1H)，9.57(brs，1H)。
ESI-MS m/z360[M+H]+
实例34
合成(+)-7-(2-甲氧基-4，6-二甲基吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮以及(-)-7-(2-甲氧基-4，6-二甲基吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮
标题化合物使用制备实例4中获得的(±)-5-(2，4-二甲氧基苄基)-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮和制备实例26中获得的3-溴-2-甲氧基-4，6-二甲基吡啶作为原料，通过与实例25中相同的方法进行反应(1)至(2)获得。在手性柱(OD-H，流动相：100％乙醇，以及流速：1.00mL/min)条件下的(2)的光学拆分鉴别出在4.8min时的(+)-形式和在5.2min时的(-)-形式。因此，光学拆分使用用于光学拆分的OD-H柱并且使用100％乙醇的洗脱溶剂进行并且得到了较短保留时间的(+)-形式和较长保留时间的(-)-形式。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.92-2.00(m，2H)，2.10(s，3H)，2.38-2.54(m，5H)，3.53-3.61(m，1H)，3.86(s，3H)，3.88-3.95(m，1H)，4.04-4.10(m，1H)，4.28-4.35(m，1H)，4.95-5.05(m，1H)，6.72-6.75(m，1H)，7.18-7.21(m，1H)，7.22(d，J＝1.4Hz，1H)，8.09(d，J＝8.4Hz，1H)，8.28(s，1H)，9.63(s，1H)。
ESI-MS m/z405[M+H]+
实例35至39的化合物如在实例34中所述的合成。
[表4]
实例40
合成7-[2，6-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮
(1)合成7-[4-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2，6-二甲基苯基]-5-(2，4-二甲氧基苄基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮
将水(0.2mL)、制备实例50中获得的4-(4-溴-3，5-二甲基苯基)-3，6-二氢-2H-吡喃(44.1mg)、Pd(PPh3)4(12.7mg)和碳酸铯(108mg)加入到制备实例1(5)中获得的5-(2，4-二甲氧基苄基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮(60mg)在1，4-二噁烷(1.5mL)中的溶液中。将该反应混合物在100℃搅拌过夜。将该反应混合物返回到室温之后，将乙酸乙酯和水加入到该反应混合物中，并且将该有机层分离出。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁进行干燥，过滤并且在减压下进行浓缩。将得到的残余物通过NH硅胶柱层析(乙酸乙酯/正庚烷，20％至50％)纯化，以给出标题化合物(44mg)。
ESI-MS m/z606[M+H]+
(2)合成7-[2，6-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮
将10％钯碳(50％湿润，15mg)加入到7-[4-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2，6-二甲基苯基]-5-(2，4-二甲氧基苄基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮(44mg)在乙醇(2mL)-THF(2mL)中的溶液中。将该反应混合物在室温下在氢气气氛中搅拌四小时35分钟。将催化剂通过过滤从该反应混合物中除去，并且然后将滤液在减压下浓缩。将TFA(1.5mL)加入到得到的残余物中。将该反应混合物在60℃搅拌14小时。将反应混合物返回到室温，并且然后将该反应混合物在减压下浓缩。向该残余物中加入氯仿以及饱和的碳酸氢钠水溶液，并且将该有机层分离出。将水层用氯仿再萃取。将合并的有机层经无水硫酸镁进行干燥，过滤并且在减压下进行浓缩。将得到的残余物通过硅胶柱层析(100％氯仿，然后是100％乙酸乙酯)纯化。收集目标部分并且浓缩。将乙酸乙酯和MTBE加入到得到的残余物中。将沉淀的固体通过过滤收集并且在减压下干燥以给出该标题化合物(14.8mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.79-1.95(m，4H)，2.07(s，6H)，2.20(d，J＝12.8Hz，2H)，2.53(ddd，J＝15.6，11.6，4.0Hz，2H)，2.72-2.81(m，1H)，3.56(td，J＝10.8，2.8Hz，2H)，3.71(t，J＝10.4Hz，2H)，4，12(dd，J＝10.4，2.8Hz，2H)，4.24(d，J＝10.8Hz，2H)，5.03-5.11(m，1H)，7.03(s，2H)，7.13(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，7.25(d，J＝1.2Hz，1H)，8.01(d，J＝8.0Hz，1H)，8.31(s，1H)，10.26(brs，1H)。
ESI-MS m/z458[M+H]+
实例41
合成(+)-7-(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)-1-(氧杂环庚烷-4-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮以及(-)-7-(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)-1-(氧杂环庚烷-4-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮
(1)合成(±)-5-[4-(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)-2-硝基苯基]-1-(氧杂环庚烷-4-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯
标题化合物(80mg)通过与实例27-(1)中相同的方法，从制备实例8中获得的(±)-5-(4-溴-2-硝基苯基)-1-(氧杂环庚烷-4-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯(85mg)以及制备实例29中获得的(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)硼酸(42.1mg)获得。
ESI-MS m/z495[M+H]+
(2)合成(±)-7-(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)-1-(氧杂环庚烷-4-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮
标题化合物(53mg)通过与实例45-(2)中相同的方法，从(±)-5-[4-(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)-2-硝基苯基]-1-(氧杂环庚烷-4-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯(80mg)获得。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.90-2.05(m，2H)，1.94，1.95，1.96(s，3H)，1.97(s，3H)，2.33-2.70(m，4H)，3.70-3.80(m，1H)，3.92-4.08(m，3H)，4.01(s，3H)，5.20-5.29(m，1H)，7.08(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.19(d，J＝1.6Hz，1H)，7.95(s，1H)，8.11(d，J＝8.4Hz，1H)，8.30(s，1H)，10.30(brs，1H)。
ESI-MS m/z419[M+H]+
(3)合成(+)-7-(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)-1-(氧杂环庚烷-4-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮以及(-)-7-(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)-1-(氧杂环庚烷-4-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮
将7-(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)-1-(氧杂环庚烷-4-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮(53mg)溶解在乙醇(5mL)中，并且将该溶液穿过微孔过滤器过滤。将滤液通过大赛璐公司(DAICEL Corporation)制造的CIRALCEL(R)OD-H(20mm直径×250mm长)在100％乙醇和10mL/min的条件下进行光学拆分。得到了具有11分钟的保留时间和(+)旋光度(15.9mg，＞98％ee[CIRALCEL(R)OD-H(0.46cmΦx25cm)，20％乙醇/己烷，保留时间＝7.3min])的标题化合物以及具有12分钟保留时间和(-)旋光度(16.7mg，＞98％ee[CIRALCEL(R)OD-H(0.46cmΦx25cm)，20％乙醇/己烷，保留时间＝7.9min])的标题化合物。
实例42的化合物如实例41中所述的合成。
[表5]
实例43
合成1-(1，4-二氧杂环庚烷-6-基)-7-(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮
(1)合成1-(1，4-二氧杂环庚烷-6-基)-5-[4-(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)-2-硝基苯基]-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯
将水(0.2mL)、制备实例29中获得的(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)硼酸(39.5mg)、Pd(PPh3)4(10.5mg)以及碳酸铯(178mg)加入到制备实例9-(2)中获得的5-(4-溴-2-硝基苯基)-1-(1，4-二氧杂环庚烷-6-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯(80mg)在1，4-二噁烷(1.3mL)中的溶液中，并且将该反应混合物在100℃下搅拌6.75小时。将(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)硼酸(15mg)加入到该反应混合物中，并且将该反应混合物在100℃下搅拌2.5小时。将该反应混合物返回到室温之后，将乙酸乙酯和水加入到该反应混合物中，并且将该有机层分离出。将得到的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁进行干燥，过滤并且在减压下进行浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(硅胶，乙酸乙酯/正庚烷，20％至33％)纯化，以给出标题化合物(64mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.09(t，J＝7.2Hz，1.5H)，1.11(t，J＝7.2Hz，1.5H)，1.98(s，1.5H)，1.99(s，1.5H)，2.01(s，1.5H)，2.02(s，1.5H)，3.73-3.87(m，2H)，3.90-4.02(m，2H)，4.00(s，3H)，4.03-4.17(m，4H)，4.30-4.40(m，2H)，4.41-4.49(m，1H)，7.39(d，J＝7.6Hz，1H)，7.52(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.95-8.01(m，2H)，8.11(s，1H)。
ESI-MS m/z519[M+Na]+
(2)合成1-(1，4-二氧杂环庚烷-6-基)-7-(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮
将铁粉末(28.8mg)加入到1-(1，4-二氧杂环庚烷-6-基)-5-[4-(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)-2-硝基苯基]-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯(64mg)在乙酸(2mL)-水(0.1mL)中的溶液中，并且将该反应混合物在氮气气氛中在80℃下搅拌2.5小时。将反应混合物返回到室温，并且将乙酸乙酯(10mL)加入到该反应混合物中。不可溶的物质经CeliteTM通过过滤除去。将该滤液在减压下浓缩。将残余物在乙酸乙酯中的溶液顺序地用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水进行洗涤，经无水硫酸镁进行干燥并过滤。将滤液穿过NH-硅胶垫。将得到的溶液在减压下浓缩。将乙酸乙酯(0.3mL)和MTBE(0.3mL)添加到残余物中。将沉淀的固体通过过滤收集以给出标题化合物(29.1mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.93(s，3H)，1.96(s，3H)，3.90-4.07(m，4H)，4.00(s，3H)，4.38(dd，J＝12.0，6.0Hz，2H)，4.40(dd，J＝12.0，6.8Hz，2H)，5.50(tt，J＝6.8，6.0Hz，1H)，7.08(d，J＝8.0Hz，1H)，7.17(s，1H)，7.94(s，1H)，8.13(d，J＝8.0Hz，1H)，8.36(s，1H)，10.23(brs，1H)。
ESI-MS m/z421[M+H]+
实例44的化合物如实例43中所述的合成。
[表6]
实例45
合成1-(1，4-二氧杂环庚烷-6-基)-7-(2-甲氧基-4，6-二甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮
(1)合成1-(1，4-二氧杂环庚烷-6-基)-5-{4-(2-甲氧基-4，6-二甲基吡啶-3-基)-2-硝基苯基}-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯
将水(0.3mL)、制备实例26中获得的3-溴-2-甲氧基-4，6-二甲基吡啶(32.5mg)、Pd(PPh3)4(7.2mg)和碳酸铯(122mg)加入到1-(1，4-二氧杂环庚烷-6-基)-5-[2-硝基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯(61mg)在1，4-二噁烷(1.2mL)中的溶液中，并且将该反应混合物在100℃下搅拌4小时。将Pd(PPh3)4(7.2mg)加入到该反应混合物中，并且将该反应混合物在100℃下搅拌1小时10分钟。将该反应混合物返回到室温并且通过加入乙酸乙酯和水分段，并且将该有机层分离出。将得到的有机层顺序地用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁进行干燥，过滤并且在减压下进行浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/正庚烷，15％至20％)纯化，以给出标题化合物(15mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.06(t，J＝7.2Hz，3H)，2.16(s，3H)，2.48(s，3H)，3.74-3.88(m，2H)，3.88(s，3H)，3.91-4.16(m，6H)，4.28-4.37(m，2H)，4.47-4.55(m，1H)，6.74(s，1H)，7.29(d，J＝7.6Hz，1H)，7.60(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，8.07(d，J＝1.6Hz，1H)，8.10(s，1H)。
ESI-MS m/z519[M+Na]+
(2)合成1-(1，4-二氧杂环庚烷-6-基)-7-(2-甲氧基-4，6-二甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮
将铁粉末(17mg)加入到1-(1，4-二氧杂环庚烷-6-基)-5-{4-(2-甲氧基-4，6-二甲基吡啶-3-基)-2-硝基苯基}-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯(15mg)在乙酸(1mL)-水(0.05mL)中的溶液中，并且将该混合物在氮气气氛中在80℃下搅拌4.25小时。将反应混合物返回到室温，并且将乙酸乙酯(5mL)加入到该反应混合物中。不可溶的物质经CeliteTM通过过滤除去。将该滤液在减压下浓缩。将残余物在乙酸乙酯中的溶液顺序地用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水进行洗涤，经无水硫酸镁进行干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过制备型薄层层析(硅胶，乙酸乙酯/正庚烷，66％)纯化，以给出标题化合物(1.5mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.09(s，3H)，2.48(s，3H)，3.85(s，3H)，3.91-3.99(m，2H)，4.00-4.08(m，2H)，4.36(dd，J＝12.8，6.4Hz，2H)，4.42(dd，J＝12.8，6.4Hz，2H)，5.49(tt，J＝6.8，6.4Hz，1H)，6.72(s，1H)，7.15-7.21(m，2H)，8.08(d，J＝8.0Hz，1H)，8.34(s，1H)，9.17(br s，1H)。
ESI-MS m/z421[M+H]+
实例46和47的化合物如在实例45中所述的合成。
[表7]
实例48
合成(S)-7-(2-异丙氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮
(1)合成5-[4-(2-异丙氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)-2-硝基苯基]-1-[(S)-四氢呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯
将制备实例7-(1)中获得的5-(4-溴-2-硝基苯基)-1-[(S)-四氢呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯(200mg)通过与制备实例7-(2)中相同的方法转化为5-[2-硝基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-1-[(S)-四氢呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯。将制备实例47中获得的4-碘-2-异丙氧基-3，5-二甲基吡啶(142mg)在DMF(0.5mL)和水(0.5mL)中的溶液加入到该反应混合物中，并且将该混合物在110℃下搅拌两小时。将该反应混合物冷却到室温并且然后通过加入乙酸乙酯和水分段。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥并过滤。将该滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/正庚烷，50％至100％)纯化，以给出标题化合物(138.1mg)。
ESI-MS m/z517[M+Na]+
(2)合成(S)-7-(2-异丙氧基-3，5--二甲基吡啶-4-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮
标题化合物(67.1mg)通过与实例45-(2)中相同的方法，从5-[4-(2-异丙氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)-2-硝基苯基]-1-[(S)-四氢呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯(138.1mg)获得。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.37-1.41(m，6H)，1.91(s，3H)，1.95(s，3H)，2.59-2.64(m，1H)，2.79-2.83(m，1H)，4.12-4.29(m，1H)，4.23-4.27(m，2H)，4.39-4.46(m，1H)，5.29-5.40(m，1H)，5.62-5.69(m，1H)，7.07-7.09(m，1H)，7.19-7.20(m，1H)，7.90-7.92(m，1H)，8.13(d，J＝8.40Hz，1H)，8.31(s，1H)，10.18(s，1H)。
ESI-MS m/z419[M+H]+
实例49和50的化合物如在实例48中所述的合成。
[表8]
实例51
合成(S)-7-(6-异丙氧基-2，4-二甲基吡啶-3-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮
(1)合成5-[4-(6-异丙氧基-2，4-二甲基吡啶-3-基)-2-硝基苯基]-1-[(S)-四氢呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯
将制备实例7-(2)中获得的5-[2-硝基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-1-[(S)-四氢呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯(70mg)溶解在1，4-二噁烷(1mL)和水(0.2mL)的混合溶液中，并且加入3-溴-6-异丙氧基-2，4-二甲基吡啶(41.1mg)、Pd(PPh3)4(17.7mg)和碳酸铯(150mg)。将该反应混合物在110℃搅拌过夜。在该反应混合物返回到室温之后，将反应混合物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/正庚烷，10％至50％至100％)纯化，以给出标题化合物(66.5mg)。
ESI-MS m/z495[M+H]+
(2)合成(S)-7-(6-异丙氧基-2，4-二甲基吡啶-3-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮
将5-[4-(6-异丙氧基-2，4-二甲基吡啶-3-基)-2-硝基苯基]-1-[(S)-四氢呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯(65.1mg)在乙酸(1.5mL)-水(0.15mL)中的溶液在80℃下搅拌15分钟。将铁粉末(45.1mg)加入到该溶液中，并且将该混合物在相同温度下在氮气气氛中搅拌两小时。将反应混合物返回到室温，并且将乙酸乙酯(5mL)加入到该反应混合物中。不可溶的物质经CeliteTM通过过滤除去。将该滤液在减压下浓缩。将残余物在乙酸乙酯中的溶液用饱和的碳酸氢钠水溶液进行洗涤，经无水硫酸镁进行干燥并过滤。将该滤液在减压下浓缩。将残余物通过加入MTBE悬浮并研磨。将沉淀的固体通过过滤收集以给出标题化合物(35.1mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.38(d，J＝6.25Hz，6H)，2.01(s，3H)，2.20(s，3H)，2.55-2.67(m，1H)，2.76-2.87(m，1H)，4.12-4.14(m，1H)，4.23-4.37(m，2H)，4.39-4.45(m，1H)，5.30-5.35(m，1H)，5.61-5.69(m，1H)，6.48(s，1H)，7.11-7.13(m，1H)，7.16-7.17(m，1H)，8.09-8.11(m，1H)，8.31(s，1H)，9.58(brs，1H)。
ESI-MS m/z419[M+H]+
实例52
合成8-氟-7-(2-甲氧基-4，6-二甲基吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮
(1)合成5-[2，5-二氟-4-(2-甲氧基-4，6-二甲基吡啶-3-基)苯基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯
将Pd(PPh3)4(50mg)、碳酸铯(282mg)和水(0.5mL)加入到制备实例10中获得的5-(4-溴-2，5-二氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯(180mg)、制备实例27中获得的(2-甲氧基-4，6-二甲基吡啶-3-基)硼酸(90mg)和1，4-二噁烷(2mL)的混合溶液中，并且将该混合物在110℃下搅拌六小时。在将该反应混合物冷却到室温之后，加入乙酸乙酯和盐水，并且将该反应混合物穿过棉塞过滤。将有机层分离并且经无水硫酸镁干燥。将干燥剂通过过滤除去，并且将滤液在减压下浓缩。将得到的残余物进行硅胶柱层析(乙酸乙酯/正庚烷，25％至46％至53％)，以给出标题化合物(157mg)。
ESI-MS m/z494[M+Na]+
(2)合成5-[2，5-二氟-4-(2-甲氧基-4，6-二甲基吡啶-3-基)苯基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
将5N氢氧化钠水溶液(0.3mL)加入到5-[2，5-二氟-4-(2-甲氧基-4，6-二甲基吡啶-3-基)苯基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯(157mg)在乙醇(3mL)中的溶液中，并且将该混合物在55℃下搅拌两小时。将反应混合物冷却到室温，并且然后在减压下浓缩。将该残余物通过加入氯仿、5N的盐酸以及饱和的氯化铵水溶液分段。有机层经无水硫酸镁干燥。将干燥剂通过过滤除去，并且将该滤液在减压下浓缩以给出5-[2，5-二氟-4-(2-甲氧基-4，6-二甲基-吡啶-3-基)苯基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-羧酸(155mg)，作为一种粗制的纯化产物。将该羧酸(155mg)溶解在DMF(1mL)和THF(3mL)中。然后加入CDI(108mg)，并且将该混合物在室温下搅拌约1.5小时。将28％氨水溶液(0.35mL)加入到该反应混合物中，并且将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物在减压下浓缩，并且将该残余物通过加入乙酸乙酯和盐水分段。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液进行洗涤，并且经无水硫酸镁进行干燥。将干燥剂通过过滤除去，并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过加入正庚烷/MTBE(1/9)进行固化以给出标题化合物(82mg)。将标题化合物用于下一个反应而无需另外的纯化。
ESI-MS m/z465[M+Na]+
(3)合成8-氟-7-(2-甲氧基-4，6-二甲基吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮
将KTB(41mg)加入到5-(2，5-二氟-4-(2-甲氧基-4，6-二甲基吡啶-3-基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(81mg)在NMP(0.4mL)中的溶液中，并且将该混合物加热到90℃。一小时之后，进一步加入KTB(20mg)，接下来搅拌30分钟。将反应混合物冷却至室温，接下来添加饱和的氯化铵水溶液(2mL)和水(1mL)。将生成的固体过滤出，用水(2mL)洗涤并且在60℃于减压下干燥以给出该标题化合物(57mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.11(s，3H)，2.14-2.24(m，2H)，2.50(s，3H)，2.42-2.63(m，2H)，3.65-3.79(m，2H)，3.87(s，3H)，4.20-4.28(m，2H)，4.93-5.03(m，1H)，6.76(s，1H)，7.35(d，J＝6.44Hz，1H)，7.71(d，J＝10.35Hz，1H)，8.30(s，1H)，10.93(brs，1H)。
ESI-MS m/z423[M+H]+
实例53
合成(S)-8-氟-7-(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮
(1)合成5-(2，5-二氟-4-(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)苯基)-1-[(S)-四氢呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯
将制备实例11-1中获得的5-(4-溴-2，5-二氟苯基)-1-((S)-四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯(4.31g)、双(频哪醇合)二硼(3.27g)、乙酸钾(3.16g)和Pd(dppf)Cl2-DCM络合物(439mg)加入到DMF(41.6mL)中，并且将该混合物在95℃下于氮气气氛中搅拌。两小时之后，将该反应混合物在105℃搅拌四小时。将反应混合物冷却到室温，并且通过CeliteTM过滤。将该滤液在减压下浓缩，将盐水和乙酸乙酯加入到该残余物中，并且然后将该混合物在室温下搅拌五分钟。将该混合物再次通过CeliteTM过滤并且将滤液用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸镁干燥并通过CeliteTM过滤。将该滤液浓缩。将残余物通过硅胶层析(正庚烷/乙酸乙酯，20％至30％至80％)纯化以给出5-(2，5-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-1-((S)-四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯(2.95g)。将得到的5-(2，5-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-1-((S)-四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯(900mg)、制备实例29(3)中得到的4-碘-2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶(634mg)、Pd(PPh3)4(116mg)和碳酸铯(1.96g)加入到1，4-二噁烷(9.3mL)和水(3.1mL)的混合物溶剂中，并且将该混合物在回流下加热2.5小时。将该反应混合物冷却到室温并且通过加入乙酸乙酯和盐水分段。将有机层经无水硫酸镁干燥并过滤。将滤液浓缩，并且将残余物通过NH硅胶柱层析(乙酸乙酯/正庚烷，第一次：15％至36％至47％，第二次：10％至30％至35％)纯化以给出标题化合物(280mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.17-1.23(m，3H)，1.99-2.06(m，6H)，2.26-2.55(m，2H)，3.92-4.29(m，9H)，4.65-4.75(m，1H)，6.95-7.03(m，1H)，7.14-7.25(m，1H)，7.96(s，1H)，8.12(s，1H)。
ESI-MS m/z480[M+Na]+
(2)合成5-(2，5-二氟-4-(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)苯基)-1-[(S)-四氢呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
将5N氢氧化钠(0.5mL)加入到5-[2，5-二氟-4-(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)苯基]-1-[(S)-四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯(280mg)在乙醇(3.6mL)中的溶液中，并且将该混合物在65℃下搅拌三小时。将该反应混合物冷却到室温之后，加入氯仿和盐水，并且将该混合物用5N盐酸和饱和氯化铵溶液调节到pH6。将有机层经无水硫酸镁干燥并且将干燥剂通过过滤除去。将该滤液在减压下浓缩以给出5-(2，5-二氟-4-(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)苯基)-1-((S)-四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸(238mg)，为一种粗制的纯化产物。将CDI(121mg)添加到该羧酸(238mg)在DMF(3mL)中的溶液中，并且将该混合物在室温下搅拌一小时。向该反应混合物中加入28％的氨水溶液(0.6mL)，接下来搅拌过夜。将该反应混合物在减压下浓缩并且将该残余物通过加入氯仿和饱和的碳酸氢钠水溶液分段。将有机层用盐水洗涤并且然后经无水硫酸镁干燥并且将干燥剂通过过滤除去。将滤液穿过硅胶垫(NH硅胶；用乙酸乙酯洗脱)并且将得到的滤液在减压下浓缩以给出该标题化合物(186mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.95-2.10(m，6H)，2.25-2.57(m，2H)，3.91-4.29(m，7H)，4.69(brs，1H)，5.24-5.57(m，2H)，7.01(dd，J＝8.79，5.66Hz，1H)，7.17-7.26(m，1H)，7.94-7.99(m，2H)。
ESI-MS m/z451[M+Na]+
(3)合成(S)-8-氟-7-(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮
将氢氧化钠(粉末，82mg)加入到5-(2，5-二氟-4-(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)苯基)-1-[(S)-四氢呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(186mg)在DMSO(1.5mL)中的溶液中，并且将该混合物在75℃下搅拌1.5小时。将该反应混合物冷却至室温，并且然后在搅拌下加入水(5.5mL)。进一步加入乙酸(0.12mL)，接下来搅拌30分钟。将生成的固体过滤，用水(5mL)洗涤并且然后在60℃于减压下干燥一小时以给出该标题化合物(155mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.98(s，3H)，2.00(s，3H)，2.55-2.72(m，1H)，2.73-2.86(m，1H)，4.01(s，3H)，4.13(td，J＝8.40，4.69Hz，1H)，4.20-4.39(m，2H)，4.43(dt，J＝9.57，3.03Hz，1H)，5.52-5.62(m，1H)，7.23(d，J＝6.25Hz，1H)，7.84(d，J＝9.96Hz，1H)，7.98(s，1H)，8.32(s，1H)，10.82(brs，1H)。
ESI-MS m/z409[M+1]+
实例54
合成(S)-8-氟-7-(2-甲氧基-4，6-二甲基吡啶-3-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮
(1)合成5-(2，5-二氟-4-(2-甲氧基-4，6-二甲基吡啶-3-基)苯基)-1-[(S)-四氢呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯
将5-(4-溴-2，5-二氟苯基)-1-[(S)-四氢呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯(4.31g)、双(频哪醇合)二硼(3.27g)、乙酸钾(3.16g)、Pd(dppf)Cl2-DCM络合物(439mg)加入到DMF(41.6mL)中，并且将该反应混合物在95℃下于氮气气氛中搅拌。将该反应混合物搅拌约2小时之后，将反应混合物在105℃下搅拌约4小时。将反应混合物冷却到室温，并且然后通过CeliteTM过滤。将该滤液在减压下浓缩，并且将盐水和乙酸乙酯加入到该残余物中之后，将该溶液在室温下搅拌5分钟。将该反应混合物再通过CeliteTM过滤并且将滤液用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸镁干燥并通过CeliteTM过滤。将滤液浓缩，并且将残余物通过硅胶层析(庚烷/乙酸乙酯，20％至30％至80％)纯化以给出5-(2，5-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-1-[(S)-四氢呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯(2.95g)。将5-(2，5-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-1-[(S)-四氢呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯(812mg)、3-溴-2-甲氧基-4，6-二甲基吡啶(490mg)、Pd(PPh3)4(130mg)和碳酸铯(1.77g)加入到1，4-二噁烷(9.00mL)和水(3.00mL)的混合溶剂中，并且将该反应混合物在回流下加热4小时。将该反应混合物冷却到室温并且通过加入乙酸乙酯和盐水分段。将有机层经无水硫酸镁干燥并过滤。将滤液浓缩，并且将残余物通过NH硅胶柱层析(乙酸乙酯/正庚烷，11％至30％至50％)纯化，以给出标题化合物(397mg)。将标题化合物用于下一个反应而无需另外的纯化。
ESI-MS m/z480[M+Na]+
(2)合成5-(2，5-二氟-4-(2-甲氧基-4，6-二甲基吡啶-3-基)苯基)-1-[(S)-四氢呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
将5N氢氧化钠水溶液(0.8mL)加入到5-(2，5-二氟-4-(2-甲氧基-4，6-二甲基吡啶-3-基)苯基)-1-[(S)-四氢呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯(397mg)在乙醇(5mL)中的溶液中，并且将该反应混合物在70℃下搅拌1小时。将该反应混合物冷却到室温之后，加入氯仿和盐水，并且将该混合物用5N盐酸和饱和氯化铵水溶液调节到pH6。将有机层经无水硫酸镁干燥并且将干燥剂通过过滤除去。将滤液在减压下浓缩以给出5-(2，5-二氟-4-(2-甲氧基-4，6-二甲基吡啶-3-基)苯基)-1-[(S)-四氢呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-羧酸(457mg)，作为一种粗制物。将CDI(211mg)添加到该羧酸(457mg)在DMF(6mL)中的溶液中，并且将该反应混合物在室温下搅拌。75分钟之后，将28％氨水溶液(0.88mL)加入到该反应混合物中，并且将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物在减压下浓缩并且将该残余物通过加入乙酸乙酯和饱和的氯化铵水溶液分段。将有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥并且将干燥剂通过过滤除去。该滤液在减压下浓缩之后，将沉淀的固体通过过滤除去并且用二氯甲烷和乙酸乙酯洗涤。将滤液在减压下浓缩，并且将残余物通过硅胶层析(乙酸乙酯/正庚烷，60％至80％至85％)纯化，以给出标题化合物(199mg)。将这一标题化合物用于下一个反应而无需另外的纯化。
ESI-MS m/z451[M+Na]+
(3)合成(S)-8-氟-7-(2-甲氧基-4，6-二甲基吡啶-3-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮
将氢氧化钠(粉末，74mg)加入到5-(2，5-二氟-4-(2-甲氧基-4，6-二甲基吡啶-3-基)苯基)-1-[(S)-四氢呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(199mg)在DMSO(2mL)中的溶液中，并且将该反应混合物在75℃下搅拌1.5小时。该反应混合物冷却到室温之后，将水、乙酸、(0.106mL)和乙酸乙酯在搅拌下加入到该反应混合物中。将沉淀的固体过滤出之后，将有机层用水、饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且将干燥剂通过过滤除去。将得到的滤液在减压下浓缩，并且将残余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/正庚烷，55％至90％至96％)纯化，并且将得到的粗制物通过加入正庚烷/MTBE进行固化以给出标题化合物(33mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.11(s，3H)，2.49(s，3H)，2.56-2.67(m，1H)，2.71-2.84(m，1H)，3.86(s，3H)，4.07-4.40(m，4H)，5.49-5.62(m，1H)，6.68-6.78(m，1H)，7.24-7.31(m，1H)，7.74-7.84(m，1H)，8.25-8.32(m，1H)，10.16(br.s.，1H)。
ESI-MS m/z409[M+1]+
实例55
合成(S)-8-氟-7-(6-甲氧基-2，4-二甲基吡啶-3-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮
(1)合成5-(2，5-二氟-4-(6-甲氧基-2，4-二甲基吡啶-3-基)苯基)-1-[(S)-四氢呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯
将根据实例53合成的5-[2，5-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-1-[(S)-四氢呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯(430mg)、制备实例23中获得的3-溴-6-甲氧基-2，4-二甲基吡啶(223mg)、氟化氢钾(254mg)、Pd(PPh3)4(90mg)和磷酸三钾n-水合物(400mg)在DME(8mL)和水(2mL)中的混合物在回流下在110℃下加热七小时。将该反应混合物冷却到室温并且通过加入乙酸乙酯和盐水分段。将有机层经无水硫酸镁干燥并过滤。将滤液浓缩，并且将残余物通过NH硅胶柱层析(乙酸乙酯/正庚烷，16％至37％至46％)和硅胶柱层析(乙酸乙酯/正庚烷，28％至49％至54％)纯化以给出标题化合物(144mg)。将这一化合物用于下一个反应而无需另外的纯化。
ESI-MS m/z458[M+H]+
反应(2)至(3)根据实例53进行。然而，在反应(3)中，使作为一种粗制的纯化产物获得的这一标题化合物进行硅胶柱层析(乙酸乙酯/正庚烷，60％至95％)并且然后通过从MTBE中固化而纯化，以给出标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.02-2.10(m，3H)，2.23-2.27(m，3H)，2.56-2.69(m，1H)，2.72-2.87(m，1H)，3.97(s，3H)，4.13(td，J＝8.44，4.59Hz，1H)，4.20-4.37(m，2H)，4.43(dd，J＝9.86，3.22Hz，1H)，5.51-5.63(m，1H)，6.57(d，J＝0.59Hz，1H)，7.20-7.25(m，1H)，7.82(d，J＝10.15Hz，1H)，8.31(s，1H)，10.38(brs，1H)。
ESI-MS m/z409[M+H]+
实例56
合成(S)-7-(3-乙基-2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮
该标题化合物通过进行根据实例53的反应(1)至(3)，使用在制备实例6(1)中获得的5-(4-溴-2-氟苯基)-1-[(S)-四氢呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯和制备实例49获得的3-乙基-4-碘-2-甲氧基-5-甲基吡啶获得。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.94-1.06(m，3H)，1.88-1.96(m，3H)，2.35(q，J＝7.48Hz，2H)，2.55-2.69(m，1H)，2.75-2.88(m，1H)，3.96-4.05(m，3H)，4.08-4.19(m，1H)，4.22-4.38(m，2H)，4.38-4.48(m，1H)，5.60-5.72(m，1H)，7.09(dd，J＝8.30，1.66Hz，1H)，7.20-7.25(m，1H)，7.93-7.95(m，1H)，8.12(d，J＝8.20Hz，1H)，8.30(s，1H)，10.38(brs，1H)。
ESI-MS m/z405[M+H]+
实例57
合成(R)-8-氟-7-(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮
该标题化合物通过进行根据实例53的反应(1)至(3)，使用制备实例11-2中获得的5-(4-溴-2，5-二氟苯基)-1-((R)-四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯和制备实例29(3)中获得的4-碘-2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶获得。然而，在反应(3)中，将作为一种粗制的纯化产物获得的标题化合物通过用1-丙醇洗涤进行纯化。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.98(s，3H)，2.00(s，3H)，2.56-2.71(m，1H)，2.73-2.89(m，1H)，4.01(s，3H)，4.13(td，J＝8.40，4.69Hz，1H)，4.18-4.38(m，2H)，4.40-4.48(m，1H)，5.51-5.64(m，1H)，7.21-7.30(m，1H)，7.84(d，J＝10.15Hz，1H)，7.98(d，J＝0.78Hz，1H)，8.32(s，1H)，11.05(brs，1H)。
ESI-MS m/z409[M+H]+
实例58和59的化合物如在实例57中所述的合成。
[表9]
实例60
合成7-(2-甲氧基-4，6-二甲基吡啶-3-基)-1-[(3RS，4SR)-4-甲氧基四氢呋喃-3-基]-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮
(1)合成5-(4-溴-2-氟苯基)-1-[(3RS，4SR)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯
该标题化合物根据制备实例7，使用制备实例18中获得的(3SR，4RS)-4-肼基四氢呋喃-3-醇盐酸盐代替(S)-(四氢呋喃-3-基)肼盐酸盐合成。
ESI-MS m/z421[M+Na]+
(2)合成5-(2-氟-4-(2-甲氧基-4，6-甲基吡啶-3-基)苯基)-1-[(3RS，4SR)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯
将5-(4-溴-2-氟苯基)-1-[(3RS，4SR)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯(3.8g)、双(频哪醇合)二硼(2.90g)、乙酸钾(2.80g)和Pd(dppf)Cl2-DCM络合物(480mg)加入到DMF(38.3mL)中，并且将该混合物在90℃下于氮气气氛中搅拌。在将该反应混合物搅拌约两小时之后，加入制备实例26中获得的3-溴-2-甲氧基-4，6-二甲基吡啶(3.09g)在DMF(15mL)、和水(22mL)中的溶液，并且将该混合物加温到120℃并且再搅拌约五小时。将该反应混合物冷却到室温并且在减压下浓缩，并且将残余物穿过硅胶垫(NH硅胶，用乙酸乙酯洗脱)。将滤液浓缩到约200mL并且然后通过加入盐水分段。将有机层经无水硫酸镁干燥并过滤。将滤液浓缩，并且将残余物通过NH硅胶柱层析(乙酸乙酯/正庚烷，70％至90％)纯化，以给出标题化合物(2.26g)。
ESI-MS m/z456[M+H]+
(3)合成5-(2-氟-4-(2-甲氧基-4，6-甲基吡啶-3-基)苯基)-1-[(3RS，4SR)-4-甲氧基四氢呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯
在冰冷却下，将氢化钠(60％油分散体，86mg)加入到5-(2-氟-4-(2-甲氧基-4，6-二甲基吡啶-3-基)苯基)-1-[(3RS，4SR)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯(612mg)在THF(5mL)中的溶液中，接下来搅拌三分钟。将甲基碘(0.142mL)加入到该反应混合物中，并且将该混合在相同温度下搅拌五分钟，并且然后加温到室温并且再搅拌两小时。向该反应混合物中加入饱和的氯化铵水溶液中，接下来用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并且过滤。将滤液浓缩，并且将残余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/正庚烷，27％至48％)纯化，以给出标题化合物(379mg)。
ESI-MS m/z492[M+Na]+
(4)合成5-(2-氟-4-(2-甲氧基-4，6-二甲基吡啶-3-基)苯基)-1-[(3RS，4SR)-4-甲氧基四氢呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
该标题化合物根据实例53(2)合成。
ESI-MS m/z463[M+Na]+
(5)合成7-(2-甲氧基-4，6-二甲基吡啶-3-基)-1-[(3RS，4SR)-4-甲氧基四氢呋喃-3-基]-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮
该标题化合物根据实例53获得。然而，将作为一种粗制的纯化产物获得的标题化合物通过用MTBE洗涤进行纯化。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.10(s，3H)，2.49(s，3H)，3.42(s，3H)，3.86(s，3H)，4.10(dd，J＝10.15，2.15Hz，1H)，4.24-4.37(m，2H)，4.47(dd，J＝9.47，6.35Hz，1H)，4.64-4.70(m，1H)，5.47-5.51(m，1H)，6.73-6.74(m，1H)，7.17-7.23(m，1H)，7.27-7.30(m，1H)，8.16(d，J＝8.40Hz，1H)，8.27-8.32(m，1H)，10.11(s，1H)。
ESI-MS m/z421[M+H]+
实例61
合成7-(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)-1-[(3RS，4SR)-4-甲氧基四氢呋喃-3-基]-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮
标题化合物通过使用制备实例29(3)中获得的4-碘-2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶，进行根据实例60的反应(1)至(5)而获得。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.89-2.00(m，6H)，3.42(d，J＝0.59Hz，3H)，4.00(s，3H)，4.07-4.16(m，1H)，4.25-4.39(m，2H)，4.48(dd，J＝9.47，6.35Hz，1H)，4.68(dd，J＝4.69，1.95Hz，1H)，5.50(ddd，J＝6.20，4.25，1.86Hz，1H)，7.06-7.14(m，1H)，7.16-7.21(m，1H)，7.95(s，1H)，8.22(d，J＝8.40Hz，1H)，8.29-8.34(m，1H)，10.11(s，1H)。
ESI-MS m/z421[M+H]+
实例62
合成(S)-7-(6-乙氧基-2，4-二甲基吡啶-3-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮
(1)合成5-[4-(6-乙氧基-2，4-二甲基吡啶-3-基)-2-硝基苯基]-1-[(S)-四氢呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯
将制备实例7-(2)中获得的5-[2-硝基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-1-[(S)-四氢呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯(200mg)溶解在1，4-二噁烷(4mL)和水(1mL)的混合溶液中。加入制备实例51中获得的3-溴-6-乙氧基-2，4-二甲基吡啶(121mg)、Pd(PPh3)4(25mg)和碳酸铯(428mg)，并且将该混合使用微波反应器在130℃下搅拌三小时。将该反应混合物返回到室温，接下来用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤并且经无水硫酸钠干燥。将干燥剂通过过滤除去，并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/正庚烷，30％至100％)纯化，以给出标题化合物(97mg)。
ESI-MS m/z481[M+H]+
(2)合成(S)-7-(6-乙氧基-2，4-二甲基吡啶-3-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮
将5-[4-(6-乙氧基-2，4-二甲基吡啶-3-基)-2-硝基苯基]-1-[(S)-四氢呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯(97mg)溶解在乙酸(1mL)中。将铁粉末(56mg)加入到该溶液中，并且将该混合物在90℃下搅拌四小时。将反应混合物返回到室温，并且将水((2mL)加入到该反应混合物中。将沉淀的固体通过过滤收集并且用水洗涤。将得到的固体在90℃下溶解在乙醇(1mL)中。将溶液进行冰冷却，并且通过过滤收集沉淀的固体。将得到的固体用MTBE洗涤以给出标题化合物(16mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.43(t，J＝7.0Hz，3H)，2.03(s，3H)，2.21(s，3H)，2.55-2.67(m，1H)，2.76-2.87(m，1H)，4.07-4.17(m，2H)，4.23-4.47(m，4H)，5.62-5.70(m，1H)，6.53(s，1H)，7.12(dd，J＝8.2Hz，1.6Hz，1H)，7.32(d，J＝1.6Hz，1H)，8.10(d，J＝8.6Hz，1H)，8.31(s，1H)，11.02(brs，1H)。
ESI-MS m/z405[M+H]+
实例63
合成(S)-7-(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮
(1)合成(S)-7-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮
在0℃下，将连二硫酸钠(265mg)添加到制备实例7(1)中获得的5-(4-溴-2-硝基苯基)-1-[(S)-四氢呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯(100mg)在THF(1mL)和水(0.5mL)中的溶液中。在室温下将该混合物搅拌46小时。将该反应混合物冷却至0℃，并然后添加5N盐酸(0.25mL)。在室温下将该混合物搅拌三小时。在0℃下冷却之后，将5N氢氧化钠水溶液(0.25mL)加入到该反应混合物中。将该混合物用乙酸异丙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤，并且然后在减压下进行浓缩。获得了5-(2-氨基-4-溴苯基)-1-[(S)-四氢呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯(71mg)，为一种粗制的纯化产物。将其用于下一个步骤而无需另外的纯化。将作为一种粗制的纯化产物获得的5-(2-氨基-4-溴苯基)-1-[(S)-四氢呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯(50mg)加入到乙酸(1mL)中。将该混合物在60C搅拌两小时。在将该反应混合物冷却到室温之后，加入水(1mL)，并且将该混合在室温下搅拌两小时。将沉淀的固体通过过滤收集。将固体用乙醇(1mL)洗涤并且然后在减压下干燥。获得标题化合物(42mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：2.41-2.56(m，2H)，3.89-4.03(m，2H)，4.10-4.19(m，2H)，5.78(m，1H)，7.41-7.44(m，1H)，7.64-7.65(m，1H)，8.16-8.18(m，2H)，11.53(s，1H)。
ESI-MS m/z336[M+H]+
(2)合成(S)-7-(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮
在室温下，将制备实例29(4)中获得的(S)-7-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5H)-酮(100mg)、(2-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-4-基)硼酸(65mg)和碳酸铯(293mg)加入到DMF(5mL)和水(1mL)的混合溶液中。将PdCl2(PPh3)2(10.5mg)在氮气流下加入到该混合物中。将该混合物在80℃下搅拌一小时并且在100℃下搅拌4.5小时。在将该反应混合冷却到室温之后，加入水(5mL)，并且将该混合物用乙酸异丙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤，并且然后在减压下进行浓缩。获得了一种粗制的纯化产物(64.7mg)，为该标题化合物。这种化合物的仪器数据与在实例25中(-)-形式的那些数据相同。
[药理学测试实例]
PDE9抑制活性测试实例
1)制备人重组体PDE9蛋白
将hsPDE9A1cDNA片段通过基于基因库数据库(GenBank data base)上注册的hsPDE9A1的一种碱性序列(登录号：AF048837)，并且通过使用以下序列(北海道系统科技有限公司(Hokkaido System Science Co.，Ltd.))作为引物以及使用人海马体cDNA文库(Clontech实验室公司(Clontech Laboratories，Inc.))作为模板DNA，并且使用Pfu50DNA聚合酶(英杰公司(Invitrogen Corp.))，并且通过以下条件下的聚合酶链式反应(PCR)进行扩增。
hPDE9-1引物：AGGATGGGATCCGGCTCCTCCA(序列编号1)
hPDE9A-3引物：CAGGCACAGTCTCCTTCACTG(序列编号2)
PCR条件：[96℃，5min]×1循环，[(96℃，10sec)，(57℃，5sec)，(72℃，2min)]×30循环
将得到的hsPDE9A1cDNA片段结合到TOPO-TA克隆载体(英杰公司)中并且检查该碱基序列；并且此后，将所得物转染到pcDNA3.1/mycHis-tag载体(英杰公司)中，由此得到用于哺乳动物细胞的人PDE9表达载体。将该用于哺乳动物细胞的人PDE9表达载体通过瞬时表达，使用LIPOFETAMINE2000试剂(吉博科公司(Gibco))而转染到HEK293细胞中。通过免疫印迹法(Western blot)证实了PDE9A在HEK293细胞中的表达，并且然后人PDE9A1cDNA片段在pYNG载体(片仓工业株式会社(Katakura Industries Co.，Ltd.))中转染，由此得到一种用于昆虫细胞的表达载体。将其中表达大量的PDE9的均匀化的蚕的上清液通过使用平衡的Ni柱、使用缓冲液A(20mmol/L Tris-HCl，pH：8.0，1mmol/L DTT，10mmol/咪唑)进行纯化。将上清液与该Ni柱混合1小时之后，使用缓冲液B(20mmol/L Tris-HCl，pH：8.0，1mmol/L DTT)进行清洗并且使用缓冲液C(20mmol/L Tris-HCl，pH：8.0，1mmol/L DTT，100mmol/L咪唑)进行洗脱。准备性地收集一个洗脱部分以由此获得PDE9酶溶液。
2)测量PDE9抑制作用
在冰冷却下，向100μL包含[3H]-cGMP(0.5μCi/mL)的缓冲液D(40mmol/L Tris-HCl，pH：7.4，10mmol/L MgCl2，1mM DTT，2μM cGMP)溶液中，加入10μL的用于评估的化合物溶液(一种溶液，其中将一种化合物溶解在DMSO中并且稀释由此使得DMSO浓度变成5％)以及90μL通过用缓冲液E(40mmol/L Tris-HCl，pH：7.4，10mmol/L MgCl2，1mM DTT，1mmol/L EGTA)稀释以上制备的PDE9酶溶液而制备的溶液。将生成物的混合溶液在30℃下孵育10min，并且此后在沸水(boiled water)中加热2min以停止该PDE9的酶反应。然后将生成物返回到室温；向其中加入50μL的5′-核苷酸酶(比科摩公司(Biomol GmbH)，10单位/mL)；并且将生成物在30℃下孵育10min，以由此将前述反应中形成的[3H]-5′-GMP转化为[3H]-鸟苷。将500μL阴离子交换树脂(伯乐公司(Bio-Rad)AGl-X2树脂，筛目尺寸：200-400，H2O∶树脂＝2∶1)加入到生成物反应液中，并且允许静置10min，并且此后离心(2，000rpm，10min)；并且将一种其中存在[3H]-鸟苷的上清液转移到一个LumaPlate(珀金埃尔默公司(PerkinElmer，Inc.))中，并且通过一个TopCount NXT微板闪烁和发光计数器(珀金埃尔默公司)测量放射活性。
评估化合物的抑制百分比使用以下表达式计算，视不含评估化合物的对照物的放射活性为(A)，不含酶的空白的放射活性为(B)，并且评估化合物的放射活性为(C)。
抑制百分比＝100-{[(C)-(B)]/[(A)-(B)]}×100(％)
评估化合物的PDE9的IC50值从不同浓度的抑制百分比确定。每个评估化合物的的IC50值在表10中示出。
[表10]
3)对啮齿动物脑脊液cGMP的作用
将该测试化合物给予ICR雄性小鼠(日本查尔斯河实验室公司(CharlesRiver Laboratories Japan，Inc.))、斯普拉-道来(Sprague-Dawley)雄性大鼠(SD)(日本查尔斯河实验室公司)或隆-埃文斯(Long-Evans)雄性大鼠(LE)(动物繁殖研究所(Institute for Animal Reproduction))，并且随后在戊巴比妥麻醉下收集脑脊液并且将其在-20℃下存储。脑脊液中的cGMP根据cGMP EIA试剂盒(GE医疗保健公司(GE Healthcare))的乙酰化EIA程序或cGMP EIA试剂盒(开曼公司(Cayman))的非乙酰化程序进行测量。结果是给予测试化合物的组(B)的cGMP量相对于给予载体的组(A)的cGMP量增加(C)，并且使用下式计算。
cGMP增加(C)＝[(B)-(A)]/(A)×100(％)
结果在下表中示出。
[表11]
4)对啮齿动物海马cGMP的作用
将测试化合物给予斯普拉-道来雄性大鼠(日本查尔斯河实验室公司)或隆-埃文斯雄性大鼠(动物繁殖研究所)并且然后将这些动物用微波在戊巴比妥麻醉剂下处死，并且提取海马体。测量湿重量之后，将海马体用液氮冷冻并且在-80℃存储。在海马体中的cGMP测量中，基于湿重量以5％(w/v)加入0.5M高氯酸/1mM EDTA溶液，并且将该混合物均匀化。在均匀化之后，将该匀浆离心(10000rpm，15min)，并且收集上清液。收集的上清液使用2M碳酸氢钾溶液中和并且离心(13000rpm，10min)。上清液中的cGMP浓度根据cGMP EIA试剂盒(GE医疗保健公司)的非乙酰化EIA程序测量。结果是给予测试化合物的组(B)的cGMP量相对于给予载体的组(A)的cGMP量增加(C)，并且使用下式计算。
cGMP增加(C)＝[(B)-(A)]/(A)×100(％)
结果在下表中示出。
[表12]

Claims (19)

1.一种由以下式(I)表示的化合物或其药理学上可接受的盐：
其中
R1是一个氢原子；
R2是一个选自以下各项组成的组的芳香族环基团：苯基基团、吡啶基基团、以及嘧啶基基团，其中该芳香族环上与附接到吡唑并[4,3-c]喹啉环上的碳原子相邻的两个原子各自独立地具有一个选自组A1的取代基，并且该芳香族环上的其他原子独立地任选地具有一个选自组B1的取代基；
R3是一个氢原子或氟原子；
R4是一个氢原子；
R5是一个氧杂环庚烷基基团、二氧杂环庚烷基基团、四氢吡喃基基团、或四氢呋喃基基团，该基团任选地具有一个甲氧基基团；
R6是一个氢原子；
组A1由一个卤素原子、任选地具有1至3个卤素原子的C1-6烷基基团、以及C1-6烷氧基基团组成；并且
组B1由一个卤素原子、氰基基团、任选地具有1至3个卤素原子的C1-6烷基基团、C1-6烷氧基-C1-6烷基基团、任选地具有1至3个卤素原子的C1-6烷氧基基团、以及四氢吡喃基基团组成，
条件是当R2是一个3-吡啶基基团时，在4位上的取代基是一个卤素原子，或任选地具有1至3个卤素原子的C1-6烷基基团。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中
R2是一个选自由以下各项组成的组的芳香族环基团：苯基基团、3-吡啶基基团、4-吡啶基基团、以及5-嘧啶基基团，其中该芳香族环上与附接到吡唑并[4,3-c]喹啉环上的碳原子相邻的两个原子各自独立地具有一个选自组A2的取代基，并且该芳香族环上的其他原子独立地任选地具有一个选自组B2的取代基；
R5是一个4-氧杂环庚烷基基团、1,4-二氧杂环庚烷-6-基基团、3,4,5,6-四氢-2H-3-吡喃基基团、3,4,5,6-四氢-2H-4-吡喃基基团、或3-四氢呋喃基基团；
组A2由一个氯原子、以及任选地具有1至2个氟原子的甲基基团、乙基基团、甲氧基基团、以及乙氧基基团组成；并且
组B2由一个氟原子、氯原子、氰基基团、任选地具有1至3个氟原子的甲基基团、乙基基团、甲氧基甲基基团、任选地具有1至3个氟原子的甲氧基基团、乙氧基基团、异丙氧基基团、以及3,4,5,6-四氢-2H-4-吡喃基基团组成。
3.根据权利要求2所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R3是一个氟原子。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中
R3是一个氢原子；并且
R5是一个任选地具有甲氧基基团的四氢吡喃基基团或四氢呋喃基基团。
5.根据权利要求2所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中
R3是一个氢原子；并且
R5是一个3,4,5,6-四氢-2H-3-吡喃基基团、3,4,5,6-四氢-2H-4-吡喃基基团、或3-四氢呋喃基基团。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中
R2是一个选自以下各项组成的组的芳香族环基团：苯基基团、3-吡啶基基团、以及4-吡啶基基团，其中该芳香族环上与附接到吡唑并[4,3-c]喹啉环上的碳原子相邻的两个原子各自独立地具有一个选自组A3的取代基，并且该芳香族环上的其他原子独立地任选地具有一个选自组B3的取代基；
R3是一个氢原子；
R4是一个氢原子；
R5是一个3,4,5,6-四氢-2H-4-吡喃基基团、或3-四氢呋喃基基团；
组A3由一个甲基基团和甲氧基基团组成；并且
组B3由一个甲基基团、甲氧基基团、和甲氧基甲基基团组成。
7.一种选自下组的化合物或其药理学上可接受的盐：
1)7-(6-甲氧基-2,4-二甲基吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮，
2)7-(2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮，
3)(S)-7-(6-异丙氧基-2,4-二甲基吡啶-3-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮，
4)8-氟-7-(2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮，
5)1-(1,4-二氧杂环庚烷-6-基)-7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮，
6)1-(1,4-二氧杂环庚烷-6-基)-7-(2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮，
7)(S)-8-氟-7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮，
8)7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮，
9)(-)-7-(2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮，
10)(-)-7-(6-甲氧基-2,4-二甲基吡啶-3-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮，
11)(S)-8-氟-7-(2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮
12)(S)-7-(6-乙氧基-2,4-二甲基吡啶-3-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮
13)(S)-8-氟-7-(6-甲氧基-2,4-二甲基吡啶-3-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮以及
14)(S)-7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮。
8.7-(6-异丙氧基-2,4-二甲基吡啶-3-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮或其一种药理学上可接受的盐。
9.(S)-7-(6-异丙氧基-2,4-二甲基吡啶-3-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮或其一种药理学上可接受的盐
10.8-氟-7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮或其一种药理学上可接受的盐。
11.(S)-8-氟-7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮或其一种药理学上可接受的盐：
12.7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮或其一种药理学上可接受的盐。
13.(S)-7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮或其一种药理学上可接受的盐：
14.1-(1,4-二氧杂环庚烷-6-基)-7-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4(5H)-酮或其一种药理学上可接受的盐：
15.一种药物组合物，包含根据权利要求1所述的化合物或其药理学上可接受的盐作为一种活性成分。
16.根据权利要求15所述的药物组合物，该组合物是一种PDE9抑制剂。
17.根据权利要求15所述的药物组合物，用于提高大脑内cGMP浓度。
18.一种在阿耳茨海默氏病中改善认知功能障碍的药剂，包含根据权利要求1所述的化合物或其药理学上可接受的盐。
19.根据权利要求1所述的化合物或其药理学上可接受的盐，用于在阿耳茨海默氏病中改善认知功能障碍。
CN201280046653.2A 2011-10-07 2012-10-04 吡唑并喹啉衍生物 Active CN103930423B (zh)

Applications Claiming Priority (13)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161544860P 2011-10-07 2011-10-07
US61/544,860 2011-10-07
US61/544860 2011-10-07
US201161550623P 2011-10-24 2011-10-24
US61/550,623 2011-10-24
US61/550623 2011-10-24
US201161558110P 2011-11-10 2011-11-10
US61/558,110 2011-11-10
US61/558110 2011-11-10
US201161580903P 2011-12-28 2011-12-28
US61/580,903 2011-12-28
US61/580903 2011-12-28
PCT/JP2012/075748 WO2013051639A1 (ja) 2011-10-07 2012-10-04 ピラゾロキノリン誘導体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103930423A CN103930423A (zh) 2014-07-16
CN103930423B true CN103930423B (zh) 2015-09-16

Family

ID=48043792

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201280046653.2A Active CN103930423B (zh) 2011-10-07 2012-10-04 吡唑并喹啉衍生物

Country Status (33)

Country Link
US (2) US8563565B2 (zh)
EP (1) EP2769980B1 (zh)
JP (1) JP5546693B2 (zh)
KR (1) KR101943680B1 (zh)
CN (1) CN103930423B (zh)
AR (1) AR088235A1 (zh)
AU (1) AU2012319549B2 (zh)
BR (1) BR112014007912B1 (zh)
CA (1) CA2861795C (zh)
CL (1) CL2014000821A1 (zh)
CO (1) CO6910200A2 (zh)
CY (1) CY1117427T1 (zh)
DK (1) DK2769980T3 (zh)
ES (1) ES2568015T3 (zh)
HK (1) HK1199018A1 (zh)
HR (1) HRP20160273T1 (zh)
HU (1) HUE028555T2 (zh)
IL (1) IL231650A (zh)
IN (1) IN2014CN02463A (zh)
JO (1) JO3116B1 (zh)
ME (1) ME02394B (zh)
MX (1) MX358149B (zh)
MY (1) MY167698A (zh)
PE (1) PE20141557A1 (zh)
PL (1) PL2769980T3 (zh)
RS (1) RS54702B1 (zh)
RU (1) RU2605096C2 (zh)
SG (1) SG11201400717QA (zh)
SI (1) SI2769980T1 (zh)
SM (1) SMT201600108B (zh)
TW (1) TWI562993B (zh)
WO (1) WO2013051639A1 (zh)
ZA (1) ZA201402439B (zh)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG11201502728WA (en) 2011-10-10 2015-05-28 Lundbeck & Co As H Pde9i with imidazo pyrazinone backbone
SG11201507897SA (en) * 2013-04-05 2015-11-27 Eisai R&D Man Co Ltd Salt of pyrazoloquinoline derivative, and crystal thereof
CN105189496B (zh) * 2013-04-05 2017-03-29 卫材R&D管理有限公司 吡啶基吡唑并喹啉化合物
GB201406486D0 (en) 2014-04-10 2014-05-28 Redx Pharma Ltd Antibacterial compounds
WO2016021192A1 (en) * 2014-08-08 2016-02-11 Eisai R&D Management Co., Ltd. Process for production of (s)-(tetrahydrofuran-3-yl)hydrazine
PT3865484T (pt) 2015-07-07 2024-01-30 H Lundbeck As Inibidor da pde9 com esqueleto de imidazo pirazinona para tratamento de doenças periféricas
WO2017046606A1 (en) * 2015-09-18 2017-03-23 Redx Pharma Plc Antibacterial compounds
CN107056690A (zh) * 2017-03-22 2017-08-18 上海康鹏科技有限公司 一种6‑溴吡啶‑3‑甲醛的制备方法
BR112019023557A2 (pt) 2017-06-01 2020-06-02 Eisai R&D Management Co., Ltd. Composição farmacêutica compreendendo inibidor de pde9
MX2019013397A (es) * 2017-06-01 2020-02-07 Eisai R&D Man Co Ltd Agente terapeutico para enfermedad con cuerpos de lewy que contiene derivado de pirazoloquinolina.
JP7177772B2 (ja) * 2017-06-01 2022-11-24 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ピラゾロキノリン誘導体とメマンチンの併用による認知症治療剤
ES2980131T3 (es) * 2017-06-01 2024-09-30 Eisai R&D Man Co Ltd Agente terapéutico para la demencia que combina derivado de pirazoloquinolina y donepezilo
CN111630042A (zh) 2018-01-23 2020-09-04 巴斯夫欧洲公司 吡啶衍生物的卤化
SI3801526T1 (sl) 2018-05-25 2024-05-31 Cardurion Pharmaceuticals, Inc. Monohidratne in kristalinične oblike 6-((3s, 4s)-4-metil-1-(pirimidin-2-ilmetil)pirolidin-3-il)-3-tetrahidropiran-4- il-7h-imidazo (1.5 - a) pirazin-8-ona
EP3843737A4 (en) * 2018-08-31 2022-06-01 Imara Inc. PDE9 INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF SICKLE CELL DISEASE
CA3122183A1 (en) * 2018-12-13 2020-06-18 Intervet International B.V. Process for preparing 1-[(3r,4s)-4-cyanotetrahydropyran-3-yl]-3-[(2-fluoro-6-methoxy-4-pyridyl)amino]p yrazole-4-carboxamide
EP3965770A4 (en) 2019-05-09 2023-01-18 The Feinstein Institutes for Medical Research COMPOUNDS FOR USE IN THE SYNTHESIS OF PEPTIDOMIMETICS
CA3139109A1 (en) 2019-05-09 2020-11-12 The Feinstein Institutes For Medical Research Hmgb1 antagonist
AU2020270125A1 (en) 2019-05-09 2021-11-25 The Feinstein Institutes For Medical Research Thiosemicarbazates and uses thereof
US11883461B2 (en) 2019-05-09 2024-01-30 The Feinstein Institutes For Medical Research HMGB1 antagonist treatment of severe sepsis
WO2021150613A1 (en) 2020-01-20 2021-07-29 Incyte Corporation Spiro compounds as inhibitors of kras
US20210355121A1 (en) * 2020-04-16 2021-11-18 Incyte Corporation Fused tricyclic kras inhibitors
US11739102B2 (en) 2020-05-13 2023-08-29 Incyte Corporation Fused pyrimidine compounds as KRAS inhibitors
MX2022016551A (es) 2020-06-30 2023-02-01 Bayer Ag Heteroariloxipiridinas sustituidas, asi como sus sales y su uso como principios activos herbicidas.
US11999752B2 (en) 2020-08-28 2024-06-04 Incyte Corporation Vinyl imidazole compounds as inhibitors of KRAS
WO2022072783A1 (en) 2020-10-02 2022-04-07 Incyte Corporation Bicyclic dione compounds as inhibitors of kras
US12077539B2 (en) 2021-03-22 2024-09-03 Incyte Corporation Imidazole and triazole KRAS inhibitors
WO2023049697A1 (en) 2021-09-21 2023-03-30 Incyte Corporation Hetero-tricyclic compounds as inhibitors of kras
WO2023056421A1 (en) 2021-10-01 2023-04-06 Incyte Corporation Pyrazoloquinoline kras inhibitors
KR20240101561A (ko) 2021-10-14 2024-07-02 인사이트 코포레이션 Kras의 저해제로서의 퀴놀린 화합물

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008072779A1 (ja) * 2006-12-13 2008-06-19 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. キノキサリン誘導体
WO2010101230A1 (ja) * 2009-03-05 2010-09-10 アステラス製薬株式会社 キノキサリン化合物

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2426734C2 (ru) * 2003-10-03 2011-08-20 Зм Инновейтив Пропертиз Компани Пиразолопиридины и их аналоги
US20060035920A1 (en) * 2004-05-28 2006-02-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chk-1 inhibitors
CA2622605A1 (en) * 2005-09-15 2007-03-22 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocycle compound, and production process and application thereof
JP2009184924A (ja) 2006-05-31 2009-08-20 Eisai R & D Management Co Ltd 生物学的試薬用化合物
JP4579346B2 (ja) 2007-05-11 2010-11-10 ファイザー・インク アミノ複素環式化合物
UA105362C2 (en) 2008-04-02 2014-05-12 Бьорингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators
ES2460019T3 (es) 2009-03-31 2014-05-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Derivados de 1-heterociclil-1,5-dihidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona y su uso como moduladores de PDE9A
US8880976B2 (en) 2009-09-25 2014-11-04 Stmicroelectronics, Inc. Method and apparatus for encoding LBA information into the parity of a LDPC system
SI2615089T1 (sl) 2010-09-07 2016-08-31 Astellas Pharma Inc. Spojine pirazolokinolina
JP6042060B2 (ja) * 2011-09-26 2016-12-14 サノフイ ピラゾロキノリノン誘導体、その調製および治療上の使用

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008072779A1 (ja) * 2006-12-13 2008-06-19 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. キノキサリン誘導体
WO2010101230A1 (ja) * 2009-03-05 2010-09-10 アステラス製薬株式会社 キノキサリン化合物

Also Published As

Publication number Publication date
BR112014007912A2 (pt) 2017-04-04
EP2769980B1 (en) 2016-02-03
MX2014003800A (es) 2014-07-28
KR101943680B1 (ko) 2019-01-29
AU2012319549B2 (en) 2016-07-28
CA2861795A1 (en) 2013-04-11
RU2014112931A (ru) 2015-11-20
MX358149B (es) 2018-08-07
CY1117427T1 (el) 2017-04-26
AR088235A1 (es) 2014-05-21
IL231650A0 (en) 2014-05-28
HRP20160273T1 (hr) 2016-04-08
TWI562993B (en) 2016-12-21
ES2568015T3 (es) 2016-04-27
NZ622594A (en) 2015-06-26
PL2769980T3 (pl) 2016-07-29
PE20141557A1 (es) 2014-11-15
SI2769980T1 (sl) 2016-08-31
AU2012319549A1 (en) 2014-04-24
US20130143907A1 (en) 2013-06-06
CO6910200A2 (es) 2014-03-31
RU2605096C2 (ru) 2016-12-20
KR20140082684A (ko) 2014-07-02
DK2769980T3 (en) 2016-04-11
BR112014007912B1 (pt) 2022-06-07
IN2014CN02463A (zh) 2015-06-19
ZA201402439B (en) 2015-03-25
SG11201400717QA (en) 2014-06-27
CA2861795C (en) 2018-12-04
HUE028555T2 (en) 2016-12-28
IL231650A (en) 2016-05-31
TW201321379A (zh) 2013-06-01
CN103930423A (zh) 2014-07-16
JPWO2013051639A1 (ja) 2015-03-30
WO2013051639A1 (ja) 2013-04-11
SMT201600108B (it) 2016-04-29
JP5546693B2 (ja) 2014-07-09
RS54702B1 (en) 2016-08-31
EP2769980A1 (en) 2014-08-27
US8563565B2 (en) 2013-10-22
JO3116B1 (ar) 2017-09-20
US20130296352A1 (en) 2013-11-07
EP2769980A4 (en) 2015-02-25
HK1199018A1 (zh) 2015-06-19
MY167698A (en) 2018-09-21
CL2014000821A1 (es) 2014-07-25
ME02394B (me) 2016-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103930423B (zh) 吡唑并喹啉衍生物
JP7490631B2 (ja) Ａ２ａ／ａ２ｂ阻害剤としての縮合ピラジン誘導体
CN104011052B (zh) 化合物
CN105189496B (zh) 吡啶基吡唑并喹啉化合物
JP7558334B2 (ja) ＰＩ３Ｋ－γ阻害剤としてのアミノピラジンジオール化合物
CN105916856A (zh) 作为酪蛋白激酶1d/e抑制剂的取代的4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪衍生物
TWI828712B (zh) 作為ｔｒｋ抑制劑的雜環化合物
CN102686225A (zh) 杂芳基化合物的合成和纯化方法
CN105121440A (zh) 吡唑并喹啉衍生物的盐及其晶体
JP6353173B2 (ja) ピラノジピリジン化合物
CN114206850B (zh) 作为crac抑制剂的2h-苯并吡喃衍生物
CN117177971A (zh) 含氮杂环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
IL273983B2 (en) Concentrated imidazole derivatives substituted by tertiary hydroxy groups as p13k-gamma inhibitors
JP2022523448A (ja) Ｆｇｆｒ４キナーゼ阻害剤、その製造方法及び用途
CN113135942B (zh) 稠合嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN116783166A (zh) 二甲酰胺类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
NZ622594B2 (en) Pyrazoloquinoline derivative

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant