KR20220011668A - Btk 억제제 제조를 위한 방법 및 중간체 - Google Patents

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Abstract

특정 중간체의 제조 방법, 예를 들어 화학식 I의 화합물(R1, R2, 및 X1은 설명에 정의된 바와 같음)의 제조 방법이 개시되며, 이러한 중간체 및 방법은 이브루티닙과 같은 BTK 억제제의 제조에 유용하다.

Description

BTK 억제제 제조를 위한 방법 및 중간체
본 발명은 치환된 바이사이클릭 화합물, 특히 의약으로 유용한 화합물, 예를 들어 이브루티닙과 같은 브루톤 티로신 키나제(Btk) 억제제의 합성 절차 및 합성 중간체에 관한 것이다.
이브루티닙은 IUPAC명이 1-[(3R)-3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-일]프로프-2-엔-1-온인 유기 소분자이다. 이는 국제 특허 출원 WO 2008/039218(실시예 1b)을 비롯한 다수의 공개 문헌에 기재되어 있으며, Btk의 비가역적 억제제로서 기재되어 있다.
Btk는 세포 표면 B세포 수용체 자극을 하류 세포내 반응과 연결하는 B세포 신호전달 경로에 필수적인 역할을 한다. Btk는 B세포의 발달, 활성화, 신호전달, 및 생존의 핵심 조절인자이다(Kurosaki, Curr Op Imm, 2000, 276-281; Schaeffer and Schwartzberg, Curr Op Imm 2000, 282-288). 또한, Btk는 여러 다른 조혈 세포 신호전달 경로, 예를 들어 대식세포에서의 Toll 유사 수용체(TLR) 및 사이토카인 수용체 매개 TNF-α 생성, 비만 세포에서의 IgE 수용체(FcepsilonRI) 신호전달, B계통 림프구 세포에서의 Fas/APO-1 아폽토시스 신호전달 억제, 및 콜라겐 자극 혈소판 응집에서 역할을 한다. 예를 들어, 문헌[C. A. Jeffries, et al., (2003), Journal of Biological Chemistry 278:26258-26264; N. J. Horwood, et al., (2003), The Journal of Experimental Medicine 197:1603-1611; Iwaki et al. (2005), Journal of Biological Chemistry 280(48):40261-40270; Vassilev et al. (1999), Journal of Biological Chemistry 274(3):1646-1656, 및 Quek et al (1998), Current Biology 8(20):1137-1140] 참조.
이브루티닙은 미국과 EU를 비롯한 여러 국가에서 특정 혈액 악성종양에 대해 승인받았고, 다른 혈액 악성종양에 대한 임상시험도 진행 중이다. 이러한 악성종양은 만성 림프구성 백혈병, 맨틀세포 림프종, 확산성 거대 B세포 림프종, 및 다발성 골수종을 포함한다.
관능화된 바이사이클릭 헤테로사이클 및 이브루티닙을 제조하는 방법에는 여러 가지가 있으며, 이는 특히 미국 특허 문헌 US 2011/0082137 및 국제 특허 출원 WO 2008/039218(실시예 1b)에 기재되어 있다. 후자와 관련하여, 이브루티닙을 합성하기 위한 마지막 단계들은 하기 반응식으로 표시된다.
Figure pct00001
이브루티닙의 코어 헤테로바이사이클릭 부분, 즉 피라졸로피리미딘은 키랄 피페리디닐 모이어티의 도입 전에 이미 구축되어 있음을 알 수 있다. 바이사이클릭 고리 자체는 3- 및 4-위치에서 각각 아미노기 및 시아노기로 치환된 피라졸 중간체를 제조한 후 포름아미드와의 반응에 의해 구축된다.
이브루티닙을 합성하는 다른 방법은 하기 반응식을 통한 방법을 비롯해 국제 특허 출원 WO 2014/139970에 개시되어 있다.
Figure pct00002
이 경우, 이브루티닙의 코어 헤테로바이사이클, 즉 피라졸로피리미딘은 3- 및 4-위치에서 각각 아미노기 및 시아노기로 치환된 피라졸 고리를 갖는 중간체를 통해 구축된다. 이 중간체로부터, 코어 헤테로바이사이클 피라졸로피리미딘의 피리미딘 부분이 또한 생성된 후, 추가로 관능화되어 이브루티닙을 형성할 수 있다.
피페리디닐 고리의 질소 원자에 치환기를 도입하는 최종 단계는 상기 반응식에 따라 수행될 수 있고, 또한 국제 특허 출원 WO 2016/115356에 기재된 절차에 따라, (예를 들어, Me-THF 중 수성 NaHCO3의 존재하에) 3-클로로프로피오닐 클로라이드와 반응시켜 피페리디닐의 질소 원자에 -C(O)-CH2CH2-Cl 기를 도입함으로써 수행될 수 있다. 이러한 중간체는 이후 DBU(1,8-디아자바이시클로(5.4.0)운데크-7-엔)의 존재하에 제거 반응을 거쳐 이브루티닙을 제공한다.
상기 공보에는 핵심 코어 피라졸로피리미딘 헤테로바이사이클을 합성하는 대안적 방법이 개시되어 있지 않다. 사이클의 맥락 내에서 N-N 결합을(즉, 2개의 질소 원자를 함께) 합성하는 것은 더욱 어렵다. 이와 관련하여, 인다졸의 형성은 "A synthesis of 1H-indazoles via a Cu(OAc)2-catalysed N-N bond formation"이라는 제목의 논문으로 학술지 논문[Chen et al, Organic Letters, 2016, 18, 1690-1693]에 설명된 바 있다. 그러나, 이 논문에 피라졸로피리미딘 헤테로바이사이클릭 코어의 합성은 개시되어 있지 않다.
화학식 I의 화합물의 제조 방법이 제공되며,
[화학식 I]
Figure pct00003
식에서,
R1은 질소 보호기를 나타내고;
R2는 수소 또는 아릴(예: 페닐)을 나타내고;
X1은 이탈기(예: 할로, -O-Y1 등) 및 -N(R3)R4로부터 선택되는 치환기를 나타내고;
Y1은 수소 또는 설폰(예: -S(O)2-Rx, 여기서 Rx는 하나 이상의 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬을 나타내거나, 할로 및 C1-3 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 아릴(예: 페닐)을 나타낼 수 있고, 후자의 기는 그 자체가 하나 이상의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있음)을 나타내고, 따라서 X1이 O-Y1을 나타내는 경우, 설포네이트기가 형성될 수 있으며, 예를 들어 X1은 토실레이트, 메실레이트, 또는 트리플레이트를 나타낼 수 있고;
R3 및 R4 중 적어도 하나는 질소 보호기를 나타내고, 다른 하나는 수소를 나타내거나 독립적인 질소 보호기를 나타내고,
상기 방법은
[화학식 II]
Figure pct00004
산화제(예: 산소 공급원, 예를 들어 공기, 구체적으로 공기 중 O2) 및 구리계 촉매의 존재하에서의 화학식 II의 화합물(R1, R2, 및 X1은 상기 정의된 바와 같음)의 반응을 포함하며,
상기 방법은 (하나 이상의 구현예로 구성되는) 본 발명의 방법으로 본원에서 지칭될 수 있다.
본원에서, 본 발명의 방법(및 본원에 기재된 구현예)에서 상기 화합물의 염이 사용되고/되거나 생성될 수 있는 것으로 나타나 있다. 대안적으로 (그리고 바람직한 구현예에서), 상기 화합물의 유리 염기가 사용되고/되거나 생성될 수 있다. 또한, 염 형태가 사용되고/되거나 생성되는 경우, 이는 (예를 들어 추가 반응을 위해, 예를 들어 본원에 기재된 것과 같은 추가 공정 단계에서 사용하기 위해) 유리 염기 형태를 형성하도록 유리될 수 있다. 또한, 본원에 언급된 화합물은 이성체화, 예를 들어 호변이성체화를 나타낼 수 있음에 유의해야 한다.
의심의 여지를 없애기 위해, 화학식 I의 화합물(및 전구체) 뿐만 아니라 다운스트림 생성물은 하기 대표적인 예에서 *로 표시한 키랄 중심이 (R) 배열에 있는 것들이다.
Figure pct00005
(R)-배열에 원자가 있는 화합물(예: 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 등의 화합물)이 있음을 나타내는 경우, 이는 (R)-거울상이성체가 주된 거울상이성체이고 화합물의 ee가 20%보다 크다는 것(구현예에서는 ee가 훨씬 더 큼)을 의미한다. 예를 들어, 거울상이성체 강화 형태의 화합물(예: 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 등의 화합물)은 40% 초과, 예컨대 60% 초과의 거울상이성체 과잉, 일 구현예에서는 80% 초과의 거울상이성체 과잉일 수 있다. 거울상이성체 강화 형태의 화합물은 심지어 90%를 초과할 수 있다(예를 들어, 본질적으로 단일 거울상이성체로 구성될 수 있고, 이는 ee가 95% 이상, 예를 들어 98% 초과 또는 약 100%일 수 있음을 의미함). 이러한 거울상이성체 강화(또는 ee)는 직접, 또는 당업자에게 알려진 추가적인 정제 기법을 통해 얻을 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 여러 구현예의 방법은 거울상이성체가 강화된 생성물을 생성한다. 예로서, (화학식 III의 화합물을 생성하기 위한 화학식 IV의 화합물과의 반응에서) 본원에 기재된 본 발명의 방법에 사용되는 화학식 V의 화합물은 거울상이성체가 강화되어 있으며, 즉 본원에 기재된 ee(예를 들어, 80% 초과의 ee 등)를 갖는다. 거울상특이성이 공정에 도입됨에 따라, 다운스트림 반응/공정 단계는 입체특이적일 수 있으며, 즉 입체화학이 다운스트림 생성물에서 유지된다. 즉, 화학식 III의 화합물의 ee는 이를 생성하는 화학식 V의 전구체 화합물의 ee와 관련되어 있다. 마찬가지로, 화학식 I의 화합물의 ee는 이를 생성하는 화학식 III의 화합물의 ee와 관련되어 있다. 다운스트림 공정 단계는 또한 입체특이적일 수 있고 이러한 입체화학을 유지할 수 있으며, 이는 이브루티닙과 같은 단일 거울상이성체인 최종 의약품을 생산하는 데 유리하다. 거울상선택성이 반응식 초기에 도입된다는 사실은 낭비되는 생성물이 적다는 점에서 효율 면에서 유리하다.
본원에 기재된 본 발명의 방법에 있어서, 화학식 I의 화합물의 제조에서 새로운 N-N 결합이 형성된다. 이를 달성하기 위해, 일 구현예에서, (a) 적합한 구리계 촉매(들)가 사용된다. 이러한 반응은 공기 중 O2와 같은 산화제의 존재하에 수행된다. 사용될 수 있는 적합한 촉매는 Cu(OAc)2, CuBr, 및 기타 구리 할로겐화물을 포함하며, 할로겐화물은 플루오로, 요오도, 브로모, 및 클로로, 특히 클로로 및 브로모(특히, 클로로)일 수 있다. X1이 할로(예: 클로로)를 나타내는 화학식 II의 화합물이 특정 구리 촉매(예: Cu(OAc)2)의 존재하에 화학식 I의 화합물(X1은 -OH를 나타냄)로 변환된다고 할 수 있지만, 다른 구리 촉매(예: 구리 할로겐화물) 존재하에, X1 모이어티의 동일성은 보존될 수 있다.
화학식 II의 화합물은 유기금속, 특히 유기리튬 염기의 존재하에 화학식 III의 화합물
[화학식 III]
Figure pct00006
또는 이의 염(R1 및 X1은 상기 정의된 바와 같음)과 화학식 IV의 화합물
[화학식 IV]
Figure pct00007
또는 이의 염(R2는 정의된 바와 같고, X2는 할로기를 나타냄)의 반응에 의해 제조될 수 있으며, 이 경우 리튬은 (X2에서) 할로기와 교환되어, 화학식 III의 화합물의 시아노 모이어티의 탄소 원자와 결합을 형성하는 친핵체를 형성하고 궁극적으로는 화학식 II의 목적 화합물의 이민 모이어티를 형성할 수 있다. 반응, 및 유기리튬 형성의 핵심 부분은 극성 비양성자성 용매(예: THF)와 같은 적합한 용매의 존재하에 수행될 수 있다.
화학식 III의 화합물은 친핵성 방향족 치환 반응 조건에서 화학식 V의 화합물
[화학식 V]
Figure pct00008
또는 이의 염(X1은 상기 정의된 바와 같고, X3은 할로(예: 클로로, 브로모, 또는 요오도) 또는 -O-Y2와 같은 적합한 이탈기를 나타내고, Y2는 설폰(예: -S(O)2-Ry, 여기서 Ry는 하나 이상의 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬을 나타내거나, 할로 및 C1-3 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 아릴(예: 페닐)을 나타낼 수 있고, 후자의 기는 그 자체가 하나 이상의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있음)을 나타내고, 따라서 X3은 설포네이트, 예를 들어 토실레이트, 메실레이트, 또는 트리플레이트를 형성할 수 있음)과 화학식 VI의 화합물
[화학식 VI]
Figure pct00009
또는 이의 염(R1은 상기 정의된 바와 같음)의 반응에 의해 제조될 수 있으며, 이러한 반응이 성공적으로 진행되기 위해서는, X3 기가 우수한 이탈기로 작용하고, 오르토-시아노 치환기가 친핵성 치환을 용이하게 하는 적합한 전자 구인성 모이어티로 작용한다. 이 반응은 탄산염 염기, 예를 들어 알칼리 금속 탄산염, Na2CO3 등과 같은 적합한 염기의 존재하에 수행될 수 있다.
화학식 VI의 화합물은 분해에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 다른 구현예에서, 하기 공정/방법이 사용될 수 있다.
특정 출발 물질 및 특정 중간체는 또한 상업적으로 입수할 수 있거나, 당업계에 일반적으로 알려진 통상적인 반응 절차에 따라 제조될 수 있다.
본원에 언급되는 모든 개별적 특징(예를 들어, 바람직한 특징)은 본원에 언급되는 임의의 다른 특징(바람직한 특징을 포함)과 분리하거나 조합하여 취급될 수 있다(따라서, 바람직한 특징은 다른 바람직한 특징과 함께, 또는 이들과는 독립적으로 취급될 수 있다).
당업자는 본 발명의 방법과 관련하여 언급된 화합물이 안정한 화합물임을 이해할 것이다. 즉, 예를 들어 반응 혼합물로부터 유용한 순도로 단리하는 것을 견딜 정도로 충분히 견고한 화합물들이 본원에 포함된다.
본 발명의 일 구현예에서, 하기 화학식 I의 화합물이 본 발명의 방법에서 제공되며, 식에서
X1은 할로(예: 클로로) 또는 -O-Y1을 나타내고/내거나;
Y1은 수소를 나타낸다.
본 발명의 추가 구현예에서, 하기 화학식 I의 화합물이 본 발명의 방법에서 제공되며, 식에서
R2는 페닐(비치환; 따라서 이브루티닙에 포함되는 적절한 치환기를 형성함)을 나타낸다.
본원에 기재된 방법에 의해 제조되는 화학식 I의 화합물은 R1이 질소 보호기를 나타내는 화합물인 것으로 본원에 기재되어 있다. 이와 관련하여, 하기 보호기들(즉, 다음과 같은 것들을 형성하는 것)이 포함된다는 것이 이해될 것이다.
- 아미드(예: N-아세틸)
- 임의로 치환된 N-알킬(예: N-알릴 또는 임의로 치환된 N-벤질)
- N-설포닐(예: 임의로 치환된 N-벤젠설포닐)
- 카바메이트
- 요소
- 트리틸(트리페닐메틸), 디페닐메틸 등
따라서, R1은 다음과 같은 것을 나타낼 수 있다.
-C(O)Rt1(여기서, Rt1은 C1-6 알킬 또는 임의로 치환된 아릴을 나타낼 수 있음);
C1-6 알킬, 알킬기는 임의로 치환된 아릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환됨(예를 들어, 벤질 모이어티를 형성할 수 있음);
-S(O)2Rt2(여기서, Rt2는 임의로 치환된 아릴을 나타낼 수 있음); 또는 일 구현예에서 -C(O)ORt3(여기서, Rt3은 임의로 치환된 아릴을 나타내거나, 추가 구현예에서, 임의로 치환된 C1-6(예: C1-4) 알킬, 예를 들어 tert-부틸(따라서 예를 들어, tert-부톡시카보닐 보호기를 형성, 즉 아미노 모이어티와 합쳐질 때, tert-부틸카바메이트기를 형성함) 또는 -CH2 페닐기(따라서 카복시벤질 보호기를 형성함)를 나타낼 수 있음);
-C(O)N(Rt4)Rt5(일 구현예에서, Rt4 및 Rt5는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 -C(O)Rt6을 나타내고, Rt6은 C1-6 알킬 또는 임의로 치환된 아릴을 나타냄).
일 구현예에서, R1은 -C(O)ORt3(여기서, Rt3은 C1-6 알킬, 예를 들어 tert-부틸을 나타낼 수 있음)을 나타내므로, 일 양태에서, R1 보호기는 tert-부톡시카보닐(BOC 또는 Boc 기로도 알려져 있고 본원에서 BOC 또는 Boc 기로도 지칭됨)이다.
그러나, 본원에 기재된 방법에서 R1이 나타낼 수 있는 보호기의 선택은 탄력적이다. 또한, 예를 들어 특정 공정 단계에서 특정 보호기가 사용(후속 및 선행 공정 단계에서 상이한 보호기가 사용)되는 것이 유리한 경우, 하나의 R1 보호기는 본원에 기재된 임의의 화합물에서 다른 것으로 변환될 수 있다.
본 발명의 방법에서 (예를 들어, X1이 할로(예: 클로로) 또는 -O-Y1을 나타내는 화학식 I의 화합물을 제공하기 위해) 사용될 수 있는 화학식 II의 화합물은 X1이 할로(예: 클로로)인 화합물을 포함한다. 특히, X1이 할로(예: 클로로)를 나타내는 화학식 II의 화합물은 X1이 할로(예: 클로로) 또는 -OH(즉, Y1이 수소인 -OY1)를 나타내는 화학식 I의 화합물로 (본원에 기재된 절차에 따라) 변환된다.
추가 구현예에서, 화학식 I의 특정 화합물은 합성될 목적하는 다운스트림 생성물에 따라 화학식 I의 다른 화합물로 변환될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 방법에서 X1이 -OH를 나타내는 화학식 I의 화합물이 제공되는 경우, 이러한 X1 기를 더 우수한 이탈기(예를 들어, X1이 -OY1을 나타내고 Y1이 상기 정의된 바와 같은 설폰(즉, -S(O)2-Rx, 여기서 Rx는 상기 정의된 바와 같음)을 나타내는 기)로 변환하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 변환은 (예를 들어, 친핵성 방향족 치환 반응을 통해) 예를 들어 X1 위치에 다른 (더 다양한 배열의) 치환기를 도입하기 위해 추가 다운스트림 생성물을 제공하는 데 유용할 수 있다. X1이 -OY1을 나타내고 Y1이 -S(O)2-Rx를 나타내는 화학식 I의 이러한 화합물은 X1이 -OH를 나타내는 상응하는 화합물과 화학식 LG-S(O)2-Rx의 화합물(Rx는 상기 정의된 바와 같고 LG는 할로와 같은 적합한 이탈기를 나타내지만, -OS(O)2-Rx 기(Rx는 본원에 정의된 바와 같음)를 나타낼 수도 있고, 2개의 Rx 기는 동일하거나 상이할 수 있지만 바람직하게는 동일함)로부터 제조될 수 있다. 이러한 반응은 염기 및 경우에 따라서는 적합한 용매의 존재하에 발생할 수 있다(예를 들어, 피리딘의 존재하에 발생할 수 있음). 예로서, X1이 -OH를 나타내는 화학식 I의 화합물은, 예를 들어 피리딘의 존재하에, 트리플루오로메탄설폰산 무수물, 즉 (CF3SO2)2O 또는 F3C-S(O)2-O-S(O)2CF3과 반응하여 트리플레이트 이탈기를 형성할 수 있으며, 유사한 방식으로, 메실레이트 및 토실레이트와 같은 다른 이탈기가 형성될 수도 있다.
R2가 아릴(예: 페닐)을 나타내는 화학식 I의 화합물은 R2가 수소인 화학식 I의 상응하는 화합물로부터, 예를 들어 다음 화학식 R2a-Lxa의 화합물(R2a는 아릴, 예를 들어 페닐을 나타내고 Lxa는 -B(OH)2, -B(ORw)2, 또는 -Sn(Rw)3과 같은 적합한 이탈기 또는 커플링기를 나타내고, 각각의 Rw는 독립적으로 C1-6 알킬기를 나타내거나, -B(ORw)2의 경우, 각각의 Rw 기는 서로 연결되어 4 내지 6원의 환형기(예컨대, 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일 기, 따라서 예를 들어 피나콜라토 보로네이트기를 형성함)를 형성할 수 있고, 이러한 기는 할로 원자를 갖는 상응하는 화합물로부터 제조될 수 있음)의 반응에 의해 제조될 수 있으며, 이러한 반응은 적합한 촉매 시스템, 예를 들어 금속(또는 이의 염 또는 착물), 예컨대 Pd, CuI, Pd/C, Pd(OAc)2, Pd(Ph3P)2Cl2, Pd(Ph3P)4, Pd2(dba)3, 및/또는 NiCl2(바람직한 촉매는 팔라듐을 포함함) 및 리간드, 예컨대 PdCl2(dppf).DCM, t-Bu3P 등의 존재하에, 경우에 따라서는 적합한 염기(예: 탄산염 염기, 수산화물 염기 등) 및 적합한 용매의 존재하에 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물(예를 들어, X1은 할로(예: 클로로) 또는 -OY1과 같은 "이탈기"를 나타내고, Y1은 -S(O)2-Rx를 나타냄)은 이어서, X1이 -N(R3)R4를 나타내는 화학식 I의 다른 화합물(R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같음)로 변환될 수 있다. 이러한 화합물은 화학식 I의 화합물(X1은 관련된 "이탈기"를 나타냄)과 화학식 HN(R3)R4의 화합물의 반응에 의해 변환될 수 있으며, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같다(바람직하게는 둘 다 수소를 나타내거나, 상기 정의된 바와 같이 적어도 하나는 수소를 나타내고, 다른 하나는 수소를 나타내거나 질소 보호기를 나타냄). 언급될 수 있는 보호기는 상기 정의된 것들을 포함하고, 일 구현예에서는 벤질 또는 PMB(4-메톡시-벤질)를 나타낼 수 있다. 원하는 경우, 이러한 보호기는 본원에 기재된/당업자에게 알려진 방법을 사용하여 제거될 수 있다.
일 구현예에서, 설명된 절차에 따라 제조된 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물, 여기서 X1은 -NH2를 나타내고, R2는 비치환 페닐을 나타내고, R1은 수소를 나타내거나 질소 보호기를 나타냄(이 경우, 질소 보호기는 본원의 설명에 따라 제거될 수 있음))은 이어서 이브루티닙을 제조하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어 WO 2014/139970 또는 WO 2016/115356에 기재된 조건에서, 예를 들어 이러한 화합물은 Cl-C(O)-C(H)=CH2와 반응하거나, (예를 들어, Me-THF 중 수성 NaHCO3의 존재하에) 3-클로로프로피오닐 클로라이드와의 반응에 의해 2단계 공정이 수행됨으로써 화학식 VII의 화합물
[화학식 VII]
Figure pct00010
또는 이의 유도체를 형성할 수 있고, 이러한 중간체는 예를 들어 DBU(1,8-디아자바이시클로(5.4.0)운데크-7-엔)의 존재하에 제거 반응을 거쳐 이브루티닙을 제공할 수 있다.
의심의 여지를 없애기 위해, (본 발명의 구현예에서 제조되는) 이브루티닙의 화학식은 다음과 같다.
[이브루티닙]
Figure pct00011
달리 명시되지 않는 한, 본원에 정의된 바와 같은 알킬기는 직쇄일 수 있거나, 또는 충분한 수(즉, 최소 3개)의 탄소 원자가 있는 경우 분지쇄 및/또는 환형일 수 있다. 또한, 충분한 수(즉, 최소 4개)의 탄소 원자가 있는 경우, 이러한 알킬기는 부분 환형/비환형일 수도 있다. 이러한 알킬기는 또한 포화될 수 있거나, 또는 충분한 수(즉, 최소 2개)의 탄소 원자가 있는 경우, 불포화될 수 있다(따라서, 예를 들어 "비닐" 모이어티를 포함함).
본 발명의 방법은 거울상이성체 강화 형태 또는 생성물을 생성하며, 이는 생성된 생성물이 20% 초과, 예를 들어 40% 초과, 예컨대 60% 초과의 거울상이성체 과잉, 일 구현예에서는 80% 초과의 거울상이성체 과잉임을 의미한다. 거울상이성체 강화 형태의 생성물은 심지어 90%를 초과할 수 있다(예를 들어, 본질적으로 단일 거울상이성체로 구성될 수 있고, 이는 ee가 95% 이상, 예를 들어 98% 초과 또는 약 100%일 수 있음을 의미함). 이러한 거울상이성체 강화(또는 ee)는 직접, 또는 당업자에게 알려진 추가적인 정제 기법을 통해 얻을 수 있다.
당량이 언급되는 경우, 의심의 여지를 없애기 위해, 이는 몰당량을 의미하기 위한 것이다.
본 발명의 추가 양태에서, 본 발명의 방법으로부터 수득된 생성물(화학식 I의 화합물)(본원에서 "본 발명의 화합물"로 지칭될 수 있음)을 분리하는 방법이 제공된다. 본 발명의 화합물(또는 본 발명의 방법에 의해 수득된 생성물)은 이후 분리/단리될 수 있다. 이는 여러 가지 방법으로 달성될 수 있다:
- 플래시 컬럼 크로마토그래피
- 침전/결정화
- 선택적으로 침전/결정화가 뒤따르는 유도체화
- 추출(예: 추출 후 유도체화)
- 증류
본 발명의 추가 구현예에서, 또 다른 공정 단계가 뒤따르는, 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 방법이 제공된다.
(거울상이성체 강화 형태의) 화학식 I의 화합물은 추가 화합물, 예를 들어 (혈액 악성종양과 같은) 암의 치료에 유용한 의약품과 같은 추가 의약품(또는 이의 중간체)의 제조에 사용될 수 있으며, 특히 의약품은 이브루티닙일 수 있다.
(본 발명의 방법에 의해 직접 수득된 생성물, 또는 예를 들어 본원에 기재될 수 있는 다운스트림 단계에서 생성된 추가 생성물의) 다른 변환은 선행 기술의 표준 기법 및 단계, 예를 들어 아미드 형성 반응(이 경우, 가능한 조건 및 커플링 시약은 당업자에게 공지되어 있을 것임), 에스테르화, 친핵성 치환 반응, 및 방향족 친핵성 치환 반응에 따라 수행될 수 있다.
또한, 이브루티닙을 포함하는 약제학적 제형의 제조 방법이 제공되며, 이 방법은 전술한 방법에 따라 제조된 이브루티닙(또는 이의 제약상 허용되는 염)을 (a) 제약상 허용되는 부형제(들), 보조제(들), 희석제(들), 및/또는 담체(들)와 결합시키는 단계를 포함한다.
일반적으로, 본원에 기재된 방법은 제조된 화합물이 선행 기술에 개시된 방법과 비교하여 더 적은 수의 시약 및/또는 용매를 사용하고/하거나 더 적은 반응 단계(예: 별개/별도의 반응 단계)를 필요로 하는 방식으로 생성될 수 있다는 장점을 가질 수 있다.
본 발명의 방법은 또한, 제조된 화합물(들)이 선행 기술에 개시된 절차와 비교하여 더 높은 수율, 더 높은 순도, 더 높은 선택성(예: 더 높은 위치선택성)으로 더 짧은 시간에, 더 편리한(즉, 다루기 쉬운) 형태로, 더 편리한(즉, 다루기 쉬운) 전구체로부터, 더 적은 비용 및/또는 더 적은 재료(시약 및 용매 포함) 사용량 및/또는 낭비로 생성된다는 장점을 가질 수 있다. 또한, 본 발명의 방법의 여러 환경적 이점이 있을 수 있다.
실시예
하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
화합물 6 및 7의 제조:
화합물 번호 5는 (화합물 1, 2, 3, 및 4로부터) 하기 반응식의 일반 절차에 따라 제조된다. 이후 화합물 5는 다음과 같은 특정 조건에서 화합물 6 및 7로 변환된다.
(i) 건조한 공기에서 촉매로 CuBr, 용매로 DMA를 사용하는 조건에서, 화합물 6이 주 생성물이고 10~20%의 화합물 7이 부산물이다. 화합물 6의 단리 수율은 약 55.8%이다.
(ii) (비건조/건조되지 않은) 공기에서 촉매로 Cu(OAc)2, 용매로 DMSO를 사용하는 조건에서, 화합물 7이 주 생성물이고 화합물 6은 단지 미량이다. 화합물 7의 단리 수율은 44.2%이다.
Figure pct00012
화합물 7에서 화합물 11로의 경로:
이 반응은 성공적이었지만, 화합물 8의 불안정성으로 인해 수율이 낮았다.
(상응하는 트리플레이트, 즉 화합물 8을 형성하기 위해) Tf2O와의 반응으로 -OH 기를 활성화한 후, 이를 3가지 상이한 방식으로 치환하였다.
Figure pct00013
화합물 8을 상기 나타낸 바와 같이 (3가지 상이한 아민을 사용한) 3가지 상이한 방식으로 아민, 즉 (i) NH2Bn(벤질아민); (ii) NH3(암모니아); 및 (iii) NH2PMB(4-메톡시벤질아민)와 반응시켰다. 이는 아래 반응식에 표시되어 있다. NH2Bn을 사용한 치환 반응 (i)은 성공적이었지만, 탈보호, 즉 "de-Bn" 단계에서, 주요 생성물은 과도한 수소화를 나타냈고, 화합물 9의 수율이 매우 낮은 것으로 확인되었다. NH3 및 NH2PMB를 각각 사용한 치환 반응 (ii) 및 (iii)은 성공적이었지만, 매우 높은 수율로 진행되지는 않았다. 따라서, 반응 (ii) 및 (iii)으로부터 낮은 수율의 화합물 10 및 12를 수득하였다.
Figure pct00014
화합물 6에서 화합물 11로의 경로:
아래 반응식에 따라 화합물 6에서 화합물 10으로의 3가지 경로가 있다. 첫 번째 경로는 CuBr의 존재하에 DMA(디메틸아세트아미드) 중 화합물 6의 용액에 NH3를 버블링하는 것을 수반한다. 화합물 10을 92.5%의 수율로 수득하였다. 두 번째 경로는 촉매로 Cu2O, 용매로 NMP(N-메틸-2-피롤리딘), 반응물로 NH4OH를 사용한다. 화합물 10을 67.2%의 수율로 수득하였다. 세 번째 경로는 PMBNH2(4-메톡시벤질아민)과의 반응으로 화합물 12를 먼저 형성한 다음, DDQ(2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논)를 사용하여 PMB(4-메톡시벤질) 기를 탈보호하는 것을 수반한다. 화합물 10을 57.3%(89.1%*64.2%)의 수율로 수득하였다. 화합물 10에서 화합물 11로의 수율은 73.1%였다.
Figure pct00015
화합물 11(이브루티닙 합성의 핵심 중간체)에 대한 최종 합성 경로
이 경로는 "2R"로 표시된 출발 물질 2(아래)의 단일 (R)-거울상이성체를 사용한다(다운스트림 단일 거울상이성체가 생성되는 경우, 상기 반응식에 사용된 번호와 비교하여 끝에 "R"이 추가된다.
Figure pct00016
화합물 1 및 화합물 2R에서 화합물 3R로
실험 설명
화합물 1(50.01 g, 289 mmol) 및 화합물 2R(75.24 g, 376 mmol, 1.3 당량)을 탄산나트륨(30.6 g, 289 mmol, 1.00 당량)과 혼합된 건조 THF(550 mL, 11V)에 용해하였다. 혼합물을 33℃에서 N2하에 24시간 동안 교반한 후, 물(500 ml, 10V)을 첨가하여 반응을 ??칭한 다음, 상들을 분리하였다. 유기층을 물(250 ml, 5V)로 다시 세척하고, 수층을 EA(에틸 아세테이트, 250 ml, 5V)로 2회 추출하였다. 유기층을 합하고 용매를 진공 증발시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(PE: EA=15:1 내지 5:1)로 정제하여 55.56 g(99.20% 순도의 35.03 g 및 98.59% 순도의 20.53 g)의 화합물 3R을 57.19%의 총 수율로 수득하였다.
화합물 3R 및 화합물 4에서 화합물 5R로
실험 설명
화합물 4(65.03 g, 262 mmol, 3 당량)를 건조 THF(300 mL, 10V)에 용해한 후, -70℃ 내지 -75℃까지 냉각하였다. 이후, n-BuLi(16.73 g, 261 mmol, 3 당량)의 THF 용액을 -70℃ 내지 -75℃에서 N2하에 화합물 4의 THF 용액에 적가하였다. 화합물 3R(29.45 g, 87.4 mmol, 1 당량)을 건조 THF(300 mL, 10V)에 용해한 후, -70℃ 내지 -75℃에서 N2하에 상기 중간체 용액에 적가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 포화 염화암모늄(300 mL, 10V)을 반응 혼합물에 적가하여 반응을 ??칭하였다. 용매를 진공 증발시키고, 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(PE: EA=10:1 내지 3:1)(석유 에테르/에틸 아세테이트)로 정제하여 30.95 g(98.21% 순도의 2.63 g 및 91.51% 순도의 28.32 g)의 화합물 5R을 69.88%의 총 수율로 수득하였다.
화합물 5R에서 화합물 6R로
실험 설명
화합물 5R(1.05 g, 2.1 mmol), CuBr(148.3 mg, 0.5 당량), 및 건조 DMA(10 ml, 10V)를 건조 플라스크에 첨가한 후, 반응 혼합물을 85℃까지 가열하고 건조 공기 흐름하에 10시간 동안 교반하였다. EA(10 ml, 10V)를 혼합물에 첨가하고, 유기층을 물(100 ml, 10V)로 2회 세척하였다. 용매를 진공 증발시키고, 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(PE: EA=10:1)로 정제하여 98.61 a%의 HPLC 순도를 갖는 0.48 g의 화합물 6R을 45.89%의 수율로 수득하였다.
화합물 6R에서 화합물 10R로
실험 설명
화합물 6R(1.72 g, 3.4 mmol)을 오토클레이브에서 DMA(12 ml, 7V)에 용해한 후, NH3을 25분 동안 버블링하였다. CuBr(240 mg, 0.5 당량)을 반응 혼합물에 첨가한 후, 혼합물을 85℃까지 가열하였다. 16시간 동안 교반한 후, EA(26 ml, 15V)를 첨가하고, 유기층을 물(17 ml, 10V)로 3회 세척하였다. 용매를 진공 증발시키고, 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(PE: EA=5:1 내지 2:1)로 정제하여 99.15 a%의 HPLC 순도를 갖는 1.53 g의 화합물 10R을 92.5%의 수율로 수득하였다.
화합물 10R에서 화합물 11R로
실험 설명
화합물 10R(1.03 g, 2.1 mmol)을 톨루엔(8 ml, 8V)에 용해한 후, 물(7.5 ml, 7.5V)을 첨가한 다음 35% HCl(2.21 g, 21 mmol, 10 당량)을 차례로 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃까지 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20~25℃까지 냉각한 후, 상들을 분리하였다. MeOH(5 ml, 5V)를 혼합물에 첨가한 후, 30% KOH로 pH를 10~13으로 조정하였다. 고체를 여과하고, 케이크를 50 wt%의 MeOH/H2O(1 g)로 세척하였다. 습윤 케이크를 45℃에서 MeOH(17 ml, 17V)에 용해한 후, 50 wt%의 KOH/H2O(14 g, 14X)를 적가하였다. 혼합물을 20~25℃까지 냉각한 후, 고체를 여과하고, 케이크를 50 wt%의 MeOH/H2O(1 g)로 세척하였다. 45℃에서 16시간 동안 진공 건조 후, 0.69 g의 화합물 11R을 99.7 a%의 HPLC 순도 및 100% 키랄로 수득하였다. 수율은 86.9%였다.
화합물 11R에서 이브루티닙으로
WO 2016/115356, WO 2008/039218(실시예 1b), 및/또는 WO 2014/139970에 개시된 절차에 따라 이브루티닙을 제조하였다.
추가 실시예 A: 실시예 1에 기재된 임의의 공정 단계를 사용하여 중간체를 제조한 후 이브루티닙(또는 이의 염)으로 변환시켜 이브루티닙(또는 이의 염)을 제조한다.
추가 실시예 B: 실시예 2에 따라 이브루티닙(또는 이의 염)을 먼저 제조한 다음, 이렇게 얻은 이브루티닙(또는 이의 염)을 제약상 허용되는 담체, 희석제, 및/또는 부형제와 접촉시켜 제약 조성물을 제조한다.

Claims (10)

  1. 화학식 I의 화합물의 제조 방법으로서,
    [화학식 I]
    Figure pct00017

    (식에서,
    R1은 질소 보호기를 나타내고;
    R2는 수소 또는 아릴(예: 페닐)을 나타내고;
    X1은 이탈기(예: 할로, -O-Y1 등) 및 -N(R3)R4로부터 선택되는 치환기를 나타내고;
    Y1은 수소 또는 설폰(예: -S(O)2-Rx, 여기서 Rx는 하나 이상의 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬을 나타내거나, 할로 및 C1-3 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 아릴(예: 페닐)을 나타낼 수 있고, 후자의 기는 그 자체가 하나 이상의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있음)을 나타내고, 따라서 X1이 O-Y1을 나타내는 경우, 설포네이트기가 형성될 수 있으며, 예를 들어 X1은 토실레이트, 메실레이트, 또는 트리플레이트를 나타낼 수 있고;
    R3 및 R4 중 적어도 하나는 질소 보호기를 나타내고, 다른 하나는 수소를 나타내거나 독립적인 질소 보호기를 나타냄)
    산화제(예: 산소 공급원, 예를 들어 공기, 구체적으로 공기 중 O2) 및 구리계 촉매의 존재하에서의 화학식 II의 화합물
    [화학식 II]
    Figure pct00018

    (R1, R2, 및 X1은 상기 정의된 바와 같음)의 반응을 포함하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 반응은 구리계 촉매와 공기(O2)의 존재하에 수행되는, 방법.
  3. 제2항에 있어서, 사용되는 촉매는 Cu(OAc)2 또는 CuBr을 포함하는, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    X1은 할로(예: 클로로) 또는 -O-Y1을 나타내고/내거나;
    Y1은 수소를 나타내고/내거나;
    R2는 페닐(비치환; 따라서 이브루티닙에 포함되는 적절한 치환기를 형성함)을 나타내는, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II의 화합물은 유기리튬 염기의 존재하에 화학식 III의 화합물
    [화학식 III]
    Figure pct00019

    또는 이의 염(R1 및 X1은 상기 정의된 바와 같음)과 화학식 IV의 화합물
    [화학식 IV]
    Figure pct00020

    또는 이의 염(R2는 정의된 바와 같고 X2는 할로기를 나타냄)의 반응에 의해 제조되는, 방법.
  6. 제5항에 있어서, 화학식 III의 화합물은 친핵성 방향족 치환 반응 조건에서 화학식 V의 화합물
    [화학식 V]
    Figure pct00021

    또는 이의 염(X1은 상기 정의된 바와 같고, X3은 할로(예: 클로로, 브로모, 또는 요오도) 또는 -O-Y2와 같은 적합한 이탈기를 나타내고, Y2는 설폰(예: -S(O)2-Ry, 여기서 Ry는 하나 이상의 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬을 나타내거나, 할로 및 C1-3 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 아릴(예: 페닐)을 나타낼 수 있고, 후자의 기는 그 자체가 하나 이상의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있음)을 나타내고, 따라서 X3은 설포네이트, 예를 들어 토실레이트, 메실레이트, 또는 트리플레이트를 형성할 수 있음)과 화학식 VI의 화합물
    [화학식 VI]
    Figure pct00022

    또는 이의 염(R1은 상기 정의된 바와 같음)의 반응에 의해 제조되는, 방법.
  7. 이브루티닙의 제조 방법으로서, 화학식 I의 화합물(X1은 -NH2를 나타내고, R2는 비치환 페닐을 나타내고, R1은 수소를 나타내거나 질소 보호기를 나타냄(이 경우, 질소 보호기는 본원의 설명에 따라 제거될 수 있음))의 변환을 포함하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 이브루티닙으로 변환되며, 예를 들어 이러한 화합물은 Cl-C(O)-C(H)=CH2와 반응하거나, (예를 들어, Me-THF 중 수성 NaHCO3의 존재하에) 3-클로로프로피오닐 클로라이드와의 반응에 의해 2단계 공정이 수행됨으로써 화학식 VII의 화합물
    [화학식 VII]
    Figure pct00023

    또는 이의 유도체를 형성할 수 있고, 이러한 중간체는 예를 들어 DBU(1,8-디아자바이시클로(5.4.0)운데크-7-엔)의 존재하에 제거 반응을 거쳐 이브루티닙을 제공할 수 있는, 방법.
  9. 제7항 또는 제8항에 의해(즉, 상기 공정 단계에 따라) 수득된 이브루티닙(또는 이의 염)을 포함하는 제약 조성물.
  10. 제9항의 제약 조성물을 제조하는 방법으로서, 제7항 또는 제8항의 이브루티닙(또는 이의 염)을 제조하는 공정에 이어, 생성물을 제약상 허용되는 담체, 희석제, 및/또는 부형제와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
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