KR102643197B1 - 화합물 iii의 새로운 의학 용도 - Google Patents

화합물 iii의 새로운 의학 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR102643197B1
KR102643197B1 KR1020197027682A KR20197027682A KR102643197B1 KR 102643197 B1 KR102643197 B1 KR 102643197B1 KR 1020197027682 A KR1020197027682 A KR 1020197027682A KR 20197027682 A KR20197027682 A KR 20197027682A KR 102643197 B1 KR102643197 B1 KR 102643197B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
schizophrenia
compound
disorder
treatment
compound iii
Prior art date
Application number
KR1020197027682A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20190120298A (ko
Inventor
마이클 스티븐 샌드
홀거 로젠브록
리카르도 지오반니니
마사시 아다치
보도 베체마이어
토비아스 브로드만
타카유키 가마타
요헤이 가와바타
마사노리 이토
다니엘 옌스 마르크카르트
마나부 나카타니
울리케 베르트만
Original Assignee
베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 filed Critical 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
Publication of KR20190120298A publication Critical patent/KR20190120298A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102643197B1 publication Critical patent/KR102643197B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

본 발명은 조현병 스펙트럼 및 기타 정신병적 장애의 질병들의 치료, 이러한 질병들의 첫번째 에피소드, 예컨대 정신병의 첫번째 에피소드 (FEP)의 치료, 이러한 질병들의 재발의 치료, 예컨대 조현병 환자에서 재발(REX)의 감소 치료에 사용하기 위한 화합물 Ⅲ, 화합물 Ⅲ의 다형체, 및 화합물 Ⅲ 및/또는 이의 다형체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

Description

화합물 III의 새로운 의학 용도
본 발명은 조현병 스펙트럼 및 기타 정신병적 장애의 질병들의 치료, 이러한 질병들의 첫번째 에피소드(First Episode), 예컨대 정신병의 첫번째 에피소드 (FEP, First Episode of Psychosis)의 치료, 이러한 질병들의 재발의 치료, 예컨대 조현병 환자에서 재발(REX)의 감소 치료에 사용하기 위한 화합물 Ⅲ, 화합물 Ⅲ의 다형체, 및 화합물 Ⅲ 및/또는 이의 다형체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
조현병 스펙트럼 및 기타 정신병적 장애에는 조현병, 정신병, 기타 정신병적 장애 및 조현형 (성격) 장애가 포함된다. 또한, 여기에는 망상 장애, 약화된 정신병 증후군, 단기 정신병적 장애, 조현양상 장애, 조현정동 장애, 물질/약물치료로 유발된 정신병적 장애, 다른 의학적 상태로 인한 정신병적 장애, 달리 명시된 조현병 스펙트럼 및 기타 정신병적 장애, 명시되지 않은 조현병 스펙트럼 및 기타 정신병적 장애, 다른 정신 장애와 연관된 긴장증 (긴장증 명시자) 및 다른 의학적 상태로 인한 긴장성 장애가 포함된다.
이들은 망상, 환각, 혼란한(disorganized) 사고 (언어), 총체적인 혼란한 (grossly disorganized) 또는 비정상적인 운동 행위 (긴장증 포함), 자살 생각, 또는 음성 증상(negative symptoms) (즉, 정서적 표현의 감소 또는 무의욕증), 예컨대 무쾌감증(anhedonia) 및 사회적 위축을 비롯한 증상들의 군으로 정의된다. 자살 행동은 어떠한 경우에는 자신이나 타인에게 유해를 가하는 명령 환청에 반응한다.
정신병의 첫번째 에피소드란 사람이 처음으로 경험하는 정신병적 에피소드를 말한다.
조현병은 전세계 일반 인구의 약 1%에 영향을 미치는 뇌를 무력화시키는 만성 중증 뇌장애이다. 조현병은 남성과 여성에게 동일하게 영향을 미친다. 전세계 모든 인종 그룹에서 유사한 비율로 발생한다. 지난 수십년 동안 조현병 치료의 진전에도 불구하고, 해당 질병은 계속해서 결과가 부진한 상태이다. 이러한 지지부진한 결과는 부분적으로는 해당 질병이 진행되는 과정에서 늦게 확인하여 개입하기 때문에 더더욱 반전시키기가 어렵게 된다.
2001년도 세계 보건 보고서에 발표된 2000년 세계 질병 부담 연구(Global Burden of Disease 2000 Study)에 따르면, 조현병은 세계적 수준의 장애생활년수 (YLD, Years Lived with Disability)의 7번째 주된 요인으로서, 전세계 총 YLD 중 2.8%를 차지한다. 또한, 조기 사망으로 상실된 잠재수명년수와 장애로 상실된 생산연령년수의 총합을 나타내는 DALY (장애보정생존년수, Disability Adjusted Life Years)는 1,560만으로 추산된다. 2010년 세계 질병 부담 연구에서, 220개 이상의 질병에 대한 1,100개의 후유증이 연구되었는데, 그 중에서 장애도가 가장 높은 건강 상태는 급성 조현병이었다 (Salomon JA, Vos T, Hogan D, Gagnon M, Naghavi M, Mokdad A, et al. Lancet 2012; 380 (9859):2129-2143).
규명된 질병의 엄청난 부담이 부분적인 요인이 되어, 치료에서의 주안점은 이제 정신병 위험 증후군을 정의하고 정신병이 발생하는 경우 즉각적인 개입과 더불어 이러한 초고위험군의 정신병으로의 전이를 방지할 수 있는 치료법을 평가하는 것에 초점을 맞추는 것으로 변화되고 있다. 정신병의 첫번째 에피소드가 발병하기 전에, 그러한 사건의 위험이 있는 사람들도 감소되거나 약화된 정도의 유사한 증상을 나타내는데, 이를 이제 DSM-V 내에서는 "약화된 정신병 증후군"으로서 분류한다. 첫번째 에피소드는 정의된 진단 증상 기준을 충족하는 장애의 첫 징후를 말한다.
약화된 정신병 증후군에서 조현병의 첫번째 에피소드로 진행하고 있는 대상체에 있어서, 초기 안정화 후 5년 내 재발율은 80%를 초과하고, 재발의 발생 그 자체가 차후 재발의 중요한 예측변수로서, 이듬해 의료 비용을 3배로 증가시켰다 (Ascher-Svanum et al. BMC Psychiatry 2010, 10:2; http://www.biomedcentral.com/1471-244X/10/2). 또한, 여러번의 재발은 장기적으로 부진했던 결과와 관련이 있었던 것으로 나타났다 (문헌 [Lieberman, J.A. (1993) Journal of Clinical Psychiatry, 54 (3 SUPPL.), pp. 13-17]; [Lieberman, J.A., Koreen, A.R., Chakos, M., Sheitman, B., Woerner, M., Alvir, J.Ma.J., Bilder, R. (1996) Journal of Clinical Psychiatry, 57 (SUPPL. 9), pp. 5-9]; [Andreasen, N.C., Liu, D., Ziebell, S., Vora, A., Ho, B.-C. (2013) American Journal of Psychiatry, 170 (6), pp. 609-615]).
조현병의 재발은 이전에 치료했던 정신병 증상의 재발로서 정의되며, 환각, 망상, 강렬하고 부적절한 감정 및 비체계적인 사고를 포함할 수 있다. 이는 임의의 하기 항목으로 정의되기도 한다: 정신병으로 인한 재입원, 정신병으로 인한 응급실 (ER) 방문, 임상적 악화 또는 PANSS (양성 및 음성 증후군 척도, Positive and Negative Syndrome Scale)에 의해 평가된 임상적 악화, 또는 C-SSRS (컬럼비아대학 자살 심각성 평가 척도, Columbia Suicide Severity Rating Scale)에 의해 평가된 악화된 자살 생각 및 행동. 질병이 진행되는 동안, 대부분의 조현병 환자들은 급성 정신병 악화 (DSM-V)를 특징으로 하는 여러번의 재발을 경험하게 된다. 현재의 항정신병 약물들은 대다수의 환자에서 조현병 스펙트럼, 기타 정신병적 장애 또는 정신병적 증상을 근절시키지 못하고 약화시킬 뿐이다 (Kapur S (2003) Am. J. Psychiatry 160:13-23; Kapur S (2004) Trends Pharmacol. Sci. 25:402-406).
WO 2009/121919호는 강력한 PDE9 억제제로서 다수의 피라졸로피리미디논을 개시하고 있다. 특히, WO 2009/121919호는 하기 화합물　Ⅲ을 개시하고 있다:
또한, WO　2009/121919호는 거기에 예시한 화합물들이 여러 질환들과 연관된 인지기능 장애의 치료에 사용될 수 있음도 포괄적으로 개시하고 있다.
따라서, 본 발명의 근간을 이루는 기술적 과제의 목표는 하기의 질환의 치료에 사용될 수 있는 의약 물질을 제공하는 것이다:
- 조현병 스펙트럼 및 기타 정신병적 장애,
- 조현병,
- 정신병,
- 조현형 (성격) 장애,
- 망상 장애,
- 약화된 정신병 증후군,
- 단기 정신병적 장애,
- 조현양상 장애,
- 조현정동 장애,
- 물질/약물치료로 유발된 정신병적 장애,
- 정신병적 장애,
- 다른 의학적 상태로 인한 정신병적 장애,
- 달리 명시된 조현병 스펙트럼 및 기타 정신병적 장애,
- 명시되지 않은 조현병 스펙트럼 및 기타 정신병적 장애,
- 다른 정신 장애와 연관된 긴장증, 또는
- 다른 의학적 상태로 인한 긴장성 장애.
조현병과 관련된 인지기능 장애 치료용 화합물 Ⅲ을 연구하기 위해 고안된 임상 연구에서, 놀랍게도 정신병 악화로 정의되는 모든 심각한 이상 사례들 (SAE, 8/8)이 위약군 (SAE 중 100%)에서 발생했던 반면, 활성약물군에서는 나타나지 않았다 (표 9 참조). 화합물 Ⅲ을 사용하여 항정신병 치료를 받고 있는 조현병 환자의 치료는, 위약에 비해 정신적으로 심각한 이상 사례들 (조현병 증상의 심각한 악화로 인한 입원)을 통계적으로 유의하고 임상적으로 의미있게 감소시켰으며, 자살 생각의 강도와 발생을 감소시켰다.
본 발명에 따르면, 화합물　Ⅲ이 놀랍게도 하기 질병의 치료에 사용하는데 필요한 상기 언급한 기준을 충족시키는 것으로 나타났다:
- 조현병 스펙트럼 및 기타 정신병적 장애,
- 조현병,
- 정신병,
- 조현형 (성격) 장애,
- 망상 장애,
- 약화된 정신병 증후군,
- 단기 정신병적 장애,
- 조현양상 장애,
- 조현정동 장애,
- 물질/약물치료로 유발된 정신병적 장애,
- 정신병적 장애,
- 다른 의학적 상태로 인한 정신병적 장애,
- 달리 명시된 조현병 스펙트럼 및 기타 정신병적 장애,
- 명시되지 않은 조현병 스펙트럼 및 기타 정신병적 장애,
- 다른 정신 장애와 연관된 긴장증, 또는
- 다른 의학적 상태로 인한 긴장성 장애.
또한, 화합물　Ⅲ은 하기 질병의 첫번째 에피소드의 치료에 사용될 수 있다:
- 조현병 스펙트럼 및 기타 정신병적 장애,
- 조현병,
- 정신병,
- 조현형 (성격) 장애,
- 망상 장애,
- 약화된 정신병 증후군,
- 단기 정신병적 장애,
- 조현양상 장애,
- 조현정동 장애,
- 물질/약물치료로 유발된 정신병적 장애,
- 다른 의학적 상태로 인한 정신병적 장애,
- 달리 명시된 조현병 스펙트럼 및 기타 정신병적 장애,
- 명시되지 않은 조현병 스펙트럼 및 기타 정신병적 장애,
- 다른 정신 장애와 연관된 긴장증, 또는
- 다른 의학적 상태로 인한 긴장성 장애.
또한, 화합물　Ⅲ은 하기 질병 재발의 치료에 사용될 수 있다:
- 조현병 스펙트럼 및 기타 정신병적 장애,
- 조현병,
- 정신병,
- 조현형 (성격) 장애,
- 망상 장애,
- 약화된 정신병 증후군,
- 단기 정신병적 장애,
- 조현양상 장애,
- 조현정동 장애,
- 물질/약물치료로 유발된 정신병적 장애,
- 다른 의학적 상태로 인한 정신병적 장애,
- 달리 명시된 조현병 스펙트럼 및 기타 정신병적 장애,
- 명시되지 않은 조현병 스펙트럼 및 기타 정신병적 장애,
- 다른 정신 장애와 연관된 긴장증, 또는
- 다른 의학적 상태로 인한 긴장성 장애.
또한, 화합물　Ⅲ은 하기 질병의 예방/지연에 사용될 수 있다:
- 조현병 스펙트럼 및 기타 정신병적 장애,
- 조현병,
- 정신병,
- 조현형 (성격) 장애,
- 망상 장애,
- 약화된 정신병 증후군,
- 단기 정신병적 장애,
- 조현양상 장애,
- 조현정동 장애,
- 물질/약물치료로 유발된 정신병적 장애,
- 다른 의학적 상태로 인한 정신병적 장애,
- 달리 명시된 조현병 스펙트럼 및 기타 정신병적 장애,
- 명시되지 않은 조현병 스펙트럼 및 기타 정신병적 장애,
- 다른 정신 장애와 연관된 긴장증, 또는
- 다른 의학적 상태로 인한 긴장성 장애.
또한, 화합물　Ⅲ은 상기 언급한 질병, 상태 및 증상의 첫번째 에피소드 및/또는 재발의 방지/지연에 사용될 수 있다.
또한, 화합물　Ⅲ은 질병 안정화에 의한 조현병의 치료, 재발 중증도를 감소시킴에 의한 조현병의 치료, 재발 방지에 의한 조현병의 치료, 또는 재발 지연에 의한 조현병의 치료에 사용될 수 있다.
또한, 화합물　Ⅲ은 상기 언급한 질병, 상태 및 증상의 징후의 치료에 사용될 수 있다.
따라서, 화합물　Ⅲ은 하기의 징후들의 치료에 사용될 수 있다:
- 망상,
- 환각,
- 혼란한 사고 (언어),
- 총체적인 혼란한 또는 비정상적인 운동 행위 (긴장증 포함),
- 자살 생각, 또는
- 음성 증상.
또한, 화합물　Ⅲ은 상기 언급한 증상들의 첫번째 에피소드 및/또는 재발의 방지/지연에 사용될 수 있다.
제1 양태에 따르면, 본 발명은 하기의 질병의 치료에 사용하기 위한 하기 화합물　Ⅲ을 제공한다:
- 조현병 스펙트럼 및 기타 정신병적 장애,
- 조현병,
- 정신병,
- 조현형 (성격) 장애,
- 망상 장애,
- 약화된 정신병 증후군,
- 단기 정신병적 장애,
- 조현양상 장애,
- 조현정동 장애,
- 물질/약물치료로 유발된 정신병적 장애,
- 정신병적 장애,
- 다른 의학적 상태로 인한 정신병적 장애,
- 달리 명시된 조현병 스펙트럼 및 기타 정신병적 장애,
- 명시되지 않은 조현병 스펙트럼 및 기타 정신병적 장애,
- 다른 정신 장애와 연관된 긴장증, 또는
- 다른 의학적 상태로 인한 긴장성 장애.
제2 양태에 따르면, 본 발명은 하기 질병의 첫번째 에피소드의 치료에 사용하기 위한 화합물　Ⅲ을 제공한다:
- 조현병 스펙트럼 및 기타 정신병적 장애,
- 조현병,
- 정신병,
- 조현형 (성격) 장애,
- 망상 장애,
- 약화된 정신병 증후군,
- 단기 정신병적 장애,
- 조현양상 장애,
- 조현정동 장애,
- 물질/약물치료로 유발된 정신병적 장애,
- 다른 의학적 상태로 인한 정신병적 장애,
- 달리 명시된 조현병 스펙트럼 및 기타 정신병적 장애,
- 명시되지 않은 조현병 스펙트럼 및 기타 정신병적 장애,
- 다른 정신 장애와 연관된 긴장증, 또는
- 다른 의학적 상태로 인한 긴장성 장애.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 하기 질병의 재발 치료에 사용하기 위한 화합물　Ⅲ을 제공한다:
- 조현병 스펙트럼 및 기타 정신병적 장애,
- 조현병,
- 정신병,
- 조현형 (성격) 장애,
- 망상 장애,
- 약화된 정신병 증후군,
- 단기 정신병적 장애,
- 조현양상 장애,
- 조현정동 장애,
- 물질/약물치료로 유발된 정신병적 장애,
- 다른 의학적 상태로 인한 정신병적 장애,
- 달리 명시된 조현병 스펙트럼 및 기타 정신병적 장애,
- 명시되지 않은 조현병 스펙트럼 및 기타 정신병적 장애,
- 다른 정신 장애와 연관된 긴장증, 또는
- 다른 의학적 상태로 인한 긴장성 장애.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 하기 질병의 예방/지연에 사용하기 위한 화합물　Ⅲ을 제공한다:
- 조현병 스펙트럼 및 기타 정신병적 장애,
- 조현병,
- 정신병,
- 조현형 (성격) 장애,
- 망상 장애,
- 약화된 정신병 증후군,
- 단기 정신병적 장애,
- 조현양상 장애,
- 조현정동 장애,
- 물질/약물치료로 유발된 정신병적 장애,
- 다른 의학적 상태로 인한 정신병적 장애,
- 달리 명시된 조현병 스펙트럼 및 기타 정신병적 장애,
- 명시되지 않은 조현병 스펙트럼 및 기타 정신병적 장애,
- 다른 정신 장애와 연관된 긴장증, 또는
- 다른 의학적 상태로 인한 긴장성 장애.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 상기 언급한 질병, 상태 및 증상의 첫번째 에피소드 및/또는 재발의 예방/지연에 사용하기 위한 화합물 Ⅲ을 제공한다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 질병 안정화에 의한 조현병의 치료, 재발 중증도를 감소시킴에 의한 조현병의 치료, 재발 방지에 의한 조현병의 치료, 또는 재발 지연에 의한 조현병의 치료에 사용하기 위한 화합물　Ⅲ을 제공한다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 조현병 재발의 감소 치료에 사용하기 위한 화합물　Ⅲ을 제공한다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 항정신병 치료를 받고 있는 조현병 환자에서 재발의 감소 치료에 사용하기 위한 화합물　Ⅲ을 제공한다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 약화된 정신병 증후군의 치료에 사용하기 위한 화합물　Ⅲ을 제공한다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 첫번째 에피소드 정신병의 예방에 사용하기 위한 화합물　Ⅲ을 제공한다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 약화된 정신병 증후군이 있는 대상체에서 첫번째 에피소드 정신병의 예방에 사용하기 위한 화합물　Ⅲ을 제공한다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 상기 언급한 질병, 상태 및 증상의 징후들의 치료에 사용하기 위한 화합물 Ⅲ을 제공한다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 하기 징후의 치료에 사용하기 위한 화합물　Ⅲ을 제공한다:
- 망상,
- 환각,
- 혼란한 사고 (언어),
- 총체적인 혼란한 또는 비정상적인 운동 행위 (긴장증 포함),
- 자살 생각, 또는
- 음성 증상.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 상기 언급한 증상의 첫번째 에피소드 및/또는 재발의 치료에 사용하기 위한 화합물 Ⅲ을 제공한다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 상기 언급한 증상의 첫번째 에피소드 및/또는 재발의 예방/지연에 사용하기 위한 화합물 Ⅲ을 제공한다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 다른 항정신병 약물을 사용한 치료와 더불어 화합물 Ⅲ을 투여하는 것을 특징으로 하는, 전술한 양태들 중 어느 한 양태에 따른 화합물 Ⅲ을 제공한다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 항정신병 약물이 아리피프라졸, 리스페리돈, 쿠에티아핀 푸마레이트, 올란자핀, 팔리페리돈, 루라시돈 하이드로클로라이드, 할로페리돌, 팔리페리돈 팔미테이트, 지프라시돈 하이드로클로라이드, 쿠에티아핀, 지프라시돈, 블로난세린, 클로르프로마진 하이드로클로라이드, 아미설피리드, 할로페리돌 데카노에이트, 리튬 카보네이트, 아세나핀 말레에이트, 설피리드, 클로르프로마진, 플루펜틱솔, 플루페나진 데카노에이트, 플루펜틱솔 데카노에이트, 플루페나진, 플루페나진 하이드로클로라이드, 이루페리돈, 레보메프로마진, 레보설피리드, 록사핀, 루라시돈, 페리시아진, 페로스피론 하이드로클로라이드, 페르페나진, 클로자핀 및 피팜페론 하이드로클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 전술한 양태들 중 어느 한 양태에 따른 화합물　Ⅲ을 제공한다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 10, 25, 50 또는 100 mg의 화합물 Ⅲ을 투여하는 것을 특징으로 하는, 전술한 양태들 중 어느 한 양태에 따른 화합물　Ⅲ을 제공한다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 화합물 Ⅲ을 하루에 1회 또는 2회 투여하는 것을 특징으로 하는, 전술한 양태들 중 어느 한 양태에 따른 화합물　Ⅲ을 제공한다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 화합물 Ⅲ을 경구 투여하는 것을 특징으로 하는, 전술한 양태들 중 어느 한 양태에 따른 화합물　Ⅲ을 제공한다.
WO　2009/121919호는 화합물　Ⅲa의 합성에 대해 개시하고 있다. 본원에서는, 놀랍게도 또 다른 다형체인 화합물　Ⅲb도 존재함을 밝혀냈다. 화합물　Ⅲa와 화합물　Ⅲb 모두 각각 순수한 형태로 합성될 수 있다. 화합물 Ⅲa가 > 95%의 순도 (XRPD를 기초로 했을 때 화합물 Ⅲa와 화합물 Ⅲb 간의 비율이 > 95:5)로 수득되었을 뿐만 아니라, 화합물　Ⅲb도 > 95%의 순도 (XRPD를 기초로 했을때 화합물 Ⅲb와 화합물 Ⅲa 간의 비율이 > 95:5)로 수득되었다. 또한, 화합물　Ⅲa와 화합물　Ⅲb는 모두 이의 상응하는 XRPD 및 라만 데이터를 특징으로 한다.
WO 2009/121919호에 따른 합성으로 생성된 다형성 형태(polymorphic form), 즉 화합물 Ⅲa는 λ = 1.54056Å, 40kV, 40mA의 단색성 CuKα1 방사선을 사용하여 측정된 하기의 2-θ 값들에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다: 7.7°±0.2° 및 9.0°±0.2°.
WO 2009/121919호에 따른 합성으로 생성된 다형성 형태, 즉 화합물 Ⅲa는 λ = 1.54056Å, 40kV, 40mA의 단색성 CuKα1 방사선을 사용하여 측정된 하기의 2-θ 값들 중의 임의의 하나 또는 모든 값들에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다: 17.3°±0.2°, 21.3°±0.2°, 20.9°±0.2°, 23.3°±0.2°, 9.0°±0.2°, 14.7°±0.2°, 7.7°±0.2°.
WO 2009/121919호에 따른 합성으로 생성된 다형성 형태, 즉 화합물 Ⅲa는 λ = 1.54056Å, 40kV, 40mA의 단색성 CuKα1 방사선을 사용하여 측정된 7.7°±0.2° 및 9.0°±0.2°의 2-θ 값들에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내며, 라만 스펙트럼은 파동수 (cm-1)로 나타낸 하기의 라만 이동 중 임의의 하나 또는 모두에서의 피크들을 포함한다: 1190±2, 1401±2, 1675±2.
WO 2009/121919호에 따른 합성으로 생성된 다형성 형태, 즉 화합물　Ⅲa의 순도는 > 75% (XRPD를 기초로 했을 때 화합물　Ⅲa와 화합물　Ⅲb 간의 비율이 > 75:25)이다.
WO 2009/121919호에 따른 합성으로 생성된 다형성 형태, 즉 화합물　Ⅲa의 순도는 > 90% (XRPD를 기초로 했을 때 화합물　Ⅲa와 화합물　Ⅲb 간의 비율이 > 90:10)이다.
WO 2009/121919호에 따른 합성으로 생성된 다형성 형태, 즉 화합물　Ⅲa의 순도는 > 95% (XRPD를 기초로 했을 때 화합물　Ⅲa와 화합물　Ⅲb 간의 비율이 > 95:5)이다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 λ = 1.54056Å, 40kV, 40mA의 단색성 CuKα1 방사선을 사용하여 측정된 2-θ 값인 6.4°±0.2°에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 화합물 Ⅲb를 제공한다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 λ = 1.54056Å, 40kV, 40mA의 단색성 CuKα1 방사선을 사용하여 측정된 하기의 2-θ 값들 중 임의의 하나 또는 모두에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 화합물 Ⅲb를 제공한다: 20.8°±0.2°, 21.1°±0.2°, 21.6°±0.2°, 6.4°±0.2°, 23.0°±0.2°, 25.2°±0.2°, 12.9°±0.2°.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 λ = 1.54056Å, 40kV, 40mA의 단색성 CuKα1 방사선을 사용하여 측정된 6.4°±0.2°의 2-θ 값에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 화합물 Ⅲb를 제공하며, 라만 스펙트럼은 파동수 (cm-1)로 나타낸 하기의 라만 이동 중 임의의 하나 또는 모두에서의 피크들을 포함한다: 1182±2, 1394±2, 1663±2.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 > 10%의 순도 (XRPD를 기초로 했을 때 화합물　Ⅲb와 화합물　Ⅲa 간의 비율이 > 10:90)를 갖는 화합물　Ⅲb를 제공한다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 > 20%의 순도 (XRPD를 기초로 했을 때 화합물　Ⅲb와 화합물　Ⅲa 간의 비율이 > 20:80)를 갖는 화합물　Ⅲb를 제공한다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 > 30%의 순도 (XRPD를 기초로 했을 때 화합물　Ⅲb와 화합물　Ⅲa 간의 비율이 > 30:70)를 갖는 화합물　Ⅲb를 제공한다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 > 40%의 순도 (XRPD를 기초로 했을 때 화합물　Ⅲb와 화합물　Ⅲa 간의 비율이 > 40:60)를 갖는 화합물　Ⅲb를 제공한다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 > 50%의 순도 (XRPD를 기초로 했을 때 화합물　Ⅲb와 화합물　Ⅲa 간의 비율이 > 50:50)를 갖는 화합물　Ⅲb를 제공한다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 > 60%의 순도 (XRPD를 기초로 했을 때 화합물　Ⅲb와 화합물　Ⅲa 간의 비율이 > 60:40)를 갖는 화합물　Ⅲb를 제공한다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 > 70%의 순도 (XRPD를 기초로 했을 때 화합물　Ⅲb와 화합물　Ⅲa 간의 비율이 > 70:30)를 갖는 화합물　Ⅲb를 제공한다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 > 75%의 순도 (XRPD를 기초로 했을 때 화합물　Ⅲb와 화합물　Ⅲa 간의 비율이 > 75:25)를 갖는 화합물　Ⅲb를 제공한다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 > 80%의 순도 (XRPD를 기초로 했을 때 화합물　Ⅲb와 화합물　Ⅲa 간의 비율이 > 80:20)를 갖는 화합물　Ⅲb를 제공한다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 > 90%의 순도 (XRPD를 기초로 했을 때 화합물　Ⅲb와 화합물　Ⅲa 간의 비율이 > 90:10)를 갖는 화합물　Ⅲb를 제공한다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 > 95%의 순도 (XRPD를 기초로 했을 때 화합물　Ⅲb와 화합물　Ⅲa 간의 비율이 > 95:5)를 갖는 화합물　Ⅲb를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 상기 언급한 질병, 상태 및 증상의 치료에 사용하기 위한 화합물　Ⅲ, 화합물　Ⅲa, 화합물　Ⅲb 또는 이들의 혼합물에 관한 것이다.
또한, 놀랍게도 약학 조성물에 하이드록시프로필 셀룰로오스 및/또는 크로스카멜로스 나트륨을 화합물 Ⅲ, Ⅲa 또는 Ⅲb 또는 이들의 혼합물과 조합함으로써, 약물 봉입량(drug load)을 모든 투약 용량에 대하여 동일한 수준으로 조정할 수 있고, pH 4 이상의 생리학적으로 적절한 pH 범위에서 화합물 Ⅲ의 고유의 느린 용해 속도와는 관계없이 정제의 속붕해성도 달성할 수 있는 것으로 밝혀졌다 (제제 1, 표 3 및/또는 제제 2, 표 5, 도 5).
본 발명의 또 다른 양태는 화합물　Ⅲ, Ⅲa 또는 Ⅲb 또는 이들의 혼합물 및 하이드록시프로필 셀룰로오스 및/또는 크로스카멜로스 나트륨을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 옥수수 전분 및 하이드록시프로필 셀룰로오스 및/또는 크로스카멜로스 나트륨을 포함하는 약학 조성물에 대한 것이다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 락토오스 일수화물, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 크로스카멜로스 나트륨, 스테아린산마그네슘 및 전호화(pregelatinized) 전분 또는 옥수수 전분을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 화합물　Ⅲ, 락토오스 일수화물, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 크로스카멜로스 나트륨, 스테아린산마그네슘 및 전호화 전분 또는 옥수수 전분으로 이루어진 정제 코어를 포함하는 약학 조성물에 대한 것이다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 1-30% (wt/wt)의 화합물 Ⅲ, 63-83% (wt/wt)의 락토오스 일수화물, 5-25% (wt/wt)의 전호화 전분, 1-3% (wt/wt)의 하이드록시프로필 셀룰로오스, 1-5% (wt/wt)의 크로스카멜로스 나트륨 및 0.5-3.5% (wt/wt)의 스테아린산마그네슘으로 이루어진 정제 코어를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 8-24% (wt/wt)의 화합물 Ⅲ, 53-70% (wt/wt)의 락토오스 일수화물, 10-20% (wt/wt)의 전호화 전분, 1-3% (wt/wt)의 하이드록시프로필 셀룰로오스, 1-5% (wt/wt)의 크로스카멜로스 나트륨 및 0.5-3.5% (wt/wt)의 스테아린산마그네슘으로 이루어진 정제 코어를 포함하는 약학 조성물에 대한 것이다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 1-30% (wt/wt)의 화합물 Ⅲ, 50-80% (wt/wt)의 락토오스 일수화물, 5-20% (wt/wt)의 옥수수 전분, 1-3% (wt/wt)의 하이드록시프로필 셀룰로오스, 1-5% (wt/wt)의 크로스카멜로스 나트륨 및 0.5-3.5% (wt/wt)의 스테아린산마그네슘으로 이루어진 정제 코어를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 8-24% (wt/wt)의 화합물 Ⅲ, 65-75% (wt/wt)의 락토오스 일수화물, 5-20% (wt/wt)의 옥수수 전분, 1-3% (wt/wt)의 하이드록시프로필 셀룰로오스, 1-5% (wt/wt)의 크로스카멜로스 나트륨 및 0.5-3.5% (wt/wt)의 스테아린산마그네슘으로 이루어진 정제 코어를 포함하는 약학 조성물에 대한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 상기 언급한 질병, 상태 및 증상에 사용하기 위한 상기 정의된 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 상기 언급한 질병, 상태 및 증상의 치료 방법에 대한 것이다.
도 1은 화합물 Ⅲa의 X-선 분말 회절패턴을 나타낸 것이다.
도 2은 화합물 Ⅲb의 X-선 분말 회절패턴을 나타낸 것이다.
도 3은 화합물 Ⅲa의 라만 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 4은 화합물 Ⅲb의 라만 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 5는 분쇄된 의약 물질로부터 제조된, 50 mg의 제제 2의 코어 정제 및 필름 코팅된 정제 (표 5 및 표 6)의 용해 프로파일을 나타낸 것이다.
일반적인 정의
본원에서 구체적으로 정의되지 않은 용어들은 본 명세서 및 문맥상에 비추어 당해 분야의 통상의 기술자에 의해 알려진 의미를 지녀야 한다.
화합물 Ⅲ
달리 명시되지 않는 한, 화합물 Ⅲ이라는 용어는 임의의 다형성 형태의 하기의 구조
를 갖는 화합물, 또는 이의 혼합물 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물에 대한 것이다.
대상체:
인간 환자.
이상 사례
이상 사례 (AE)는 임상 연구에서 의약품을 투여받은 환자의 기존 질환의 악화를 비롯한 뜻하지 않은 의료적 발생사례로 정의하였다. 상기 사례가 반드시 본 치료와 인과적 관계를 가져야 할 필요는 없었다.
심각한 이상 사례
심각한 이상 사례 (SAE)는 사망을 유발하였거나, 직접적으로 생명을 위협하였거나, 지속적이거나 중대한 장애/정상생활 불능상태를 유발하였거나, 환자 입원을 필요로 하였거나 장기간 입원을 지속하였거나, 선천적 결손증/선천적 장애였거나, 또는 적절한 의학적 판단에 근거할 때 임의의 여타 이유로 환자를 위태롭게 할 수 있고 상기 정의에 열거된 기타 결과들 중 하나를 예방하기 위해 의학적 또는 수술적 개입이 필요할 수 있는 중요한 의학적 사례로서 심각한 것으로 간주되었던 모든 AE로 정의하였다.
실험 부분
약어 목록
AE 이상 사례
BID bis in die (하루에 2회 투약)
ER 응급실
ESI 전기분무 이온화
FAS 전체 분석 세트
HCl 염산
HPMC 하이프로멜로스 = 하이드록시프로필메틸셀룰로오스
HR 고분해능
IDR 고유 용해 속도 = 고유 용해도
i.v. 정맥주사
M 몰, mol/L
MedDRA 국제의약용어(Medical Dictionary for Drug Regulatory Activities)
ml 밀리리터
MS 질량 분광법
m/z 질량 대 전하 비율
NMR 핵 자기 공명
PDE 포스포디에스테라제
qd quaque die (하루에 한번)
rpm 분당 회전수
RT 실온
SAE 심각한 이상 사례
TMS 테트라메틸실란
TS 치료군
wt 중량
XRPD X-선 분말 회절
화합물 Ⅲ의 제조 및 물리화학적 특성
사용된 분석법에 대한 설명
Figure 112019096551101-pct00004
X-선 분말 (XRPD) 그래프
단색성 CuKα1 방사선 (λ = 1.54056 Å, 40kV, 40mA)의 X-선 공급원으로서 MYTHEN-검출기 및 Cu-애노드를 구비한 투과 모드의 STOE - STADI P-회절계를 사용하여 X-선 분말 그래프를 생성하였다. 2-θ 값에 대한 표준 오차 범위는 ±0.2°이다.
라만 분광법
카이저 옵틱스(Kaiser Optics) RXN2 분산성 라만 PhAT 프로브; 6mm 광학계, 레이저 출력 400 mW, 노출 시간 1초. 스펙트럼 분해능은 4 cm-1이다.
화합물 Ⅲ의 제조
a) 화합물 Ⅲa (미정제, a형)의 제조:
5-아미노-1H-피라졸-4-카복실산 아미드 I (64.0 kg, 304.4 mol) 및 2-피리딘아세트산 메틸 에스테르 Ⅱ (69.1 kg, 457.1 mol)를 3급-아밀 알코올 (84 kg)에 현탁시켜 80-90℃로 가열하였다. 칼륨 3급-아밀레이트 (톨루엔 중 25%, 230.6 kg, 457.1 mol)의 용액을 80-90℃에서 첨가하였다. 적하 깔대기를 톨루엔 (84 kg)으로 헹구었다. 상기 반응 혼합물을 가열하여 환류시켰다. 전환이 완료된 후, 상기 혼합물을 55-65℃로 냉각시키고 물 (192 kg)을 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 상 분리 후, 에탄올 (38.0 kg) 및 아세트산 (11.0 kg)을 55-65℃에서 수성상에 첨가하였다. 추가의 아세트산 (11.0 kg)을 55-65℃에서 첨가하였다. 상기 적하 깔대기를 에탄올 (25 kg)로 헹구고 상기 반응 혼합물을 15-25℃로 냉각시켰다. 상기 현탁액을 여과하고 여과 케이크를 물 (256 kg)로 세척하였다. 상기 분리된 물질을 최대 60℃로 건조시켜 화합물 Ⅲa (미정제, a형)를 수득하였다 (75.8-85.3 kg, 80-90%).
임의로, 추가의 아세트산을 첨가하기 전에 화합물 Ⅲa를 씨딩하여 결정화를 개시할 수 있다.
NMR (1H, 600 MHz, DMSO-d6): 12.26 (1H, s), 8.48 (1H, br. d), 8.05 (1H, s), 7.77 (1H, tb), 7.41 (1H, d), 7.28 (1H, dd), 4.75 (1H, m), 4.20 (2H, s), 3.94 (2H, m), 3.49 (2H, m), 2.09 (2H, m), 1.80 (2H, m).
NMR (13C, 150 MHz, DMSO-d6): 158.4, 158.3, 156.7, 152.0, 149.6, 137.4, 134.5, 124.0, 122.6, 104.7, 66.4, 53.3, 43.3, 32.4.
HRMS (ESI): m/z 312 ([M + H]+; 312.1465).
데이터 특성 분석에 대해서는 표 1과 도 1을 참조한다.
b) 화합물 Ⅲb (미정제, b형)의 제조:
5-아미노-1H-피라졸-4-카복실산 아미드 I (50.0 kg, 237.8 mol) 및 2-피리딘아세트산 메틸 에스테르 Ⅱ (53.9 kg, 356.6 mol)를 3급-아밀 알코올 (65.6 kg)에 현탁시켜 80-90℃로 가열하였다. 칼륨 3급-아밀레이트 (톨루엔 중 25%, 180.2 kg, 356.6 mol)의 용액을 80-90℃에서 첨가하였다. 적하 깔대기를 톨루엔 (43.5 kg)으로 헹구었다. 상기 반응 혼합물을 가열하여 환류시켰다. 전환이 완료된 후, 상기 혼합물을 55-65℃로 냉각시키고 물 (150 kg)을 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 15-25℃로 냉각시켰다. 상 분리 후, 에탄올 (23.7 kg) 및 아세트산 (17.2 kg)을 15-30℃에서 수성상에 첨가하였다. 상기 현탁액을 15-25℃에서 60분간 교반하였다. 상기 현탁액을 여과하고 여과 케이크를 물 (200 kg)로 세척하였다. 상기 분리된 물질을 최대 60℃로 건조시켜 화합물 Ⅲb (미정제, b형)를 수득하였다 (51.8-59.2 kg, 70-80%).
NMR (1H, 600 MHz, DMSO-d6): 12.26 (1H, s), 8.48 (1H, br. d), 8.05 (1H, s), 7.77 (1H, tb), 7.41 (1H, d), 7.28 (1H, dd), 4.75 (1H, m), 4.20 (2H, s), 3.94 (2H, m), 3.49 (2H, m), 2.09 (2H, m), 1.80 (2H, m).
NMR (13C, 150 MHz, DMSO-d6): 158.4, 158.3, 156.7, 152.0, 149.6, 137.4, 134.5, 124.0, 122.6, 104.7, 66.4, 53.3, 43.3, 32.4.
HRMS (ESI): m/z 312 ([M + H]+; 312.1465).
데이터 특성 분석에 대해서는 표 2와 도 2를 참조한다.
c) 재결정화를 통한 화합물 Ⅲa (미분쇄, a형)의 제조
화합물 Ⅲa 또는 Ⅲb (미정제, a형 또는 b형) (44.5 kg, 142.9 mol)를 에탄올 (474 kg) 및 물 (13.4 kg)에 현탁시켰다. 상기 혼합물을 가열하여 환류시키고 45분간 교반하였다. 상기 용액을 72-78℃로 냉각시키고 정제 여과(polish filtered)하였다. 상기 여과물을 에탄올 (54 kg)로 헹구었다. 상기 혼합물을 58-65℃로 냉각시켰다. 임의로, 58-65℃로 냉각시킨 후 화합물 Ⅲa (a형)를 씨딩하여 결정화를 개시할 수 있다. 상기 혼합물을 0-10℃로 냉각시켰다. 상기 현탁액을 여과하고 여과 케이크를 에탄올 (70 kg)로 세척하였다. 상기 분리된 물질을 최대 60℃로 건조시켜 화합물 Ⅲa (미분쇄, a형)를 수득하였다 (37.8-42.3 kg, 85-95%).
NMR (1H, 600 MHz, DMSO-d6): 12.26 (1H, s), 8.48 (1H, br. d), 8.05 (1H, s), 7.77 (1H, tb), 7.41 (1H, d), 7.28 (1H, dd), 4.75 (1H, m), 4.20 (2H, s), 3.94 (2H, m), 3.49 (2H, m), 2.09 (2H, m), 1.80 (2H, m).
NMR (13C, 150 MHz, DMSO-d6): 158.4, 158.3, 156.7, 152.0, 149.6, 137.4, 134.5, 124.0, 122.6, 104.7, 66.4, 53.3, 43.3, 32.4.
HRMS (ESI): m/z 312 ([M + H]+; 312.1465).
데이터 특성 분석에 대해서는 표 1과 도 1을 참조한다.
d) 재결정화를 통한 화합물 Ⅲb (미분쇄, b형)의 제조
화합물 Ⅲa 또는 Ⅲb (미정제, a형 또는 b형) (2.2 kg, 7.1 mol)를 실온에서 에탄올 (4.4 L) 및 물 (7.7 L)에 현탁시켰다. 수성 수산화나트륨 (45%, 691 g, 7.7 mol)을 펌프를 통해 첨가하고 내부 온도를 15-25℃로 유지시켰다. 상기 펌프를 물 (1.1 L)로 헹구고 상기 반응 혼합물을 실온에서 35분간 교반하였다. 아세트산 (515 g, 8.4 mol)을 펌프를 통해 첨가하고 내부 온도를 15-25℃로 유지시켰다. 상기 펌프를 에탄올 (1.1 L)로 헹구고 상기 반응 혼합물을 실온에서 75분간 교반하였다. 상기 현탁액을 여과하고 여과 케이크를 물 (8.8 kg)로 세척하였다. 상기 분리된 물질을 최대 60℃로 건조시켜 화합물 Ⅲb (미분쇄, b형)를 수득하였다 (2.0 kg, 92%).
NMR (1H, 600 MHz, DMSO-d6): 12.26 (1H, s), 8.48 (1H, br. d), 8.05 (1H, s), 7.77 (1H, tb), 7.41 (1H, d), 7.28 (1H, dd), 4.75 (1H, m), 4.20 (2H, s), 3.94 (2H, m), 3.49 (2H, m), 2.09 (2H, m), 1.80 (2H, m).
NMR (13C, 150 MHz, DMSO-d6): 158.4, 158.3, 156.7, 152.0, 149.6, 137.4, 134.5, 124.0, 122.6, 104.7, 66.4, 53.3, 43.3, 32.4.
HRMS (ESI): m/z 312 ([M + H]+; 312.1465).
데이터 특성 분석에 대해서는 표 2와 도 2를 참조한다.
e) 화합물 Ⅲa의 미분화 공정
본 미분화는 화합물 Ⅲa (미분쇄, a형)에 대하여 하기의 공정 파라미터들을 적용하는 파일럿 플랜트 대향(pilot plant opposed) 제트 제분기 140 AFG [호소카와-알파인 아게(Hosokawa-Alpine AG), 독일 아우크스부르크 소재]를 사용하여 수행하였다:
x90에 대하여 <28 ㎛의 입자 크기 분포가 달성되었다. 레이저 회절/건식 분산 분석을 위해 Sympatec을 사용하였다.
미정제 화합물 Ⅲ (a형 또는 b형) 및 미분쇄 화합물 Ⅲ (a형 또는 b형) 각각의 고체 상태 특성
외관
화합물 Ⅲa와 Ⅲb는 고체 상태에서 백색의 미세결정성 물질이다.
결정도 및 다형성
화합물 Ⅲa는 도 1의 X-선 분말 회절 그래프와 도 3의 라만 스펙트럼에서 볼 수 있는 바와 같이 결정도가 높다.
X-선 분말 반사 및 강도 (보정됨)를 표 1에 나타내었다.
상기 표 1에서, "2-θ [°]" 값은 회절 각도(°)를 나타내고, d-값 [Å]은 격자 평면들 사이의 지정된 거리(Å)를 나타낸다.
결정성 화합물 Ⅲa는 X-선 분말 그래프가 특히, 특징적 값인 2-θ = 17.3°±0.2° (100% 상대 강도), 21.3°±0.2° (76% 상대 강도), 20.9°±0.2° (63% 상대 강도), 23.3°±0.2° (62% 상대 강도), 22.9°±0.2° (53% 상대 강도), 9.0°±0.2° (52% 상대 강도), 25.0°±0.2° (45% 상대 강도), 17.9°±0.2° (43% 상대 강도), 14.7°±0.2° (38% 상대 강도), 23.8°±0.2° (37% 상대 강도), 10.4°±0.2° (34% 상대 강도), 7.7°±0.2° (28% 상대 강도), 19.1°±0.2° (28% 상대 강도), 27.1°±0.2° (25% 상대 강도), 27.0°±0.2° (23% 상대 강도) (도 1의 그래프에서 가장 두드러진 피크들, 표 1)를 갖는 것을 특징으로 한다.
화합물 Ⅲa는 X-선 분말 그래프에서 2-θ 값 = 7.7°±0.2°, 9.0°±0.2°에서 강하고 독특한 반사를 갖는 것을 특징으로 한다.
화합물 Ⅲa (미정제, a형) 및 소정량의 화합물 Ⅲb (미정제, b형)를 함유하는 혼합물의 비율은 28개월 동안 주위 조건으로 저장한 후에도 변하지 않았다.
라만 스펙트럼 (특징적 밴드) [cm-1]: 1190±2, 1401±2 및 1675±2.
화합물 Ⅲb는 도 2의 X-선 분말 회절 그래프와 도 4의 라만 스펙트럼에서 볼 수 있는 바와 같이 결정도가 높다.
X-선 분말 반사 및 강도 (보정됨)를 표 2에 나타내었다.
상기 표 2에서, "2-θ [°]" 값은 회절 각도(°)를 나타내고, d-값 [Å]은 격자 평면들 사이의 지정된 거리(Å)를 나타낸다.
결정성 화합물 Ⅲb는 X-선 분말 그래프가 특히, 특징적 값인 2-θ = 20.8°±0.2° (100% 상대 강도), 21.1°±0.2° (99% 상대 강도), 21.6°±0.2° (76% 상대 강도), 6.4°±0.2° (60% 상대 강도), 23.0°±0.2° (57% 상대 강도), 25.2°±0.2° (45% 상대 강도), 10.4°±0.2° (41% 상대 강도), 12.9°±0.2° (41% 상대 강도), 22.5°±0.2° (29% 상대 강도), 27.2°±0.2° (27% 상대 강도), 26.7°±0.2° (25% 상대 강도) (도 2의 그래프에서 가장 두드러진 피크들, 표 2)를 갖는 것을 특징으로 한다.
화합물 Ⅲb는 X-선 분말 그래프에서 2-θ 값 = 6.4°±0.2°에서 강하고 독특한 반사를 갖는 것을 특징으로 한다.
라만 스펙트럼 (특징적 밴드) [cm-1]: 1182±2, 1394±2 및 1663±2.
약학 조성물에 대한 실시예
본 발명에 따른 약학 조성물은 화합물 Ⅲ, Ⅲa 또는 Ⅲb 또는 이들의 혼합물 및 하이드록시프로필 셀룰로오스 및/또는 크로스카멜로스 나트륨을 함유하는 코어를 포함하고, 추가로 상기 코어를 둘러싸는 필름 코팅을 포함하는 경구 투여용 정제이다.
제제 1에 대한 실시예
Figure 112019096551101-pct00014
Figure 112019096551101-pct00015
제제 2에 대한 실시예 (표 5와 표 6에 나타냄)
Figure 112019096551101-pct00016
Figure 112019096551101-pct00017
상기 기술한 제제들의 신속하고 완전한 용해 특성에 대한 일례로서, 코어 정제 및 필름 코팅된 정제 50 mg (표 5 및 표 6을 비교 참조할 것)에 대한 용해 프로파일을 도 5에 나타내었다.
하이드록시프로필 셀룰로오스 및/또는 크로스카멜로스 나트륨과 조합하여 화합물　Ⅲ, Ⅲa 또는 Ⅲb 또는 이들의 혼합물을 포함하는 약학 조성물은, 모든 투약 용량에 대해 약물 봉입량을 동일한 수준으로 조정할 수 있게 해주고, pH 4 이상의 생리학적으로 적절한 pH 범위에서 화합물 Ⅲ의 고유의 느린 용해 속도와는 관계없이 정제의 속붕해성도 달성할 수 있다.
이들 약학 조성물은 적당한 정제 크기와 정제 중량의 모든 투약 용량으로 압축될 수 있기 때문에, 과립제를 보다 유연성있게 사용할 수 있다. 서로 다른 투약 용량을 구별할 수 있게 해주는 유색 필름 코트가 첨가될 수도 있다.
제제 1과 제제 2는 각각 화합물 Ⅲa 또는 화합물 Ⅲb 또는 이들의 혼합물을 사용하여 수득될 수 있다.
필름 코팅된 정제의 제조:
A) 사용된 재료
Figure 112019096551101-pct00018
B) 사용된 장비
본 발명에 따른 약학 조성물을 제조하는 과정에 하기의 장비를 사용하였다.
제제 1은 바람직하게는 하기의 장비를 사용하여 제조한다:
· 과립화 액체용 프로펠러식 믹서가 구비된 혼합 용기;
· 고전단 믹서/제립기 (예컨대, 서로 다른 규모의 Glatt VG 또는 Diosna 유형) + 습식 선별기(Wet screen machine) (예컨대, Alexanderwerk) + 유동층 건조기 (예컨대, 서로 다른 규모의 Glatt GPCG 또는 Glatt WSG 유형);
· 건식 선별기 (예컨대, Quadro Comil);
· 자유 낙하 배합기(Free fall blender) (예컨대, Servolift 또는 컨테이너 믹서);
· 싱글 펀치 또는 회전식 타정기 (예컨대, 제조업체 Fette, 또는 Korsch, 또는 Kilian);
· 필름 코팅 현탁액용 프로펠러식 믹서가 구비된 혼합 용기 및/또는 균질기;
· 필름 코팅기 (즉, 천공된 코팅 드럼이 구비된 필름 코팅기).
제제 2는 바람직하게는 하기의 장비를 사용하여 제조한다:
· 과립화 액체용 프로펠러식 믹서가 구비된 혼합 용기;
· 유동층 제립기/건조기 (예컨대, 서로 다른 규모의 Glatt GPCG 또는 Glatt WSG 유형)
· 건식 선별기 (예컨대, Quadro Comil);
· 자유 낙하 배합기 (예컨대, Servolift 또는 컨테이너 믹서);
· 싱글 펀치 또는 회전식 타정기 (예컨대, 제조업체 Fette, 또는 Korsch, 또는 Kilian);
· 필름 코팅 현탁액용 프로펠러식 믹서가 구비된 혼합 용기 및/또는 균질기;
· 필름 코팅기 (즉, 천공된 코팅 드럼이 구비된 필름 코팅기).
C) 공정 설명:
과립화 액체
제1 단계로서, 습식 과립화 공정을 위한 과립화 액체를 제조하였다. 약 10-90℃의 정제수를 적절한 혼합 용기에 충전시켰다. 다음으로, 하이드록시프로필 셀룰로오스 또는 하이프로멜로스와 같은 결합제를 교반하면서 넣고, 필요한 경우 상기 분산액을 실온으로 냉각시켰다. 필요한 경우, 상기 액체를 밤새 정치시키고 (용액의 완전 용해/탈기), 사용하기 전에 흔들어주었다. 필요하다면, 손실된 중량은 정제수로 보충하였다. 상기 과립화 액체의 건조 물질 (고형분)은 바람직하게는 4-7% 범위 (wt/wt) [2-10% (wt/wt) 범위에 대한 타당성을 가정함]이다.
제제 1과 2는 모두 고전단 또는 유동층 과립화에 의해 제조할 수 있다. 각각의 제제에 대해 바람직한 제조 공정을 하기에 기술하지만, 어떤 장비를 사용하더라도 각 제제의 제조는 상당히 좋은 수준의 의약품을 만들 수 있다. 과립화 공정의 선택은 가용 장비 및 경제적 의사결정에 따라 달라진다.
고전단 과립화 공정
(바람직하게는 제제 1의 제조를 위한 공정)
고전단 과립화를 위해, 필요량의 화합물 Ⅲ 활성 성분 (투약 용량에 따라 다름), 락토오스 일수화물, 옥수수 전분 또는 전호화 전분 및 (임의로) 만니톨을 고전단 믹서/제립기의 제품 용기에 충전시킨 후, 임펠러 및 세절기 블레이드를 사용하여 약 3-4 분간 균질하게 혼합하였다. 다음으로, 과립화 액체를 수동으로 또는 분무 노즐을 사용하여 첨가하고, 젖은 덩어리 물질을 다시 임펠러 및 세절기 블레이드를 사용하여 약 2-3 분간 과립화시켰다. 습식 과립을 고전단 믹서/제립기에서 배출시킨 후, 3.0 mm 메쉬 크기의 체를 통해 습식 스크리닝시켜 크게 응집된 덩어리들을 부쉈다. 상기 습식 스크리닝한 물질을 통상적인 유동층 건조기 (또는 다르게는 트레이 건조기)로 옮겨 대략 60-90℃의 흡기 온도에서 건조시켰다. 생성된 건조 과립의 수분 활성도가 0.6 미만인 경우에 과립이 건조된다. 이후, 상기 건조시킨 과립을 Comil 선별기를 사용하여 건식 스크리닝하였다. 상기 스크리닝된 과립을 적절한 자유 낙하 배합기, 예컨대, 컨테이너 믹서에 충전시킨 후, 크로스카멜로스 나트륨 (가교된 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨) 및 마그네슘스테아레이트를 첨가하고, 균질해질 때까지 10 rpm의 혼합 속도로 총 10분-20분, 바람직하게는 15분 동안 배합하였다.
유동층 과립화 공정
(바람직하게는 제제 2의 제조를 위한 공정)
유동층 습식 과립화 공정을 위해, 필요량의 화합물 Ⅲ 활성 성분 (투약 용량 및 제제의 형태에 따라 다름), 락토오스 일수화물, 옥수수 전분 또는 전호화 전분 및 (임의로) 만니톨을 유동층 제립기의 제품 용기에 충전시킨 후, 유동층 제립기의 챔버 내에서 균질하게 혼합하였다. 다음으로, 목표량의 과립화 액체가 분무될 때까지 대략 60-90℃, 바람직하게는 75-85℃의 흡기 온도에서 유동층 제립기의 챔버 내로 과립화를 위한 분무에 의해 과립화 액체를 첨가하였다. 과립화 단계를 완료한 후, 과립을 약 60-90℃의 흡기 온도로 동일한 챔버 중에서 건조시켰다. 생성된 건조 과립의 수분 활성도가 0.6 미만인 경우에 과립이 건조되는 반면, 이러한 과립의 압축 특성은 수분 함량이 낮을수록 개선된다. 이후, 상기 건조시킨 과립을 Comil 선별기를 사용하여 건식 스크리닝하였다. 상기 스크리닝된 과립을 적절한 자유 낙하 배합기, 예컨대, 컨테이너 믹서에 충전시켰다. 크로스카멜로스 나트륨 (가교된 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨) 및 마그네슘스테아레이트를 함께 첨가하거나 차후에 첨가하고, 균질해질 때까지 10 rpm의 혼합 속도로 총 10-60분, 바람직하게는 15분 동안 함께 배합하거나 차후에 배합하였다.
압축
최종 타정 배합물을 적당한 도구들을 사용하여 적절한 타정기 (예컨대, 회전식 타정기) 상에서 화합물 Ⅲ 정제의 필요 투약 용량의 개별 목표 중량으로 압축시켰다 (예컨대, 10 mg의 정제의 경우: 6 mm 원형; 양면 볼록; 비스듬한 모서리 형태 또는 5.5 mm 원형; 양면 볼록; 비스듬한 모서리 형태, 25 mg의 정제의 경우: 8 mm 원형; 양면 볼록; 비스듬한 모서리 형태 또는 12×5.9 mm의 장타원형, 50 mg의 정제의 경우: 14×6.8 mm의 장타원형 또는 12×5.9 mm의 장타원형). 목적한 약물 용해 프로파일 및 제품 특성을 달성하기 위해서는 다양한 공구 치수(tool dimension)에 대해 사전에 결정된 경도 사양을 준수해야 한다. 모든 투약량의 정제는 약 1.5 MPa의 인장 강도를 유도하도록 압축되며, 이러한 인장 강도는 USP/NF에 제공된 식에 따라 모든 투약량에 대한 개별 경도 사양으로 해석한다.
필름 코팅
안정적이고 소비자 친화적인 제품을 달성하기 위해, 특히 투약 오류를 방지하기 위한 제품 차별화를 위해 정제 코어에 유색 필름 코팅을 사용해야 한다. 이러한 목적을 위해, 정제수를 적절한 혼합 용기에 충전한 후, 프로펠러 또는 고전단 교반기를 사용해 프로필렌 글리콜과 하이드록시프로필메틸셀룰로오스를 연이어 용해시켜 코팅 현탁액을 제조하였다. 다음 단계에서, 필요하다면 (유색 필름 정제의 경우) 이산화티탄, 탈크, 황색 산화철 및/또는 적색 산화철의 수성 슬러리를 필름 형성 중합체 용액에 부어 교반하였다. 상기 코팅 현탁액의 건조 물질은 10-15%, 바람직하게는 약 12-13% 범위 내이다. 또한, 상기 현탁액은 동일하거나 화학적으로 유사한 성분들을 함유하는 즉시 사용가능한 건조 혼합물로부터 제조할 수 있다.
상기 제조된 정제 코어를 적당한 필름 코팅기 (즉, 천공된 팬 및 상단 분무 시스템을 구비한 필름 코팅기, 다르게는 천공된 팬과 상단 분무 시스템을 구비한 36" 팬을 갖는 Accela Cota도 사용할 수 있으며, 팬 코팅기가 덜 바람직함)에 충전시키고, 약 60-70℃, 바람직하게는 65℃의 흡기 온도에서 대략 40-50℃ 이상의 온도로 예열시켰다. 상기 제품 온도에 도달한 후, 코팅 현탁액을 노즐 설계, 제조 규모 및 분무 속도에 따라 약 1-5 bar의 분무 압력에서 하나 이상의 분무 노즐을 사용하여 해당 코어에 분무시켰다. 약 40-80℃, 바람직하게는 60℃의 흡기 온도에서 약 20-600 g/분의 분무 속도 (배치 크기 뿐만 아니라 드럼 속도 및 기타 작동 조건에 따라 달라짐). 고품질 필름 코트를 달성하기 위해 분무하는 동안에 제품 온도를 40-50℃의 수준으로 조절하여 유지하는 것이 중요하다. 분무가 완료된 후, 필요하다면 필름 코팅된 정제를 건조시킨 후, 장비로부터 배출시키기 전에 40℃ 이하, 바람직하게는 약 30℃ 이하로 냉각시킬 수 있다. 필름 코팅의 총 공정 시간은 1-4 시간 범위 (분무 속도 및 뱃치 크기에 따라 다름)이며 다른 공정 지속 시간도 가능하다.
제제 1 및 2의 필름 코팅된 정제는 각각 화합물 Ⅲ 활성 성분을 대개 pH와는 무관하게 신속하게 방출시키는데, 60분 미만 이내에 완전히 방출되며 주요 분획의 방출 (80% 이상)은 45분 미만 이내에 방출된다. 본 발명에 따르면, 활성 성분의 용해 속도가 증가된다 (도 5). 50 rpm 및 pH 6.8 (900 mL의 0.05 M 인산염 완충제)의 패들법 (USP/NF 및 Ph.Eur. apparatus 2에 따름) 용해 시험 조건을 사용한 후, 적어도 80% 또는 80% 이상의 약물 봉입량이 일반적으로 45분 후에, 보다 일반적으로 30분 후에, 가장 일반적으로는 15분 후에 용해된다 (도 5).
산업적 공정에 의해 제조된 정제의 품질을 기준하여 보면, 제제 2의 제조를 위한 화합물 Ⅲa의 사용이 바람직하다.
제제 1과 제제 2는 모두 유용한 약학 조성물이다.
임상 시험
질병 재발의 방지: 연구 설계, 환자의 선정 기준, 통계적 방법
자살경향성을 비롯한, 재발을 특징으로 하는 증상의 악화를 감소시키는 것과 관련하여, 하기에 개시한 임상 시험은 위약과 비교하여 조현병 환자에서 인지기능 장애의 개선에 있어서 화합물 Ⅲ의 효능을 나타내기 위해 고안되었다. 모든 환자들은 안정된 항정신병 치료를 받고 있었다 (표 8 참조). 본 연구는 다국적, 다기관, 무작위배정, 이중 맹검, 위약 대조, 병행군 시험이었다.
연구 약물
화합물　Ⅲ (10, 25 및 50 mg) 및 이에 상응하는 위약을 필름 코팅된 정제 (제제　1)로서 제공하였다.
연구 모집단
하기 기술된 바와 같이 안정적인 항정신병 치료 중인 조현병 환자 516명 (표 8)을 본 임상 시험에 무작위로 배정하였다.
Figure 112019096551101-pct00019
선정 기준
정신 질환의 진단 및 통계 편람, 제5판 (DSM-V, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition)에 따라 하기의 임상적 특징들을 갖는 조현병 진단이 확정된 환자들:
1) 임상적으로 안정하고 적어도 8주 동안 질병의 잔류 (비급성) 단계
2) 현재 항정신병 약물과 병용중인 정신병 약물은 아래 기준을 충족해야 함:
a) 현재 비전형적인 (제2 세대) (임의의 승인된 제형의) 항정신병 약물 유지 및
b) 무작위배정 전 적어도 8주 동안 현재의 용량 유지 및/또는
c) 현재 전형적인 (제1 세대) 항정신병 약물 및 적어도 6개월 동안 현재 용량 유지, 임의로 무작위배정 전에 적어도 6개월 동안 안정한 용량으로 치료하는 경우 항콜린제와 병용 및/또는
d) 항콜린제, 항간질제 및 리튬 이외의 현재 병용중인 향정신병 약물 및 무작위배정 전 적어도 8주 동안 현재 용량 유지. 항간질제 및 리튬은 무작위배정 전 적어도 6개월 전에 시작된 경우에 허용됨.
3) 환각 및 망상에 대하여 "중등증" 이하의 중증도 등급이어야 함 [PANSS (양성 및 음성 증후군 척도) - 양성 증후군 환각 행동 항목 점수 ≤ 4 및 망상 항목 점수 ≤4]
4) 양성의 형식적 사고 장애(positive formal thought disorder)에 대하여 "중등증" 이하의 중증도 등급이어야 함 (PANSS - 양성 증후군 개념 무질서 항목 점수 ≤4).
5) 최소 수준의 추체외로 증상(extrapyramidal symptom) 심슨-앵거스 척도(Simpson-Angus Scale) 총 점수 < 6) 및 우울 증상 보유함 (PANSS - 일반 정신병리학 증후군 우울증 항목 점수 ≤ 4).
제외 기준
1) 2종 이상의 항정신병 약물 (2종 이상의 제형 포함)로 치료받았던 환자
2) 지난 2년 동안의 자살 행동 (즉, 실제 시도, 방해된 시도, 중단된 시도, 또는 준비 행위 또는 행동)
3) 지난 3개월 동안 C-SSRS (컬럼비아대학 자살 심각성 평가 척도)에서 유형 4 또는 5에 대한 자살 생각 (즉, 의도는 있었지만 구체적인 계획이 없었던 능동적인 자살 생각, 또는 계획과 의도가 있는 능동적인 자살 생각)
4) 증후성 및 불안정한/조절되지 않는 위장관, 간, 신장, 호흡기, 심혈관, 대사, 면역학적, 혈액학적 또는 호르몬 장애의 병력 또는 진단
5) 중추 신경계 질환 (이에 제한되지는 않지만, 조현병 이외의 모든 종류의 발작, 뇌졸중 또는 정신 질환 포함)
무작위배정
상술한 기준에 기초하여 본 시험에 적격인 환자들을 5개의 연구 그룹들 (위약 qd, 10 mg qd, 25 mg qd, 50 mg qd 및 100 mg qd) 중 하나의 그룹에 2:1:1:1:1 비율로 무작위로 배정한 후, 12주 동안 치료하였다.
평가된 변수들
1차 및 주요 2차 유효성 평가변수 및 1차 및 2차 안전성 평가변수 결과를 하기에 요약하였다.
유효성 평가변수
본 임상 시험에서 1차 평가변수는, 12주간의 치료 후 조현병에서의 인지기능 개선을 위한 측정 및 치료 연구 (MATRICS, Measurement and Treatment research to Improve Cognition in Schizophrenia) 컨센서스 인지 검사 (MCCB, MATRICS Consensus Cognitive Battery) 복합 점수에 의해 측정된 인지 기능에서 치료전에서부터의 변화이다. 주요 2차 유효성 평가변수는 12주간의 치료 후 조현병 인지기능 평가 척도 (SCoRS, Schizophrenia Cognition Rating Scale)의 전반적 등급으로 측정된 일상적 생활 능력에서 치료전에서부터의 변화이다.
안전성 평가변수
1차 안전성 평가변수는 하기와 같다:
· 이상 사례 (AE)/심각한 이상 사례 (신체 검사, 활력 징후, 심전도 검사 및 실험실 검사의 이상을 포함)의 발생
· 특수 프로토콜로 지정한 특별 관심대상 이상 사례의 발생
· PANSS에 의해 평가된 질병 상태의 급격한 악화
· 컬럼비아대학 자살 심각성 평가 척도 (C-SSRS)에 의해 평가된 자살경향성
2차 안전성 평가변수는 PANSS에 의해 평가된 정신병리학 증상에서의 변화이다.
통계적 방법
통계 분석은 2단계 방식으로 수행하였다. 환자의 70%가 12주의 치료 기간을 완료한 후 1단계 분석을 수행하였고, 1단계 분석을 위한 상기 70%의 환자들 중에서 30%의 환자들을 무작위로 선택하였다. 1단계 분석은 케임브리지 전산화 신경심리검사(CANTAB, Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery) 평가변수를 탐색할 목적의 내적 예비 연구(internal-pilot study)로 여겨지는 반면, 2단계는 1단계에서 선택된 1차 평가변수를 정식으로 시험하기 위한 확인 단계로 간주된다. 시험 수행에서 아무런 변화도 주지 않았고, 단지 통계 분석 계획에서만 두 단계에서 서로 다르게 하였다. 이 보고서는 2단계 분석 결과를 요약한 것이다.
2개의 분석 세트를 사용하였다. 치료 세트 (TS)는 무작위배정되어 적어도 1회분 용량의 연구 약물로 치료된 모든 환자들로 이루어져 있으며; 본 세트는 안전성 결과 분석에 사용하였다. 전체 분석 세트 (FAS)는 적어도 1회분 용량의 연구 약물로 치료되었으며 기준치와 기준선 이후 적어도 하나의 적극치료의 효능 측정치 (MCCB 또는 CANTAB)를 갖는 무작위배정된 모든 환자들로 이루어져 있다. 상기 FAS는 양 단계 모두에 있어서 일차 분석대상으로 사용되었다. 1단계 분석의 경우, FAS 정의를 충족한 환자들만을 포함시켰으며, 이 환자들 중에서 각 그룹에 대해 사전에 결정한 환자수를 기준으로 하여 120명을 무작위로 선택하였다.
2단계에서는, 12주간의 치료 후 선택된 CANTAB 평가변수의 기준선으로부터의 변화에 대하여, 제한 최대 가능도 기반의 반복측정 혼합효과 모형 통계분석법 (MMRM, Mixed effects Model with Repeated Measurements)을 사용하여 1차 유효성 평가변수를 분석하였다.
안전성 파라미터 및 기타 효능 파라미터에 대해서는 기술 통계를 사용하였다.
결과
놀랍게도, 질병 악화 (즉, 조현병, 정신병적 장애)로 인한 입원의 경우에 정신병 SAE 중 8/8 (100%)에서 심각한 정신병 이상 사례 및 자살경향성 모두에 있어서 현저한 불균형이 나타났으며, 입원으로 이어지는 자살경향성은 위약군에서 나타났던 반면, 화합물 Ⅲ을 투여한 투약군에서는 나타나지 않았다 (표 9).
이러한 SAE는 지리적 영역에 전반에 걸쳐 위약군의 대상체에서, 여러가지 서로 다른 항정신병 약물을 복용하고 있는 남성과 여성 모두에서 발생하였다.
이러한 결과는 화합물 Ⅲ의 투여에 의해 자살 생각, 조현병, 조현병의 재발 및 정신병적 장애가 성공적으로 치료될 수 있다는 사실을 보여주는 것이다.
또한, 상기 언급된 적응증에서의 효능은 정신병의 첫번째 에피소드의 예방/지연 및/또는 약화된 정신병 증후군의 치료에 대한 하기 기술한 임상 시험으로 뒷받침될 수 있다:
정신병의 첫번째-에피소드로 이어지는 증상의 예방: 연구 설계, 환자의 선정 기준, 통계적 방법
정신병의 첫번째 에피소드의 예방과 관련해서, 하기 개시한 임상 시험은, DSM-V에 정의된 바와 같은 약화된 정신병 증후군에 대한 진단 기준을 충족하는 환자에 있어서 위약과 비교하여 하루에 2회 (BID) 50 mg으로 52주간의 치료 기간 동안 경구 정제로서 제공된 화합물 Ⅲ의 효능, 안전성 및 내약성을 평가할 계획으로 수행하였다. 본 연구는 정신병의 첫번째 에피소드를 예방하는 것 뿐만 아니라 인지 능력과 일상 생활 능력을 개선하는데 있어서 위약과 비교한 화합물 Ⅲ의 우수성을 보여주기 위해 고안되었다.
본 연구는 다국적, 다기관, 무작위배정, 이중 맹검, 위약 대조, 병행군으로 설계되었다.
연구 약물
화합물　Ⅲ (50 mg) 및 이에 상응하는 위약을 필름 코팅된 정제 (제제　2)로서 제공하였다.
연구 모집단
정신병 위험 증후군에 대한 심층 인터뷰 (SIPS, Structured Interview for Psychosis-Risk Syndromes)에 의해 결정된, DSM-V에 따른 APS (약화된 정신병 증후군)에 대한 진단 기준을 충족하는 16세 이상 30세 이하의 환자들은, 향후 52주 이내에 정신병으로 전환될 위험이 35%를 초과할 것으로 예상되는 대상체를 선별하기 위해 북미 전구 추적 연구 (North American Prodromal Longitudinal Study, NAPLS) 컨소시엄에 의해 개발된 알고리즘을 사용하여 선별될 것이다.
선정 기준
1) DSM-V에서 정의되고, 선별시 수행된 SIPS 및 중앙 등급 위원회(Central Rating Committee)가 비디오 녹화된 SIPS 인터뷰를 검토한 후 확정한 진단에 따라 결정된, 약화된 정신병 증후군 진단 기준을 충족.
2) 향후 52주 이내에 정신병으로 전환될 위험이 35%를 초과함을 나타내는, 선별시 NAPLS 위험 계산기 점수 ≥ 0.20.
3) 항정신병 약물에 익숙치 않거나 현재 항정신병 약물을 복용하고 있는 환자. 항정신병 약물을 복용하는 경우, 임상 시험 기간 동안 복용량을 감소시킬 수 있지만 (또는 완전히 중단할 수 있지만), 정신병 증상이 현저하게 악화되지 않는 한 복용량을 증가시킬 수는 없다.
4) (현지 보건 당국이 허용하는 경우) 동의/찬성시 16세 이상 30세 이하의 연령.
제외 기준
1) 조현병, 조현양상, 조현정동 장애, 양극성 장애 I 또는 Ⅱ, 또는 DSM-V에 따른 정신병 증상이 있는 주우울증 장애의 현재 또는 과거 진단.
2) 지난 2년 동안의 자살 행동 (즉, 실제 시도, 방해된 시도, 중단된 시도, 또는 준비 행위 또는 행동).
3) 지난 3개월 동안 C-SSRS (컬럼비아대학 자살 심각성 평가 척도)에서 유형 4 또는 5에 대한 자살 생각 (즉, 의도는 있었지만 구체적인 계획이 없었던 능동적인 자살 생각, 또는 계획과 의도가 있는 능동적인 자살 생각).
4) 공지된 중추 신경계 질환 (이에 제한되지는 않지만, 모든 종류의 발작 또는 뇌졸중 포함).
5) 심각한 머리 손상(의식없이 5분 이상)의 이력.
6) 중증 발달 장애, 정신 지체 (서류상 IQ <70), 인지 장애 또는 전적으로 항정신성 약물의 중독과 관련된 급성 약독화 증상의 진단.
무작위배정
상술한 기준에 기초하여 본 시험에 적격인 환자들을 2개의 연구 그룹들 (위약 bid 및 50 mg bid) 중 하나의 그룹에 1:1 비율로 무작위로 할당한 후, 52주 동안 치료할 수 있다.
평가된 변수들
1차 및 주요 2차 유효성 평가변수 및 1차 및 2차 안전성 평가변수 결과를 하기에 요약하였다.
유효성 평가변수
1차 평가변수:
1차 평가변수는 52주 기간 내에 정신병의 첫번째 에피소드가 나타날 때까지의 시간이다.
정신병의 첫번째 에피소드는 아래와 같이 정의된다:
(레벨 6으로 평가된) 정신병 범주에서 하나 이상의 하기의 양성적 증상 [전구 증상의 척도 (SOPS, Scale of Prodromal Symptoms) 기준]:
· 특이한 사고 내용/망상 관념
· 의심증/피해의식
· 과장하여 떠벌리는 경향
· 지각 이상성/환각
· 혼란한(disorganized) 의사소통
및 매우 복잡하거나 위험한 증상, 또는 지난 달에 평균 1주일에 4일의 빈도로 하루에 적어도 1시간 발생한 상기 증상들 중 하나의 증상.
또는
정신병 증상 악화에 대한 새로운 처방 또는 복용중인 항정신병 약물의 복용량 증가.
첫번째 에피소드 정신병의 발병 시간은 SOPS (전구 증상의 척도) 인터뷰에 기록된 평가자의 최적 추정치를 이용하여 정의하거나, 또는 환자가 새롭게 처방된 약물을 복용하기 시작했거나 항정신병 약물의 복용량을 증가시켰을 경우의 평가자의 최적 추정치를 이용하여 정의된다.
2차 평가변수:
· 24주 및 52주간의 치료 후 조현병 인지기능 평가 척도 (SCoRS)로 측정된 일상적 생활 능력에서 치료전에서부터의 변화
· 24주 및 52주간의 치료 후 조현병에서의 인지기능 개선을 위한 측정 및 치료 연구 (MATRICS) 컨센서스 인지 검사 (MCCB)의 신경인지 복합 점수에서 치료전에서부터의 변화
· 52주간의 치료 후 양성 및 음성 증후군 척도 (PANSS) 양성 항목 점수, 음성 항목 점수 및 총 점수에서 치료전에서부터의 변화
안전성 평가변수
1차 안전성 평가변수는 하기와 같다:
· 이상 사례 (AE)/심각한 이상 사례 (신체 검사, 활력 징후, 심전도 검사 및 실험실 검사의 이상을 포함)의 발생
· 특수 프로토콜로 지정한 특별 관심대상 이상 사례의 발생
· PANSS에 의해 평가된 질병 상태의 급격한 악화
· 컬럼비아대학 자살 심각성 평가 척도 (C-SSRS)에 의해 평가된 자살경향성
2차 안전성 평가변수는 PANSS에 의해 평가된 정신병리학 증상에서의 변화이다.
통계적 방법
정신병의 첫번째 에피소드 발병까지의 시간에 대한 1차 평가변수의 경우, 위험률의 등식은 계층화된 콕스의 비례 위험 모형에서 치료 효과에 대한 왈드(Wald) 검정에 의해 양측검정 10% 유의 수준으로 시험될 것이다. 상기 모델은 유일한 공변량으로서 치료 효과를 포함하고, NAPLS 위험 계산기 점수 및 항정신병 약물의 기준치 사용에 의해 계층화된다. 기준 종점으로부터의 2차적 변화는 제한 최대 가능도 (REML) 기반의 반복측정 혼합효과 모형 통계분석법 (MMRM)을 사용하여 분석될 것이다.

Claims (11)

  1. 하기 화합물 Ⅲ 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물로서,
    (Ⅲ)
    - 조현병 재발의 감소,
    - 조현병 재발의 방지/지연, 또는
    - 조현병의 증상으로서의 자살 생각의 치료에 사용하기 위한, 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 다른 항정신병 약물을 사용하는 치료에 추가하여, 상기 화합물 Ⅲ을 포함하는 약학 조성물이 투여되는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 항정신병 약물이 아리피프라졸, 리스페리돈, 쿠에티아핀 푸마레이트, 올란자핀, 팔리페리돈, 루라시돈 하이드로클로라이드, 할로페리돌, 팔리페리돈 팔미테이트, 지프라시돈 하이드로클로라이드, 쿠에티아핀, 지프라시돈, 블로난세린, 클로르프로마진 하이드로클로라이드, 아미설피리드, 할로페리돌 데카노에이트, 리튬 카보네이트, 아세나핀 말레에이트, 설피리드, 클로르프로마진, 플루펜틱솔, 플루페나진 데카노에이트, 플루펜틱솔 데카노에이트, 플루페나진, 플루페나진 하이드로클로라이드, 이루페리돈, 레보메프로마진, 레보설피리드, 록사핀, 루라시돈, 페리시아진, 페로스피론 하이드로클로라이드, 페르페나진, 클로자핀 및 피팜페론 하이드로클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
KR1020197027682A 2017-02-23 2018-02-21 화합물 iii의 새로운 의학 용도 KR102643197B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762462621P 2017-02-23 2017-02-23
US62/462,621 2017-02-23
US201762526393P 2017-06-29 2017-06-29
US62/526,393 2017-06-29
PCT/EP2018/054221 WO2018153887A1 (en) 2017-02-23 2018-02-21 New medical use of compound iii

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20190120298A KR20190120298A (ko) 2019-10-23
KR102643197B1 true KR102643197B1 (ko) 2024-03-06

Family

ID=61569222

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197027682A KR102643197B1 (ko) 2017-02-23 2018-02-21 화합물 iii의 새로운 의학 용도

Country Status (11)

Country Link
US (2) US10919898B2 (ko)
EP (1) EP3585392A1 (ko)
JP (1) JP7053645B2 (ko)
KR (1) KR102643197B1 (ko)
CN (1) CN110325193B (ko)
AU (1) AU2018225373C1 (ko)
CA (1) CA3051976A1 (ko)
CL (1) CL2019002315A1 (ko)
MX (1) MX2019010003A (ko)
PH (1) PH12019501926A1 (ko)
WO (1) WO2018153887A1 (ko)

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008183929A (ja) * 2007-01-26 2008-08-14 Toshiba Corp Ｖｏｒモニタ受信装置及びｖｏｒモニタ受信方法
UA105362C2 (en) * 2008-04-02 2014-05-12 Бьорингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators
TWI404721B (zh) 2009-01-26 2013-08-11 Pfizer 胺基－雜環化合物
NZ594567A (en) 2009-03-31 2013-12-20 Boehringer Ingelheim Int 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators
WO2012020022A1 (en) * 2010-08-12 2012-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cycloalkyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a inhibitors
JO3753B1 (ar) * 2011-10-14 2021-01-31 Otsuka Pharma Co Ltd قرص يتألف من 7-[4-(4-بينزو[بي]ثيوفين-4-ايل-ببرازين-1-1ايل)بوتكسيل]-1اتش-كوينولين-2-وان أو ملح منه
EP2807163B1 (en) * 2012-01-26 2017-03-22 H. Lundbeck A/S Pde9 inhibitors with imidazo triazinone backbone
US9499562B2 (en) * 2012-06-18 2016-11-22 Dart Neuroscience (Cayman) Ltd. Substituted thiophene- and furan-fused azolopyrimidine-5-(6H)-one compounds
US10376504B2 (en) * 2015-07-29 2019-08-13 Merck, Sharp & Dohme Corp. Substituted quinolinones as PDE9 inhibitors
WO2017019724A1 (en) * 2015-07-29 2017-02-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Phenyl-cyanoquinolinone pde9 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
AU2018225373B2 (en) 2022-02-03
CA3051976A1 (en) 2018-08-30
EP3585392A1 (en) 2020-01-01
JP2020508320A (ja) 2020-03-19
PH12019501926A1 (en) 2020-07-06
JP7053645B2 (ja) 2022-04-12
AU2018225373A1 (en) 2019-08-01
MX2019010003A (es) 2019-12-16
US20210130362A1 (en) 2021-05-06
CN110325193A (zh) 2019-10-11
CN110325193B (zh) 2023-05-05
AU2018225373C1 (en) 2022-05-12
CL2019002315A1 (es) 2019-12-27
KR20190120298A (ko) 2019-10-23
WO2018153887A1 (en) 2018-08-30
US10919898B2 (en) 2021-02-16
US20180237445A1 (en) 2018-08-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3964503B1 (en) A crystalline form of a magl inhibitor
EP2767285B1 (en) TABLET COMPRISING 7-[4-(4-BENZO[b]THIOPHEN-4-YL-PIPERAZIN-1-YL) BUTOXY]-1H-QUINOLIN-2-ONE OR A SALT THEREOF
UA122780C2 (uk) Композиції, що містять 2-((1-(2-(4-фторфеніл)-2-оксоетил)піперидин-4-іл)метил)ізоіндолін-1-он, для лікування шизофренії
KR20140107302A (ko) 즉시 방출형 다중 유닛 펠릿 시스템
US20230157947A1 (en) Oral pharmaceutical composition comprising carbamate compound and preparation method therefor
CA3193661A1 (en) Pharmaceutical formulations for treating diseases mediated by kdm1a
JP6027710B1 (ja) 糖尿病治療用固形製剤
EP2059244A1 (en) Titration schedule for bifeprunox for treating schizophrenia and kits for use therein
KR102643197B1 (ko) 화합물 iii의 새로운 의학 용도
EA042977B1 (ru) Применение соединения iii для лечения заболеваний шизофренического спектра и других психотических расстройств
KR20110025926A (ko) 텔카게판트 칼륨의 고체 투여 제형
US11331283B2 (en) Pharmaceutical compositions comprising cinacalcet hydrochloride and one or more binders
AU2017244269A1 (en) Composite capsule preparation containing tadalafil and tamsulosin and having improved stability and elution rate
CN116669715A (zh) 含有多非利特和美西律的组合物及其应用
EP3065700A1 (en) Orodispersible pharmaceutical compositions comprising aripiprazole
WO2005049024A2 (de) Feste pharmazeutische zubereitungsform
WO2017073738A1 (ja) フェキソフェナジンを有効成分とする錠剤
EP2363120A1 (en) Combinations of dimebolin and memantine

Legal Events

Date Code Title Description
AMND Amendment
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
X701 Decision to grant (after re-examination)