ES2460019T3

ES2460019T3 - Derivados de 1-heterociclil-1,5-dihidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona y su uso como moduladores de PDE9A

Info

Publication number: ES2460019T3
Application number: ES10711065.2T
Authority: ES
Inventors: Riccardo Giovannini; Cornelia Dorner-Ciossek; Christian Eickmeier; Dennis Fiegen; Thomas Fox; Klaus Fuchs; Niklas Heine; Holger Rosenbrock; Gerhard Schaenzle
Original assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority date: 2009-03-31
Filing date: 2010-03-26
Publication date: 2014-05-13
Anticipated expiration: 2030-03-26
Also published as: EA201101395A1; AR076171A1; TN2011000493A1; CO6501182A2; MA33152B1; KR20120003868A; TW201100426A; JP2012522027A; CA2757231A1; UY32531A; HRP20140312T1; WO2010112437A1; EP2414363B1; HK1163105A1; RS53167B; CN102365285B; DK2414363T3; PE20120505A1; CL2011002454A1; EP2414363A1

Abstract

Un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I)**Fórmula** siendo Hc tetrahidropiranil-, en que uno o más átomos de carbono del anillo del mismo puede estar opcionalmente sustituido con uno o con dos sustituyentes, independientemente seleccionado del grupo de flúor, NC-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, alquil C1-6-, alquil-C1-6-O- y hasta un átomo de carbono del anillo puede estar sustituido con oxo; siendo R1 1el grupo V W * en la que W se selecciona del grupo de fenilo o heteroarilo; V se selecciona del grupo de fenilo o heteroarilo; - es el punto de unión mediante el cual W está unido al grupo CR2R3 en la fórmula (I); en donde W y V, independientemente uno de otro, puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de flúor, cloro, bromo, alquil C1-6-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, F3C-O-, HF2C-O-, heterocicloalquil C3-7-, H-O-alquil C1-6-, alquil C1-6-O-alquil C1-6-, cicloalquil C3-7-O-alquil C1-6-, cicloalquil C3- 7-alquil C1-3-O-alquil C1-6-, fenil-O-alquil C1-6-, bencil-O-alquil C1-6-, H-O-, alquil C1-6-O-, cicloalquil C3-7-O-, cicloalquil C3-7-alquil C1-3-O-, fenil-O-, bencil-O-, N-morfolinilo, y NC-; R2 se selecciona del grupo de H-, flúor, F3C-, HF2C-, FH2C- y alquil C1-3-, siendo preferiblemente R2 H; R3 se selecciona del grupo de H-, flúor, F3C-, HF2C-, FH2C- y alquil C1-3-, siendo preferiblemente R3H. pirazolilo, furanilo, piridilo, pirimidilo y piridazinilo,

Description

Derivados de 1-heterociclil-1,5-dihidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona y su uso como moduladores de PDE9A

La invención se refiere a nuevas pirazolopirimidinonas 1,6-disustituidas de fórmula (I),

O

en que Hc es un grupo tetrahidropiranilo y R1 es el grupo V-W-*, en que V y W, independientemente uno de otro, puede ser un grupo arilo o un grupo heteroarilo, que, independientemente uno de otro, puede estar opcionalmente sustituido.

De acuerdo con un aspecto de la invención, los nuevos compuestos son para uso como medicamentos o para la fabricación de medicamentos, en particular medicamentos para el tratamiento de estados concernientes a déficits en la percepción, concentración, aprendizaje o memoria, al igual que los asociados con ellos. Estados de este tipo pueden estar asociados, por ejemplo, con la enfermedad de Alzheimer. Los nuevos compuestos son también, por ejemplo, para la fabricación de medicamentos y/o para uso en el tratamiento de, p. ej., la enfermedad de Alzheimer, en particular para la discapacidad cognitiva asociada con la enfermedad de Alzheimer. Los compuestos de la invención son inhibidores de PDE 9.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La inhibición de la fosfodiesterasa 9A (PDE9A) es uno de los conceptos actuales para encontrar nuevas rutas de acceso para el tratamiento de los deterioros cognitivos debidos a trastornos del SNC, tal como la enfermedad de Alzheimer o debidos a cualquier otro proceso neurodegenerativo del cerebro. Con la presente invención se presentan nuevos compuestos que siguen este concepto.

La fosfodiesterasa 9A es un miembro de la amplia familia de fosfodiesterasas. Estas enzimas modulan las concentraciones de los nucleótidos cíclicos 5'-3'-adenosina monofosfato cíclica (AMPc) y 5'-3'-guanosina monofosfato cíclica (GMPc). Estos nucleótidos cíclicos (AMPc y GMPc) son segundos mensajeros importantes y, por lo tanto, desempeñan un papel central en las cascadas de transducción de señales celulares. Cada uno de ellos reactiva, entre otros, pero no exclusivamente, las proteína quinasas. La proteína quinasa activada por AMPc se denomina proteína quinasa A (PKA), y la proteína quinasa activada por GMPc se denomina proteína quinasa G (PKG). Las PKA y PKG activadas son capaces, a su vez, de fosforilar una serie de proteínas efectoras celulares (p. ej., canales de iones, receptores acoplados a la proteína G, proteínas estructurales, factores de transcripción). Es posible de este modo que los segundos mensajeros AMPc y GMPc controlen una amplia diversidad de procesos fisiológicos en una amplia variedad de órganos. Sin embargo, los nucleótidos cíclicos son también capaces de actuar directamente sobre las moléculas efectoras. Por lo tanto, se sabe, por ejemplo, que GMPc es capaz de actuar directamente sobre los canales de iones y, en consecuencia, es capaz de influir en la concentración de iones celulares (revisión en: Wei et al., Prog. Neurobiol., 1998, 56, 37-64). Las fosfodiesterasas (PDE) son un mecanismo de control para la actividad de AMPc y GMPc y, de este modo, controlar a su vez los correspondientes procesos fisiológicos. Las PDEs hidrolizan los monofosfatos cíclicos para dar los monofosfatos inactivos AMP y GMP. Actualmente, se han definido 11 familias de PDE en base a la homología de secuencia de los correspondientes genes. Los genes PDE individuales dentro de una familia se diferencian con letras (p. ej., PDE1A y PDE1B). Si ocurren también diferentes variantes de corte y empalme dentro de un gen, esto se indica entonces con una numeración adicional después de las letras (p. ej., PDE1A1).

La PDE9A humana fue clonada y secuenciada en 1998. La identidad de aminoácidos con otras PDE no excede del 34% (PDE8A) y nunca es menor del 28% (PDE5A). Con una constante de Michaelis-Menten (Km) de 170 nanomolar (nM), la PDE9A posee gran afinidad hacia GMPc. Además, la PDE9A es selectiva para GMPc (Km para AMPc=230 micromolar (µM). La PDE9A no tiene ningún dominio de unión a GMPc, lo que da a entender que la actividad enzimática no está regulada por GMPc. Se demostró en un análisis de transferencia Western que la PDE9A está expresada en los seres humanos, entre otros, en los testículos, cerebro, intestino delgado, músculo esquelético, corazón, pulmón, timo y bazo. La expresión más alta se encontró en el cerebro, intestino delgado, riñón, próstata, colon y bazo (Fisher et al., J. Biol. Chem., 1998, 273 (25), 15559-15564; Wang et al., Gene, 2003, 314, 15-27). El gen para la PDE9A humana se localiza en el cromosoma 21q22,3 y comprende 21 exones. Se han identificado 4

variantes alternativas de corte y empalme de la PDE9A (Guipponi et al., Hum. Genet., 1998, 103, 386-392). Los inhibidores de PDE clásicos no inhiben la PDE9A humana. Por lo tanto, IBMX, dipiridamol, SKF94120, rolipram y vinpocetina no muestran inhibición sobre la enzima aislada en concentraciones de hasta 100 micromolar (µM). Se ha demostrado un valor de CI50 de 35 micromolar (µM) para zaprinast (Fisher et al., J. Biol. Chem., 1998, 273 (25), 15559-15564).

La PDE9A murina fue clonada y secuenciada en 1998 por Soderling et al. (J. Biol. Chem., 1998, 273 (19), 1555315558). Tiene, al igual que la forma humana, gran afinidad hacia GMPc con un Km de 70 nanomolar (nM). Se encontró una expresión particularmente alta en el riñón, cerebro, pulmón e hígado del ratón. La PDE9A murina tampoco es inhibida por IBMX en concentraciones inferiores a 200 micromolar; el valor de CI50 de zaprinast es 29 micromolar (Soderling et al., J. Biol. Chem., 1998, 273 (19), 15553-15558). Se ha encontrado que la PDE9A estáfuertemente expresada en algunas regiones del cerebro de la rata. Éstas incluyen el bulbo olfatorio, el hipocampo, la corteza, los ganglios basales y el cerebro anterior basal (Andreeva et al., J. Neurosci., 2001, 21 (22), 9068-9076). El hipocampo, la corteza y el cerebro anterior basal en particular desempeñan un importante papel en los procesos de aprendizaje y de memoria. Como ya se ha mencionado antes, la PDE9A se distingue por tener una afinidad particularmente alta hacia GMPc. La PDE9A es por lo tanto activa, incluso a bajas concentraciones fisiológicas, en contraste con la PDE2A (Km = 10 micromolar (µM); Martins et al., J. Biol. Chem., 1982, 257, 1973-1979), la PDE5A (Km=4 micromolar (µM); Francis et al., J. Biol. Chem., 1980, 255, 620-626), la PDE6A (Km=17 micromolar; Gillespie y Beavo, J. Biol. Chem., 1988, 263 (17), 8133-8141) y la PDE11A (Km=0,52 micromolar; Fawcett et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 2000, 97 (7), 3702-3707). En contraste con la PDE2A (Murashima et al., Biochemistry, 1990, 29, 52855292), la actividad catalítica de la PDE9A no es incrementada por GMPc, ya que no tiene dominio GAF (dominio de unión a GMPc mediante el cual se aumenta alostéricamente la actividad de la PDE) (Beavo et al., Current Opinion in Cell Biology, 2000, 12, 174-179). Los inhibidores de la PDE9A pueden, por consiguiente, conducir a un aumento de la concentración basal de GMPc.

Este perfil hará evidente que la PDE9A interviene en procesos fisiológicos específicos de una manera única y característica, que distingue el papel de la PDE9A de forma característica de cualquiera de los otros miembros de la familia de PDE.

El documento WO04099210 describe pirazolopirimidinonas sustituidas con arilmetilo en 6, que son inhibidoras de la PDE9. Los compuestos no tienen un resto heterocíclico no aromático en la posición 1 de la pirazolopirimidina.

El documento WO04096811 describe biciclos heterocíclicos como inhibidores de la PDE9 para el tratamiento de la diabetes, incluyendo la diabetes tipo 1 y tipo 2, la hiperglucemia, dislipidemia, deterioro de la tolerancia a la glucosa, síndrome metabólico, y/o enfermedad cardiovascular. Otra técnica anterior está dirigida a derivados de nucleósidos químicamente similares. Como ejemplos hace referencia al documento WO02057425, que describe derivados nucleósidos, que son inhibidores de la ARN polimerasa viral dependiente del ARN, o al documento WO01060315, que describe derivados de nucleósidos para el tratamiento de la infección de hepatitis C, o al documento EP679657, que describe compuestos que sirven como análogos ribonucleósidos, o al documento US2002058635, que describe compuestos L-nucleósidos de purina, en los que tanto los anillos de purina como el azúcar están modificados, o funcionalizados, o ambas cosas. Así, el azúcar, por ejemplo, debe presentar al menos un grupo OH esterificado.

El documento WO06084281 describe inhibidores de la enzima de activación E1 que tienen un resto de sulfonamida. El documento WO05051944 describe nucleósidos que contienen oxetano, para el tratamiento de trastornos relacionados con análogos de nucleósidos tales como los trastornos que implican proliferación celular e infección.

El documento WO9840384 describe pirazolopirimidinonas que son inhibidoras de PDE1, 2 y 5, y se pueden emplear para el tratamiento de trastornos cardiovasculares y cerebrovasculares, y trastornos del aparato urogenital. Los documentos CH396 924, CH396 925, CH396 926, CH396 927, DE1147234, DE1149013 describen pirazolopirimidinonas que tienen un efecto dilatador de las coronarias y que se pueden emplear para el tratamiento de trastornos del flujo sanguíneo del miocardio. El documento US3732225 describe pirazolopirimidinonas que tienen un efecto antiinflamatorio y reductor de la glucosa sanguínea. El documento DE2408906 describe estirilpirazolopirimidinonas que se pueden emplear como agentes antimicrobianos y antiinflamatorios para el tratamiento, por ejemplo, del edema.

OBJETIVO DE LA INVENCIÓN

Cambios en el patrón de sustitución de pirazolopirimidinonas dan como resultado cambios interesantes con respecto a la actividad biológica, respectivamente cambios en la afinidad hacia diferentes enzimas diana.

Por lo tanto, es un objetivo de la presente invención proporcionar compuestos tal como se describen en esta memoria, en particular en las reivindicaciones, que modulen eficazmente la PDE9A con el fin de desarrollar un medicamento, en particular para enfermedades cuyo tratamiento es accesible mediante la modulación de la PDE9A.

Es otro objetivo de la presente invención proporcionar compuestos que sean útiles para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos del SNC.

Otro objetivo aún de la presente invención es proporcionar compuestos que muestren un perfil de seguridad favorable.

Otro objetivo de la presente invención es proporcionar compuestos que tengan un perfil de selectividad favorable a favor de la inhibición de PDE9A sobre otros miembros de la familia PDE y otras dianas farmacológicas y por ello puedan proporcionar alguna ventaja terapéutica.

Incluso otro objetivo es proporcionar un medicamento de este tipo que pueda servir no sólo para el tratamiento sino también para la prevención o modificación de la enfermedad o estado correspondiente.

La presente invención proporciona, además, una composición farmacéutica que comprende un compuesto según se describe en esta memoria, en particular en las reivindicaciones, y un soporte farmacéuticamente aceptable.

La presente invención describe, además, un método para el tratamiento de cualquiera de los estados según se describen en esta memoria en un mamífero que necesite un tratamiento de este tipo, preferiblemente un ser humano, que comprende administrar al mamífero una cantidad, terapéuticamente eficaz, de un tal como se describe en esta memoria, en particular en las reivindicaciones.

La presente invención proporciona, además, un compuesto según se describe en esta memoria, en particular en las reivindicaciones, para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal con terapia.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA PRESENTE INVENCIÓN

Los compuestos de la presente invención se caracterizan por la fórmula general (I):

O

con las siguientes definiciones (los sustituyentes se pueden imprimir en negrillas para una mejor lectura):

El sustituyente Hc se define por las definiciones siguientes Hci, en que el índice i describe el orden de preferencia, aumentando desde Hc1 a más preferiblemente (es decir, Hc2), etcétera:

Hc1:

Hc es tetrahidropiranil-,

en que uno o más átomos de carbono del anillo de los mismos puede estar opcionalmente sustituido con uno o - en caso apropiado - con uno o dos sustituyentes, independientemente seleccionado del grupo de flúor, NC-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, alquil C1-6-, alquil-C1-6-O- y hasta un átomo de carbono del anillo puede estar sustituido con oxo.

Hc2:

Hc es 4-tetrahidropiranil-,

en que uno o más átomos de carbono del anillo de los mismos puede estar opcionalmente sustituido con uno o - en caso apropiado - con uno o dos sustituyentes, independientemente seleccionado del grupo de flúor, NC-, F3C-,

HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, alquil C1-6-, alquil-C1-6-O- y hasta un átomo de carbono del anillo puede estar sustituido con oxo.

Hc3:

Hc es 4-tetrahidropiranilo no sustituido.

Resultará evidente que siempre que Hc sea tetrahidropiranilo – no sustituido o no, estará unido al entramado (realmente al nitrógeno nº 1, véase la definición “entramado“ (=N1)) por uno de los átomos de carbono del anillo de dicho tetrahidropiranilo.

El sustituyente R1 se define por las siguientes definiciones R1.j, respectivamente R1.j, en que el índice j describe el orden de preferencia, aumentando desde R1.1 a definiciones más preferidas tales como R1.2, etcétera:

R1.1

:

siendo R1 el grupo

VW *

en la que

W es fenilo o heteroarilo;

V es fenilo o heteroarilo;

V está preferiblemente unido en la posición 2 de W, en que la posición 1 de W es el punto de unión de W al grupo CR2R3 en la fórmula (I);

-: * es el punto de unión mediante el cual W está unido al grupo CR2R3 en la fórmula (I);

en donde W y V, independientemente uno de otro, puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de flúor, cloro, bromo, alquil C1-6-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, F3C-O-, HF2C-O-, heterocicloalquil C3-7- (de él, preferiblemente heterocicloalquil C3-5-), H-O-alquil C1-6-, alquil C1-6-O-alquil C16-, cicloalquil C3-7-O-alquil C1-6-, cicloalquil C3-7-alquil C1-3-O-alquil C1-6-, fenil-O-alquil C1-6-, bencil-O-alquil C1-6-, H-O-, alquil C1-6O-, cicloalquil C3-7O-, cicloalquil C3-7-alquil C1-3-O-, fenil-O-, bencil-O-, N-morfolinilo, y NC-, preferiblemente con un sustituyente seleccionado del grupo de flúor, cloro, bromo, alquil C1-6-, F3C-, F3C-CH2-, F3C-O-, HF2C-O-, heterocicloalquil C3-7- (de él, preferiblemente heterocicloalquil C3-5-), alquil C1-6O-, cicloalquil C3-6-O-, cicloalquil C3-6CH2-O-, aril-CH2-O- y NC-.

R1.2

:

siendo R1 el grupo

VW *

en la que

W es fenilo o un heteroarilo, estando el heteroarilo seleccionado del grupo de oxadiazolilo, triazolilo, pirazolilo, furanilo, piridilo, pirimidilo y piridazinilo,

V es fenilo o un heteroarilo, estando el heteroarilo seleccionado del grupo de oxadiazolilo, triazolilo, pirazolilo, pirrolilo, furanilo, piridilo, pirimidilo y piridazinilo,

-: * es el punto de unión mediante el cual W está unido al grupo CR2R3 en la fórmula (I), en donde W y V, independientemente uno de otro, puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de flúor, cloro, bromo, alquil C1-6-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, F3C-O-, HF2C-O-, heterocicloalquil C3-7- (de él, preferiblemente heterocicloalquil C3-5-), H-O-alquil C1-6-, alquil C1-6-O-alquil C16-, cicloalquil C3-7-O-alquil C1-6-, cicloalquil C3-7-alquil C1-3-O-alquil C1-6-, fenil-O-alquil C1-6-, bencil-O-alquil C1-6-, H-O-, alquil C1-6O-, cicloalquil C3-7O-, cicloalquil C3-7-alquil C1-3-O-, fenil-O-, bencil-O-, N-morfolinilo, y NC-, preferiblemente con un sustituyente seleccionado del grupo de flúor, cloro, bromo, alquil C1-6-, F3C-, F3C-CH2-, F3C-O-, HF2C-O-, heterocicloalquil C3-7- (de él, preferiblemente heterocicloalquil C3-5-), alquil C1-6O-, cicloalquil C3-6-O-, cicloalquil C3-6CH2-O-, aril-CH2-O- y NC-.

R1.3

:

siendo R1 el grupo

VW *

en la que

W es fenilo o un heteroarilo, estando el heteroarilo seleccionado del grupo de piridilo, pirimidilo y piridazinilo,

V es fenilo o heteroarilo, estando el heteroarilo seleccionado del grupo de oxadiazolilo, triazolilo, pirazolilo, pirrolilo, furanilo, piridilo, pirimidilo y piridazinilo,

-: * es el punto de unión mediante el cual W está unido al grupo CR2R3 en la fórmula (I),

R1.4

:

siendo R1 el grupo

VW *

en la que

W es fenilo o piridinilo,

V es fenilo o heteroarilo, estando el heteroarilo seleccionado del grupo de oxadiazolilo, triazolilo, pirazolilo, furanilo, piridilo, pirimidilo y piridazinilo,

-: * es el punto de unión mediante el cual W está unido al grupo CR4R5 en la fórmula (I)

en donde W y V, independientemente uno de otro, puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de flúor, cloro, bromo, alquil C1-6-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, F3C-O-, HF2C-O-, heterocicloalquil C3-7- (de él, preferiblemente heterocicloalquil C3-5-), H-O-alquil C1-6-, alquil C1-6-O-alquil C16-, cicloalquil C3-7-O-alquil C1-6-, cicloalquil C3-7-alquil C1-3-O-alquil C1-6-, fenil-O-alquil C1-6-, bencil-O-alquil C1-6-, H-O-, alquil C1-6O-, cicloalquil C3-7O-, cicloalquil C3-7-alquil C1-3-O-, fenil-O-, bencil-O-, N-morfolinilo, y NC-, preferiblemente con un sustituyente seleccionado del grupo de flúor, cloro, bromo, alquil C1-6-, F3C-, F3C-CH2-, F3C-O-, HF2C-O-,

heterocicloalquil C3-7- (de él, preferiblemente heterocicloalquil C3-5-), alquil C1-6O-, cicloalquil C3-6-O-, cicloalquil C3-6CH2-O-, aril-CH2-O- y NC-,

en donde, más preferiblemente, W y V, independientemente uno de otro, opcionalmente puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de flúor, cloro, H3C-, F3C-, CH3O-, N-morfolinilo, y NC-, más preferiblemente seleccionados del grupo de flúor, H3C-, F3C-, CH3O- y NC-;

R1.5

: siendo R1 el grupo

VW

* en la que W es fenilo o piridilo, V es fenilo o heteroarilo, estando el heteroarilo seleccionado del grupo de oxadiazolilo, triazolilo, pirazolilo, pirrolilo, furanilo, piridilo, pirimidilo y piridazinilo, V está preferiblemente unido en la posición 2 de W, en que la posición 1 de W es el punto de unión de W al grupo CR2R3 en la fórmula (I); -* es el punto de unión mediante el cual W está unido al grupo CR2R3 en la fórmula (I);

en donde W puede estar sustituido, opcionalmente, con uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo de flúor, cloro, bromo, H3C-, F3C-, CH3O- y NC-, preferiblemente seleccionados del grupo de flúor, cloro y F3C-;

y en donde V puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo de flúor, cloro, H3C-, terc.butil-, F3C-, CH3O-, ciclobutiloxi-, N-morfolinilo, bencil-O- y NC-.

R1.6

: siendo R1 el grupo

VW

* en la que W es fenilo, en que W está sustituido, opcionalmente, con flúor, cloro o F3C-; V es heteroarilo, seleccionado del grupo de oxadiazolilo, triazolilo, pirazolilo, pirrolilo, furanilo, piridilo, pirimidilo y piridazinilo, en que V está opcionalmente sustituido con 1 a 4, preferiblemente 1 ó 2, más preferiblemente 1 sustituyente, seleccionado, independientemente uno de otro, del grupo de flúor, cloro, H3C-, terc.-butil-, F3C-, CH3O-, ciclobutiloxi-, N-morfolinilo, bencil-O- y NC-, V está unido en la posición 2 de W, en que la posición 1 de W es el punto de unión de W al grupo CR2R3 en la fórmula (I); -* es el punto de unión mediante el cual W está unido al grupo CR2R3 en la fórmula (I), , R1.2 , R1.3 , R1.4 , R1.5 , R1.6):

Para cada definición de R1 (R1.1

: siempre que V pueda ser oxadiazolilo, el isómero preferido es 1,2,4-oxadiazol-3-ilo;

: siempre que V pueda ser triazolilo, el isómero preferido es 1,2,4-triazol-1-ilo;

: siempre que V pueda ser pirazolilo, éste es, preferiblemente, pirazol-1-ilo o pirazol-4-ilo;

siempre que V pueda ser furanilo, éste es, preferiblemente, furan-2-ilo;

siempre que V pueda ser piridilo, éste puede ser, preferiblemente, 2-, 3- ó 4-piridilo, más preferiblemente piridin-2-ilo; siempre que V pueda ser pirimidinilo, éste puede ser, preferiblemente, 5- pirimidinilo;

5 siempre que V pueda ser piridazinilo, éste puede ser, preferiblemente, 3- ó 4-piridazinilo. R2:

R2 se selecciona del grupo de H-, flúor, F3C-, HF2C-, FH2C- y alquil C1-3-, siendo preferiblemente R2 H.

R3:

R3 se selecciona del grupo de H-, flúor, F3C-, HF2C-, FH2C- y alquil C1-3-, siendo preferiblemente R3H.

10 Son objeto de la presente invención, también, potenciales isoformas, tautómeros, estereoisómeros, solvatos, hidratos y/o las sales por adición de cualquier compuesto de acuerdo con la invención, particularmente sus sales fisiológicamente aceptables con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos, o las combinaciones de los mismos.

Realizaciones genéricas (geniales) individuales de compuestos de acuerdo con la fórmula (I) se definen por el grupo

R1.jy R3

15 de Hci , y R2 según se describen antes. Así indicadas las definiciones anteriores, realizaciones de compuestos individuales preferidas de la invención se caracterizan por completo por el término (Hci , R1.j) si R2 y R3 son según se definen antes y si para cada i y j se da una cifra individual. Los índices varían independientemente uno de otro.

20 La siguiente tabla matriz (Tabla 1) muestra, de forma ejemplar y en orden de preferencia creciente desde la primera línea hasta la última línea, dichas realizaciones E-1 a E-24 de la invención que se consideran preferidas. Esto significa que la realización E-24, representada por las entradas de la última fila de la tabla 1, es la realización más preferida:

25 Tabla 1: Realizaciones geniales preferidas E-1 a E-24 de la invención: Compuestos de la presente invención se caracterizan por la fórmula general (I):

O

(I),

en la que Notas a pie:

Hc: R1 R2 R3

E-1: Hc1 R1.1 según se define1) según se define2)

E-2: Hc1 R1.2 según se define1) según se define2)

E-3: Hc1 R1.3 según se define1) según se define2)

E-4: Hc1 R1.4 según se define1) según se define2)

E-5: Hc1 R1.5 según se define1) según se define2)

E-6: Hc1 R1.6 según se define1) según se define2)

E-7: Hc1 R1.5 siendo H siendo H

E-8: Hc1 R1.6 siendo H siendo H

E-9: Hc2: R1.1 según se define1) según se define2)

E-10: Hc2: R1.2 según se define1) según se define2)

E-11: Hc2: R1.3 según se define1) según se define2)

E-12: Hc2: R1.4 según se define1) según se define2)

E-13: Hc2: R1.5 según se define1) según se define2)

E-14: Hc2: R1.6 según se define1) según se define2)

E-15: Hc2: R1.5 siendo H siendo H

E-16: Hc2: R1.6 siendo H siendo H

E-17: Hc3: R1.1 según se define1) según se define2)

E-18: Hc3: R1.2 según se define1) según se define2)

E-19: Hc3: R1.3 según se define1) según se define2)

E-20: Hc3: R1.4 según se define1) según se define2)

E-21: Hc3: R1.5 según se define1) según se define2)

E-22: Hc3: R1.6 según se define1) según se define2)

E-23: Hc3: R1.5 siendo H siendo H

E-24: Hc3: R1.6 siendo H siendo H

1) la definición se refiere a: R2 se selecciona del grupo de H-, flúor, F3C-, HF2C-, FH2C-, alquil C1-3, siendo 5 preferiblemente R2 H.

2) la definición se refiere a:R3 se selecciona del grupo de H-, flúor, F3C-, HF2C-, FH2C-, alquil C1-3, siendo preferiblemente R3H.

En todas estas realizaciones de la Tabla 1, se prefiere que R2 y R3 sean H.

En caso apropiado, la materia objeto de la invención se refiere también a las isoformas, tautómeros, 10 estereoisómeros, solvatos, hidratos y las sales de cualquier compuesto, particularmente las sales fisiológicamente aceptables de los mismos con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos, o las combinaciones de los mismos.

Una realización de este tipo de acuerdo con la invención concierne a un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I)

O

(I),

siendo

Hc tetrahidropiranil-, preferiblemente 4-tetrahidropiranilo,

en que uno o más átomos de carbono del anillo de los mismos puede estar opcionalmente sustituido con uno o - en caso apropiado - con dos sustituyentes, independientemente seleccionado del grupo de flúor, NC-, F3C-, HF2C-, 20 FH2C-, F3C-CH2-, alquil C1-6-, alquil-C1-6-O- y hasta un átomo de carbono del anillo puede estar sustituido con oxo;

siendo R1 el grupo

VW *

en la que

W se selecciona del grupo de fenilo o heteroarilo;

V se selecciona del grupo de fenilo o heteroarilo;

en donde W y V, independientemente uno de otro, puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de flúor, cloro, bromo, alquil C1-6-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, F3C-O-, HF2C-O-, heterocicloalquil C3-7- (de él, preferiblemente heterocicloalquil C3-5-), H-O-alquil C1-6-, alquil C1-6-O-alquil C16-, cicloalquil C3-7-O-alquil C1-6-, cicloalquil C3-7-alquil C1-3-O-alquil C1-6-, fenil-O-alquil C1-6-, bencil-O-alquil C1-6-, H-O-, alquil C1-6O-, cicloalquil C3-7-O-, cicloalquil C3-7-alquil C1-3-O-, fenil-O-, bencil-O-, N-morfolinilo, y NC-, preferiblemente con un sustituyente seleccionado del grupo de flúor, cloro, bromo, alquil C1-6-, F3C-, F3C-CH2-, F3C-O-, HF2C-O-, heterocicloalquil C3-7- (de él, preferiblemente heterocicloalquil C3-5-), alquil C1-6-O-, cicloalquil C3-6-O-, cicloalquil C3-6CH2-O-, aril-CH2-O- y NC-;

R2 se selecciona del grupo de H-, flúor, F3C-, HF2C-, FH2C- y alquil C1-3-, siendo preferiblemente R2 H;

R3 se selecciona del grupo de H-, flúor, F3C-, HF2C-, FH2C- y alquil C1-3-, siendo preferiblemente R3H;

y sus sales, preferiblemente sus sales farmacéuticamente aceptables.

En otra realización, los compuestos de la invención son compuestos de acuerdo con la fórmula general (I) , siendo

Hc tetrahidropiranil-, preferiblemente 4-tetrahidropiranilo,

en que uno o más átomos de carbono del anillo de los mismos puede estar opcionalmente sustituido con uno o - en caso apropiado -con uno o dos sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo de flúor, NC-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, alquil C1-6-, alquil-C1-6-O- y hasta un átomo de carbono del anillo puede estar sustituido con oxo;

siendo R1 el grupo

VW *

en la que

W se selecciona del grupo de fenilo o heteroarilo, seleccionándose el heteroarilo del grupo de oxadiazolilo, triazolilo, pirazolilo, furanilo, piridilo, pirimidilo y piridazinilo,

V se selecciona del grupo de fenilo o heteroarilo, seleccionándose el heteroarilo del grupo de oxadiazolilo, triazolilo, pirazolilo, pirrolilo, furanilo, piridilo, pirimidilo y piridazinilo,

en donde W y V, independientemente uno de otro, puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de flúor, cloro, bromo, alquil C1-6-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, F3C-O-, HF2C-O-, heterocicloalquil C3-7- (de él, preferiblemente heterocicloalquil C3-5-), H-O-alquil C1-6-, alquil C1-6-O-alquil C16-, cicloalquil C3-7-O-alquil C1-6-, cicloalquil C3-7-alquil C1-3-O-alquil C1-6-, fenil-O-alquil C1-6-, bencil-O-alquil C1-6-, H-O-, alquil C1-6O-, cicloalquil C3-7-O-, cicloalquil C3-7-alquil C1-3-O-, fenil-O-, bencil-O-, N-morfolinilo, y NC-, preferiblemente con un sustituyente seleccionado del grupo de flúor, cloro, bromo, alquil C1-6-, F3C-, F3C-CH2-, F3C-O-, HF2C-O-,

heterocicloalquil C3-7- (de él, preferiblemente heterocicloalquil C3-5-), alquil C1-6-O-, cicloalquil C3-6-O-, cicloalquil C3-6CH2-O-, aril-CH2-O- y NC-;

y sus sales, preferiblemente sus sales farmacéuticamente aceptables.

Hc tetrahidropiranil-,

siendo R1 el grupo

VW *

en la que

W se selecciona del grupo de fenilo o heteroarilo, seleccionándose el heteroarilo del grupo de piridilo, pirimidilo y piridazinilo,

y sus sales, preferiblemente sus sales farmacéuticamente aceptables.

Hc tetrahidropiranil-,

siendo R1 el grupo

VW *

en la que

W se selecciona del grupo de fenilo o piridinilo,

V se selecciona del grupo de fenilo o heteroarilo, seleccionándose el heteroarilo del grupo de oxadiazolilo, triazolilo, pirazolilo, furanilo, piridilo, pirimidilo y piridazinilo,

en donde preferiblemente W y V, independientemente uno de otro, puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de flúor, cloro, H3C-, F3C-, CH2O-, N-morfolinilo y NC-, preferiblemente seleccionado del grupo de flúor, H3C-, F3C-, CH2O-y NC-;

y sus sales, preferiblemente sus sales farmacéuticamente aceptables.

Hc tetrahidropiranil-,

siendo R1 el grupo

VW *

en la que

W se selecciona del grupo de fenilo o piridinilo,

en donde W puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de flúor, cloro, bromo, H3C-, F3C-, CH3-O- y NC-, preferiblemente seleccionado del grupo de flúor, cloro y F3C-;

y en donde V puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de flúor, cloro, H3C-, terc.-butilo, F3C-, CH3O-, ciclobutiloxi, N-morfolinilo, bencil-O- y NC-;

R3 se selecciona del grupo de H-, flúor, F3C-, HF2C-, FH2C- y alquil C1-3-, siendo preferiblemente R3 H;

y sus sales, preferiblemente sus sales farmacéuticamente aceptables. En otra realización, los compuestos de la invención son compuestos de acuerdo con la fórmula general (I) , siendo Hc tetrahidropiranil-, en que uno o más átomos de carbono del anillo de los mismos puede estar opcionalmente sustituido con uno o - en

caso apropiado -con uno o dos sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo de flúor, NC-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, alquil C1-6-, alquil-C1-6-O- y hasta un átomo de carbono del anillo puede estar sustituido con oxo; siendo R1 el grupo

VW

* en la que W es fenilo, en que W está opcionalmente sustiutido con flúor, cloro o F3C-; V es heteroarilo que se selecciona del grupo de oxadiazolilo, triazolilo, pirazolilo, pirrolilo, furanilo, piridilo, pirimidilo y piridazinilo, en que V está opcionalmente sustiutido con 1 a 4, preferiblemente 1 ó 2, más preferiblemente 1 sustituyente, seleccionados, independientemente uno de otro, del grupo de flúor, cloro, H3C-, terc.-butilo-, F3C-, CH3O-, ciclobutiloxi, N-morfolinilo, bencil-O- y NC-, V está unido en la posición 2 de W, en que la posición 1 de W es el punto de unión de W al grupo CR2R3 en la fórmula (I); R2 se selecciona del grupo de H-, flúor, F3C-, HF2C-, FH2C- y alquil C1-3-, siendo preferiblemente R2 H;

y sus sales, preferiblemente sus sales farmacéuticamente aceptables. En otra realización, los compuestos de la invención son compuestos de acuerdo con la fórmula general (I) , siendo Hc 4-tetrahidropiranil-,

en que cada uno de los átomos de carbono del anillo de los mismos puede estar opcionalmente sustituido con uno o

-: en caso apropiado - con uno o dos sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo de flúor, NC-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, alquil C1-6-, alquil-C1-6-O- y hasta un átomo de carbono del anillo puede estar sustituido con oxo,

siendo preferiblemente Hc 4-tetrahidropiranil- no sustituido,

siendo R1 el grupo VW

* en la que W se selecciona del grupo de fenilo o piridinilo, V se selecciona del grupo de fenilo o heteroarilo, seleccionándose el heteroarilo del grupo de oxadiazolilo, triazolilo, pirazolilo, furanilo, piridilo, pirimidilo y piridazinilo, V está preferiblemente unido en la posición 2 de W, en que la posición 1 de W es el punto de unión de W al grupo CR2R3 en la fórmula (I);

en donde más preferiblemente W y V, independientemente uno de otro, puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de flúor, cloro, H3C-, F3C-, CH2O-, N-morfolinilo y NC-, preferiblemente seleccionado del grupo de flúor, H3C-, F3C-, CH2O-y NC-;

y sus sales, preferiblemente sus sales farmacéuticamente aceptables.

Hc 4-tetrahidropiranil-,

-: en caso apropiado - con uno o dos sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo de flúor, NC-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, alquil C1-6-, alquil-C1-6-O- y hasta un átomo de carbono del anillo puede estar sustituido con oxo;

siendo preferiblemente Hc 4-tetrahidropiranil- no sustituido,

siendo R1 el grupo

VW *

en la que

W se selecciona del grupo de fenilo o piridinilo,

y sus sales, preferiblemente sus sales farmacéuticamente aceptables.

Hc 4-tetrahidropiranil-,

siendo preferiblemente Hc 4-tetrahidropiranil- no sustituido,

siendo R1 el grupo VW

*

5 en la que W es fenilo, en que W está opcionalmente sustituido con flúor, cloro o F3C-, V es heteroarilo, seleccionado del grupo de oxadiazolilo, triazolilo, pirazolilo, pirrolilo, furanilo, piridilo, pirimidilo y piridazinilo, en que 10 V está opcionalmente sustiutido con 1 a 4, preferiblemente 1 ó 2, más preferiblemente 1 sustituyente, seleccionados,

independientemente uno de otro, del grupo de flúor, cloro, H3C-, terc.-butilo-, F3C-, CH3O-, ciclobutiloxi, N-morfolinilo, bencil-O- y NC-, V está unido en la posición 2 de W, en que la posición 1 de W es el punto de unión de W al grupo CR2R3 en la

fórmula (I);

15 R2 se selecciona del grupo de H-, flúor, F3C-, HF2C-, FH2C- y alquil C1-3-, siendo preferiblemente R2 H; R3 se selecciona del grupo de H-, flúor, F3C-, HF2C-, FH2C- y alquil C1-3-, siendo preferiblemente R3 H; y sus sales, preferiblemente sus sales farmacéuticamente aceptables. Compuestos específicamente preferidos Cada uno de los compuestos que se presentan en la tabla siguiente (Tabla 2) se prefiere específica e

20 individualmente de acuerdo con la invención. Los compuestos listados se describen con detalle en la sección “Realizaciones ejemplares”. La siguiente lista presenta los compuestos específicos de la invención como “neutros”, es decir, no en forma de sales y similares. Los números de los ejemplos siguen la misma numeración que la sección “Realizaciones ejemplares”. Puede encontrarse información más específica en la sección “Realizaciones ejemplares”.

25 Tabla 2: Realizaciones específicas preferidas. Los números de referencia se corresponden con los utilizados en la parte experimental. La primera columna se refiere al número de ejemplo / número de referencia, respectivamente, la segunda columna a la estructura.

La invención también se refiere a los compuestos de la tabla 2 en forma de las isoformas, tautómeros, solvatos, hidratos o las sales de cualesquiera de los compuestos listados, particularmente las sales fisiológicamente aceptables de los mismos con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos, o las combinaciones de los mismos. La tabla anterior (Tabla 2) también ilustra, además, la fórmula general (I) y cómo leer las realizaciones genéricas (geniales) E-1 a E-24 de la Tabla 1 y E-25 a E-48 de la Tabla 3; por ejemplo, el compuesto 261, 6-[2-(5-metoxipiridin-2-il)-bencil]-1-(tetrahidro-piran-4-il)-1,5-dihidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, se corresponde con la fórmula general (I) en que Hc es tetrahidropiran-4-ilo, V y W, que forman R1 (es decir, V-W-*), se definen como: W = fenilo, en que dicho fenilo está unido, a través de su posición 1, al grupo CR2R3 de fórmula (I); V = 5-metoxi-piridin-2-ilo, en que V está unido en la posición 2 de W (es decir, W tiene un modelo de sustitución 1, 2 / sustitución orto); siendo R2 y R3 H.

Realizaciones adicionales de la invención

5 Otra realización de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con la fórmula general (I), en que los compuestos se seleccionan del grupo de compuestos de la Tabla 2 con los números de referencia de los ejemplos: 219; 220; 221; 222; 223; 224; 225; 226; 227; 228; 229; 230; 230-1; 230-2; 230-3; 231; 232; 234; y, en caso apropiado, una isoforma, tautómero, estereoisómero, solvato, hidrato, o sales de cualquiera de estos compuestos, en particular sales fisiológicamente aceptables de los mismos con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos, o

10 combinaciones de los mismos.

Otra realización de acuerdo con la invención se refiere a compuestos de acuerdo con la fórmula general (I), en que los compuestos se seleccionan del grupo de compuestos de la Tabla 2 con los números de referencia de los ejemplos: 230-5; 239; 240; 241; 242; 243; 244; 245; 246; 247; 248; 249; 250; 251; 252; 253; 254; 255; 256; 257; 258; 259; 260; 261; 262; 263; y, en caso apropiado, una isoforma, tautómero, estereoisómero, solvato, hidrato, o sales de

15 cualquiera de estos compuestos, en particular sales fisiológicamente aceptables de los mismos con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos, o combinaciones de los mismos.

Otra conjunto de realización de la invención se define por la Tabla 3).

Tabla 3: un compuesto caracterizado por la fórmula general (I):

O

(I),

20 en la que con la condición de que el compuesto no sea un compuesto seleccionado del grupo de compuestos de la Tabla 2 con los números de referencia de los ejemplos: 219; 220; 221; 222; 223; 224; 225; 226; 227; 228; 229; 230; 230-1; 230-2; 230-3; 231; 232; 234

Hc: R1 R2 R3

E-25: Hc1 R1.1 según se define3) según se define4)

E-26: Hc1 R1.2 según se define3) según se define4)

E-27: Hc1 R1.3 según se define3) según se define4)

E-28: Hc1 R1.4 según se define3) según se define4)

E-29: Hc1 R1.5 según se define3) según se define4)

E-30: Hc1 R1.6 según se define3) según se define4)

E-31: Hc1 R1.5 siendo H siendo H

E-32: Hc1 R1.6 siendo H siendo H

E-33: Hc2: R1.1 según se define3) según se define4)

E-34: Hc2: R1.2 según se define3) según se define4)

E-35: Hc2: R1.3 según se define3) según se define4)

E-36: Hc2: R1.4 según se define3) según se define4)

E-37: Hc2: R1.5 según se define3) según se define4)

E-38: Hc2: R1.6 según se define3) según se define4)

E-39: Hc2: R1.5 siendo H siendo H

E-40: Hc2: R1.6 siendo H siendo H

E-41: Hc3: R1.1 según se define3) según se define4)

E-42: Hc3: R1.2 según se define3) según se define4)

E-43: Hc3: R1.3 según se define3) según se define4)

E-44: Hc3: R1.4 según se define3) según se define4)

E-45: Hc3: R1.5 según se define3) según se define4)

E-46: Hc3: R1.6 según se define3) según se define4)

E-47: Hc3: R1.5 siendo H siendo H

E-48: Hc3: R1.6 siendo H siendo H

5 o, en caso apropiado, una isoforma, tautómero, estereoisómero, solvato, hidrato, o sales de cualquiera de estos compuestos, en particular no sales fisiológicamente aceptables de los mismos con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos, o combinaciones de los mismos.

Notas a pie:

3) la definición se refiere a: R2 se selecciona del grupo de H-, flúor, F3C-, HF2C-, FH2C-, alquil C1-3, siendo 10 preferiblemente R2 H.

4) la definición se refiere a:R3 se selecciona del grupo de H-, flúor, F3C-, HF2C-, FH2C-, alquil C1-3, siendo preferiblemente R3H.

En todas estas realizaciones de la Tabla 3, se prefiere que cada uno de R2 y R3 sea H.

En caso apropiado, la materia opbjeto de la invención se refiere a la isoforma, tautómero, estereoisómero, solvato,

15 hidrato, o sales de cualquiera de estos compuestos, en particular sales fisiológicamente aceptables de los mismos con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos, o combinaciones de los mismos.

En otra realización de la invención, se puede preferir que si Hc en cualquiera de las realizaciones antes descritas es un grupo definido por la siguiente fórmula D1

20 en que el * es el punto de unión al grupo pirazolo en la fórmula general (I), entonces en la posición ** no existe sustituyente que tenga un grupo -CH2- integral mediante el cual esté unido o, incluso más preferiblemente, en esta posición ** no existe sustituyente alguno.

En otra realización de la invención, se puede preferir en cualquiera de las realizaciones antes mencionadas que, 25 siendo Hc tetrahidropiranilo, entonces no exista grupo CH3 alguno que esté unido en la posición alfa al átomo de oxígeno del anillo.

En otra realización de la invención, también se puede preferir en cualquiera de las realizaciones antes mencionadas que, siendo Hc tetrahidropiranilo, entonces no exista grupo alquilo-C1-6 alguno que esté unido en la posición alfa al 30 átomo de oxígeno del anillo.

TÉRMINOS, EXPRESIONES Y DEFINICIONES UTILIZADOS

A los términos y expresiones no definidos específicamente en la presente memoria se les deben dar los significados que les daría una persona especialista en la técnica a la vista de la descripción y del contexto. Ejemplos incluyen los sustituyentes o átomos específicos que se presentan con su código de letra 1 ó 2, tal como H para hidrógeno, N para nitrógeno, C para carbono, O para oxígeno, S para azufre y similares. Opcional, pero no obligatoriamente, a la letra le sigue un guión para indicar un enlace. Tal como se usa en la memoria descriptiva y a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos y expresiones tienen el significado indicado, y a ello se adhieren los siguientes convenios. En los grupos, radicales o restos que se definen a continuación, el número de átomos de carbono se especifica a menudo detrás del grupo, por ejemplo alquilo C1-6 significa un grupo alquilo o un radical alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono. En general, para grupos que estén compuestos de dos o más subgrupos, el grupo nombrado en último lugar es el punto de unión al radical, por ejemplo, "alquil-O-" significa un radical monovalente de la fórmula alquil-O-, que está unido a través de su átomo de oxígeno (es decir, alcoxi). Si el término de un sustituyente comienza o termina con un signo menos o guión, es decir -, este signo enfatiza el punto de unión tal como en el ejemplo alquil-O-antes mencionado, en que el “O” está enlazado al grupo del cual el alquil-O- es un sustituyente. A menos que se especifique de otro modo más adelante, las definiciones convencionales de los términos, control y valencias atómicas estables convencionales, se presumen y se establecen en todas las fórmulas y grupos.

En general, si los términos se definen específicamente con un contexto dado, dichas definiciones específicas deben prevalecer sobre las definiciones más generales tal como se esboza en este párrafo.

En general, se proponen todas las "formas tautoméricas y formas isoméricas y mezclas", ya sean isómeros geométricos o isómeros ópticos individuales o mezclas racémicas o no racémicas de isómeros, de una estructura o compuesto químico, a menos que en el nombre o estructura del compuesto se indique específicamente la estereoquímica o la forma isomérica.

El término "sustituido", como se usa en la presente memoria explícita o implícitamente, significa que uno cualquiera

: o más hidrógenos en el átomo designado se reemplazan por un miembro del grupo indicado sustituyentes, con la condición de que no se supere la valencia normal del átomo designado. En el caso de que un sustituyente esté unido a través de un enlace doble, p. ej. un sustituyente oxo, dicho sustituyente reemplaza a dos átomos de hidrógeno en el átomo designado. La sustitución dará como resultado un compuesto estable. “Estable” en este contexto se refiere preferiblemente un compuesto que desde un punto de vista farmacéutico es suficientemente estable química y físicamente con el fin de usarlo como un ingrediente farmacéutico activo de una composición farmacéutica. Si no se define un sustituyente, será hidrógeno.

Por la expresión "opcionalmente sustituido" se quiere dar a entender que el grupo correspondiente está sustituido

: o no lo está.

La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en esta memoria para hacer referencia a los compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas que, basándose en el buen criterio médico, son adecuados para el uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin una toxicidad, irritación o respuesta alérgica excesivas, ni ningún otro problema o complicación, de acuerdo con una relación beneficio/riesgo razonable.

Tal como se utiliza en esta memoria, "sal o sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a derivados de los compuestos descritos, en los que el compuesto original se modifica preparando sales de ácidos o bases del mismo, preferiblemente sales por adición. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto de acuerdo con la invención que tiene una función de carácter básico (p. ej. un grupo amino) incluyen, pero sin limitarse a ellas, sales de ácidos minerales u orgánicos; y similares. Compuestos con propiedades ácidas pueden formar sales con álcalis o bases orgánicas. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto de origen, formadas por ejemplo a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, dichas sales no tóxicas convencionales incluyen las obtenidas a partir de ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido fosfórico, ácido nítrico y similares; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido succínico, ácido glicólico, ácido esteárico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido pamoico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido fenilacético, ácido glutámico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido sulfanílico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido fumárico, ácido toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido etanodisulfónico, ácido oxálico, ácido isetiónico y similares.

Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir del compuesto original con propiedades de carácter básico o ácido por métodos químicos convencionales. En general, las sales de este tipo pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de la presente invención que tiene propiedades de carácter básico con una cantidad estequiométrica del ácido apropiado (respectivamente, compuestos con propiedades de carácter ácido con una cantidad estequiométrica de la base apropiada) en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos; en general, se prefieren medios no acuosos tales como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo.

Se consideran “profármacos” los compuestos que liberan un fármaco parental activo de la presente invención in vivo cuando dicho profármaco es administrado a un mamífero. Los profármacos de acuerdo con la presente invención se preparan modificando grupos funcionales presentes en el compuesto de la invención de tal modo que estas modificaciones se transforman después en los grupos funcionales originales en condiciones fisiológicas. Los profármacos incluyen compuestos de la presente invención en los que un grupo hidroxi, amino o sulfhidrilo está unido a cualquier grupo que, cuando se administra el profármaco de la presente invención a un mamífero, se transforma después para liberar dicho grupo hidroxilo, amino o sulfhidrilo. Ejemplos de profármacos incluyen, pero sin limitarse a ellos, derivados acetato, formiato y benzoato de grupos funcionales alcohol y amina de los compuestos de la presente invención.

Los “metabolitos” se consideran derivados de los compuestos de acuerdo con la presente invención que se forman in vivo. Son metabolitos activos los metabolitos que causan un efecto farmacológico. Se deberá apreciar que los metabolitos de los compuestos según las actuales invenciones corresponden también a la presente invención, en particular los metabolitos activos.

Algunos de los compuestos pueden formar "solvatos". Para los fines de la invención, el término “solvatos” se refiere a aquellas formas de los compuestos que forman, en estado sólido o líquido, un complejo por coordinación con las moléculas de disolvente. Los hidratos son una forma específica de solvatos en los que tiene lugar la coordinación con agua. De acuerdo con la presente invención, el término preferiblemente se utiliza para solvatos sólidos, tales como solvatos amorfos o, más preferiblemente, cristalinos.

“Estructura química”: La estructura química de los compuestos según la presente invención se representa por la siguiente estructura del núcleo. La numeración de las posiciones de los átomos del miemrno del anillo se indica en negrita:

O

.

Será evidente para la persona especialista en la técnica que esta estructura química puede describirse por su forma de “enol” tautomérica

OH

N

N 2 N

N

* 7a

*

.

En el contexto de la presente invención, las dos representaciones estructurales de la estructura química se considerarán el objeto de la presente invención, incluso si sólo se presenta una de las dos representaciones. Sin desear estar limitados o ligados, se piensa que para la mayoría de los compuestos en condiciones ambientales y con ellos bajo condiciones que son las condiciones relevantes para una composición farmacéutica que comprende dichos compuestos, el equilibrio de las formas tautoméricas se encuentra en el lado de la representación de pirazolopirimdin-4-ona. Por lo tanto, todas las realizaciones se presentan como derivados de pirazolopirimdin-4-ona o, más precisamente, como derivados de pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona.

“Enlaces”: Si dentro de una fórmula química de un sistema de anillos o de un grupo definido, un sustituyente está directamente ligado a un átomo o un grupo tipo “RyR” en la fórmula que sigue, esto significa que el sustituyente está unido solamente al átomo correspondiente. Sin embargo, si a partir de un sustituyente como “RxR” no hay un enlace específicamente ligado a un átomo del sistema de anillos, sino dirigido hacia el centro del anillo o grupo, esto

significa que este sustituyente “RxR” puede estar ligado a cualquier átomo importante del sistema de anillos/grupo a menos que se indique otra cosa.

"RyR"

"RxR"

. El símbolo de unión “-“ (= signo menos) o el símbolo “- *” (= signo menos seguido de un signo de asterisco) representa el enlace a través del cual un sustituyente está unido a la parte correspondiente restante de la molécula / entramado o estrcutura química. En los casos en los que el signo menos no parece estar suficientemente claro, se puede añadir un asterisco al símbolo del enlace “-“ con el fin de determinar el punto de unión de dicho enlace con la correspondiente parte principal de la molécula/estructura química.

En general, el enlace a uno de los grupos heterocicloalquilo o heteroarilo definidos en esta memoria se puede efectuar a través de un átomo de carbono del anillo u, opcionalmente, a través de un átomo de nitrógeno del anillo de un grupo heterocicloalquilo o heteroarilo de este tipo.

El término “arilo”, utilizado en esta solicitud, denota un grupo fenilo, bifenilo, indanilo, indenilo, 1,2,3,4tetrahidronaftilo o naftilo, preferiblemente denota un grupo fenilo o naftilo, más preferiblemente un grupo fenilo. Esta definición se aplica al uso de “arilo” en cualquier contexto dentro de la presente descripción en ausencia de una definición adicional.

El término “alquilo C1-n” denota un grupo hidrocarbonado saturado, ramificado o no ramificado con 1 a n átomos de C, en donde n es una cifra seleccionada del grupo de 2, 3, 4, 5 ó 6. Ejemplos de estos grupos incluyen metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, neo-pentilo, terc-pentilo, n-hexilo, iso-hexilo, etc. Esta definición se aplica para el uso de “alquilo” en cualquier contexto razonable dentro de la presente descripción en ausencia de una definición adicional. En los casos en los que el término “alquilo C1-n” se usa en el medio de otros dos grupos/sustituyentes, tal como, por ejemplo, en “cicloalquil C1-n-alquil C1-n-O-”, esto significa que el resto “alquilo C1-n” une dichos otros dos grupos. En el presente ejemplo, une el cicloalquilo C1-n con el oxígeno como en “ciclopropil-metil-oxi-“. Resultará evidente que en tales casos “alquilo C1-n” tiene el significado de un espaciador “alquileno C1-n” tal como metileno (-CH2-), etileno (-CH2-CH2-), etc. Los grupos que se unen por “alquilo C1-n” pueden unirse al “alquil C1-n” en cualquier posición del mismo. Preferiblemente, el grupo de la derecha está situado en el extremo de la derecha distal del grupo alquilo, y el grupo de la izquierda está situado en el lado de la izquierda distal del grupo alquilo (p. ej. para HO-alquil-C3: 3hidroxi-propan-1-ilo). Lo mismo se aplica a otros sustituyentes.

El término “cicloalquilo C3-n” denota un grupo monocíclico saturado con 3 a n átomos de C en el anillo. n tiene preferiblemente un valor de 4 a 7 (= 4, 5, 6 ó 7). No existen átomos del anillo que no sean átomos de carbono. Ejemplos de tales grupos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, etc. Esta definición se aplica a “cicloalquilo” en cualquier contexto razonable dentro de la presente descripción en ausencia de una definición adicional.

El término “heteroarilo” usado en esta solicitud representa un sistema de anillos heterocíclico, mono- o bicíclico, aromático, que incluye dentro del propio sistema de anillos, además de al menos un átomo de C, uno o más heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O, y/o S. Un sistema de anillos monocíclico consiste preferiblemente en 5 a 6 miembros de anillo, un sistema de anillos bicíclico consiste preferiblemente en 8 a 10 miembros de anillo. Se prefieren los heteroarilos con hasta 3 heteroátomos, más preferiblemente hasta 2 heteroátomos, más preferiblemente con 1 heteroátomo. El heteroátomo preferido es N. Son ejemplos de tales restos bencimidazolilo, bencisoxazolilo, benzo[1,4]-oxazinilo, benzoxazol-2-onilo, benzofuranilo, benzoisotiazolilo, 1,3benzodioxolilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxadiazolilo, benzoxazolilo, cromanilo, cromenilo, cromonilo, cinolinilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 3,4-dihidrobenzo[1,4]oxazinilo, 2,3dihidroindolilo, 1,3-dihidroisobenzofuranilo, 2,3-dihidroisoindolilo, 6,7-dihidropirrolizinilo, dihidroquinolin-2-onilo, dihidroquinolin-4-onilo, furanilo, imidazo[1,2-a]pirazinilo, imidazo[1,2-a]piridilo, imidazolilo, imidazopiridilo, imidazo[4,5-d]tiazolilo, indazolilo, indolizinilo, indolilo, isobenzofuranilo, isobenzotienilo, isocromanilo, isocromenilo, isoindoilo, isoquinolin-2-onilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftiridinilo, 1,2,4-oxadiazoilo, 1,3,4-oxadiazoilo, 1,2,5-oxadiazoilo, oxazolopiridilo, oxazolilo, 2-oxo-2,3-dihidrobencimidazolilo, 2-oxo-2,3-dihidroindolilo, 1-oxoindanilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, pirazinilo, pirazolo[1,5-a]piridilo, pirazolo[1,5-a]pirimidinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridopirimidinilo, piridilo (piridinilo), piridil-N-óxido, pirimidinilo, pirimidopirimidinilo, pirrolopiridilo, pirrolopirimidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolin-4-onilo, quinolinilo, quinoxalinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4tetrahidroisoquinolinilo, tetrazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, tiazolilo, tieno[2,3d]imidazolilo, tieno[3,2-b]pirrolilo, tieno[3,2-b]tiofenilo, tienilo, triazinilo o triazolilo.

Grupos heteroarilo preferidos se definen en el correspondiente contexto. 25

La definición de pirazol incluye los isómeros 1H-, 3H- y 4H-pirazol. Preferiblemente, pirazolilo indica 1H-pirazolilo.

La definición imidazol incluye los isómeros 1H-, 2H- y 4H-imidazol. Una definición preferida de imidazolilo es 1H5 imidazolilo.

La definición triazol incluye los isómeros 1H-, 3H- y 4H-[1,2,4]-triazol, así como 1H-, 2H- y 4H-[1,2,3]-triazol. La definición de triazolilo incluye por tanto 1H-[1,2,4]-triazol-1-, -3- y -5-ilo, 3H-[1,2,4]-triazol-3- y -5-ilo, 4H-[1,2,4]-triazol3-, -4- y -5-ilo, 1H-[1,2,3]-triazol-1-, -4- y -5-ilo, 2H-[1,2,3]-triazol-2-, -4- y -5-ilo así como 4H-[1,2,3]-triazol-4- y -5-ilo.

10 El término tetrazol incluye los isómeros 1H-, 2H- y 5H-tetrazol. La definición de tetrazolilo incluye por tanto 1Htetrazol-1- y -5-ilo, 2H-tetrazol-2- y -5-ilo y 5H-tetrazol-5-ilo.

La definición indol incluye los isómeros 1H- y 3H-indol. El término indolilo preferiblemente indica 1H-indol-1-ilo. 15 El término isoindol incluye los isómeros 1H- y 2H-isoindol.

Esta definición se aplica a “heteroarilo” en cualquier contexto razonable dentro de la presente descripción en ausencia de una definición adicional.

20 El término “heterocicloalquilo” dentro del contexto de la presente invención denota un sistema de anillos saturado de 3 a 8 miembros, preferiblemente de 5, 6 ó 7 miembros, o un sistema de anillos bicíclico de 5-12 miembros, cuyos átomos del anillo son átomos de carbono y 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos, seleccionados de N, O y/o S, estando el S opcionalmente en forma de SO o SO2. Se prefieren 1, 2 ó 3, más preferiblemente 1 heteroátomo.

25 El número preferido de átomos de carbono del anillo es de 3 a 7, además de dichos 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y/o S. Dichos grupos heterocicloalquilo se señalan como heterocicloalquilo C3-7. Se prefieren anillos heterocicloalquilo saturados con 5, 6 ó 7 átomos en el anillo, de los cuales 1 ó 2 son heteroátomos y el resto son átomos de C.

30 Ejemplos preferidos de heterocicloalquilo incluyen los grupos morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo, oxatianilo, ditianilo, dioxanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dioxolanilo, oxatiolanilo, imidazolidinilo, tetrahidropiranilo, pirrolinilo, tetrahidrotienilo, oxazolidinilo, homopiperazinilo, homopiperidinilo, homomorfolinilo, homotiomorfolinilo, azetidinilo, 1,3-diazaciclohexanilo o pirazolidinilo.

35 Esta definición se aplica a “heterocicloalquilo” en cualquier contexto razonable dentro de la presente descripción en ausencia de una definición específica adicional.

El término “oxo” denota un átomo de oxígeno en calidad de sustituyente que está unido a través de un doble enlace, preferiblemente está unido a un átomo de C. En el caso de que se utilice oxo como sustituyente, el oxo reemplaza a 40 dos átomos de hidrógeno del correspondiente átomo del compuesto no sustituido.

Los términos “piridilo” y “piridinilo” se utilizan igualmente / paralelamente para definir un sustituyente de piridina.

Las expresiones "prevención", "profilaxis", "tratamiento profiláctico" o"tratamiento preventivo", utilizadas en

45 esta memoria, deben entenderse sinónimas y en el sentido de que se reduce el riesgo de desarrollar un estado mencionado antes en esta memoria, especialmente en un paciente que tenga un elevado riesgo de dichos estados o una correspondiente anamnesis. Por lo tanto, la expresión "prevención de una enfermedad", como se usa en la presente memoria, significa el control y cuidado de un individuo que están en riesgo de desarrollar la enfermedad antes del comienzo clínico de la enfermedad. El propósito de la prevención es combatir el desarrollo de la

50 enfermedad, afección o trastorno, e incluye la administración de los compuestos activos para prevenir o retrasar el comienzo de los síntomas o complicaciones y para prevenir o retrasar el desarrollo de enfermedades, afecciones o trastornos relacionados. El éxito de dicho tratamiento preventivo se refleja estadísticamente por una incidencia reducida de dicha afección dentro de una población de pacientes que están en riesgo de padecer esta afección en comparación con una población equivalente de pacientes sin tratamiento preventivo.

55 La expresión "tratamiento" o "terapia" se refiere, preferiblemente, al tratamiento terapéutico de pacientes (humanos) que ya han desarrollado una o más de dichas afecciones en forma manifiesta, aguda o crónica, incluyendo el tratamiento sintomático con el fin de aliviar los síntomas de la indicación específica o el tratamiento causal con el fin de revertir o revertir parcialmente la afección o retardar la progresión de la indicación en la mayor

60 medida posible, dependiendo de la afección y de su gravedad. Por lo tanto, la expresión "tratamiento de una enfermedad", como se usa en la presente memoria, se refiere al control y cuidado de un paciente que ha desarrollado la enfermedad, afección o trastorno. El propósito de tratamiento es combatir la enfermedad, afección, trastorno o un síntoma del mismo. El tratamiento incluye la administración de los compuestos activos para eliminar o controlar la enfermedad, afección o trastorno así como para aliviar los síntomas o complicaciones asociadas con la

65 enfermedad, afección o trastorno.

Los siguientes esquemas deben ilustrar generalmente vías para fabricar los compuestos de la presente invención, a modo de ejemplo. Los sustituyentes abreviados pueden ser como los definidos para las realizaciones de la fórmula (I) si no se define de otro modo dentro del contexto de los esquemas.:

Esquema 1

Esquema 1: En una primera etapa se condensa 2-etoximetileno-malononitrilo con hidrazinas mono-sustituidas por

15 calentamiento en un disolvente apropiado tal como etanol en presencia de una base (por ejemplo, trietilamina) para formar los correspondientes 5-amino-1H-pirazolo-4-carbonitrilos. Estos compuestos se convierten en una segunda etapa en las amidas correspondientes, por ejemplo por tratamiento de una solución etanólica con amoniaco (al 25% en agua) y peróxido de hidrógeno (al 35% en agua). En una tercera etapa, el calentamiento con ésteres carboxílicos en condiciones básicas (por ejemplo, hidruro sódico en etanol) o ácidos carboxílicos con un reactivo de activación

20 (por ejemplo, ácido polifosfórico) conduce a pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-onas como productos finales [véase, por ejemplo, A. Miyashita et al., Heterocicles 1990, 31, 1309ff].

Los Esquemas 2 y 3 ilustran métodos alternativos para preparar los compuestos finales: En estos ejemplos de métodos de fabricación amidas del ácido 5-amino-1H-pirazol-4-carboxílico se condensan en una primera etapa con un derivado éster apropiado, seguido, en una segunda etapa, por alquilación con electrófilos adecuados.

Esquema 2

Esquema 3

LG = Br-, Cl-, I-, CH3-SO2-O-, p-toluenosulfonil-, que está unido a Hc mediante uno de los átomos de carbono del anillo del grupo tetrahidropiranoílo.

Base: N(C2H5)3, KotBu, NaH

5 Los Esquemas 4 y 5 ilustran métodos alternativos para preparar los compuestos finales: En los métodos de fabricación ejemplificados se condensan amidas del ácido 5-amino-1H-pirazol-4-carboxílico en una primera etapa con derivados de éster del ácido (2-bromo-fenil)-acético, seguido, en una segunda etapa, de sustitución del átomo de bromo con un resto aromático o heteroarmático, por ejemplo usando condiciones de reacción de tipo Suzuki o Ullmann. Alternativamente, como se representa en el esquema 5, el residuo aromático o heteroaromático se inserta primero en un residuo de fenilo

10 acetonitrilo y se condensa con amidas del ácido 5-amino-1H-pirazolo-4-carboxílico.

Esquema 4

Esquema 5

Además, la síntesis de los compuestos finales también se puede conseguir a través de la preparación de un derivado de ácido borónico, seguido de un acoplamiento cruzado tipo Suzuki en una segunda etapa (Esquema 6)

Esquema 6

5 El Esquema 7 ilustra un método alternativo para preparar los compuestos finales: en el método de fabricación ejemplificado, amidas del ácido 5-amino-1H-pirazolo-4-carboxílico se condensan en una primera etapa con derivados del éster del ácido (2-ciano-fenil)-acético, seguido, en una segunda etapa, de la transformación del grupo nitrilo en un grupo heteroaromático de 5 miembros.

Esquema 7

Se conocen en la técnica otros procedimientos alternativos para preparar pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-onas y se pueden emplear igualmente para sintetizar los compuestos de la invención (véase, por ejemplo: P. Schmidt et al., Helvetica 5 Chimica Acta 1962, 189, 1620ff.).

Los derivados de hidrazina mono-sustituidos, que se usan en la etapa 1 del esquema 1, se pueden preparar o por desplazamiento nucleófilo en el correspondiente derivado mesilato (esquema 8) o por reducción del compuesto intermedio hidrazona como se representa en el esquema 9 [véase, por ejemplo, J.W. Timberlake et al., “Chemistry of Hydrazo-, Azo-, and Azoxy Groups”; Patai,S.,Ed.; 1975, Capítulo 4; S. C. Hung et al., Journal of organic Chemistry

10 1981, 46, 5413-5414].

Esquema 8

Opcionalmente, el grupo tetrahidropiranilo se puede sustituir, adicionalmente, según se define.

Esquema 9

5 Opcionalmente, el grupo tetrahidropiranilo se puede sustituir, adicionalmente, según se define.

Se puede encontrar también información adicional en el documento WO04099210 (en particular en la página 9, último párrafo a la página 14, línea 8)

Los compuestos de la invención muestran una valiosa gama de efectos farmacológicos que podrían no haber sido previstos. Se caracterizan, en particular, por la inhibición de la PDE9A.

10 Preferiblemente, los compuestos de acuerdo con la presente invención presentan un perfil de alta selectividad para la inhibición o modulación de miembros específicos dentro de la familia de las PDE9 u otras familias PDE, con una clara preferencia (selectividad) hacia la inhibición de la PDE9A.

Se supone que los compuestos de la presente invención muestran un perfil de seguridad favorable para el propósito de tratamiento médico.

Se supone que los compuestos de la presente invención muestran un perfil favorable con respecto a la estabilidad metabólica durante un cierto periodo de tiempo para el propósito de tratamiento médico.

Se supone que los compuestos de la presente invención muestran un perfil favorable con respecto a la biodisponibilidad para el propósito de tratamiento médico.

MÉTODO DE TRATAMIENTO

La presente invención se refiere a compuestos, los cuales se consideran eficaces en el tratamiento de enfermedades. Los compuestos de acuerdo con la invención son inhibidores eficaces y selectivos de la fosfodiesterasa 9A y se pueden utilizar para el desarrollo de medicamentos. Dichos medicamentos se usarán, preferiblemente, para el tratamiento de enfermedades en las que la inhibición de la PDE9A puede generar un efecto terapéutico, profiláctico o modificador de la enfermedad. Preferiblemente, los medicamentos deben utilizrase para mejorar la percepción, concentración, cognición, aprendizaje o memoria, tales como las que se producen, en particular, en situaciones/ enfermedades/síndromes, tales como: deterioro cognitivo suave, deterioros del aprendizaje y de la memoria asociados con la edad, pérdidas de memoria asociadas con la edad, demencia vascular, traumatismo craneocerebral, ictus, demencia que aparece después de un ictus (demencia post-ictus), demencia postraumática, deterioros de la concentración general, deterioros de la concentración en niños con problemas de aprendizaje y memoria, enfermedad de Alzheimer, demencia con cuerpos de Lewy, demencia con degeneración de los lóbulos frontales, incluyendo el síndrome de Pick, enfermedad de Parkinson, parálisis nuclear progresiva, demencia con degeneración corticobasal, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), enfermedad de Huntington, esclerosis múltiple, degeneración talámica, demencia de Creutzfeld-Jacob, demencia por VIH, epilepsia, epilepsia del lóbulo temporal, esquizofrenia o psicosis de Korsakoff.

Otro aspecto de la presente invención se refiere al tratamiento de una enfermedad que se puede tratar por modulación de PDE9A, en particular trastornos del sueño como insomnio o narcolepsia, trastorno bipolar, síndrome metabólico, obesidad, diabetes mellitus que incluye diabetes de tipo 1 o de tipo 2, hiperglucemia, dislipidemia, intolerancia a la glucosa o una enfermedad de los testículos, cerebro, intestino delgado, músculo esquelético, corazón, pulmón, timo o bazo.

Por lo tanto, el aspecto médico de la presente invención puede resumirse en que se considera que un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones genéricas de la invención que se exponen en la presente memoria o un compuesto seleccionado entre el grupo de los compuestos finales descritos específicamente de los ejemplos se usa como un medicamento.

Preferiblemente, dicho medicamento es para el tratamiento de una enfermedad del SNC.

En un uso alternativo, el medicamento es para el tratamiento de una enfermedad del SNC, cuyo tratamiento es accesible por la inhibición de PDE9.

En un uso alternativo, el medicamento es para el tratamiento de una enfermedad que se puede tratar por la inhibición de PDE9.

En un uso alternativo, el medicamento es para el tratamiento, alivio y/o prevención de deterioro cognitivo que está relacionado con la percepción, concentración, cognición, aprendizaje o memoria.

En un uso alternativo, el medicamento es para el tratamiento, alivio y/o prevención del deterioro cognitivo que está relacionado con los deterioros del aprendizaje y de la memoria asociados con el envejecimiento, las pérdidas de memoria asociadas con el envejecimiento, demencia vascular, traumatismo craneocerebral, ictus, demencia que aparece después de un ictus (demencia post-ictus), demencia postraumática, deterioros de la concentración general, deterioros de la concentración en niños con problemas de aprendizaje y memoria, enfermedad de Alzheimer, demencia con cuerpos de Lewy, demencia con degeneración de los lóbulos frontales incluyendo el síndrome de Pick, enfermedad de Parkinson, parálisis nuclear progresiva, demencia con degeneración corticobasal, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), enfermedad de Huntington, esclerosis múltiple, degeneración talámica, demencia de Creutzfeld-Jacob, demencia por VIH, epilepsia, epilepsia del lóbulo temporal, esquizofrenia con demencia o psicosis de Korsakoff.

En un uso alternativo, el medicamento es para uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

En un uso alternativo, el medicamento es para el tratamiento de trastornos del sueño, trastorno bipolar, síndrome metabólico, obesidad, diabetes mellitus, hiperglucemia, dislipidemia, tolerancia alterada a la glucosa o una enfermedad de los testículos, cerebro, intestino delgado, músculo esquelético, corazón, pulmón, timo o bazo.

En un aspecto adicional de la invención, la presente invención se refiere al método de tratamiento o la prevención de un estado o enfermedad, seleccionado de los grupos arriba listados de estados y enfermedades, con lo que el método comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la invención en un ser humano que lo necesite.

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS

Medicamentos para la administración, que también son objeto de la presente invención, comprenden un compuesto de acuerdo con la presente invención en una cantidad terapéuticamente eficaz y un soporte farmacéutico. Por "cantidad terapéuticamente eficaz" se entiende que si el medicamento se aplica mediante el régimen apropiado adaptado a la condición del paciente, la cantidad de dicho compuesto de la fórmula (I) será suficiente para tratar, prevenir o desacelerar la progresión de la correspondiente enfermedad de un modo eficaz, o de otra manera para aliviar el estado de un paciente que padece dicha enfermedad. Puede ocurrir que la "cantidad terapéuticamente eficaz" en una monoterapia difiera de la "cantidad terapéuticamente eficaz" en una terapia combinada con otro medicamento.

El intervalo de dosis de los compuestos de la fórmula general (I) aplicable al día puede ser de 0,1 a 5000 mg, preferiblemente de 0,1 a 1000 mg, preferiblemente de 2 a 500 mg, más preferiblemente de 5 a 250 mg y lo más preferiblemente de 10 a 100 mg. Una forma farmacéutica unitaria (por ejemplo un comprimido) puede contener preferiblemente entre 2 y 250 mg, en particular preferiblemente entre 10 y 100 mg de los compuestos según la invención.

La cantidad farmacéuticamente eficaz o dosis terapéutica real dependerá de factores conocidos por los especialistas en la técnica tales como la edad, peso, sexo u otra condición del paciente, la vía de administración, la gravedad de la enfermedad y similares.

Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden administrar por vía oral, parenteral (intravenosa, intramuscular etc.), intranasal, sublingual, inhalante, intratecal, tópica o rectal. Preparaciones adecuadas para administrar los compuestos de acuerdo con la presente invención incluyen, por ejemplo, parches, comprimidos, cápsulas, píldoras, gránulos, grageas, polvos, comprimidos para chupar, supositorios, preparaciones líquidas tales como soluciones, suspensiones, emulsiones, gotas, jarabes, elixires, o preparaciones gaseosas tales como aerosoles, sprays y similares. El contenido del o de los compuestos farmacéuticamente activos debe estar en el intervalo de 0,05 a 90% en peso, preferiblemente de 0,1 a 50% en peso de la composición en su totalidad. Se pueden obtener comprimidos adecuados, por ejemplo, mezclando la o las sustancias activas con excipientes conocidos, por ejemplo con diluyentes inertes tales como carbonato cálcico, fosfato cálcico o lactosa, con disgregantes tales como almidón de maíz o ácido algínico, con aglutinantes tales como almidón o gelatina, con lubricantes tales como estearato magnésico o talco y/o con agentes para retardar la liberación, tales como carboximetilcelulosa, ftalato-acetato de celulosa, o poli(acetato de vinilo). Los comprimidos también pueden comprender varias capas.

Por consiguiente, se pueden preparar comprimidos revestidos, revistiendo los núcleos producidos de manera análoga a los comprimidos, con sustancias normalmente usadas para revestimientos de comprimidos, por ejemplo colidona o goma laca, goma arábiga, talco, dióxido de titanio o azúcar. Para conseguir la liberación retrasada o para evitar incompatibilidades, el núcleo puede consistir también en un cierto número de capas. De forma similar, el revestimiento del comprimido puede consistir en una serie de capas para conseguir la liberación retardada, posiblemente usando los excipientes mencionados anteriormente para los comprimidos.

Los jarabes o elixires que contienen las sustancias activas o combinaciones de las mismas de acuerdo con la invención pueden contener adicionalmente un edulcorante, tal como sacarina, ciclamato, glicerol o azúcar y un potenciador del sabor p. ej. un saporífero tal como vainillina o extracto de naranja. También pueden contener adyuvantes de suspensión o espesantes, tales como carboximetilcelulosa sódica, agentes humectantes tales como, por ejemplo, productos de condensación de alcoholes grasos con óxido de etileno, o conservantes, tales como phidroxibenzoatos.

Las soluciones se preparan de la manera usual, p. ej. con la adición de agentes isotónicos, conservantes, tales como p-hidroxibenzoatos, o estabilizantes, tales como sales de metales alcalinos del ácido etilendiaminotetraacético, usando opcionalmente emulsionantes y/o dispersantes, mientras que si se usa agua como diluyente, por ejemplo, se pueden usar opcionalmente disolventes orgánicos como solubilizantes o adyuvantes de disolución, y las soluciones se pueden transferir a viales o ampollas para inyección o a frascos de perfusión.

Las cápsulas que contienen una o más sustancias activas o combinaciones de sustancias activas se pueden preparar, por ejemplo, mezclando las sustancias activas con vehículos inertes tales como lactosa o sorbitol y llenándolas en cápsulas de gelatina.

Se pueden preparar supositorios adecuados, por ejemplo mezclando con vehículos proporcionados para este propósito, tales como grasas neutras o polietilenglicol o los derivados de los mismos.

Los excipientes que se pueden utilizar incluyen, por ejemplo, agua, disolventes orgánicos farmacéuticamente aceptables, tales como parafinas (p. ej. fracciones del petróleo), aceites vegetales (p. ej. aceite de cacahuete o de sésamo), alcoholes mono o polifuncionales (p. ej. etanol o glicerol), vehículos, tales como, p. ej. polvos minerales naturales (p. ej. caolines, arcillas, talco, greda), polvos minerales sintéticos (p. ej. ácido silícico y silicatos altamente dispersados), azúcares (p. ej. azúcar de caña, lactosa y glucosa), emulsionantes (p. ej. lignina, licor de sulfito agotado, metilcelulosa, almidón y polivinilpirrolidona) y lubricantes (p. ej. estearato de magnesio, talco, ácido esteárico y lauril-sulfato sódico).

Para uso oral, los comprimidos pueden contener, además de los vehículos especificados, aditivos tales como citrato de sodio, carbonato de calcio y fosfato dicálcico junto con diferentes sustancias adicionales tales como almidón, preferiblemente almidón de patata, gelatina y similares. Para producir los comprimidos también se pueden utilizar lubricantes, tales como estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio y talco. En el caso de suspensiones acuosas, las sustancias activas se pueden combinar con diferentes potenciadores del sabor o colorantes, además de los excipientes mencionados anteriormente.

La dosificación de los compuestos de acuerdo con la invención depende, naturalmente, en gran medida del método de administración y de la afección que se esté tratando.

COMBINACIONES CON OTRAS SUSTANCIAS ACTIVAS

En otro aspecto, la presente invención se refiere a una terapia de combinación, en el que un compuesto de acuerdo con la presente invención se administra junto con otro compuesto activo. Por consiguiente, la invención también se refiere a formulaciones farmacéuticas que proporcionan una combinación de este tipo de ingredientes activos, en que uno de los mismos es un compuesto de la presente invención. Combinaciones de este tipo pueden ser combinaciones de dosis fija (los ingredientes activos que se han de combinar son objeto de la misma formulación farmacéutica) o combinaciones de dosis libre (los ingredientes activos se encuentran en formulaciones farmacéuticas separadas).

Por consiguiente, un aspecto adicional de la presente invención se refiere a una combinación de cada uno de los compuestos de la presente invención, preferiblemente al menos un compuesto de acuerdo con la presente invención con otro compuesto seleccionado entre el grupo de, por ejemplo, inhibidores de beta-secretasa; inhibidores de gamma-secretasa; moduladores de gamma-secretasa; inhibidores de la agregación de amiloide, tal como, por ejemplo, alzhemed; sustancias neuroprotectoras y/o modificadoras de la enfermedad que actúan directa o indirectamente; anti-oxidantes, tales como, por ejemplo, vitamina E, ginko biloba o ginkolida; sustancias antiinflamatorias, tales como, por ejemplo, los inhibidores de la Cox, los AINE que tienen adicional o exclusivamente propiedades reductoras de Aß (Abeta); inhibidores de HMG-CoA reductasa, tales como estatinas; inhibidores de acetilcolina esterasa, tales como donepezil, rivastigmina, tacrina, galantamina; antagonistas del receptor NMDA, tales como, por ejemplo, memantina; agonistas del receptor AMPA; moduladores positivos del receptor AMPA, AMPcinas, inhibidores del transportador 1 de glicina; inhibidores de la recaptación del receptor de monoamina; sustancias que modulan la concentración o liberación de neurotransmisores; sustancias que inducen la secreción de la hormona del crecimiento tales como mesilato de ibutamoren y capromorelina; antagonistas o agonistas inversos del receptor CB-1; antibióticos tales como minociclina o rifampicina; inhibidores de PDE1, PDE2, PDE4, PDE5 y/o PDE10, agonistas inversos del receptor GABAA; antagonistas del receptor GABAA; agonistas o agonistas parciales

o moduladores positivos de receptores nicotínicos; agonistas o agonistas parciales o moduladores positivos de receptores nicotínicos alfa4beta2; agonistas o agonistas parciales de receptores alfa7 nicotínicos; antagonistas del receptor de histamina H3; agonistas o agonistas parciales del receptor 5-HT4; antagonistas del receptor 5-HT6; antagonistas del adrenorreceptor alfa2, antagonistas de calcio; agonistas, agonistas parciales o moduladores positivos del receptor muscarínico M1; antagonistas del receptor muscarínico M2; antagonistas del receptor muscarínico M4; moduladores positivos del receptor 5 metabotrópico de glutamato; antagonistas del receptor 2 metabotrópico de glutamato y otras sustancias que modulan receptores o enzimas de una manera tal que se aumenta la eficacia y/o seguridad de los compuestos de acuerdo con la invención y/o se reducen las efectos secundarios indeseados.

Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen una o más, preferiblemente una sustancia activa. Al menos una sustancia activa se selecciona entre los compuestos de acuerdo con la invención y/o sus sales correspondientes. Preferiblemente, la composición comprende sólo uno de estos compuestos activos. En caso de que haya más de un compuesto activo, el otro puede seleccionarse entre el grupo mencionado anteriormente de moléculas de combinación tales como alzhemed, vitamina E, ginkgolida, donepezil, rivastigmina,

tacrina, galantamina, memantina, mesilato de ibutamoren, capromorelina, minociclina y/o rifampicina. Opcionalmente, la composición comprende otros ingredientes tales como vehículos y/o diluyentes inertes.

Los compuestos de acuerdo con la invención también pueden usarse junto con inmunoterapias tales como, por ejemplo, inmunización activa con Abeta o partes del mismo o inmunización pasiva con anticuerpos o fragmentos de anticuerpos anti-Abeta humanizados para el tratamiento de las enfermedades y afecciones mencionadas anteriormente.

Los compuestos de acuerdo con la invención también se pueden combinar con Dimebon.

Las combinaciones de acuerdo con la presente invención se pueden proporcionar simultáneamente en la misma forma farmacéutica, esto es, en forma de una preparación de combinación, por ejemplo se pueden incorporar los dos componentes en un comprimido, p. ej., en diferentes capas de dicho comprimido. La combinación se puede proporcionar también por separado, en forma de una combinación libre, esto es, los compuestos de la presente invención se proporcionan en una forma farmacéutica y uno o más de los participantes en la combinación mencionados antes se proporcionan en otra forma farmacéutica. Estas dos formas farmacéuticas pueden ser las mismas formas farmacéuticas, por ejemplo una coadministración de dos comprimidos, uno que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la presente invención y uno que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz del otro participante en la combinación mencionado antes. También es posible combinar diferentes formas de administración, si se desea. Se puede proporcionar cualquier tipo adecuado de formas de administración.

El compuesto de acuerdo con la invención, o una de sus sales fisiológicamente aceptables, en combinación con otra sustancia activa se puede usar de forma simultánea o escalonada pero, en particular, dentro de un corto espacio de tiempo. Si se administran de forma simultánea, las dos sustancias activas se administran al paciente juntas; si se administran en tiempos escalonados, las dos sustancias activas se administran al paciente sucesivamente dentro de un periodo de tiempo menor o igual a 12 horas, pero en particular menor o igual a 6 horas.

Las formas farmacéuticas o formas de administración no están limitadas, en el marco de la presente invención se puede usar cualquier forma farmacéutica adecuada. A título de ejemplo, las formas farmacéuticas se pueden seleccionar de preparaciones sólidas tales como parches, comprimidos, cápsulas, píldoras, gránulos, grageas, polvos, comprimidos para chupar, supositorios, preparaciones líquidas tales como soluciones, suspensiones, emulsiones, gotas, jarabes, elixires, o preparaciones gaseosas tales como aerosoles, pulverizaciones y similares.

Las formas farmacéuticas se formulan de forma ventajosa en formas farmacéuticas unitarias, siendo adaptada cada forma farmacéutica unitaria para suministrar una única dosis de cada componente activo que está presente. Los ingredientes se seleccionan en consecuencia dependiendo de la vía de administración y de la forma farmacéutica.

La dosificación para los participantes en la combinación mencionados anteriormente es convenientemente 1/5 de la dosis más baja normalmente recomendada, hasta 1/1 de la dosis normalmente recomendada.

Las formas de dosificación se administran al paciente, por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4 veces al día dependiendo de la naturaleza de la formulación. En caso de formulaciones de liberación retardada o extendida u otras formulaciones farmacéuticas, puede aplicarse lo mismo de forma diferente (por ejemplo, una vez a la semana o al mes, etc.). Se prefiere que los compuestos de la invención se administren en tres o menos veces, más preferiblemente una o dos veces al día.

EJEMPLOS

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS

Ejemplos para la ilustración, sin pretender que sean limitantes:

A continuación se describen, para ilustración, formulaciones farmacéuticas, en las cuales la expresión "sustancia activa" indica uno o más compuestos de acuerdo con la invención, incluyendo sus sales. En el caso de una de las combinaciones mencionadas antes con una o más sustancias activas adicionales, la expresión "sustancia activa" puede incluir también las sustancias activas adicionales.

Ejemplo A

Comprimidos que contienen 100 mg de sustancia activa

Composición: 1 comprimido contiene:

sustancia activa 100,0 mg

lactosa 80,0 mg almidón de maíz 34,0 mg polivinilpirrolidona 4,0 mg estearato de magnesio 2,0 mg

5 220,0 mg

Ejemplo B

Comprimidos que contienen 150 mg de sustancia activa

10 Composición:

1 comprimido contiene: sustancia activa 150,0 mg lactosa en polvo 89,0 mg almidón de maíz 40,0 mg

15 sílice coloidal 10,0 mg polivinilpirrolidona 10,0 mg estearato de magnesio 1,0 mg

300,0 mg

20 Ejemplo C

Cápsulas de gelatina dura que contienen 150 mg de sustancia activa

1 cápsula contiene:

25 sustancia activa 150,0 mg almidón de maíz (secado) aprox. 80,0 mg lactosa aprox. 87,0 mg estearato de magnesio 3,0 mg

aprox. 320,0 mg

30 Ejemplo D

Supositorios que contienen 150 mg de sustancia activa

35 1 supositorio contiene: sustancia activa 150,0 mg polietilenglicol 1500 550,0 mg polietilenglicol 6000 460,0 mg monoestearato de polioxietilensorbitán 840,0 mg

40 2.000,0 mg

Ejemplo E

Ampollas que contienen 10 mg de sustancia activa

Composición:

45 sustancia activa 10,0 mg ácido clorhídrico 0,01 N c.s. agua doblemente destilada hasta 2,0 mL

Ejemplo F 50

Ampollas que contienen 50 mg de sustancia activa

Composición: sustancia activa 50,0 mg55 ácido clorhídrico 0,01 N c.s. agua doblemente destilada hasta 10,0 mL

La preparación de cualquiera de las formulaciones mencionadas anteriormente se puede efectuar siguiendo

procedimientos convencionales.

ENSAYO BIOLÓGICO

5 Se puede demostrar el efecto in vitro de los compuestos de la invención con los siguientes ensayos biológicos.

Protocolo de ensayo de la PDE9A2:

El ensayo de la actividad enzimática PDE9A2 se realizó como un ensayo de centelleo por proximidad (SPA), en 10 general de acuerdo con el protocolo del fabricante (Amersham Biosciences, número de producto: TRKQ 7100).

Como fuente enzimática, se usó el lisado (PBS con Triton X-100 al 1 % enriquecido con inhibidores de proteasa, con los sedimentos celulares eliminados por centrifugación a 13.000 rpm durante 30 min) de las células SF 9 que expresan la PDE9A2 humana. La cantidad de proteína total incluida en el ensayo varió dependiendo de la infección

15 y eficacia de producción de las células SF9 y oscila entre 0,1 y 100 ng.

En general, las condiciones de ensayo fueron las siguientes:

• volumen de ensayo total: 40 microlitros

• cantidad de proteína: 0,1 – 50 ng 20 • concentración de sustrato (GMPc): 20 nanomolar; ~1 mCi/l

•: tiempo de incubación: 60 min a temperatura ambiente

•: concentración final de DMSO: 0,2 - 1%

Los ensayos se realizaron en un formato de 384 pocillos. Los reactivos de ensayo, como también la enzima y el

25 sustrato, se diluyeron en tampón de ensayo. El tampón de ensayo contenía Tris 50 mM, MgCl2 8,3 mM, EGTA 1,7 mM, BSA al 0,1%, Tween 20 al 0,05%; el pH del tampón de ensayo se ajustó a 7,5. Se detuvo la reacción aplicando un inhibidor específico de PDE9 (por ejemplo, los compuestos según el documento WO04099210 o WO04099211 tal como uno de los enantiómeros del ejemplo 37, p. ej. 1-(2-clorofenil)-6-[(2R)-3,3,3-trifluoro-2-metil-propil]-1,5-dihidro4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona) en exceso.

Referencias:

Wunder F, Tersteegen A, Rebmann A, Erb C, Fahrig T, Hendrix M. Characterization of the first potent and selective PDE9 inhibitor using a cGMP reporter cell line. Molecular Pharmacollogy, dic. de 2005; 68(6):1775-81. van der Staay FJ, Rutten K, Bärfacker L, Devry J, Erb C, Heckroth H, Karthaus D, Tersteegen A, van Kamoen M, Blokland

35 A, Prickaerts J, Reymann KG, Schröder UH, Hendrix M. The novel selective PDE9 inhibitor BAY 73-6691 improves learning and memory in rodents. Neuropharmacology. oct. de 2008; 55(5):908-18.

Protocolo de ensayo de PDE1C

40 El ensayo se realizó de una manera análoga al ensayo de PDE9A2, con las siguientes diferencias: en lugar de PDEA2 se utilizó PDE1C y el tampón de ensayo contenía, además, calmodulina 50 nM, CaCl2 3 mM. La reacción se puede detener empleando el mismo inhibidor que el indicado antes 1-(2-clorofenil)-6-[(2R)-3,3,3-trifluoro-2-metilpropil]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona).

45 Determinación del % de inhibición:

La actividad del control positivo (menos el control negativo = fondo) se fija a 100% y la actividad en presencia del compuesto de ensayo se expresa con relación a este 100%. Dentro de este escenario, podría ser posible una inhibición por encima de 100% debido a la naturaleza de la variación del control positivo dentro del ensayo. A

50 continuación se presenta la inhibición de PDE 9A2 para una concentración a 10 µM, si no se indica otra cosa.

Determinación de CI50:

El valor de CI50 se puede calcular con GraphPadPrism u otro programa informático adecuado, fijando el control

55 positivo como 100 y el control negativo como 0. Para el cálculo de CI50, las diluciones de los compuestos de ensayo (sustratos) se tienen que seleccionar y ensayar siguiendo el protocolo mencionado antes.

Datos

En lo que sigue, los datos de % de inhibición (I%) a una concentración 10 micromolar (a 10 microM) y los valores 60 CI50 para la inhibición de PDE9A2 [nanomolar (nM)] ilustrarán que los compuestos de acuerdo con la presente invención son adecuados para inhibir la PDE9, específicamente PDE9A2. Esto evidencia que los compuestos proporcionan propiedades farmacológicas útiles (Tabla 4). Los ejemplos no pretenden ser limitantes.

Dentro de este marco, podría ser posible una inhibición superior al 100% debido a la naturaleza de la variación del control positivo dentro de este ensayo.

5 La tabla también proporciona valores de selectividad (S) que muestran una preferencia de los compuestos por PDE9A frente a PDE1C. La selectividad es la relación (CI50 para la inhibición de PDE1C)/(CI50 para la inhibición de PDE9A2).

Los números de ejemplos se refieren a los ejemplos finales proporcionados en la sección “Realizaciones ejemplares”.

10 Todos los datos se miden de acuerdo con el procedimiento descrito en este documento.

Tabla 4

I% (a 10 microM):inhibición a una concentración 10 micromolar. CI50 (nM): valores de CI50 para la inhibición de PDE9A2 [nanómetros (nM)]

15 S: valores de selectividad [= (CI50 para la inhibición de PDE1C)/(CI50 para la inhibición de PDE9A2)].

Ejemplo Nº: I% (a 10 micromolar) CI50 (nM) S

219: 103 12 179

220: 104 5 526

221: 103 6 98

222: 104 15 131

223: 100 5 1717

224: 100 12 146

225: 102 6 290

226: 101 9 225

227: 101 8 147

228: 101 8 244

229: 99 14 135

230: 101 12 145

230-1: 98 5 197

230-2: 102 5 286

230-3: 99 11 135

230-5: 98 6 274

231: 95 18 245

232: 99 7 255

234: 101 3 >3333

239: 92 2 400

240: 100 5 126

241: 100 6 368

Ejemplo Nº: I% (a 10 micromolar) CI50 (nM) S

242: 96 23 > 429

243: 96 18 114

244: 99 26 110

245: 95 21 22

246: 94 55 17

247: 98 27 42

248: 97 45 28

249: 101 28 68

250: 99 24 184

251: 101 38 27

252: 96 11 493

253: 99 34 56

254: 97 20 238

255: 101 41 12

256: 103 5 123

257: 103 31 10

258: 100 7 122

259: 102 3 942

260: 103 7 266

261: 102 4 580

262: 101 20 451

263: 102 8 1116

Efecto in vivo:

El efecto in vivo de los compuestos de esta invención se puede ensayar en el ensayo Novel Object Recognition de acuerdo con el procedimiento de Prickaerts et al. (Neuroscience 2002, 113, 351-361) o en el ensayo de alternancia 20 espontánea de laberinto en T descrito por van der Staay et al. (Neuropharmacology 2008, 55, 908-918). Para información adiiconal concerniente al ensayo biológico se hace también alusión a estas dos citas.

Aparte de la propiedad de inhibición hacia la PDE9, los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden proporcionar propiedades farmacocinéticas adicionales ventajosas.

25 P. ej., compuestos de acuerdo con la invención pueden mostrar una o más ventajas en el sector de un metabolismo equilibrado, bajo riesgo de producir interacciones fármaco – fármaco y/o aclaramiento equilibrado.

Los compuestos también pueden mostrar una o más ventajas adiiconales o alternativas en el sector de la biodisponibilidad, una alta fracción absorbida, propiedades de transporte hematoencefálico, alto tiempo de 30 residencia medio (mrt) favorable (p. ej. media alta), exposición favorable en el compartimento del efecto, y similares.

FABRICACIÓN QUÍMICA

Abreviaturas:

APCI Ionización química a presión atmosférica DAD detector por red de diodos DMSO dimetilsulfóxido ESI ionización por electroproyección (en MS) Ej. ejemplo

P.f. punto de fusión h hora(s) HPLC cromatografía de líquidos de alta resolución HPLC-MS cromatografía de líquidos de alta resolución acoplada con detección espectrométrica de masas GC-MS cromatografía de gases con detección espectrométrica de masas MPLC cromatografía de líquidos de media presión mL mililitro µL microlitro min minutos MS espectrometría de masas racem. racémico(a) ta temperatura ambiente

Rt tiempo de retención (en HPLC)

Rf factor de retraso (en TLC) TBTU tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio TFA ácido trifluoroacético TLC cromatografía en capa fina

Métodos LC-MS:

Método A

Instrumento: HPLC/MS ThermoFinnigan. HPLC Surveyor DAD, trampa de iones LCQduo; columna: Sunryse MS-C18, 5 µm, 4,6 x 100 mm; eluyente A: agua + formiato de amonio 20 mM; eluyente B: acetonitrilo + formiato de amonio 20 mM; gradiente: A/B (95:5) durante 1 min, después a A/B (5:95) en 7 min durante 1,5 min; caudal: 0,85 mL/min; detección UV: 254 nm; fuente de iones: ESI

Método 1

Aparato MS tipo: Waters Micromass ZQ; aparato HPLC tipo: Waters Alliance 2695, detector por red de diodos Waters 2996; columna: Varian Microsorb 100 C18, 30 x 4,6 mm, 3,0 µm; eluyente A: agua + 0,13% de TFA, eluyente

B: acetonitrilo; gradiente: 0,0 min 5 % B → 0,18 min 5 % B → 2,0 min 98 % B → 2,2 min 98 % B → 2,3 min 5 % B → 2,5 min 5 % B; caudal: 3,5 mL/min; detección UV: 210-380 nm.

Método 2

Aparato MS tipo: Waters Micromass ZQ; aparato HPLC tipo: Waters Alliance 2695, detector por red de diodos Waters 2996; columna: Merck Chromolith Performance RP18e, 100 x 1 mm; eluyente A: agua + TFA al 0,13%, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0,0 min 5 % B → 0,2 min 5 % B → 1,6 min 98 % B → 1,9 min 98 % B → 2,0 min 5 % B → 2,2 min 5 % B; caudal: 3,5 mL/min; detección UV: 210-380 nm.

Método 1D

Instrumento: HPLC-MS ThermoFinnigan. HPLC Surveyor DAD, MSQ Quadrupole; columna: Sunryse MS-C18, 5 µm, 4,6 x 100 mm; eluyente A: 90% de agua +10% de acetonitrilo + formiato de amonio 10 mM; eluyente B: 90% de acetonitrilo + 10% de agua + formiato de amonio 10 mM; gradiente: A (100) durante 1 min, después a B (100) en 7 min durante 1 min; caudal: 1,2 mL/min; detección UV: 254 nm; fuente de iones: APCI.

Método 1E

Instrumento: HPLC-MS ThermoFinnigan. HPLC Surveyor DAD, MSQ Quadrupole; columna: Symmetry C8, 5 µm, 3 x 150 mm; eluyente A: 90% de agua + 10% de acetonitrilo + formiato de amonio 10 mM; eluyente B: 90% de acetonitrilo + 10% de H2O + formiato amónico 10 mM; gradiente: A (100) durante 1,5 min, después a B (100) en 10

5 min durante 1,5 min; caudal: 1,2 mL/min; detección UV: 254 nm; fuente de iones: APCI

Método 1E fusión

Instrumento: HPLC-MS ThermoFinnigan. HPLC Surveyor DAD, MSQ Quadrupole; columna: Synergi Fusion-RP80A,

10 4 µm, 4,60 x 100 mm; eluyente A: 90% de agua + 10% de acetonitrilo + formiato de amonio 10 mM; eluyente B: 90% de acetonitrilo + 10% de H2O + formiato amónico 10 mM; gradiente: A (100%) durante 1,5 min, después a B (100%) en 10 min durante 1,5 min; caudal: 1,2 mL/min; detección UV: 254 nm; fuente de iones: APCI

Método 1E hidro

15 Instrumento: HPLC-MS ThermoFinnigan. HPLC Surveyor DAD, MSQ Quadrupole; columna: Synergi Hydro-RP80A, 4 µm, 4,60 x 100 mm; eluyente A: 90% de agua + 10% de acetonitrilo + formiato de amonio 10 mM; eluyente B: 90% de acetonitrilo + 10% de H2O + formiato amónico 10 mM; gradiente: A (100%) durante 1,5 min, después a B (100%) en 10 min durante 1,5 min; caudal: 1,2 mL/min; detección UV: 254 nm; fuente de iones: APCI

Método 2F

Instrumento: HPLC-MS ThermoFinnigan. HPLC Surveyor DAD, trampa de iones Finnigan LCQduo; columna: Symmetry-C18, 5 µm, 3 x 150 mm; eluyente A: 95% de agua + 5% de acetonitrilo + 0,1% de ácido fórmico; eluyente 25 B: 95% de acetonitrilo + 5% de agua + 0,1% de ácido fórmico; gradiente: A/B (95/5) durante 1,5 min, después a A/B (5/95) en 10 min durante 1,5 min; caudal: 1 mL/min; detección UV: 254 nm; fuente de iones: ESI

Método 2L

30 Instrumento: HPLC-MS ThermoFinnigan. HPLC Surveyor DAD, trampa de iones Finnigan LCQduo; columna: Symmetry Shield, 5 µm, 4,6 x 150 mm; eluyente A: 90% de agua + 10% de acetonitrilo + ácido fórmico al 0,1%; eluyente B: 90% de acetonitrilo + 10% de agua + ácido fórmico al 0,1%; gradiente: A/B (70/30) en 1,5 min a A/B (50/50) después a B (100%) en 7 min y durante 9,5 min; caudal: 0,85 mL/min; detección UV: 254 nm; fuente de iones: ESI

Método 2M

Instrumento: HPLC-MS ThermoFinnigan. HPLC Surveyor DAD, trampa de iones Finnigan LCQduo; columna: Symmetry Shield, 5 µm, 4,6 x 150 mm; eluyente A: 90% de agua + 10% de acetonitrilo + ácido fórmico al

40 0,1%; eluyente B: 90% de acetonitrilo + 10% de agua + ácido fórmico al 0,1%; gradiente: A/B (90/10) durante 1,5 min, después a A/B (5/95) en 10 min durante 2 min; caudal: 1,2 mL/min; detección UV: 254 nm; fuente de iones: APCI

Método Grad_C8_ ácido

45 Instrumento: HPLC-MS Waters. HPLC Alliance 2695 DAD, ZQ Quadrupole; columna: Xterra MS-C8, 3,5 µm, 4,6 x 50 mm; eluyente A: agua + TFA al 0,1% + 10% de acetonitrilo; eluyente B: acetonitrilo; gradiente: A/B (80:20), después a A/B (10:90) en 3,25 min durante 0,75 min; caudal: 1,3 mL/min; detección UV: 254 nm; fuente de iones: ESI

50 Método Grad_C18_ ácido

Instrumento: HPLC-MS Waters. HPLC Alliance 2695 DAD, ZQ Quadrupole; columna: Sunfire MS-C18, 3,5 µm, 4,6 x 50 mm; eluyente A: agua + TFA al 0,1% + 10% de acetonitrilo; eluyente B: acetonitrilo; gradiente: A/B (80:20), después a A/B (10:90) en 3,25 min durante 0,75 min; caudal: 1,3 mL/min; detección UV: 254 nm; fuente de iones:

55 ESI.

Método Grad_90_10_C8_ácido

Instrumento: HPLC-MS Waters. HPLC Alliance 2695 DAD, ZQ Quadrupole; columna: Xterra MS-C8, 3,5 µm, 4,6 x 50 60 mm; eluyente A: agua + TFA al 0,1% + 10% de acetonitrilo; eluyente B: acetonitrilo; gradiente: A (100%), después a A/B (10:90) en 3,25 min durante 0,75 min; caudal: 1,3 mL/min; detección UV: 254 nm; fuente de iones: ESI.

Método Grad_90_10_C18_ácido

Instrumento: HPLC-MS Waters. HPLC Alliance 2695 DAD, ZQ Quadrupole; columna: Xterra MS-C18, 3,5 µm, 4,6 x 50 mm; eluyente A: agua + TFA al 0,1% + 10% de acetonitrilo; eluyente B: acetonitrilo; gradiente: A (100), después a A/B (10:90) en 3,25 min durante 0,75 min; caudal: 1,3 mL/min; detección UV: 254 nm; fuente de iones: ESI.

5 Método Grad_C8_NH4COOH

Instrumento: HPLC-MS Waters. HPLC Alliance 2695 DAD, ZQ Quadrupole. Columna: Xterra MS-C8, 3,5 µm, 4,6 x 50 mm; eluyente A: agua + formiato de amonio 5 mM + 10 % de acetonitrilo; eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 100% de A, después a A/B (10:90) en 3,25 min durante 0,75 min; caudal: 1,3 mL/min; detección UV: 254 nm; fuente

10 de iones: ESI.

Método 5

Aparato MS tipo: Waters Micromass ZQ; aparato HPLC tipo: Waters Alliance 2695, detector por red de diodos 15 Waters 2996; columna: Varian Microsorb 100 C18, 30 x 4,6 mm, 5,0 µm; eluyente A: agua + TFA al 0,15%, eluyente

B: metanol; gradiente: 0,0 min 5 % B → 0,15 min 5 % B → 2,55 min 100 % B → 2,70 min 100 % B → 2,80 min 5 % B

→ 3,05 min 5 % B; caudal: 4,8 mL/min; detección UV: 210-400 nm.

Método 6

20 Aparato MS tipo: Waters Micromass ZQ; aparato HPLC tipo: Waters Alliance 2695, detector por red de diodos Waters 2996; columna: Waters Sunfire C18, 20 x 4,6 mm, 5,0 µm; eluyente A: agua + TFA al 0,15%, eluyente B: metanol; gradiente: 0,0 min 5 % B → 0,25 min 5 % B → 1,90 min 100 % B → 2,05 min 100 % B → 2,15 min 5 % B → 2,30 min 5 % B; caudal: 5,2 mL/min; detección UV: 210-400 nm.

Método 7

Aparato MS tipo: Waters Micromass ZQ; aparato HPLC tipo: Waters Alliance 2695, detector por red de diodos Waters 2996; columna: Waters Varian Microsorb C18, 20 x 4,6 mm, 5,0 µm; eluyente A: agua + TFA al 0,15%, eluyente B: metanol; gradiente: 0,0 min 5 % B → 0,25 min 5 % B → 1,90 min 100 % B → 2,05 min 100 % B → 2,15 min 5 % B → 2,30 min 5 % B; caudal: 5,2 mL/min; detección UV: 210-400 nm.

30 Métodos de HPLC quiral

Instrumento: Agilent 1100. Columna: Chiralpak AS-H Daicel, 4,6 µm, 4,6 x 250 mm;

Método quiral 1: eluyente: 97/3 de hexano/etanol (isocrático); caudal: 1,0 mL/min; detección UV: 254 nm.

35 Método quiral 2: eluyente: 98/2 de hexano/etanol (isocrático); caudal: 1,0 mL/min; detección UV: 254 nm Método quiral 3: eluyente: 80/20 de hexano/etanol (isocrático); caudal: 1,0 mL/min; detección UV: 254 nm

Métodos de GC/MS

Método 3A

40 Instrumento: GC/MS Finnigan. Trace GC, MSQ quadrupole. Columna: DB-5MS, 25 m x 0,25 mm x 0,25 µm; gas portador: helio, caudal constante de 1 mL/min; programa de la estufa: 50ºC (mantener 1 minuto), a 100ºC en 10ºC/min, a 200ºC en 20ºC/min, a 300ºC en 30ºC/min. eluyente, detección: trace MSQ, quadrupole fuente de iones: IE intervalo de barrido: 50-450 u.

45 Método 3A.1

Instrumento: GC/MS Finnigan Thermo Scientific. Trace GC Ultra, DSQ II single quadrupole. Columna: DB-5MS UI, 25 m x 0,25 mm x 0,25 µm; gas portador: helio, caudal constante de 1 mL/min; programa de la estufa: 50ºC (mantener 1 minuto), a 100ºC en 10ºC/min, a 200ºC en 20ºC/min, a 300ºC en 30ºC/min. eluyente, detección: DSQ traza, un solo cuadrupolo.

Calentamiento en microondas:

Tipos de aparatos de microondas:

• Instrumentos Discover® CEM, equipados con recipientes de 10 y 35 mL;

• Aparato de microondas tipo: Biotage Initiator Sixty. 5

Comentario general en relación con la presentación de las estructuras

Algunos compuestos tienen uno o más centros quirales. La estructura representada no mostrará necesariamente todas las posibles realizaciones estereoquímicas del compuesto, sino solamente una. Sin embargo, en tales casos, una expresión tal como “mezcla cis-racémica” se representa próxima a la estrcutura con el fin de determinar las

10 demás opciones estereoquímicas.

Se da un ejemplo en el Ejemplo 7D, que sigue. La fórmula estructural presentada es

La expresión añadida “mezcla cis-racémica” indica una segunda opción estereoquímica: O

H

N O

HN

.

15 Este principio se aplica también a otras estructuras representadas.

Síntesis

En lo que sigue se describe la fabricación de compuestos que ejemplifican la presente invención. En caso de que no

se haya descrito en la bibliografía el proceso de fabricación de un compuesto específico, la persona especialista en

la técnica encontrará una descripción de procedimientos análogos, que puede seguir en principio, dentro de estas 20 descripciones. En algunos sitios de la siguiente descripción se dice que los ejemplos pueden prepararse de forma

análoga a otro ejemplo. Si debe hacerse referencia a dicho “proceso análogo”, las condiciones de reacción son

esencialmente las mismas, incluso, si se puede, se ajustan las proporciones molares de reactivos y eductos.

También será evidente que los materiales de partida dentro de un proceso descrito pueden variarse químicamente

para conseguir los mismos resultados, es decir, si se describe una reacción de condensación de un éster, en ella el 25 componente alcohólico es un grupo saliente pero no un objeto del producto, este componente alcohólico puede

variar sin producir cambios significativos en el propio procedimiento.

Compuestos de partida:

Ejemplo 1A

FF

O

F

O

Se enfrió a 0 °C una solución de 70 g (201 mmol) de carbetoximetilen-trifenilfosforano en 300 mL de éter dietílico y

5 se añadieron 25 g (198 mmol) de 1,1,1-trifluorobutanona. La solución se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Se filtró la mezcla de reacción y se concentró el filtrado a presión reducida (700 mbar y temperatura del baño 40 °C). El residuo se purificó por destilación al vacío (170 mbar y una temperatura del baño de 130ºC, fracción principal: 95-96ºC). Se obtuvieron 29 g (75%) del producto en forma de un aceite incoloro.

10 HPLC-MS (Método 1): Rt: 1,77 min

MS (ESI pos): m/z = 196 (M+H)+

Ejemplo 1AA 15 O

400 mg (10,0 mmol) de hidruro de sodio (al 60 % en aceite mineral) se suspendió en 10 ml de THF y se enfrió hasta 4°C. Al tiempo que se agitaba, se añadió una solución de 1,3 ml (8,99 mmol) de acetato de trimetilfosfono en 10 ml

20 de THF. La mezcla se agitó durante 1 h a la misma temperatura. Después de esto, se añadió, a 0ºC, una solución de 4,4-difluorociclohexanona en 10 ml de THF. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 14 h. Se añadieron THF y agua y el THF se evaporó. El resto se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y se evaporó para proporcionar 1,49 g (95 %) del producto.

25 MS (EI): m/z = 190 (M)+

Los siguientes ejemplos 1B, 1C, 1D, 1E, 2A, 2B, 2C y 2D muestran cómo los ácidos racémicos ácido 3-trifluorometilpentanoico y ácido 3-trifluorometil-butírico pueden ser trasnferidos a las dos formas enantiómeras del ácido libre. La

30 resolución se puede llevar a cabo mediante la separación de intermedios diastereoisómeros. Las dos formas enantiómeras puras del ácido libre se denominarán enantiómero A y enantiómero B, respectivamente. Los correspondientes intermedios diastereoisómeros se denominarán diastereoisómero A y diastereoisómero B, respectivamente. Se puede aplicar el mismo principio para la resolución enantiómera de otras mezclas racémicas si fuera apropiado.

Ejemplo 1B

Se agitó una solución de ácido 3-trifluorometil-pentanoico racémico (8 g, 47 mmol), TBTU (16,6 g, 52 mmol) y diisopropiletilamina (24,1 mL, 141 mmol) en dimetilformamida (80 mL) a 20ºC durante 1 h, después se añadió (S)40 (−)-1-feniletilamina (10 g, 82 mmol) y se agitó la mezcla durante 16 h a 20ºC. El disolvente se separó y se añadió diclorometano (200 mL). Se lavó la mezcla resultante con ácido cítrico al 10 % en agua (200 mL), K2CO3 al 20 % en

agua (100 mL) y se secó sobre sulfato de sodio. La evaporación del disolvente dio un sólido bruto que se mezcló con metanol (10 mL) y se filtró a través de una almohadilla de alúmina básica activada. La separación de los diastereoisómeros se obtuvo por cromatografía de resolución rápida sobre SiO2, eluyendo con una mezcla 85/15 de ciclohexano/acetato de etilo. Se obtuvieron 4,5 g (35,8%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco. Rf: 0,25 (85/15 de ciclohexano/acetato de etilo, teñido con KMnO4 básico) HPLC-MS (Método 1E hidro): Rt: 9,35 min MS (APCI pos): m/z = 274 (M+H)+. HPLC quiral (Método quiral 1): Rt: 5,58 min de: >99 %

Ejemplo 1C

Se obtuvieron 4,4 g (34,2%) de un sólido blanco como segundo producto de la cromatografía de resolución rápida del Ejemplo 1B. Rf: 0,20 (85/15 de ciclohexano/acetato de etilo, teñido con KMnO4 básico) HPLC-MS (Método 1E hidro): Rt: 9,33 min MS (APCI pos): m/z = 274 (M+H)+. HPLC quiral (Método quiral 1): Rt: 6,18 min de: >99 %

Ejemplo 1D

Ácido 3-trifluorometil-pentanoico, enantiómero A

FO

Enantiómero A

Una solución del Ejemplo 1B (4,6 g, 17 mmol) en dioxano (15 mL) se trató con H2SO4 al 70% en agua (25 mL) y se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla se enfrió, se basificó a un valor de pH de 14 con NaOH al 32% en agua, se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con diclorometano (2 x 200 mL). La solución resultante se acidificó a un valor de pH de 1 con HCl 9 N, se extrajo con diclorometano (3 x 500 mL) y las fases orgánicas reunidas se secaron. La evaporación del disolvente produjo 2,47 g (86,3%) de un aceite pardo.

Rf: 0,66 (diclorometano/metanol 9/1, teñido con verde de bromocresol) HPLC quiral (Método quiral 1): Rt: 5,58 min ee: >99 %

Ejemplo 1E

Ácido 3-trifluorometil-pentanoico, enantiómero B

Enantiómero B

Análogamente a la preparación del Ejemplo 1D, se obtuvo el compuesto del epígrafe utilizando el Ejemplo 1C como material de partida. Rendimiento: 80,3% Rf: 0,66 (diclorometano/metanol 9/1, teñido con verde de bromocresol) HPLC quiral (Método quiral 1): Rt: 5,08 min ee: >99 %

Ejemplo 2A

4,4,4-trifluoro-N-((R)-2-hidroxi-1-fenil-etil)-3-metil-butiramida, diastereoisómero A

OH Una solución de ácido 3-(trifluorometil)butírico (10 g, 64 mmol) en dimetilformamida (100 mL) se trató con hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (14,7 g, 77 mmol), 4-dimetil-amino-piridina (11 g, 89,7 mmol) y (R)-(-)-fenilglicinol (9,9 g, 70,5 mmol). Se agitó la mezcla a 20 °C durante 16 h, después se concentró para reducir el volumen y se trató con ácido cítrico al 10 % en agua (300 mL). Se extrajo la mezcla con éter etílico (2 x 200 mL) y las fases orgánicas separadas se lavaron con NaHCO3 al 10 % (150 mL) y salmuera (150 mL). Se secó la fase orgánica y se evaporó para dar 13,1 g de un sólido blanco bruto. La separación de los diastereoisómeros se realizó por cromatografía de resolución rápida sobre SiO2 eluyendo con una mezcla de acetato de etilo/hexano 6/4. Se obtuvieron 5,32 g (30,2%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco. Rf: 0,23 (6/4 de acetato de etilo/hexano) HPLC-MS (1E hidro): Rt: 6,97 min MS (APCI pos): m/z = 276 (M+H)+.

Ejemplo 2B

4,4,4-trifluoro-N-((R)-2-hidroxi-1-fenil-etil)-3-metil-butiramida, diastereoisómero B

FO

OH

Se obtuvieron 3,08 g (17,5%) de un sólido blanco como segundo producto de la cromatografía de resolución rápida del Ejemplo 2A. Rf: 0,16 (acetato de etilo/hexano 6/4) HPLC-MS (1E hidro): Rt: 6,92 min MS (APCI pos): m/z = 276 (M+H)+.

Ejemplo 2C, enantiómero A

Una solución del Ejemplo 2A (2 g, 7,26 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) se trató con H2SO4 al 70% en agua (10 mL) y se sometió a reflujo durante 16 h. La mezcla se enfrió, se basificó a un pH de 14 con NaOH al 32% en agua, 5

se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con diclorometano (2 x 50 mL). La solución resultante se acidificó a un pH de 1 con HCl 9 N, se extrajo con diclorometano (3 x 50 mL) y las fases orgánicas reunidas se secaron. La evaporación del disolvente proporcionó 0,84 g (74,1%) de un aceite pardo. HPLC-MS (1E hidro): Rt: 1,73 min MS (APCI neg): m/z = 155 (M-H)-. HPLC quiral (Método quiral 2): Rt: 6,92 min ee: 99 %

Ejemplo 2D, enantiómero B

Análogamente a la preparación del Ejemplo 2C, se obtuvo el compuesto del epígrafe utilizando el Ejemplo 2B como material de partida. Se obtuvieron 1,4 g (8,96 mmol) Rendimiento: 82,3% HPLC-MS (1E hidro): Rt : 1,30 min MS (APCI neg): m/z = 155 (M-H)-. HPLC quiral (Método quiral 2): Rt: 6,49 min ee: 98,6%

Ejemplo 3A

Éster dietílico del ácido 2-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-malónico OO

F

Una suspensión de hidruro de sodio al 60 % en aceite mineral (1,65 g, 41 mmol) en dioxano anhidro (36 mL) se trató con malonato de dietilo (6,3 mL, 41 mmol) a 25 °C y se calentó a 60 °C durante 30 min. Se añadió cloruro cuproso (1,63 g, 17 mmol), se calentó la mezcla a 80 °C y se añadió 2-cloro-4-(trifluorometil)-piridina y se aumentó el calentamiento a 100 °C durante 16 h. Después de enfriar a 20 °C, se acidificó la mezcla con HCl al 37 %, se diluyó con agua (120 mL) y se extrajo con diclorometano (2 x 60 mL). Se secó la fase orgánica y se evaporó para dar un aceite bruto que se purificó por cromatografía de resolución rápida, eluyendo con n-hexano/acetato de etilo de 95/5 a 60/40. Se obtuvieron 1,9 g (38 % del teórico) como un aceite incoloro. HPLC-MS (2F): Rt: 12,24 min MS (ESI pos): m/z = 306 (M+H)+.

Ejemplo 4A

El siguiente ejemplo se sintetizó de manera análoga a la preparación del Ejemplo 5U, utilizando el correspondiente ácido (Sinova Inc., Bethesda, MD 20814, EE.UU.) como material de partida.

O

NO2

HPLC-MS (Método 1): Rt: 1,47 min MS (ESI pos): m/z = 194 (M+H-EtOH)+

Ejemplo 4B

NH2

5 Se disolvieron 2,0 g (8,6 mmol) del Ejemplo 4A en 40 mL de etanol, se añadió Pd (al 10 % sobre carbón vegetal), y se hidrogenó la mezcla a la temperatura ambiente (2 h, 344,8 kPa). Se filtró la mezcla de reacción y se lavó el residuo con etanol. Se evaporó el disolvente a presión reducida. Se obtuvieron 1,80 g (100 %) del producto.

10 HPLC-MS (Método 1): Rt: 0,91 min MS (ESI pos): m/z = 210 (M+H)+

Ejemplo 5A

Éster metílico del ácido 3-trifluorometil-pentanoico, enantiómero A

FO F

OF

15 Enantiómero A A una solución en agitación del Ejemplo 1D (250 mg, 1,47 mmol) en diclorometano (10 mL) y metanol (0,25 mL), en atmósfera de nitrógeno, se añadió trimetilsilildiazometano (solución 2,0 M en éter dietílico) (2,1 mL, 4,19 mmol) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó manteniendo la temperatura por debajo de 5ºC durante 1 h. Se separó 20 el disolvente (40 °C, 25 bar) proporcionando 250 mg (75,4 %) de un aceite amarillo que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

GC (Método 3A): Rt: 3,29 min MS (EI): m/z: 165 (M-19) +, 155 (M-29)+, 153 (M-31)+

Los siguientes ejemplos fueron sintetizados análogamente a la preparación del Ejemplo 5A, utilizando los 25 correspondientes ácidos como materiales de partida:

Estructura: Material de partida: ácido carboxílico Tiempo de retención [min] MS m/z

Ejemplo 5B Enantió-mero A: OF F F O Ejemplo 2C 8,01 (Método 3A) 170 [EI]

Ejemplo 5C Enantió-mero B: OF F F O Ejemplo 2D 8,01 (Método 3A) 170 [EI]

Ejemplo 5D Enantió-mero B: OF F F O Ejemplo 1E 3,29 (Método 3A) 165 (M-19)+, 155 (M-29)+ , 153 (M31)+ [EI]

Ejemplo 5E: O O 7,82 252 [EI]

O: OH (Método 3A)

F
F

O F
O F

F F
F F

Ejemplo 5F: O O 9,53 202 [EI]

O: OH (Método 3A)

Cl
Cl

F
F

Ejemplo 5G Enantió-mero S: O O OH O 3,92 (Método 3A) 130 [EI]

Ejemplo 5H: O O OH O 5,09 Método 3A 115 (M-29)+ [EI]

Ejemplo 5HA mezcla cis, racém.: O O N O Ejemplo 18A 1.22 (Método 1) 264 [ESI, (M+H)+]

Ejemplo 5I

Éster metílico del ácido [2-(1-acetil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-acético 51

O

Se vertió azodicarboxilato de di-terc-butilo (305 mg, 1,32 mmol) a una solución de 1-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etanona (259 mg, 1,8 mmol) en tetrahidrofurano (4 mL) en atmósfera de nitrógeno. Se añadieron después éster metílico del ácido (2-hidroxi-fenil)-acético (200 mg, 1,2 mmol) y trifenilfosfina (347 mg, 1,3 mmol). Se agitó la mezcla amarilla a

5 20 °C durante 16 h. Se evaporó el disolvente y se purificó el residuo sobre sílice utilizando mezcla de hexano/acetato de etilo de polaridad creciente (de 70 % a 100 % de acetato de etilo) como eluyente para dar 195 mg (55,6 %) de un aceite incoloro.

HPLC-MS (Método Grad_C8_NH4COOH): Rt: 2,67 min

MS (ESI pos): m/z = 292 (M+H)+.

10 Los siguientes ejemplos fueron sintetizados análogamente a la preparación del Ejemplo 5G, utilizando los correspondientes alcoholes como materiales de partida:

Estructura: Material de partida: Alcohol Rt Tiempo de retención [min] MS m/z

Ejemplo 5J: O HO 2,53 292

mezcla racém.: O O N O (Método Grad_C8_NH4COOH) (M+H)+

N

O

Ejemplo 5K: O O O OH 0,35 (hexano/acetato de etilo 8/2)

Ejemplo 5L: O O O O O HO 0,2 (hexano/acetato de etilo 7/3)

Ejemplo 5M: O O O HO 0,2 (hexano/acetato de etilo 7/3)

O

O

Ejemplo 5O: O O O O HO O 0,25 (hexano/acetato de etilo 7/3)

Ejemplo 5P: O O O HO 0,35 (hexano/acetato de etilo)

Ejemplo 5Q

Éster metílico del ácido (3-metoxi-piridin-2-il)-acético O

5 Una mezcla de (3-metoxi-2-piridin-2-il)-acetonitrilo (400 mg, 2,7 mmol) en 2 mL de metanol y ácido sulfúrico al 96 % (1,8 mL, 32 mmol) se calentó en un horno microondas a 120 °C durante 1 h. La mezcla se enfrió a 0ºC, se basificó con NaHCO3 sólido, se diluyó con agua (2 mL) y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica separada se secó y se evaporó para dar 450 mg (92 %) de un aceite amarillo oscuro que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

10 HPLC-MS (Método Grad_C8_NH4COOH): Rt: 1,92 min MS (ESI pos): m/z = 182 (M+H)+.

Ejemplo 5R

Éster etílico del ácido (4-trifluorometil-piridin-2-il)-acético

O

F

Una solución del Ejemplo 3A (1,0 g, 3,27 mmol) en DMSO anhidro (8 mL) se trató con agua (60 microL, 3,27 mmol) y cloruro de litio (347 mg, 8,2 mmol). Se calentó la mezcla resultante a 120 °C durante 16 h. Después de enfriar a 20 °C, se trató la mezcla con salmuera (12 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). Se secó la fase orgánica y se evaporó para dar un aceite bruto que se purificó por cromatografía de resolución rápida eluyendo con nhexano/acetato de etilo 8/2. Se obtuvieron 390 mg (51 %) como un aceite incoloro. HPLC-MS (Método 2F): Rt: 11,09 min MS (ESI pos): m/z = 234 (M+H)+

Ejemplo 5S

Éster etílico del ácido (6-trifluorometil-piridin-2-il)-acético O

O

N F F

F Una mezcla de carbonato de cesio (1,87 g, 5,75 mmol) y tri-t-butilfosfina (107 µL, 0,44 mmol) en 1,2 dimetoxietano seco (10 mL) se trató con tris-(dibencilidenacetona)di-paladio (81 mg, 0,09 mmol), 2-bromo-6-(trifluorometil)piridina (1 g, 4,42 mmol) y malonato de dietilo (0,8 mL, 5,3 mmol) en atmósfera de nitrógeno. Se calentó la mezcla a 150 ºC durante 30 min en un horno de microondas. Después de enfriar a 20 °C se trató la mezcla con una solución saturada de cloruro de amonio (120 mL) y se extrajo con éter etílico (3 x 80 mL). Se secó la fase orgánica y se evaporó para dar un aceite bruto que se purificó por cromatografía de resolución rápida eluyendo con n-hexano/etil-éter 6/1. Se obtuvieron 460 mg (81 %) como un aceite incoloro. GC (Método 3A): Rt: 8,28 min MS (EI): m/z = 233 (M)+

Ejemplo 5T, mezcla racémica

FF

O F O

Se reunieron 29 g (148 mmol) del Ejemplo 1A con 2 g de Pd/C (10 %) y se hidrogenaron a la temperatura ambiente (6 h, 103,4 kPa). La mezcla de reacción se filtró y el residuo se lavó con éter dietílico. El disolvente se evaporó a presión reducida (500 mbar, temperatura del baño 40ºC). Se obtuvieron 27,6 g (94%) del producto en forma de un líquido incoloro.

HPLC-MS (Método 1): Rt : 1,65 min

Ejemplo 5TA

O

1,49 g (95 %, 7,43 mmol) se disolvieron en 20 ml de etanol y se hidrogenaron sobre 150 mg de Pd/C (al 10 %) a la presión atmosférica durante 14 h. La mezcla se filtró y el disolvente se separó para proporcionar 1,27 g (89 %) del producto.

Ejemplo 5U

Br

Una solución de 15 g (69,8 mmol) de ácido (2-bromo-fenil)-acético en 50 mL de etanol se enfrió a 0 °C y se añadieron gota a gota 8 mL (110 mmol) de cloruro de tionilo. La mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante la

10 noche. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, el disolvente se separó a presión reducida. El residuo se mezcló con acetato de etilo y se filtró sobre 30 g de óxido de aluminio básico. El filtrado se evaporó a presión reducida. Se obtuvieron 18 g (92%) del producto.

HPLC-MS (Método 1): Rt : 1,62 min 15 MS (ESI pos): m/z = 243/45 (Br) (M+H)+

Los siguientes ejemplos fueron sintetizados análogamente a la preparación del Ejemplo 5U, utilizando los correspondientes ácidos como materiales de partida.

Estructura: Material de partida Rt [min] MS (ESI m/z)

Ej. 5V: O O O OH 185 (M+H)+

Ej. 5Y: Cl O O Cl OH O 1.56 (Método 1) 199/201 (Cl) (M+H)+

Ej. 5W: F F O O F F OH O 1.53 (Método 1) 201 (M+H)+

Ej. 5X: O O HO O 171 (M+H)+

Ej. 5Z: O O Cl Cl OH O Cl Cl 1,74 (Método 1) 233/235/237 (2Cl) (M+H)+

Ej. 5AA mezcla racémica: O OF O OHF 133 (M+H)+

Ej. 5AB: O OF F O OHF F 201 (M+H)+

Ej. 5AC: O O 1.65 157/58 (M+H)+

: (Método 1)

: O OH

Ej. 5AD: O O 1.36 195 (M+H)+

: O OH (Método 1)

: O O

Ej. 5AE: O F F F O O O F F F O OH 1,69 (Método 1) 249/50 (M+H)+

Ej. 5AF mezcla racémica: O O OH O comercialmente disponible

Ej. 5AG: O O 1.46

O: OH (Método 1)

F
F

Ej. 5AH: O O 1.63

O: OH (Método 1)

F: F F

F
F

F

Ej. 5AI: OH 185 (M+H)+

O
O

O

: F

F: FF

FF

Ej. 5AJ: O F O O O F OH O 1.43 (Método 1) 213 (M+H)+

Ej. 5AK: O O O O OH O

Ej. 5AL: O O F Cl F O OH F Cl F 1.58 (Método 1) 235/237 (Cl) (M+H)+

Ej. 5ALA: O O OH O 1.29 (Método 1) 129 (M+H)+

Ej. 5ALB: Cl O O O Cl OH O O 1.54 (Método 1) 229/231 (Cl) (M+H)+

Ej. 5ALC: O O OH O 1,62 (Método 1) 157 (M+H)+

Ej. 5ALD: O O O O OH O 1,56 (Método 1) 209 (M+H)+

Ej. 5ALE: I I 1.59 291 (M+H)+

: O O (Método 1)

: O OH

Ej. 5ALF: O O O OH 1,86 (Método 5) 277/279/281 (M+H)+ (Cl/Br)

Br
Br

Cl
Cl

Ej. 5ALG: O O O OH 1,60 (Método 1) 261/263 (Br) (M+H)+

Br
Br

F
F

Ejemplo 5AM El siguiente ejemplo se sintetizó de manera análoga a la preparación del Ejemplo 5U, utilizando el correspondiente ácido como material de partida y metanol como disolvente.

O

5 HPLC-MS (Método 1): Rt : 1,04 min MS (ESI pos): m/z = 167 (M+H)+

Los siguientes ejemplos fueron sintetizados análogamente a la preparación del Ejemplo 5AM, utilizando los 10 correspondientes ácidos como materiales de partida.

Estructura: Material de partida Rt [min] MS (ESI m/z)

Ej. 5AMA: O O 1.52 236 (M+NH4)+

F: O OHF (Método 1)

F
F

F
F

Ejemplo 5AN

20 Se disolvieron 6,0 g (88,5 mmol) de pirazol en 60 mL de DMSO y se añadieron 10,4 g (93 mmol) de terc-butilato de potasio en porciones, manteniendo la temperatura entre 20-25 °C. La mezcla de reacción se agita durante 10 min a temperatura ambiente. Se añadieron gota a gota 10,8 mL (98 mmol) de bromacetato de etilo, manteniendo la temperatura entre 25-35°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de

25 reacción se añadió a una solución acuosa saturada de NaCl y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó, se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida. Se purificó el residuo por MPLC preparativa (SiO2, eluyente diclorometano/metanol 95/5). Se obtuvieron 10,4 g (38 %) del producto.

Ejemplo 5AO

Cl

1,83 g (7,7 mmol) del Ejemplo 4B se mezclaron con 60 mL de HCl 4 N y se enfriaron con un baño de hielo. Se añadió gota a gota una solución de 1,15 g (16,4 mmol) de nitrito de sodio en 13,5 mL de agua. Después de 10 min se añadió gota a gota una solución de 3,9 g (39,5 mmol) de cloruro de cobre(I) en 20 mL de HCl concentrado. Se dejó que la mezcla de reacción volviera a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. Se extrajo la mezcla con

5 acetato de etilo. Se neutralizó la capa orgánica con carbonato de potasio, se filtró sobre celite y se extrajo el filtrado con agua. La capa orgánica se secó, se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida. Se obtuvieron 1,24 g (62%) del producto.

HPLC-MS (Método 1): Rt: 1,60 min 10 MS (ESI pos): m/z = 229/231 (Cl) (M+H)+

Ejemplo 5AP O

15 Bajo argón 1,00 g (4,11 mmol) del ejemplo 5U, 540 mg (4,95 mmol) de 3-metilpiridona y 80 mg (0,42 mmol) de yoduro de cobre-(I) se mezclaron con 5 ml de DMSO y se añadieron 1,14 g (8,25 mmol) de carbonato de potasio y 120 mg (0,82 mmol) de 8-hidroxiquinolina. La mezcla se agitó durante 48 h a 120ºC. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla se disolvió en acetato de etilo y se lavó con HCl 1 M y solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se separó, se secó y se evaporó. El residuo se purificó por HPLC (eluyente A: agua +

20 TFA al 0,13%, eluyente B: acetonitrilo). El acetonitrilo se evaporó y el resto se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó y se evaporó para proporcionar 633 mg (57 %) del producto deseado.

HPLC-MS (Método 1): Rt: 1,56 min MS (ESI pos): m/z = 272 (M+H)+ 25

Ejemplo 6A

30 Se disolvieron 10 g (54 mmol) de 1-N-Boc-3-pirrolidinona en 50 mL de etanol y se añadieron 7,3 g (55,2 mmol) de carbazato de terc-butilo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por MPLC preparativa (SiO2, eluyente diclorometano/metanol 95/5). Se obtuvieron 18 g (89%) del producto en forma de un aceite.

35 HPLC-MS (Método 1): Rt: 1,35 min MS (ESI neg.): m/z = 298 (M-H)-

Ejemplo 6B

40 El siguiente ejemplo se sintetizó de manera análoga a la preparación del Ejemplo 6A, utilizando 1-N-Boc-3piperidona como material de partida.

H

HPLC-MS (Método 1): Rt : 1,45 min Ejemplo 7A, mezcla racémica

5 Se disolvieron 18 g (48 mmol) del Ejemplo 6A en 300 mL de metanol, se añadieron 2,5 g de Pd/C (10 %), y se hidrogenó la mezcla a temperatura ambiente (8 h, 344,8 kPa). Se filtró la mezcla de reacción y se lavó el residuo con metanol. El disolvente se evaporó a presión reducida. Se obtuvieron 16 g de producto como un aceite incoloro y se utilizaron sin purificación adicional.

10 HPLC-MS (Método 1): Rt: 1,36 min

Ejemplo 7B, mezcla racémica

El siguiente ejemplo se sintetizó de manera análoga a la preparación del Ejemplo 7A, utilizando el Ejemplo 6B como 15 material de partida.

HPLC-MS (Método 1): Rt: 1,42 min

MS (ESI pos): m/z = 316 (M+H)+

Ejemplo 7C Se disolvieron 10 g (100 mmol) de tetrahidropiran-4-ona en 100 mL de metanol y se añadieron 14,5 g (110 mmol) de carbazato de terc.-butilo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se evaporó a presión reducida. Se mezcló el residuo con 140 mL de ácido acético (50 %), se añadieron 6,9 g (110

5 mmol) de cianoborohidruro de sodio y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se neutralizó la mezcla de reacción con NaOH 4 M y se extrajo con diclorometano. Se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró el filtrado a presión reducida. Se obtuvieron 19 g (88%) del producto en forma de un sólido blanco.

10 MS (ESI pos): m/z = 217 (M+H)+

El siguiente ejemplo se sintetizó de manera análoga a la preparación del Ejemplo 7C, utilizando la correspondiente cetona como material de partida.

Estructura: Material de partida: cetona Rt [min] MS m/z

Ejemplo 7CA cis, mezcla racém.: O HN N H O O O O 11.12 (Método 3A) 174 [EI, (M-56)+]

Ejemplo 7CB trans, mezcla racém.: O HN N H O O O O 11.22 – (Método 3A) 174 [EI, (M-56)+]

Ejemplo 7CC: HN NH O O O 0,99 (Método 1) 177 [ESI, (M56+H)+]

: S

S

Ejemplo 7D

Una solución de 2-metil-tetrahidro-piran-4-ona (2,2 g, 19,7 mmol) en metanol (30 mL) se trató con carbazato de tercbutilo (2,6 g, 19,7 mmol) y se agitó durante 3 h a 20 °C. Por evaporación del disolvente se obtuvo un sólido blanco que se mezcló con 30 mL de ácido acético (al 50 % en agua), y se trató con cianoborohidruro de sodio (1,2 g, 19,7 mmol) en porciones. Se agitó la mezcla a 20 °C durante 16 h y después se neutralizó con NaOH 5 N y se extrajo con

10 diclorometano. Se lavó la fase orgánica con una solución saturada de NaHCO3 y salmuera, se secó, se filtró y se evaporó para dar un sólido bruto. La separación de los diastereoisómeros se obtuvo por cromatografía de resolución rápida sobre SiO2 eluyendo con una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo de polaridad creciente (de 7/3 a 1/1) para dar 1,85 g (41 %) de un sólido blanco.

Rf: 0,29 (hexano/acetato de etilo 1:1)

15 HPLC-MS (Método Grad_90_10_C8_ácido): Rt: 1,79 min MS (ESI pos): m/z = 131 (M-100+H)+ La configuración cis entre metilo y el grupo carbazilo estuvo implicada por la correlación ROESY para H-2/H-4.

Ejemplo 7E

20 Se obtuvieron 0,7 g (16 %) de un aceite incoloro como el segundo producto a partir de la cromatografía de resolución rápida del Ejemplo 7D. Rf: 0,29 (hexano/acetato de etilo 1:1 teñido con el reactivo de Pancaldi) HPLC-MS (Método Grad_90_10_C8_ácido): Rt: 1,96 min MS (ESI pos): m/z = 131 (M-100+H)+

25 Ejemplo 8A, mezcla racémica

O OH

NH2HN

F FF

N O OH

H F FF

Se disolvieron 14 g (46,5 mmol) del Ejemplo 7A en 50 mL de diclorometano, se enfriaron con un baño de hielo y se añadieron 25 mL (325 mmol) de ácido trifluoroacético. La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a temperatura 5 ambiente. El disolvente se evaporó a presión reducida. Se purificó el residuo por MPLC preparativa (SiO2, eluyente diclorometano/metanol 8/2). Se obtuvieron 12 g (78%) del producto.

Ejemplo 8B

El siguiente ejemplo se sintetizó de manera análoga a la preparación del Ejemplo 8A, utilizando el Ejemplo 7C como material de partida. 10

NH2HN

O F

F

OH O

F

MS (ESI pos): m/z = 117 (M+H)+

Ejemplo 8C, mezcla racémica

: NH2 HN

: Cl

H

Cl

H

HN

15 Se disolvieron 13,0 g (37,1 mmol) del Ejemplo 7B en 5 mL de dioxano y se añadieron 93 mL (371 mmol) de ácido clorhídrico en dioxano (4 M). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se añadieron 40 mL de dietiléter y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. La mezcla de reacción se filtró. Se obtuvieron 7,0 g (100%) del producto en forma de un sólido blanco.

Los siguientes ejemplos se sintetizaron de manera análoga a la preparación del Ejemplo 8C, utilizando la 20 correspondiente Boc-hidrazina como material de partida.

Estructura: Material de partida: Boc-hidrazina MS m/z

Estructura: Material de partida: Boc-hidrazina MS m/z

Ejemplo 8CA cis, mezcla racém.: HN NH2 O H Cl H Cl Ejemplo 7CA 131 (M+H)+

Ejemplo 8CB trans, mezcla racém.: O HN NH2 H Cl H Cl Ejemplo 7CB 131 (M+H)+

Ejemplo 8CC: S HN NH2 F O F FF Ejemplo 7CC 133 (M+H)+

Ejemplo 8D

Una solución del Ejemplo 7E (700 mg, 3 mmol) en dioxano (5 mL) se trató con HCl 4 N en dioxano (15 mL, 60 mmol)

5 y se agitó la mezcla a 20 °C durante 18 h. Se evaporó el disolvente para dar 560 mg (91 %) de un sólido pegajoso que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. HPLC-MS (Grad_C8_NH4COOH_Lowmass): Rt: 0,67 min MS (ESI pos): m/z = 131 (M+H)+

10 Ejemplo 8E

Análogamente a la preparación del Ejemplo 8D, se obtuvo el compuesto del epígrafe utilizando el Ejemplo 7D como material de partida. Rendimiento: 68,3%

HPLC-MS (Método Grad_C8_NH4COOH_Lowmass): Rt: 0,70 min MS (ESI pos): m/z = 131 (M+H)+

Ejemplo 9A, mezcla racémica

H

5 Se mezclaron 32,0 g (77,8 mmol) del Ejemplo 8A con 12,0 g (98,3 mmol) de etoximetilen-malonodinitrilo en 250 mL de etanol, y se añadieron 40 mL (288 mmol) de trietilamina. La mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante 2 h. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, el disolvente se separó a presión reducida. Se purificó el residuo por MPLC preparativa (SiO2, eluyente diclorometano/metanol 8/2).

10 HPLC-MS (Método 1): Rt: 0,29 min

Los siguientes ejemplos se sintetizaron de manera análoga a la preparación del ejemplo 9A, usando las correspondientes hidrazinas como materiales de partida:

Estructura: Material de partida Rt [min] MS (ESI m/z)

Ej. 9B: N Ejemplo 8C 0.59 192 (M+H)+

mezcla: (Método 1)

racémica

N NH2N H Cl

HN

Ej. 9C: N Ejemplo 8B 0.76 193 (M+H)+

H2N: (Método 1)

N N

O

Ej. 9D: N NH2N N H Cl HN NH2 H Cl Cl H 0,32 (Método 1) 192 (M+H)+

N H
N H

Ej. 9E: N NH2N N N HN NH2 N H Cl H Cl 0.40 (Método 1) 206 (M+H)+

Ejemplo: N Ejemplo 8CA 1,90 207 (M+H)+

9EA cis,

mezcla racém.: O N N H2N Grad C8-NH4CCOH

Ejemplo: N Ejemplo 8CB 1,87 207 (M+H)+

9EB trans,

mezcla racém.: O N N H2N Grad C8-NH4CCOH

Ejemplo 9EC: N Ejemplo 8CC 1,01 209 (M+H)+

N NH2N S: (Método 1)

Ejemplo 9F

Se agitó a 50 °C durante 30 min una mezcla de 4,4 g (38 mmol) de (tetrahidro-piran-4-il)-hidrazina y 4,7 g (38 mmol) de etoximetilen-malononitrilo en 90 mL de etanol y 10,5 mL (103 mmol) de trietilamina. Después de enfriar a 20 °C,

5 se separó el disolvente a presión reducida y se trató el residuo con una mezcla de agua/diclorometano = 1/1. Se agitó la suspensión resultante durante 15 min y después se filtró para dar un sólido amarillo que se lavó seguidamente con diclorometano, agua y diclorometano. Se secó el sólido a 45 °C a presión reducida. Se obtuvieron 2,7 g (37 %) del compuesto del epígrafe como un sólido amarillo que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

10 Los siguientes ejemplos se sintetizaron de manera análoga a la preparación del ejemplo 9F, usando las correspondientes hidrazinas como materiales de partida:

Estructura: Material de partida: hidrazina Rt [min] MS m/z

Ejemplo 9G mezcla racém.: N N O H2N N NH O H2N 1.31 (Método Grad_90_10_C8_ácido) 179 (M+H)+

Ejemplo 9H mezcla racém.: O N NH2N N NHH2N O 4.97 (Método 1E hidro) 193 (M+H)+

Ejemplo 9I: N Ejemplo 8D 2,14 207 (M+H)+

trans;

mezcla racém.: N NH2N (Método Grad_10_90_C8_ácido)

O

Estructura: Material de partida: hidrazina Rt [min] MS m/z

Ejemplo 9J cis; mezcla racém.: O N NH2N N Ejemplo 8E 1,91 (Método Grad_10_90_C8_ácido) 207 (M+H)+

Ejemplo 9GA (enantiómero A)

El Ejemplo 9G fue presentado para la separación quiral para aislar sus enantiómeros. El enantiómero marcado con A, de estereoquímica desconocida, pero sencilla, fue aislado utilizando las siguientes condiciones.

Cantidad suministrada: 5g

Columna quiral: Daicel Chiralpak AD 50 x 300 mm

Fase móvil: n-hexano (60%)/metil-terc.-butiléter (40%) /etanol (5 %) v/v

Caudal: 20 ml/min

Detección: UV a 254 nm

Modo de inyección: continuo

Obtenido 1g de enantiómero A. Exceso de enantiómeros 99,3%; tiempo de retención 27,83 min; (método analítico: quiral 3)

Ejemplo 9GB (enantiómero B)

N

Enantiómero B Aislado utilizando las mismas condiciones como enantiómero A, obteniéndose 0,5 g; exceso de enantiómeros 96,7%; Rt:30,94 min; (método analítico: Quiral 3)

Ejemplo 10A, mezcla racémica

O

Se mezclaron 4,0 g (22,6 mmol) del Ejemplo 9A con 60 mL de tetrahidrofurano, y se añadieron 5,7 g (30 mmol) de dicarbamato de di-terc.-butilo. La mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 5 h. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por MPLC preparativa

10 (SiO2, eluyente diclorometano/metanol 9/1).

HPLC-MS (Método 1): Rt: 1,28 min

MS (ESI pos): m/z = 278 (M+H)+

Los siguientes ejemplos se sintetizaron de manera análoga a la preparación del Ejemplo 10A, utilizando los correspondientes pirazoles como materiales de partida.

Estructura: Material de partida Rt [min] MS (ESI m/z)

Ej. 10B: N Ejemplo 9D 1,30 292 (M+H)+

: (Método 1)

N NH2N

N

OO

Ej. 10C mezcla racémica: N NH2N N N O O Ejemplo 9B 1,33 (Método 1) 292 (M+H)+

Ejemplo 11A, mezcla racémica

O

5 Se disolvieron 2,4 g (8,96 mmol) del Ejemplo 10A en 30 mL de etanol. A temperatura ambiente, se añadió una solución de 10 mL (120 mmol) de peróxido de hidrógeno (al 35% en agua) y 50 mL de amoniaco (al 25% en agua) durante un periodo de 10 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se concentró cuidadosamente la solución hasta un volumen de 50 mL a presión reducida. Se formó un precipitado que se recogió por filtración. Se obtuvieron 1,3 g (50%) del producto en forma de un sólido.

10 HPLC-MS (Método 1): Rt : 1,08 min

MS (ESI pos): m/z = 296 (M+H)+

Los siguientes ejemplos se sintetizaron de manera análoga a la preparación del Ejemplo 11A, utilizando los correspondientes pirazoles como materiales de partida.

Ej. 11B: N N O H2N OH2N Ejemplo 9C 0,44 (Método 1) 211 (M+H)+

Ej. 11C: N NH2N N OO O H2N Ejemplo 10B 1,12 (Método 1) 308 (M-H)-

Ej. 11D mezcla racémica: N NH2N N O H2N O O Ejemplo 10C 1,13 (Método 1) 310/311 (M+H)+ HPLC-MS

Ej. 11E mezcla racémica: NH2 N N O H2N O Ejemplo 9G 2,39 (Método 2F) 197 (M+H)+

Ej. 11F: NH2 Ejemplo 9H 0,95 211 (M+H)+

mezcla: (Método

racémica: O N NH2N O Grad_C8_NH4COOH)

Ej. 11G mezcla racémica: O NH2 N NH2N O O N NH2N NC 1,57 (Método Grad_C8_NH4COOH) 339 (M+H)+

Ej. 11H trans, mezcla racém.: O NH2 N NH2N O Ejemplo 9I 1,27 (Método Grad_90_10_C8_ácido) 225 (M+H)+

Ej. 11I: NH2 Ejemplo 9J 1,27 225 (M+H)+

cis, mezcla: (Método

racém.: O N NH2N O Grad_90_10_C8_ácido)

Ejemplo: H2N Ejemplo 9EA 1,11 225 (M+H)+

11IA cis, mezcla: H2N O (Método Grad_C8_NH4COOH)

racém.: O N N

Ejemplo 11IB trans, mezcla racém.: O N N H2N O H2N Ejemplo 9EB 1,14 (Método Grad_C8_NH4COOH) 225 (M+H)+

Ejemplo 11IC: S N N H2N O H2N Ejemplo 9EC 227 (M+H)+

Ejemplo 11J, mezcla racémica

Se disolvieron 2,30 g (11,2 mmol) del Ejemplo 9E en 6 mL de dimetilsulfóxido. Bajo enfriamiento en hielo, se

5 añadieron 8 mL (77,6 mmol) de peróxido de hidrógeno y 1,7 g (12,3 mmol) de carbonato de potasio. Luego, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. La mezcla de reacción se enfrió con un baño de hielo, se añadieron 100 mL de agua y se extrajo con diclorometano. Se evaporó la fase acuosa a presión reducida. El residuo se mezcló con diclorometano y se filtró. Se obtuvieron 2,8 g (52%) del producto en forma de un sólido blanco.

10 HPLC-MS (Método 1): Rt: 0,24 min

Ejemplo 12A

O

Se disolvieron 660 mg (2,13 mmol) del Ejemplo 11C en 15 mL de etanol absoluto. Se añadieron 1,85 g (10,7 mmol) del Ejemplo 5AC y 430 mg (10,7 mmol) de hidruro de sodio (suspensión al 60 % en aceite mineral). La mezcla de

5 reacción se calentó a 150ºC durante 30 min en un horno microondas. Se enfrió hasta la temperatura ambiente y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa (eluyente A: agua + TFA al 0,13%, eluyente B: acetonitrilo). Se obtuvieron 320 mg (38%) del producto en forma de un sólido blanco.

HPLC-MS (Método 1): Rt: 1,61 min

MS (ESI pos): m/z = 402 (M+H)+

10 Los siguientes ejemplos se sintetizaron de manera análoga a la preparación del Ejemplo 12A, utilizando los correspondientes pirazoles y ésteres como materiales de partida.

Estructura: Material de partida: pirazol Material de partida: éster Rt [min] MS (ESI pos/neg, m/z)

Ej. 12B: HN N O N N N O O Ej. 11C O O 1,52 (Método 1) 410 (M+H)+

Ej. 12C: N N N HN N O O O O F F F Ej. 11C Ejemplo 5AE 1,66 (Método 1) 492 (M-H)-

Ej. 12D: O Ej. 11J Ejemplo 5AC 1,02 332

mezcla de: (Método 1) (M+H)+

estereoisómeros: HN

N

NN

N+

O

Ej. 12E mezcla de: O Ej. 11J O 0,96 (Método 1) 340 (M+H)+

estereoisómeros: N N HN N N+ O O

Ej. 12F: O Ej. 11J Ejemplo 5AE 1,12 424

mezcla de estereoisómeros: N N HN N N+ O O F F F (Método 1) (M+H)+

Ej. 12G mezcla racémica: N N HN N O N O O Ej. 11A O O 1,49 (Método 1) 396 (M+H)+

Ej. 12H mezcla racémica: N N HN N O N O O O F F F Ej. 11A Ejemplo 5AE 1,62 (Método 1) 480 (M+H)+

Ej. 12I mezcla racémica: N N HN N O N O O O Ej. 11A Ejemplo 5AD 1,52 (Método 1) 426 (M+H)+

Ej. 12J mezcla racémica: N N HN N O N O O Ej. 11A O O 1,49 (Método 1) 374 (M+H)+

Ej. 12K mezcla de estereoisómeros: N N HN N O N O O F F F Ej. 11A Ejemplo 5T 1,58 (Método 1) 428 (M-H)

Ej. 12L mezcla racémica: N H N O Ej. 11D Ejemplo 5AC 1,65 (Método 1) 402 (M+H)+

N OO: N N

Ej. 12M mezcla racémica: N OO N N N H N O Ej. 11D O O 1,55 (Método 1) 408 (M+H)+

Ej. 12N mezcla racémica: N OO O N N N H N F F F O Ej. 11D Ejemplo 5AE 1,67 (Método 1) 494 (M+H)+

Ejemplo 12O mezcla racémica: N OO N N N N H N O Ej. 11D O O N 1,13 (Método 1) 411 (M+H)+

Ej. 12P: FF Ej. 11D Ejemplo 5T 1,63 444

mezcla de: F (Método 1) (M+H)+

estereoisómeros: N H N O

N N N OO

Ej. 12Q mezcla racémica: N N N N H N O OO F Ej. 11D Ejemplo 5AG 1,53 (Método 1) 428 (M+H)+

Ej. 12R: F F Ej. 11D Ejemplo 5AH 1,66 478

mezcla: F (Método 1) (M+H)+

racémica: N N N N H N O OO

Ej. 12S mezcla racémica: N N N N H N O OO Ej. 11D O O 1,51 (Método 1) 376 (M+H)+

Ej. 12T: Ej. 11D Ejemplo 5AK 1,63 454

mezcla: O (Método 1) (M+H)+

racémica

H

N

N O

N

N

N

OO

Ej. 12U: Ej. 11D 1,56 388

mezcla: H O (Método 1) (M+H)+

racémica: N

N O: O

N

N

N

OO

Ej. 12V: N H N HN N O N NH2 N H NH2 O NH2 O O N 1,77 (Método 2F) 228 (M+H)+

N: N N H NH2 O S HO OH OO

Ej. 12W: N H N HN N O N NH2 N H NH2 O N NH2 N H NH2 O S HO OH OO O O 6,96 (Método 2F) 193 (M+H)+

Ej. 12X: N H N HN N O N NH2 N H NH2 O NH2 Ejemplo 5AC 8,28 (Método 2F) 219 (M+H)+

: N N H NH2 O S HO OH OO

Ej. 12Y: HN N O F F N H N N NH2 N H NH2 O NH2 NH2 Ejemplo 5AMA 9,15 (Método 2F) 295 (M+H)+

F: N N H O S HO OH OO

Ejemplo 12Z: HN N O F F F N H N N NH2 N H NH2 O N NH2 N H NH2 O S OO Ejemplo 5AH 9,54 (Método 2F) 295 (M+H)+

HO OH

Ejemplo 12AA: HN N N H N O N NH2 N H NH2 O NH2 NH2 Ejemplo 5ALA 6,48 (Método 2F) 191 (M+H)+

: N N H O S HO OH OO

Ejemplo 13A, mezcla racémica

O

HN N

NN N

OH

F F

OH F

Se disolvieron 400 mg (1,35 mmol) del Ejemplo 11A en 8 mL de etanol absoluto, se añadieron 840 mg (5,4 mmol) del Ejemplo 5AC y 220 mg (5,5 mmol) de hidruro de sodio (suspensión al 60 % en aceite mineral). La mezcla de reacción se calentó a 150ºC durante 30 min en un horno microondas. Después de enfriar a temperatura ambiente,

5 se acidificó la mezcla de reacción con ácido clorhídrico 4 N. Se separó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa (eluyente A: agua + TFA al 0,13%, eluyente B: acetonitrilo). Se obtuvieron 250 mg (46%) del producto en forma de un sólido blanco.

HPLC-MS (Método 1): Rt: 0,93 min

MS (ESI pos): m/z = 288 (M+H)+

Ejemplo 13B

O

H

O

F

Se disolvieron 330 mg (0,82 mmol) del Ejemplo 12A en 3 mL de diclorometano y se añadió 1 mL de ácido trifluoroacético. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó 15 a presión reducida. Se purificó el producto remanente por HPLC preparativa (eluyente A: agua + TFA al 0,13%, eluyente B: acetonitrilo). Se obtuvieron 240 mg (70%) del producto.

HPLC-MS (Método 1): Rt: 0,96 min

MS (ESI pos): m/z = 302 (M+H)+

Los siguientes ejemplos se sintetizaron de manera análoga a la preparación del Ejemplo 13B, utilizando las 20 correspondientes aminas protegidas con Boc como materiales de partida

Estructura: Material de partida Rt [min] MS (ESI m/z)

Ej. 13C: O Ej. 12L 1,01 302 (M+H)+

mezcla: (Método 1)

racémica: N N NH HN N

OH O F F F

Ej. 13D: O Ej. 12M 0,93 310 (M+H)+

mezcla: (Método 1)

racémica: N N HN N

NH

OH O F F F

Ej. 13E mezcla racémica: N N NH HN N O O FF F Ej. 12N 1,09 (Método 1) 394 (M+H)+

OH O F F F

Ej. 13F: O Ej. 12G 0,92 296 (M+H)+

mezcla: (Método 1)

racémica: N N HN N

N H OHO F F F

Ej. 13G mezcla racémica: N N HN N O N H O F F F OHO F F F Ej. 12H 1,08 (Método 1) 380 (M+H)+

Ej. 13H mezcla racémica: N N HN N O N H O OHO F F F Ej. 12I 0,96 (Método 1) 326 (M+H)+

Ej. 13I: O Ej. 12J 0,89 274 (M+H)+

mezcla: (Método 1)

racémica: N N HN N

N H OHO F F F

Ej. 13J mezcla racémica: OHO F F F N N HN N O N HF F F Ej. 12K 1,0 (Método 1) 330 (M+H)+

Ej. 13K: N N HN N O Ej. 12B 0,92 (Método 1) 310 (M+H)+

OH O F F F N H

Ej. 13L: OH O F F F N N N H HN N O O F F F Ej. 12C 1,07 (Método 1) 394 (M+H)+

Ej. 13M mezcla de estereoisómeros: N N NH HN N O F F F Ej. 12P 1,04 (Método 1) 344 (M+H)+

OH O F F F

Ej. 13N: O Ej. 12O 0,37 319 (M+H)+

mezcla: (Método 1)

racémica: N N NH HN N N

OH O F F F

Ej. 13O: O Ej. 12S 0,89 276 (M+H)+

mezcla: (Método 1)

racémica: N N NH HN N

OH O F F F

Ej. 13P: O Ej. 12T 1,04 354 (M+H)+

mezcla: (Método 1)

racémica: N N NH HN N O

OH O F F F

Ej. 13Q: O Ej. 12U 0,94 288 (M+H)+

mezcla: (Método 1)

racémica: N N NH HN N

OH O F F F

Ejemplo 15A:

O

5 Enantiómero A

200 mg (1,12 mmol) del Ejemplo 9GA se mezclaron con 4,5 mL de solución de amoniaco (al 30 % en agua). Se calentó la mezcla de reacción a 130 ºC durante 30 min en un horno de microondas. El enfriamiento hasta la 10 temperatura ambiente fue seguido por la evaporación del disolvente a presión reducida. Se obtuvieron 180 mg (82%) del producto.

GC-MS (Método 3A: 1): Rt: 12,62 min

[M]+ = 196 Ejemplo 16A:

5 Enantiómero B

150 mg (0,84 mmol) del Ejemplo 9GB se mezclaron con 2,10 mL de solución de amoniaco (al 30 % en agua). Se calentó la mezcla de reacción a 130 ºC durante 30 min en un horno de microondas. El enfriamiento hasta la temperatura ambiente fue seguido por la evaporación del disolvente a presión reducida. Se obtuvieron 100 mg

10 (60%) del producto.

GC-MS (Método 3A: 2): Rt: 12,59 min

[M]+ = 196 Ejemplo 17A, mezcla de estereoisómeros O

15 Una solución de 1,00 g (5,32 mmol) de 2-metoxi-5-bromopiridina en 10 mL de THF anhidro se enfrió hasta -78°C y se añadió n-BuLi (3,66 mL, 5,85 mmol, 1,6 M en hexano). Al cabo de 10 min a -78°C se añadieron 1,18 g (6,38 mmol) de éster etílico del ácido 2-oxo-ciclohexil-acético y la mezcla se calentó hasta 25 °C. Se añadió agua (1 mL) y la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa (eluyente A: agua + 0,13% de TFA, eluyente B: acetonitrilo). Se obtuvieron 370 mg (28%) del producto en forma de un aceite.

20 HPLC-MS (Método 1): Rt: 1,23 min

MS (ESI pos): m/z = 248 (M+H)+

Ejemplo 18A, cis, mezcla racémica 380 mg (1,54 mmol) del Ejemplo 17A se mezclaron con 5 mL de metanol, se añadieron 50 mg de Pd/C (10 %), y se hidrogenó la mezcla a temperatura ambiente (8 h, 344,8 kPa). Se filtró la mezcla de reacción y se lavó el residuo con metanol. El disolvente se evaporó a presión reducida. Se obtuvieron 340 mg (89%) de producto como un aceite

5 incoloro y se utilizaron sin purificación adicional.

HPLC-MS (Método 1): Rt: 1,01 min

MS (ESI pos): m/z = 250 (M+H)+

10 Ejemplo19A

O

Se disolvieron 100 mg (0,48 mmol) del Ejemplo 11B en 2 mL de etanol absoluto, se añadieron 346 mg (1,43 mmol) de [2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-acetonitrilo y 25,3 mg (0,63 mmol) de hidruro de sodio (suspensión al 60 % en aceite mineral). La mezcla de reacción se calentó a 130ºC durante 40 min en un horno

15 microondas. Un enfriamiento hasta la temperatura ambiente fue seguido de la adición de 25,3 mg (0,63 mmol) de hidruro de sodio (suspensión al 60 % en aceite mineral) y una segunda irradiación con microondas (130 °C; 40 min). El enfriamiento hasta la temperatura ambiente fue seguido de la adición de cloruro de amonio y diclorometano, las dos fases se separaron y el residuo se purificó mediante cromatografía de resolución rápida sobre SiO2. Se obtuvieron 55 mg (26%) del producto en forma de un sólido.

20 HPLC-MS (Método 1E hidro): Rt: 9,98 min

MS (APCI pos): m/z = 331 (M+H)+

Ejemplo 20A

[2-(3-metil-pirazol-1-il)-fenil]-acetonitrilo

Un matraz de fondo redondo se cargó en una atmósfera inerte con yoduro de cobre (760 mg, 4 mmol) y carbonato de cesio (3,91 g, 12 mmol) y después se añadió dimetilformamida (20 mL), desgasificada previamente, seguido de 2bromofenilacetonitrilo (519 μL, 4 mmol), 3-metilpirazol (3,32 mL, 40 mmol) y N-N’-dimetiletilendiamina (425,86 μL, 4 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 120ºC durante 2,5 horas. Después de la refrigeración, la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite que se aclaró con dimetilformamida. El volumen se redujo a presión reducida, se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NH4Cl y salmuera, después se secó sobre Na2SO4 y el disolvente se separó a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía de resolución rápida sobre SiO2 usando una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo de polaridad creciente (de ciclohexano al 100% a acetato de etilo al 100%) como eluyente. El aceite obtenido se purificó adicionalmente mediante SPE Stratosphere “PL-THIOL MP” para separar por completo las sales de cobre. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite oscuro espeso (300 mg, 38%).

GC-MS (Método 3A.1): Rt: 10,47 min

EM: 197 [M]+.

Ejemplo 21A

En una atmósfera inerte, una solución de 500 mg (3,783 mmol) de 2-aminofenilacetonitrilo y 1 mL (7,566 mmol) de 2,5-dimetoxitetrahidrofurano en 5 mL de ácido acético se calentó a 60ºC durante 2 horas. Después de la refrigeración, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de resolución rápida sobre SiO2 usando una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo de polaridad creciente (de ciclohexano al 100% a acetato de etilo al 100%) como eluyente. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (470 mg, 68,2%).

GC-MS (Método 3A): Rt: 9,75 min

EM: 182 [M]+.

Realizaciones ilustrativas:

La siguiente sección presenta, con fines de ilustración, compuestos que tienen propiedades inhibidoras de PDE 9, ya sea para ilustrar los compuestos de acuerdo con la invención o para proporcionar un entendimiento en su procedimiento de preparación. Entre estos ejemplos se encuentran los compuestos que son objeto de la presente invención. En la descripción se dan detalles adicionales sobre el alcance de la presente invención.

Ejemplo 1

O

Se disolvieron 100 mg (0,48 mmol) del Ejemplo 11B en 5 mL de etanol absoluto, se añadieron 400 mg (2,17 mmol) del Ejemplo 5V y 100 mg (2,5 mmol) de hidruro de sodio (suspensión al 60 % en aceite mineral). La mezcla de

5 reacción se calentó a 150ºC durante 30 min en un horno microondas. Se enfrió hasta la temperatura ambiente y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa (eluyente A: agua + TFA al 0,13%, eluyente B: acetonitrilo). Se obtuvieron 29 mg (18%) del producto en forma de un sólido blanco.

HPLC-MS (Método 1): Rt: 1,08 min

10 MS (ESI pos): m/z = 331 (M+H)+

Los siguientes ejemplos se sintetizaron de manera análoga a la preparación del Ejemplo 1, utilizando los correspondientes pirazoles y ésteres o nitrilos como materiales de partida.

Estructura: Material de partida: pirazol Material de partida: éster o nitrilo Rt [min] MS (ESI-APCI pos/neg, m/z)

Ej. 2: HN N O N N O Ejemplo 11B O O 1,27 (Método 1) 325 (M+H)+

Ej. 3: HN N O N N O Ejemplo 11B O O 1,22 (Método 1) 291 (M+H)+

Ej. 4: HN N O Cl N N O Ejemplo 11B Ejemplo 5Y 1,23 (Método 1) 345/347 (Cl) (M+H)+

Ej. 5: HN N O Br N N O Ejemplo 11B Ejemplo 5U 1,29 (Método 1) 389/91 (Br) (M+H)+

Ej. 6: HN N O F Cl N N O Ejemplo 11B F Cl O O 1,28 (Método 1) 363/65 (Cl) (M+H)+

Ej. 7: HN N O F F N N O Ejemplo 11B Ejemplo 5W 1,22 (Método 1) 345 (M-H)-

Ej. 8: HN N O N N O Ej. 11B O O 1,14 (Método 1) 277 (M+H)+

Ej. 9: O Ej. 11B Ejemplo 5X 1,37 317 (M+H)+

HN N: (Método 1)

N N

O

Ej. 10: HN N O Ej. 11B Cl O OF 1,30 (Método 1) 361/63 (Cl) (M+H)+

N N

Cl

O

F

Ej. 11: HN N N N O O O Ej. 11B O O O 1,18 (Método 1) 341 (M+H)+

Ej. 12 mezcla racém.: N NN O N H O F Ej. 11B Ejemplo 5AA 1,44 (Método 1) 329 (M+H)+

Ej. 13: N NN O N H O F F Ej. 11B Ejemplo 5AB 1,26 (Método 1) 347 (M+H)+

Ej. 14: O Ej. 11B Ejemplo 5AF 1,28 325 (M+H)+

mezcla

racém.: HN N (Método 1)

N N

O

Ej. 15 mezcla racém.: N N HN N O N O O Ej. 11A O O 1,49 (Método 1) 396 (M+H)+

Ej. 16 mezcla racém.: N N HN N O N O O Ej. 11A O O 1,49 (Método 1) 374 (M+H)+

Ej. 17 mezcla racém.: N N N N H N O OO Ej. 11D Ejemplo 5AC 1,65 (Método 1) 402 (M+H)+

Ej. 18 mezcla racém.: N N N N H N O OO Ej. 11D O O 1,55 (Método 1) 408 (M+H)+

Ej. 19 mezcla racém.: N N N N H N O OO O F F F Ej. 11D Ejemplo 5AE 1,67 (Método 1) 494 (M+H)+

Ej. 20: Ej. 11D O 1,13 411 (M+H)+

mezcla racém.: N H ON O (Método 1)

N

: N

N N

N

OO

Ej. 21 mezcla racém.: N N N N H N O OO F F F Ej. 11D Ejemplo 5T 1,63 (Método 1) 444 (M+H)+

Ej. 22 mezcla: N H O F F F Ej. 11D Ejemplo 5AH 1,66 478 (M+H)+

racém.: N (Método 1)

N N

N

OO

Ej. 23: F Ej. 11D O 1,53 428 (M+H)+

mezcla racém.: N H O O F (Método 1)

N

N N

N

OO

Ej. 24: N HN N N O O N S Ej. 11B N S O O 0,91 (Método 1) 346 (M+H)+

Ej. 25: O Ej. 11B Ejemplo 5AI 1,17 331 (M+H)+

HN N: (Método 1)

NN

OF F

F

Ej. 26: O Ej. 11B Ejemplo 5AN 0,87 301 (M+H)+

HN N: (Método 1)

NN

N

N

O

Ej. 27: O Ej. 11B Ejemplo 5AJ 1,17 359 (M+H)+

HN N: (Método 1)

NN

F O

O

Ej. 28: O Ej. 11B Ejemplo 5AM 1,08 327 (M+H)+

HN N: (Método 1)

NN

HO

O

Ej. 29: O Ej. 11B O 1,02 263 (M+H)+

HN N: O (Método 1)

NN

O

Ej. 30 mezcla racém.: N N N N H N O OO O Ej. 11D Ejemplo 5AK 1,63 (Método 1) 454 (M+H)+

Ej. 31 mezcla racém.: N N N N H N O OO Ej. 11D O O 1,51 (Método 1) 376 (M+H)+

Ej. 32 mezcla racém.: N N N N H N O OO Ej. 11D O O 1,56 (Método 1) 388 (M+H)+

Ej. 33: O Ej. 11B Ejemplo 5AO 1,29 375/377 (Cl) (M+H)+

HN N: (Método 1)

N N

ClO

O

Ej. 34: O Ej. 11B F O 1,11 317 (M+H)+

HN N: FF O (Método 1)

NN

F

OF F

Ej. 35: HN N O N O N N O Ej. 11B O O N O 1,17 (Método 1) 366 (M+H)+

Ej. 36: HN N O N N O Ej. 11B O O 1,36 (Método 1) 339 (M+H)+

Ej. 37: HN N O N N Ej. 11B Ejemplo 5AL 1,3 (Método 1) 381/383 (Cl) (M+H)+

F Cl

F: O

Ej. 38: O Ej. 11B Ejemplo 5Z 1,44 379/381/383 (Cl2) (M+H)+

HN: N (Método 1)

N
N

Cl Cl: O

Ej. 39: HN N O Cl N N O Ej. 11B Cl O O 1,28 (Método 1) 345/347 (Cl) (M+H)+

Ej. 40: HN N N N O O Ej. 11B O O 1,16 (Método 1) 311 (M+H)+

Ej. 40-1: N H N O N N O Ej. 11B Ej. 5ALC 1,30 (Método 1) 303 (M+H)+

Ej. 40-2: N N N O HN O Cl O Ej. 11B Ejemplo 5ALB 1,31 (Método 1) 375 (M+H)+

Ej. 40-3: O HN N O N N O Ej. 11B Ejemplo 5ALD 1,25 (Método 1) 355 (M+H)+

Ej. 40-4 cis, mezcla racém.: HN N O N N O NO Ej. 11B Ej. 5HA 1,18 (Método 1) 424 (M+H)+

Ej. 40-5: N N N O HN S Ej. 11IC Ej. 5ALA 1,24 (Método 1) 291 (M+H)+

Ej. 40-6: N N N O HN O FF Ej. 11B Ejemplo 5TA 1,22 (Método 1) 353 (M+H)+

Ej. 40-7: HN N N N O O N O Ej. 11B Ejemplo 5AP 1,35 (Método 1) 418 (M+H)+

Ej. 40-8: N H N O N N O Cl Br Ej. 11B Ejemplo 5ALF 1,78 (Método 5) 423/425/427 (M+H)+ (Cl/Br)

Ej. 40-9: N H N O N N O F F F Br Ej. 11B Br N F F F 1,81 (Método 5) 458/460 (M+H)+ (Br)

Ej. 40-10: N N HN N O O Br F Ej. 11B Ejemplo 5ALG 1,33 (Método 1) 407/409 (M+H)+ (Br)

Ejemplo 41

5 Se disolvieron 80 mg (0,38 mmol) del Ejemplo 11B en 1 mL de etanol absoluto, se añadieron 262 mg (1,52 mmol) de tetrahidropiran-4-il-acetato de etilo, y 45,1 mg (1,10 mmol) de hidruro de sodio (suspensión al 60 % en aceite mineral). Se calentó la mezcla de reacción a 150 ºC durante 40 min en un horno de microondas. El enfriamiento a 20ºC fue seguido de la evaporación del disolvente a presión reducida. Se trató el residuo con agua (10 mL), se acidificó con HCl (al 10 % en agua) y se extrajo dos veces con diclorometano (2 mL). La capa orgánica se secó

10 sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró el filtrado a presión reducida. Se trituró el residuo con éter para dar 65 mg (53,7 %) del producto como un sólido blanco.

HPLC-MS (Método Grad_C8_NH4COOH): Rt: 1,89 min

MS (ESI pos): m/z = 319 (M+H)+.

Los siguientes ejemplos se sintetizaron de manera análoga a la preparación del Ejemplo 41, utilizando las 15 correspondientes pirazolil-carboxamidas y ésteres como materiales de partida:

Estructura: Pirazolilcarbo-xamida Éster Rt [min] MS (ESI-APCI, m/z)

Ej. 42: O Ej. 11B 2,02 305

mezcla racém.: O HN N N N O O O O (Método Grad_C8_NH4C OOH) (M+H)+

Ej. 43: NN N N H O O Ej. 11B O O 2,40 (Método Grad_C8_NH4C OOH) 289 (M+H)+

Ej. 44: NN N N H O O F F F Ej. 11B F F F O OMe 3,06 (Método Grad_C8_NH4C OOH) 379 (M+H)+

Ej. 45: NN N N H O O F F F Ej. 11B FF F O OMe 3,04 (Método Grad_C8_NH4C OOH) 379 (M+H)+

Ej. 46: O Ej. 11B F 2,77 (Método 331

mezcla racém.: O HN N N N F F F F F O O Grad_C8_NH4C OOH) (M+H)+

Estructura: Pirazolilcarbo-xamida Éster Rt [min] MS (ESI-APCI, m/z)

Ej. 47: HN N O O N N Ej. 11B O O 2,21 (Método Grad_C8_NH4C OOH) 275 (M+H)+

Ej. 48 mezcla racém.: HN N N N O F F F O Ej. 11B Ej. 5T 2,84 (Método Grad_C8_NH4C OOH) 345 (M+H)+

Ej. 49: HN N N N O O O Ej. 11B MeO O OMe 2,57 (Método Grad_C8_NH4C OOH) 341 (M+H)+

Ej. 50: HN N N N O O F O F F F Ej. 11B Ej. 5E 3,02 (Método Grad_C8_NH4C OOH) 413 (M+H)+

Ej. 51: HN N O N O N N Ej. 11B N O OEt 5,97 (Método 1E hidro) 312 (M+H)+

Estructura: Pirazolilcarbo-xamida Éster Rt [min] MS (ESI-APCI, m/z)

Ej. 52: N H N N N O O O Ej. 11B Ej. 5AK 2,75 (Método Grad_C8_NH4C OOH) 355 (M+H)+

Ej. 53: HN N N N O O Ej. 11B NC O OMe 2,75 (Método Grad_C8_NH4C OOH) 336 (M+H)+

NC

Ej. 54: HN N N N O O O Ej. 11B O O OEt 3,15 (Método Grad_C8_NH4C OOH) 369 (M+H)+

Ej. 55: HN N N N O O Ej. 11B Ej. 5K 3,21 (Método Grad_C8_NH4C OOH) 381 (M+H)+

O

Estructura: Pirazolilcarbo-xamida Éster Rt [min] MS (ESI-APCI, m/z)

Ej. 56: O Ej. 11B 6,52 326

HN N: N N N OMe (Método 1E hidro) (M+H)+

: O

N

: O

Ej. 57: N Ej. 11B Ej. 5M 2,64 397

Enantiómero R: HN N NO O (Método (M+H)+

: Grad_C8_NH4C


: OOH)

O O

Ej. 58: N Ej. 11B Ej. 5L 2,64 397

Enantiómero S: HN N NO O (Método (M+H)+

: Grad_C8_NH4C

: OOH)

O

O

Ej. 60: HN N N N O O O O Ej. 11B Ej. 5O 2,78 (Método Grad_C8_NH4C OOH) 411 (M+H)+

Estructura: Pirazolilcarbo-xamida Éster Rt [min] MS (ESI-APCI, m/z)

Ej. 61: O Ej. 11B Ej. 5A 2,68 345

Enantiómero: HN

A: O N N N F F F (Método Grad_C8_NH4C OOH) 15,32 (quiral 1) (M+H)+

Ej. 62: O Ej. 11B Ej. 5D 2,68 345

Enantiómero: HN

B: N (Método (M+H)+

N N: Grad_C8_NH4C

F F: OOH)

OF: 18,74

(quiral 1)

Ej. 63: N N N N H N O O FF F Ej. 11B O N OMe F FF 9,37 (Método 2F) 380 (M+H)+

Ej. 64: N N N H N O N O F F F Ej. 11B Ej. 5S 6,75 (Método 1E hidro) 380 (M+H)+

Estructura: Pirazolilcarbo-xamida Éster Rt [min] MS (ESI-APCI, m/z)

Ej. 65: N N N N H N O O F F F Ej. 11B Ej. 5R 9,45 (Método 2F) 380 (M+H)+

Ej. 66: N N N N N H N O O Ej. 11B O N N OEt 6,70 (Método 2F) 313 (M+H)+

Ej. 67: N O HN N N N O O Ej. 11B Ej. 5Q 2,38 (Método Grad_C8_NH4C OOH) 342 (M+H)+

Ej. 68: O HN N N N O Ej. 11B Ej. 5I 1,95 (Método Grad_C8_NH4C OOH) 452 (M+H)+

O

N

O

Ej. 69: O Ej. 11E Ej. 5AC 7,30 289

mezcla racém.: N HN (Método 1E) (M+H)+

NN

O

Estructura: Pirazolilcarbo-xamida Éster Rt [min] MS (ESI-APCI, m/z)

Ej. 70: N Ej. 11E Ej. 5AE 7,70 381

mezcla racém.: N HN N O O O F F F (Método 1E fusión) (M+H)+

Ej. 71 mezcla racém.: N N HN N O O F Cl Ej. 11E Ej. 5F 7,68 (Método 1E fusión) 349 (M+H)+

Ej. 72: O Ej. 11E F 9,82 317

mezcla de estereoisóm eros: N N HN N F O F F O OF F (Método 2F) (M+H)+

Ej. 73: O Ej. 11E 9,44 275

mezcla racém.: HN N N N O O O (Método 2F) (M+H)+

Ej. 74: O Ej. 11E 8,89 263

mezcla: O

racém.: HN N N N O O (Método 2F) (M+H)+

Estructura: Pirazolilcarbo-xamida Éster Rt [min] MS (ESI-APCI, m/z)

Ej. 75: O Ej. 11E 10,69 303

mezcla racém.: HN N O (Método 2F) (M+H)+

N
N: O

: O

Ej. 76: O Ej. 11E Ej. 5H 10,57 291

mezcla

racém.: HN N (Método 2F) (M+H)+

N
N

: O

Ej. 77: O Ej. 11E Ej. 5T 10,55 331

mezcla de estereoisóm: HN N (Método 2F) (M+H)+

eros: N N

F

F F: O

Ej. 78: O Ej. 11E 4,83 298

mezcla racém.: HN N N N N OEt (Método 1E hidro) (M+H)+


: O

N: O

Ej. 79: O Ej. 11E F 7,10 315

mezcla

racém.: HN N OMe (Método 1E fusión) (M+H)+

N
N: O

: O

F

Estructura: Pirazolilcarbo-xamida Éster Rt [min] MS (ESI-APCI, m/z)

Ej. 80: O Ej. 11E 5,97 261

mezcla: O

racém.: N N HN N O O (Método 1E fusión) (M+H)+

Ej. 81: O Ej. 11E O 4,73 291

mezcla de: O

estereoisóm: HN (Método 1E (M+H)+

eros: N N N OO O hidro)

Ej. 82: N Ej. 11E Ej. 5AK 7,37 341

mezcla: NO O

racém.: HN N O (Método 1E hidro) (M+H)+

Ej. 83: O Ej. 11E Ej. 5AD 6,85 327 (M+H)+

mezcla racém.: HN N N N O O (Método 1E hidro)

Ej. 84: O Ej. 11E 6,88 277 (M+H)+

mezcla de estereoisóm eros: N N HN N O O O (Método 1E hidro)

Estructura: Pirazolilcarbo-xamida Éster Rt [min] MS (ESI-APCI, m/z)

Ej. 85: O Ej. 11E Ej. 5AH 7,93 365

mezcla racém.: N N (Método 1E (M+H)+

N H NO F F F: hidro)

Ej. 86: N O Ej. 11E 10,93 365 (M+H)+

mezcla: N OMe

racém.: F (Método 2F)

NO: OFF

N

H

F

F

F

Ej. 87 mezcla racém.: N N H N N N O O Ej. 11E O N OMe 5,43 (Método 1E hidro) 312 (M+H)+

Ej. 88: O Ej. 11E 5,43 312 (M+H)+

mezcla racém.: HN N N N ON O OMe NC (Método 1E hidro)

Ej. 89 mezcla racém.: N N O N H N O N Ejemplo 11E O OMe NC 5,28 (Método 1E hidro) 322 (M+H)+

Estructura: Pirazolilcarbo-xamida Éster Rt [min] MS (ESI-APCI, m/z)

Ej. 90: O Ej. 11F Ej. 5AC 8 303 (M+H)+

mezcla racém.: O N N HN N (Método 1E hidro)

Ej. 91: O Ej. 11F Ej. 5AE 8,45 395

mezcla: N

racém.: N H N N O O F F F (Método 1E hidro) (M+H)+

Ej. 92: O Ej. 11F 6,93 277

mezcla: HN OMe

racém.: N N N O O (Método 1E hidro) (M+H)+

Ej. 93: O Ej. 11F Ej. 5AK 8,20 355

mezcla racém.: HN N N N O O (Método 1E hidro) (M+H)+

Ej. 94: O Ej. 11F 6,28 312

mezcla racém.: HN N N N O N O N OMe (Método 1E hidro) (M+H)+

Estructura: Pirazolilcarbo-xamida Éster Rt [min] MS (ESI-APCI, m/z)

Ej. 95: O Ej. 11F 7,70 291

mezcla de estereoisóm: HN N OMe (Método 1E (M+H)+

eros: N N O O hidro)

Ej. 96: O Ej. 11F 7,33 289

mezcla racém.: O N N N H N O OMe (Método 1E hidro) (M+H)+

Ej. 97: H O Ej. 11F 8,17 379

mezcla racém.: O N N N N F F F O OMe FF F (Método 1E hidro) (M+H)+

Ej. 98: H O Ej. 11F 6,80 336

mezcla racém.: O N N N N N O OMe NC (Método 1E hidro) (M+H)+

Ej. 99: O Ej. 11F 6,43 275

mezcla: HN OMe

racém.: N N N O O (Método 1E hidro) (M+H)+

Estructura: Pirazolilcarbo-xamida Éster Rt [min] MS (ESI-APCI, m/z)

Ej. 100 mezcla racém.: N H N N N O N O Ej. 11F N O OMe 2,38 (Método 2F) 326 (M+H)+

Ej. 101: O Ej. 11F F 7,52 329

mezcla racém.: HN N N N OMe (Método 1E hidro) (M+H)+


: O

: O

F

Ej. 102 mezcla racém.: HN N O F Cl N N O Ej. 11F Ej. 5F 8,28 (1E hidro) 363 (M+H)+

Ej. 103 mezcla racém.: HN N O N N O Ej. 11F O OMe 8,70 (Método 1E hidro) 317 (M+H)+

Ej. 104 mezcla racém.: HN N O O N N Ej. 11G Ej. 5AC 8,57 (Método 1E hidro) 331 (M+H)+

Estructura: Pirazolilcarbo-xamida Éster Rt [min] MS (ESI-APCI, m/z)

Ej. 105 mezcla racém.: N N HN N O O O Ej. 11G Ej. 5AK 8,62 (Método 1E hidro) 383 (M+H)+

Ej. 106: O Ej. 11G Iso-valerato de metilo 7,58 305

mezcla: HN

racém.: N N N OMe (Método 1E hidro) (M+H)+

: O

O

Ej. 108 mezcla racém.: NN N H N O O Ej. 11G Éster metílico del ácido ciclobutil-acético O OMe 7,93 (Método 1E) 317 (M+H)+

Ej. 111 trans; mezcla racém.: N H N NN O O N Ej. 11H O N OMe 2,05 (Método 2F) 326 (M+H)+

Estructura: Pirazolilcarbo-xamida Éster Rt [min] MS (ESI-APCI, m/z)

Ej. 112: Ej. 11H Ej. 5AC 8,25 317

trans; mezcla: O (Método 2F) (M+H)+

racém.: N H N NN O

Ej. 113: Ej. 11H 8,42 393

trans; mezcla racém.: N N O OFF F OEt (Método 1E hidro) (M+H)+

N H NO F F F

Ej. 114 trans; mezcla racém.: N N HN N O O Ej. 11H O OEt 7,15 (Método 1E hidro) 291 (M+H)+

Ej. 115: O Ej. 11I 9,90 291

cis; mezcla racém.: N N HN N O O OEt (Método 2F) (M+H)+

Estructura: Pirazolilcarbo-xamida Éster Rt [min] MS (ESI-APCI, m/z)

Ej. 116: O Ej. 11I 8,18 393 (M+H)+

cis; mezcla racém.: HN N N N F F F O OFF F OMe (Método 1E hidro)

Ej. 117: O Ej. 11I Ej. 5AC 7,98 317 (M+H)+

cis; mezcla: HN

racém.: N N N O (Método 1E hidro)

Ej. 118 cis; mezcla racém.: HN N N N O O N Ej. 11I O N OMe 5,80 (Método 1E hidro) 326 (M+H)+

Ej. 119: Ej. 11I Ej. 5H 8,42 319 (M+H)+

cis; mezcla racém.: N H N N N O O (Método 1E hidro)

Ej. 120: Ej. 11I 7,33 303

cis; mezcla racém.: N H N N N O O O OMe (Método 1E hidro) (M+H)+

Estructura: Pirazolilcarbo-xamida Éster Rt [min] MS (ESI-APCI, m/z)

Ej. 121: Ej. 11I 9,91 350

cis; mezcla racém.: N H N N N O O N O OMe NC (Método 2F) (M+H)+

Ej. 122: O Ej. 11F 6,95 342

mezcla racém.: NN H N N N O O N O O O (Método 2F) (M+H)+

Ej. 123: O HN N N N O N Ej. 11B O O N 2,12 (Método Grad_C8_NH4C OOH) 312 (M+H)+

Ej. 124: O Ej. 11E 4,98 298

mezcla: O (M+H)+

racém.: HN N O (Método 1E hidro)

N N

N

N

O

Estructura: Pirazolilcarbo-xamida Éster Rt [min] MS (ESI-APCI, m/z)

Ej. 125: N H N N N O O O Ej. 11B Ej. 5P 8,72 (Método 1E hidro) 395 (M+H)+

Ej. 126 mezcla racém.: HN N O N N N O Ej. 11F N O O 9,72 (Método 2F) 336 (M+H)+

Ej. 127 mezcla racém.: HN N O O N N O Ej. 11F Ej. 5AB 7,62 (Método 1E hidro) 341 (M+H)+

Ej. 128 Enantiómero: O Ej. 11B Ej. 5G 9,83 291 (M+H)+

S: HN N (Método 2F)

N
N

: O

Ej. 129 mezcla racém.: HN N O F F F N N O Ej. 11F Ej. 5AF 11,56 (Método 2F) 379 (M+H)+

Estructura: Pirazolilcarbo-xamida Éster Rt [min] MS (ESI-APCI, m/z)

Ej. 130 mezcla racém.: HN N O N N O Ej. 11F Ej. 5H 8,38 (Método 1E hidro) 305 (M+H)+

Ej. 131 Enantiómero A: HN N O F F F N N O Ej. 11B Ej. 5B 9,93 (Método 2F) 331 (M+H)+

Ej. 132 Enantiómero B: HN N O F F F N N O Ej. 11B Ej. 5C 9,93 (Método 2F) 331 (M+H)+

Ej. 132-1 cis, mezcla racém.: HN N O N N O Ej. 11IA O O 9,83 (Método 2F) 291 (M+H)+

Ej. 132-2 cis, mezcla racém.: HN N O N N O Ej. 11IA Ej. 5AC 10,96 (Método 2F) 317 (M+H)+

Ej. 132-3 Enantiómero A: HN N O N O N Ej. 15A O O 8,84 (Método 2F) 263 (M+H)+

Estructura: Pirazolilcarbo-xamida Éster Rt [min] MS (ESI-APCI, m/z)

Ej. 132-4 Enantiómero B: HN O N Ej. 16A O O 8,96 (Método 2F) 263 (M+H)+

N
N

: O

Ej. 132-5 trans, mezcla racém.: HN N O N N O Ej. 11IB Ej. 5AC 10,21 (Método 2F) 317 (M+H)+

Ej. 132-6 Enantiómero B: HN N O N O N Ej. 16A O O 7,15 (Método 1E hidro) 275 (M+H)+

Ej. 132-7 Enantiómero: O Ej. 16A O 5,68 298 (M+H)+

B: HN N N N O (Método 1E hidro)

: N

N

: O

Ej. 132-8 trans, mezcla racém.: HN N O N N O Ej. 11IB O O 9,23 (Método 2F) 291 (M+H)+

Estructura: Pirazolilcarbo-xamida Éster Rt [min] MS (ESI-APCI, m/z)

Ej. 132-9 Enantiómero: O Ej. 15A O 8,83 275 (M+H)+

A: HN N O (Método 2L)

N
N

: O

Ejemplo 133

5 Se mezcló el Ejemplo 11B (0,1 g, 0,48 mmol) en ácido polifosfórico (1,0 g) y se añadió ácido 2-(trifluorometoxi)fenilacético (248 mg, 1,9 mmol). Se calentó la mezcla a 120 °C durante 16 horas. Se bajó la temperatura a 20 °C y se ajustó el valor de pH a 7 por adición de amoníaco (solución al 30 % en agua). Se extrajo la fase acuosa con diclorometano (2 x 20 mL) y se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio. Se purificó la mezcla bruta por cromatografía de resolución rápida. Eluyente: hexano/acetato de etilo 40/60.

10 Se obtuvieron 23,5 mg (16 %) como un sólido blanco HPLC-MS (1E) tiempo de retención: 6,77 min MS (APCI pos): m/z = 305 (M+H)+

Los siguientes ejemplos se sintetizaron de manera análoga a la preparación del Ejemplo 133, utilizando los correspondientes ácidos carboxílicos como materiales de partida:

Estructura: Material de partida Rt [min] MS (ESI-APCI, m/z)

Estructura: Material de partida Rt [min] MS (ESI-APCI, m/z)

Ejemplo 134: NN N N H O O O OH 6,37 (Método 1E) 303 (M+H)+

Ejemplo 135: O 5,95 291

mezcla: N H OH (Método 1E) (M+H)+

racém.: NN N O O

Ejemplo 136: NN N N H O O F Br O OH BrF 6,57 (Método 1E) 407 (M+H)+

Ejemplo 137: N N N N H O O F Cl O OH ClF 6,48 (Método 1E) 363 (M+H)+

Estructura: Material de partida Rt [min] MS (ESI-APCI, m/z)

Ejemplo 138: O F F F NN N N H O O O OH O F F F 6,72 (Método 1E) 395 (M+H)+

Ejemplo 139: F NN N N H O O O OH F 2,71 (Método Grad_C8_NH4COOH) 329 (M+H)+

Ejemplo 140: F NN N N H O O O OH F 2,77 (Método Grad_C8_NH4COOH) 329 (M+H)+

Ejemplo 141: HN F O N N N O O OH F 2,90 (Método Grad_C8_NH4COOH) 329 (M+H)+

Ejemplo 142: HN F F O N N N O O OH F F 3,07 (Método Grad_C8_NH4COOH) 347 (M+H)+

Estructura: Material de partida Rt [min] MS (ESI-APCI, m/z)

Ejemplo 143: N N H N N O O O OH 2,71 (Método Grad_C8_NH4COOH) 277 (M+H)+

Ejemplo 144: N N H NN O O O OH 3,28 (Método Grad_C8_NH4COOH) 317 (M+H)+

Ejemplo 145, mezcla racémica

5 Se mezclaron 106 mg (0,47 mmol) del Ejemplo 12V con 4 mL de acetato de etilo y 0,5 mL de dimetilformamida, se añadieron 51 mg (0,61 mmol) de 3,4-dihidro-2H-pirano y 88,4 mg (0,51 mmol) de ácido p-toluenosulfónico. Se calentó la mezcla de reacción a 60 °C y se agitó durante 2 h. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, se añadió acetato de etilo y la mezcla se lavó con hidrógeno-carbonato de sodio y con cloruro de sodio saturado. Se evaporó la capa orgánica a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC-MS preparativa. Se obtuvieron

10 31,5 mg (21,7%).

MS (APCI pos): m/z = 312 (M+H)+ HPLC-MS (Método 2F) tiempo de retención: 8,26 min

Los siguientes ejemplos se sintetizaron de manera análoga a la preparación del Ejemplo 145, utilizando las 15 correspondientes pirazolopirimidinonas como materiales de partida.

Estructura: Material de partida Rt [min] MS (ESI-APCI, m/z)

Estructura: Material de partida Rt [min] MS (ESI-APCI, m/z)

Ej. 146 mezcla racém.: HN N N N O O Ejemplo 12W 9,99 (Método 2F) 277 (M+H)+

Ej. 147 mezcla racém.: HN N N N O O Ejemplo 12X 10,98 (Método 2F) 303 (M+H)+

Ej. 147-1 mezcla racém.: HN N N N O O F F F Ejemplo 12Y 10,98 (Método 2F) 303 (M+H)+

Ejemplo 147-2 mezcla racém.: HN N N N O O Ejemplo 12AA 9,56 (Método 2F) 275 (M+H)+

Ejemplo 147-3 mezcla racém.: HN N N N O O F FF Ejemplo 12Z 11,62 (Método 2F) 379 (M+H)+

Ejemplo 148

O

N

Se disolvieron 160 mg (470 mmol) del Ejemplo 12E en 10 mL de metanol y se añadieron 350 mg de níquel Raney. Se hidrogenó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 6 h, se filtró y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se obtuvieron 100 mg (65%) del producto.

HPLC-MS (Método 1): Rt: 0,95 min

MS (ESI pos): m/z = 324 (M+H)

Los siguientes ejemplos se sintetizaron de manera análoga a la preparación del Ejemplo 148, utilizando los correspondientes N-óxidos como materiales de partida.

Estructura: Material de partida Rt [min] MS (ESI m/z)

Ej. 149: N N HN N O N OHO F F F Ejemplo 12D 0,95 (Método 1) 316 (M+H)+

Ej. 150: N N HN N O N O F F F Ejemplo 12F 1,11 (Método 1) 408 (M+H)+

Ejemplo 151

O

Se disolvieron 62 mg (150 mmol) del Ejemplo 13B en 4 mL de diclorometano, se añadieron

22,5 µL (300 mmol) de cloruro de acetilo y 42 µL (300 mmol) de trietilamina. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se separó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC 5 preparativa (eluyente A: agua + TFA al 0,13%, eluyente B: acetonitrilo). Se obtuvieron 28 mg (55%) del producto.

HPLC-MS (Método 1): Rt: 1,18 min

MS (ESI pos): m/z = 344 (M+H)+

Los siguientes ejemplos se sintetizaron de manera análoga a la preparación del Ejemplo 151, utilizando los correspondientes materiales de partida. Resultará evidente que, en calidad de agente acilante, no se ha introducido

10 cloruro de acetilo para todos los compuestos, sino que se utilizaron otros agentes acilantes, tales como metoxicloroformiato comercialmente disponible, cloruro de aminocarbonilo sustituido o no sustituido, cloruro de fenoxicarbonilo no sustituido o sustituido, cloruro de benzoílo no sustituido o sustituido.

Estructura: Material de partida Rt [min] MS (ESI m/z)

Ej. 152: N N HN N O N O Ejemplo 13K 1,09 (Método 1) 352 (M+H)+

Ej. 153: N N HN N O N O O F F F Ejemplo 13L 1,25 (Método 1) 436 (M+H)+

Estructura: Material de partida Rt [min] MS (ESI m/z)

Ej. 154 mezcla racém.: N N HN N O N O O Ejemplo 13C 1,38 (Método 1) 360 (M+H)+

Ej. 155 mezcla racém.: N N HN N O N O O Ejemplo 13D 1,30 (Método 1) 368 (M+H)+

Ej. 156 mezcla racém.: N N N H NO N OO O F F F Ejemplo 13E 1,44 (Método 1) 452 (M+H)+

Ej. 157 mezcla racém.: N N HN N O N O Ejemplo 13C 1,20 (Método 1) 344 (M+H)+

Ej. 158 mezcla racém.: N N HN N O N O Ejemplo 13D 1,16 (Método 1) 352 (M+H)+

Estructura: Material de partida Rt [min] MS (ESI m/z)

Ej. 159: O Ejemplo 13D 1,25 381 (M+H)+

mezcla racém.: N N HN N (Método 1)

: O

N

: N

Ej. 160 mezcla racém.: N N HN N O N N O Ejemplo 13C 1,30 (Método 1) 373 (M+H)+

Ej. 161 mezcla racém.: N N N H NO N NO O F F F Ejemplo 13E 1,38 (Método 1) 465 (M+H)+

Ej. 162 mezcla racém.: N N HN N O N O O F Ejemplo 13C 1,62 (Método 1) 440 (M+H)+

Estructura: Material de partida Rt [min] MS (ESI m/z)

Ej. 163 mezcla racém.: N N N H NO N O O F F F Ejemplo 13E 1,48 (Método 1) 498 (M+H)+

Ej. 164 mezcla racém.: N N HN N O N O O F F F Ejemplo 13G 1,23 (Método 1) 422 (M+H)+

Ej. 165 mezcla racém.: N N HN N O N O Ejemplo 13A 1,14 (Método 1) 330 (M+H)+

Ej. 166 mezcla racém.: N N HN N O N O Ejemplo 13F 1,28 (Método 1) 400 (M+H)+

Estructura: Material de partida Rt [min] MS (ESI m/z)

Ej. 167: O Ejemplo 13A 1,36 392 (M+H)+

mezcla racém.: HN N (Método 1)

N
N

: N

: O

Ej. 168 mezcla racém.: HN N O O N N N O Ejemplo 13H 1,1 (Método 1) 368 (M+H)+

Ej. 169: O Ejemplo 13G 1,44 484 (M+H)+

mezcla racém.: HN N F F N N (Método 1)

OF

: N


: O

Ej. 170 mezcla racém.: HN N O O N N N O Ejemplo 13H 1,32 (Método 1) 430 (M+H)+

Estructura: Material de partida Rt [min] MS (ESI m/z)

Ej. 171: O Ejemplo 13I 1,29 378 (M+H)+

mezcla racém.: HN N (Método 1)

N
N

: N

O

Ej. 172: O Ejemplo 13F 1,07 338 (M+H)+

mezcla racém.: HN N (Método 1)

N
N

: N

: O

Ej. 173 mezcla de estereoisómeros: HN N O F F F N N N O Ejemplo 13M 1,25 (Método 1) 386 (M+H)+

Estructura: Material de partida Rt [min] MS (ESI m/z)

Ej. 174 mezcla de estereoisómeros: N N N H NO N O F F F Ejemplo 13M 1,44 (Método 1) 448 (M+H)+

Ej. 175 mezcla racém.: N N N H NO N N O Ejemplo 13N 1,04 (Método 1) 415 (M+H)+

Ej. 176 mezcla racém.: N N HN N O N N O Ejemplo 13N 0,84 (Método 1) 353 (M+H)+

Estructura: Material de partida Rt [min] MS (ESI m/z)

Ej. 177 mezcla racém.: N N N H NO N O Ejemplo 13O 1,31 (Método 1) 380 (M+H)+

Ej. 178 mezcla racém.: NN N H N O N O O Ejemplo 13P 1,43 (Método 1) 458 (M+H)+

Ej. 179 mezcla racém.: NN N H NO N O O Ejemplo 13P 1,24 (Método 1) 396 (M+H)+

Estructura: Material de partida Rt [min] MS (ESI m/z)

Ej. 180 mezcla racém.: N N HN N O N O Ejemplo 13Q 1,14 (Método 1) 330 (M+H)+

Ej. 181 mezcla racém.: N N N H N O N O Ejemplo 13Q 1,34 (Método 1) 392 (M+H)+

Ej. 182 mezcla racém.: N N N H N O N O Ejemplo 13D 1,35 (Método 1) 414 (M+H)+

Ej. 183 mezcla racém.: N N N H N O N O Ejemplo 13C 1,41 (Método 1) 406 (M+H)+

Estructura: Material de partida Rt [min] MS (ESI m/z)

Ej. 184 mezcla racém.: N O F F F N N N H N O Ejemplo 205 1,30 (Método 1) 420 (M+H)+

Ej. 185 mezcla racém.: HN N O N N N O O F Ejemplo 13D 1,53 (Método 1) 448 (M+H)+

Ej. 186 mezcla racém.: N O F N N N H N O Ejemplo 204 1,35 (Método 1) 432 (M+H)+

Estructura: Material de partida Rt [min] MS (ESI m/z)

Ej. 187 mezcla racém.: N N N H NO N O F Ejemplo 204 1,15 (Método 1) 370 (M+H)+

Ej. 188 mezcla racém.: N N N H NO N O O F F F Ejemplo 13E 1,29 (Método 1) 436 (M+H)+

Ej. 189 mezcla racém.: N N N H NO N O Ejemplo 13O 1,08 (Método 1) 318 (M+H)+

Ej. 190 mezcla racém.: N N HN N O N O N Ejemplo 13F 1,18 (Método 1) 367 (M+H)+

Ejemplo 191, mezcla racémica

5 Se disolvieron 60 mg (0,2 mmol) del Ejemplo 13C en 5 mL de xileno y se añadieron gota a gota 57 mg (0,2 mmol) de 2,2,2-trifluoroetil-triclorometanosulfonato. Se calentó la mezcla de reacción a 140 °C y se agitó durante 5 h. Se separó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa (eluyente A: agua + TFA al 0,13%, eluyente B: acetonitrilo). Se obtuvieron 24,8 mg (32%) del producto.

HPLC-MS (Método 1): Rt: 1,45 min

10 MS (ESI pos): m/z = 384 (M+H)+

Los siguientes ejemplos se sintetizaron de manera análoga a la preparación del Ejemplo 191, utilizando los correspondientes materiales de partida.

Estructura: Material de partida Rt [min] MS (ESI m/z)

Ej. 192 mezcla racém.: N N N N H NO F F F Ejemplo 13Q 1,35 (Método 1) 370 (M+H)+

Ej. 193 mezcla racém.: O N N N N H N F F Ejemplo 13C 1,07 (Método 1) 366 (M+H)+

Ejemplo 194, mezcla racémica

O

HN

N

OH

F

OH

F

5 Se disolvieron 400 mg (1,35 mmol) del Ejemplo 11A en 8 mL de etanol absoluto, se añadieron 840 mg (5,4 mmol) del Ejemplo 5AC y 220 mg (5,5 mmol) de hidruro de sodio (suspensión al 60 % en aceite mineral). La mezcla de reacción se calentó a 150ºC durante 30 min en un horno microondas. Después de enfriar a temperatura ambiente se acidificó la mezcla de reacción con ácido clorhídrico 4 N. Se separó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa (eluyente A: agua + TFA al 0,13%, eluyente B: acetonitrilo). Se obtuvieron 250 mg

10 (46%) del producto en forma de un sólido blanco.

HPLC-MS (Método 1): Rt: 0,93 min

MS (ESI pos): m/z = 288 (M+H)+

Ejemplo 195

O

H

O

F

Se disolvieron 330 mg (0,82 mmol) del Ejemplo 12A en 3 mL de diclorometano y se añadió 1 mL de ácido trifluoroacético. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa (eluyente A: agua + TFA al 0,13%, eluyente B:

5 acetonitrilo). Se obtuvieron 240 mg (70%) del producto.

HPLC-MS (Método 1): Rt: 0,96 min

MS (ESI pos): m/z = 302 (M+H)+

Los siguientes ejemplos se sintetizaron de manera análoga a la preparación del Ejemplo 195, utilizando las correspondientes aminas protegidas con Boc como materiales de partida.

Estructura: Material de partida Rt [min] MS (ESI m/z)

Ej. 196 mezcla racém.: F F F HN N O OH O N N NH Ejemplo 12L 1,01 (Método 1) 302 (M+H)+

Ej. 197: O Ejemplo 12M 0,93 310 (M+H)+

mezcla: (Método 1)

racém.: N N NH HN N

OH O F F F

Ej. 198: O Ejemplo 12N 1,09 394 (M+H)+

mezcla: HN (Método 1)

racém.: N N NH N O FF F

OH O F F F

Ej. 199: O Ejemplo 12G 0,92 296 (M+H)+

mezcla racém.: N N HN N N H OHO F F F (Método 1)

Ej. 200 mezcla racém.: N N HN N O N H O F F F OHO F F F Ejemplo 12H 1,08 (Método 1) 380 (M+H)+

Ej. 201: O Ejemplo 12J 0,89 274 (M+H)+

mezcla racém.: N N HN N N HOHO F F F (Método 1)

Ej. 202: N N HN N O Ejemplo 12B 0,92 (Método 1) 310 (M+H)+

OH O F F F N H

Exp. 203: OH O F F F N N N H HN N O O F F F Ejemplo 12C 1,07 (Método 1) 394 (M+H)+

Ej. 204: O Ejemplo 12Q 0,95 328 (M+H)+

mezcla racém.: N N NH HN N F (Método 1)

OH O F F F

Ej. 205 mezcla racém.: OH O F F F N N NH HN N O F F F Ejemplo 12R 1,13 (Método 1) 378 (M+H)+

Ej. 206: O Ejemplo 12U 0,94 288 (M+H)+

mezcla: (Método 1)

racém.: N NHN N

OH O F F F NH

Ejemplo 207, mezcla racémica O

O OH

HN

F

N

FF

N

Se disolvieron 50 mg (120 mmol) del Ejemplo 13A en 5 mL de diclorometano y se añadieron 15 mg (500 mmol) de formaldehído. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadieron 15 µL (260 mmol) de ácido acético y 35 mg (160 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Se separó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa (eluyente A: agua + TFA al 0,13%, eluyente B: acetonitrilo). Se obtuvieron 34 mg (65%) del producto.

HPLC-MS (Método 1): Rt: 0,99 min

MS (ESI pos): m/z = 302 (M+H)+

Los siguientes ejemplos se sintetizaron de manera análoga a la preparación del Ejemplo 207 utilizando las correspondientes aminas como materiales de partida

Estructura: Material de partida Rt [min] MS (ESI m/z)

Ej. 208: O Ejemplo 13C 1,02 316 (M+H)+

mezcla racém.: HN

N N N N OH O F F F: (Método 1)

Ej. 209 mezcla racém.: HN O Ejemplo 13E 1,13 408 (M+H)+

N N N FF F: (Método 1)

N O OH O F F F

Ej. 210: O Ejemplo 13F 0,93 310 (M+H)+

mezcla racém.

N N HN N N OHO F F F: (Método 1)

Estructura: Material de partida Rt [min] MS (ESI m/z)

Ej. 211 mezcla racém.: N N HN N O N O F F F OHO F F F Ejemplo 13G 1,11 (Método 1) 394 (M+H)+

Ej. 212 mezcla racém.: N N HN N O N O OHO F F F Ejemplo 13H 0,98 (Método 1) 340 (M+H)+

Ej. 213 mezcla de estereoisómeros: N N HN N O NF F F OHO F F F Ejemplo 13J 1,02 (Método 1) 344 (M+H)+

Ej. 214: O Ejemplo 13I 0,91 288 (M+H)+

mezcla racém.

N N HN N N OHO F F F: (Método 1)

Estructura: Material de partida Rt [min] MS (ESI m/z)

Ej. 215: O Ejemplo 13D 0,97 324 (M+H)+

mezcla racém.: HN

N N N: (Método 1)

N OH O F F F

Ej. 216: O Ejemplo 205 1,16 392 (M+H)+

mezcla racém.: HN

N N N: (Método 1)

N F F F OH O F F F

Ej. 217: O Ejemplo 204 0,98 342 (M+H)+

mezcla racém.: HN

N N N N F OH O F F F: (Método 1)

Ej. 218: O Ejemplo 13Q 0,95 302 (M+H)+

mezcla racém.: N N N HN N (Método 1)

Ejemplo 219

O

Bajo una atmósfera de argón se combinaron 100 mg (0,26 mmol) de ejemplo 5, 95 mg (0,77 mmol) de ácido piridina3-borónico, 310 µL (2.41 mmol) de solución acuosa de carbonato de sodio (2 M), 5 mL de dioxano y 20 mg (0,02

5 mmol) de tetrakis-(trifenilfosfina)paladio(0). La mezcla de reacción se calentó a 140ºC durante 35 min en un horno microondas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró sobre celite. El filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa. Se obtuvieron 82 mg (83%) del producto.

10 HPLC-MS (Método 1): Rt: 1,00 min

MS (ESI pos): m/z = 388 (M+H)+

Los siguientes ejemplos fueron sintetizados análogamente a la preparación del Ejemplo 219A, utilizando los correspondientes ácidos borónicos como materiales de partida.

Estructura: Material de partida Rt [min] MS (ESI m/z)

Ejemplo 220: N N HN N N O O O OH O F F F B N OHHO O 1,01 (Método 1) 418 (M+H)+

Estructura: Material de partida Rt [min] MS (ESI m/z)

Ejemplo 221: O 1,24 413 (M+H)+

NN: B OO (Método 1)

N N H N O N OH O F F F: N N

Ejemplo 222: N N H N N O O N B HO OH N 1,34 (Método 1) 412 (M+H)+

Ejemplo 223: N N N H N N O O N O B OO N N O 1,03 (Método 1) 473 (M+H)+

Estructura: Material de partida Rt [min] MS (ESI m/z)

Ejemplo: OHO HO OH 0,96 388 (M+H)+

224: N N N H N N O O F F F B N (Método 1)

Ejemplo: N HO OH 1,18 418 (M+H)+

225: N O O B (Método 1)

HN N

: N O

HO

N F

O O FF

Ejemplo 226: N N N H N N O O O B OHHO N O 1,57 (Método 1) 494 (M+H)+

Estructura: Material de partida Rt [min] MS (ESI m/z)

Ejemplo 227: N N N N H N N O O O B OHHO NN O 1,19 (Método 1) 419 (M+H)+

Ejemplo 228: N N H N N O O N F B HO OH N F 1,26 (Método 1) 406 (M+H)+

Ejemplo 229: N N H N N O O B HO OH O 1,40 (Método 1) 417 (M+H)+

O

Estructura: Material de partida Rt [min] MS (ESI m/z)

Ejemplo 230: N N N N H N N O O HO O F F F B OHHO NN 1,06 (Método 1) 389 (M+H)+

Ejemplo 230-1: N H N NN O O N N N O B O O NN N O 1,24 (Método 1) 474 (M+H)+

Ejemplo 230-2: N H N N N O O N N NN B O O 1,16 (Método 1) 391 (M+H)+

Estructura: Material de partida Rt [min] MS (ESI m/z)

Ejemplo: N F 1,25 (Método 404 (M+H)+

230-3: N N N O O BN OH OH 1)

H

N

F

230-4: HN N N N O O O FB F F K+ 1,28 (Método 1) 367 (M+H)+

230-5: N H N N N O O N H N B N HO OH N H 1,27 (Método 1) 377 (M+H)+

Ejemplo 231

Un vial se cargó en una atmósfera inerte con el Ejemplo 5 (175 mg, 0,45 mmol), pirazol (306 mg, 4,49 mmol), yoduro de cobre (85 mg, 0,45 mmol) y carbonato de cesio (439 mg, 1,35 mmol). Después, se añadió dimetilformamida (5 ml), desgasificada previamente, seguido de N-N’-dimetiletilendiamina (47,87 μl; 0,45 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 120 °C durante tres horas.La suspensión se filtró luego sobre una almohadilla de Celite; Celite se lavó con DMF. El volumen de la fase orgánica se redujo bajo presión reducida y, después de ello, se añadió solución saturada de cloruro de amonio, seguido de acetato de etilo. Se separaron las fases orgánicas, y la fase orgánica se lavó con salmuera y luego se secó. El producto bruto se purificó mediante un cartucho de SPE y el producto

5 obtenido se purificó adicionalmente mediante SPE Stratosphere “PL-THIOL MP” para separar por completo las sales de cobre. El sólido obtenido se trituró con dietil-éter. Se obtuvieron 15,5 mg del compuesto deseado (rendimiento = 9,2%).

HPLC-MS (Método 1E hidro): Rt: 7,80 min

MS (APCI pos): m/z = 377 (M+H)+

Ejemplo 232

O

Se mezclaron juntos el Ejemplo 53 (100 mg, 0,298 mmol) e hidroxilamina (0,073 ml, 1,19 mmol) en etanol absoluto (4 ml) en un matraz de 50 ml. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 3 horas antes de ser elaborado.

15 Después, el disolvente se separó a presión reducida para obtener 120 mg (contenido 70%, 0,228 mmol) de Nhidroxi-2-[4-oxo-1(tetrahidropiran-4-il)-3,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilmetil]-benzamidina en forma de un sólido que se usó tal cual en la siguiente etapa. N-hidroxi-2-[4-oxo-1-(tetrahidro-piran-4-il)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilmetil]-benzamidina (120 mg, contenido 70%; 0,228 mmol) se suspendió en ortoacetato de trimetilo (5 ml) y, después de ello, se añadió ácido

20 acético (1 ml); la mezcla se calentó a 100ºC durante una hora. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se observó la precipitación de un sólido. El filtrado se evaporó a presión reducida; el producto bruto se purificó por cromatografía de resolución rápida. El producto se trituró luego con dietil-éter. Se obtuvieron 24 mg del compuesto deseado (rendimiento 26,6%).

25 HPLC/MS (Método 1E hidro) MS (APCI pos): m/z = 393 (M+H)+

Ejemplo 233

O

El Ejemplo 12X (250 mg, 1,14 mmol) se disolvió en 20 ml de metanol caliente. Se añadió alúmina (neutra) y,

30 después, el disolvente se separó para dar un polvo blanco, el cual se transfirió a un vial de Wheaton de 2 ml; se añadió 5,6-dihidro-2H-piran-2-oxo, seguido de DMFe (1 ml) y el vial se cerró herméticamente. La suspensión se calentó hasta 80°C con sacudimiento orbital durante 4 días. La reacción se filtró después y la alúmina se lavó con

metanol, acetato de etilo y dicolorometano; las soluciones orgánicas se reunieron y los disolventes se separaron a

presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía de resolución rápida. Eluyente: (gradiente partiendo con n-hexano/acetato de etilo 9/1 a acetato de etilo (100%), seguido de acetato de etilo/metanol 99/1 a 94/6). Se obtuvieron 70 mg del compuesto deseado en forma de un sólido (19,3%).

HPLC-MS (Método 2F): Rt: 9,06 min MS (ESI pos): m/z = 317 (M+H)+ Ejemplo 234

O

Se mezclaron juntos el Ejemplo 53 (160 mg, contenido 80%, 0,38 mmol) e hidrato de hidrazina (0,186 ml, 3,81 mmol)

10 en etanol absoluto (4 ml) en un matraz de 25 ml. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 6 horas antes de ser elaborado. El disolvente se separó a presión reducida para obtener 200 mg (contenido 70%, 0,38 mmol) del material deseado utilizado como tal en la siguiente etapa. El material (200 mg, contenido de 70%, 0,38 mmol) se suspendió en ortoacetato de trimetilo (6 ml). Se añade ácido acético (0,6 ml) y la solución se calentó hasta 80°C durante 30 minutos. Ortoacetato de trimetilo y ácido acético se separaron a presión reducida y el producto bruto se

15 repartió entre agua y diclorometano. La fase orgánica se seca y el producto bruto se purifica mediante cromatografía de resolución rápida. (gradiente: partiendo con diclorometano/metanol 98/2 y acabando con diclorometano/metanol 90/10). El producto se purificó adicionalmente mediante trituración con dietil-éter. Se obtuvieron 8 mg (4%) del compuesto deseado.

20 HPLC-MS (Método 1E hidro): Rt: 6,82 min

MS (APCI pos): m/z = 392 (M+H)+

Ejemplo 235

O

22 mg (0,06 mmol) del ejemplo 230-4 en 3 ml de metanol se hidrogenaron sobre Pd/C (al 10 %) a presión atmosférica. El catalizador se separó. El disolvente se evaporó y el residuo se cromatografió mediante HPLC (eluyente A: agua + TFA al 0,13%, eluyente B: acetonitrilo) para proporcionar 15,7 mg (71 %) del producto.

HPLC-MS (Método 1): Rt: 1,35 min

MS (ESI pos): m/z = 369 (M+H)+

Ejemplo 236

O

100 mg (73 %, 0,251 mmol) del ejemplo 40-5 se disolvieron en 2 ml de ácido acético y se añadieron 30 µL (0,35

10 mmol) de solución de peróxido de hidrógeno en agua (35 %). La mezcla se agitó durante 3 h y se añadió acetonitrilo/agua. La mezcla se cromatografió por HPLC (eluyente A: agua + TFA al 0,13%, eluyente B: acetonitrilo) para proporcionar 50,3 mg (65 %) del producto.

HPLC-MS (Método 1): Rt: 0,88 min

MS (ESI pos): m/z = 307 (M+H)+

Ejemplo 237

O

100 mg (73 %, 0,251 mmol) del ejemplo 40-5 se disolvieron en 2 ml de ácido acético y se añadieron 200 µL (2,33 mmol) de solución de peróxido de hidrógeno en agua (35 %). La mezcla se agitó durante 3 días y se añadió 20 acetonitrilo/agua. La mezcla se cromatografió por HPLC (eluyente A: agua + TFA al 0,13%, eluyente B: acetonitrilo) para proporcionar 21,5 mg (27 %) del producto.

HPLC-MS (Método 1): Rt: 0,93 min

MS (ESI pos): m/z = 323 (M+H)+

Ejemplo 239

Bajo una atmósfera de nitrógeno, 50,0 mg (0,12 mmol) del ejemplo 40-10 y 51 mg (0,25 mmol) de 1-metil-4-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol se disolvieron en 2 mL de DMF. Se añadieron 156 mg (0,74 mmol) de fosfato de potasio, 0,78 mg (2,45 µmmol) de tris(dibencilidenacetona)dipaladio y 2,85 mg de tetrafluoroborato de

10 tri(terc.-butilfosfonio). La mezcla de reacción se calentó a 150ºC durante 30 min en un horno microondas. La mezcla se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa. Se obtuvieron 29 mg (58%) del producto.

HPLC-MS (Método 1): Rt: 1,23 min

15 MS (ESI pos): m/z = 409 (M+H)+

Ejemplo 240

O

Etapa A:

20 Se disolvieron 1,00 g (6,33 mmol) de 2-bromo-piridina y 1,53 mL (6,46 mmol) de borato de triisopropilo en 10 mL de THF bajo nitrógeno. La mezcla se enfrió a -30ºC. Se añadieron gota a gota 6,76 ml (10,8 mmol) de n-butil-litio. Después de agitar durante 1,5 h, la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 h. El precipitado se retiró por filtración y se secó para producir 0,84 g de un material sólido.

Etapa B:

25 A 100 mg (0,26 mmol) del ejemplo 5 y 213 mg del producto obtenido en la etapa A se añadieron 3 mL de DMF, 436 mg (2,05 mmol) de fosfato potásico y 26,7 mg (0,02 mmol) de tetrakis-(trifenilfosfina)-paladio (0). Se calentó la mezcla de reacción a 145 ºC durante 90 min en un horno de microondas. La mezcla se evaporó a presión reducida. El residuo se recogió en diclorometano y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se separó, se secó y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa (eluyente A: agua + amoniaco conc. al

30 0,1%, eluyente B: metanol). El material resultante se purificó adicionalmente mediante un proceso de tres etapas: (1) conversión en la correspondiente sal hidrocloruro mediante la adición de diclorometano, seguido por ácido clorhídrico (6 M en isopropanol) y la subsiguiente evaporación de los componentes volátiles a presión reducida; (2) trituración con acetonitrilo y subsiguiente separación del disolvente mediante filtración; y (3) liberación de la base libre mediante la adición de diclorometano y extracción con una solución acuosa de carbonato de potasio, seguido

5 de separación de fases y separación del disolvente de la capa orgánica a presión reducida. Se obtuvieron 9.1 mg (9.1%) del producto. HPLC-MS (Método 4): Rt = 2,57 min MS (ESI pos): m/z = 388 (M+H)+

El siguiente ejemplo se sintetizó de forma análoga a la preparación del ejemplo 240, usando los materiales de 10 partida correspondientes Ejemplo 245

Estructura: Material de partida: bromo-piridina Rt MS (ESI pos, m/z)

Ejemplo 241: O N NN N H N O N Br F 3,04 min (Método 4) 406 (M+H)+

F

Ejemplo 242: O NN F F F 3,29 min (Método 4) 456 (M+H)+

N
N

N O: Br

H

N

F

F

F

Estructura: Material Rt MS (ESI pos,

m/z)

de partida:

bromo-piridina

Ejemplo: N F F 3,10 min 456

243: O N N HN N O F F F N Br F (Método 4) (M+H)+

Ejemplo: F 3,37 min 456

244: O N N N N H NO F F F N Br F F (Método 4) (M+H)+

Un vial de microondas se cargó con el Ejemplo 5 (100 mg, 0,257 mmol), ácido 5-metilfuran-2-borónico (161,75 mg,

5 1,285 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (118,84 mg, 0,104 mmol) en dioxano (1 mL); después de ello, se añadieron 1,02 mL (2,056 mmol) de una solución acuosa 2 M de Na2CO3. La mezcla de reacción se calentó a 130ºC durante 4 horas en un horno microondas. El enfriamiento a 20ºC fue seguido de acidificación con HCl al 37% hasta que se consiguió un pH ácido y después se realizó una extracción con diclorometano (2 x 2 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo remanente se purificó por

10 cromatografía de resolución rápida sobre SiO2 usando una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo de polaridad creciente (de ciclohexano al 100% a acetato de etilo al 100%) como eluyente. El producto obtenido se purificó adicionalmente mediante TLC preparativa (acetato de etilo/ciclohexano 80/20 en calidad de eluyente). El sólido se

liofilizó con una mezcla 1:1 de agua/acetonitrilo, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (23 mg, 22,9%). HPLC-MS (Método 1E hidro): Rt: 8,93 min MS (APCI pos): m/z = 391 (M+H)+

Ejemplo 246 O

Un vial de microondas se cargó con el Ejemplo 5 (90 mg, 0,231 mmol), ácido 2-furanborónico (77,74 mg, 0,694 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (40,74 mg, 0,035 mmol) en dioxano (1 mL); después de ello, se añadieron 10 0,46 mL (0,925 mmol) de una solución acuosa 2 M de Na2CO3. Se calentó la mezcla de reacción a 130 ºC durante 80 min en un horno de microondas. El enfriamiento a 20ºC fue seguido de dilución con agua y acidificación con solución acuosa de HCl al 10% y después se realizó una extracción con diclorometano (2 x 2 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo remanente por HPLC preparativa (eluyente A: agua + 5 mM de NH4COOH, eluyente B: acetonitrilo). Después de la liofilización, el

15 compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco (28 mg, 32,2%).

HPLC-MS (Método 1E hidro): Rt: 8,42 min

MS (APCI pos): m/z = 377 (M+H)+

20 Ejemplo 247

O

Un vial se cargó en una atmósfera inerte con el Ejemplo 5 (100 mg, 0,514 mmol) y 4-(tributilestanil)piridazina (227,6 mg, 0,617 mmol) en tolueno (7 mL), desgasificado previamente, después de lo cual se añadieron tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (59,37 mg, 0,051 mmol) y yoduro de cobre (9,79 mg, 0,051 mmol). La mezcla de 25 reacción se calentó a 120ºC durante 2 horas en un horno microondas. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de resolución rápida sobre SiO2 utilizando diclorometano/metanol 98/2 en calidad de eluyente. El sólido obtenido se purificó adicionalmente por HPLC preparativa (eluyente A: agua + 5 mM de NH4COOH, eluyente B: acetonitrilo). Se obtuvo el compuesto del

30 título en forma de un sólido blanco (22 mg, 11%).

HPLC-MS (Método 1E hidro): Rt: 6,33 min MS (APCI pos): m/z = 389 (M+H)+

Ejemplo 248

Un matraz de fondo redondo se cargó en una atmósfera inerte con yoduro de cobre (97,86 mg, 0,514 mmol), carbonato de cesio (502,23 g, 1,541 mmol), Ejemplo 5 (200 mg, 0,514 mmol), 1,2,4-triazol (384,56 mg, 5,138 mmol), y después dimetilformamida (12 mL), desgasificada previamente, seguido de N,N'-dimetiletilendiamina (109,4 μL, 1,028 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 120ºC durante 3 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción

10 se filtró a través de una almohadilla de Celite que se aclaró con dimetilformamida, después se añadió solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NH4Cl y salmuera, después se secó sobre Na2SO4 y el disolvente se separó a presión reducida. Se purificó el producto bruto por HPLC preparativa (eluyente A: agua + 5 mM de NH4COOH, eluyente B: acetonitrilo). Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido (7,2 mg, 3,7%).

15 HPLC-MS (Método 1E hidro): Rt: 6,37 min

MS (APCI pos): m/z = 378 (M+H)+

Los siguientes ejemplos se sintetizaron de manera análoga a la preparación del Ejemplo 248, utilizando los correspondientes bromuros y heterociclos como materiales de partida:

Estructura: Material de partida: heterociclo Rt [min] MS (ESI-APCI pos, m/z)

Ejemplo 249: N H N O O N N NN N NH N N 6,52 (Método 1E hidro) 392 (M+H)+

Ejemplo 250: O N H N N N O NN F F F N H N FF F 8,75 Método 1E hidro 445 (M+H)+

Ejemplo 251: O N H N N N O NN F F F N N FF F 8,63 Método 1E hidro 445 (M+H)+

Ejemplo 252

Se disolvieron 79,89 mg (0,380 mmol) de Ejemplo 11B en etanol absoluto (2 mL) y se añadieron 76 mg (1,9 mmol) de hidruro sódico (suspensión al 60% en aceite mineral). La mezcla se agitó durante 10 minutos antes de la adición de 300 mg (1,521 mmol) de [2-(3-metil-pirazol-1-il)-fenil]-acetonitrilo (Ejemplo 20A). Luego, la mezcla de reacción se calentó a 140ºC durante 40 minutos en un horno microondas. El enfriamiento a 20ºC fue seguido de evaporación del disolvente a presión reducida. El residuo se disolvió en una solución acuosa al 10 % de ácido cítrico (2 mL) y luego se extrajo con diclorometano (2 x 2 mL). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y el disolvente se separó a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa (eluyente A: agua + TFA al 0,05%, eluyente B: acetonitrilo). El sólido obtenido se trituró con éter diisopropílico para dar el compuesto del título en forma de un sólido (50,8 mg, 34,2%). HPLC-MS (Método 2M): Rt = 8,41 min

MS (APCI pos): m/z = 391 (M+H)+

Los siguientes ejemplos se sintetizaron de forma análoga a la preparación del Ejemplo 252, usando el éster o nitrilo correspondiente como materiales de partida:

Estructura: Pirazolilcarboxamida Nitrilo Rt [min] MS (ESI-APCI pos, m/z)

Ejemplo 253: O HN N N N O N Ejemplo 11B N N Ejemplo 21A 10,09 Método 2F 376 (M+H)+

10

Ejemplo 254

O

Un vial de microondas se cargó con Ejemplo 19A (50 mg, 0,115 mmol), 3-bromopiridazina (15 mg, 0,094 mmol) y 1,2-dimetoxietano (2,5 mL). La mezcla se desgasificó y luego se añadieron tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (16,35 15 mg, 0,014 mmol) y 165,11 IL (0,33 mmol) de una solución acuosa 2 M de Na2CO3. La mezcla de reacción se calentó hasta 120ºC durante 1 hora en un horno microondas. Después de enfriar hasta 20°C, la mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con diclorometano, se secó sobre Na2SO4 y el disolvente se separó a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de resolución rápida sobre SiO2 utilizando diclorometano/metanol 98/2 en calidad de eluyente. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un

20 sólido (12 mg, 32.8%).

HPLC-MS (Método 1E hidro): Rt: 7,12 min

MS (APCI pos): m/z = 389 (M+H)+

F: O

F
F: HN

O: N N N N

N

: O

Ejemplo 255

Se mezclaron juntos el Ejemplo 53 (200 mg, 0,596 mmol) e hidroxilamina al 50% en agua (146,18 IL, 2,385 mmol) en etanol absoluto (6 mL). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5 horas. Después, el disolvente se separó a presión reducida para obtener 229 mg (0,621 mmol) de N-hidroxi-2-[4-oxo-1-8tetrahidropiran-4-il)-3,5dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilmetil]-benzamidina en forma de un sólido amarillo que se usó tal cual en la siguiente etapa. N-hidroxi-2-[4-oxo-1-8tetrahidro-piran-4-il)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilmetil]-benzamidina (225 mg, 0,611 mmol) se suspendió en diclorometano seco (4,5 mL), se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,79 mL, 4,616 mmol) y la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C antes de la adición de anhídrido trifluoroacético (0,402 mL, 2,89 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 5 horas antes de diluirla con diclorometano y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y el disolvente se separó a presión reducida. El residuo remanente se purificó por cromatografía de resolución rápida sobre SiO2 usando una mezcla de diclorometano/metanol de polaridad creciente (de diclorometano al 100% a 99/1 de diclorometano/metanol) como eluyente. Se obtuvo el producto en forma de un sólido amarillo pálido (55 mg, 20,2%).

HPLC-MS (Método 1E hidro): Rt: 9,22 min

MS (APCI pos): m/z = 447 (M+H)+

Ejemplo 256

O

Un vial de reactor de microondas se cargó bajo una atmósfera inerte con óxido de cobre (I) (5,1 mg, 0,04 mmol), carbonato de cesio (154 mg, 0,47 mmol), 2-hidroxi-benzaldehído-oxima (9,7 mg, 0,07 mmol), Ejemplo 40-8 (100 mg, 0,24 mmol) y pirazol (32,1 mg, 0,47 mmol). Se añadió acetonitrilo (5 mL), previamente desgasificado. La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 2 horas utilizando un horno microondas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se filtró a través de una almohadilla de Celite. Se separó el disolvente a presión reducida. Se purificó el producto bruto por HPLC preparativa (A: agua + TFA al 0,05 %, eluyente B: metanol). El material resultante se purificó adicionalmente mediante un proceso de tres etapas: (1) conversión en la correspondiente sal hidrocloruro mediante la adición de acetato de etilo, seguido por ácido clorhídrico (6 M en isopropanol) y la subsiguiente evaporación de los componentes volátiles a presión reducida; (2) trituración con acetato de etilo y subsiguiente separación del disolvente mediante filtración; y (3) liberación de la base libre mediante la adición de acetato de etilo y extracción con una solución acuosa de carbonato de potasio, seguido de separación de fases y separación del disolvente de la capa orgánica a presión reducida. Se obtuvieron 30 mg (31%) del producto.

HPLC-MS (Método 6): Rt = 1,45 min MS (ESI pos): m/z = 411/413 (M+H)+ (Cl)

El siguiente ejemplo se sintetizó de manera análoga a la preparación del Ejemplo 256, utilizando el correspondiente bromuro y heterociclo como materiales de partida: Ejemplo 259

Estructura: Material de partida: bromuro Material de partida: heterociclo Rt [min] MS (ESI pos, m/z)

Ejemplo 257: N H N N N O N N O F F F Ejemplo 40-9 N N H 1,50 (Método 6) 445 (M+H)+

Ejemplo 258: Ejemplo 40-8 N N H 1,46 (Método 7) 425/427 (M+H)+ (Cl)

Ejemplo 257: N N N H N N N O O F F F Ejemplo 40-9 N N H 1,50 (Método 6) 445 (M+H)+

N N N H N N N O O Cl

Un vial de microondas se cargó con Ejemplo 19A (70 mg, 0,16 mmol), 2-bromo-6-terc.-butil-piridina (69 mg, 0,32 mmol) y DMF (2,0 mL). La mezcla se desgasificó y luego se añadieron tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (9,2 mg, 0,01 mmol) y acetato de potasio (55,1 mg, 0,56 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 145 ºC durante 45 min en un horno de microondas. Después de enfriar hasta 20°C, se separó el disolvente a presión reducida. Se purificó el producto bruto por HPLC preparativa (A: agua + TFA al 0,05 %, eluyente B: metanol). El material resultante se purificó adicionalmente mediante un proceso de dos etapas: (1) conversión en la correspondiente sal hidrocloruro mediante la adición de diclorometano, seguido por ácido clorhídrico (6 M en isopropanol) y la subsiguiente evaporación de los componentes volátiles a presión reducida; y (2) trituración con acetato de etilo y subsiguiente separación del disolvente mediante filtración. Se obtuvieron 47 mg (61%) del producto en forma de la sal hidrocloruro.

HPLC-MS (Método 7): Rt = 1,42 min MS (ESI pos): m/z = 444 (M+H)+

El siguiente ejemplo se sintetizó de manera análoga a la preparación del Ejemplo 259, utilizando las correspondientes bromopiridinas como materiales de partida:

Estructura: Material Rt MS (ESI pos,

m/z)

de partida:

bromo-piridina

Ejemplo: N 1,62 min 458

260: ON O N BrO (Método 7) (M+H)+

HN N

N

O

Ejemplo: 1,38 min 418

261: O NN O (Método 7) (M+H)+

N H N O: N Br

N O

Estructura: Material Rt MS (ESI pos,

m/z)

de partida:

bromo-piridina

Ejemplo: Cl 1,53 min 422

262: O NN N Br (Método 7) (M+H)+

N H N O

N Cl

Ejemplo 263: O N N N H NO N Br 1,22 min (Método 7) 402 (M+H)+

N

Claims

REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I)

(I),

5 siendo Hc tetrahidropiranil-, en que uno o más átomos de carbono del anillo del mismo puede estar opcionalmente sustituido con uno o con dos

sustituyentes, independientemente seleccionado del grupo de flúor, NC-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, alquil C1-6-, alquil-C1-6-O- y hasta un átomo de carbono del anillo puede estar sustituido con oxo;

10 siendo R1 el grupo VW

* en la que W se selecciona del grupo de fenilo o heteroarilo; V se selecciona del grupo de fenilo o heteroarilo; 15 -* es el punto de unión mediante el cual W está unido al grupo CR2R3 en la fórmula (I); en donde W y V, independientemente uno de otro, puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de flúor, cloro, bromo, alquil C1-6-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, F3C-O-, HF2C-O-, heterocicloalquil C3-7-, H-O-alquil C1-6-, alquil C1-6-O-alquil C1-6-, cicloalquil C3-7-O-alquil C1-6-, cicloalquil C37-alquil C1-3-O-alquil C1-6-, fenil-O-alquil C1-6-, bencil-O-alquil C1-6-, H-O-, alquil C1-6-O-, cicloalquil C3-7-O-, cicloalquil 20 C3-7-alquil C1-3-O-, fenil-O-, bencil-O-, N-morfolinilo, y NC-;

R2 se selecciona del grupo de H-, flúor, F3C-, HF2C-, FH2C- y alquil C1-3-, siendo preferiblemente R2 H;

R3 se selecciona del grupo de H-, flúor, F3C-, HF2C-, FH2C- y alquil C1-3-, siendo preferiblemente R3H.
2.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que

Hc es tetrahidropiranil-,

25 en que uno o más átomos de carbono del anillo de los mismos puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo de flúor, NC-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, alquil C1-6-, alquil-C1-6-O- y hasta un átomo de carbono del anillo puede estar sustituido con oxo;

siendo R1 el grupo VW

* 30 en la que W se selecciona del grupo de fenilo o heteroarilo, seleccionándose el heteroarilo del grupo de oxadiazolilo, triazolilo, pirazolilo, furanilo, piridilo, pirimidilo y piridazinilo,

V se selecciona del grupo de fenilo o heteroarilo, seleccionándose el heteroarilo del grupo de oxadiazolilo, triazolilo, pirazolilo, pirrolilo, furanilo, piridilo, pirimidilo y piridazinilo,

en donde W y V, independientemente uno de otro, puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de flúor, cloro, bromo, alquil C1-6-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, F3C-O-, HF2C-O-, heterocicloalquil C3-7-, H-O-alquil C1-6-, alquil C1-6-O-alquil C1-6-, cicloalquil C3-7-O-alquil C1-6-, cicloalquil C37-alquil C1-3-O-alquil C1-6-, fenil-O-alquil C1-6-, bencil-O-alquil C1-6-, H-O-, alquil C1-6O-, cicloalquil C3-7-O-, cicloalquil C3-7-alquil C1-3-O-, fenil-O-, bencil-O-, N-morfolinilo, y NC-;

R2 se selecciona del grupo de H-, flúor, F3C-, HF2C-, FH2C- y alquil C1-3-, siendo preferiblemente R2 H;

R3 se selecciona del grupo de H-, flúor, F3C-, HF2C-, FH2C- y alquil C1-3-, siendo preferiblemente R3H.
3.

Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, en el que Hc es tetrahidropiranil-.
4.

Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 3, en el que Hc es tetrahidropiranil-,

en que uno o más átomos de carbono del anillo del mismo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo de flúor, NC-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, alquil C1-6-, alquil-C1-6-O- y hasta un átomo de carbono del anillo puede estar sustituido con oxo;

siendo R1 el grupo

VW *

en la que

W se selecciona del grupo de fenilo o heteroarilo, seleccionándose dicho heteroarilo del grupo de piridilo, pirimidilo y piridazinilo,

V se selecciona del grupo de fenilo o heteroarilo, seleccionándose dicho heteroarilo del grupo de oxadiazolilo, triazolilo, pirazolilo, pirrolilo, furanilo, piridilo, pirimidilo y piridazinilo,

en donde W y V, independientemente uno de otro, puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de flúor, cloro, bromo, alquil C1-6-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, F3C-O-, HF2C-O-, heterocicloalquil C3-7-, H-O-alquil C1-6-, alquil C1-6-O-alquil C1-6-, cicloalquil C3-7-O-alquil C1-6-, cicloalquil C37-alquil C1-3-O-alquil C1-6-, fenil-O-alquil C1-6-, bencil-O-alquil C1-6-, H-O-, alquil C1-6-O-, cicloalquil C3-7-O-, cicloalquil C3-7-alquil C1-3-O-, fenil-O-, bencil-O-, N-morfolinilo, y NC-;

R2 se selecciona del grupo de H-, flúor, F3C-, HF2C-, FH2C- y alquil C1-3-, siendo preferiblemente R2 H;

R3 se selecciona del grupo de H-, flúor, F3C-, HF2C-, FH2C- y alquil C1-3-, siendo preferiblemente R3H.
5.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 3, en el que Hc es tetrahidropiranil-,

en que uno o más átomos de carbono del anillo del mismo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo de flúor, NC-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, alquil C1-6-, alquil-C1-6-O- y hasta un átomo de carbono del anillo puede estar sustituido con oxo;

siendo R1 el grupo

VW *

en la que

W se selecciona del grupo de fenilo o piridinilo, V se selecciona del grupo de fenilo o heteroarilo, seleccionándose dicho heteroarilo del grupo de oxadiazolilo, triazolilo, pirazolilo, furanilo, piridilo, pirimidilo y piridazinilo,

en donde W y V, independientemente uno de otro, puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de flúor, cloro, bromo, alquil C1-6-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, F3C-O-, HF2C-O-, heterocicloalquil C3-7-, H-O-alquil C1-6-, alquil C1-6-O-alquil C1-6-, cicloalquil C3-7-O-alquil C1-6-, cicloalquil C37-alquil C1-3-O-alquil C1-6-, fenil-O-alquil C1-6-, bencil-O-alquil C1-6-, H-O-, alquil C1-6-O-, cicloalquil C3-7-O-, cicloalquil C3-7-alquil C1-3-O-, fenil-O-, bencil-O-, N-morfolinilo, y NC-;

R2 se selecciona del grupo de H-, flúor, F3C-, HF2C-, FH2C- y alquil C1-3-, siendo preferiblemente R2 H;

R3 se selecciona del grupo de H-, flúor, F3C-, HF2C-, FH2C- y alquil C1-3-, siendo preferiblemente R3H.
6.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que

W y V, independientemente uno de otro, puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de flúor, cloro, bromo, alquil C1-6-, F3C-, F3C-CH2-, F3C-O-, HF2C-O-, heterocicloalquil C3-7-, alquil C1-6-O-, cicloalquil C3-6-O-, cicloalquil C3-6-CH2O-, aril-CH2-O- y NC-.

7- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que

W y V, independientemente uno de otro, puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de flúor, cloro, H3C-, F3C-, CH3O-, N-morfolinilo y NC-.

8- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que

W y V, independientemente uno de otro, puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de flúor, H3C-, F3C-, CH3O- y NC-.
9.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 3, en el que Hc es tetrahidropiranil-,

en que uno o más átomos de carbono del anillo del mismo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo de flúor, NC-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, alquil C1-6-, alquil-C1-6-O- y hasta un átomo de carbono del anillo puede estar sustituido con oxo;

siendo R1 el grupo

VW *

en la que

W se selecciona del grupo de fenilo o piridinilo,

V se selecciona del grupo de fenilo o heteroarilo, seleccionándose dicho heteroarilo del grupo de oxadiazolilo, triazolilo, pirazolilo, pirrolilo, furanilo, piridilo, pirimidilo y piridazinilo,

en donde W puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de flúor, cloro, bromo, H3C-, F3C-, CH3-O- y NC-, preferiblemente seleccionado del grupo de flúor, cloro y F3C-;

y en donde V puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de flúor, cloro, H3C-, terc.-butilo, F3C-, CH3O-, ciclobutiloxi, N-morfolinilo, bencil-O- y NC-;

R2 se selecciona del grupo de H-, flúor, F3C-, HF2C-, FH2C- y alquil C1-3-, siendo preferiblemente R2 H;

R3 se selecciona del grupo de H-, flúor, F3C-, HF2C-, FH2C- y alquil C1-3-, siendo preferiblemente R3 H.
10.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 3, en el que Hc es tetrahidropiranil-,

en que uno o más átomos de carbono del anillo del mismo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo de flúor, NC-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, alquil C1-6-, alquil-C1-6-O- y hasta un átomo de carbono del anillo puede estar sustituido con oxo;

siendo R1 el grupo

VW *

en la que

W es fenilo, en que W está opcionalmente sustiutido con flúor, cloro o F3C-;

V es heteroarilo que se selecciona del grupo de oxadiazolilo, triazolilo, pirazolilo, pirrolilo, furanilo, piridilo, pirimidilo y piridazinilo, en que

V está opcionalmente sustiutido con 1 a 4, preferiblemente 1 ó 2, más preferiblemente 1 sustituyente, seleccionados, independientemente uno de otro, del grupo de flúor, cloro, H3C-, terc.-butilo-, F3C-, CH3O-, ciclobutiloxi, N-morfolinilo, bencil-O- y NC-,

V está unido en la posición 2 de W, en que la posición 1 de W es el punto de unión de W al grupo CR2R3 en la fórmula (I);

R2 se selecciona del grupo de H-, flúor, F3C-, HF2C-, FH2C- y alquil C1-3-, siendo preferiblemente R2 H;

R3 se selecciona del grupo de H-, flúor, F3C-, HF2C-, FH2C- y alquil C1-3-, siendo preferiblemente R3 H.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Hc es 4-tetrahidropiranil-,

en que cada uno de los átomos de carbono del anillo del mismo puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo de flúor, NC-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, alquil C1-6-, alquil-C1-6-O- y hasta un átomo de carbono del anillo puede estar sustituido con oxo,

siendo R1 el grupo

VW *

en la que

W se selecciona del grupo de fenilo o piridinilo,

V se selecciona del grupo de fenilo o heteroarilo, seleccionándose dicho heteroarilo del grupo de oxadiazolilo, triazolilo, pirazolilo, furanilo, piridilo, pirimidilo y piridazinilo,

en donde W y V, independientemente uno de otro, puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de flúor, cloro, bromo, alquil C1-6-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, F3C-O-, HF2C-O-, heterocicloalquil C3-7-, H-O-alquil C1-6-, alquil C1-6-O-alquil C1-6-, cicloalquil C3-7-O-alquil C1-6-, cicloalquil C37-alquil C1-3-O-alquil C1-6-, fenil-O-alquil C1-6-, bencil-O-alquil C1-6-, H-O-, alquil C1-6-O-, cicloalquil C3-7-O-, cicloalquil C3-7-alquil C1-3-O-, fenil-O-, bencil-O-, N-morfolinilo, y NC-;

R2 se selecciona del grupo de H-, flúor, F3C-, HF2C-, FH2C- y alquil C1-3-, siendo preferiblemente R2 H;

R3 se selecciona del grupo de H-, flúor, F3C-, HF2C-, FH2C- y alquil C1-3-, siendo preferiblemente R3 H.

12- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en el que W y V, independientemente uno de otro, puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de flúor, cloro, bromo, alquil C1-6-, F3C-, F3C-CH2-, F3C-O-, HF2C-O-, heterocicloalquil C3-7-, alquil C1-6-O-, cicloalquil C3-6-O-, cicloalquil C3-6-CH2-O, aril-CH2-O y NC-.
13.

Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en el que

W y V, independientemente uno de otro, puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de flúor, cloro, H3C-, F3C-, CH3O- y NC-.
14.

Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en el que

W y V, independientemente uno de otro, puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de flúor, H3C-, F3C-, CH3O- y NC-.
15.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Hc es 4-tetrahidropiranil-,

en que cada uno de los átomos de carbono del anillo del mismo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo de flúor, NC-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, alquil C1-6-, alquil-C1-6-O- y hasta un átomo de carbono del anillo puede estar sustituido con oxo;

siendo R1 el grupo

VW *

en la que

W se selecciona del grupo de fenilo o piridinilo,

V se selecciona del grupo de fenilo o heteroarilo, seleccionándose el heteroarilo del grupo de oxadiazolilo, triazolilo, pirazolilo, pirrolilo, furanilo, piridilo, pirimidilo y piridazinilo,

en donde W puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de flúor, cloro, bromo, H3C-, F3C-, CH3-O- y NC-, preferiblemente seleccionado del grupo de flúor, cloro y F3C-;

y en donde V puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de flúor, cloro, H3C-, terc.-butilo, F3C-, CH3O-, ciclobutiloxi, N-morfolinilo, bencil-O- y NC-;

R2 se selecciona del grupo de H-, flúor, F3C-, HF2C-, FH2C- y alquil C1-3-, siendo preferiblemente R2 H;

R3 se selecciona del grupo de H-, flúor, F3C-, HF2C-, FH2C- y alquil C1-3-, siendo preferiblemente R3 H.
16.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Hc es 4-tetrahidropiranil-,

en que cada uno de los átomos de carbono del anillo del mismo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo de flúor, NC-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, alquil C1-6-, alquil-C1-6-O- y hasta un átomo de carbono del anillo puede estar sustituido con oxo;

siendo R1 el grupo

VW *

en la que W es fenilo, en que W está opcionalmente sustituido con flúor, cloro o F3C-,

V es heteroarilo, seleccionado del grupo de oxadiazolilo, triazolilo, pirazolilo, pirrolilo, furanilo, piridilo, pirimidilo y piridazinilo, en que

V está opcionalmente sustiutido con 1 a 4, preferiblemente 1 ó 2, más preferiblemente 1 sustituyente, seleccionados, 5 independientemente uno de otro, del grupo de flúor, cloro, H3C-, terc.-butilo-, F3C-, CH3O-, ciclobutiloxi, N-morfolinilo, bencil-O- y NC-,

V está unido en la posición 2 de W, en que la posición 1 de W es el punto de unión de W al grupo CR2R3 en la fórmula (I);

R2 se selecciona del grupo de H-, flúor, F3C-, HF2C-, FH2C- y alquil C1-3-, siendo preferiblemente R2 H;

10 R3 se selecciona del grupo de H-, flúor, F3C-, HF2C-, FH2C- y alquil C1-3-, siendo preferiblemente R3 H.
17.- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 16, en el que

Hc es 4-tetrahidropiranil- no sustituido.
18.- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, 11 a15 y 17, en el que

15 V está unido en la posición 2 de W, en que la posición 1 de W es el punto de unión de W al grupo CR2R3 en la fórmula (I).
19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona entre el grupo de:

y
20.

Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la siguiente fórmula
21.

Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la siguiente fórmula
22.

Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la siguiente fórmula
23. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la siguiente fórmula
24.

Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la siguiente fórmula
25.

Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la siguiente fórmula
26.

Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la siguiente fórmula
27. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la siguiente fórmula
28.

Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la siguiente fórmula
29.

Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la siguiente fórmula
30.

Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 en forma de una sal del mismo, preferiblemente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
31.

Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30 para uso como un medicamento.
32. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30 para uso en un método para el 5 tratamiento de una enfermedad que es accesible mediante la inhibición de PDE9.
33. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30 para uso en un método para el tratamiento, el alivio o la prevención del deterioro cognitivo que está relacionado con la percepción, concentración, cognición, aprendizaje o memoria,

preferiblemente en pacientes que padecen deterioros del aprendizaje y de la memoria asociados con la

10 edad, pérdidas de memoria asociadas con la edad, demencia vascular, traumatismo craneocerebral, ictus, demencia que aparece después de un ictus (demencia post-ictus), demencia postraumática, deterioros de la concentración general, deterioros de la concentración en niños con problemas de aprendizaje y memoria, enfermedad de Alzheimer, demencia con cuerpos de Lewy, demencia con degeneración de los lóbulos frontales, incluyendo el síndrome de Pick, enfermedad de Parkinson, parálisis nuclear progresiva, demencia

15 con degeneración corticobasal, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), enfermedad de Huntington, esclerosis múltiple, degeneración talámica, demencia de Creutzfeld-Jacob, demencia por VIH, epilepsia, epilepsia del lóbulo temporal, esquizofrenia con demencia o psicosis de Korsakoff,

más preferiblemente deterioro cognitivo relacionado con la enfermedad de Alzheimer y, más preferiblemente, deterioro cognitivo relacionado con el aprendizaje o la memoria en pacientes que padecen

20 la enfermedad de Alzheimer.
34.

Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30 y un soporte farmacéutico, opcionalmente en combinación con otro ingrediente activo.
35.

Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 34 para el tratamiento de un estado según se define en cualquiera de las reivindicaciones 31 a 33.