EA042977B1 - Применение соединения iii для лечения заболеваний шизофренического спектра и других психотических расстройств - Google Patents

Description

Настоящее изобретение относится к применению соединения III для лечения заболеваний шизофренического спектра и других психотических расстройств, первых приступов этих заболеваний, таких как первый эпизод психоза (FEP), рецидивов этих заболеваний, таких как уменьшение рецидива у пациентов с шизофренией (REX).

Шизофренический спектр и другие психотические расстройства включают шизофрению, психоз, другие психотические расстройства и шизотипическое расстройство (личности). Кроме того, они включают бредовое расстройство, синдром ослабленного психоза, кратковременное психотическое расстройство, шизофреноформное расстройство, шизоаффективное расстройство, психотическое расстройство, вызванное употреблением психоактивного вещества/лекарственного средства, психотическое расстройство вследствие другого медицинского состояния, другой уточненный шизофренический спектр и другое психотическое расстройство, неуточненный шизофренический спектр и другое психотическое расстройство, кататонию, ассоциированную с другим психическим нарушением (спецификатор кататонии), и кататоническое расстройство вследствие другого медицинского состояния. Они определяются группой симптомов, включая бреды, галлюцинации, дезорганизованное мышление (речь), грубо дезорганизованное или аномальное моторное поведение (включая кататонию), суицидальные мысли или негативные симптомы (т.е. ослабленное выражение эмоций или безволие), такие как ангедония и социальная самоизоляция. Суицидальное поведение иногда развивается как реакция на императив галлюцинаций причинить ущерб себе или другим.

Первый приступ психоза представляет собой первый раз, когда особа переживает психотический эпизод.

Шизофрения представляет собой хроническое, тяжелое расстройство с нарушением мозговой деятельности с потерей трудоспособности, поражающее приблизительно один процент населения во всем мире. Шизофрения в равной степени поражает и женщин, и мужчин. Она встречается в сходных масштабах во всех этнических группах во всем мире. Несмотря на прогресс в лечении шизофрении в течение последних десятилетий, заболевание остается связанным с неблагоприятными исходами. Эти неблагоприятные исходы частично обусловлены поздней идентификацией и вмешательством в течение заболевания, таким образом еще усложняя попытки его реверсии.

В Global Burden of Disease Study 2000, опубликованном в отчете Всемирной Организации здравоохранения в 2001 г, шизофрения является 7-ой основной причиной индекса лет здоровой жизни с учетом нетрудоспособности (YLD) на международном уровне, составляя 2,8% мирового YLD. Кроме того, годы жизни, скорректированные по нетрудоспособности (DALY), отображающие сумму потенциальных лет жизни, утраченных вследствие преждевременной смертности и потенциальных лет жизни, утраченных из-за нетрудоспособности, оцениваются на уровне 15,6 миллионов. В Global Burden of Disease Study 2010, исследовано 1100 последствий при 220 заболеваниях: состояние работоспособности с наибольшей нагрузкой потери трудоспособности составляет острая шизофрения (Salomon JA, Vos T, Hogan D, Gagnon M, Naghavi M, Mokdad А, и др., Lancet 2012; 380 (9859):2129-2143).

Частично по причине распознавания огромной нагрузки указанного заболевания, в настоящее время в терапии акцент сдвинут на определение синдромов с риском психоза и оценки лечений, которые могут предотвращать переход в психоз для этих групп с чрезвычайно высоким риском, дополнительно к содействию вмешательства, если психоз уже развился. Перед появлением первого приступа психоза, те особи с риском появления такого события также демонстрируют сходные симптомы в уменьшенной или ослабленной степени выраженности и в настоящее время они классифицированы в пределах DSM-V как проявляющие синдром ослабленного психоза. Первый приступ представляет собой первое проявление расстройства, соответствующее определенному критерию диагностического симптома.

Для субъектов, у которых происходит прогрессирование от синдрома ослабленного психоза в их первый приступ шизофрении, частота рецидивов после начальной стабилизации превышает 80% в течение пяти лет, и появление рецидива само является важным предсказывающим факторов последующего рецидивирования, трехкратно повышает расходы на здравоохранение в последующие годы (AscherSvanum и др., ВМС Psychiatry 2010, 10:2; http://www.biomedcentral.eom/1471-244X/10/2). Кроме того, множественные рецидивы связаны с ухудшением долгосрочного результата (Lieberman, J.A. (1993) Journal of Clinical Psychiatry, 54 (3 SUPPL.), cc. 13-17; Lieberman, J.A., Koreen, A.R., Chakos, M., Sheitman, В., Woerner, M., Alvir, J. Ma. J., Bilder, R. (1996) Journal of Clinical Psychiatry, 57 (SUPPL. 9), cc. 5-9; Andreasen, N.C., Liu, D., Ziebell, S., Vora, A., Ho, B.-C. (2013) American Journal of Psychiatry, 170 (6), cc. 609615).

Рецидив при шизофрении определяется как повторное появление ранее леченных психотических симптомов и может включать галлюцинации, бред, сильные и ненадлежащие эмоции, и беспорядочное мышление. Он также определяется как одно из следующих событий: повторная госпитализация в связи с психиатрическим заболеванием, или посещение травматологии (ER) в связи с психиатрическим заболеванием, клиническое ухудшение, или клиническое ухудшение, как оценено согласно Шкале оценки позитивных и негативных симптомов (PANSS), или ухудшение суицидальных мыслей и поведение, как оценено согласно Шкале оценки выраженности суицидальных тенденций Колумбийского университета (C-SSRS). В процессе заболевания, большинство пациентов с шизофренией подвергаются множествен- 1 042977 ным рецидивам, которые характеризуются острым психотическим обострением (DSM-V). Существующие в настоящее время антипсихотические препараты не устраняют шизофренический спектр, другие психотические расстройства или психотические симптомы у большинства пациентов, а только ослабляют их (Kapur S (2003) Am. J. Psychiatry 160:13-23; Kapur S (2004) Trends Pharmacol. Sci. 25:402-406).

В WO2009/121919 описаны различные пиразолопиримидиноны в качестве эффективных PDE9 ингибиторов. В частности, в WO2009/121919 описано соединение III о

III.

Кроме того, в WO2009/121919 в общем описано, что соединения, проиллюстрированы в той заявке, можно использовать для лечения нарушения когнитивных функций, связанных с несколькими заболеваниями.

Таким образом, объективной технической задачей, лежащей в основе настоящего изобретения, является обеспечение лекарственного вещества, которое может использоваться для лечения:

шизофренического спектра и других психотических расстройств, шизофрении, психоза, шизотипического расстройства (личности), бредового расстройства, синдрома ослабленного психоза, кратковременного психотического расстройства, шизофреноформного расстройства, шизоаффективного расстройства, психотического расстройства, вызванного употреблением психоактивного вещества/лекарственного средства, психотического расстройства, психотического расстройства вследствие другого медицинского состояния, другого уточненного шизофренического спектра и других психотических расстройств, неуточненного шизофренического спектра и другого психотического расстройства, кататонии, ассоциированной с другим психическим нарушением, или кататонического расстройства вследствие другого медицинского состояния.

В клиническом исследовании, созданном для испытания соединения III для лечения нарушения когнитивных функций, связанных с шизофренией, неожиданно было обнаружено, что все серьезные нежелательные явления (SAE, 8/8), определяемые как психиатрическое ухудшение, происходят в группе плацебо (100% из SAE) по сравнению с отсутствием таких ухудшений в любой из активных групп (см. табл. 9). По сравнению с плацебо, лечение пациентов с шизофренией, которые получали антипсихотическую терапию с применением соединения III, приводило к статистически достоверному, клинически значимому снижению психиатрических серьезных нежелательных явлений (госпитализация в связи со значительным ухудшением симптомов шизофрении) и снижению интенсивности и частоты суицидальных мыслей.

Неожиданно было обнаружено, что соединение III может быть использовано для лечения: шизофренического спектра и других психотических расстройств, шизофрении, психоза, шизотипического расстройства (личности), бредового расстройства, синдрома ослабленного психоза, кратковременного психотического расстройства, шизофреноформного расстройства, шизоаффективного расстройства, психотического расстройства, вызванного употреблением психоактивного вещества/лекарственного средства, психотического расстройства, психотического расстройства вследствие другого медицинского состояния, другого уточненного шизофренического спектра и других психотических расстройств, неуточненного шизофренического спектра и другого психотического расстройства, кататонии, ассоциированной с другим психическим нарушением, или

- 2 042977 кататонического расстройства вследствие другого медицинского состояния.

Кроме того, соединение III можно применять для лечения первых приступов: шизофренического спектра и других психотических расстройств, шизофрении, психоза, шизотипического расстройства (личности), бредового расстройства, синдрома ослабленного психоза, кратковременного психотического расстройства, шизофреноформного расстройства, шизоаффективного расстройства, психотического расстройства, вызванного употреблением психоактивного вещества/лекарственного средства, психотического расстройства вследствие другого медицинского состояния, другого уточненного шизофренического спектра и других психотических расстройств, неуточненного шизофренического спектра и другого психотического расстройства, кататонии, ассоциированной с другим психическим нарушением, или кататонического расстройства вследствие другого медицинского состояния.

Кроме того, соединение III можно применять для лечения рецидивов: шизофренического спектра и других психотических расстройств, шизофрении, психоза, шизотипического расстройства (личности), бредового расстройства, синдрома ослабленного психоза, кратковременного психотического расстройства, шизофреноформного расстройства, шизоаффективного расстройства, психотического расстройства, вызванного употреблением психоактивного вещества/лекарственного средства, психотического расстройства вследствие другого медицинского состояния, другого уточненного шизофренического спектра и других психотических расстройств, неуточненного шизофренического спектра и другого психотического расстройства, кататонии, ассоциированной с другим психическим нарушением, или кататонического расстройства вследствие другого медицинского состояния.

Кроме того, соединение III можно применять для предотвращения/задержки: шизофренического спектра и других психотических расстройств, шизофрении, психоза, шизотипического расстройства (личности), бредового расстройства, синдрома ослабленного психоза, кратковременного психотического расстройства, шизофреноформного расстройства, шизоаффективного расстройства, психотического расстройства, вызванного употреблением психоактивного вещества/лекарственного средства, психотического расстройства вследствие другого медицинского состояния, другого уточненного шизофренического спектра и других психотических расстройств, неуточненного шизофренического спектра и другого психотического расстройства, кататонии, ассоциированной с другим психическим нарушением, или кататонического расстройства вследствие другого медицинского состояния.

Кроме того, соединение III можно применять для предотвращения/задержки первых приступов и/или рецидивов вышеуказанных заболеваний, состояний и симптомов.

Кроме того, соединение III можно применять для лечения шизофрении путем стабилизации заболевания, шизофрении путем уменьшения тяжести рецидивов, шизофрении путем предотвращения рецидивов, или шизофрении путем задержки рецидивов.

Кроме того, соединение III можно применять для лечения симптомов вышеуказанных заболеваний, состояний и симптомов.

Таким образом соединение III можно применять для лечения:

бредов, галлюцинаций,

- 3 042977 дезорганизованного мышления (речи), грубо дезорганизованного или аномального моторного поведения (включая кататонию), суицидальных мыслей, или негативных симптомов.

Кроме того, соединение III можно применять для предотвращения/задержки первых приступов и/или рецидивов вышеуказанных симптомов.

В соответствии с первым аспектом, настоящее изобретение обеспечивает применение соединения III

для лечения синдрома ослабленного психоза, уменьшения рецидива шизофрении, предотвращения/задержки рецидива шизофрении, лечения суицидальных мыслей как симптома шизофрении, или предотвращения первого эпизода психоза.

В соответствии с другим аспектом, настоящее изобретение обеспечивает введение соединения III дополнительно к лечению с использованием другого нейролептического средства.

В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения, другое нейролептическое средство выбирают из группы, включающей Арипипразол, Рисперидон, Кветиапина фумарат, Оланзапин, Палиперидон, Луразидон гидрохлорид, Галоперидол, Палиперидон пальмитат, Зипрасидон гидрохлорид, Кветиапин, Зипрасидон, Блонансерин, Хлорпромазингидрохлорид, Амисульприд, Галоперидол деканоат, Карбонат лития, Азенапин малеат, Сульпирид, Хлорпромазин, Флупентиксол, Флуфеназин деканоат, Флупентиксол деканоат, Флуфеназин, Флуфеназин гидрохлорид, Илоперидон, Левомепромазин, Левосульпирид, Локсапин, Луразидон, Перициазин, Пероспирон гидрохлорид, Перфеназин, Клозапин и Пи памперон гидрохлорид.

Применение соединения III в соответствии с любым из вышеуказанных аспектов, характеризуется тем, что вводят 10, 25, 50 или 100 мг соединения III.

Применение соединения III в соответствии с любым из вышеуказанных аспектов, характеризуется тем, что соединение III вводят один или два раза в сутки.

Применение соединения III в соответствии с любым из вышеуказанных аспектов, характеризуется тем, что соединение III вводят перорально.

В WO2009/121919 описан синтез соединения IIIa. Сейчас, неожиданно было обнаружено, что существует другая полиморфная форма, соединение IIIb. Оба соединения, соединение IIIa и соединение IIIb, соответственно, могут быть синтезированы в чистой форме. Соединение IIIa было получено с чистотой >95% (соотношение между соединением IIIa и соединением IIIb >95:5 на основе XRPD), а также соединение IIIb с чистотой >95% (соотношение между соединением IIIb и соединением IIIa >95:5 на основе XRPD). Кроме того, оба соединения, соединение IIIa и соединение IIIb охарактеризованы их соответствующими XRPD и данными рамановского спектра.

Полиморфная форма, полученная в результате синтеза в соответствии с WO2009/121919, а именно соединение IIIa, продемонстрировала порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики при следующих значениях 2-тета, измеренную с использованием монохроматического CuKa1 излучения λ=1,54056 А, 40 кВ, 40 мА: 7,7±0,2° и 9,0±0,2°.

Полиморфная форма, полученная в результате синтеза в соответствии с WO2009/121919, а именно соединение IIIa, продемонстрировала порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики при любом одном или всех следующих значениях 2-тета, измеренную с использованием монохроматического CuKa1 излучения λ=1,54056 А, 40 кВ, 40 мА: 17,3±0,2°, 21,3±0,2°, 20,9±0,2°, 23,3±0,2°, 9,0±0,2°, 14,7±0,2°, 7,7±0,2°.

Полиморфная форма, полученная в результате синтеза в соответствии с WO2009/121919, а именно соединение IIIa, продемонстрировала порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики при следующих значениях 2-тета, измеренную с использованием монохроматического CuKa1 излучения λ=1,54056 А, 40 кВ, 40 мА: 7,7±0,2° и 9,0±0,2°, и спектр рамановского рассеяния включает пики при любом одном или всех следующих сдвигах частот комбинационного рассеяния, выраженных в виде волновых чисел в см^-1: 1190±2, 1401±2, 1675±2.

Полиморфная форма, полученная в результате синтеза в соответствии с WO2009/121919, а именно соединение IIIa, имеет чистоту >75% (соотношение между соединением IIIa и соединением IIIb >75:25 на основе XRPD).

Полиморфная форма, полученная в результате синтеза в соответствии с WO2009/121919, а именно

- 4 042977 соединение IIIa, имеет чистоту >90% (соотношение между соединением IIIa и соединением IIIb >90:10 на основе XRPD).

Полиморфная форма, полученная в результате синтеза в соответствии с WO2009/121919, а именно соединение IIIa, имеет чистоту >95% (соотношение между соединением IIIa и соединением IIIb >95:5 на основе XRPD).

Также может быть получено соединение IIIb, проявляющее порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пик при следующем значении 2-тета, измеренную с использованием монохроматического CuKa1 излучения λ=1,54056 А, 40 кВ, 40 мА: 6,4±0,2°.

Соединение IIIb проявляет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики при любом одном или всех следующих значениях 2-тета, измеренную с использованием монохроматического CuKal излучения λ=1,54056 А, 40 кВ, 40 мА: 20,8±0,2°, 21,1±0,2°, 21,6±0,2°, 6,4±0,2°, 23,0±0,2°, 25,2±0,2°, 12,9±0,2°.

Соединение IIIb проявляет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики при следующих значениях 2-тета, измеренную с использованием монохроматического CuKal излучения λ=1,54056 А, 40 кВ, 40 мА: 6,4±0,2°, и спектр рамановского рассеяния включает пики при любом одном или всех следующих сдвигах частот комбинационного рассеяния, выраженных в виде волновых чисел в см^-1: 1182±2, 1394±2, 1663±2.

Соединение IIIb может иметь чистоту >l0% (соотношение между соединением IIIb и соединением IIIa >10:90 на основе XRPD).

Соединение IIIb может иметь чистоту >20% (соотношение между соединением IIIb и соединением IIIa >20:80 на основе XRPD).

Соединение IIIb может иметь чистоту >30% (соотношение между соединением IIIb и соединением IIIa >30:70 на основе XRPD).

Соединение IIIb имеет чистоту >40% (соотношение между соединением IIIb и соединением IIIa >40:60 на основе XRPD).

Соединение IIIb может иметь чистоту >50% (соотношение между соединением IIIb и соединением IIIa >50:50 на основе XRPD).

Соединение IIIb может иметь чистоту >60% (соотношение между соединением IIIb и соединением IIIa >60:40 на основе XRPD).

Соединение IIIb может иметь чистоту >70% (соотношение между соединением IIIb и соединением IIIa >70:30 на основе XRPD).

Соединение IIIb может иметь чистоту >75% (соотношение между соединением IIIb и соединением IIIa >75:25 на основе XRPD).

Соединение IIIb может иметь чистоту >80% (соотношение между соединением IIIb и соединением IIIa >80:20 на основе XRPD).

Соединение IIIb может иметь чистоту >90% (соотношение между соединением IIIb и соединением IIIa >90:10 на основе XRPD).

Соединение IIIb может иметь чистоту >95% (соотношение между соединением IIIb и соединением IIIa >95:5 на основе XRPD).

Соединение III, соединение IIIa, соединение IIIb или их смеси могут быть использованы для применения для лечения вышеуказанных заболеваний, состояний и симптомов.

Кроме того, неожиданно было обнаружено, что путем комбинирования гидроксипропилцеллюлозы и/или кроскармеллозы натрия с соединением III, IIIa или IIIb или их смесью в фармацевтической композиции лекарственную нагрузку можно довести до такого же уровня для всех дозировок и может быть достигнута быстрая растворимость таблетки независимо от низкой скорости собственного растворения соединения III в физиологически релевантном диапазоне рН выше рН 4 (препарат 1, табл. 3, и/или препарат 2, табл. 5, фиг. 5).

Поэтому может быть получена фармацевтическая композиция, содержащая соединение III, IIIa или IIIb или их смесь и гидроксипропилцеллюлозу и/или кроскармеллозу натрия.

Предпочтительно фармацевтическая композиция содержит кукурузный крахмал и гидроксипропилцеллюлозу и/или кроскармеллозу натрия.

Предпочтительно фармацевтическая композиция содержит моногидрат лактозы, гидроксипропилцеллюлозу, кроскармеллозу натрия, стеарат магния и прежелатинизированный крахмал или кукурузный крахмал.

Предпочтительно фармацевтическая композиция содержит ядро таблетки, состоящее из соединения III, моногидрата лактозы, гидроксипропилцеллюлозы, кроскармеллозы натрия, стеарата магния и прежелатинизированного крахмала или кукурузного крахмала.

Предпочтительно фармацевтическая композиция содержит ядро таблетки, состоящее из 1-30% (мас./мас.) соединения III, 63-83% (мас./мас.) моногидрата лактозы, 5-25% (мас./мас.) прежелатинизированного крахмала, 1-3% (мас./мас.) гидроксипропилцеллюлозы, 1-5% (мас./мас.) кроскармеллозы натрия, и 0,5-3,5% (мас./мас.) стеарата магния.

- 5 042977

Предпочтительно фармацевтическая композиция содержит ядро таблетки, состоящее из 8-24% (мас./мас.) соединения III, 53-70% (мас./мас.) моногидрата лактозы, 10-20% (мас./мас.) прежелатинизированного крахмала, 1-3% (мас./мас.) гидроксипропилцеллюлозы, 1-5% (мас./мас.) кроскармеллозы натрия, и 0,5-3,5% (мас./мас.) стеарата магния.

Предпочтительно фармацевтическая композиция содержит ядро таблетки, состоящее из 1-30% (мас./мас.) соединения III, 50-80% (мас./мас.) моногидрата лактозы, 5-20% (мас./мас.) кукурузного крахмала, 1-3% (мас./мас.) гидроксипропилцеллюлозы, 1-5% (мас./мас.) кроскармеллозы натрия, и 0,5-3,5% (мас./мас.) стеарата магния.

Предпочтительно фармацевтическая композиция содержит ядро таблетки, состоящее из 8-24% (мас./мас.) соединения III, 65-75% (мас./мас.) моногидрата лактозы, 5-20% (мас./мас.) кукурузного крахмала, 1-3% (мас./мас.) гидроксипропилцеллюлозы, 1-5% (мас./мас.) кроскармеллозы натрия, и 0,5-3,5% (мас./мас.) стеарата магния.

Фармацевтическая композиции, как определено выше, может быть использована для применения при вышеуказанных заболеваниях, состояниях и симптомах.

Также может рассматриваться способ лечения вышеуказанных заболеваний, состояний и симптомов.

Краткое описание фигур

На фиг. 1 представлена рентгеновская порошковая дифрактограмма соединения IIIa.

На фиг. 2 представлена рентгеновская порошковая дифрактограмма соединения IIIb.

На фиг. 3 представлен спектр рамановского рассеяния соединения IIIa.

На фиг. 4 представлен спектр рамановского рассеяния соединения IIIb.

На фиг. 5 представлены профили растворимости таблеток-основ и таблеток с пленочной оболочкой 50 мг препарата 2 (табл. 5 и 6), полученные из измельченного лекарственного вещества.

Общие определения

Термины, специфически не определенные в настоящей заявке, будут иметь значения, которые будет подразумевать квалифицированный специалист в данной области техники на основе данного раскрытия и контекста.

Соединение III.

Если специально не указано иначе, то термин соединение III относится к соединению следующей структуры

в любой полиморфной форме или их смесям или фармацевтически приемлемым солям или гидратам.

Субъект Пациент-человек.

Нежелательное явление.

Нежелательное явление (АЕ) определяется как любое неблагоприятное медицинское явление, включая ухудшение ранее существующего состояния, у пациента в клиническом исследовании, который получал фармацевтический продукт. Явление не обязательно должно иметь причинно-следственную связь с настоящим лечением.

Серьезные нежелательные явления.

Серьезное нежелательное явление (SAE) определяется как любое АЕ, которое приводит к смерти, представляет острую угрозу для жизни, приводит к устойчивой или существенной нетрудоспособности/инвалидизации, требует или пролонгирует госпитализацию пациента, представляет собой врожденную аномалию/порок развития, или рассматривается как тяжелое по любой другой причине, если оно представляет собой важное медицинское явление, исходя из надлежащего медицинского заключения, которое может предоставлять угрозу для пациента и может нуждаться в медицинском или хирургическом вмешательстве для предотвращения другого исхода, перечисленного в определениях, представленных выше.

Экспериментальный раздел.

Перечень сокращений.

АЕ - нежелательное явление,

BID - два раза в день (дозирование два раза в сутки),

ER - отделение интенсивной терапии,

ESI - электрораспылительная ионизация,

FAS - полная выборка для анализа,

HCl - соляная кислота,

НРМС - гипромеллоза=гидроксипропилметилцеллюлоза,

- 6 042977

HR - высокая разрешающая способность,

IDR - скорость собственного растворения=собственная растворимость, в/в - внутривенный, М - моль, моль/л, MedDRA - медицинский словарь терминологии для регуляторной деятельности, мл - миллилитр, MS - масс-спектрометрия, m/z - отношение массы к заряду, ЯМР - ядерный магнитный резонанс, PDE - фосфодиэстераза, qd - ежедневно (один раз в сутки), об./мин - число оборотов в минуту, КТ - комнатная температура, SAE - серьезное нежелательное явление, TMS - тетраметилсилан, TS - выборка пролеченных пациентов, wt - вес, XRPD - порошковая рентгеновская дифракция.

Приготовление и физико-химическая характеристика соединения III. Описание используемых аналитических методов.

ESI масс-спектрометрия (ESI+)

Прибор	QTOF HDMS Synapt (Micromass, Manchester, UK)
Программное обеспечение системы управления прибором	Masslynx 4.1
Источник ионов	ESI + (Lockspray источник)
Lockspray/DXC	вкл./выкл.
Калибровка	формиат натрия, калибровка лейцинэнкефалин lockmass
Разрешение MS1(LM/HM)	4,7/15
Разрешающая способность (FWHM)	14935 при m/z 312 (W режим)
МСР напряжение	1700 В
Капиллярное напряжение	г 3,0 кВ
Напряжение на конусе	8 В
Энергия соударений	2 эВ
Газ для соударений	Аргон
Температура источника	120 °C
Температура десольватации	200 °C
Газ в конусе	азот 48 л/ч
Газ десольватации	азот 600 л/ч
Введение образца	путем UPLC (Waters Acquity System)
Скорость подачи распыляемого растворителя	300 мкл/мин
Концентрация образца	0,5 мг/мл в ацетонитриле/воде (1:1/об.:об.), инъецировали 0,5 мкм
Реагенты	0,1% муравьиная кислота в ацетонитриле (ULC/MS, Biosolve) 0,1% муравьиная кислота в воде (ULC/MS, Biosolve)
Диапазон сканирования	50 - 1000 ед.
Время сканирования	0,16 с
Число объединённых сканирований	15
Граница данных	2,0 %

- 7 042977 ¹H ЯМР спектроскопия

Прибор	Bruker Avance III 600 ЯМР спектрометр
Частота	600,38 МГц
Программное обеспечение	Bruker TopSpin® версия 3.0
Программа импульсов	zg30
Растворитель	ДМСО-аб , Sigma Aldrich, Batch MKBT4612V
Концентрация	15,3 мг / 0,6 мл
Температура	27 °C
Калибровка	Тетраметилсилан ( = TMS : δ = 0,00 част, на млн)
Ширина развертки	12315 Гц
Размер	64 К точки данных
Ширина импульса	30 градусов
Релаксационная задержка	2 с
Число сканирований	64
Холостые сканирования	2
Аподизация	обнуление до 128 К точки данных экспоненциальное умножение (LB: 1,00 Гц)
13С Прибор Частота Программное обеспечение Программа импульсов Растворитель Концентрация Температура Калибровка Ширина развертки	ЯМР спектроскопия Bruker Avance III 600 ЯМР спектрометр 150,98 МГц Bruker TopSpin® версия 3.0 zgpg30 ДMCO-d6, Sigma Aldrich, Batch MKBT4612V 15,3 мг / 0,6 мл 27 °C Единая шкала (Рекомендации IUPAC 2001) 37879 Гц
Размер	64 К точки данных
Ширина импульса	30 градусов
Релаксационная задержка	10 с
Число сканирований	3072
Холостые сканирования	4
Аподизация	обнуление до 128 К точки данных Экспоненциальное умножение (LB: 1,00 Гц)

Рентгеновская порошковая диаграмма (XRPD).

Рентгеновские порошковые диаграммы получали, используя STOE-STADI Р-дифрактометр в режиме передачи, оборудованный MYTHEN-детектором и Cu-анодом в качестве источника рентгеновского излучения с монохроматическим CuKa1 излучением (λ=1,54056 А, 40 кВ, 40 мА). Интервал среднеквад ратической ошибки для значений 2-тета составляет ±0,2°.

RAMAN спектроскопия (комбинационного рассеяния).

Kaiser Optics RXN2 диспергирующий Raman PhAT зонд с оптикой 6 мм, мощность лазера 400 мВт, время экспозиции 1 с. Спектральное разрешение составляло 4 см^-1.

Приготовление соединения III.

а) Приготовление соединения IIIa (неочищенное, форма а)

Амид 5-амино-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты I (64,0 кг, 304,4 моль) и метиловый эфир 2пиридинуксусной кислоты II (69,1 кг, 457,1 моль) суспендировали в трет-амиловом спирте (84 кг) и нагревали до 80-90°С. Раствор трет-амилата калия (25% в толуоле, 230,6 кг, 457,1 моль) добавляли при 8090°С. Капельную воронку промывали толуолом (84 кг). Реакционную смесь нагревали до появления конденсации. После завершения превращения смесь охлаждали до 55-65°С и к реакционной смеси добавляли воду (192 кг). После разделения фаз к водной фазе добавляли этанол (38,0 кг) и уксусную кислоту (11,0 кг) при 55-65°С. Вторую порцию уксусной кислоты (11,0 кг) добавляли при 55-65°С. Капельную воронку промывали этанолом (25 кг) и реакционную смесь охлаждали до 15-25°С. Суспензию фильтровали и осадок на фильтре промывали водой (256 кг). Выделенный материал высушивали макс. при 60°С, получая соединение IIIa (неочищенное, форма а) (75,8-85,3 кг, 80-90%).

- 8 042977

Необязательно, кристаллизацию можно инициировать путем затравливания с применением соединения IIIa перед добавлением второй порции уксусной кислоты.

ЯМР (1H, 600 МГц, ДМСО-d₆): 12,26 (1H, s), 8,48 (1H, br. d), 8,05 (1H, s), 7,77 (1H, tb), 7,41 (1H, d),

7,28 (1H, dd), 4,75 (1H, m), 4,20 (2Н, s), 3,94 (2Н, m), 3,49 (2Н, m), 2,09 (2Н, m), 1,80 (2Н, m).

ЯМР (¹³С, 150 МГц, ДМСО-d6): 158,4, 158,3, 156,7, 152,0, 149,6, 137,4, 134,5, 124,0, 122,6, 104,7, 66,4, 53,3, 43,3, 32,4. HRMS (ESI): m/z 312 ([M+H]⁺; 312,1465).

См. табл. 1 и фиг. 1 относительно характерных данных.

б) Приготовление соединения IIIb (неочищенное, форма b)

О

¹ к nib

Амид 5-амино-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты I (50,0 кг, 237,8 моль) и метиловый эфир 2пиридинуксусной кислоты II (53,9 кг, 356,6 моль) суспендировали в трет-амиловом спирте (65,6 кг) и нагревали до 80-90°С. Добавляли раствор трет-амилата калия (25% в толуоле, 180,2 кг, 356,6 моль) при 80-90°С. Капельную воронку промывали толуолом (43,5 кг). Реакционную смесь нагревали до появления конденсации. После завершения превращения смесь охлаждали до 55-65°С и к реакционной смеси добавляли воду (150 кг). Смесь охлаждали до 15-25°С. После разделения фаз к водной фазе добавляли этанол (23,7 кг) и уксусную кислоту (17,2 кг) при 15-30°С. Суспензию перемешивали в течение 60 минут при 15-25°С. Суспензию фильтровали и осадок на фильтре промывали водой (200 кг). Выделенный материал высушивали макс. при 60°С, получая соединение IIIb (неочищенное, форма b) (51,8-59,2 кг, 7080%).

ЯМР (1H, 600 МГц, ДМСО-d₆): 12,26 (1H, s), 8,48 (1H, br. d), 8,05 (1H, s), 7,77 (1Н, tb), 7,41 (1Н, d), 7,28 (1Н, dd), 4,75 (1Н, m), 4,20 (2Н, s), 3,94 (2Н, m), 3,49 (2Н, m), 2,09 (2Н, m), 1,80 (2Н, m).

ЯМР (¹³С, 150 МГц, ДМСОЧ): 158,4, 158,3, 156,7, 152,0, 149,6, 137,4, 134,5, 124,0, 122,6, 104,7, 66,4, 53,3, 43,3, 32,4.

HRMS (ESI): m/z 312 ([М+Н]+; 312,1465).

См. табл. 2 и фиг. 2 относительно характерных данных.

в) Приготовление соединения IIIa (неизмельченное, форма а) путем перекристаллизации

Соединение IIIa или IIIb (неочищенное, форма а или форма b) (44,5 кг, 142,9 моль) суспендировали в этаноле (474 кг) и воде (13,4 кг). Смесь нагревали до появления конденсации и перемешивали в течение 45 мин. Раствор охлаждали до 72-78°С и полировальный материал фильтровали. Фильтр промывали этанолом (54 кг). Смесь охлаждали до 58-65°С. Необязательно, кристаллизацию можно инициировать путем затравливания с применением соединения IIIa (форма а) после охлаждения до 58-65°С. Смесь охлаждали до 0-10°С. Суспензию фильтровали и осадок на фильтре промывали этанолом (70 кг). Выделенный материал высушивали макс. при 60°С, получая соединение IIIa (неизмельченное, форма а) (37,8-42,3 кг, 8595%).

ЯМР (1Н, 600 МГц, ДМСО-d₆): 12,26 (1Н, s), 8,48 (1Н, br. d), 8,05 (1Н, s), 7,77 (1Н, tb), 7,41 (1Н, d), 7,28 (1Н, dd), 4,75 (1Н, m), 4,20 (2Н, s), 3,94 (2Н, m), 3,49 (2Н, m), 2,09 (2Н, m), 1,80 (2Н, m).

ЯМР (¹³С, 150 МГц, ДМСО-d6): 158,4, 158,3, 156,7, 152,0, 149,6, 137,4, 134,5, 124,0, 122,6, 104,7, 66,4, 53,3, 43,3, 32,4.

HRMS (ESI): m/z 312 ([М+Н]+; 312,1465).

См. табл. 1 и фиг. 1 относительно характерных данных.

- 9 042977

г) Приготовление соединения IIIb (неизмельченная форма b) путем перекристаллизации

Соединение IIIa или IIIb (неочищенное, форма а или форма b) (2,2 кг, 7,1 моль) суспендировали в этаноле (4,4 л) и воду (7,7 л) при комнатной температуре. Добавляли водный гидроксид натрия (45%, 691 г, 7,7 моль) с помощью насоса, поддерживая внутреннюю температуру при 15-25°С. Насос промывали водой (1,1 л) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 35 минут. Добавляли уксусную кислоту (515 г, 8,4 моль) с помощью насоса, поддерживая внутреннюю температуру при 15-25°С. Насос промывали этанолом (1,1 л) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 75 минут. Суспензию фильтровали и осадок на фильтре промывали водой (8,8 кг). Выделенный материал высушивали макс. при 60°С, получая соединение IIIb (неизмельченное, форма b) (2,0 кг, 92%).

ЯМР (1Н, 600 МГц, ДМСОЧ): 12,26 (1Н, s), 8,48 (1Н, br. d), 8,05 (1Н, s), 7,77 (1H, tb), 7,41 (1H, d), 7,28 (1H, dd), 4,75 (1H, m), 4,20 (2Н, s), 3,94 (2Н, m), 3,49 (2Н, m), 2,09 (2Н, m), 1,80 (2Н, m).

ЯМР (¹³С, 150 МГц, ДМСО-d₆): 158,4, 158,3, 156,7, 152,0, 149,6, 137,4, 134,5, 124,0, 122,6, 104,7, 66,4, 53,3, 43,3, 32,4.

HRMS (ESI): m/z 312 ([М+Н]+; 312,1465).

См. табл. 2 и фиг. 2 относительно характерных данных.

д) Способ микронизации соединение IIIa.

Микронизацию осуществляли, используя опытную установку струйной противоточной мельницы 140 AFG (Hosokawa-Alpine AG, Augsburg), применяя следующие параметры способа для соединения IIIa (неизмельченное, форма а).

Давление мельницы [бар]	Скорость классификатора [об./мин]	Дозировка [кг/ч]	Давление инжектора [бар]
5,0	3500	15,0	1

Достигали распределения частиц по размеру касательно х90 <28 мкм. Для анализа лазерной дифракции/сухой дисперсии использовали Sympatec. Свойства твердого состояния неочищенного соединения III (форма а или b) и неизмельченного соединения III (форма а или b), соответственно.

Визуальные характеристики.

В твердом состоянии, соединения IIIa и IIIb представляют собой белые микрокристаллические ма териалы.

Кристалличность и полиморфизм.

Соединение IIIa является высококристаллическим, как можно увидеть на порошковой рентгеновской дифрактограмме на фиг. 1 и спектре рамановского рассеяния на фиг. 3.

Отражения порошкового рентгеновского излучения и интенсивности (стандартизированные) представлены в табл. 1.

- 10 042977

Таблица 1

2 Θ [°]	d-значение [А]	интенсивность 1/1о [%]
7,66	11,54	28
8,96	9,86	52
10,39	8,50	34
13,06	6,78	13
14,27	6,20	6
14,70	6,02	38
15,22	5,82	12
15,35	5,77	6
16,40	5,40	6
17,33	5,И	100
17,89	4,95	43
18,89	4,70	17
19,14	4,63	28
19,50	4,54	6
20,26	4,38	6
20,89	4,25	63
21,25	4,18	76
22,33	3,98	7
22,85	3,89	53
23,31	3,81	62
23,75	3,74	37
24,05	3,70	14
24,97	3,56	45
25,97	3,43	10
26,30	3,39	8
26,44	3,37	8
26,95	3,31	23
27,09	3,29	25
27,35	3,26	10
28,04	3,18	6

В табл. 1 выше значение 2-тета [°] обозначает угол дифракции в градусах и d-значение [А] обозначает точно определенные расстояния в А между плоскостями решетки.

Кристаллическое соединение Ша характеризуется тем, что на рентгеновской порошковой диаграм ме имеет, в частности, характеристические значения 2-тета =17,3±0,2° (относительная интенсивность 100%), 21,3±0,2° (относительная интенсивность 76%), 20,9±0,2° (относительная интенсивность 63%), 23,3°±0,2° (относительная интенсивность 62%), 22,9±0,2° (относительная интенсивность 53%), 9,0±0,2° (относительная интенсивность 52%), 25,0±0,2° (относительная интенсивность 45%), 17,9±0,2° (относительная интенсивность 43%), 14,7±0,2° (относительная интенсивность 38%), 23,8±0,2° (относительная интенсивность 37%), 10,4±0,2° (относительная интенсивность 34%), 7,7±0,2° (относительная интенсивность 28%), 19,1±0,2° (относительная интенсивность 28%), 27,1±0,2° (относительная интенсивность 25%), 27,0±0,2° (относительная интенсивность 23%) (наиболее выделяющиеся пики на диаграмме на фиг. 1, табл. 1). Соединение Ша характеризуется тем, что на рентгеновской порошковой диаграмме имеет сильные уникальные отражения при значениях 2-тета=7,7±0,2°, 9,0±0,2°.

Соотношение смеси, содержащей соединение Ша (неочищенное, форма а) и определенное количество соединения ШЬ (неочищенное, форма Ь), не изменяется после хранения в условиях окружающей среды в течение 28 месяцев.

Спектр рамановского рассеяния (характеристические полосы) [см'¹]: 1190±2, 1401±2 и 1675±2.

Соединение ШЬ является высококристаллическим, как можно увидеть на порошковой рентгеновской дифрактограмме на фиг. 2 и спектре рамановского рассеяния на фиг. 4.

Отражения порошкового рентгеновского излучения и интенсивности (стандартизированные) представлены в табл. 2.

- И 042977

Таблица 2

2 Θ [°]	d-значение [А]	интенсивность 1/1о [%]
6,38	13,84	60
10,36	8,53	41
11,45	7,72	6
12,85	6,88	41
14,71	6,02	5
15,40	5,75	И
15,66	5,66	21
17,65	5,02	61
18,35	4,83	52
19,22	4,61	И
20,81	4,26	100
21,08	4,21	99
21,64	4,10	76
22,46	3,96	29
22,54	3,94	24
23,03	3,86	57
24,05	3,70	14
25,21	3,53	45
25,73	3,46	9
25,87	3,44	7
26,67	3,34	25
27,20	3,28	27
27,83	3,20	4
29,38	3,04	14
29,53	3,02	20
30,24	2,95	9

В табл. 2 выше значение 2-тета [°] обозначает угол дифракции в градусах и d-значение [А] обозначает точно определенные расстояния в А между плоскостями решетки.

Соединение IIIb характеризуется тем, что на рентгеновской порошковой диаграмме имеет, в част ности, характеристические значения 2-тета=20,8±0,2° (относительная интенсивность 100%), 21,1 ±0,2° (относительная интенсивность 99%), 21,6±0,2° (относительная интенсивность 76%), 6,4±0,2° (60% относительная интенсивность), 23,0±0,2° (относительная интенсивность 57%), 25,2±0,2° (относительная интенсивность 45%), 10,4±0,2° (относительная интенсивность 41%), 12,9±0,2° (относительная интенсивность 41%), 22,5±0,2° (относительная интенсивность 29%), 27,2±0,2° (относительная интенсивность 27%), 26,7±0,2° (относительная интенсивность 25%) (наиболее выделяющиеся пики на диаграмме на фиг. 2, табл. 2).

Соединение IIIb характеризуется тем, что на рентгеновской порошковой диаграмме имеет сильное уникальное отражение при значении 2-тета=6,4±0,2°.

Спектр рамановского рассеяния (характеристические полосы) [см^-1]: 1182±2, 1394±2 и 1663±2.

Примеры для фармацевтической композиции.

Фармацевтическая композиция представляет собой таблетку для перорального введения, включающую ядро, содержащее соединение III, IIIa или IIIb или их смесь и гидроксипропилцеллюлозу и/или кроскармеллозу натрия, и кроме того, включающую пленочную оболочку, покрывающую указанное ядро.

Примеры для препарата 1.

Таблица 3. Состав препарата таблетки-основы (ядро) 1

Дозировка	10 мг	25 мг	50 мг
Лекарственная нагрузка (%, мас.%/мас.%)	16	8	16
Ингредиент	[мг/таб]	[мг/таб]	[мг/таб]
соединение III (Ультрадисперсное) Моногидрат лактозы	10,000 3^875................	25,000 209,375	50,000 184,375
Прежелатинизированный крахмал	12,500	62,500	62,500
Г идроксипропилцеллюлоза	1,250	6,250	6,250
Кроскармеллоза натрия	1,250	6,250	6,250
Стеарат магния	0,625	3,125	3,125
Промежуточный итог: Ядро таблетки	62,500	312,500	312,500

- 12 042977

Таблица 4. Состав препарата таблетки с пленочным покрытием 1

Дозировка	10 мг	25 мг	50 мг
	[мг/таб]	[мг/таб]	[мг/таб]
Ядро таблетки	62,500	312,500	312,500
Пленочное покрытие*	2,500	7,500	7,500
Всего для таблетки с пленочным покрытием	65,000	320,000	320,000

* исходя из выбранного цвета, пленочная оболочка состоит из различных и обычно используемых количеств гипромеллозы, пропиленгликоля, талька, диоксида титана и оксидов железа.

Примеры для препарата 2 (показан в табл. 5 и 6).

Таблица 5. Состав препарата таблетки-основы (ядро) 2

Дозировка	10 мг	25 мг	50 мг	все
Лекарственная нагрузка (%, мас.%/мас.%)	11,76	11,76	11,76	11,76
Ингредиент	[мг/таб]	[мг/таб]	[мг/таб]	[%, мас.%/мас.%]
соединение III (У льтрадисперсное)	10,000	25,000	50,000	11,76
Моногидрат лактозы	62,250	155,625	311,250	73,24
Кукурузный крахмал	8,500	21,250	42,500	10,00
Г идроксипропилцеллю лоза	1,700	4,250	8,500	2,00
Кроскармеллоза натрия	1,700	4,250	8,500	2,00
Стеарат магния	0,850	2,125	4,250	1,00
Промежуточный итог Ядро	85,000	212,5	425,000	100,00

Таблица 6. Состав препарата таблетки с пленочным покрытием 2

Дозировка	10 мг	25 мг	50 мг
	[мг/таб]	[мг/таб]	[мг/таб]
Ядро таблетки	85,000	212,5	425,000
Пленочное покрытие*	3,000	5,500	9,000
Всего для таблетки с пленочным покрытием	88,000	218,000	434,000

* исходя из выбранного цвета, пленочная оболочка состоит из различных и обычно используемых количеств гипромеллозы, пропиленгликоля, талька, диоксида титана и оксидов железа.

В качестве одного примера для характеристики быстрой и полной растворимости описанных препаратов, профили растворимости таблеток-основ и таблеток с пленочной оболочкой 50 мг (сравн. табл. 5 и 6) представлены на фиг. 5.

Фармацевтическая композиция, содержащая соединение III, IIIa или IIIb или их смесь в комбинации с гидроксипропилцеллюлозой и/или кроскармеллозой натрия, приводит к доведению лекарственной нагрузки до такого же уровня для всех дозировок, и быстрая растворимость таблетки может быть достигнута независимо от низкой скорости собственного растворения соединения III в физиологически релевантном диапазоне рН выше рН 4.

Это приводит к более гибкому применению гранул, так как они могут быть спрессованы для всех дозировок при адекватном размере таблетки и весе таблетки. Может быть добавлена цветная пленочная оболочка для предоставления возможности отличия между различными дозировками.

Препарат 1 и препарат 2 могут быть получены путем применения либо соединения IIIa или соединения IIIb или их смесей, соответственно.

Приготовление таблеток с пленочной оболочкой.

А) Используемый материал.

- 13 042977

Таблица 7. Описание требуемой чистоты наполнителей

Ингредиент	Особенно предпочтительная чистота / тип (Дополнительно к фармакопейной USP/NF, Ph.Eur., JP спецификации)
Моногидрат лактозы	кристаллический, тонкоизмельченный
Кукурузный крахмал	без дополнительной спецификации
Прежелатинизированный крахмал	без дополнительной спецификации
Г идроксипропилцеллюлоза	без дополнительной спецификации
Кроскармеллоза натрия	без дополнительной спецификации
Стеарат магния	Удельная площадь поверхности приблизительно 2-10 м2/г

Б) Используемое оборудование.

Использовали следующее оборудование в способе приготовления фармацевтической композиции в соответствии с изобретением.

Препарат 1 предпочтительно получали, используя следующее оборудование:

смесительный сосуд с пропеллерной мешалкой для гранулирующей жидкости;

мешалка/гранулятор с большими сдвиговыми усилиями (например, разномасштабные типы Glatt VG или Diosna) + Машина для просеивания во влажном состоянии (например, Alexanderwerk)+Сушилка с псевдоожиженным слоем (например, разномасштабные типы Glatt GPCG или Glatt WSG);

машина для просеивания в сухом состоянии (например, Quadro Comil);

блендер со свободным падением (например, Servolift или контейнерная мешалка);

одноштамповая или роторная таблетировочная машина (например, от производителя Fette, или Korsch, или Kilian);

смесительный сосуд с пропеллерной мешалкой и/или гомогенизатор для суспензии пленочного покрытия;

дражировочный котел (т.е. дражировочный котел с перфорированным барабаном для нанесения покрытия).

Препарат 2 предпочтительно получали, используя следующее оборудование:

смесительный сосуд с пропеллерной мешалкой для гранулирующей жидкости;

сушилка/гранулятор с псевдоожиженным слоем (например, разномасштабные типы Glatt GPCG или Glatt WSG type);

машина для просеивания в сухом состоянии (например, Quadro Comil);

блендер со свободным падением (например, Servolift или контейнерная мешалка);

одноштамповая или роторная таблетировочная машина (например, от производителя Fette, или Korsch, или Kilian);

смесительный сосуд с пропеллерной мешалкой и/или гомогенизатор для суспензии пленочного покрытия;

дражировочный котел (т.е. дражировочный котел с перфорированным барабаном для нанесения покрытия).

В) Описание способа.

Гранулирующая жидкость.

На первой стадии, приготавливали гранулирующую жидкость для способа влажной грануляции. Очищенную воду приблизительно 10-90°С заполняли в подходящий сосуд для смешивания. После этого, примешивали связующее средство, такое как гидроксипропилцеллюлозу или гипромеллозу, и дисперсию охлаждали, при необходимости, до комнатной температуры. При необходимости, жидкости предоставляли возможность отстаиваться в течение ночи (завершенность растворения/дегазирования) и хорошо размешивали перед применением. При необходимости, любую потерю веса компенсировали очищенной водой. Концентрация сухого вещества (содержание твердого вещества) этой гранулирующая жидкость предпочтительно находится в диапазоне 4-7% (мас./мас., принимая во внимание допустимость диапазона 2-10%, мас./мас.).

Оба препарата 1 и 2 могут быть получены путем грануляции с большим усилием сдвига или грануляции с псевдоожиженным слоем. Для каждого препарата, предпочтительный способ получения описан ниже, но получения каждого препарата с использованием любого оборудования приводит к получению подходящего лекарственного продукта. Выбор способа грануляции зависит от доступного оборудования и экономической целесообразности.

Способ грануляции с большим усилием сдвига (предпочтительно для получения препарата 1).

Для грануляции с большим усилием сдвига, требуемое количество активного компонента соединения III (в зависимости от дозировки), моногидрата лактозы, кукурузного крахмала или прежелатинизированного крахмала, и маннита (необязательно) заполняли в продуктовый резервуар миксера/гранулятора с большим усилием сдвига, затем гомогенно смешивали приблизительно в течение 3-4

- 14 042977 мин, используя лопатки рабочего колеса и ножи фальцаппарата ударного типа. После этого, гранулирующую жидкость добавляли либо вручную или с помощью распылительных форсунок и влажную массу гранулировали в течение приблизительно 2-3 мин, снова, используя лопатки рабочего колеса и ножи фальцаппарата ударного типа. После удаления мешалки/гранулятора с большими сдвиговыми усилиями, влажные гранулы просеивали во влажном состоянии через сито з размерами пор 3,0 мм для разрушения больших агломератов. Просеянный во влажном состоянии материал переносили в общепринятую сушилку с псевдоожиженным слоем (или альтернативно в тарельчатую сушилку) и высушивали при температуре входящего воздуха приблизительно 60-90°С. Гранулы были высушены, если водная активность полученных высушенных гранул была ниже 0,6. После этого высушенные гранулы просеивали в сухом состоянии с помощью аппарата для просеивания Comil, просеянные гранулы заполняли в подходящий блендер свободного падения, например, контейнерную мешалку, затем добавляли кроскармеллозу натрия (поперечно сшитую карбоксиметилцеллюлозу натрия) и стеарат магния, и блендерили суммарно в течение 10-20 мин, предпочтительно 15 мин при скорости смешивания 10 об./мин до гомогенного состояния.

Способ грануляции с псевдоожиженным слоем (предпочтительно для получения препарата 2).

Для способа влажной грануляции с псевдоожиженным слоем, требуемое количество активного компонента соединения III (в зависимости от дозировки и варианта препарата), моногидрата лактозы, кукурузного крахмала или прежелатинизированного крахмала, и маннита (необязательно) заполняли в продуктовый резервуар гранулятора с псевдоожиженным слоем, затем гомогенно смешивали в камере гранулятора с псевдоожиженным слоем. После этого, гранулирующую жидкость добавляли путем распыления для грануляции в камеру гранулятора с псевдоожиженным слоем, при температуре входящего воздуха приблизительно 60-90°С, предпочтительно 75-85°С до распыления целевого количества гранулирующей жидкости. После завершения стадии грануляции, гранулы высушивали в той же самой камере при температуре входящего воздуха приблизительно 60-90°С. Гранулы были высушены, когда водная активность полученных высушенных гранул была ниже 0,6, при этом компрессионные свойства этих гранул были улучшены путем более низкого содержания влаги. После этого высушенные гранулы просеивали в сухом состоянии с помощью аппарата для просеивания Comil. Просеянные гранулы заполняли в подходящий блендер свободного падения, например, контейнерную мешалку.

Кроскармеллозу натрия (поперечно сшитую карбоксиметилцеллюлозу натрия) и стеарат магния добавляли либо совместно или последовательно, и блендерили либо совместно, или последовательно, суммарно в течение 10-60 мин, предпочтительно 15 минут при скорости смешивания 10 об./мин до гомогенного состояния.

Прессование.

Конечную таблетированную смесь прессовали на подходящем таблетировочном прессе (например, ротационном прессе) до соответствующего целевого веса требуемой дозировки таблеток соединения III, используя подходящие инструменты (например, для таблеток 10 мг: окружность 6 мм; двояковыпуклые; со скошенными кромками, или окружность 5,5 мм; двояковыпуклые; со скошенными кромками, для таблеток 25 мг: окружность 8 мм; двояковыпуклые; со скошенными кромками или 12x5,9 мм продолговатой формы, для таблеток 50 мг: 14x6,8 мм продолговатой формы или 12x5,9 мм продолговатой формы). Соблюдали заранее определенные спецификации твердости для различных измерений инструментов для достижения предназначенного профиля растворимости лекарственного средства и характеристик продукта. Таблетки всех дозировок спрессовывали в результате до сопротивления на разрыв приблизительно 1,5 МПа, это сопротивление на разрыв переводится в индивидуальные спецификации жесткости для всех дозировок в соответствии с уравнениями, представленными в USP/NF.

Пленочная оболочка.

Цветную пленочную оболочку наносили на ядра таблеток для получения стабильного и приятного для потребителя продукта, в особенности дифференциации продукта для предотвращения ошибок применения лекарственного препарата. Для этого, приготавливали суспензию для нанесения покрытия путем заполнения очищенной воды в подходящий сосуд для смешивания, и растворения пропиленгликоля и затем гидроксипропилметилцеллюлозы с помощью пропеллерной мешалки или мешалки с большим усилием сдвига. На следующей стадии, вливали водную взвесь диоксида титана, талька, желтого оксида железа и/или красного оксида железа, при необходимости (в случае таблеток с цветным пленочным покрытием) и перемешивали в растворе пленкообразующего полимера. Концентрация сухого вещества в этой суспензии для нанесения покрытия находится в диапазоне 10-15%, предпочтительно приблизительно 12-13%. Суспензия также может быть приготовлена из готовой к употреблению сухой смеси, которая содержит такие же или химически совместимых компонентов.

Приготовленные выше ядра таблеток заполняли в подходящий дражировочный котел (т.е. с перфорированным противнем и системой верхнего распыления, альтеративно, также применима Accela Cota с противнем 36 дюймов с перфорированным противнем и системой верхнего распыления, менее предпочтительным является дражировочный котел), и предварительно нагревали вплоть до температуры приблизительно 40-50°С или выше при температуре входного воздуха приблизительно 60-70°С, предпочтитель

- 15 042977 но при 65°С. После того, как продукт достигал этой температуры, суспензию для нанесения покрытия распыляли на ядра с помощью одной или больше распыляющих форсунок при давлении распыления приблизительно 1-5 бар в зависимости от строения форсунки, промышленного масштаба и скорости распыления. Скорость распыления приблизительно 20-600 г/мин (в зависимости от размера партии, а также скорости барабана и других производственных условий) при температуре входящего воздуха приблизительно 40-80°С, предпочтительно 60°С. Чрезвычайно важным является контролировать и поддерживать температуру продукта во время распыления на уровне между 40-50°С для достижения высокого качества пленочного покрытия. После завершения распыления, таблетки с пленочной оболочкой могут быть высушены, при необходимости, затем охлаждены до 40°С или ниже, предпочтительно до прибл. 30°С перед выгрузкой с оборудования. Общее время осуществления способа нанесения пленочного покрытия находится в диапазоне 1-4 часа (в зависимости от скорости распыления, а также размера партии), также возможны другие длительности способа.

Таблетки с пленочной оболочкой препаратов 1 и 2, соответственно, высвобождают активный компонент соединение III быстро и в значительной степени независимо от значения рН, при этом полное высвобождение происходит в течение менее 60 мин и высвобождение основной фракции (более 80%) происходит в течение менее 45 мин. В соответствии с настоящим изобретением, достигается повышенная скорость растворения активного ингредиента (фиг. 5). По меньшей мере или больше, чем 80% лекарственной нагрузки растворяется типично через 45 минут, более типично через 30 минут, наиболее типично через 15 минут, используя способ с использованием лопастной мешалки (в соответствии с USP/NF и Ph.Eur. прибор 2) условия тестирования растворимости при 50 об./мин и при рН 6,8 (900 мл 0,05 М фосфатного буфера (фиг. 5).

На основе анализа качества таблеток, полученных с помощью промышленного способа, применение соединения IIIa для приготовления препарата 2 является предпочтительным.

Препарат 1 и препарат 2 оба представляют собой полезные фармацевтические композиции. Клинические испытания.

Предотвращение рецидива заболевания: схема исследования, критерии включения пациентов, статистический способ.

Что касается уменьшения обострения симптомов, характеризующих рецидив, включая суицидальность, клиническое испытание, описанное ниже, было создано для демонстрации эффективности соединения III относительно улучшения нарушения когнитивных функций у пациентов с шизофренией по сравнению с плацебо. Все пациенты получали стабильное антипсихотическое лечение (см. табл. 8). Исследование представляло собой межнациональное, многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, контролируемое клиническое исследование с проверкой результата в группе плацебо с параллельными группами.

Исследуемое лекарственное средство.

Соединение III (10, 25 и 50 мг) и соответствующее плацебо поставляли в виде таблеток с пленочной оболочкой (препарат 1).

Исследуемая популяция.

В целом, 516 пациентов с шизофренией на стабильном антипсихотическом лечении (табл. 8), как описано ниже, рандомизировали в это испытание.

- 16 042977

Таблица 8. Нейролептические средства для сопутствующей антипсихотической терапии

Таблица 8	Соединение III 10 мг QD	Соединение II I 25 мг QD	Соединение II I 50 мг QD	Соединение II I 100 мг QD	Плацебо	Всего
Предпочтительное наименование терапии	N	(%)	N	(%)	N	(%)	N	(%)	N	(%)	N	(%)
Количество субъектов [N (%)]	87	(100,0)	85	(100,0)	85	(100,0)	86	(100,0)	173	(100,0)	516	(100,0)
Любая предшествующая/сопутствующа я терапия [N (%)]	87	(100,0)	85	(100,0)	85	(100,0)	86	(100,0)	173	(100,0)	516	(100,0)
Антипсихотические препараты	87	(100,0)	84	(98,8)	85	(100,0)	86	(100,0)	173	(100,0)	515	(99,8)
Арипипразол	22	(25,3)	19	(22,4)	20	(23,5)	27	(31,4)	39	(22,5)	127	(24,6)
Рисперидон	18	(20,7)	17	(20,0)	19	(22,4)	15	(17,4)	37	(21,4)	106	(20,5)
Кветиапина фумарат	21	(24,1)	15	(17,6)	15	(17,6)	17	(19,8)	32	(18,5)	100	(19,4)
Оланзапин	13	(14,9)	21	(24,7)	22	(25,9)	8	(9,3)	30	(17,3)	94	(18,2)
Палиперидон	2	(2,3)	2	(2,4)	8	(9,4)	6	(7,0)	8	(4,6)	26	(5,0)
Луразидон гидрохлорид		(3,4)	2	(2,4)	5	(5,9)	3	(3,5)	8	(4,6)	21	(4,1)
Галоперидол	2	(2,3)	4	(4,7)	1	(1,2)	5	(5,8)	8	(4,6)	20	(3,9)
Палиперидон пальмитат	4	(4,6)	2	(2,4)	2	(2,4)	3	(3,5)	8	(4,6)	19	(3,7)
Зипрасидон гидрохлорид	3	(3,4)	4	(4,7)	1	(1,2)	4	(4,7)	5	(2,9)	17	(3,3)
Кветиапин	2	(2,3)	3	(3,5)	1	(1,2)	1	(1,2)	2	(1,2)	9	(1,7)
Зипрасидон	2	(2,3)	2	(2,4)	1	(1,2)	2	(2,3)	2	(1,2)	9	(1,7)
Блонансерин	1	(1,1)	0	(0,0)		(3,5)	1	(1,2)	3	(1,7)	8	(1,6)
Хлорпромазин гидрохлорид	1	(1,1)	0	(0,0)	1	(1,2)	2	(2,3)	3	(1,7)	7	(1,4)
Амисульприд	1	(1,1)	0	(0,0)	0	(0,0)	1	(1,2)	4	(2,3)	6	(1,2)
Галоперидол деканоат	0	(0,0)	2	(2,4)	1	(1,2)	1	(1,2)	2	(1,2)	6	(1,2)
Карбонат лития	2	(2,3)	1	(1,2)	0	(0,0)	0	(0,0)	3	(1,7)	6	(1,2)
Азенапин малеат	1	(1,1)	1	(1,2)	0	(0,0)	2	(2,3)	0	(0,0)	4	(0,8)
Сульпирид	1	(1,1)	0	(0,0)	1	(1,2)	0	(0,0)	2	(1,2)	4	(0,8)
Хлорпромазин	2	(2,3)	0	(0,0)	0	(0,0)	0	(0,0)	0	(0,0)	2	(0,4)
Флупентиксол	0	(0,0)	0	(0,0)	0	(0,0)	2	(2,3)	0	(0,0)	2	(0,4)
Предпочтительное наименование терапии	N	(%)	N	(%)	N	(%)	N	(%)	N	(%)	N	(%)
Флуфеназин деканоат	0	(0,0)	0	(0,0)	0	(0,0)	1	(1,2)	1	(0,6)	2	(0,4)
Флупентиксол деканоат	0	(0,0)	0	(0,0)	0	(0,0)	0	(0,0)	1	(0,6)	1	(0,2)
Флуфеназин	0	(0,0)	0	(0,0)	0	(0,0)	0	(0,0)	1	(0,6)	1	(0,2)
Флуфеназин гидрохлорид	0	(0,0)	0	(0,0)	0	(0,0)	0	(0,0)	1	(0,6)	1	(0,2)
Илоперидон	0	(0,0)	0	(0,0)	0	(0,0)	1	(1,2)	0	(0,0)	1	(0,2)
Левомепромазин	0	(0,0)	0	(0,0)	1	(1,2)	0	(0,0)	0	(0,0)	1	(0,2)
Левосульпирид	0	(0,0)	0	(0,0)	0	(0,0)	0	(0,0)	1	(0,6)	1	(0,2)
Локсапин	1	(1,1)	0	(0,0)	0	(0,0)	0	(0,0)	0	(0,0)	1	(0,2)
Луразидон	0	(0,0)	0	(0,0)	0	(0,0)	1	(1,2)	0	(0,0)	1	(0,2)
Перициазин	0	(0,0)	0	(0,0)	0	(0,0)	0	(0,0)	1	(0,6)	1	(0,2)
Пероспирон гидрохлорид	0	(0,0)	0	(0,0)	0	(0,0)	0	(0,0)	1	(0,6)	1	(0,2)
Перфеназин	1	(1,1)	0	(0,0)	0	(0,0)	0	(0,0)	0	(0,0)	1	(0,2)
Пипамперон гидрохлорид	0	(0,0)	0	(0,0)	1	(1,2)	0	(0,0)	0	(0,0)	1	(0,2)

Критерии включения.

Пациенты с подтвержденным диагнозом шизофрении (согласно Руководству по диагностике и статистике психических расстройств, пятая редакция (DSM-V) со следующими характерными клиническими признаками.

1) Клинически стабильные и находящиеся на остаточной (неострой) фазе их заболевания по меньшей мере в течение 8 недель.

2) Настоящее антипсихотическое и сопутствующие психотропные лекарственные средства должны соответствовать приведенным ниже критериям:

а) поддерживались на настоящих атипических (второе поколение) антипсихотических лекарственных средствах (в любой разрешенной дозированной форме),

б) и на текущей дозе по меньшей мере в течение 8 недель перед рандомизацией, и/или

в) поддерживались на настоящих типических (первое поколение) антипсихотических лекарственных средствах и на текущей дозе по меньшей мере в течение 6 месяцев, необязательно в комбинации с антихолинергическими средствами, если они получали лечение стабильной дозой по меньшей мере в течение 6 месяцев перед рандомизацией, и/или

г) поддерживались на настоящих сопутствующих психотропных лекарственных средствах, отличающихся от антихолинергических средств, противоэпилептических средств и лития, и на текущей дозе по меньшей мере в течение 8 недель перед рандомизацией. Противоэпилептические средства и литий разрешены, если их прием начинали по меньшей мере 6 месяцев перед рандомизацией.

3) Имели не больше, чем умеренную тяжесть на основе оценки галлюцинаций и бредов (Шкала оценки позитивных и негативных симптомов (PANSS)- оценка положительных симптомов галюцинаторного поведения <4 и оценка бреда <4).

4) Имели не больше, чем умеренную тяжесть на основе оценки положительного расстройства формального мышления (PANSS-шкала оценки концептуальной дезорганизации положительного синдрома, бал <4).

5) Имеет минимальный уровень экстрапирамидных симптомов (общий балл по шкале Симпсона-

- 17042977

Ангуса <6) и депрессивных симптомов (PANSS-общий психопатологический симптом депрессии бал <4).

Критерии исключения.

1) Пациент получал лечение с применением больше двух антипсихотических лекарственных средствах (включая больше, чем две дозированные формы).

2) Любое суицидальное поведение за последние 2 года (т.е. истинная попытка, прерванная попытка, неудавшаяся попытка, или подготовительные действия или поведение).

3) Любые суицидальные мысли 4 или 5 типа согласно шкале оценки выраженности суицидальных тенденций Колумбийского университета (С-SSRS) за последние 3 месяца (т.е. истинные суицидальные мысли с умыслом, но без специфичного плана, или истинные суицидальные мысли с планом и умыслом).

4) В анамнезе или диагностированы симптоматические и нестабильные/неконтролируемые желудочно-кишечные, печеночные, почечные, респираторные, сердечно-сосудистые, метаболические, иммунологические, гематологические или гормональные нарушения.

5) Заболевания центральной нервной системы (включая, но не ограничиваясь только ими, любого рода судорожные припадки, удар или любые психические расстройства, отличающиеся от шизофрении).

Рандомизация.

Пациенты, допущенные к исследованию согласно вышеуказанным критериям, распределяли случайным образом при соотношении 2:1:1:1:1 в одну из 5 исследуемых группы (плацебо qd, 10 мг qd, 25 мг qd, 50 мг qd, и 100 мг qr) и осуществляли лечение в течение 12 недель.

Оценка переменных.

Результаты первичных и ключевых вторичных конечных точек эффективности и первичных и вторичных конечных точек безопасности обобщены ниже.

Конечные точки эффективности.

Первичная конечная точка в этом исследовании представляла собой изменение относительно исходных значений когнитивных функций, как определяли с помощью суммарного показателя согласно исследованию измерения и лечения для улучшения познавательных способностей при шизофрении (MATRICS) Единой Когнитивной оценки (МССВ) после лечения в течение 12 недель.

Ключевая вторичная конечная точка эффективности представляла собой изменение относительно исходных значений для ежедневной функциональной способности, как определяли с помощью рейтинга по глобальной шкале оценки познавательных способностей при шизофрении (SCoRS) после лечения в течение 12 недель.

Конечные точки безопасности.

Первичными конечными точками безопасности были следующие.

Частота нежелательных явлений (АЕ)/серьезные нежелательные явления (включая аномалии физического обследования, основные показатели жизнедеятельности, электрокардиографическое исследование и лабораторные тесты).

Частота специфичных для протокола нежелательных явлений, представляющих особый интерес.

Значительное ухудшение болезненного состояния, как оценивали с помощью PANSS.

Суицидальность, как оценивали с помощью Шкалы оценки выраженности суицидальных тенденций Колумбийского университета (C-SSRS).

Вторичная конечная точка безопасности представляла собой изменение психопатологических симптомов, как оценено согласно PANSS.

Статистические способы.

Статистический анализ осуществляли за две стадии. Стадия 1 анализа осуществляли после того, как 70% пациентов завершили 12-недельный период лечения, и 30% пациентов случайным образом выбирали из 70% пациентов для Стадии 1 анализа. Стадия 1 анализа рассматривали как внутреннее пилотное исследование с задачей исследовать конечные точки Кембриджской автоматизированной батареи нейропсихологических тестов (CANTAB), в то время как стадию 2 рассматривали как подтверждающую стадию для тестирования первичная конечная точки, выбранной со стадии 1, в соответствии с протоколом. Не проводили адаптацию для осуществления исследования, и только плана статистического анализа был разным для двух стадий. Этот отчет обобщает результаты для стадии 2 анализа.

Использовали две анализируемые выборки. Выборка пролеченных пациентов (TS) состояла из всех пациентов, которые были рандомизированы и получали лечение с применением по меньшей мере одной дозы исследуемого лекарственного средства; эту выборку использовали для анализа результатов безопасности. Полная выборка пациентов для анализа (FAS) состояла из всех рандомизированных пациентов, которые подвергали лечению с применением по меньшей мере одной дозы исследуемого лекарственного средства и имели исходное измерением и по меньшей мере одно измерение эффективности после исходного в ходе лечения (МССВ или CANTAB). FAS использовали для первичных анализов на обоих стадиях. Для стадии 1 анализа, включали только пациентов, которые соответствовали FAS определению, и из этих пациентов, 120 выбирали случайным образом на основе заранее определенного количества пациентов для каждой группы.

На стадии 2, анализировали первичную конечную точку эффективности, используя модели сме- 18 042977 шанных эффектов для многократных измерений (MMRM) на основе метода ограниченного максимального правдоподобия для изменения относительно исходных значений выбранных конечных точек CANTAB после лечения в течение 12 недель.

Использовали описательные статистические данные для параметров безопасности и других параметров эффективности.

Результаты.

Неожиданно, было отмечено разительное несоответствие для обоих серьезных психиатрических нежелательных явлений и суицидальности, состоящее в том, что 8/8 (100%) психиатрических SAE для госпитализации в связи с ухудшением заболевания (т.е. шизофрении, психотического расстройства), и суицидальности, приводящей к госпитализации, отмечалось в группе плацебо по сравнению с отсутствием таких случаев в любой группе, получавших дозу соединения III (табл. 9).

Эти SAE встречались у субъектов в плацебо группе для разных географических участков, как для мужчин, так и для женщин, принимающих различные антипсихотические лекарственные средства.

Таблица 9. Частота [N(%)]субъектов с серьезными нежелательными явлениями для лечения, главного класса систем и органов и предпочтительный термин - TS

Таблица 9	Соединение II I 10 мг	Соединение II I 25 мг	Соединение II I 50 мг	Соединение II I 100 мг	Плацебо	Всего
Класс системы органов/ Предпочтительный термин	N	(%)	N	(%)	N	(%)	N	(%)	N	(%)	N	(%)
Количество субъектов	87	(100,0)	85	(100,0)	85	(100,0)	86	(100,0)	173	(100,0)	516	(100,0)
Психические расстройства	0	(0,0)	0	(0,0)	0	(0,0)	0	(0,0)	8	(4,6)	8	(1,6)
Шизофрения	0	(0,0)	0	(0,0)	0	(0,0)	0	(0,0)	5	(2,9)	5	(1,0)
Суицидальные мысли	0	(0,0)	0	(0,0)	0	(0,0)	0	(0,0)	3	(1,7)	3	(0,6)
Психотическое расстройство	0	(0,0)	0	(0,0)	0	(0,0)	0	(0,0)	1	(0,6)	1	(0,2)

Процентные значения рассчитывали, исходя из общего количества субъектов на лечение в качестве знаменателя.

Для отчета использовали MedDRA версию: 19.0.

Сумма психических расстройств составляла в итоге 8, поскольку один субъект имел больше одного SAE.

Эти результаты свидетельствуют о том, что с помощью введения соединения III можно спешно лечить суицидальные мысли, шизофрению, рецидивы шизофрении и психотические расстройства.

Кроме того, эффективность для вышеуказанных показаний можно подтвердить с помощью клинических испытаний, описанных далее, для предотвращения/задержки первого приступа психоза и/или лечения синдрома ослабленного психоза.

Предотвращение симптомов, приводящих к первому приступу психоза: схема исследования, критерии включения пациентов, статистический способ.

Что касается предотвращения первого приступа психоза, клиническое испытание, описанное ниже, планово осуществляли для оценки эффективности, безопасности и переносимости соединения III, которое вводили в виде пероральных таблеток в течение 52 недель лечения по 50 мг, два раза в сутки (BID) по сравнению с плацебо у пациентов, соответствующим диагностическим критериям для синдрома ослабленного психоза, как определено в DSM-V. Это исследование создавали для демонстрации преимуществ соединения III по сравнению с плацебо для предотвращения первого приступа психоза, а также улучшения познавательных и функциональных способностей. Исследование представляло собой межнациональное, многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, контролируемое клиническое исследование с проверкой результата в группе плацебо с параллельными группами.

Исследуемое лекарственное средство.

Соединение III (50 мг) и соответствующее плацебо поставляли в виде таблеток с пленочной оболочкой (препарат 2).

Исследуемая популяция.

Пациентов, которым было >16 и <30 лет, соответствующие диагностическим критериям для синдрома ослабленного психоза (APS) для DSM-V, как определено с помощью структурированного интервью относительно синдромов риска психоза (SIPS), подвергали скринингу, используя алгоритм, разработанный консорциумом Североамериканского продромального долгосрочного исследования (NAPLS) для отбора индивидуумов, у которых будет предсказан риск на уровне, больше чем 35% превращения в психоз в течение последующих 52 недель.

Критерии включения.

1) Соответствие диагностическим критериям для синдрома ослабленного психоза, как определено в DSM-V и определено с помощью SIPS, вводимого при осуществлении скрининга, и диагноз был подтвержден Центральным оценивающим комитетом после просмотра видеозаписи SIPS интервью.

2) NAPLS рассчитанная оценка риска >0,20 при скрининге указывала на больше, чем 35% риск превращения в психоз в течение последующих 52 недель.

3) Пациенты, которые ранее не получали антипсихотических средств или которые в настоящее время принимают антипсихотическое средство. Если они принимают антипсихотическое средство, то доза

- 19 042977 может быть снижена во время исследования (или полностью отменена), но доза не может быть повышена, если только не наблюдается существенного ухудшения симптомов психоза.

4) Возраст >16 и <30 лет во время разрешения/согласия (если это приемлемо местными органами здравоохранения).

Критерии исключения.

1) Диагноз в настоящее время или в прошлом шизофрении, шизотипического расстройства, шизоаффективного расстройства, биполярного нарушения I или II, или большого депрессивного расстройства с психотическими симптомами в соответствии с DSM-V.

2) Любое суицидальное поведение за последние 2 года (т.е. истинная попытка, прерванная попытка, неудавшаяся попытка, или подготовительные действия или поведение).

3) Любые суицидальные мысли 4 или 5 типа по Шкале оценки выраженности суицидальных тенденций Колумбийского университета (C-SSRS) за последние 3 месяца (т.е. истинные суицидальные мысли с умыслом, но без специфичного плана, или истинные суицидальные мысли с планом и умыслом).

4) Известные заболевания центральной нервной системы (включая, но не ограничиваясь только ими, любого рода судорожные припадки или удар).

5) Значительная черепно-мозговая травма в анамнезе (>5 минут без сознания).

6) Диагноз тяжелого нарушения развития, умственной отсталости (задокументированное IQ<70), нарушение познавательных способностей, или острых ослабленных симптомов, относящихся исключительно к интоксикации психотропным веществом.

Рандомизация.

Пациенты, допущенные к исследованию согласно вышеуказанным критериям, могут быть распределены случайным образом при соотношении 1:1 в одну из 2 исследуемых групп (плацебо bid, и 50 мг bid) и подвергались лечению в течение последующих 52 недель.

Оценка переменных.

Результаты первичных и ключевых вторичных конечных точек эффективности и первичных и вторичных конечных точек безопасности обобщены ниже.

Конечные точки эффективности.

Первичная конечная точка.

Первичная конечная точка представляла собой время до первого приступа психоза в течение временных границ 52 недели.

Первый приступ психоза определялся как:

один или больше следующих положительных симптомов (критерии Шкалы продромальных симптомов (SOPS)) в психотическом диапазоне (оцененные на уровне 6):

необычное содержание мыслей/бредовые идеи, мнительность/маниакальные идеи, бред величия, аномалии чувствительности/галлюцинации, нарушенная коммуникация, и либо симптом представляет собой серьезную дезорганизацию или опасность, или один из симптомов, указанных выше, происходит по меньшей мере один час в день со средней частотой четыре дня /неделю в течение последнего месяца, или новое назначение или повышение дозы действующего антипсихотического средства в связи с ухудшением симптомов психоза.

Время начала первого приступа психоза определяли с использованием наилучшей оценки эксперта, как записано в интервью в Шкале продромальных симптомов (SOPS) или если пациент начинает принимать новое назначение или повышается доза антипсихотического средства.

Вторичные конечные точки.

Изменение относительно исходных значений для ежедневной функциональной способности, как определяли с помощью оценочной шкалы познавательных способностей при шифозрении (SCoRS), суммарный бал после периода лечения 24 и 52 недели.

Изменение относительно исходных значений для нейрокогнитивного суммарного показателя согласно исследованию измерения и лечения для улучшения познавательных способностей при шизофрении (MATRICS) Единой Когнитивной оценки (МССВ) после периода лечения 24 и 52 недели.

Изменение относительно исходных значений в Шкале оценки позитивных и негативных симптомов (PANSS) показатель положительных признаков, показатель негативных признаков, и суммарный показатель после периода лечения 52 недели.

Конечные точки безопасности.

Первичными конечными точками безопасности были следующие.

Частота нежелательных явлений (АЕ)/серьезные нежелательные явления (включая аномалии физического обследования, основные показатели жизнедеятельности, электрокардиографическое исследование и лабораторные тесты).

Частота специфичных для протокола нежелательных явлений, представляющих особый интерес.

- 20 042977

Значительное ухудшение болезненного состояния, как оценивали с помощью PANSS.

Суицидальность, как оценивали с помощью Шкалы оценки выраженности суицидальных тенденций

Колумбийского университета (C-SSRS) Вторичная конечная точка безопасности представляла собой изменение психопатологических симптомов, как оценено согласно PANSS.

Статистические способы.

Для первичной конечной точки времени до первого приступа психоза, эквивалентность степеней риска тестировали с помощью теста Вальда для эффективности лечения в стратифицированной модели пропорциональной регрессии рисков Кокса на двухстороннем уровне достоверности 10%. Модель включает эффект лечения как только коварианту и стратифицирована по расчетной оценке риска NAPLS и исходному применению антипсихотических препаратов. Вторичное изменение относительно исходных конечных значений будут анализировать с использованием модели смешанных эффектов для многократных измерений (MMRM) на основе метода ограниченного максимального правдоподобия (REML).

Claims (3)

1. Применение соединения III

для лечения синдрома ослабленного психоза, уменьшения рецидива шизофрении, предотвращения/задержки рецидива шизофрении, лечения суицидальных мыслей как симптома шизофрении, или предотвращения первого эпизода психоза.

2. Применение по п.1, отличающееся тем, что соединение III вводят дополнительно к лечению с использованием другого нейролептического средства.

3. Применение по п.2, отличающееся тем, что нейролептическое средство выбрано из группы, включающей Арипипразол, Рисперидон, Кветиапина фумарат, Оланзапин, Палиперидон, Луразидон гидрохлорид, Галоперидол, Палиперидон пальмитат, Зипрасидон гидрохлорид, Кветиапин, Зипрасидон, Блонансерин, Хлорпромазингидрохлорид, Амисульприд, Г алоперидол деканоат, Карбонат лития, Азенапин малеат, Сульпирид, Хлорпромазин, Флупентиксол, Флуфеназин деканоат, Флупентиксол деканоат, Флуфеназин, Флуфеназин гидрохлорид, Илоперидон, Левомепромазин, Левосульпирид, Локсапин, Луразидон, Перициазин, Пероспирон гидрохлорид, Перфеназин, Клозапин и Пипамперон гидрохлорид.