KR20190077561A - Magl 억제제의 결정형 - Google Patents

Magl 억제제의 결정형 Download PDF

Info

Publication number
KR20190077561A
KR20190077561A KR1020197017161A KR20197017161A KR20190077561A KR 20190077561 A KR20190077561 A KR 20190077561A KR 1020197017161 A KR1020197017161 A KR 1020197017161A KR 20197017161 A KR20197017161 A KR 20197017161A KR 20190077561 A KR20190077561 A KR 20190077561A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
crystalline form
theta
crystalline
pyrrolidin
Prior art date
Application number
KR1020197017161A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102508739B1 (ko
Inventor
셰럴 에이 그라이스
토드 케이 존스
커트 지 그림
재클린 로레인 블랭크맨
채닝 로드니 빌스
Original Assignee
어바이드 테라퓨틱스, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 어바이드 테라퓨틱스, 인크. filed Critical 어바이드 테라퓨틱스, 인크.
Publication of KR20190077561A publication Critical patent/KR20190077561A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102508739B1 publication Critical patent/KR102508739B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/13—Dicarboxylic acids
    • C07C57/15—Fumaric acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

MAGL 억제제인 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트를, 그의 결정형과, 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물을 포함하여 본원에서 설명한다.

Description

MAGL 억제제의 결정형
상호 참조
본원은 2016년 11월 16일자로 제출된 미국 특허 가출원 제62/423,126호를 우선권으로 주장하며, 상기 가출원은 그 전부가 본원에 참조로 포함된다.
모노아실글리세롤 리파제(MAGL)는 신경계에서 아라키도네이트계 지질인 2-AG(2-아라키도노일글리세롤)와 같은 엔도칸나비노이드의 가수분해를 담당하는 효소이다. 세린 히드롤라제 α-β-히드롤라제 도메인 6(ABHD6)은 또 다른 지질 매개체이다.
약학적으로 허용 가능한 용매화물(수화물 포함), 다형체 및 비정질 상을 포함하는, MAGL 억제제인 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트, 및 그의 용도가 본원에서 설명된다. 또한, 약학적으로 허용 가능한 용매화물(수화물 포함), 다형체 및 비정질 상을 포함하는, MAGL 억제제인 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 그의 용도가 본원에서 설명된다. 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 MAGL 활성과 연관된 질환 또는 병태의 치료를 위한 의약의 제조에 사용된다.
또한, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트의 결정형의 제조 방법이 본원에서 설명된다. 추가로, 결정형을 포함하는 약학적 조성물 및 질환 또는 병태(MAGL의 비가역적인 억제가 질환 또는 병태를 갖는 포유동물에게 치료상 이익을 제공하는 질환 또는 병태를 포함함)의 치료에 MAGL 억제제를 사용하는 방법이 설명된다.
한 실시양태에서, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트의 결정형, 또는 그의 용매화물을 포함하는 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트의 결정형은 유리 염기이다.
다른 실시양태에서, 다음의 특성 중 적어도 하나를 갖는 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 유리 염기가 본원에서 설명된다:
(a) 도 1에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴;
(b) 7.8° 2-세타, 12.0° 2-세타, 18.5° 2-세타, 19.0° 2-세타, 19.6° 2-세타 및 21.2° 2-세타에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴;
(c) 도 2에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열 중량 분석(TGA);
(d) 도 3에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 써모그램(thermogram);
(e) 약 80℃에서 흡열이 개시되는 DSC 써모그램;
(f) 도 6에 제시된 것과 실질적으로 유사한 적외선(IR) 스펙트럼;
(g) 약 1735 cm-1, 1427 cm-1, 1102 cm-1, 982 cm-1 및 888 cm-1에서 피크를 갖는 적외선(IR) 스펙트럼;
(h) 비흡습성; 또는
(i) 이들의 조합.
일부 실시양태에서, 결정질 유리 염기는 도 1에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 유리 염기는 7.8° 2-세타, 12.0° 2-세타, 18.5° 2-세타, 19.0° 2-세타, 19.6° 2-세타 및 21.2° 2-세타에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 유리 염기는 도 2에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열 중량 분석(TGA) 써모그램을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 유리 염기는 도 3에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 써모그램을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 유리 염기는 약 80℃에서 흡열이 개시되는 DSC 써모그램을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 유리 염기는 약 80℃에서 흡열이 개시되고 약 83℃에서 피크를 갖는 DSC 써모그램을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 유리 염기는 도 6에 제시된 것과 실질적으로 유사한 적외선(IR) 스펙트럼을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 유리 염기는 약 1735 cm-1, 1427 cm-1, 1102 cm-1, 982 cm-1, 및 888 cm-1에 적외선(IR) 스펙트럼의 약한 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 유리 염기는 비흡습성이다. 일부 실시양태에서, 결정질 유리 염기는 특성 (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g) 및 (h)를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 결정질 유리 염기는 아세톤, 아세톤/물, 아세토니트릴, 아니솔, 디클로로메탄, 디이소프로필 에테르, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 1,4-디옥산, 에탄올, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메탄올, 메탄올/물, 메틸에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, N-메틸-2-피롤리돈, 2-프로판올, 2-프로판올/물, tert-부틸메틸 케톤, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 물, 1-부탄올, 2-에톡시에탄올, 2-메틸 테트라히드로푸란, 벤조니트릴, 클로로벤젠, 헵탄, 헥산 또는 tert-아밀 알코올로부터 수득된다. 일부 실시양태에서, 결정질 유리 염기는 용매화된다. 일부 실시양태에서, 결정질 유리 염기는 용매화되지 않는다. 일부 실시양태에서, 결정질 유리 염기는 무수(anhydrous)이다.
또 다른 실시양태에서, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트의 결정형은 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 염이다. 일부 실시양태에서, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트는 모노-히드로클로라이드 염, 비스-히드로클로라이드 염, 푸마레이트 염, 베실레이트 염 또는 메실레이트 염; 또는 그의 용매화물이다.
또 다른 실시양태에서, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트의 결정형은 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 모노-히드로클로라이드 염; 또는 그의 용매화물이다.
또 다른 실시양태에서, 다음의 특성 중 적어도 하나를 갖는 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 모노-히드로클로라이드 염의 결정형 1이 본원에서 설명된다:
(a) 도 9에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴;
(b) 6.4° 2-세타, 14.9° 2-세타, 16.9° 2-세타, 18.4° 2-세타 및 20.9° 2-세타에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴;
(c) 도 10에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열 중량 분석(TGA) 써모그램;
(d) 도 11에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 써모그램;
(e) 약 182℃에서 흡열이 개시되는 DSC 써모그램;
(f) 비흡습성; 또는
(g) 이들의 조합.
일부 실시양태에서, 결정질 모노-히드로클로라이드 염, 형태 1은 도 9에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 모노-히드로클로라이드 염, 형태 1은 6.4° 2-세타, 14.9° 2-세타, 16.9° 2-세타, 18.4° 2-세타 및 20.9° 2-세타에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 모노-히드로클로라이드 염, 형태 1은 도 10에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열 중량 분석(TGA) 써모그램을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 모노-히드로클로라이드 염, 형태 1은 도 11에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 써모그램을 갖는다. 결정질 모노-히드로클로라이드 염, 형태 1은 약 182℃에서 흡열이 개시되는 DSC 써모그램을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 모노-히드로클로라이드 염, 형태 1은 약 182℃에서 흡열이 개시되고 약 187℃에서 피크를 갖는 DSC 써모그램을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 모노-히드로클로라이드 염, 형태 1은 비흡습성이다. 일부 실시양태에서, 결정질 모노-히드로클로라이드 염, 형태 1은 특성 (a), (b), (c), (d), (e) 및 (f)를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 결정질 모노-히드로클로라이드 염, 형태 1은 아세토니트릴, 1,4-디옥산, 에틸 아세테이트, 메탄올, tert-부틸메틸 에테르 또는 2-프로판올로부터 수득된다. 일부 실시양태에서, 결정질 모노-히드로클로라이드 염, 형태 1은 용매화된다. 일부 실시양태에서, 결정질 모노-히드로클로라이드 염, 형태 1은 용매화되지 않는다. 일부 실시양태에서, 결정질 모노-히드로클로라이드 염, 형태 1은 무수이다.
또 다른 실시양태에서, 다음의 특성 중 적어도 하나를 갖는 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 모노-히드로클로라이드 염의 결정형 2가 본원에서 설명된다:
(a) 도 28에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴;
(b) 8.6° 2-세타, 14.3° 2-세타, 15.6° 2-세타, 19.0° 2-세타, 19.8° 2-세타 및 20.7° 2-세타에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴;
(c) 도 26에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열 중량 분석(TGA) 써모그램;
(d) 도 27에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 써모그램;
(e) 약 201℃에서 흡열이 개시되는 DSC 써모그램;
(f) 도 29에 제시된 것과 실질적으로 유사한 적외선(IR) 스펙트럼;
(g) 약 1729 cm-1, 1426 cm-1, 1102 cm-1, 984 cm-1, 및 907 cm-1에서 피크를 갖는 적외선(IR) 스펙트럼;
(h) 비흡습성; 또는
(i) 이들의 조합.
일부 실시양태에서, 결정질 모노-히드로클로라이드 염, 형태 2는 도 28에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 모노-히드로클로라이드 염, 형태 2는 8.6° 2-세타, 14.3° 2-세타, 15.6° 2-세타, 19.0° 2-세타, 19.8° 2-세타 및 20.7° 2-세타에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 모노-히드로클로라이드 염, 형태 2는 도 26에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열 중량 분석(TGA) 써모그램을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 모노-히드로클로라이드 염, 형태 2는 도 27에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 써모그램을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 모노-히드로클로라이드 염, 형태 2는 약 201℃에서 흡열이 개시되는 DSC 써모그램을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 모노-히드로클로라이드 염, 형태 2는 약 201℃에서 흡열이 개시되고 약 205℃에서 피크를 갖는 DSC 써모그램을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 모노-히드로클로라이드 염, 형태 2는 도 29에 제시된 것과 실질적으로 유사한 적외선(IR) 스펙트럼을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 모노-히드로클로라이드 염, 형태 2는 약 1729 cm-1, 1426 cm-1, 1102 cm-1, 984 cm-1, 및 907 cm-1에서 피크를 갖는 적외선(IR) 스펙트럼을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 모노-히드로클로라이드 염, 형태 2는 비흡습성이다. 일부 실시양태에서, 결정질 모노-히드로클로라이드 염, 형태 2는 특성 (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), 및 (h)를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 결정질 모노-히드로클로라이드 염, 형태 2는 아세톤, 아세토니트릴, 아니솔, 디클로로메탄, 디이소프로필 에테르, 에탄올, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메탄올, 메틸에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, tert-부틸메틸 에테르, 2-프로판올, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 2-에톡시에탄올, 2-메틸 테트라히드로푸란 또는 tert-아밀 알코올로부터 수득된다. 일부 실시양태에서, 결정질 모노-히드로클로라이드 염, 형태 2는 용매화된다. 일부 실시양태에서, 결정질 모노-히드로클로라이드 염, 형태 2는 용매화되지 않는다. 일부 실시양태에서, 결정질 모노-히드로클로라이드 염, 형태 2는 무수이다.
또 다른 실시양태에서, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트의 결정형은 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 비스-히드로클로라이드 염; 또는 그의 용매화물이다.
또 다른 실시양태에서, 다음의 특성 중 적어도 하나를 갖는 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 비스-히드로클로라이드 염의 결정형이 본원에서 설명된다:
(a) 도 17에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴;
(b) 6.4° 2-세타, 12.0° 2-세타, 12.5° 2-세타, 14.3° 2-세타, 18.5° 2-세타 및 22.8° 2-세타에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴;
(c) 도 18에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열 중량 분석(TGA) 써모그램;
(d) 도 19에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 써모그램;
(e) 약 154℃에서 흡열이 개시되는 DSC 써모그램; 또는
(f) 이들의 조합.
일부 실시양태에서, 결정질 비스-히드로클로라이드 염은 도 17에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 비스-히드로클로라이드 염은 6.4° 2-세타, 12.0° 2-세타, 12.5° 2-세타, 14.3° 2-세타, 18.5° 2-세타 및 22.8° 2-세타에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 비스-히드로클로라이드 염은 도 18에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열 중량 분석(TGA) 써모그램을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 비스-히드로클로라이드 염은 도 19에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 써모그램을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 비스-히드로클로라이드 염은 약 154℃에서 흡열이 개시되는 DSC 써모그램을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 비스-히드로클로라이드 염은 약 154℃에서 흡열이 개시되고 약 164℃에서 피크를 갖는 DSC 써모그램을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 비스-히드로클로라이드 염은 특성 (a), (b), (c), (d), 및 (e)를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 결정질 비스-히드로클로라이드 염은 tert-부틸메틸 에테르 및 5당량의 HCl로부터 수득된다. 일부 실시양태에서, 결정질 비스-히드로클로라이드 염은 용매화된다. 일부 실시양태에서, 결정질 비스-히드로클로라이드 염은 용매화되지 않는다. 일부 실시양태에서, 결정질 비스-히드로클로라이드 염은 무수이다.
또 다른 실시양태에서, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트의 결정형은 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 푸마레이트 염; 또는 그의 용매화물이다.
또 다른 실시양태에서, 다음의 특성 중 적어도 하나를 갖는 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 푸마레이트 염의 결정형 1이 본원에서 설명된다:
(a) 도 42에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴;
(b) 13.6° 2-세타, 14.1° 2-세타, 14.3° 2-세타, 20.0° 2-세타, 및 21.9° 2-세타에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴;
(c) 도 44에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열 중량 분석(TGA) 써모그램;
(d) 도 45에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 써모그램;
(e) 약 126℃에서 흡열이 개시되는 DSC 써모그램; 또는
(f) 이들의 조합.
일부 실시양태에서, 결정질 푸마레이트 염, 형태 1은 도 42에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 푸마레이트 염, 형태 1은 13.6° 2-세타, 14.1° 2-세타, 14.3° 2-세타, 20.0° 2-세타, 및 21.9° 2-세타에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 푸마레이트 염, 형태 1은 도 44에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열 중량 분석(TGA) 써모그램을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 푸마레이트 염, 형태 1은 도 45에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 써모그램을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 푸마레이트 염, 형태 1은 약 126℃에서 흡열이 개시되는 DSC 써모그램을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 푸마레이트 염, 형태 1은 약 126℃에서 흡열이 개시되고 약 132℃에서 피크를 갖는 DSC 써모그램을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 푸마레이트 염, 형태 1은 비흡습성이다. 일부 실시양태에서, 결정질 푸마레이트 염, 형태 1은 특성 (a), (b), (c), (d), (e) 및 (f)를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 결정질 푸마레이트 염, 형태 1은 1-부탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 아세톤/물 혼합물, 아세토니트릴/물 혼합물, 에탄올, 메틸 아세테이트/물, 메틸 에틸 케톤/물, 메탄올/아세토니트릴 및 2-메톡시에탄올/아세토니트릴로부터 수득된다. 일부 실시양태에서, 결정질 푸마레이트 염, 형태 1은 용매화된다. 일부 실시양태에서, 결정질 푸마레이트 염, 형태 1은 용매화되지 않는다. 일부 실시양태에서, 결정질 푸마레이트 염, 형태 1은 무수이다.
또 다른 실시양태에서, 다음의 특성 중 적어도 하나를 갖는 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 푸마레이트 염의 결정형 2가 본원에서 설명된다:
(a) 도 46에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴;
(b) 9.2° 2-세타, 12.1° 2-세타, 15.2° 2-세타, 17.4° 2-세타, 18.2° 2-세타, 19.1° 2-세타, 및 19.7° 2-세타에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴;
(c) 도 48에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열 중량 분석(TGA) 써모그램; 또는
(d) 이들의 조합.
일부 실시양태에서, 결정질 푸마레이트 염, 형태 2는 도 46에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 푸마레이트 염, 형태 2는 9.2° 2-세타, 12.1° 2-세타, 15.2° 2-세타, 17.4° 2-세타, 18.2° 2-세타, 19.1° 2-세타, 및 19.7° 2-세타에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 푸마레이트 염, 형태 2는 도 48에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열 중량 분석(TGA) 써모그램을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 푸마레이트 염, 형태 2는 특성 (a), (b) 및 (c)를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 결정질 푸마레이트 염, 형태 2는 아세톤/물로부터 수득된다.
또 다른 실시양태에서, 다음의 특성 중 적어도 하나를 갖는 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 푸마레이트 염의 결정형 3이 본원에서 설명된다:
(a) 도 49에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴;
(b) 6.7° 2-세타, 9.5° 2-세타, 12.0° 2-세타, 13.9° 2-세타, 14.6° 2-세타, 17.6° 2-세타, 19.4° 2-세타, 및 20.3° 2-세타에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴;
(c) 도 51에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열 중량 분석(TGA) 써모그램;
(d) 도 52에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 써모그램;
(e) 약 107℃에서 흡열이 개시되는 DSC 써모그램; 또는
(f) 이들의 조합.
일부 실시양태에서, 결정질 푸마레이트 염, 형태 3은 도 49에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 푸마레이트 염, 형태 3은 6.7° 2-세타, 9.5° 2-세타, 12.0° 2-세타, 13.9° 2-세타, 14.6° 2-세타, 17.6° 2-세타, 19.4° 2-세타, 및 20.3° 2-세타에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 푸마레이트 염, 형태 3은 도 51에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열 중량 분석(TGA) 써모그램을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 푸마레이트 염, 형태 3은 도 52에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 써모그램을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 푸마레이트 염, 형태 3은 약 107℃에서 흡열이 개시되는 DSC 써모그램을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 푸마레이트 염, 형태 3은 약 107℃에서 흡열이 개시되고 약 115℃에서 피크를 갖는 DSC 써모그램을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 푸마레이트 염, 형태 3은 특성 (a), (b), (c), (d), 및 (e)를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 결정질 푸마레이트 염, 형태 3은 디옥산/물로부터 수득된다.
또 다른 실시양태에서, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트의 결정형은 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 메실레이트 염; 또는 그의 용매화물이다.
또 다른 실시양태에서, 다음의 특성 중 적어도 하나를 갖는 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 메실레이트 염의 결정형이 본원에서 설명된다:
(a) 도 38에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴;
(b) 8.6° 2-세타, 12.4° 2-세타, 14.6° 2-세타, 16.5° 2-세타, 17.7° 2-세타 및 19.7° 2-세타에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴;
(c) 도 40에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열 중량 분석(TGA) 써모그램;
(d) 도 41에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 써모그램;
(e) 약 179℃에서 흡열이 개시되는 DSC 써모그램; 또는
(f) 이들의 조합.
일부 실시양태에서, 결정질 메실레이트 염은 도 38에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 메실레이트 염은 8.6° 2-세타, 12.4° 2-세타, 14.6° 2-세타, 16.5° 2-세타, 17.7° 2-세타 및 19.7° 2-세타에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 메실레이트 염은 도 40에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열 중량 분석(TGA) 써모그램을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 메실레이트 염은 도 41에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 써모그램을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 메실레이트 염은 약 179℃에서 흡열이 개시되는 DSC 써모그램을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 메실레이트 염은 약 179℃에서 흡열이 개시되고 약 182℃에서 피크를 갖는 DSC 써모그램을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 메실레이트 염은 특성 (a), (b), (c), (d), 및 (e)를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 결정질 메실레이트 염은 tert-부틸메틸 에테르, 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란, 물/아세톤, 물/아세토니트릴 또는 물/2-프로판올로부터 수득된다. 일부 실시양태에서, 결정질 메실레이트 염은 용매화된다. 일부 실시양태에서, 결정질 메실레이트 염은 용매화되지 않는다. 일부 실시양태에서, 결정질 메실레이트 염은 무수이다.
또 다른 실시양태에서, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트의 결정형은 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 베실레이트 염; 또는 그의 용매화물이다.
일부 실시양태에서, 결정질 베실레이트 염, 형태 1은 도 30에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 베실레이트 염, 형태 1은 13.2° 2-세타, 15.2° 2-세타, 18.2° 2-세타, 19.3° 2-세타 및 21.6° 2-세타에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 베실레이트 염은 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 2-프로판올 및 THF로부터 수득된다. 일부 실시양태에서, 결정질 베실레이트 염, 형태 1은 용매화된다. 일부 실시양태에서, 결정질 베실레이트 염, 형태 1은 용매화되지 않는다. 일부 실시양태에서, 결정질 베실레이트 염, 형태 1은 무수이다.
또 다른 실시양태에서, 다음의 특성 중 적어도 하나를 갖는 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 베실레이트 염의 결정형 2가 본원에서 설명된다:
(a) 도 31에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴;
(b) 6.4° 2-세타, 15.9° 2-세타, 17.8° 2-세타, 18.8° 2-세타 및 19.9° 2-세타에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴;
(c) 도 33에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열 중량 분석(TGA) 써모그램; 또는
(d) 이들의 조합.
일부 실시양태에서, 결정질 베실레이트 염, 형태 2는 도 31에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 베실레이트 염, 형태 2는 6.4° 2-세타, 15.9° 2-세타, 17.8° 2-세타, 18.8° 2-세타 및 19.9° 2-세타에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 베실레이트 염은 특성 (a), (b), 및 (c)를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 결정질 베실레이트 염, 형태 2는 tert-부틸메틸 에테르로부터 수득된다. 일부 실시양태에서, 결정질 베실레이트 염, 형태 2는 용매화된다. 일부 실시양태에서, 결정질 베실레이트 염, 형태 2는 용매화되지 않는다. 일부 실시양태에서, 결정질 베실레이트 염, 형태 2는 무수이다.
추가의 측면에서, 본원에서 설명되는 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트, 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 및 부형제로부터 선택되는 적어도 하나의 추가의 성분을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 결정질 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 유리 염기를 포함한다. 일부 실시양태서, 약학적 조성물은 결정질 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 모노-HCl 염 형태 1을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 결정질 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 모노-HCl 염 형태 2를 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 결정질 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 비스-HCl 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 결정질 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 푸마레이트 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 결정질 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 메실레이트 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 결정질 결정질 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 베실레이트 염 형태 1을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 결정질 결정질 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 베실레이트 염 형태 2를 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 포유동물에게 경구 투여하기에 적합한 형태이다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 경구 고체 투여 형태이다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 약 0.5 mg 내지 약 1000 mg의 결정질 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 의약에 사용하기 위한, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물이 본원에서 설명된다.
또 다른 측면에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에서 설명되는 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트의 결정형을 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자의 통증을 치료하는 방법이 본원에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에서 설명되는 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트의 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자의 통증을 치료하는 방법이 본원에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 통증은 신경병성 통증이다. 일부 실시양태에서, 통증은 염증성 통증이다.
또 다른 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에서 설명되는 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트의 결정형을 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자의 간질/발작 장애, 다발성 경화증, 시신경 척수염(NMO), 투렛(Tourette) 증후군, 알츠하이머(Alzheimer) 병, 또는 과민성 장 증후군과 관련된 복통을 치료하는 방법이 본원에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에서 설명되는 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트의 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자의 간질/발작 장애, 다발성 경화증, 시신경 척수염(NMO), 투렛 증후군, 알츠하이머병, 또는 과민성 장 증후군과 관련된 복통을 치료하는 방법이 본원에서 제공된다.
또 다른 측면에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에서 설명되는 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트의 결정형을 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자의 급성 통증, 염증성 통증, 암 통증, 말초 신경병증에 의해 유발되는 통증, 중추 통증, 섬유근육통, 편두통, 겸상 적혈구 질환에서의 혈관 폐쇄성 통증 발증, 다발성 경화증과 관련된 경직 또는 통증, 기능성 흉통, 류마티스성 관절염, 골관절염 또는 기능성 소화불량을 치료하는 방법이 본원에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에서 설명되는 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트의 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자의 급성 통증, 염증성 통증, 암 통증, 말초 신경병증에 의해 유발되는 통증, 중추 통증, 섬유근육통, 편두통, 겸상 적혈구 질환에서의 혈관 폐쇄성 통증 발증, 다발성 경화증과 관련된 경직 또는 통증, 기능성 흉통, 류마티스성 관절염, 골관절염 또는 기능성 소화불량을 치료하는 방법이 본원에서 제공된다.
또 다른 측면에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에서 설명되는 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트의 결정형을 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자의 근육 긴장 이상증을 치료하는 방법이 본원에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에서 설명되는 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트의 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자의 근육 긴장 이상증을 치료하는 방법이 본원에서 제공된다.
또 다른 측면에서, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트(화합물 1)가 본원에서 제공되고, 여기서, 약학적으로 허용 가능한 염은 모노-히드로클로라이드 염, 비스-히드로클로라이드 염, 푸마레이트 염, 베실레이트 염 또는 메실레이트 염이다. 일부 실시예에서, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트의 약학적으로 허용 가능한 염은 모노-히드로클로라이드 염(화합물 2)이다. 일부 실시양태에서, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트의 약학적으로 허용 가능한 염은 비스-히드로클로라이드 염(화합물 3)이다. 일부 실시양태에서, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트의 약학적으로 허용 가능한 염은 푸마레이트 염(화합물 6)이다. 일부 실시양태에서, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트의 약학적으로 허용 가능한 염은 메실레이트 염(화합물 5)이다. 일부 실시양태에서, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트의 약학적으로 허용 가능한 염은 베실레이트 염(화합물 4)이다.
또 다른 실시양태에서, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트의 약학적으로 허용 가능한 염은 결정질이다. 또 다른 실시양태에서, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트의 약학적으로 허용 가능한 염은 카르복실레이트는 비정질이다.
본원에서 설명되는 방법 및 조성물의 다른 목적, 특징 및 이점은 하기 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 그러나, 상세한 설명 및 구체적인 실시예는 구체적인 실시양태를 나타내지만, 상세한 설명으로부터 본 개시내용의 사상 및 범위 내의 다양한 변경 및 수정이 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 자명할 것이므로 단지 예시로서 제시되는 것임을 이해하여야 한다. 본원에서 사용된 섹션 제목은 단지 조직적인 목적을 위한 것이며, 설명된 주제를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 특허, 특허 출원, 논문, 서적, 매뉴얼 및 협약을 포함하고 이에 제한되지 않는, 본원에서 언급되는 모든 문서 또는 문서의 일부는 명백하게 그 전부가 임의의 목적으로 본원에 참고로 포함된다.
참조에 의한 인용
본 명세서에서 언급된 모든 간행물 및 특허 출원은 적용 가능하고 관련되는 정도로 본원에 참조로 포함된다.
도 1은 결정질 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 유리 염기의 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 제시한다.
도 2는 결정질 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 유리 염기의 열 중량 분석(TGA) 써모그램을 제시한다.
도 3은 결정질 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 유리 염기의 시차 주사 열량계(DSC) 써모그램을 제시한다.
도 4는 결정질 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 유리 염기의 중량 측정 증기 수착(GVS: gravimetric vapor sorption) 분석을 제시한다.
도 5는 GVS 전 및 GVS 후의 결정질 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 유리 염기의 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 제시한다.
도 6은 결정질 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 유리 염기의 적외선(IR) 스펙트럼을 제시한다.
도 7은 결정질 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 유리 염기의 NMR 스펙트럼을 제시한다.
도 8은 결정질 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 유리 염기의 HPLC 순도를 제시한다.
도 9는 결정질 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 모노-HCl 염, 형태 1의 XRPD 패턴을 제시한다.
도 10은 결정질 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 모노-HCl 염, 형태 1의 TGA 써모그램을 제시한다.
도 11은 결정질 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 모노-HCl 염, 형태 1의 DSC 써모그램을 제시한다.
도 12는 140℃로 가열하고 냉각한 후의 결정질 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 모노-HCl 염, 형태 1의 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 제시한다.
도 13은 결정질 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 모노-HCl 염, 형태 1의 중량 측정 증기 수착(GVS) 분석을 제시한다.
도 14는 GVS 후의 결정질 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 모노-HCl 염, 형태 1의 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 제시한다.
도 15는 결정질 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 모노-HCl 염, 형태 1의 NMR 스펙트럼을 제시한다.
도 16은 결정질 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 모노-HCl 염, 형태 1의 HPLC 순도를 제시한다.
도 17은 결정질 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 비스-HCl 염의 XRPD 패턴을 제시한다.
도 18은 결정질 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 비스-HCl 염의 TGA 써모그램을 제시한다.
도 19는 결정질 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 비스-HCl 염의 DSC 써모그램을 제시한다.
도 20은 결정질 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 비스-HCl 염의 GVS 분석을 제시한다.
도 21은 GVS 후의 결정질 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 비스-HCl 염의 XRPD 패턴을 제시한다.
도 22는 결정질 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 비스-HCl 염의 NMR 스펙트럼을 제시한다.
도 23은 결정질 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 비스-HCl 염의 HPLC 순도를 제시한다.
도 24a-d. 용매 용해도 스크린으로부터 수득된 결과에 대한 XRPD 분석을 제시한다.
도 25는 1차 다형체 스크린으로부터 수득된 결과의 XRPD 분석을 제시한다.
도 26은 결정질 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 모노-HCl 염, 형태 2의 TGA 써모그램을 제시한다.
도 27은 결정질 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 모노-HCl 염, 형태 2의 DSC 써모그램을 제시한다.
도 28은 결정질 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 모노-HCl 염, 형태 2의 XRPD 패턴을 제시한다.
도 29는 결정질 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 모노-HCl 염, 형태 2의 적외선(IR) 스펙트럼을 제시한다.
도 30은 결정질 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 베실레이트 염, 형태 1의 XRPD 패턴을 제시한다.
도 31은 결정질 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 베실레이트 염, 형태 2의 XRPD 패턴을 제시한다.
도 32는 결정질 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 베실레이트 염, 형태 1 및 2의 XRPD 패턴을 제시한다.
도 33은 결정질 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 베실레이트 염, 형태 2의 TGA 써모그램을 제시한다.
도 34 및 35는 집중된 염 스크린(focused salt screen)으로부터 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 메실레이트 염에 대해 수득된 결과의 XRPD 분석을 제시한다.
도 36 및 37은 집중된 염 스크린으로부터 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 푸마레이트 염에 대해 수득된 결과의 XRPD 분석을 제시한다.
도 38은 결정질 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 메실레이트 염의 XRPD 패턴을 제시한다.
도 39는 결정질 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 메실레이트 염의 NMR 스펙트럼을 제시한다.
도 40은 결정질 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 메실레이트 염의 TGA 써모그램을 제시한다.
도 41은 결정질 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 메실레이트 염의 DSC 써모그램을 제시한다.
도 42는 결정질 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 푸마레이트 염, 형태 1의 XRPD 패턴을 제시한다.
도 43은 결정질 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 푸마레이트 염, 형태 1의 NMR 스펙트럼을 제시한다.
도 44는 결정질 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 푸마레이트 염, 형태 1의 TGA 써모그램을 제시한다.
도 45는 결정질 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 푸마레이트 염, 형태 1의 DSC 써모그램을 제시한다.
도 46은 결정질 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 푸마레이트 염, 형태 2의 XRPD 패턴을 제시한다.
도 47은 결정질 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 푸마레이트 염, 형태 2의 NMR 스펙트럼을 제시한다.
도 48은 결정질 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 푸마레이트 염, 형태 2의 TGA 써모그램을 제시한다.
도 49는 결정질 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 푸마레이트 염, 형태 3의 XRPD 패턴을 제시한다.
도 50은 결정질 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 푸마레이트 염, 형태 3의 NMR 스펙트럼을 예시한다.
도 51은 결정질 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 푸마레이트 염, 형태 3의 TGA 써모그램을 제시한다.
도 52는 결정질 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 푸마레이트 염, 형태 3의 DSC 써모그램을 제시한다.
도 53은 결정질 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 푸마레이트 염, 형태 1의 중량 측정 증기 수착(GVS) 분석을 제시한다.
도 54는 결정질 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 푸마레이트 염, 형태 3의 중량 측정 증기 수착(GVS) 분석을 제시한다.
도 55는 GVS 전 및 GVS 후의 결정질 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 푸마레이트 염, 형태 1의 XRPD 패턴을 제시한다.
도 56은 결정질 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 푸마레이트 염, 형태 1의 NMR 스펙트럼을 제시한다.
도 57은 결정질 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 푸마레이트 염, 형태 1의 HPLC 순도를 제시한다.
모노아실글리세롤 리파제(MAGL)는 신경계에서 아라키도네이트계 지질인 2-AG(2-아라키도노일글리세롤)와 같은 엔도칸나비노이드의 가수분해를 담당하는 주요 효소이다. 엔도칸나비노이드 시스템은 예를 들어 통증 감각, 염증 및 기억을 비롯한 다양한 생리적 과정을 조절한다. 또한, 비만, 만성 통증, 불안증 및 우울증과 같은 장애는 엔도칸나비노이드 시스템 신호전달 활성의 조절과 관련되어 있다.
예를 들어, MAGL 조절 화합물은 2-AG 매개 신호전달 활성의 자극, 및 통증, 염증, 대사 장애 등을 포함하는 상기 신호전달 활성과 관련된 장애에 유용할 수 있다.
그러나, 현재까지 MAGL 조절 화합물은 생체 내에서 약학적으로 허용 가능한 작용제, 특히 1차 N-아라키도노일 에탄올아미드(AEA) 가수분해 효소인 지방산 아미드 히드롤라제(FAAH)에 대해 선택적인 작용제로서 일반적으로 사용하기 위해 필요한 선택성이 전형적으로 결여되어 있다. FAAH의 유전적 또는 약리학적 파괴는 하나 이상의 카나비노이드 의존적 거동 효과(예를 들어, 염증, 불안증, 우울증, 통증 감각 저하)를 초래할 수 있다.
또한, MAGL 및 그의 유리 지방산 생성물이 공격적인 암세포 및 원발성 종양에서 상향조절되고, 암세포 이동 및 종양 성장을 촉진하는 지방산 네트워크를 조절한다는 것이 최근에 발견되었다. 따라서, MAGL의 새로운 선택적 억제제는 암 치료에 유용할 수 있다.
화합물 1 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염
본원에서 설명되는 MAGL 억제제 화합물인 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트는 MAGL에 대해 선택적이다. 화합물 1은 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트의 유리 염기 형태이다. "화합물 1" 또는 "1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 유리 염기"는 하기 구조를 갖는 화합물을 나타낸다:
Figure pct00001
다양한 약학적으로 허용 가능한 염이 화합물 1로부터 형성되고, 다음을 포함한다:
- 지방족 모노- 및 디카르복실산, 페닐 치환된 알칸산, 히드록실 알칸산, 알칸디오산, 방향족 산, 지방족 및 방향족 술폰산, 아미노산 등을 포함하고 예를 들어 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등을 포함하는, 화합물 1을 유기산과 반응시켜 형성된 산 부가 염;
- 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 요오드화수소산, 플루오르화수소산 및 아인산 등을 포함하는 화합물 1을 무기산과 반응시켜 형성된 산 부가 염.
화합물 1과 관련하여 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 화합물 1의 염이 투여된 포유동물에게 유의한 자극을 일으키지 않으며 화합물의 생물학적 활성 및 성질을 실질적으로 제거하지 않는 화합물 1의 염을 지칭한다.
약학적으로 허용 가능한 염에 대한 언급은 용매 부가 형태(용매화물)를 포함한다는 것을 이해하여야 한다. 용매화물은 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 함유하고, 물, 에탄올, 메탄올, 메틸 tert-부틸 에테르(MTBE), 디이소프로필 에테르(DIPE), 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 이소프로필 알코올, 메틸 이소부틸 케톤(MIBK), 메틸 에틸 케톤(MEK), 아세톤, 니트로메탄, 테트라히드로푸란(THF), 디클로로메탄(DCM), 디옥산, 헵탄, 톨루엔, 아니솔, 아세토니트릴 등과 같은 약학적으로 허용 가능한 용매를 사용한 생성물 형성 또는 단리 과정 동안 형성된다. 한 측면에서, 용매화물은 클래스 3 용매(들)을 사용하여 형성되지만, 이로 제한되지 않는다. 용매의 범주는 예를 들어 문헌 [International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH), "Impurities: Guidelines for Residual Solvents, Q3C(R3), (November 2005)]에 규정되어 있다. 용매가 물일 때 수화물이 형성되거나, 용매가 알코올일 때 알코올화물이 생성된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물은 본원에서 설명되는 방법 동안 편리하게 제조되거나 형성된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 용매화물은 무수이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 용매화되지 않은 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 용매화되지 않은 형태로 존재하며 무수이다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 비정질 상, 결정형, 분쇄된 형태 및 나노 입자 형태를 포함하고 이로 제한되지 않는 다양한 형태로 제조된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 비정질이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 비정질 및 무수이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 결정질이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 결정질 및 무수이다.
특정 이론에 구속되는 것을 의도하지는 않지만, 특정 고체 형태는 약학적 및 치료 투여 형태에 적합한 물리적 성질, 예를 들어 안정성, 용해도 및 용해 속도를 특징으로 한다. 또한, 특정 이론에 구속되기를 바라지는 않지만, 특정 고체 형태는 특정 고체 형태를 고체 투여 형태의 제조에 적합하게 만드는 특정 공정(예를 들어, 수거, 여과, 세척, 건조, 분쇄, 혼합, 타정, 유동, 용해, 제제화 및 동결건조)에 영향을 주는 물리적 특성(예를 들어, 밀도, 압축성, 경도, 형태, 절단, 점착성, 용해도, 물 흡수, 전기적 특성, 열적 거동, 고체 상태 반응성, 물리적 안정성 및 화학적 안정성)을 특징으로 한다. 상기 특성은 본원에서 설명되고 관련 기술 분야에 공지된 바와 같은 고체 상태 분석 기술(예를 들어, X선 회절, 현미경, 분광학 및 열 분석)을 포함하는 특정 분석 화학 기술을 사용하여 결정될 수 있다.
비정질 화합물 1
일부 실시양태에서, 화합물 1은 비정질이고 무수이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 비정질이다. 일부 실시양태에서, 비정질 화합물 1은 결정도의 결여를 나타내는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다.
MAGL 억제제의 결정형
고체 형태의 변화가 다양한 물리적 및 화학적 특성에 영향을 미칠 수 있고, 이것은 다른 중요한 약학적 특징 중에서 가공, 제제화, 안정성, 생체 이용률, 보관, 취급(예를 들어, 운송)시에 이점 또는 단점을 제공할 수 있다는 것을 감안할 때, 약학적 화합물의 고체 형태의 확인 및 선택은 복잡하다. 유용한 약학적 고체는 생성물 및 그의 투여 방식에 따라 결정질 고체 및 비정질 고체를 포함한다. 비정질 고체는 장거리 구조적 질서의 결여를 특징으로 하는 반면, 결정질 고체는 구조적 주기성을 특징으로 한다. 약학적 고체의 원하는 클래스는 특정 용도에 따라 결정되고, 비정질 고체는 때때로 예를 들어 향상된 용해 프로파일에 기초하여 선택되는 반면, 결정질 고체는 예를 들어 물리적 또는 화학적 안정성과 같은 특성에 바람직할 수 있다.
약학적 화합물의 결정질 또는 비정질 고체 형태는 단일 성분 및 다중 성분 고체를 포함한다. 단일 성분 고체는 본질적으로 다른 화합물이 없는 약학적 화합물 또는 활성 성분으로 이루어진다. 단일 성분 결정질 물질들 사이의 다양성은 잠재적으로 다형성의 현상에 의해 발생할 수 있으며, 다중 3차원 배열이 특정 약학적 화합물에 존재한다.
특히, 화합물의 결정형이 존재하더라도, 그 화합물을 성공적으로 제조하는 방법은 말할 것도 없고 선험적으로 예측하는 것도 가능하지 않다(예를 들면, 문헌 [Braga and Grepioni, 2005, "Making crystals from crystals: a green route to crystal engineering and polymorphism," Chem . Commun .:3635-3645 (with respect to crystal engineering, if instructions are not very precise and/or if other external factors affect the process, the result can be unpredictable); Jones et al., 2006, Pharmaceutical Cocrystals: An Emerging Approach to Physical Property Enhancement," MRS Bulletin 31:875-879 (At present it is not generally possible to computationally predict the number of observable polymorphs of even the simplest molecules); Price, 2004, "The computational prediction of pharmaceutical crystal structures and polymorphism," Advanced Drug Delivery Reviews 56:301-319 ("Price"); 및 Bernstein, 2004, "Crystal Structure Prediction and Polymorphism," ACA Transactions 39:14-23 (a great deal still needs to be learned and done before one can state with any degree of confidence the ability to predict a crystal structure, much less polymorphic forms))] 참조).
가능한 다양한 고체 형태는 주어진 약학적 화합물에 대한 물리적 및 화학적 특성에서 잠재적인 다양성을 생성한다. 고체 형태의 발견 및 선택은 효과적이고 안정적이며 시판 가능한 의약품 개발에 매우 중요하다.
결정질 화합물 1
일부 실시양태에서, 화합물 1은 결정질이다. 일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1은 다음의 특성 중 적어도 하나를 갖는 것을 특징으로 한다:
(a) 도 1에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴;
(b) 7.8° 2-세타, 12.0° 2-세타, 18.5° 2-세타, 19.0° 2-세타, 19.6° 2-세타 및 21.2° 2-세타에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴;
(c) 도 2에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열 중량 분석(TGA);
(d) 도 3에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 써모그램;
(e) 약 80℃에서 흡열이 개시되는 DSC 써모그램;
(f) 도 6에 제시된 것과 실질적으로 유사한 적외선(IR) 스펙트럼;
(g) 약 1735 cm-1, 1427 cm-1, 1102 cm-1, 982 cm-1 및 888 cm-1에서 피크를 갖는 적외선(IR) 스펙트럼;
(h) 비흡습성; 또는
(i) 이들의 조합.
일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1은 (a) 내지 (h)로부터 선택된 적어도 2개의 특성을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1은 (a) 내지 (h)로부터 선택된 적어도 3개의 특성을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1은 (a) 내지 (h)로부터 선택된 적어도 4개의 특성을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1은 (a) 내지 (h)로부터 선택된 적어도 5개의 특성을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1은 (a) 내지 (h)로부터 선택된 적어도 6개의 특성을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1은 (a) 내지 (h)로부터 선택된 적어도 7개의 특성을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1은 특성 (a) 내지 (h)를 갖는 것을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1은 도 1에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1은 7.8° 2-세타, 12.0° 2-세타, 18.5° 2-세타, 19.0° 2-세타, 19.6° 2-세타 및 21.2° 2-세타에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1은 도 2에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열 중량 분석(TGA) 써모그램을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1은 도 3에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 써모그램을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1은 약 80℃에서 흡열이 개시되는 DSC 써모그램을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1은 약 80℃에서 흡열이 개시되고 약 83℃에서 피크를 갖는 DSC 써모그램을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1은 도 6에 제시된 것과 실질적으로 유사한 적외선(IR) 스펙트럼을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1은 약 1735 cm-1, 1427 cm-1, 1102 cm-1, 982 cm-1, 및 888 cm-1에 적외선(IR) 스펙트럼의 약한 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1은 비흡습성이다. 일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1은 아세톤, 아세톤/물, 아세토니트릴, 아니솔, 디클로로메탄, 디이소프로필 에테르, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 1,4-디옥산, 에탄올, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메탄올, 메탄올/물, 메틸에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, N-메틸-2-피롤리돈, 2-프로판올, 2-프로판올/물, tert-부틸메틸 케톤, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 물, 1-부탄올, 2-에톡시에탄올, 2-메틸 테트라히드로푸란, 벤조니트릴, 클로로벤젠, 헵탄, 헥산 또는 tert-아밀 알코올로부터 수득된다. 일부 실시양태에서, 결정질 유리 염기는 용매화된다. 일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1은 용매화되지 않는다. 일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1은 무수이다.
화합물 2, 모노-HCl 염
화합물 2는 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 모노-HCl 염이다. 일부 실시양태에서, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 모노-HCl 염은 결정형 1이다. 일부 실시양태에서, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 모노-HCl 염은 결정형 2이다.
화합물 2, 형태 1
일부 실시양태에서, 화합물 2는 결정질이다. 일부 실시양태에서, 화합물 2는 결정형 1이다. 화합물 2의 결정형 1은 다음의 특성 중 적어도 하나를 갖는 것을 특징으로 한다:
(a) 도 9에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴;
(b) 6.4° 2-세타, 14.9° 2-세타, 16.9° 2-세타, 18.4° 2-세타 및 20.9° 2-세타에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴;
(c) 도 10에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열 중량 분석(TGA) 써모그램;
(d) 도 11에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 써모그램;
(e) 약 182℃에서 흡열이 개시되는 DSC 써모그램;
(f) 비흡습성; 또는
(g) 이들의 조합.
일부 실시양태에서, 화합물 2, 형태 1은 (a) 내지 (f)로부터 선택된 적어도 2개의 특성을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화합물 2, 형태 1은 (a) 내지 (f)로부터 선택된 적어도 3개의 특성을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화합물 2, 형태 1은 (a) 내지 (f)로부터 선택된 적어도 4개의 특성을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화합물 2, 형태 1은 (a) 내지 (f)로부터 선택된 적어도 5개의 특성을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화합물 2, 형태 1은 특성 (a) 내지 (f)를 갖는 것을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 화합물 2, 형태 1은 도 9에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 2, 형태 1은 6.4° 2-세타, 14.9° 2-세타, 16.9° 2-세타, 18.4° 2-세타 및 20.9° 2-세타에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 2, 형태 1은 도 10에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열 중량 분석(TGA) 써모그램을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 2, 형태 1은 도 11에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 써모그램을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 2, 형태 1은 약 182℃에서 흡열이 개시되는 DSC 써모그램을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 2, 형태 1은 약 182℃에서 흡열이 개시되고 약 187℃에서 피크를 갖는 DSC 써모그램을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 2, 형태 1은 비흡습성이다. 일부 실시양태에서, 화합물 2, 형태 1은 아세토니트릴, 1,4-디옥산, 에틸 아세테이트, 메탄올, tert-부틸메틸 에테르 또는 2-프로판올로부터 수득된다. 일부 실시양태에서, 화합물 2, 형태 1은 용매화된다. 일부 실시양태에서, 화합물 2, 형태 1은 용매화되지 않는다. 일부 실시양태에서, 화합물 2, 형태 1은 무수이다.
화합물 2, 형태 2
일부 실시양태에서, 화합물 2는 결정질이다. 일부 실시양태에서, 화합물 2는 결정형 2이다. 화합물 2의 결정형 2는 다음의 특성 중 적어도 하나를 갖는 것을 특징으로 한다:
(a) 도 28에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴;
(b) 8.6° 2-세타, 14.3° 2-세타, 15.6° 2-세타, 19.0° 2-세타, 19.8° 2-세타 및 20.7° 2-세타에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴;
(c) 도 26에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열 중량 분석(TGA) 써모그램;
(d) 도 27에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 써모그램;
(e) 약 201℃에서 흡열이 개시되는 DSC 써모그램;
(f) 도 29에 제시된 것과 실질적으로 유사한 적외선(IR) 스펙트럼;
(g) 약 1729 cm-1, 1426 cm-1, 1102 cm-1, 984 cm-1, 및 907 cm-1에서 피크를 갖는 적외선(IR) 스펙트럼;
(h) 비흡습성; 또는
(i) 이들의 조합.
일부 실시양태에서, 화합물 2, 형태 2는 (a) 내지 (h)로부터 선택된 적어도 2개의 특성을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화합물 2, 형태 2는 (a) 내지 (h)로부터 선택된 적어도 3개의 특성을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화합물 2, 형태 2는 (a) 내지 (h)로부터 선택된 적어도 4개의 특성을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화합물 2, 형태 2는 (a) 내지 (h)로부터 선택된 적어도 5개의 특성을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화합물 2, 형태 2는 (a) 내지 (h)로부터 선택된 적어도 6개의 특성을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화합물 2, 형태 2는 (a) 내지 (h)로부터 선택된 적어도 7개의 특성을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화합물 2, 형태 2는 특성 (a) 내지 (h)를 갖는 것을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 화합물 2, 형태 2는 도 28에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 2, 형태 2는 8.6° 2-세타, 14.3° 2-세타, 15.6° 2-세타, 19.0° 2-세타, 19.8° 2-세타 및 20.7° 2-세타에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 2, 형태 2는 도 26에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열 중량 분석(TGA) 써모그램을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 2, 형태 2는 도 27에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 써모그램을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 2, 형태 2는 약 201℃에서 흡열이 개시되는 DSC 써모그램을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 2, 형태 2는 약 201℃에서 흡열이 개시되고 약 205℃에서 피크를 갖는 DSC 써모그램을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 2, 형태 2는 도 29에 제시된 것과 실질적으로 유사한 적외선(IR) 스펙트럼을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 2, 형태 2는 약 1729 cm-1, 1426 cm-1, 1102 cm-1, 984 cm-1, 및 907 cm-1에서 피크를 갖는 적외선(IR) 스펙트럼을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 2, 형태 2는 아세톤, 아세토니트릴, 아니솔, 디클로로메탄, 디이소프로필 에테르, 에탄올, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메탄올, 메틸에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, tert-부틸메틸 에테르, 2-프로판올, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 2-에톡시에탄올, 2-메틸 테트라히드로푸란 또는 tert-아밀 알코올로부터 수득된다. 일부 실시양태에서, 화합물 2, 형태 2는 용매화된다. 일부 실시양태에서, 화합물 2, 형태 2는 용매화되지 않는다. 일부 실시양태에서, 화합물 2, 형태 2는 무수이다.
화합물 3, 비스 -HCl 염
화합물 3은 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 비스-HCl 염이다. 일부 실시양태에서, 화합물 3은 결정질이다. 일부 실시양태에서, 화합물 3은 다음의 특성 중 적어도 하나를 갖는 결정질이다:
(a) 도 17에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴;
(b) 6.4° 2-세타, 12.0° 2-세타, 12.5° 2-세타, 14.3° 2-세타, 18.5° 2-세타 및 22.8° 2-세타에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴;
(c) 도 18에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열 중량 분석(TGA) 써모그램;
(d) 도 19에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 써모그램;
(e) 약 154℃에서 흡열이 개시되는 DSC 써모그램; 또는
(f) 이들의 조합.
일부 실시양태에서, 화합물 3은 (a) 내지 (e)로부터 선택된 적어도 2개의 특성을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화합물 3은 (a) 내지 (e)로부터 선택된 적어도 3개의 특성을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화합물 3은 (a) 내지 (e)로부터 선택된 적어도 4개의 특성을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화합물 3은 특성 (a) 내지 (e)를 갖는 것을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 화합물 3은 도 17에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 3은 6.4° 2-세타, 12.0° 2-세타, 12.5° 2-세타, 14.3° 2-세타, 18.5° 2-세타 및 22.8° 2-세타에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 3은 도 18에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열 중량 분석(TGA) 써모그램을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 비스-히드로클로라이드 염은 도 19에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 써모그램을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 3은 약 154℃에서 흡열이 개시되는 DSC 써모그램을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 3은 약 154℃에서 흡열이 개시되고 약 164℃에서 피크를 갖는 DSC 써모그램을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 3은 tert-부틸메틸 에테르 및 5당량의 HCl로부터 수득된다. 일부 실시양태에서, 결정질 비스-히드로클로라이드 염은 용매화된다. 일부 실시양태에서, 화합물 3은 용매화되지 않는다. 일부 실시양태에서, 화합물 3은 무수이다.
화합물 4, 베실레이트 염
화합물 4는 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 베실레이트 염이다. 일부 실시양태에서, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 베실레이트 염은 결정형 1이다. 일부 실시양태에서, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 베실레이트 염은 결정형 2이다.
화합물 4, 형태 1
일부 실시양태에서, 화합물 4는 결정질이다. 일부 실시양태에서, 화합물 4는 결정형 1이다. 일부 실시양태에서, 화합물 4, 형태 1은 도 30에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 4, 형태 1은 13.2° 2-세타, 15.2° 2-세타, 18.2° 2-세타, 19.3° 2-세타 및 21.6° 2-세타에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 4, 형태 1은 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 2-프로판올 및 THF로부터 수득된다. 일부 실시양태에서, 화합물 4, 형태 1은 용매화된다. 일부 실시양태에서, 화합물 4, 형태 1은 용매화되지 않는다. 일부 실시양태에서, 화합물 4, 형태 1은 무수이다.
화합물 4, 형태 2
일부 실시양태에서, 화합물 4는 결정질이다. 일부 실시양태에서, 화합물 4는 결정형 2이다. 화합물 4의 결정형 2는 다음의 특성 중 적어도 하나를 갖는 것을 특징으로 한다:
(a) 도 31에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴;
(b) 6.4° 2-세타, 15.9° 2-세타, 17.8° 2-세타, 18.8° 2-세타 및 19.9° 2-세타에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴;
(c) 도 33에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열 중량 분석(TGA) 써모그램; 또는
(d) 이들의 조합.
일부 실시양태에서, 화합물 4, 형태 2는 (a) 내지 (c)로부터 선택된 적어도 2개의 특성을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화합물 4, 형태 2는 특성 (a) 내지 (c)를 갖는 것을 특징으로 한다. 6.4° 2-세타, 15.9° 2-세타, 17.8° 2-세타, 18.8° 2-세타 및 19.9° 2-세타.
일부 실시양태에서, 화합물 4, 형태 2는 도 31에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 4, 형태 2는 6.4° 2-세타, 15.9° 2-세타, 17.8° 2-세타, 18.8° 2-세타 및 19.9° 2-세타에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 4, 형태 2는 tert-부틸메틸 에테르로부터 수득된다. 일부 실시양태에서, 결정질 베실레이트 염, 형태 2는 용매화된다. 일부 실시양태에서, 화합물 4, 형태 2는 용매화되지 않는다. 일부 실시양태에서, 화합물 4, 형태 2는 무수이다.
화합물 5, 메실레이트 염
화합물 5는 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 메실레이트 염이다. 일부 실시양태에서, 화합물 4는 결정질이다. 일부 실시양태에서, 화합물 5는 다음의 특성 중 적어도 하나를 갖는 결정질이다:
(a) 도 38에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴;
(b) 8.6° 2-세타, 12.4° 2-세타, 14.6° 2-세타, 16.5° 2-세타, 17.7° 2-세타 및 19.7° 2-세타에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴;
(c) 도 40에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열 중량 분석(TGA) 써모그램;
(d) 도 41에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 써모그램;
(e) 약 179℃에서 흡열이 개시되는 DSC 써모그램; 또는
(f) 이들의 조합.
일부 실시양태에서, 화합물 5는 (a) 내지 (e)로부터 선택된 적어도 2개의 특성을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화합물 5는 (a) 내지 (e)로부터 선택된 적어도 3개의 특성을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화합물 5는 (a) 내지 (e)로부터 선택된 적어도 4개의 특성을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화합물 5는 특성 (a) 내지 (e)를 갖는 것을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 화합물 5는 도 38에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 5는 8.6° 2-세타, 12.4° 2-세타, 14.6° 2-세타, 16.5° 2-세타, 17.7° 2-세타 및 19.7° 2-세타에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 5는 도 40에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열 중량 분석(TGA) 써모그램을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 5는 도 41에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 써모그램을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 5는 약 179℃에서 흡열이 개시되는 DSC 써모그램을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 5는 약 179℃에서 흡열이 개시되고 약 182℃에서 피크를 갖는 DSC 써모그램을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 5는 tert-부틸메틸 에테르, 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란, 물/아세톤, 물/아세토니트릴 또는 물/2-프로판올로부터 수득된다. 일부 실시양태에서, 화합물 5는 용매화된다. 일부 실시양태에서, 화합물 5는 용매화되지 않는다. 일부 실시양태에서, 화합물 5는 무수이다.
화합물 6, 푸마레이트 염
화합물 6은 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 푸마레이트 염이다. 일부 실시양태에서, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 푸마레이트 염은 결정형 1이다. 일부 실시양태에서, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 푸마레이트 염은 결정형 2이다. 일부 실시양태에서, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 푸마레이트 염은 결정형 3이다.
화합물 6, 형태 1
일부 실시양태에서, 화합물 6은 결정질이다. 일부 실시양태에서, 화합물 6은 결정형 1이다. 화합물 6의 결정형 1은 다음의 특성 중 적어도 하나를 갖는 것을 특징으로 한다:
(a) 도 42에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴;
(b) 13.6° 2-세타, 14.1° 2-세타, 14.3° 2-세타, 20.0° 2-세타, 및 21.9° 2-세타에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴;
(c) 도 44에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열 중량 분석(TGA) 써모그램;
(d) 도 45에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 써모그램;
(e) 약 126℃에서 흡열이 개시되는 DSC 써모그램;
(f) 비흡습성; 또는
(g) 이들의 조합.
일부 실시양태에서, 화합물 6, 형태 1은 (a) 내지 (f)로부터 선택된 적어도 2개의 특성을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화합물 6, 형태 1은 (a) 내지 (f)로부터 선택된 적어도 3개의 특성을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화합물 6, 형태 1은 (a) 내지 (f)로부터 선택된 적어도 4개의 특성을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화합물 6, 형태 1은 (a) 내지 (f)로부터 선택된 적어도 5개의 특성을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화합물 6, 형태 1은 특성 (a) 내지 (f)를 갖는 것으로 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 화합물 6, 형태 1은 도 42에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 6, 형태 1은 13.6° 2-세타, 14.1° 2-세타, 14.3° 2-세타, 20.0° 2-세타, 및 21.9° 2-세타에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 6, 형태 1은 도 44에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열 중량 분석(TGA) 써모그램을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 6, 형태 1은 도 45에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 써모그램을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 6, 형태 1은 약 126℃에서 흡열이 개시되는 DSC 써모그램을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 6, 형태 1은 약 126℃에서 흡열이 개시되고 약 132℃에서 피크를 갖는 DSC 써모그램을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 6은 비흡습성이다. 일부 실시양태에서, 화합물 6, 형태 1은 1-부탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 아세톤/물 혼합물, 아세토니트릴/물 혼합물, 에탄올, 메틸 아세테이트/물, 메틸 에틸 케톤/물, 메탄올/아세토니트릴 및 2-메톡시에탄올/아세토니트릴로부터 수득된다. 일부 실시양태에서, 화합물 6, 형태 1은 용매화된다. 일부 실시양태에서, 화합물 6, 형태 1은 용매화되지 않는다. 일부 실시양태에서, 화합물 6, 형태 1은 무수이다.
화합물 6, 형태 2
일부 실시양태에서, 화합물 6은 결정질이다. 일부 실시양태에서, 화합물 6은 결정형 2이다. 화합물 6의 결정형 2는 다음의 특성 중 적어도 하나를 갖는 것을 특징으로 한다:
(a) 도 46에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴;
(b) 9.2° 2-세타, 12.1° 2-세타, 15.2° 2-세타, 17.4° 2-세타, 18.2° 2-세타, 19.1° 2-세타, 및 19.7° 2-세타에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴;
(c) 도 48에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열 중량 분석(TGA) 써모그램; 또는
(d) 이들의 조합.
일부 실시양태에서, 화합물 6, 형태 2는 (a) 내지 (c)로부터 선택된 적어도 2개의 특성을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화합물 6, 형태 2는 특성 (a) 내지 (c)를 갖는 것을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 화합물 6, 형태 2는 도 46에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 6, 형태 2는 9.2° 2-세타, 12.1° 2-세타, 15.2° 2-세타, 17.4° 2-세타, 18.2° 2-세타, 19.1° 2-세타, 및 19.7° 2-세타에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 6, 형태 2는 도 48에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열 중량 분석(TGA) 써모그램을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 6, 형태 2는 아세톤/물로부터 수득된다.
화합물 6, 형태 3
일부 실시양태에서, 화합물 6은 결정질이다. 일부 실시양태에서, 화합물 6은 결정형 3이다. 화합물 6의 결정형 3은 다음의 특성 중 적어도 하나를 갖는 것을 특징으로 한다:
(a) 도 49에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴;
(b) 6.7° 2-세타, 9.5° 2-세타, 12.0° 2-세타, 13.9° 2-세타, 14.6° 2-세타, 17.6° 2-세타, 19.4° 2-세타, 및 20.3° 2-세타에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴;
(c) 도 51에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열 중량 분석(TGA) 써모그램;
(d) 도 52에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 써모그램;
(e) 약 107℃에서 흡열이 개시되는 DSC 써모그램; 또는
(f) 이들의 조합.
일부 실시양태에서, 화합물 6, 형태 3은 (a) 내지 (e)로부터 선택된 적어도 2개 이상의 특성을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화합물 6, 형태 3은 (a) 내지 (e)로부터 선택된 적어도 3개 이상의 특성을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화합물 6, 형태 3은 (a) 내지 (e)로부터 선택된 적어도 4개 이상의 특성을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화합물 6, 형태 3은 특성 (a) 내지 (e)를 갖는 것을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 화합물 6, 형태 3은 도 49에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 6.7° 2-세타, 9.5° 2-세타, 12.0° 2-세타, 13.9° 2-세타, 14.6° 2-세타, 17.6° 2-세타, 19.4° 2-세타, 및 20.3° 2-세타. 일부 실시양태에서, 화합물 6, 형태 3은 도 51에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열 중량 분석(TGA) 써모그램을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 6, 형태 3은 도 52에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 써모그램을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 6, 형태 3은 약 107℃에서 흡열이 개시되는 DSC 써모그램을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 6, 형태 3은 약 107℃에서 흡열이 개시되고 약 115℃에서 피크를 갖는 DSC 써모그램을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 6, 형태 3은 디옥산/물로부터 수득된다.
결정형 의 제조
일부 실시양태에서, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트의 결정형은 실시예에서 개략되는 바와 같이 제조된다. 본원에서 제시되는 용매, 온도 및 다른 반응 조건은 다양할 수 있음을 알아야 한다.
특정 실시양태에서, 화합물 1의 고체 형태를 제조하는 방법으로서, 1) 제1 온도(예를 들어, 약 60℃)에서 용매 내의 화합물 1의 포화 용액을 수득하는 단계; 2) 제1 온도에서 포화 용액에 역용매(anti-solvent)를 첨가하는 단계; 3) 제2 온도(예를 들어, 약 -5℃ 내지 약 15℃)로 냉각하는 단계; 및 4) 침전이 있으면 고체를 수집하고, 침전이 없으면 용매를 증발시켜 고체를 수집하는 단계; 및 5) 임의로 건조시키는 단계를 포함하는 방법이 본원에서 제공된다. 특정 실시양태에서, 화합물 1의 고체 형태를 제조하는 방법으로서, 1) 약 60℃에서 용매 내의 화합물 1의 포화 용액을 수득하는 단계; 2) 약 60℃에서 포화 용액에 역용매를 첨가하는 단계; 3) 약 5℃로 냉각하는 단계; 및 4) 침전이 있으면 고체를 수집하고, 침전이 없으면 용매를 증발시켜 고체를 수집하는 단계; 및 5) 임의로 건조시키는 단계를 포함하는 방법이 본원에서 제공된다. 특정 실시양태에서, 용매 및 역용매의 부피 비는 약 1:9이다. 특정 실시양태에서, 화합물 1의 고체 형태를 제조하는 방법은 역용매 재결정화 실험이다.
또 다른 실시양태에서, 결정질 화합물 1은 실질적으로 순수하다. 특정 실시양태에서, 실질적으로 순수한 결정질 화합물 1은 다른 고체 형태, 예를 들어 비정질 고체를 실질적으로 함유하지 않는다. 특정 실시양태에서, 실질적으로 순수한 결정질 화합물 1의 순도는 약 95% 이상, 약 96% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상, 약 98.5% 이상, 약 99% 이상, 약 99.5% 이상, 또는 약 99.8% 이상이다.
특정 실시양태에서, 화합물 2의 고체 형태를 제조하는 방법으로서, 1) 제1 온도(예를 들어, 약 60℃)에서 용매 내의 화합물 2의 포화 용액을 수득하는 단계; 2) 제1 온도에서 포화 용액에 역용매를 첨가하는 단계; 3) 제2 온도(예를 들어, 약 -5℃ 내지 약 15℃)로 냉각하는 단계; 및 4) 침전이 있으면 고체를 수집하고, 침전이 없으면 용매를 증발시켜 고체를 수집하는 단계; 및 5) 임의로 건조시키는 단계를 포함하는 방법이 본원에서 제공된다. 특정 실시양태에서, 화합물 2의 고체 형태를 제조하는 방법으로서, 1) 약 60℃에서 용매 내의 화합물 2의 포화 용액을 수득하는 단계; 2) 약 60℃에서 포화 용액에 역용매를 첨가하는 단계; 3) 약 5℃로 냉각하는 단계; 및 4) 침전이 있으면 고체를 수집하고, 침전이 없으면 용매를 증발시켜 고체를 수집하는 단계; 및 5) 임의로 건조시키는 단계를 포함하는 방법이 본원에서 제공된다. 특정 실시양태에서, 용매 및 역용매의 부피 비는 약 1:9이다. 특정 실시양태에서, 화합물 2의 고체 형태를 제조하는 방법은 역용매 재결정화 실험이다. 특정 실시양태에서, 화합물 2, 형태 1이 제조된다. 특정 실시양태에서, 화합물 2, 형태 2가 제조된다.
또 다른 실시양태에서, 결정질 화합물 2, 형태 1은 실질적으로 순수하다. 특정 실시양태에서, 실질적으로 순수한 결정질 화합물 2, 형태 1은 다른 고체 형태, 예를 들어 비정질 고체를 실질적으로 함유하지 않는다. 특정 실시양태에서, 실질적으로 순수한 결정질 화합물 2, 형태 1의 순도는 약 95% 이상, 약 96% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상, 약 98.5% 이상, 약 99% 이상, 약 99.5% 이상, 또는 약 99.8% 이상이다.
또 다른 실시양태에서, 결정질 화합물 2, 형태 2는 실질적으로 순수하다. 특정 실시양태에서, 실질적으로 순수한 결정질 화합물 2, 형태 2는 다른 고체 형태, 예를 들어 비정질 고체를 실질적으로 함유하지 않는다. 특정 실시양태에서, 실질적으로 순수한 결정질 화합물 2, 형태 2의 순도는 약 95% 이상, 약 96% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상, 약 98.5% 이상, 약 99% 이상, 약 99.5% 이상, 또는 약 99.8% 이상이다.
특정 실시양태에서, 화합물 3의 고체 형태를 제조하는 방법으로서, 1) 제1 온도(예를 들어, 약 60℃)에서 용매 내의 화합물 3의 포화 용액을 수득하는 단계; 2) 제1 온도에서 포화 용액에 역용매를 첨가하는 단계; 3) 제2 온도(예를 들어, 약 -5℃ 내지 약 15℃)로 냉각하는 단계; 및 4) 침전이 있으면 고체를 수집하고, 침전이 없으면 용매를 증발시켜 고체를 수집하는 단계; 및 5) 임의로 건조시키는 단계를 포함하는 방법이 본원에서 제공된다. 특정 실시양태에서, 화합물 3의 고체 형태를 제조하는 방법으로서, 1) 약 60℃에서 용매 내의 화합물 3의 포화 용액을 수득하는 단계; 2) 약 60℃에서 포화 용액에 역용매를 첨가하는 단계; 3) 약 5℃로 냉각하는 단계; 및 4) 침전이 있으면 고체를 수집하고, 침전이 없으면 용매를 증발시켜 고체를 수집하는 단계; 및 5) 임의로 건조시키는 단계를 포함하는 방법이 본원에서 제공된다. 특정 실시양태에서, 용매 및 역용매의 부피 비는 약 1:9이다. 특정 실시양태에서, 화합물 3의 고체 형태를 제조하는 방법은 역용매 재결정화 실험이다.
또 다른 실시양태에서, 결정질 화합물 3은 실질적으로 순수하다. 특정 실시양태에서, 실질적으로 순수한 결정질 화합물 3은 다른 고체 형태, 예를 들어 비정질 고체를 실질적으로 함유하지 않는다. 특정 실시양태에서, 실질적으로 순수한 결정질 화합물 3의 순도는 약 95% 이상, 약 96% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상, 약 98.5% 이상, 약 99% 이상, 약 99.5% 이상, 또는 약 99.8% 이상이다.
특정 실시양태에서, 화합물 4의 고체 형태를 제조하는 방법으로서, 1) 제1 온도(예를 들어, 약 60℃)에서 용매 내의 화합물 4의 포화 용액을 수득하는 단계; 2) 제1 온도에서 포화 용액에 역용매를 첨가하는 단계; 3) 제2 온도(예를 들어, 약 -5℃ 내지 약 15℃)로 냉각하는 단계; 및 4) 침전이 있으면 고체를 수집하고, 침전이 없으면 용매를 증발시켜 고체를 수집하는 단계; 및 5) 임의로 건조시키는 단계를 포함하는 방법이 본원에서 제공된다. 특정 실시양태에서, 화합물 4의 고체 형태를 제조하는 방법으로서, 1) 약 60℃에서 용매 내의 화합물 4의 포화 용액을 수득하는 단계; 2) 약 60℃에서 포화 용액에 역용매를 첨가하는 단계; 3) 약 5℃로 냉각하는 단계; 및 4) 침전이 있으면 고체를 수집하고, 침전이 없으면 용매를 증발시켜 고체를 수집하는 단계; 및 5) 임의로 건조시키는 단계를 포함하는 방법이 본원에서 제공된다. 특정 실시양태에서, 용매 및 역용매의 부피 비는 약 1:9이다. 특정 실시양태에서, 화합물 4의 고체 형태를 제조하는 방법은 역용매 재결정화 실험이다. 특정 실시양태에서, 화합물 4, 형태 1이 제조된다. 특정 실시양태에서, 화합물 4, 형태 2가 제조된다.
또 다른 실시양태에서, 결정질 화합물 4, 형태 1은 실질적으로 순수하다. 특정 실시양태에서, 실질적으로 순수한 결정질 화합물 4, 형태 1은 다른 고체 형태, 예를 들어 비정질 고체를 실질적으로 함유하지 않는다. 특정 실시양태에서, 실질적으로 순수한 결정질 화합물 4, 형태 1의 순도는 약 95% 이상, 약 96% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상, 약 98.5% 이상, 약 99% 이상, 약 99.5% 이상, 또는 약 99.8% 이상이다.
또 다른 실시양태에서, 결정질 화합물 4, 형태 2는 실질적으로 순수하다. 특정 실시양태에서, 실질적으로 순수한 결정질 화합물 4, 형태 2는 다른 고체 형태, 예를 들어 비정질 고체를 실질적으로 함유하지 않는다. 특정 실시양태에서, 실질적으로 순수한 결정질 화합물 4, 형태 2의 순도는 약 95% 이상, 약 96% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상, 약 98.5% 이상, 약 99% 이상, 약 99.5% 이상, 또는 약 99.8% 이상이다.
특정 실시양태에서, 화합물 5의 고체 형태를 제조하는 방법으로서, 1) 제1 온도(예를 들어, 약 60℃)에서 용매 내의 화합물 5의 포화 용액을 수득하는 단계; 2) 제1 온도에서 포화 용액에 역용매를 첨가하는 단계; 3) 제2 온도(예를 들어, 약 -5℃ 내지 약 15℃)로 냉각하는 단계; 및 4) 침전이 있으면 고체를 수집하고, 침전이 없으면 용매를 증발시켜 고체를 수집하는 단계; 및 5) 임의로 건조시키는 단계를 포함하는 방법이 본원에서 제공된다. 특정 실시양태에서, 화합물 5의 고체 형태를 제조하는 방법으로서, 1) 약 60℃에서 용매 내의 화합물 5의 포화 용액을 수득하는 단계; 2) 약 60℃에서 포화 용액에 역용매를 첨가하는 단계; 3) 약 5℃로 냉각하는 단계; 및 4) 침전이 있으면 고체를 수집하고, 침전이 없으면 용매를 증발시켜 고체를 수집하는 단계; 및 5) 임의로 건조시키는 단계를 포함하는 방법이 본원에서 제공된다. 특정 실시양태에서, 용매 및 역용매의 부피 비는 약 1:9이다. 특정 실시양태에서, 화합물 5의 고체 형태를 제조하는 방법은 역용매 재결정화 실험이다.
또 다른 실시양태에서, 결정질 화합물 5는 실질적으로 순수하다. 특정 실시양태에서, 실질적으로 순수한 결정질 화합물 5는 다른 고체 형태, 예를 들어 비정질 고체를 실질적으로 함유하지 않는다. 특정 실시양태에서, 실질적으로 순수한 결정질 화합물 5의 순도는 약 95% 이상, 약 96% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상, 약 98.5% 이상, 약 99% 이상, 약 99.5% 이상, 또는 약 99.8% 이상이다.
특정 실시양태에서, 화합물 6의 고체 형태를 제조하는 방법으로서, 1) 제1 온도(예를 들어, 약 60℃)에서 용매 내의 화합물 6의 포화 용액을 수득하는 단계; 2) 제1 온도에서 포화 용액에 역용매를 첨가하는 단계; 3) 제2 온도(예를 들어, 약 -5℃ 내지 약 15℃)로 냉각하는 단계; 및 4) 침전이 있으면 고체를 수집하고, 침전이 없으면 용매를 증발시켜 고체를 수집하는 단계; 및 5) 임의로 건조시키는 단계를 포함하는 방법이 본원에서 제공된다. 특정 실시양태에서, 화합물 6의 고체 형태를 제조하는 방법으로서, 1) 약 60℃에서 용매 내의 화합물 6의 포화 용액을 수득하는 단계; 2) 약 60℃에서 포화 용액에 역용매를 첨가하는 단계; 3) 약 5℃로 냉각하는 단계; 및 4) 침전이 있으면 고체를 수집하고, 침전이 없으면 용매를 증발시켜 고체를 수집하는 단계; 및 5) 임의로 건조시키는 단계를 포함하는 방법이 본원에서 제공된다. 특정 실시양태에서, 용매 및 역용매의 부피 비는 약 1:9이다. 특정 실시양태에서, 화합물 6의 고체 형태를 제조하는 방법은 역용매 재결정화 실험이다. 특정 실시양태에서, 화합물 6, 형태 1이 제조된다. 특정 실시양태에서, 화합물 6, 형태 2가 제조된다. 특정 실시양태에서, 화합물 6, 형태 3이 제조된다.
또 다른 실시양태에서, 결정질 화합물 6, 형태 1은 실질적으로 순수하다. 특정 실시양태에서, 실질적으로 순수한 결정질 화합물 6, 형태 1은 다른 고체 형태, 예를 들어 비정질 고체를 실질적으로 함유하지 않는다. 특정 실시양태에서, 실질적으로 순수한 결정질 화합물 6, 형태 1의 순도는 약 95% 이상, 약 96% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상, 약 98.5% 이상, 약 99% 이상, 약 99.5% 이상, 또는 약 99.8% 이상이다.
또 다른 실시양태에서, 결정질 화합물 6, 형태 2는 실질적으로 순수하다. 특정 실시양태에서, 실질적으로 순수한 결정질 화합물 6, 형태 2는 다른 고체 형태, 예를 들어 비정질 고체를 실질적으로 함유하지 않는다. 특정 실시양태에서, 실질적으로 순수한 결정질 화합물 6, 형태 2의 순도는 약 95% 이상, 약 96% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상, 약 98.5% 이상, 약 99% 이상, 약 99.5% 이상, 또는 약 99.8% 이상이다.
또 다른 실시양태에서, 결정질 화합물 6, 형태 3은 실질적으로 순수하다. 특정 실시양태에서, 실질적으로 순수한 결정질 화합물 6, 형태 3은 다른 고체 형태, 예를 들어 비정질 고체를 실질적으로 함유하지 않는다. 특정 실시양태에서, 실질적으로 순수한 결정질 화합물 6, 형태 3의 순도는 약 95% 이상, 약 96% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상, 약 98.5% 이상, 약 99% 이상, 약 99.5% 이상, 또는 약 99.8% 이상이다.
적합한 용매
인간과 같은 포유동물에게 투여할 수 있는 치료제는 규제 가이드라인에 따라 제조되어야 한다. 이러한 정부 규제 가이드라인은 우수 의약품 제조 관리 기준(GMP: Good Manufacturing Practice)으로 칭해진다. GMP 가이드라인은 활성 치료제의 허용 가능한 오염 수준, 예를 들어 최종 제품의 잔류 용매의 양을 제시한다. 바람직한 용매는 GMP 설비에서 사용하기에 적합하고 산업 안전 문제와 일치하는 용매이다. 용매의 범주는 예를 들어 문헌 [International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH), "Impurities: Guidelines for Residual Solvents, Q3C(R3), (November 2005)]에 규정되어 있다.
용매는 3개의 클래스로 분류된다. 클래스 1 용매는 유독하며 피해야 한다. 클래스 2 용매는 치료제의 제조 과정에서 사용이 제한되는 용매이다. 클래스 3 용매는 독성 잠재력이 낮고 인체 건강에 위험이 적은 용매이다. 클래스 3 용매에 대한 데이터는 급성 또는 단기간 연구에서 독성이 적고 유전독성 연구에서 음성임을 나타낸다.
피해야 하는 클래스 1 용매는 벤젠; 사염화탄소; 1,2-디클로로에탄; 1,1-디클로로에텐; 및 1,1,1-트리클로로에탄을 포함한다.
클래스 2 용매의 예는 아세토니트릴, 클로로벤젠, 클로로포름, 시클로헥산, 1,2-디클로로에탄, 디클로로메탄, 1,2-디메톡시에탄, N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, 2-에톡시에탄올, 에틸렌글리콜, 포름아미드, 헥산, 메탄올, 2-메톡시에탄올, 메틸부틸 케톤, 메틸시클로헥산, N-메틸피롤리딘, 니트로메탄, 피리딘, 술폴란, 테트랄린, 톨루엔, 1,1,2-트리클로로에텐 및 자일렌이다.
낮은 독성을 갖는 클래스 3 용매는 아세트산, 아세톤, 아니솔, 1-부탄올, 2-부탄올, 부틸 아세테이트, tert-부틸메틸 에테르(MTBE), 큐멘, 디메틸 술폭시드, 에탄올, 에틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 에틸 포르메이트, 포름산, 헵탄, 이소부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메틸 아세테이트, 3-메틸-1-부탄올, 메틸에틸 케톤, 메틸이소부틸 케톤, 2-메틸-1-프로판올, 펜탄, 1-펜탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 프로필 아세테이트 및 테트라히드로푸란을 포함한다.
활성 제약 성분(API) 내의 잔류 용매는 API의 제조로부터 유래한다. 일부의 경우, 실제 제조 기술에 의해 용매가 완전히 제거되지는 않는다. API의 합성을 위한 용매의 적절한 선택은 수율을 향상시키거나, 결정 형태, 순도 및 용해도와 같은 특성을 결정할 수 있다. 따라서, 용매는 합성 공정에서 중요한 파라미터이다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6을 포함하는 조성물은 유기 용매(들)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6을 포함하는 조성물은 잔류량의 유기 용매(들)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6을 포함하는 조성물은 잔류량의 클래스 3 용매를 포함한다. 일부 실시양태에서, 유기 용매는 클래스 3 용매이다. 일부 실시양태에서, 클래스 3 용매는 아세트산, 아세톤, 아니솔, 1-부탄올, 2-부탄올, 부틸 아세테이트, tert-부틸메틸 에테르, 큐멘, 디메틸 술폭시드, 에탄올, 에틸 아세테이트, 에틸 에테르, 에틸 포르메이트, 포름산, 헵탄, 이소부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메틸 아세테이트, 3-메틸-1-부탄올, 메틸에틸 케톤, 메틸이소부틸 케톤, 2-메틸-1-프로판올, 펜탄, 1-펜탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 프로필 아세테이트 및 테트라히드로푸란으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 클래스 3 용매는 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, tert-부틸메틸에테르, 헵탄, 이소프로판올 및 에탄올 로부터 선택된다.
특정 용어
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 청구된 주제가 속하는 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 전술한 일반적인 설명 및 다음의 상세한 설명은 단지 예시적이고 설명적인 것이며, 임의의 청구된 주제를 제한하지 않음을 이해하여야 한다. 본 출원에서, 단수의 사용은 달리 구체적으로 언급되지 않는 한 복수를 포함한다. 명세서 및 첨부된 청구 범위에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태인 "a", "an" 및 "the"는 문맥상 명백하게 다르게 지시하지 않는 한 복수 대상을 포함한다는 것을 유의하여야 한다. 본원에서, "또는"의 사용은 다른 언급이 없는 한 "및/또는"을 의미한다. 또한, 용어 "포함하는" 및 다른 형태, 예를 들어 "포함하다", 및 "포함된"은 제한적인 의미가 아니다.
본원에서 사용되는 섹션 제목은 단지 조직적인 목적을 위한 것이며, 설명된 주제를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 특허, 특허 출원, 논문, 서적, 매뉴얼 및 협약을 포함하고 이에 제한되지 않는, 본원에서 언급되는 모든 문서 또는 문서의 일부는 명백하게 그 전부가 임의의 목적으로 본원에 참고로 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 제제, 조성물 또는 성분에 대한 "허용 가능한"또는 "약학적으로 허용 가능한"이란 용어는 치료되는 대상체의 일반적인 건강에 지속적인 해로운 영향을 미치지 않거나 또는 화합물의 생물학적 활성 및 성질을 제거하지 않고 비교적 독성이 없음을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 특정 화합물 또는 약학적 조성물의 투여에 의한 특정 질환, 장애 또는 병태의 증상의 "호전"은 영속적이든 일시적이든, 지속적이든 일시적이든 관계없이 화합물 또는 조성물의 투여에 기인한 또는 이와 연관될 수 있는 증상의 중증도 감소, 발병 지연, 진행 속도 저하 또는 지속 기간 단축을 의미한다.
"생체 이용률"은 연구되는 동물 또는 인간의 전반적인 순환계로 전달되는, 투여된 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6의 비율을 의미한다. 정맥 내 투여되는 경우, 약물의 총 노출(AUC(0-∞))은 일반적으로 100%의 생체 이용률(F%)로 정의된다. "경구 생체 이용률"은 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6이 정맥 내 주사에 비해 약학적 조성물을 경구 투여했을 때 전반적인 순환계로 흡수되는 정도를 의미한다.
"혈장 농도"는 대상체의 혈액의 혈장 성분 내의 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6의 농도를 의미한다. 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6의 혈장 농도는 대사 및/또는 다른 치료제와의 가능한 상호작용에 대한 가변성으로 인해 대상체 사이에 유의하게 다를 수 있음이 이해된다. 본원에서 개시되는 한 실시양태에 따라, 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6의 혈장 농도는 대상체마다 다를 수 있다. 마찬가지로, 최대 혈장 농도(Cmax) 또는 최대 혈장 농도에 도달하는 시간(Tmax) 또는 혈장 농도 시간 곡선 하의 총 면적(AUC(0-∞))은 대상체마다 다를 수 있다. 이러한 가변성 때문에, 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6의 "치료 유효량"을 구성하는 데 필요한 양은 대상체마다 다를 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "공동 투여" 등은 하나의 환자에게 선택된 치료제들의 투여를 포함하는 것을 의미하며, 상기 치료제가 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 또는 동시에 또는 상이한 시간에 투여되는 치료 요법을 포함하는 것이 의도된다.
본원에서 사용되는 용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 치료되는 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상을 어느 정도 완화하기에 충분한, 투여되는 작용제 또는 화합물의 양을 의미한다. 그 결과는 질환의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 완화, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 바람직한 변경일 수 있다. 예를 들어, 치료 용도를 위한 "유효량"은 과도한 부작용을 유발하지 않으면서 질환 증상을 임상적으로 유의하게 감소시키는데 필요한, 본원에서 개시되는 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 모든 개별 사례에서 적절한 "유효량"은 용량 증가 연구와 같은 기술을 사용하여 결정될 수 있다. "치료 유효량"이란 용어는 예를 들어 예방 유효량을 포함한다. 본원에서 개시되는 화합물의 "유효량"은 과도한 부작용을 유발하지 않으면서 목적하는 약리학적 효과 또는 치료상 개선을 달성하는데 효과적인 양이다. "유효량" 또는 "치료 유효량"은 화합물 1의 대사 변화, 대상체의 연령, 체중, 전반적인 상태, 치료되는 병태, 치료되는 병태의 중증도, 처방 의사의 판단에 의해 대상체마다 다를 수 있다. 단지 예로서, 치료 유효량은 용량 증가 임상 시험을 포함하고 이로 제한되지 않는 통상적인 실험에 의해 결정될 수 있다.
"향상시키다" 또는 "향상시키는"이란 용어는 효력 또는 원하는 효과의 지속 기간을 증가시키거나 연장하는 것을 의미한다. 예를 들어, 치료제의 효과를 "향상시키는" 것은 질환, 장애 또는 병태의 치료 동안 효력 또는 치료제의 효과의 지속 기간을 증시키거나 연장하는 능력을 의미한다. 본원에서 사용되는 "향상 유효량"은 질환, 장애 또는 병태의 치료에서 치료제의 효과를 향상시키기에 충분한 양을 지칭한다. 환자에게 사용될 때, 이 사용에 효과적인 양은 질환, 장애 또는 병태의 중증도 및 경과, 이전의 요법, 환자의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 및 치료 의사의 판단에 따라 결정될 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "동일한"은 동일한 2개 이상의 서열 또는 하위서열을 지칭한다. 또한, 본원에서 사용되는 용어 "실질적으로 동일한"은 비교 알고리즘을 사용하여 또는 수동 정렬 및 육안 검사를 통해 측정된, 비교 창 또는 지정된 영역에 걸쳐 최대 일치를 위해 정렬되고 비교될 때 동일한 일정 비율의 연속적인 단위를 갖는 2개 이상의 서열을 지칭한다. 단지 예시로서, 연속적인 단위가 특정 영역에 걸쳐 약 60% 동일하거나, 약 65% 동일하거나, 약 70% 동일하거나, 약 75% 동일하거나, 약 80% 동일하거나, 약 85% 동일하거나, 약 90% 동일하거나, 또는 약 95% 동일하다면, 2개 이상의 서열은 "실질적으로 동일"할 수 있다. 상기 비율은 2개 이상의 서열의 "동일성 %"를 설명한다. 서열의 동일성은 길이가 적어도 약 75-100개의 연속적인 단위인 영역에 걸쳐, 길이가 약 50개의 연속적인 단위인 영역에 걸쳐, 또는 특정되지 않은 경우에는 전체 서열에 걸쳐 존재할 수 있다. 또한, 이 정의는 시험 서열의 보완을 나타낸다. 단지 예로서, 아미노산 잔기가 동일할 때 2개 이상의 폴리펩티드 서열은 동일하지만, 아미노산 잔기가 특정 영역에 걸쳐 약 60% 동일하거나, 약 65% 동일하거나, 약 70% 동일하거나, 약 75% 동일하거나, 약 80% 동일하거나, 약 85% 동일하거나, 약 90% 동일하거나, 또는 약 95% 동일하면 2개 이상의 폴리펩티드 서열은 "실질적으로 동일"하다. 동일성은 길이가 적어도 약 75-100개의 아미노산인 영역에 걸쳐, 길이가 약 50개의 아미노산인 영역에 걸쳐, 또는 특정되지 않은 경우에는 폴리펩티드 서열의 전체 서열에 걸쳐 존재할 수 있다. 또한, 단지 예로서, 2개 이상의 폴리뉴클레오티드 서열은 핵산 잔기가 동일할 때 동일하지만, 핵산 잔기가 특정 영역에 걸쳐 약 60% 동일하거나, 약 65% 동일하거나, 약 70% 동일하거나, 약 75% 동일하거나, 약 80% 동일하거나, 약 85% 동일하거나, 약 90% 동일하거나, 또는 약 95% 동일하면 2개 이상의 폴리뉴클레오티드 서열은 "실질적으로 동일"하다. 동일성은 길이가 적어도 약 75-100개의 핵산인 영역에 걸쳐, 길이가 약 50개의 핵산인 영역에 걸쳐, 또는 특정되지 않은 경우에는 폴리뉴클레오티드 서열의 전체 서열에 걸쳐 존재할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 키나제를 "억제하다", 키나제를 "억제하는" 또는 키나제의 "억제제"라는 용어는 효소 활성의 억제를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "단리된"은 관심 대상이 아닌 성분으로부터 관심 성분을 분리 및 제거함을 의미한다. 단리된 물질은 건조 또는 반건조 상태 또는 수용액을 포함하고 이로 제한되지 않는 용액 상태일 수 있다. 단리된 성분은 균질한 상태일 수 있거나, 또는 단리된 성분은 추가의 약학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물의 일부일 수 있다. 단지 예로서, 핵산 또는 단백질이 자연 상태에서 결합되는 세포 성분의 적어도 일부가 없거나 또는 핵산 또는 단백질이 그의 생체 내 또는 시험관 내 생산의 농도보다 더 큰 수준으로 농축된 경우에, 핵산 또는 단백질은 "단리된" 것이다. 또한, 단지 예로서, 유전자는 그 유전자에 인접하고 관심 유전자 이외의 다른 단백질을 코딩하는 개방 해독 프레임으로부터 분리될 때 단리된 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "조절하다"는 단지 예로서, 표적의 활성을 향상시키거나, 표적의 활성을 억제하거나, 표적의 활성을 제한하거나, 또는 표적의 활성을 연장하는 것을 비롯하여 표적의 활성을 변경하기 위해 표적과 직접 또는 간접적으로 상호작용하는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "조절자"는 분자의 활성을 변경하는 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 조절제는 조절제 부재시의 활성의 크기에 비해 분자의 특정 활성의 크기를 증가시키거나 감소시킬 수 있다. 특정 실시양태에서, 조절제는 분자의 하나 이상의 활성의 크기를 감소시키는 억제제이다. 특정 실시양태에서, 억제제는 분자의 하나 이상의 활성을 완전히 억제한다. 특정 실시양태에서, 조절자는 활성화제이며, 분자의 적어도 하나의 활성의 크기를 증가시킨다. 특정 실시양태에서, 조절제의 존재는 조절제의 부재시에 일어나지 않는 활성을 유도한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "예방 유효량"은 치료되는 질환, 병태 또는 장애의 증상 중 하나 이상을 어느 정도 완화시키는, 환자에게 투여된 조성물의 양을 지칭한다. 이러한 예방 적용에서, 상기 양은 환자의 건강 상태, 체중 등에 따라 달라질 수 있다. 용량 증가 임상 시험을 포함하고 이로 제한되지 않는 통상적인 실험에 의해 예방 유효량을 결정하는 것은 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 잘 알려져 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "대상체"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상인 동물을 지칭한다. 단지 예로서, 대상체는 인간을 포함하고 이로 제한되지 않는 포유동물일 수 있고, 이로 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "표적 활성"은 선택적인 조절자에 의해 조절될 수 있는 생물학적 활성을 지칭한다. 예시적인 특정 표적 활성은 결합 친화도, 신호 전달, 효소 활성, 종양 성장, 염증 또는 염증 관련 과정, 및 질환 또는 병태와 관련된 하나 이상의 증상의 호전을 포함하고 이로 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 병태 증상의 완화, 제거 또는 호전, 추가의 증상의 예방, 증상의 근본적인 대사적 원인의 호전 또는 예방, 질환 또는 병태의 억제, 예컨대 질환 또는 병태의 발생의 정지, 질환 또는 병태의 완화, 질환 또는 병태의 퇴행, 질환 또는 병태로 인한 상태의 완화, 또는 질환 또는 병태의 증상의 중지를 포함한다. "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"라는 용어는 예방 및/또는 치료적 처치를 포함하고 이로 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, IC50은 반응을 측정하는 검정에서 MAGL의 억제와 같은 최대 반응의 50% 억제를 달성하는 특정 시험 화합물의 양, 농도 또는 투여량을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, EC50은 특정 시험에 의해 유도되거나, 촉발되거나, 또는 강화되는 특정 반응의 최대 발현치의 50% 수준으로 용량 의존성 반응을 이끌어내는 특정 시험 화합물의 투여량, 농도 또는 양을 지칭한다.
약학적 조성물/제제
약학적 조성물은 활성 화합물을 약학적으로 사용될 수 있는 제제로 가공하는 것을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리학적으로 허용 가능한 담체를 사용하여 통상적인 방식으로 제제화될 수 있다. 적절한 제제는 선택된 투여 경로에 따라 결정된다. 임의의 잘 알려진 기술, 담체 및 부형제가 관련 기술 분야에서 적절하고 이해되는 바와 같이 사용될 수 있다. 본원에서 설명되는 약학적 조성물에대한 요약은 예를 들어 그 전체가 본원에 참고로 포함되는 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; 및 Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999)]에서 볼 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 약학적 조성물은 담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁제, 증량제 및/또는 부형제와 같은 다른 화학 성분과 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6의 혼합물을 지칭한다. 약학적 조성물은 포유동물에 대한 화합물의 투여를 용이하게 한다. 본원에서 제공되는 치료 또는 사용 방법의 실행시에, 치료 유효량의 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6은 치료되는 질환, 장애 또는 병태를 갖는 포유동물에게 약학적 조성물로 투여된다. 바람직하게는, 포유동물은 인간이다. 치료 유효량은 질환의 중증도, 대상체의 연령 및 상대적인 건강 상태, 사용된 화합물의 효력 및 다른 요인들에 따라 크게 상이할 수 있다. 화합물은 단독으로 또는 혼합물의 성분으로서 하나 이상의 치료제와 조합하여 사용될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약학적 조합물"은 하나 초과의 활성 성분의 혼합 또는 조합에 의해 생성된 생성물을 의미하며, 활성 성분의 고정된 및 비고정된 조합물 둘 모두를 포함한다. "고정된 조합물"이란 용어는 활성 성분, 예를 들어 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6 및 공동 작용제 둘 모두가 단일 실체 또는 투여 형태로 환자에게 동시에 투여됨을 의미한다. 용어 "비고정된 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6 및 공동 작용제가 환자에게 별도의 실체로서 시간 간격에 대한 특별한 제한 없이 동시에, 병용하여 또는 순차적으로 투여됨을 의미하고, 여기서 상기 투여는 환자의 신체에서 2개의 화합물의 효과적인 수준을 제공한다. 후자는 또한 칵테일 요법, 예를 들어 3개 이상의 활성 성분의 투여에도 적용된다.
일부 실시양태에서, 결정질 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6은 약학적 조성물에 혼입되어 고체 경구 투여 형태를 제공한다. 다른 실시양태에서, 결정질 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6은 고체 경구 투여 형태 이외의 다른 약학적 조성물을 제조하는데 사용된다. 본원에서 설명되는 약학적 제제는 경구, 비경구(예를 들어, 정맥 내, 피하, 근육 내), 비강 내, 협측, 국소, 직장 또는 경피 투여 경로를 포함하고 이로 제한되지 않는 다수의 투여 경로에 의해 대상체에게 투여될 수 있다. 본원에서 설명되는 약학적 제제는 수성 액체 분산액, 자기 유화 분산액, 고체 용액, 리포솜 분산액, 에어로졸, 고체 투여 형태, 분말, 즉시 방출 제제, 제어 방출 제제, 신속 용융 제제, 정제, 캡슐, 환제, 지연 방출 제제, 연장 방출 제제, 박동성(pulsatile) 방출 제제, 다중 입자 제제 및 혼합된 즉시 및 제어 방출 제제를 포함하고 이로 제한되지 않는다.
본원에서 설명되는 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 통상적인 방식으로, 단지 예로서, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정화, 연화(levigating), 유화, 캡슐화, 포획 또는 압축 공정에 의해 제조될 수 있다.
투여 형태
본원에서 설명되는 약학적 조성물은 경구, 비경구(예를 들어, 정맥 내, 피하, 근육 내), 협측, 비강 내, 직장 또는 경피 투여 경로를 포함하고 이로 제한되지 않는 임의의 통상적인 수단을 통해 포유동물에게 투여하기 위해 제제화될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "대상체"란 용어는 인간 또는 비인간을 포함하는 동물, 바람직하게는 포유동물을 의미하기 위해 사용된다. 환자 및 대상체라는 용어는 교환 가능하게 사용될 수 있다.
또한, 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6을 포함하는 본원에서 설명되는 약학적 조성물은 고체 경구 투여 형태, 제어 방출 제제, 신속 용융 제제, 발포 제제, 정제, 분말, 환제, 캡슐, 지연 방출 제제, 연장 방출 제제, 박동성 방출 제제, 다중 입자 제제 및 혼합된 즉시 방출 및 제어 방출 제제를 포함하고 이로 제한되지 않는 임의의 적합한 투여 형태로 제제화될 수 있다.
경구 사용을 위한 약학적 제제는 하나 이상의 고체 부형제를 본원에서 설명되는 하나 이상의 화합물과 혼합하고, 임의로 생성된 혼합물을 분쇄하고, 정제 또는 당의정 코어를 수득하기 위해, 원한다면 적합한 보조제를 첨가한 후 과립의 혼합물을 가공함으로써 수득될 수 있다. 적합한 부형제는 예를 들어 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨을 포함하는 당과 같은 충전제; 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트 검, 메틸셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스와 같은 셀룰로스 제제; 또는 폴리비닐피롤리돈(PVP 또는 포비돈) 또는 인산칼슘과 같은 기타 물질을 포함한다. 원할 경우, 붕해제, 예컨대 가교결합된 크로스카르멜로스 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 아가 또는 알긴산 또는 그의 염, 예컨대 알긴산나트륨을 포함한다.
경구로 사용될 수 있는 약학적 제제는 젤라틴으로 제조된 푸쉬-핏(push-fit) 캡슐뿐만 아니라, 젤라틴 및 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 가소제로 제조된 연질 밀봉 캡슐을 포함한다. 푸쉬-핏 캡슐은 활성 성분을 충전제, 예컨대 락토스, 결합제, 예컨대 전분, 및/또는 윤활제, 예컨대 활석 또는 스테아르산마그네슘, 및 임의로 안정화제와 혼합하여 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 액체에 용해되거나 현탁될 수 있다. 또한, 안정화제가 첨가될 수 있다. 경구 투여를 위한 모든 제제는 경구 투여에 적합한 투여량이어야 한다.
일부 실시양태에서, 본원에서 개시되는 고체 투여 형태는 정제(현탁 정제, 신속 용융 정제, 깨물어 붕해시키는(bite-disintegration) 정제, 신속 붕해 정제, 발포성 정제 또는 캐플릿 포함), 환제, 분말(멸균 포장된 분말, 분배가능한 분말 또는 발포성 분말 포함), 캡슐(연질 또는 경질 캡슐 둘 모두, 예를 들어 동물 유래의 젤라틴 또는 식물 유래의 HPMC로 만들어진 캡슐, 또는 "스프링클 캡슐" 포함), 고체 분산물, 고용체, 생체 분해성 투여 형태, 제어 방출 제제, 박동성 방출 투여 형태, 다중 입자 투여 형태, 펠렛, 과립 또는 에어로졸의 형태일 수 있다. 일부 실시양태에서, 약학적 제제는 분말의 형태로 존재한다. 또 다른 실시양태에서, 약학적 제제는 신속 용융 정제를 포함하고 이로 제한되지 않는 정제의 형태로 존재한다. 추가로, 본원에서 설명되는 약학적 제제는 단일 캡슐 또는 다중 캡슐 투여 형태로서 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 약학적 제제는 2개, 3개 또는 4개의 캡슐 또는 정제로 투여된다.
일부 실시양태에서, 고체 투여 형태, 예를 들어, 정제, 발포성 정제 및 캡슐은 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6의 입자를 벌크 블렌드 조성물을 형성하기 위한 하나 이상의 약학적 부형제와 혼합함으로써 제조된다. 상기 벌크 블렌드 조성물을 균질하다고 언급할 때, 이것은 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6의 입자가 조성물 전체에 균일하게 분산되어 조성물이 정제, 환제 및 캡슐과 같이 동일하게 효과적인 단위 투여 형태로 쉽게 세분될 수 있음을 의미한다. 개별 단위 투여 형태는 또한 경구 섭취시에 또는 희석제와의 접촉시에 분해되는 필름 코팅을 포함할 수 있다. 이들 제제는 통상적인 약리학적 기술에 의해 제조될 수 있다.
통상적인 약리학적 기술은 예를 들어 (1) 건식 혼합, (2) 직접 압축, (3) 분쇄, (4) 건식 또는 비수성 과립화, (5) 습식 과립화, 또는 (6) 융합과 같은 방법 중의 하나 또는 이들의 조합을 포함한다. 예를 들어, 문헌 [Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (1986)]을 참조한다. 다른 방법은 예를 들어 분무 건조, 팬 코팅, 용융 과립화, 과립화, 유동층 분무 건조 또는 코팅(예를 들어, 워스터(wurster) 코팅), 접선 코팅, 상부 분무, 타정, 압출 등을 포함한다.
본원에서 설명되는 약학적 고체 투여 형태는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6, 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 예를 들어 상용성 담체, 결합제, 충전제, 현탁제, 향미제, 감미제, 붕해제, 분산제, 계면활성제, 윤활제, 착색제, 희석제, 가용화제, 보습제, 가소제, 안정화제, 침투 증진제, 습윤제, 소포제, 항산화제, 보존제, 또는 이들의 하나 이상의 조합물을 포함할 수 있다. 또 다른 측면에서, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition (2000)]에 기재된 것과 같은 표준 코팅 절차를 사용하여, 필름 코팅을 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6의 제제 주위에 제공한다. 한 실시양태에서, 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6의 입자의 일부 또는 전부가 코팅된다. 다른 실시양태에서, 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6의 입자의 일부 또는 전부가 마이크로캡슐화된다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6의 입자는 마이크로캡슐화되지 않고 코팅되지 않는다.
본원에서 설명되는 고체 투여 형태에 사용하기 적합한 담체는 아카시아, 젤라틴, 콜로이드성 이산화규소, 글리세로인산칼슘, 락트산칼슘, 말토덱스트린, 글리세린, 규산마그네슘, 카제인산나트륨, 대두 레시틴, 염화나트륨, 인산삼칼슘, 인산이칼륨, 나트륨 스테아로일 락틸레이트, 카라기난, 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 예비젤라틴화된 전분, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트, 수크로스, 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 만니톨 등을 포함하고 이로 제한되지 않는다.
본원에서 설명되는 고체 투여 형태에 사용하기 적합한 충전제는 락토스, 탄산칼슘, 인산칼슘, 이염기성 인산칼슘, 황산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 셀룰로스 분말, 덱스트로스, 덱스트레이트, 덱스트란, 전분, 예비젤라틴화된 전분, 히드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트(HPMCAS), 수크로스, 자일리톨, 락티톨, 만니톨, 소르비톨, 염화나트륨, 폴리에틸렌 글리콜 등을 포함하고 이로 제한되지 않는다.
화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6을 고체 투여 형태 매트릭스로부터 가능한 한 효율적으로 방출하기 위해, 특히 투여 형태가 결합제와 압축될 때 붕해제가 종종 제제에 사용된다. 붕해제는 수분이 투여 형태 내로 흡수될 때 팽윤 또는 모세관 작용에 의해 투여 형태 매트릭스를 파열시키는 것을 돕는다. 본원에서 설명되는 고체 투여 형태에 사용하기 적합한 붕해제는 천연 전분, 예를 들어 옥수수 전분 또는 감자 전분, 예비젤라틴화된 전분, 예를 들어 내셔널(National) 1551 또는 아미젤(Amijel)®, 또는 나트륨 전분 글리콜레이트, 예를 들어 프로모겔(Promogel)® 또는 엑스플로탭(Explotab)®, 셀룰로스, 예를 들어 목재 생성물, 메틸결정질 셀룰로스, 예를 들어 아비셀(Avicel)®, 아비셀® PH101, 아비셀® PH102, 아비셀® PH105, 엘세마(Elcema)® P100, 엠코셀(Emcocel)®, 비바셀(Vivacel)®, 밍 티아(Ming Tia)® 및 솔카-플록(Solka-Floc)®, 메틸셀룰로스, 크로스카르멜로스 또는 가교결합된 셀룰로스, 예를 들어 가교결합된 나트륨 카르복시메틸셀룰로스(Ac-Di-Sol®), 가교결합된 카르복시메틸셀룰로스, 또는 가교결합된 크로스카르멜로스, 가교결합된 전분, 예를 들어 나트륨 전분 글리콜레이트, 가교결합된 중합체, 예를 들어 크로스포비돈, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 알기네이트, 예를 들어 알긴산 또는 알긴산의 염, 예를 들어 알긴산나트륨, 점토, 예를 들어, 비검(Veegum)® HV(규산알루미늄마그네슘), 검, 예를 들어 아가, 구아, 로커스트 콩, 카라야, 펙틴 또는 트라가칸트, 나트륨 전분 글리콜레이트, 벤토나이트, 천연 스폰지, 계면활성제, 수지, 예를 들어 양이온 교환 수지, 시트러스 펄프, 라우릴황산나트륨, 조합 전분 중의 라우릴황산나트륨 등을 포함하고 이로 제한되지 않는다. 본원에서 제공되는 일부 실시양태에서, 붕해제는 천연 전분, 예비젤라틴화된 전분, 나트륨 전분, 메틸결정질 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 크로스카르멜로스, 크로스카르멜로스 나트륨, 가교결합된 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 가교결합된 카르복시메틸셀룰로스, 가교결합된 크로스카르멜로스, 가교결합된 전분, 예를 들어 나트륨 전분 글리콜레이트, 가교결합된 중합체, 예컨대 크로스포비돈, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 알긴산 나트륨, 점토 또는 검으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 본원에서 제공되는 일부 실시양태에서, 붕해제는 크로스카르멜로스 나트륨이다.
결합제는 고체 경구 투여 형태 제제에 점착성을 부여한다: 분말 충전된 캡슐 제제의 경우, 결합제는 연질 또는 경질 외피 캡슐 내로 충전되는 플러그 형성을 돕고, 정제 제제의 경우, 결합제는 정제가 압축 후 온전한 상태로 남아있는 것을 보장하고, 압축 또는 충전 단계 전에 블렌드 균질성을 보장하는 것을 돕는다. 본원에서 설명되는 고체 투여 형태에서 결합제로 사용하기 적합한 물질은 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스(예를 들어, 메토셀(Methocel)®), 히드록시프로필메틸셀룰로스(예를 들어, 히프로멜로스(Hypromellose) USP 파마코트(Pharmacoat)-603), 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트(아쿼에이트(Aqoate) HS-LF 및 HS), 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스(예를 들어, 클루셀(Klucel)®), 에틸셀룰로스(예를 들어, 에토셀(Ethocel)®) 및 미세결정질 셀룰로스(예를 들어, 아비셀®); 미세결정질 덱스트로스; 아밀로스; 규산알루미늄마그네슘; 폴리사카라이드 산; 벤토나이트; 젤라틴; 폴리비닐피롤리돈/아세트산비닐 공중합체, 크로스포비돈; 포비돈; 전분; 예비젤라틴화된 전분; 트라가칸트, 덱스트린, 당, 예를 들어 수크로스(예를 들어, 디팩(Dipac)®), 글루코스, 덱스트로스, 당밀, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨(예를 들어, 자일리탑(Xylitab)®) 및 락토스; 천연 또는 합성 검, 예를 들어 아카시아, 트라가칸트, 가티 검, 이사폴 껍질의 점액, 전분, 폴리비닐피롤리돈(예를 들어, 포비돈(Povidone)® CL, 콜리돈(Kollidon)® CL, 폴리플라스돈(Polyplasdone)® XL-10, 및 포비돈® K-12), 낙엽송 아라보갈락탄, 비검®, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 알긴산나트륨 등을 포함하고 이로 제한되지 않는다.
일반적으로, 분말 충전된 젤라틴 캡슐 제제에 20-70%의 결합제 수준이 사용된다. 정제 제제 내의 결합제 사용 수준은 직접 압축, 습식 과립화, 롤러 압축 또는 그 자체가 중등도 결합제로서 작용할 수 있는 충전제와 같은 다른 부형제의 사용에 따라 다양하다. 관련 기술 분야의 통상의 기술자는 제제의 결합제 수준을 결정할 수 있지만, 정제 제제에서 결합제 사용 수준은 70%까지가 일반적이다.
본원에서 설명되는 고체 투여 형태에 사용하기 적합한 윤활제 또는 활택제는 스테아르산, 수산화칼슘, 탈크, 옥수수 전분, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 염, 예를 들어 알루미늄, 칼슘, 마그네슘, 아연, 스테아르산, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 스테아르산아연, 왁스, 스테아로웨트(Stearowet)®, 붕산, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨, 류신, 폴리에틸렌 글리콜 또는 메톡시폴리에틸렌 글리콜, 예를 들어 카르보왁스(Carbowax)™, PEG 4000, PEG 5000, PEG 6000, 프로필렌 글리콜, 올레산나트륨, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 벤조에이트, 라우릴황산마그네슘 또는 라우릴황산나트륨 등을 포함하고 이로 제한되지 않는다. 본원에서 제공되는 일부 실시양태에서, 윤활제는 스테아르산, 수산화칼슘, 탈크, 옥수수 전분, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 아연 및 왁스로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본원에서 제공되는 일부 실시양태에서, 윤활제는 스테아르산마그네슘이다.
본원에서 설명되는 고체 투여 형태에 사용하기 적합한 희석제는 당(락토스, 수크로스 및 덱스트로스 포함), 폴리사카라이드(덱스트레이트 및 말토덱스트린 포함), 폴리올(만니톨, 자일리톨 및 소르비톨 포함), 시클로덱스트린 등을 포함하고 이로 제한되지 않는다. 본원에서 제공되는 일부 실시양태에서, 희석제는 락토스, 수크로스, 덱스트로스, 덱스트레이트, 말토덱스트린, 만니톨, 자일리톨, 소르비톨, 시클로덱스트린, 인산칼슘, 황산칼슘, 전분, 변형된 전분, 미세결정질 셀룰로스, 미세셀룰로스 및 활석으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본원에서 제공되는 일부 실시양태에서, 희석제는 미세결정질 셀룰로스이다.
용어 "비수용성 희석제"는 인산칼슘, 황산칼슘, 전분, 변형된 전분 및 미세결정질 셀룰로스 및 미세셀룰로스(예를 들어, 약 0.45 g/cm3의 밀도를 보유, 예컨대 아비셀, 분말 셀룰로스)와 같은 약학적 제제에 전형적으로 사용되는 화합물을 나타낸다.
본원에서 설명되는 고체 투여 형태에 사용하기 적합한 습윤제는 예를 들어 올레산, 글리세릴 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 사급 암모늄 화합물(예를 들어, 폴리쿼트(Polyquat) 10®), 올레산나트륨, 라우릴황산나트륨, 스테아르산마그네슘, 나트륨 도큐세이트, 트리아세틴, 비타민 E TPGS 등을 포함한다.
본원에서 설명되는 고체 투여 형태에 사용하기 적합한 계면활성제는 예를 들어 라우릴황산나트륨, 소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트, 폴리소르베이트, 폴록사머, 담즙산염, 글리세릴 모노스테아레이트, 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 공중합체, 예를 들어 플루로닉(Pluronic)®(바스프) 등을 포함한다. 본원에서 제공되는 일부 실시양태에서, 계면활성제는 라우릴황산나트륨, 소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트, 폴리소르베이트, 폴록사머, 담즙산염, 글리세릴 모노스테아레이트, 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본원에서 제공되는 일부 실시양태에서, 계면활성제는 라우릴황산나트륨이다.
본원에서 설명되는 고체 투여 형태에 사용하기 적합한 현탁제는 폴리비닐피롤리돈, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈 K12, 폴리비닐피롤리돈 K17, 폴리비닐피롤리돈 K25 또는 폴리비닐피롤리돈 K30, 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들어, 분자량이 약 300 내지 약 6000, 약 3350 내지 약 4000, 또는 약 7000 내지 약 5400인 폴리에틸렌 글리콜, 비닐 피롤리돈/아세트산비닐 공중합체(S630), 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시-프로필메틸셀룰로스, 폴리소르베이트-80, 히드록시에틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 검, 예를 들어 트라가칸트 검 및 아카시아 검, 구아 검, 잔탄(잔탄 검 포함), 당, 셀룰로스 유도체, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 폴리소르베이트-80, 알긴산나트륨, 폴리에톡실화 소르비탄 모노라우레이트, 폴리에톡실화 소르비탄 모노라우레이트, 포비돈 등을 포함하고 이로 제한되지 않는다.
본원에서 설명되는 고체 투여 형태에 사용하기 적합한 항산화제는 예를 들어, 부틸화된 히드록시톨루엔(BHT), 아스코르브산나트륨 및 토코페롤을 포함한다.
본원에서 설명되는 고체 투여 형태에 사용되는 첨가제들 사이에는 상당한 중첩이 있음을 이해하여야 한다. 따라서, 상기 나열된 첨가제는 본원에서 설명되는 고체 투여 형태에 포함될 수 있는 첨가제의 유형을 단지 예시하는 것이며, 이로 제한되는 것은 아니다. 이러한 첨가제의 양은 요구되는 특정 특성에 따라 관련 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
다른 실시양태에서, 약학적 제제의 하나 이상의 층이 가소화된다. 예시적으로, 가소제는 일반적으로 고비점 고체 또는 액체이다. 적합한 가소제는 코팅 조성물의 약 0.01 중량% 내지 약 50 중량%(w/w)로 첨가될 수 있다. 가소제는 디에틸 프탈레이트, 시트레이트 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, 아세틸화 글리세라이드, 트리아세틴, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 트리에틸 시트레이트, 디부틸 세바케이트, 스테아르산, 스테아롤, 스테아레이트 및 피마자유를 포함하고 이로 제한되지 않는다.
압축된 정제는 상기 설명한 제제의 벌크 블렌드를 압축함으로써 제조된 고체 투여 형태이다. 다양한 실시양태에서, 구강 내에서 용해되도록 고안된 압축된 정제는 하나 이상의 향미제를 포함할 것이다. 다른 실시양태에서, 압축된 정제는 최종 압축된 정제를 둘러싸는 필름을 포함할 것이다. 일부 실시양태에서, 필름 코팅은 제제로부터 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6의 지연 방출을 제공할 수 있다. 다른 실시양태에서, 필름 코팅은 환자 순응도를 돕는다(예컨대, 오파드라이(Opadry)® 코팅 또는 당 코팅). 오파드라이®를 포함하는 필름 코팅은 전형적으로 정제 중량의 약 1% 내지 약 3%로 다양하다. 다른 실시양태에서, 압축된 정제는 하나 이상의 부형제를 포함한다.
캡슐은 예를 들어 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6의 제제의 벌크 블렌드를 캡슐 내에 넣음으로써 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제제(비수성 현탁액 및 용액)는 연질 젤라틴 캡슐에 넣는다. 일부 실시양태에서, 제제(비수성 현탁액 및 용액)는 경질 외피 젤라틴 캡슐에 넣는다. 다른 실시양태에서, 제제는 표준 젤라틴 캡슐 또는 비젤라틴 캡슐, 예컨대 HPMC를 포함하는 캡슐에 넣는다. 다른 실시양태에서, 제제는 스프링클 캡슐에 넣어지고, 여기서 캡슐은 그 전체를 삼킬 수 있거나, 또는 캡슐이 개방되고 내용물은 음식을 먹기 전에 음식에 뿌려진다. 일부 실시양태에서, 치료 용량은 다중(예를 들어, 2개, 3개, 또는 4개) 캡슐로 분할된다. 일부 실시양태에서, 제제의 전체 용량은 캡슐 형태로 전달된다.
다양한 실시양태에서, 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6의 입자 및 하나 이상의 부형제는 건식 블렌딩되고, 경구 투여 후 약 30분 미만, 약 35분 미만, 약 40분 미만, 약 45분 미만, 약 50분 미만, 약 55분 미만 또는 약 60분 미만 내에 실질적으로 붕해되어 제제을 위장액 내로 방출하기에 충분한 경도를 갖는 덩어리, 예컨대 정제로 압축된다.
또 다른 측면에서, 투여 형태는 마이크로캡슐화된 제제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 다른 상용성 물질이 마이크로캡슐화 물질에 존재한다. 예시적인 물질은 pH 조절제, 침식 촉진제, 소포제, 항산화제, 향미제, 및 담체 물질, 예컨대 결합제, 현탁제, 붕해제, 충전제, 계면활성제, 가용화제, 안정화제, 윤활제, 습윤제 및 희석제를 포함하고 이로 제한되지 않는다.
본원에서 설명되는 마이크로캡슐화에 유용한 물질은 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6을 다른 비상용성 부형제로부터 충분히 단리하는, 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6과 상용성인 물질을 포함한다. 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6과 상용성인 물질은 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6의 화합물의 생체 내에서의 방출을 지연시키는 물질이다.
본원에서 설명되는 화합물을 포함하는 제제의 방출을 지연시키는데 유용한 예시적인 마이크로캡슐화 물질은 히드록시프로필 셀룰로스 에테르(HPC), 예를 들어 클루셀® 또는 니소(Nisso) HPC, 저 치환된 히드록시프로필 셀룰로스 에테르(L-HPC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 에테르(HPMC), 예를 들어 세피필름(Seppifilm)-LC, 파마코트®, 메톨로스(Metolose) SR, 메토셀®-E, 오파드라이 YS, 프리마플로(PrimaFlo), 베네셀(Benecel) MP824, 및 베네셀 MP843, 메틸셀룰로스 중합체, 예를 들어 메토셀®-A, 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트 아쿼에이트(HF-LS, HF-LG, HF-MS) 및 메톨로스®, 에틸셀룰로스(EC) 및 이들의 혼합물, 예를 들어 E461, 에토셀®, 아쿠알론(Aqualon)®-EC, 슈어릴리스(Surelease)®, 폴리비닐 알코올(PVA), 예를 들어 오파드라이 AMB, 히드록시에틸셀룰로스, 예를 들어 나트로졸(Natrosol)®, 카르복시메틸셀룰로스 및 카르복시메틸셀룰로스(CMC)의 염, 예를 들어 아쿠알론®-CMC, 폴리비닐 알코올 및 폴리에틸렌 글리콜 공중합체, 예를 들어 콜리코트(Kollicoat)IR®, 모노글리세라이드(마이베롤(Myverol)), 트리글리세라이드(KLX), 폴리에틸렌 글리콜, 변성 식용 전분, 아크릴계 중합체 및 아크릴계 중합체와 셀룰로스 에테르의 혼합물, 예컨대 유드라기트(Eudragit)® EPO, 유드라기트® L30D-55, 유드라기트® FS 30D, 유드라기트® L100-55, 유드라기트® L100, 유드라기트® S100, 유드라기트® RD100, 유드라기트® E100, 유드라기트® L12.5, 유드라기트® S12.5, 유드라기트® NE30D 및 유드라기트® NE 40D, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 세피필름, 예를 들어 HPMC와 스테아르산의 혼합물, 시클로덱스트린, 및 이들 물질들의 혼합물을 포함하고 이로 제한되지 않는다.
또 다른 실시양태에서, 가소제, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들어 PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350 및 PEG 800, 스테아르산, 프로필렌 글리콜, 올레산 및 트리아세틴이 마이크로캡슐화 물질에 혼입된다. 다른 실시양태에서, 약학적 조성물의 방출을 지연시키는데 유용한 마이크로캡슐화 물질은 USP 또는 내셔널 포뮬러리(National Formulary(NF))로부터 입수 가능하다. 또 다른 실시양태에서, 마이크로캡슐화 물질은 클루셀이다. 또 다른 실시양태에서, 마이크로캡슐화 물질은 메토셀이다.
마이크로캡슐화된 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6은 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 제제화될 수 있다. 이러한 공지된 방법은 예를 들어 분무 건조 공정, 스피닝 디스크(spinning disk)-용매 공정, 고온 용융 공정, 분무 냉각 방법, 유동층, 정전 침착, 원심분리 압출, 회전 현탁액 분리, 액체-기체 또는 고체-기체 계면에서의 중합, 압력 압출, 또는 분무 용매 추출조를 포함한다. 상기 기술 이외에, 여러 화학적 기술, 예를 들어 복합 코아세르베이션(complex coacervation), 용매 증발, 중합체-중합체 비상용성, 액체 매질에서의 계면 중합, 제자리 중합, 액체 내에서의 건조, 및 액체 매질에서의 탈용매화가 또한 사용될 수 있다. 게다가, 다른 방법, 예를 들어 롤러 압축, 압출/구형화, 코아세르베이션, 또는 나노입자 코팅이 이용될 수 있다.
한 실시양태에서, 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6의 입자는 상기 형태 중의 하나로 제제화되기 전에 마이크로캡슐화된다. 또 다른 실시양태에서, 일부 또는 대부분의 입자는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition (2000)]에 기재된 것과 같은 표준 코팅 절차를 사용하여 추가로 제제화되기 전에 코팅된다.
다른 실시양태에서, 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6의 고체 투여 제제는 하나 이상의 층으로 가소화(코팅)된다. 예시적으로, 가소제는 일반적으로 고비점 고체 또는 액체이다. 적합한 가소제는 코팅 조성물의 약 0.01 중량% 내지 약 50 중량%(w/w)로 첨가될 수 있다. 가소제는 디에틸 프탈레이트, 시트레이트 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, 아세틸화 글리세라이드, 트리아세틴, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 트리에틸 시트레이트, 디부틸 세바케이트, 스테아르산, 스테아롤, 스테아레이트 및 피마자유를 포함하고 이로 제한되지 않는다.
다른 실시양태에서, 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6을 갖는 제제를 포함하는 분말은 하나 이상의 약학적 부형제 및 향료를 포함하도록 제제화될 수 있다. 이러한 분말은 예를 들어 제제 및 임의의 약학적 부형제를 혼합하여 벌크 블렌드 조성물을 형성함으로써 제조될 수 있다. 추가의 실시양태는 또한 현탁제 및/또는 습윤제를 포함한다. 이 벌크 블렌드는 단위 투여 포장 또는 다중 투여 포장 단위로 균일하게 세분된다.
또 다른 실시양태에서, 발포성 분말이 또한 본 개시내용에 따라 제조된다. 발포성 염은 경구 투여를 위해 의약을 물에 분산시키는데 사용되어 왔다. 발포성 염은 과립 또는 거친 분말로서, 보통 중탄산나트륨, 시트르산 및/또는 타르타르산으로 이루어진 건조 혼합물에 약제를 함유하고 있다. 본원에서 설명되는 조성물의 염을 물에 첨가하면, 산과 염기가 반응하여 이산화탄소 기체가 방출되어 "발포"를 일으킨다. 발포성 염의 예는 예를 들어 다음 성분을 포함한다: 중탄산나트륨 또는 중탄산나트륨 및 탄산나트륨, 시트르산 및/또는 타르타르산의 혼합물. 성분이 약학적 용도에 적합하고 약 6.0 이상의 pH를 생성한다면, 이산화탄소의 방출을 초래하는 임의의 산-염기 조합물이 중탄산나트륨 및 시트르산 및 타르타르산 대신에 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 설명되는 고체 투여 형태는 장용 코팅된 지연 방출 경구 투여 형태로, 즉, 위장관의 소장에서의 방출에 영향을 미치기 위해 장용 코팅을 사용하는, 본원에서 설명되는 약학적 조성물의 경구 투여 형태로 제제화될 수 있다. 장용 코팅된 투여 형태는 그 자체가 코팅되거나 코팅되지 않은 활성 성분 및/또는 다른 조성물 성분의 과립, 분말, 펠렛, 비드 또는 입자를 함유하는 압축된 또는 성형된 또는 압출된 정제/몰드(코팅 또는 비코팅됨)일 수 있다. 장용 코팅된 경구 투여 형태는 또한 그 자체가 코팅되거나 코팅되지 않은 고체 담체 또는 조성물의 펠렛, 비드 또는 과립을 함유하는 캡슐(코팅 또는 비코팅됨)일 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "지연 방출"은 지연 방출 변경이 없었다면 달성되었을 것보다 더 먼 장관 내의 일반적으로 예측 가능한 일부 위치에서 방출이 달성될 수 있도록 하는 전달을 의미한다. 일부 실시양태에서, 방출을 지연하는 방법은 코팅이다. 임의의 코팅은 전체 코팅이 약 5 미만의 pH에서 위장액에 용해되지 않고 약 5 이상의 pH에서는 용해되도록 충분한 두께로 적용되어야 한다. pH 의존성 용해도 프로파일을 나타내는 임의의 음이온성 중합체가 하부 위장관으로의 전달을 달성하기 위해 본원에서 설명되는 방법 및 조성물에서 장용 코팅으로서 사용될 수 있을 것으로 기대된다. 일부 실시양태에서, 본원에서 설명되는 중합체는 음이온성 카르복실 중합체이다. 다른 실시양태에서, 중합체 및 그의 상용성 혼합물, 및 그의 특성 중 일부는 다음을 포함하고, 이로 제한되지 않는다:
곤충의 수지성 분비물로부터 수득되는 정련된 생성물인, 정제된 락(lac)으로도 불리는 쉘락(Shellac). 이 코팅은 pH가 7 초과인 매질에서 용해된다;
아크릴 중합체. 아크릴 중합체의 성능(주로 생물학적 유체에서의 그의 용해도)은 치환의 정도 및 유형에 기초하여 달라질 수 있다. 적합한 아크릴 중합체의 예는 메타크릴산 공중합체 및 암모늄 메타크릴레이트 공중합체를 포함한다. 유드라기트 시리즈 E, L, S, RL, RS 및 NE(롬 파마(Rohm Pharma))는 유기 용매에 용해된 것으로, 수성 분산액으로, 또는 건조 분말로 입수 가능하다. 유드라기트 시리즈 RL, NE 및 RS는 위장관에서 불용성이지만, 투과성이고 주로 결장 표적화에 사용된다. 유드라기트 시리즈 E는 위에서 용해된다. 유드라기트 시리즈 L, L-30D 및 S는 위에서 불용성이고 장에서 용해된다;
셀룰로스 유도체. 적합한 셀룰로스 유도체의 예는 에틸 셀룰로스; 셀룰로스의 부분적 아세테이트 에스테르와 프탈산 무수물의 반응 혼합물이다. 성능은 치환의 정도 및 유형에 기초하여 달라질 수 있다. 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP)는 6 초과의 pH에서 용해된다. 아쿠아테릭(Aquateric)(FMC)은 수성계 시스템이고, 1 ㎛ 미만의 입자를 갖는 분무 건조된 CAP 슈도라텍스(psuedolatex)이다. 아쿠아테릭 중의 다른 성분은 플루로닉, 트윈(Tween), 및 아세틸화된 모노글리세라이드를 포함할 수 있다. 다른 적합한 셀룰로스 유도체는 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트(이스트맨(Eastman)); 메틸셀룰로스(파마코트, 메토셀); 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트(HPMCP); 히드록시프로필메틸 셀룰로스 숙시네이트(HPMCS); 및 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(예를 들어, AQOAT(신에츠(Shin Etsu)))를 포함한다. 성능은 치환의 정도 및 유형에 기초하여 달라질 수 있다. 예를 들어, HPMCP, 예컨대 HP-50, HP-55, HP-55S, HP-55F 등급이 적합하다. 성능은 치환의 정도 및 유형에 기초하여 달라질 수 있다. 예를 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트의 적합한 등급은 pH 5에서 용해되는 AS-LG(LF), pH 5.5에서 용해되는 AS-MG(MF), 및 더 높은 pH에서 용해되는 AS-HG(HF)를 포함하고, 이로 제한되지 않는다. 이들 중합체는 과립으로서 제공되거나, 또는 수성 분산액을 위한 미세 분말로서 제공된다;
폴리 비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP). PVAP는 5 초과의 pH에서 용해되며, 수증기 및 위액 투과성이 훨씬 더 작다.
일부 실시양태에서, 코팅은 가소제, 및 가능하게는 관련 기술 분야에서 잘 공지되어 있는 다른 코팅 부형제, 예컨대, 착색제, 탈크 및/또는 스테아르산마그네슘을 함유할 수 있으며, 보통 함유한다. 적합한 가소제는 트리에틸 시트레이트(시트로플렉스(Citroflex) 2), 트리아세틴(글리세릴 트리아세테이트), 아세틸 트리에틸 시트레이트(시트로플렉(Citroflec) A2), 카르보왁스 400(폴리에틸렌 글리콜 400), 디에틸 프탈레이트, 트리부틸 시트레이트, 아세틸화된 모노글리세라이드, 글리세롤, 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜, 및 디부틸 프탈레이트를 포함한다. 특히, 음이온성 카르복실 아크릴 중합체는 보통 10-25 중량%의 가소제, 특히 디부틸 프탈레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 트리에틸 시트레이트 및 트리아세틴을 함유할 것이다. 통상적인 코팅 기술, 예컨대, 분무 또는 팬 코팅이 코팅을 적용하는 데 이용된다. 코팅 두께는 경구 투여 형태가 장관 내의 원하는 국소 전달 부위에 도달할 때까지 온전하게 남아있는 것을 보장하기에 충분하여야 한다.
가소제 외에 착색제, 점착방지제, 계면활성제, 소포제, 활택제(예를 들어, 카르나우바 왁스 또는 PEG)를 코팅에 첨가하여 코팅 물질을 가용화시키거나 분산시키고, 코팅 성능 및 코팅된 생성물을 개선할 수 있다.
다른 실시양태에서, 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6을 포함하는, 본원에서 설명되는 제제는 박동성 투여 형태를 사용하여 전달된다. 박동성 투여 형태는 제어된 지체 시간 후에 미리 결정된 시점에 또는 특정 부위에서 1회 이상의 즉시 방출 펄스를 제공할 수 있다. 많은 다른 유형의 제어 방출 시스템이 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있으며, 본원에서 설명되는 제제와 함께 사용하기에 적합하다. 그러한 전달 시스템의 예는 예를 들어 중합체 기반 시스템, 예컨대, 폴리락트산 및 폴리글리콜산, 폴리무수물 및 폴리카프로락톤; 다공성 매트릭스; 스테롤, 예컨대, 콜레스테롤, 콜레스테롤 에스테르 및 지방산, 또는 중성 지방, 예컨대, 모노-, 디- 및 트리글리세라이드를 포함하는 지질인 비중합체 기반 시스템; 하이드로겔 방출 시스템; 실라스틱(silastic) 시스템; 펩티드 기반 시스템; 왁스 코팅; 생체침식성 투여 형태; 통상적인 결합제를 사용하는 압축 정제 등을 포함한다. 예를 들어, 문헌 [Liberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms, 2 Ed., Vol. 1, pp. 209-214 (1990); Singh et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2nd Ed., pp. 751-753 (2002)]; 미국 특허 제4,327,725호, 미국 특허 제4,624,848호, 미국 특허 제4,968,509호, 미국 특허 제5,461,140호, 미국 특허 제5,456,923호, 미국 특허 제5,516,527호, 미국 특허 제5,622,721호, 미국 특허 제5,686,105호, 미국 특허 제5,700,410호, 미국 특허 제5,977,175호, 미국 특허 제6,465,014호 및 미국 특허 제6,932,983호(이들 각각은 구체적으로 참고로 포함됨)를 참조한다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6의 입자 및 하나 이상의 분산제 또는 현탁제를 포함하는, 대상체에게 경구 투여하기 위한 약학적 제제가 제공된다. 상기 제제는 현탁을 위한 분말 및/또는 과립일 수 있으며, 물과의 혼합시에 실질적으로 균일한 현탁액이 얻어진다.
주어진 첨가제는 종종 현장의 상이한 의사에 의해 상이하게 분류되거나 또는 보통 임의의 몇몇 상이한 기능을 위해 사용되기 때문에, 본원에서 설명되는 수성 분산액 또는 현탁액에서 사용되는 상기 열거된 첨가제들 사이에 중복이 있음을 알아야 한다. 따라서, 상기 열거된 첨가제들은 본원에서 설명되는 제제에 포함될 수 있는 첨가제의 유형을 단순히 예시하는 것으로 여겨져야 하고, 한정하는 것으로 여겨져서는 안 된다. 그러한 첨가제의 양은 요망되는 특정 특성에 따라 관련 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
투여 및 치료 요법
일부 실시양태에서, 포유동물에게 투여되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6의 양은 약 0.5 mg/일 내지 약 1000 mg/일이다. 일부 실시양태에서, 포유동물에게 투여되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6의 양은 약 1 mg/일 내지 약 500 mg/일이다. 일부 실시양태에서, 포유동물에게 투여되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6의 양은 약 2 mg/일 내지 약 400 mg/일이다. 일부 실시양태에서, 포유동물에게 투여되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6의 양은 약 5 mg/일 내지 약 300 mg/일이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 또는 포유동물에게 투여되는 화합물 6은 약 10 mg/일 내지 약 160 mg/일이다. 일부 실시양태에서, 포유동물에게 투여되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6의 양은 약 5 mg/일 내지 약 100 mg/일이다. 일부 실시양태에서, 포유동물에게 투여되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6의 양은 약 1 mg/일 내지 약 50 mg/일이다. 일부 실시양태에서, 포유동물에게 투여되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6의 양은 약 2 mg/일 내지 약 50 mg/일이다. 일부 실시양태에서, 포유동물에게 투여되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6의 양은 약 2 mg/일 내지 약 30 mg/일이다. 일부 실시양태에서, 포유동물에게 투여되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6의 양은 약 1 mg/일 내지 약 20 mg/일이다. 일부 실시양태에서, 포유동물에게 투여되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6의 양은 약 2 mg/일 내지 약 20 mg/일이다. 일부 실시양태에서, 포유동물에 투여되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6의 양은 약 1 mg/일 내지 약 10 mg/일이다. 일부 실시양태에서, 포유동물에게 투여되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6의 양은 약 2 mg/일 내지 약 10 mg/일이다. 일부 실시양태에서, 포유동물에게 투여되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6의 양은 약 500 mg/일이다. 일부 실시양태에서, 포유동물에게 투여되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6의 양은 약 450 mg/일이다. 일부 실시양태에서, 포유동물에게 투여되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6의 양은 약 400 mg/일이다. 일부 실시양태에서, 포유동물에게 투여되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6의 양은 약 350 mg/일이다. 일부 실시양태에서, 포유동물에게 투여되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6의 양은 약 300 mg/일이다. 일부 실시양태에서, 포유동물에게 투여되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6의 양은 약 275 mg/일이다. 일부 실시양태에서, 포유동물에게 투여되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6의 양은 약 250 mg/일이다. 일부 실시양태에서, 포유동물에게 투여되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6의 양은 약 225 mg/일이다. 일부 실시양태에서, 포유동물에게 투여되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6의 양은 약 200 mg/일이다. 일부 실시양태에서, 포유동물에게 투여되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6의 양은 약 190 mg/일이다. 일부 실시양태에서, 포유동물에게 투여되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6의 양은 약 180 mg/일이다. 일부 실시양태에서, 포유동물에게 투여되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6의 양은 약 170 mg/일이다. 일부 실시양태에서, 포유동물에게 투여되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6의 양은 약 160 mg/일이다. 일부 실시양태에서, 포유동물에게 투여되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6의 양은 약 150 mg/일이다. 일부 실시양태에서, 포유동물에게 투여되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6의 양은 약 140 mg/일이다. 일부 실시양태에서, 포유동물에게 투여되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6의 양은 약 130 mg/일이다. 일부 실시양태에서, 포유동물에게 투여되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6의 양은 약 120 mg/일이다. 일부 실시양태에서, 포유동물에게 투여되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6의 양은 약 110 mg/일이다. 일부 실시양태에서, 포유동물에게 투여되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6의 양은 약 100 mg/일이다. 일부 실시양태에서, 포유동물에게 투여되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6의 양은 약 95 mg/일이다. 일부 실시양태에서, 포유동물에게 투여되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6의 양은 약 90 mg/일이다. 일부 실시양태에서, 포유동물에게 투여되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6의 양은 약 85 mg/일이다. 일부 실시양태에서, 포유동물에게 투여되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6의 양은 약 80 mg/일이다. 일부 실시양태에서, 포유동물에게 투여되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6의 양은 약 75 mg/일이다. 일부 실시양태에서, 포유동물에게 투여되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6의 양은 약 70 mg/일이다. 일부 실시양태에서, 포유동물에게 투여되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6의 양은 약 65 mg/일이다. 일부 실시양태에서, 포유동물에게 투여되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6의 양은 약 60 mg/일이다. 일부 실시양태에서, 포유동물에게 투여되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6의 양은 약 55 mg/일이다. 일부 실시양태에서, 포유동물에게 투여되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6의 양은 약 50 mg/일이다. 일부 실시양태에서, 포유동물에게 투여되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6의 양은 약 45 mg/일이다. 일부 실시양태에서, 포유동물에게 투여되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6의 양은 약 40 mg/일이다. 일부 실시양태에서, 포유동물에게 투여되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6의 양은 약 35 mg/일이다. 일부 실시양태에서, 포유동물에게 투여되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6의 양은 약 30 mg/일이다. 일부 실시양태에서, 포유동물에게 투여되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6의 양은 약 25 mg/일이다. 일부 실시양태에서, 포유동물에게 투여되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6의 양은 약 20 mg/일이다. 일부 실시양태에서, 포유동물에게 투여되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6의 양은 약 15 mg/일이다. 일부 실시양태에서, 포유동물에게 투여되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6의 양은 약 10 mg/일이다. 일부 실시양태에서, 포유동물에게 투여되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6의 양은 약 5 mg/일이다. 일부 실시양태에서, 포유동물에게 투여되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6의 양은 약 2 mg/일이다. 일부 실시양태에서, 포유동물에게 투여되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6의 양은 약 1 mg/일이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6은 경구 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6은 1 일 1회, 1일 2회 또는 1일 3회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6은 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6은 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6은 격일로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6은 유지 요법이다.
화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6은 MAGL의 억제를 위한, 또는 염증 또는 신경병성 통증의 치료를 비롯한, MAGL의 억제로부터 적어도 부분적으로 이익을 얻는 질환 또는 병태의 치료를 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다. 또한, 치료를 필요로 하는 대상체에서 본원에서 설명되는 임의의 질환 또는 병태를 치료하는 방법은 치료 유효량으로 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 용매화물을 함유하는 약학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 것을 수반한다.
화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6을 함유하는 조성물은 예방, 치료 또는 유지 치료를 위해 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6은 치료 용도로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6은 예방 용도로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6은 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6은 격일로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6은 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6은 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6은 1일 3회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6은 1일 4회 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6은 질환의 진전, 허용 불가능한 독성, 또는 개인의 선택이 있을 때까지 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6은 질환의 진전, 허용 불가능한 독성, 또는 개인의 선택이 있을 때까지 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6은 질환의 진전, 허용 불가능한 독성, 또는 개인의 선택이 있을 때까지 격일로 투여된다.
환자의 상태가 개선되는 경우, 의사의 재량에 따라 화합물은 계속적으로 투여될 수 있으며, 대안적으로, 투여되는 약물의 용량은 특정한 길이의 시간 동안 일시적으로 감소되거나 일시적으로 유예될 수 있다(즉, "휴약"). 휴약 길이는 단지 예로서, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 10일, 12일, 15일, 20일, 28일, 35일, 50일, 70일, 100일, 120일, 150일, 180일, 200일, 250일, 280일, 300일, 320일, 350일, 또는 365일을 비롯하여, 2일 내지 1년으로 다양할 수 있다. 휴약기 동안의 용량 감소율은 단지 예로서 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100%를 비롯하여 10%-100%일 수 있다.
일단 환자의 상태가 개선되면, 필요할 경우 유지 용량이 투여된다. 후속적으로, 투여량 또는 투여 빈도, 또는 이들 둘 모두는 증상의 함수로서, 개선된 질환, 장애 또는 병태가 유지되는 수준까지 감소될 수 있다. 그러나, 환자는 증상의 임의의 재발시에 간헐적 치료를 장기적으로 필요로 할 수 있다.
이러한 양에 상응하는 주어진 작용제의 양은 특정 화합물, 질환의 중증도, 치료를 필요로 하는 대상체 또는 숙주의 상황(예를 들어, 체중)과 같은 요인에 따라 달라지지만, 그럼에도 불구하고, 상기 양은 예를 들어 투여되는 특정 작용제, 투여 경로 및 치료되는 대상체 또는 숙주를 비롯하여 사례를 둘러싸고 있는 특정 상황에 따라 관련 기술 분야에 공지된 방식으로 일상적으로 결정될 수 있다. 그러나, 일반적으로, 성인 치료에 이용되는 용량은 전형적으로 1일당 0.02-5000 mg, 또는 1일당 약 1-1500 mg의 범위일 것이다. 원하는 용량은 단회 용량으로, 또는 동시에(또는 짧은 기간에 걸쳐) 또는 적절한 간격으로 투여되는 분할된 용량으로, 예를 들어, 1일 2회, 3회, 4회 또는 이보다 더 많은 하위 용량으로 편리하게 제시될 수 있다.
본원에서 설명되는 약학적 조성물은 정확한 투여량의 단회 투여에 적합한 단위 투여 형태로 존재할 수 있다. 단위 투여 형태에서, 제제는 적당량의 하나 이상의 화합물을 함유하는 단위 용량으로 나누어진다. 단위 투여 형태는 개별적인 양의 제제를 포함하는 패키지의 형태로 존재할 수 있다. 비제한적인 예는 패키징된 정제 또는 캡슐, 및 바이알 또는 앰퓰 내의 분말이다. 수성 현탁 조성물은 단회 용량의 재밀폐 불가능한 용기 중에 패키징될 수 있다. 대안적으로, 다회 용량 재밀폐 가능 용기가 사용될 수 있으며, 이 경우, 조성물 중에 방부제를 포함시키는 것이 전형적이다. 전술한 범위는 단지 제안적인 것이며, 그 이유는 개별 치료 요법과 관련된 변수들의 수가 많고, 이러한 권장된 값으로부터 상당히 벗어나는 경우가 드물지 않기 때문이다. 이러한 투여량은 사용되는 화합물의 활성, 치료되는 질환 또는 병태, 투여 방식, 개별 대상체의 요건, 치료되는 질환 또는 병태의 중증도, 및 의사의 판단을 포함하고 이로 제한되지 않는 다수의 변수에 따라 변경될 수 있다.
이러한 치료 요법의 독성 및 치료 효능은 세포 배양물 또는 실험 동물에서의 표준적인 약학적 절차에 의해 결정될 수 있는데, 이는 LD50(집단의 50%에 대하여 치명적인 용량) 및 ED50(집단의 50%에서 치료적으로 유효한 용량)의 결정을 포함하고 이로 제한되지 않는다. 독성 효과와 치료 효과 사이의 용량비가 치료 지수이며, 이것은 LD50과 ED50 사이의 비로서 표현될 수 있다. 높은 치료 지수를 나타내는 화합물이 바람직하다. 세포 배양 검정 및 동물 연구로부터 수득된 데이터는 인간에서 사용하기 위한 일정 범위의 투여량을 제제화하는 데 사용될 수 있다. 이러한 화합물의 투여량은 독성을 최소화하여, ED50을 포함하는 일정 범위의 순환 농도 내에 있는 것이 바람직하다. 투여량은 이용되는 투여 형태 및 이용되는 투여 경로에 따라 상기 범위 내에서 달라질 수 있다
방법
본원에서 개시되는 일부 실시양태에서 MAGL의 활성을 조절하는 방법이 제시된다. 예를 들어, 고려되는 방법은 상기 효소를 본원에서 설명되는 화합물에 노출시키는 것을 포함한다. 본원에서 설명되는 화합물의 MAGL을 조절하거나 억제하는 능력은 관련 기술 분야에 공지된 및/또는 본원에서 설명되는 절차에 의해 평가된다. 본 개시내용의 또 다른 측면은 환자에서 MAGL의 발현 또는 활성과 관련된 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에서 급성 또는 만성 통증 및 신경병증 중 하나 이상과 같은 장애를 치료 및/또는 예방하는 방법이 본원에서 개시된다. 개시된 방법은 약학적 유효량의 본원에서 설명되는 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
신경병성 통증 및 염증
MAGL 억제제는 신경병성 통증 모델을 비롯한 몇몇 설치류 통증 모델에서 효과적이다. 또한, MAGL 억제제는 여러 전임상 모델에서 질환 및 염증을 감소시킨다. 마우스의 다발성 경화증의 실험적 자가면역 뇌척수염 모델에서, MAGL 억제는 질병의 중증도를 감소시키고, 탈수초를 억제하고, 염증을 감소시켰다. 일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에서 설명되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 통증을 치료하는 방법이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에서 설명되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 신경병성 통증을 치료하는 방법이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에서 설명되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 염증성 통증을 치료하는 방법이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에서 설명되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 염증을 치료하는 방법이 제공된다.
급성 통증, 염증성 통증, 암 통증 및 말초 신경병증에 의해 유발되는 통증
MAGL 억제제는 급성 통증, 염증성 통증, 암 통증, 및 화학요법 유도 말초 신경병증에 의해 유발되는 통증의 모델을 포함하는 여러 설치류 통증 모델에서 효능을 나타냈다.
일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에서 설명되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 급성 통증을 치료하는 방법이 본원에서 개시된다. 일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에서 설명되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 염증성 통증을 치료하는 방법이 본원에서 개시된다. 일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에서 설명되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 암 통증을 치료하는 방법이 본원에서 개시된다. 일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에서 설명되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 말초 신경병증에 의해 유발되는 통증을 치료하는 방법이 본원에서 개시된다.
중추 통증
중추 통증은 중추 신경계의 병변 또는 기능 부전으로 인한 신경병성 통증, 예컨대 뇌졸중 후, 다발성 경화증, 시신경 척수염, 특발성 염증성 횡단 척수염, 척수 손상, 상완-요골(brachial-radial) 통증 증후군, 및 중추 두개안면 통증이다. 엑소칸나비노이드는 다발성 경화증과 관련된 중추 통증에서 활성을 보였다. 예를 들면, CB1 효능제인 델타-9-테트라히드로칸나비놀 및 칸나비디올(또 다른 대마초 유래 알코올)을 함유하는 구강 점막 스프레이인 THC/CBD를 사용하는, MS 및 중추 통증에 대한 제3자 4주 무작위 배정 이중맹검 위약 대조군 평행군 시험(third-party 4-week randomized double-blind placebo-controlled parallel group trial)은 활성제가 통증(RS-11) 및 수면 장애의 평균 강도를 감소시키는데 있어서 위약보다 우수하다는 것을 보여주었다. 동일한 THC/CBD 제제를 2단계 설계를 사용하여 중추 신경병성 통증을 갖는 MS 환자의 후기 군에서 연구하였고, 이 연구의 제2 상에서 통증 NRS-11 및 수면 품질의 개선과 마찬가지로 치료 실패까지의 시간(일차 종점)은 통계적으로 THC/CBD에 유리하였다. 중추 통증에서 엑소칸나비노이드에 대한 다른 여러 개의 제3자 연구는 활성을 나타냈다.
일부 실시양태에서, 본원에서 설명되는 MAGL 억제제는 중추 통증의 치료에 대한 효능을 갖는다. 일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에서 설명되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 중추 통증을 치료하는 방법이 본원에서 개시된다. 일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에서 설명되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 뇌졸중 후 통증을 치료하는 방법이 본원에서 개시된다. 일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에서 설명되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 다발성 경화증과 관련된 통증을 치료하는 방법이 본원에서 개시된다. 일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에서 설명되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 시신경 척수염을 치료하는 방법이 본원에서 개시된다. 일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에서 설명되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 특발성 염증성 횡단 척수염을 치료하는 방법이 본원에서 개시된다. 일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에서 설명되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 척수 손상과 관련된 통증을 치료하는 방법이 본원에서 개시된다. 일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에서 설명되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 상완-요골 통증 증후군을 치료하는 방법이 본원에서 개시된다. 일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에서 설명되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 중추 두개안면 통증을 치료하는 방법이 본원에서 개시된다.
섬유 근육통
섬유 근육통(FM)은 확산성 신체 통증 및 압력 이질통의 존재를 특징으로 하는 흔한 만성적인 특발성 병태이다. FM에서의 엑소칸나비노이드에 대한 여러 개의 제3자 연구가 활성을 나타냈다. 예를 들어, FM에 의해 영향을 받는 일상 생활의 여러 활동에 대한 제약을 측정하는 통증 척도(예를 들어, NRS-11, 통증 VAS) 및 섬유 근육통 영향 설문지(FIQ: Fibromyalgia Impact Questionnaire)는 FM 임상 시험에서 약물의 활성을 입증한 바 있다. 8주 동안의 40명의 환자에 대한 연구에서, 엑소칸나비노이드는 위약에 비해 10 cm VAS로 측정된 통증을 개선하였고, 불안의 FIQ 영역 및 FIQ 총 점수를 개선하였다.
일부 실시양태에서, 본원에서 설명되는 MAGL 억제제는 FM의 치료에 대한 효능을 갖는다. 일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에서 설명되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 섬유 근육통을 치료하는 방법이 본원에서 개시된다.
편두통
편두통은 흔한 일시적인 두부 및 안면 통증 장애이다. 편두통의 발병은 NSAID, 아세트아미노펜, 다양한 트립탄(예를 들어, 수마트립탄), 및 구토방지제로 단시간에 치료할 수 있지만, 일부 편두통 환자는 기존 치료법에 반응하지 않는 통증을 갖는다. 제3자 데이터는 엔도칸나비노이드 경로가 편두통과 관련이 있을 수 있음을 시사하고 있다. 만성 편두통 및 개연성 있는 진통제 과용으로 인한 두통이 있는 환자에서, CSF 샘플은 건강한 대조군에 비해 높은 수준의 엔도칸나비노이드 팔미토일에탄올아미드 및 낮은 수준의 아난다미드를 나타내었다. 또한, 편두통에 대해 초기 진단을 받은 환자는 마리화나 요법을 개시한 후 편두통의 빈도가 감소하는 것으로 나타났다.
일부 실시양태에서, 본원에서 설명되는 MAGL 억제제는 편두통의 치료에 대한 효능을 갖는다. 일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에서 설명되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 편두통을 치료하는 방법이 본원에서 개시된다.
겸상 적혈구 질환에서의 혈관 폐쇄성 통증 발증
혈관 폐쇄성 통증 발증은 성인 헤모글로빈 베타 유전자의 돌연변이로 인한 유전성 질환인 겸상 적혈구 질환(SCD)을 앓고 있는 환자에 있어서 미세모세관의 폐색 및 허혈성 통증과 함께 적혈구(RBC)의 변형된 유동성의 결과로 생각된다. 제3자 데이터는 인간 겸상 헤모글로빈을 발현하는 마우스에서 통증 관련 거동 및 신경화학적 변화가 마우스를 칸나비노이드 수용체 효능제로 치료함으로써 현저하게 개선됨을 입증하였다.
일부 실시양태에서, 본원에서 설명되는 MAGL 억제제는 SCD에서의 혈관 폐쇄성 통증 발증의 치료에 대한 효능을 갖는다. 일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에서 설명되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 겸상 적혈구 질환에서의 혈관 폐쇄성 통증 발증을 치료하는 방법이 본원에서 개시된다.
다발성 경화증 증상 치료
모든 하위 유형의 다발성 경화증(MS) 환자의 거의 모두가 경직, 통증, 수면 방해, 방광 기능장애 및 피로 중 하나 이상의 증상을 갖는다. 질환 완화 요법은 증상을 개선하지 않는다. 경직은 MS 환자의 80% 초과에 대해 영향을 미치며; 34%는 경증, 중증 또는 완전한 경직을 보인다. 중증 경직은 치료의 비용 및 수준과 연관되어 있어, MS에 있어서의 삶의 질과 독립적으로 관련되어 있다. 제3자 연구는 MS 경직 및 통증의 치료를 위한 엑소칸나비노이드의 사용을 뒷받침하고 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 설명되는 MAGL 억제제는 다발성 경화증과 관련된 경직, 통증, 수면 방해, 또는 방광 기능장애의 치료에 대한 효능을 갖는다. 일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에서 설명되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 다발성 경화증과 관련된 경직, 통증, 수면 방해, 또는 방광 기능장애를 치료하는 방법이 본원에서 개시된다.
기능성 흉통
비-GERD, 비심장성 흉통으로도 불리는 기능성 흉통은 상부 GI 구조의 불편함이 가슴에서 인지되는 기능성 위장관 질환이다. 의료 자원을 소비하여 치료 가능한 다른 병태를 배제하는 것 이외에도, 기능성 흉통은 환자에게 고통을 초래한다. 이것은 삼환계 항우울제 또는 세로토닌 노르에피네프린 재흡수 억제제로 치료될 수 있지만, 모든 환자들이 이에 반응하는 것은 아니다. GI 과민성에 기인한 증후군인 기능성 흉통이 있는 환자에 있어서, 제3자 데이터는 엑소칸나비노이드가 위약 대조군을 사용한 4주의 연구에서 흉통 증상을 개선하고, 식도의 풍선 팽창에 대한 감각 역치를 상승시킴을 보여주었다.
일부 실시양태에서, 본원에서 설명되는 MAGL 억제제는 기능성 흉통의 치료에 대한 효능을 갖는다. 일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에서 설명되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 기능성 흉통을 치료하는 방법이 본원에서 개시된다.
류마티스 관절염과 골관절염
제3자 데이터는 CB1 및 CB2 수용체가 류마티스 관절염(RA) 및 골관절염(OA) 환자의 활액 내에 존재하는 것을 보여주었다. 엔도칸나비노이드 아난다미드 및 2-AG는 RA 및 OA 환자의 활액에서는 확인되었지만, 정상 지원자에게서는 발견되지 않았다. 또한, 나빅시몰(THC/CBD 구강점막 스프레이)을 사용한 RA 환자에 대한 작은 시험은 휴식시 움직임에 대한 개선된 통증, 개선된 수면, 및 28개의 관절에서 표준 RA 질환 활성도 점수의 개선을 나타내었다.
일부 실시양태에서, 본원에서 설명되는 MAGL 억제제는 RA 및 OA에서 통증 및 염증의 치료에 대한 효능을 갖는다. 일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에서 설명되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 류마티스성 관절염 또는 골관절염을 치료하는 방법이 본원에서 개시된다. 일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에서 설명되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 류마티스성 관절염 또는 골관절염을 치료하는 방법이 본원에서 개시된다.
알츠하이머병
알츠하이머병(AD)은 미국에서 약 530만 명에서 발병하는 치매의 가장 흔한 원인이다. 초조행동 및 공격성은 치매를 앓는 환자를 병원에 수용하는데 있어서 위험한 요인이다. 제3자 데이터는 엑소칸나비노이드가 AD 환자에 있어서 식욕부진을 개선하고, 초조행동을 감소시키고, 야간에 나타나는 초조행동을 감소시켰다. 이 데이터는 MAGL 억제제가 치매 및 초조행동을 보이는 AD 환자에게 효과가 있음을 시사한다.
일부 실시양태에서, 본원에서 설명되는 MAGL 억제제는 알츠하이머병의 치료에 대한 효능을 갖는다. 일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에서 설명되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 알츠하이머병을 치료하는 방법이 본원에서 개시된다.
기능성 소화불량
기능성 소화불량(FD)은 임상 실무에서 마주치게 되는 가장 흔한 위장관 질환 중 하나이다. 여러 개의 병리생리학적 메카니즘이 중추 또는 말초 감작화에 기인한 내장 과민성, 저등급 염증 상태, 위장관 호르몬의 분비 변화, 유전적 소인 및 비정상적인 위내용물 배출 또는 위장 적응을 비롯한, FD의 증상 발생의 근간을 이루고 있다고 제안된 바 있다. 제3자 데이터는 엔도칸나비노이드 시스템의 기능이 FD 환자에서 변화된다는 가설을 뒷받침한다.
일부 실시양태에서, 본원에서 설명되는 MAGL 억제제는 기능성 소화불량의 치료에 대한 효능을 갖는다. 일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에서 설명되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 기능성 소화불량을 치료하는 방법이 본원에서 개시된다.
염증성 장 질환
염증성 장 질환(IBD)은 소화관의 전부 또는 일부의 만성 염증을 포함한다. IBD는 주로 궤양성 대장염 및 크론병을 포함한다. 이 둘 모두는 보통 심한 설사, 통증, 피로 및 체중 감소를 수반한다. IBD는 사람을 쇠약하게 만들 수 있고, 때로는 생명을 위협하는 합병증으로 이어진다. 제3자 데이터는 MAGL 억제가 IBD 마우스 모델에서 보호 효과가 있음을 보여주었다.
일부 실시양태에서, 본원에서 설명되는 MAGL 억제제는 염증성 장 질환의 치료에 대한 효능을 갖는다. 일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에서 설명되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 염증성 장 질환을 치료하는 방법이 본원에서 개시된다.
골격근 타박상
골격근 타박상은 근육에 대한 직접적이고 거친 압축력을 나타낸다. 타박상은 가장 흔한 스포츠 관련 부상 중 하나이다. 타박상의 중증도는 간단한 피부 타박상으로부터 근육 및 골 타박상, 내부 장기 타박상에 이르기까지 다양하다. 제3자 데이터에서, MGLL 억제는 골격근 타박상 래트 모델에서 항염증성 효과를 입증하였다
일부 실시양태에서, 본원에서 설명되는 MAGL 억제제는 골격근 타박상의 치료에 대한 효능을 갖는다. 일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에서 설명되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 골격근 타박상을 치료하는 방법이 본원에서 개시된다.
또 다른 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에서 설명되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 본원에서 개시되고, 여기서 질환 또는 장애는 간질/발작 장애, 다발성 경화증, 시신경 척수염(NMO), 투렛 증후군, 알츠하이머병 및 과민성 장 증후군과 관련된 복통으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에서 설명되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 간질/발작 장애를 치료하는 방법이 본원에서 개시된다. 또 다른 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에서 설명되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 다발성 경화증을 치료하는 방법이 본원에서 개시된다. 또 다른 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에서 설명되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 시신경 척수염(NMO)을 치료하는 방법이 본원에서 개시된다. 또 다른 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에서 설명되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 투렛 증후군을 치료하는 방법이 본원에서 개시된다. 또 다른 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에서 설명되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 알츠하이머병을 치료하는 방법이 본원에서 개시된다. 또 다른 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에서 설명되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 과민성 장 증후군과 관련된 복통을 치료하는 방법이 본원에서 개시된다.
또 다른 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에서 설명되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 급성 통증, 염증성 통증, 암 통증, 말초 신경병증에 의해 유발되는 통증, 중추 통증, 섬유근육통, 편두통, 겸상 적혈구 질환에서의 혈관 폐쇄성 통증 발증, 기능성 흉통, 류마티스성 관절염, 골관절염, 기능성 소화불량, 또는 다발성 경화증과 관련된 경직, 통증, 수면 방해, 또는 방광 기능장애를 치료하는 방법이 본원에서 개시된다.
뚜렛 증후군 및 만성 운동 또는 음성 틱 장애
뚜렛 증후군(TS)은 18세 이전에 발병하는 만성 운동 및 음성 틱을 특징으로 하는 신경발달 병태이다. 틱은 신속하고 재발하며 무의미한 움직임 또는 발성이다. 지속성 운동 또는 음성 틱 장애는 각각 고립된 운동 또는 음성 틱을 특징으로 하는 2개의 인정된 증후군이다. 다른 측면에서, 지속성 운동 또는 음성 틱 장애의 상태는 TS와 유사하다.
TS는 주로 어린 시절의 질환으로 간주되며, 약 5세에 발병한다. 틱은 일반적으로 10대 중반까지 심각해진 후, 청소년기 후기와 성인기 초기에 감소한다. 성년기까지의 틱의 지속성을 객관적으로 재검토한 결과, 아동기에 TS로 진단된 성인의 90%가 여전히 틱이 보이는 것으로 나타났다.
TS는 가변성 발현으로 유전성이 매우 높다. 남성은 3 내지 4 대 1의 비율로 여성보다 더 흔하게 이환된다. TS는 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD) 및 강박 장애(OCD)와 함께 자주 발생한다. TS의 영향은 상당하며, 실업, 성과 미달, 틱 중증도의 증가, OCD, ADHD, 불안 및 우울증과 같은 공존하는 병적 상태의 존재와 종종 관련되어 삶의 질이 감소한다.
TS에 대한 제3자의 정량적 영상화 연구는 아동 및 성인에 걸친 꼬리핵의 부피 감소 및 감각 운동 피질의 박화를 보여주었다. 이러한 관찰은 대뇌 피질의 운동 영역 및 기저핵의 기능 장애가 TS와 인과 관계가 있음을 시사한다. 이 가설은 일상적인 행동 또는 습관을 포함하여 운동 행동을 선택하거나 억제하는 데 있어서 기저핵이 관여하는 것에 의해 뒷받침된다. 꼬리핵은 TS에서 틱 중증도를 줄이는데 도파민 작용성 길항제의 임상적 유용성과 관련될 수 있는 흑색질의 도파민 작용성 투사에 의해 크게 자극된다. 기저핵 도파민 작용성 운반을 억제하는데 엔도칸나비노이드(eCB) 시스템이 관여한다는 것은 TS에서 치료 이득을 위한 상기 수용체 시스템의 조작의 근거를 제시한다. 제3자의 여러 연구는 대마초 또는 THC 투여로 틱 증상의 개선을 설명한 바 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 설명되는 MAGL 억제제는 뚜렛 증후군, 지속성 운동 틱 장애 및 지속성 음성 틱 장애의 치료에 대한 효능을 갖는다. 일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 뚜렛 증후군을 치료하는 방법이 본원에서 개시된다. 일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에서 설명되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 뚜렛 증후군을 치료하는 방법이 본원에서 개시된다. 일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 지속성 운동 틱 장애를 치료하는 방법이 본원에서 개시된다. 일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에서 설명되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 지속성 운동 틱 장애를 치료하는 방법이 본원에서 개시된다. 일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 지속성 음성 틱 장애를 치료하는 방법이 본원에서 개시된다. 일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에서 설명되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 지속성 음성 틱 장애를 치료하는 방법이 본원에서 개시된다.
주의력 결핍 및 과잉행동 장애( ADHD )
ADHD는 부주의, 과잉행동 및 충동적 행동을 갖는 만성 정신 건강 병태로서, 여러 환경에서 발생하고 학업, 사회적 또는 직업적 활동에 영향을 미친다. 증상은 어린 시절부터 시작되어 성인기까지 지속될 수 있다. 미국 학령기 아동의 8-11%가 ADHD를 앓고, 미국 성인의 4%가 성인 ADHD를 앓고 있는 것으로 추정된다. 진단은 정신 장애의 진단 및 통계 매뉴얼(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders), 버전 5의 기준에 따라 이루어질 수 있다. 표적 증상은 ADHD 특이적 등급 척도를 통해 모니터링할 수 있다.
ADHD를 앓고 있는 성인들은 종종 대마초를 사용할 때 증상의 개선을 보고하고 있고, 일부는 ADHD 자극 의약물보다 대마초에 대한 선호도를 보고하고 있다. 많은 약리학적 치료에 내성을 가진 ADHD 환자에 대한 제3자의 연구는 대마초 흡연에 의한 ADHD 증상의 개선, 특히 집중력, 충동성 및 수면의 개선을 제시한다. 다른 제3자의 연구는 THC의 경구 투여 후에 운전과 관련된 주의력의 개선에 대한 관심을 표명하였다. 또한, 뚜렛 증후군 환자는 종종 동반 이환증으로 ADHD를 앓고 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 설명되는 MAGL 억제제는 주의력 결핍 및 과잉행동 장애의 치료에 대한 효능을 갖는다.
일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 주의력 결핍 및 과잉행동 장애를 치료하는 방법이 본원에서 개시된다. 일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에서 설명되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 주의력 결핍 및 과잉행동 장애를 치료하는 방법이 본원에서 개시된다.
강박 장애( OCD )
강박 장애(OCD)는 전형적으로 불안 또는 고통을 유발하는 반복적인 침투적 생각, 이미지 또는 충동(강박 사고), 및 개체가 수행하도록 유도된다고 느끼는 반복적인 정신적 또는 거동적 행동(강박 행동)을 특징으로 하는 만성 정신 건강 병태이다. OCD는 일반적으로 청소년기부터 시작하여 사람의 생애 전체에 걸쳐 지속되며, 심한 만성적인 질병의 특성으로 인해 기능이 크게 손상된다. 2%의 평생 유병률이 미국에서 추정된다. 진단은 정신 장애의 진단 및 통계 매뉴얼, 버전 5의 기준에 따라 이루어질 수 있다. 표적 증상은 OCD 특이적 등급 척도를 통해 모니터링할 수 있다. 일련의 많은 증거들이 OCD의 병리생리학에 대해 피질-선조체-시상-피질 회로를 제안한다. 강박 장애 환자는 종종 불안 장애로 진단된다. 불안을 표적으로 한 치료는 종종 OCD 치료로 고려된다.
불안 장애와 관련된 반복적인 행동의 설치류 모델은 THC 및 MAGL 억제제 둘 모두가 반복적인 행동을 감소시키지만, MAGL 억제제만이 운동 행동의 감소를 나타내지 않는다는 것을 확인하였다. 그 효과는 CB1 수용체에 의해 매개되었다. 또한, 굴절성 강박 장애가 있는 성인에 대한 제3자의 사례 보고는 경구용 THC의 이점을 설명하였다. 종종 동시 이환하는 강박 장애(OCD)를 동반하는 뚜렛 증후군이 있는 성인에서 경구용 THC의 대조 시험은 강박 행동의 개선을 확인하였다.
일부 실시양태에서, 본원에서 설명되는 MAGL 억제제는 강박 장애의 치료에 대한 효능을 갖는다. 일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 강박 장애를 치료하는 방법이 본원에서 개시된다. 일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에서 설명되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 강박 장애를 치료하는 방법이 본원에서 개시된다.
발모벽 ( trichotillomania )
발모벽은 자신의 머리카락을 반복적으로 뽑아 탈모 및 기능 손상을 일으키는 것을 특징으로 한다. 이 머리카락을 뽑는 장애는 비교적 일반적이며, 사회적 혼란과 관련이 있다. 뚜렛 증후군과의 중첩은 두 진단 그룹이 억제하기 어려운 운동 충동을 특징으로 하기 때문에 제안되었다. 제3자의 연구에서, 경구용 THC는 발모벽의 증상을 감소시켰고, 이것은 엔도칸나비노이드 경로가 관련됨을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 본원에서 설명되는 MAGL 억제제는 발모벽의 치료에 대한 효능을 갖는다. 일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 발모벽을 치료하는 방법이 본원에서 개시된다. 일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에서 설명되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 발모벽을 치료하는 방법이 본원에서 개시된다.
삼차 신경통 및 설인두 신경통
만성 신경병성 통증의 드문 형태는 삼차 신경통 또는 설인두 신경통이다. 삼차 신경통(TN) 또는 유통성 틱(tic douloureux)은 제5 뇌(삼차) 또는 제9 또는 제10 뇌(설인두) 신경의 하나 이상의 분지의 분포에서 편측 통증이 반복적으로 짧게 나타나는 것을 특징으로 한다. 많은 경우가 증상을 유발하는 신경의 혈관 압박으로 인해 발생한다. 다른 원인은 감염(예를 들어, 대상 포진), 외상 후 또는 종양 때문일 수 있다. 다발성 경화증에서 발견되는 것과 같은 탈수초 병변은 또한 뇌간에 이소성 신경 자극 생성을 유발하여 삼차 신경통을 일으킬 수 있다.
TG는 인간에게 가장 고통스러운 통증 중 하나로 여겨진다. 제3자의 데이터는 난치성 삼차 신경통이 대마초 기반 약제에 반응한다는 것을 시사한다.
일부 실시양태에서, 본원에서 설명되는 MAGL 억제제는 삼차 신경통 또는 설인두 신경통의 치료에 대한 효능을 갖는다. 일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 삼차 신경통을 치료하는 방법이 본원에서 개시된다. 일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에서 설명되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 삼차 신경통을 치료하는 방법이 본원에서 개시된다. 일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 설인두 신경통을 치료하는 방법이 본원에서 개시된다. 일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에서 설명되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 설인두 신경통을 치료하는 방법이 본원에서 개시된다.
외상성 뇌 손상( TBI )
외상성 뇌 손상(TBI)은 북아메리카에서 45세 미만의 주요 사망 원인이다. 생존자는 중대한 장애를 가지고 살며, 이것은 주요 사회 경제적 부담을 초래할 수 있다.
TBI 관련 뇌 손상의 병태생리학은 일차적 뇌 손상 및 이차적 뇌 손상이라는 두 가지의 분리된 개념으로 나누어진다. 외상성 뇌 손상(TBI) 후 급성 뇌 손상은 타박상, 열상 및 응고병증을 야기하는 외부의 기계적 힘의 결과인 일차 손상으로 인한 것이다.
이차적 뇌 손상은 신경 염증, 흥분 독성, 산화 스트레스, 칼슘 항상성의 파괴, 미토콘드리아 기능장애, 뉴런 손상 및 뉴런 사멸을 초래하는 분자, 세포 및 면역 반응의 복잡한 캐스케이드에 의해 매개되는 일차 손상 직후에 발생한다. 경도 TBI의 반복적인 발작은 군대 전투원 및 스포츠 경기에서 발견되며, 만성 외상성 뇌병증 또는 '권투 선수 치매'로 이어질 수 있다. 만성 외상성 뇌병증(CTE)은 기억 상실, 정서적 불안정성, 성격 변화로 임상적으로 제시되고, 결국 치매로 진행될 수 있다. 병리학적으로 이러한 변화는 위축, 베타-아밀로이드, 인산화된 타우 및 트랜스활성화 반응 DNA 결합 단백질 43(TDP-43)으로 이루어진 비정상적인 단백질의 침착을 특징으로 한다. 비슷한 병리학적 변화가 TBI의 단일 에피소드가 나타난 지 수년 후에 관찰될 수 있다. 이차적 뇌 손상 과정의 중단은 TBI의 결과를 막기 위한 신경 보호 치료의 초점이었다.
이차적 손상에 대한 반응에서, 다른 프로세스와 관련된 염증 반응은 TBI 후에 신경병상을 일으키는 데 있어서 핵심적인 역할을 수행한다. 염증은 TBI에서 중요한 특징 중 하나임이 인정되었다. 사이토카인 인터류킨(IL-6)-1β, IL-6 및 종양 괴사 인자 알파(TNFα)와 같은 전염증성 마커 및 활성화된 성상아교 세포 및 뇌 및 뇌척수액 내의 침윤된 백혈구로부터 방출되는 케모카인은 TBI 후에 견고하게 증가하며, 결과와 상관관계가 있다. 만성 상태에서 발견된 조직학적 변화는 신경섬유 다발 및 타우 단백질 응집체를 나타낸다. 만성 외상성 뇌병증은 이제 타우 단백질 응집체를 보이는 다른 퇴행성 질환에서 관찰되는 특징과 조직학적 유사성을 갖는 '타우병증'으로 간주된다. TBI 후에 상기 일차적 손상 후의 중요한 윈도우 동안 적절한 적시 개입은 이차적 뇌 손상을 크게 줄여, 결국 CTE의 발생을 예방할 수 있다.
제3자의 데이터는 MAGL 억제가 몇몇 AD 동물 모델에서 광범위한 신경 염증을 감소시킨다는 것을 보여주었다. MAGL 억제제의 작용은 반복된 경미한 폐쇄 두부 손상의 유효한 마우스 모델에서 시험되었다. 이 모델은 특수 학습 및 기억 검사를 비롯하여 동물의 신경 기능의 손상을 나타냈다. 다른 제3자의 데이터에서, MAGL 억제제는 인지 기능을 개선하고, 다양한 뇌 영역에서 신경 염증, 신경 변성, 포스포-타우 축적 및 TDP-43 응집체를 감소시켰다.
일부 실시양태에서, 본원에서 설명되는 MAGL 억제제는 외상성 뇌 손상의 치료에 대한 효능을 갖는다. 일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 외상성 뇌 손상을 치료하는 방법이 본원에서 개시된다. 일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에서 설명되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 외상성 뇌 손상을 치료하는 방법이 본원에서 개시된다.
알츠하이머병
알츠하이머병(AD)은 종종 외상성 뇌 손상에 의해 유발된 만성 외상성 뇌병증과 함께 2차 타우병증으로 분류된다. AD에서 신경섬유 다발의 병리학적 특징은 미세소관 기능을 억제하는 과인산화된 타우 단백질로 이루어진다. 돌연변이체 타우 단백질의 마우스 내로의 추출은 타우병상이 뇌의 다른 영역으로 퍼지게 한다. AD에 대한 임상 시험에서 타우 과인산화를 조절하는 여러 가지 접근법이 있다. 여기에는 포스포-타우에 대한 수동 및 능동 면역화, 타우 키나제의 억제제, O-glcNAc화의 억제 및 타우 필라멘트 및 다발을 분해할 수 있는 작은 분자가 포함된다.
제3자의 데이터는 이들 마우스에서 미세아교세포 활성화, 신경 변성 및 행동 이상을 감소시키는 MAGL 억제를 제시하였다. MAGL 억제의 유사한 이점이 AD의 독특한 유전자 마우스 모델(PS1/APP+)에서 관찰되었다.
일부 실시양태에서, 본원에서 설명되는 MAGL 억제제는 알츠하이머병과 관련된 인지 저하의 치료에 대한 효능을 갖는다. 일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 알츠하이머병과 관련된 인지 저하를 치료하는 방법이 본원에서 개시된다. 일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에서 설명되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 알츠하이머병과 관련된 인지 저하를 치료하는 방법이 본원에서 개시된다.
원발성 타우병증
원발성 타우병증에는 진행성 핵상 마비(PSP), 피질 기저핵 변성 및 전측두엽성 치매(FTD)가 포함된다. 이차성 타우병증에는 만성 외상성 뇌병증 및 알츠하이머병이 포함된다.
전측두엽성 치매(FTD)는 행동 인격 및 언어의 교란을 특징으로 하는 임상적으로 및 신경병리학적으로 다양한 장애이다. 65세 미만의 환자에서, 이것은 알츠하이머병과 동등하게 공통적인 치매의 원인이다. 전두엽 및 측두엽의 퇴행이 일어나고, 이것은 병리학적 하위 유형이 아니라 임상 증후군과 비교적 잘 연관된다. FTD는 임상 스펙트럼을 포함하는 포괄적인 용어로, 50%의 사례에 해당하는 행동 변형 FTD(bvFTD) 및 언어 손상 유형에 의해 구분되는 3가지 형태의 1차 진행성 실어증을 포함한다.
전측두엽 변성(FTLD)은 임상 스펙트럼과 관련된 병리학적 진단이다. 위축 및 뉴런 손실, 수초 손실 및 신경아교종은 전두엽 및 측두엽에서 관찰된다. FTLD의 특유한 병리학적 특징은 과인산화된 타우의 응집체 또는 트랜스활성화 반응 DNA 결합 단백질, TDP-43 또는 FUS 단백질병증으로 이루어진 비정상적인 뉴런 내 및 신경아교 단백질 함유물의 존재를 나타낸다.
진행성 핵상 마비(PSP)는 파킨슨증(운동완서, 경직 및 자세 불안정성)의 일부 특징을 갖는 흔하지 않은 신경퇴행성 운동 증후군이다. PSP는 운동 및 인지 변화로 이루어진다. 운동 양상에는 연하 곤란, 경직, 축방향 근육 긴장 이상증, 특유의 걸음걸이 및 낙상을 포함한다. 고유한 운동 특징 중 하나는 지속적인 놀람의 특징적인 표정으로 나타나는 핵상 안근마비(수직 공명성 안구 운동의 약화)이다. bvFTD와 비슷한 인지 변화가 PSP에서 발생한다. 병리학적 특징은 기저핵, 소뇌, 뇌간 및 보다 약한 정도로는 피질에서의 뉴런 손실 및 신경아교증이다. 제3자의 영상화 연구에서, PSP 환자는 현저한 중뇌의 위축을 보였다. 아세틸콜린 뉴런의 감소 및 선조체로 투사되는 도파민 작용성 뉴런의 감소를 비롯한 많은 신경화학적 이상이 문헌에 기술되어 있다. GABA 작용성 뉴런이 감소한다. 초미세구조적 변화는 뉴런의 인산화된 타우 응집체(단일 연속 필라멘트인 구형 신경섬유 다발), 희소돌기아교세포(코일형 체(coiled body)) 및 성상세포(촘촘한 성상세포)에서 인산화된 타우 응집체를 제시한다. 이러한 변화는 여러 신경 전달 물질을 발현하는 뉴런을 손상시키는 것으로 보이다. 타우 단백질은 CSF에서 보다 낮은 수준으로 발견된다. 질환은 급속하게 진행되고, 환자는 3-4년 내에 의존하게 되고, 발현 후 6-12년 내에 사망하게 된다.
일부 실시양태에서, 본원에서 설명되는 MAGL 억제제는 원발성 타우병증의 치료에 대한 효능을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에서 설명되는 MAGL 억제제는 진행성 핵상 마비, 피질 기저핵 변성 및 전측두엽성 치매의 치료에 대한 효능을 갖는다. 일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 진행성 핵상 마비를 치료하는 방법이 본원에서 개시된다. 일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에서 설명되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 진행성 핵상 마비를 치료하는 방법이 본원에서 개시된다. 일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 피질 기저핵 변성을 치료하는 방법이 본원에서 개시된다. 일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에서 설명되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 피질 기저핵 변성을 치료하는 방법이 본원에서 개시된다. 일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 전측두엽성 치매를 치료하는 방법이 본원에서 개시된다. 일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에서 설명되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 전측두엽성 치매를 치료하는 방법이 본원에서 개시된다.
뇌졸중
뇌졸중은 뇌의 일부분으로의 혈액 공급이 차단될 때 뉴런의 사멸을 일으킨다. 허혈성 뇌졸중은 출혈성 뇌졸중보다 일반적이며, 아테롬성 동맥경화증은 뇌에 혈액을 공급하는 동맥 내에서 국소 질환의 가장 흔한 원인이다. 외상성 뇌 손상과 마찬가지로, 뇌졸중의 병리생리학은 개념적으로 두 가지 영역, 즉 중단된 혈액 공급에 의해 엄격히 좌우되는 주요 영역, 및 죽어가는 뉴런, 활성화된 아교세포 및 성상세포에 의한 요인의 정교화 및 염증 세포 유입으로 인해 위험에 처한 제2 뇌 영역으로 나뉜다.
제3자의 데이터는 MAGL 억제제를 사용한 전처리가 신생 래트에서 저산소성 허혈성 뇌 손상을 보호한다는 것을 보여주었다. 신경 보호의 또 다른 모델은 눈의 망막 신경절 세포에 대한 독성 손상의 영향을 검사하는 것이다. 망막 신경절 세포는 허혈에 매우 민감한 뉴런이다. MAGL 억제제는 CB1 및 CB2 수용체에 대한 효능제로서 작용하는 엔도칸나비노이드 2-AG를 상승시킨다. CB1 수용체의 효능제는 망막 신경절 세포의 사멸을 예방한다. 칸나비노이드의 생리적인 역할은 과도한 신경 전달의 피드백 메커니즘으로 작용하여 뇌에서 흥분성 신경 독성을 제한하는 것이다.
일부 실시양태에서, 본원에서 설명되는 MAGL 억제제는 뇌졸중 후 기능적 결과를 개선하는데 있어서 효능을 갖는다. 일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 뇌졸중 후 기능적 결과를 개선하는 방법이 본원에서 개시된다. 일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에서 설명되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 뇌졸중 후 기능적 결과를 개선하는 방법이 본원에서 개시된다.
근 위축성 측삭 경화증
루게릭(Lou Gehrig) 병으로도 알려진 근 위축성 측삭 경화증(ALS)은 뇌 및 척수에서 운동 뉴런의 선택적 손실을 특징으로 하는 급속 진행성 신경퇴행성 장애로, 일반적으로 진단된 지 3-5년 내에 완전한 마비 및 사망을 유발한다. ALS 사례의 대다수는 산발적이지만, 수퍼옥사이드 디스뮤타제-1(SOD-1), TAR-DNA 결합 단백질-43(TDP-43) 또는 FUS(육종에서 융합되는) 단백질을 코딩하는 유전자에 대한 돌연변이에 의해, 및 유전자 C9ORF72의 비코딩 영역에서의 헥사뉴클레오티드 반복 확장에 의해 유발된 것을 포함하는 질환의 가족성 형태의 증가하는 수(총 사례의 ~10%)가 인정되고 있다. 질환은 증상 및/또는 질환 진행에 대한 효과적인 치료법이 여전히 결여되어 있다. ALS의 (G93A) SOD-1 마우스 모델에서, 엔도칸나비노이드 분해 효소 FAAH의 유전적 제거를 통해 내인성 칸나비노이드를 증가시키는 것뿐만 아니라, 엑소칸나비노이드 △9-THC, 칸나비놀, WIN55,212-2 또는 AM1241을 사용한 치료는 모두 질환 진행을 유의하게 지연시키는 것으로 나타났다. 마리화나를 자체 투여하는 ALS 환자에 대한 제3자의 연구는 통증, 경련, 경직 및 과도한 침흘림을 포함하여 ALS 관련 증상의 완화를 보고하였다. ALS에서 질환을 변경하는 잠재력은 사망 또는 기관절개술까지의 시간이라는 종점을 사용하는 무작위 임상 시험에서도 나타났다.
일부 실시양태에서, 본원에서 설명되는 MAGL 억제제는 근 위축성 측삭 경화증(ALS) 또는 ALS 관련 증상의 치료에 대한 효능을 갖는다. 일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 근 위축성 측삭 경화증(ALS) 또는 ALS 관련 증상을 치료하는 방법이 본원에서 개시된다. 일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에서 설명되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 근 위축성 측삭 경화증(ALS) 또는 ALS 관련 증상을 치료하는 방법이 본원에서 개시된다.
헌팅턴병
헌팅턴(Huntington) 병(HD)은 인지, 정신 및 운동 장애를 특징으로 하는 유전 적, 치명적, 진행성 신경변성 장애이다. HD는 헌팅틴 유전자에서 다형성 트리뉴클레오티드 CAG 반복 확장에 의해 야기되고, 상염색체 우성 방식으로 유전된다. 미국에는 이 질병을 나타내는 약 30,000명의 사람들이 존재하고, 또 다른 20만명은 이 질병이 유전될 위험이 있다. HD에서 증상 완화를 위한 약물은 현재 이용 가능하지만 제한적이며, 이 질병과 관련된 쇠약을 예방할 수 있는 치료법은 존재하지 않는다. 제3자의 데이터는 외인성 칸나비노이드, 예컨대 칸나비디올 및 CB1/CB2 약리학적 효능제가 다양한 HD 동물 모델(예를 들어, R6/2 마우스, 퀴놀리네이트 손상 마우스, 3-니트로프로피오네이트 또는 말로네이트 손상 래트)에서 신경 보호를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원에서 설명되는 MAGL 억제제는 헌팅턴병 치료에 대한 효능을 갖는다. 일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 헌팅턴병을 치료하는 방법이 본원에서 개시된다. 일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에서 설명되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 헌팅턴병을 치료하는 방법이 본원에서 개시된다.
녹내장
녹내장은 망막 신경절 세포(RGC)의 선택적 손실 및 비가역적 시야 상실 및 실명을 유도하는 진행성 시신경 손상을 특징으로 하는 시신경병증의 한 군이다. 안압(IOP) 상승은 녹내장에서 시신경 손상의 주요 위험 요소이다. 현재 승인된 모든 녹내장 치료는 RGC 손실을 직접 예방하지 않고 IOP를 조절함으로써 이루어진다. 제3자의 데이터는 인간, 비인간 영장류 및 설치류에서 전신적 및 국소적 칸나비노이드 수용체 효능제의 IOP 강하 효과를 입증하였다. MAGL 억제 후에 내인성 칸나비노이드 2-아라키도노일 글리세롤(2-AG)의 증가가 또한 마우스에서 IOP를 유사하게 감소시키는 것으로 밝혀졌다.
일부 실시양태에서, 본원에서 설명되는 MAGL 억제제는 녹내장 치료에 대한 효능을 갖는다. 일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 녹내장을 치료하는 방법이 본원에서 개시된다. 일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에서 설명되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 녹내장을 치료하는 방법이 본원에서 개시된다.
아토피성 피부염
습진으로도 알려진 아토피성 피부염(AD)은 신체 면역계의 기능장애와 관련된 흔한 만성 염증성 피부 질환이다. AD는 최대 20%의 어린이에서 이환되지만, 성인에게도 확장하여 3%까지의 성인에서 이환될 수 있다. AD에서, 피부가 극도로 가려워진다. 과도하게 긁게 되고, 이에 의해 피부가 빨갛게 되고, 부풀어 오르고, 갈라지며, 맑은 체액을 "흘리고", 딱딱한 겉껍질이 생긴다. 기능성 엔도칸나비노이드 신호전달 시스템이 피부에 존재하고, 피부 생물학의 여러 측면을 매재한다. 제3자의 연구에 의하면, CB1 및 CB2 수용체는 아토피성 피부염에서 상향조절되고 엔도칸나비노이드 시스템은 피부 알레르기 모델에서 보호 효과를 나타낸다. 또한, MAGL 억제제가 MAGL 활성을 감소시키고 설치류 피부에서 2-AG의 수준을 증가시킬 수 있음이 입증되었다.
일부 실시양태에서, 본원에서 설명되는 MAGL 억제제는 아토피성 피부염의 치료에 대한 효능을 갖는다. 일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 아토피성 피부염을 치료하는 방법이 본원에서 개시된다. 일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에서 설명되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 아토피성 피부염을 치료하는 방법이 본원에서 개시된다.
소양증
소양증 또는 가려움은 긁고 싶은 욕구를 야기하는 불쾌한 감각이다. 소양증은 많은 피부 장애(예를 들어, 아토피성 피부염)의 공통적이며 골치 아픈 증상이지만, 많은 전신성(간 및 신장 질환), 신경성(예를 들어, 대상포진 신경통, 수술, 뇌졸중) 및 약리학적(오피오이드 유발 소양증) 기원과도 관련된다. 다양한 원인에도 불구하고, 소양증은 엔도칸나비노이드 시스템에 의해 조절되는 것으로 생각되는 신경계의 공통 감각 경로에 의해 매개된다. 제3자의 인간 연구에서, 강력한 혼합 CB1 및 CB2 효능제의 국소 적용은 히스타민 유도 가려움을 감소시켰다. 또한, CB1 길항제는 설치류에서 긁는 것을 촉진하는 반면, 효능제는 설치류 모델에서 소양증을 감소시키는 것으로 밝혀졌다.
일부 실시양태에서, 본원에서 설명되는 MAGL 억제제는 소양증 치료에 대한 효능을 갖는다. 일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 소양증을 치료하는 방법이 본원에서 개시된다. 일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에서 설명되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 소양증을 치료하는 방법이 본원에서 개시된다.
파킨슨병
파킨슨병(PD)은 기저핵에 영향을 미치는 진행성 신경퇴행성 장애이다. PD의 특징적인 운동 증상은 떨림, 경직, 운동완서 및 근육 강직을 포함한다. PD의 운동 증상은 흑질의 도파민 작용성 뉴런의 사멸을 비롯하여 흑질의 변화에 의해 주로 유발된다. 도파민 대체 요법과 같은 현재의 PD 치료는 증상을 완화시키는 역할을 하지만, 질병 변경 요법은 이용 가능하지 않다. 외인성 칸나비노이드는 PD 증상에 대한 유익한 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 제3자의 개방형 관측 연구에서, 현재의 파킨슨병 치료 약물에 의해 불충분하게 조절되는 중증 PD 관련 통증 및 떨림을 보이는 환자에서 대마초 흡연은 떨림, 경직, 및 운동완서의 유의한 개선을 제공하는 것으로 밝혀졌다. 또한, 통증 및 수면 점수에 대한 유의한 개선이 대마초 섭취 후에 관찰되었다. 전임상적으로, 외인성 칸나비노이드 및 MAGL 억제제는 파킨슨병 설치류 모델에서 질병 변경 보호 효과를 일으킨다.
일부 실시양태에서, 본원에서 설명되는 MAGL 억제제는 파킨슨병 치료에 대한 효능을 갖는다. 일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 파킨슨병을 치료하는 방법이 본원에서 개시된다. 일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에서 설명되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 파킨슨병을 치료하는 방법이 본원에서 개시된다.
자폐증
자폐 스펙트럼 장애(ASD)는 반복적인 행동 및 사회적 상호작용 및 의사소통의 장애를 특징으로 하는 일반적인 신경 발달 장애의 한 군이다. 자폐증은 전 세계적으로 약 2천 2백만 명의 사람들과 미국 어린이의 약 1.5%에서 이환된다. 증상은 개인마다 크게 다르지만, 어린 시절부터 시작하여 일상 생활에 영향을 준다. 자폐증은 강력한 유전적 연관성을 갖고 있으며, 시냅스 특성을 제어하는 시냅스 후 세포 부착 분자인 뉴롤리긴 1-4의 유전자 내의 30개 초과의 돌연변이를 포함하는 많은 유전자가 이 질환과 관련되어 있다. 뉴롤리긴-3에 자폐증 관련 돌연변이가 있는 마우스의 제3자 데이터에서, 토닉(tonic) 엔도칸나비노이드 신호전달이 크게 손상되어 과도한 억제성 시냅스 활성을 유발한다.
일부 실시양태에서, 본원에서 설명되는 MAGL 억제제는 자폐증 치료에 대한 효능을 갖는다. 일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 자폐증을 치료하는 방법이 본원에서 개시된다. 일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에서 설명되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 자폐증을 치료하는 방법이 본원에서 개시된다.
통증에서 오피오이드 절감
통증 치료를 위한 오피오이드 진통제의 임상적 사용은 변비, 호흡 억제, 소양증, 내성, 남용 및 중독을 포함하는 심각한 임상적 부작용과 관련된다. 처방 오피오이드의 남용은 공중 보건 위기로 간주되며, 처방 오피오이드 통증 완화제와 관련된 물질 사용 장애로 고통받는 미국인이 약 210만 명으로 추정된다. 오피오이드의 유해한 부작용을 감소시키기 위한 하나의 전략은 다른 통각 억제제와 조합함으로써 통증을 적절하게 제어하는 데 필요한 오피오이드의 용량을 감소시키는 것이다.
MAGL 억제제는 급성, 신경병성, 염증성 및 암 통증의 모델을 포함하는 여러 통증 모델에서 단일 요법으로 효과적이다. MAGL 억제는 또한 전임상 통증 모델에 오피오이드 절감 효과를 유발하는 것으로 밝혀졌다. 마우스의 만성 수축 상해(CCI) 신경병성 통증 모델에서, MAGL 억제제 및 오피오이드 모르핀의 조합 치료는 어느 한 화합물만을 사용한 치료에 비해 효능의 상승효과적인 향상을 가져왔다. MAGL 억제 및 모르핀의 조합은 위 운동성의 오피오이드 유사 감소를 유발하거나, 약물 식별 검정에서 칸나비노이드 유사(cannabimimetic) 효과를 생성하거나, 또는 반복 투여 후에 내성을 겪지 않았다.
래트의 포르말린 급성 통증 모델에서, MAGL 억제는 오피오이드 모르핀의 활성을 상승효과적으로 강화하였다. 이 연구에서, 단일 요법으로 효과가 없었던 MAGL 억제제와 모르핀의 투여는 조합시에 유의한 통각 억제 효과를 생성하였고, 이것은 MAGL 억제제가 오피오이드 약물 부담을 상당히 감소시키면서 환자에서 적절한 통증 완화를 허용함을 시사한다. 오피오이드 약물의 부작용은 용량 의존적이기 때문에, 일부 실시양태에서 이러한 오피오이드 절감 효과는 변비, 현기증, 변비, 진정 작용 및 구강 건조와 같은 오피오이드 진통제와 관련된 급성 부작용을 감소시키고, 의존성, 금단 증상 및 과다투여 사망을 포함하는 장기간 오피오이드 사용의 부정적인 결과의 발생 위험을 감소시킨다.
일부 실시양태에서, 본원에서 설명되는 MAGL 억제제는 오피오이드 진통제의 활성을 상승작용적으로 강화한다. 일부 실시양태에서, 본원에서 설명되는 MAGL 억제제는 오피오이드 진통제와 관련된 급성 부작용을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 오피오이드 진통제로 치료되는 환자에게 치료 유효량의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 오피오이드 진통제의 활성을 상승작용적으로 강화하는 방법이 본원에서 개시된다. 일부 실시양태에서, 오피오이드 진통제로 치료되는 환자에게 치료 유효량의 본원에서 설명되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 오피오이드 진통제의 활성을 상승작용적으로 강화하는 방법이 본원에서 개시된다. 일부 실시양태에서, 오피오이드 진통제로 치료되는 환자에게 치료 유효량의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 오피오이드 진통제와 관련된 급성 부작용을 감소시키는 방법이 본원에서 개시된다. 일부 실시양태에서, 오피오이드 진통제로 치료되는 환자에게 치료 유효량의 본원에서 설명되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 오피오이드 진통제와 관련된 급성 부작용을 감소시키는 방법이 본원에서 개시된다.
근육 긴장 이상증
근육 긴장 이상증은 1980년대 후반에 기저핵이 관련된 것으로 알려짐으로써 개념적으로 재특성화되었고, 비정상적인, 종종 반복적인 운동, 자세, 또는 둘 모두를 일으키는 지속되거나 간헐적인 근육 수축으로 임상적으로 특성화된 운동 장애의 이질적인 군이다. 근육 긴장 이상성 운동은 전형적으로 패턴이 있고, 비틀어지고, 떨릴 수 있다. 근육 긴장 이상증은 종종 자발적인 행동으로 시작되거나 악화되고, 과도한 근육 활성화와 관련이 있다.
근육 긴장 이상증은 임상 특징(발병 연령, 신체 분포, 시간적 패턴, 다른 운동 장애의 공존 및 다른 신경 증상) 및 병인적 특징(다른 신경계 병리 및 유전 패턴)에 기초하여 분류될 수 있다. 원발성 근육 긴장 이상증은 아동에서 발생하며, 종종 전신성이고, 경직 또는 뇌병증 같은 다른 임상 특징을 수반할 수 있으며, 유전적 기초를 가질 수 있다. 성인의 원발성 근육 긴장 이상증은 보통 고립성이고, 실제 활동과 관련이 있으며, 아동의 경우보다 흔하며, 특발성이고, 비진행성이다. 예시적인 원발성 고립 근육 긴장 이상증은 안검 경련, 경부 근육 긴장 이상증(사경) 및 작가의 경직이다. 근육 긴장 이상증에서 기능을 향상시키는 경구 약물에 대한 필요성이 충족되지 않고 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 설명되는 MAGL 억제제는 근육 긴장 이상증 치료에 대한 효능을 갖는다. 일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 근육 긴장 이상증을 치료하는 방법이 본원에서 개시된다. 일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에서 설명되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 근육 긴장 이상증을 치료하는 방법이 본원에서 개시된다.
또 다른 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 다운 증후군을 치료하는 방법이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에서 설명되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 다운 증후군을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 안압(IOP)을 저하시키는 방법이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에서 설명되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 안압(IOP)을 저하시키는 방법이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 녹내장을 치료하는 방법이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에서 설명되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 녹내장을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 복합 부위 통증 증후군을 치료하는 방법이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에서 설명되는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 복합 부위 통증 증후군을 치료하는 방법이 제공된다.
특정 실시양태에서, 전술한 방법 중 하나 이상에 의해 이용되는 개시된 화합물은 본원에서 설명되는 포괄적인, 준포괄적인 또는 특정 화합물 중의 하나, 예컨대 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 4 또는 화합물 5 또는 화합물 6이다.
개시된 화합물은 치료를 필요로 하는 환자(동물 및 인간)에게 최적의 약능을 제공하는 투여량으로 투여된다. 임의의 특정 용도로 사용하기 위해 필요한 용량은 선택된 특정 화합물 또는 조성물뿐만 아니라, 투여 경로, 치료되는 병태의 성질, 환자의 연령 및 상태, 조합 투여 약물 또는 환자가 따르는 특수 식이, 및 다른 요인들에 따라 환자마다 다양할 것이고, 궁극적으로는 적절한 투여량은 담당 의사의 재량에 달려있다는 것을 이해할 것이다. 상기 언급된 임상 병태 및 질환을 치료하기 위해, 본원에서 개시되는 고려되는 화합물은 통상적인 비독성의 약학적으로 허용 가능한 담체, 보조제 및 비히클을 함유하는 투여 단위 제제로 경구, 피하, 국소, 비경구, 흡입 분무에 의해 또는 직장 내로 투여된다. 비경구 투여는 피하 주사, 정맥 내 또는 근육 내 주사 또는 주입 기술을 포함한다.
조합 요법
또한, 이들 치료제의 공동 작용으로부터 유익한 효과를 제공하도록 의도된 특정 치료 요법의 일부로서, 예를 들어 개시된 화합물 및 추가의 활성제를 공동 투여하는 조합 요법이 본원에서 고려된다. 조합의 유익한 효과는 치료제의 조합으로 인한 약동학 또는 약역학적 공동 작용을 포함하고 이로 제한되지 않는다. 이들 치료제의 조합 투여는 전형적으로 정해진 기간(선택된 조합에 따라 통상 수주, 수개월 또는 수년)에 걸쳐 수행된다. 조합 요법은 각각의 치료제가 상이한 시간에 투여되는 순차적인 방식으로 다수의 치료제를 투여하는 것, 및 이들 치료제 또는 치료제의 적어도 2개를 실질적으로 동시에 투여하는 것을 포함하는 것으로 의도된다.
실질적으로 동시에 투여하는 것은 예를 들어 대상체에게 단일 제제 또는 조성물, 예를 들어, 각각의 치료제의 고정된 비율을 갖는 정제 또는 캡슐 또는 각각의 치료제에 대해 다수의 단일 제제(예를 들어, 캡슐)를 투여함으로써 달성된다. 각각의 치료제를 순차적으로 또는 실질적으로 동시에 투여하는 것은 경구 경로, 정맥 내 경로, 근육 내 경로 및 점막 조직을 통한 직접 흡수를 포함하고 이로 제한되지 않는 임의의 적절한 경로에 의해 수행된다. 치료제는 동일한 경로에 의해 또는 상이한 경로에 의해 투여된다. 예를 들어, 선택된 조합의 제1 치료제는 정맥 내 주사에 의해 투여되는 반면, 조합의 다른 치료제는 경구로 투여된다. 대안적으로, 예를 들어 모든 치료제는 경구 투여되거나, 모든 치료제는 정맥 내 주사에 의해 투여된다.
조합 요법은 또한 다른 생물학적 활성 성분 및 비약물 요법과 추가로 조합하여 전술한 바와 같은 치료제의 투여를 포함한다. 조합 요법이 비약물 치료를 추가로 포함하는 경우, 비약물 치료는 치료제와 비약물 치료의 조합에 의한 공동 작용으로부터 유리한 효과가 달성되는 한, 임의의 적절한 시간에 수행된다. 예를 들어, 적절한 경우에, 비약물 치료가 일시적으로 치료제의 투여로부터 배제될 때, 아마도 수일 또는 심지어 수주까지 유익한 효과가 계속 달성된다.
조합물의 성분은 동시에 또는 순차적으로 환자에게 투여된다. 상기 성분들은 동일한 약학적으로 허용 가능한 담체에 존재하며, 따라서 동시에 투여되는 것으로 이해될 것이다. 다르게는, 활성 성분은 별도의 약학적 담체에, 예컨대 동시에 또는 순차적으로 투여되는 통상적인 경구 투여 형태로 존재한다.
예를 들어, 통증의 고려되는 치료를 위해, 개시된 화합물은 오피오이드, 칸나비노이드 수용체(CB1 또는 CB2) 조절제, COX-2 억제제, 아세트아미노펜 및/또는 비스테로이드성 소염제와 같은 다른 통증 치료제와 함께 공동으로 투여된다. 예를 들어 공동으로 투여되는 통증의 치료를 위한 추가의 치료제는 모르핀, 코데인, 히드로모르폰, 히드로코돈, 옥시모르폰, 펜타닐, 트라마돌 및 레보르파놀을 포함한다.
공동 투여를 위한 다른 고려되는 치료제는 아스피린, 나프록센, 이부프로펜, 살살레이트, 디플루니살, 덱시부프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜, 옥사프로진, 록소프로펜, 인도메타신, 톨메틴, 술린닥, 에토돌락, 케토롤락, 피록시캄, 멜록시캄, 테녹시캄, 드록시캄, 로르녹시캄, 셀레콕시브, 파레콕시브, 리모나반트 및/또는 에토리콕시브를 포함한다.
일부 실시양태에서, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 예컨대 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 또는 화합물 6은 이미프라민, 아미트립틸린 또는 데시프라민과 같은 삼환계 항우울제와 함께 공동으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 예컨대 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 또는 화합물 6은 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제, 예컨대 둘록세틴, 밀나시프란, 벤라팍신 또는 클로미프라민과 함께 공동으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 예컨대 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 또는 화합물 6은 가바펜틴 또는 프레가발린과 같은 알파-2-델타 억제제와 함께 공동으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 예컨대 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 또는 화합물 6은 항간질제, 예컨대 토피라메이트, 라모트리진, 레베티라세탐, 발프로에이트, 클로나제팜, 옥스카르바진 또는 카르바마제핀과 함께 공동으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 예컨대 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 또는 화합물 6은 모르핀, 코데인, 옥시코돈, 옥시모르폰, 트라마돌, 타펜타돌, 메타돈 또는 펜타닐과 같은 오피오이드와 함께 공동으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 예컨대 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 또는 화합물 6은 아세트아미노펜과 함께 투여된다. 일부 실시양태에서, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 예컨대 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 또는 화합물 6은 이부프로펜, 나프록센, 셀레콕시브 또는 디클로페낙과 같은 비스테로이드계 소염제와 함께 투여된다. 일부 실시양태에서, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 예컨대 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 또는 화합물 6은 토파시티닙, 레플루노마이드 또는 메토트렉세이트와 같은 질병 변경 항류마티스 약물과 함께 투여된다.
일부 실시양태에서, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 예컨대 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 또는 화합물 6은 경구 델타-9-THC 및 나빅시몰(사티벡스(Sativex))과 같은 엑소-칸나비노이드와 함께 공동으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 예컨대 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 또는 화합물 6은 바클로펜 및 티자니딘과 같은 근육 이완제와 함께 공동으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 예컨대 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 또는 화합물 6은 디아제팜과 함께 투여된다.
일부 실시양태에서, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 예컨대 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 또는 화합물 6은 위장 운동 촉진제, 예컨대 메토클로프라미드, 돔페리돈 또는 이토프라이드와 함께 공동으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 예컨대 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 또는 화합물 6은 5-HT4 효능제, 예컨대 테가세로드 또는 모사프라이드와 함께 공동으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 예컨대 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 또는 화합물 6은 부스피론과 함께 투여된다.
일부 실시양태에서, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 예컨대 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 또는 화합물 6은 피모자이드, 올란자핀, 리스페리돈 또는 쿠에티아핀과 같은 신경 이완제와 함께 공동으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 예컨대 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 또는 화합물 6은 콜린에스테라제 억제제, 예컨대 도네페질, 리바스티그민 또는 갈란타민과 함께 공동으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 예컨대 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 또는 화합물 6은 메만틴과 같은 NMDA 길항제와 함께 공동으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 예컨대 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 또는 화합물 6은 레보도파 또는 카르비도파-레보도파와 같은 도파민 대체 요법과 함께 공동으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 예컨대 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 또는 화합물 6은 톨카폰 또는 엔타카폰과 같은 카테콜-O-메틸 트랜스퍼라제(COMT) 억제제와 함께 공동으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 예컨대 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 또는 화합물 6은 브로모크립틴, 프라미펙솔 또는 로피니롤과 같은 도파민 효능제와 함께 공동으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 예컨대 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 또는 화합물 6은 셀레길린 또는 라사길린과 같은 모노아민 옥시다제(MAO) B 억제제와 함께 공동으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 예컨대 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 또는 화합물 6은 벤즈트로핀, 트리헥시페니딜 또는 프로시클리딘과 같은 항콜린 작용성 작용제와 함께 공동으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 예컨대 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 또는 화합물 6은 도파민 길항제, 예컨대 할로페리돌, 피모지드 또는 플루페나진과 함께 공동으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 예컨대 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 또는 화합물 6은 테트라베나진과 같은 도파민을 고갈시키는 VMAT2 억제제와 함께 공동으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 예컨대 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 또는 화합물 6은 클로니딘 또는 구안파신과 같은 알파 아드레날린 작용성 효능제와 함께 공동으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 예컨대 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 또는 화합물 6은 플루옥세틴, 세르트랄린, 파록세틴, 시탈로프람 또는 에시탈로프람과 같은 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)와 함께 공동으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 예컨대 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 또는 화합물 6은 자극제, 예컨대 메틸페니데이트, 덱스트로암페타민 또는 리스덱삼페타민과 함께 공동으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 예컨대 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 또는 화합물 6은 부프로피온 또는 아토목세틴과 같은 항우울제와 함께 공동으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 예컨대 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 또는 화합물 6은 세로토닌 1b/1d 효능제와 함께 공동으로 투여한다. 일부 실시양태에서, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 예컨대 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 또는 화합물 6은 트립탄, 예를 들어 수마트립탄 또는 졸미트립탄과 함께 공동으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 예컨대 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 또는 화합물 6은 글루타메이트 억제제, 예컨대 릴루졸과 함께 공동으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 예컨대 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 또는 화합물 6은 디펜히드라민, 히드록시진, 세티리진, 로라타딘 또는 데스로라타딘과 같은 H1 항히스타민과 함께 공동으로 투여된다.
키트/ 제품
본원에서 설명되는 치료 방법 및 용도에서 사용하기 위해, 키트 및 제품이 또한 본원에서 설명된다. 이러한 키트는 바이알, 튜브 등과 같은 하나 이상의 용기를 수용하도록 구획화된 캐리어, 포장 또는 용기가 포함하고, 각각의 용기(들)는 본원에서 설명되는 방법에서 사용되는 별개의 요소 중의 하나를 포함한다. 적합한 용기는 예를 들어, 병, 바이알, 주사기 및 시험관을 포함한다. 한 실시양태에서, 용기는 유리 또는 플라스틱과 같은 다양한 재료로 형성된다.
본원에서 제공되는 제품은 포장재를 함유한다. 의약품 포장에 사용하기 위한 포장재는 예를 들어 미국 특허 제5,323,907호에 기재된 것을 포함한다. 의약품 포장재의 예는 블리스터 팩, 병, 튜브, 백, 용기, 병, 및 선택된 제제 및 의도된 투여 및 치료 방식에 적합한 임의의 포장재를 포함하고 이로 제한되지 않는다.
일부 실시양태에서, 본원에서 설명되는 화합물 또는 조성물은 활성 성분을 함유하는 하나 이상의 단위 투여 형태를 함유할 수 있는 패키지 또는 분배기 장치로 제공된다. 본원에서 설명되는 화합물 또는 조성물은 단독으로 포장되거나, 또는 다른 화합물 또는 다른 성분 또는 첨가제와 함께 포장된다. 일부 실시양태에서, 패키지는 약학적 조성물의 하나 이상의 성분으로 채워지는 하나 이상의 용기를 함유한다. 일부 실시양태에서, 패키지는 블리스터 팩과 같은 금속 또는 플라스틱 호일을 포함한다. 일부 실시양태에서, 패키지 또는 분배기 장치는 신생물성 질환을 치료하기 위한 화합물 또는 조성물을 투여하기 위한 설명서와 같은 투여 설명서가 동봉된다. 일부 실시양태에서, 패키지 또는 분배기에는 약제의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 당국에 의해 규정된 형태로 용기와 결합된 안내문도 동봉되는데, 상기 안내문은 약물의 형태가 상기 당국에 의해 인간 또는 수의학적 투여용으로 승인받았다는 것을 반영한다. 이러한 안내문은 예를 들어 처방 약물에 대한 미국 식품의약국(U.S. Food and Drug Administration)에 의해 승인된 라벨, 또는 승인된 제품 삽입물일 수 있다. 일부 실시양태에서, 상용성 약학적 담체에서 제제화된, 본원에서 설명되는 화합물을 함유하는 조성물이 제조되어 적절한 용기 내에 배치되고, 표시된 병태의 치료를 위해 라벨이 제시될 수 있다.
예를 들어, 용기(들)는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 화합물 6을 임의로 조성물 내에 또는 본원에서 개시되는 다른 작용제와 조합하여 포함한다. 이러한 키트는 본원에서 설명되는 방법에서의 그의 사용에 관한 확인 사항의 설명 또는 라벨 또는 설명서를 임의로 포함한다.
키트는 내용물을 제시하는 라벨 및/또는 사용 설명서, 및 사용 설명서가 존재하는 포장 삽입물을 포함한다. 일련의 설명서가 또한 일반적으로 포함될 것이다.
일부 실시양태에서, 라벨은 용기 상에 존재할 수 있거나 용기와 결합되어 있을 수 있다. 일부 실시양태에서, 라벨은 라벨을 형성하는 문자, 숫자 또는 다른 부호가 용기에 부착되어 있거나 용기 그 자체에 성형되어 있거나 식각되어 있는 경우, 용기 상에 존재하고; 라벨은 용기를 보유하는 그릇 또는 캐리어 내에, 예를 들어 포장 삽입물로서 존재할 때 용기와 결합된 것이다. 한 실시양태에서, 라벨은 내용물이 특정 치료 적용을 위해 사용될 것임을 나타내기 위해 사용된다. 또한, 라벨은 내용물의 사용, 예를 들어 본원에서 설명되는 방법에서의 사용에 대한 안내사항을 포함한다.
특정 실시양태에서, 약학적 조성물은 본원에서 제공되는 화합물을 함유하는 하나 이상의 단위 투여 형태를 함유할 수 있는 팩 또는 분배기 장치로 제공된다. 예를 들어, 팩은 블리스터 팩과 같은 금속 또는 플라스틱 호일을 포함한다. 한 실시양태에서, 팩 또는 분배기 장치는 투여 설명서가 동봉된다. 한 실시양태에서, 팩 또는 분배기에는 약제의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 당국에 의해 규정된 형태로 용기와 결합된 안내문도 동봉되고, 상기 안내문은 약물의 형태가 상기 당국에 의해 인간 또는 수의학적 투여용으로 승인받았다는 것을 반영한다. 이러한 안내문은 예를 들어 처방 약물에 대한 미국 식품의약국(U.S. Food and Drug Administration)에 의해 승인된 라벨, 또는 승인된 제품 삽입물일 수 있다. 한 실시양태에서, 상용성 약학적 담체에서 제제화된, 본원에서 제공되는 화합물을 함유하는 조성물이 제조되어 적절한 용기 내에 배치되고, 표시된 병태의 치료를 위해 라벨이 제시될 수 있다.
실시예
약어 목록
상기에서 사용된 바와 같이, 본 발명의 설명 전반에 걸쳐, 달리 명시되지 않는 한, 하기 약어는 하기 의미를 갖는 것으로 이해될 것이다:
ACN 또는 MeCN 아세토니트릴
Bn 벤질
BOC 또는 Boc tert-부틸 카르바메이트
t-Bu tert-부틸
Cy 시클로헥실
DCE 디클로로에탄(ClCH2CH2Cl)
DCM 디클로로메탄(CH2Cl2)
DIPEA 또는 DIEA 디이소프로필에틸아민
DMAP 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘
DMF 디메틸포름아미드
DMA N,N-디메틸아세트아미드
DMSO 디메틸술폭시드
equiv 당량
Et 에틸
Et2O 디에틸 에테르
EtOH 에탄올
EtOAc 에틸 아세테이트
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
Me 메틸
MeOH 메탄올
MS 질량 분광법
NMR 핵 자기 공명
RP-HPLC 역상 고압 액체 크로마토그래피
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
I. 화학적 합성
달리 언급하지 않는 한, 시약 및 용매는 상업적 공급자로부터 받은 상태 그대로 사용하였다. 무수 용매 및 오븐 건조 유리 제품은 수분 및/또는 산소에 민감한 합성 변형에 사용되었다. 수율은 최적화되지 않았다. 반응 시간은 근사치이며, 최적화되지 않았다. 달리 명시하지 않는 한, 컬럼 크로마토그래피 및 박층 크로마토그래피(TLC)를 실리카겔 상에서 수행하였다.
실시예 1. 화합물 1(형태 1)[[유리 염기]]의 제조
화합물 1의 제조는 WO 2013/103973에 개시되어 있으며, 그 내용은 전체가 참고로 포함된다.
실시예 2. 화합물 2(형태 1)[[모노-HCl]]의 제조
9 v/w의 tert-부틸메틸 에테르 중의 화합물 1(20.0 g)에 35℃의 진한 HCl(1.06 eq)을 첨가하였다. 현탁액을 실온으로 냉각하고, 고체를 여과에 의해 수집하고, tert-부틸메틸 에테르로 세척하였다. 고체를 건조시켜 화합물 2(19.3 g, 90%)를 수득하였다.
실시예 3. 화합물 3(형태 1)[[ 비스 -HCl]]의 제조
절차에 5 eq의 HCl을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2에서 화합물 2에 대해 설명한 것과 유사한 방식으로 화합물 3을 제조하였다.
II. 화합물의 특성 분석
실시예 1: X선 분말 회절( XRPD )
XRPD 분석은 PANalytical X'pert pro에서 수행되었으며, 3 내지 35° 2θ 범위에서 샘플을 스캐닝하였다. 샘플을 지지하기 위해 캡턴(Kapton) 또는 밀러(Mylar) 중합체 필름으로 물질을 부드럽게 다중 웰 플레이트로 압축하였다. 다중 웰 플레이트는 투과 모드에서 작동하는 PANalytical 회절계에 로딩되고, 다음 실험 조건을 사용하여 분석되었다:
원 데이터 기원: XRD 측정(*.XRDML)
스캔 축: 고니오(Gonio)
시작 위치 [° 2θ]: 3.0066
종료 위치 [° 2θ]: 34.9866
스텝 간격 [° 2θ]: 0.0130
스캔 스텝 시간 [s]: 18.8700
스캔 유형: 연속
PSD 모드: 스캐닝
PSD 길이 [°2θ]: 3.35
오프셋 [°2θ]: 0.0000
발산 슬릿 유형: 고정
발산 슬릿 크기 [°]: 1.0000
측정 온도 [℃]: 25.00
애노드 재료: Cu
K-알파1 [Å]: 1.54060
K-알파2 [Å]: 1.54443
K-베타 [Å]: 1.39225
K-A2/K-A1 비: 0.50000
발전기 설정: 40 mA, 40 kV
고니오미터 반경 [mm]: 240.00
분배 촛점-발산 슬릿 [mm]: 91.00
입사 빔 단색기: X
스피닝: X
화합물 1의 형태 1의 XRPD 분석(도 1)은 유리 염기가 결정질임을 보여주었다.
화합물 2의 형태 1의 XRPD 분석(도 9)은 이 형태의 모노-히드로클로라이드가 결정질임을 보여주었다.
화합물 2의 형태 2의 XRPD 분석(도 28)은 이 형태의 모노-히드로클로라이드가 결정질임을 보여주었다.
화합물 3의 형태 1의 XRPD 분석(도 17)은 이 형태의 비스-히드로클로라이드가 결정질임을 나타내었다.
화합물 4의 형태 1의 XRPD 분석(도 30)은 이 형태의 베실레이트가 결정질임을 보여주었다.
화합물 4의 형태 2의 XRPD 분석(도 31)은 이 형태의 베실레이트가 결정질임을 보여주었다.
화합물 5의 형태 1의 XRPD 분석(도 38)은 이 형태의 메실레이트가 결정질임을 보여주었다.
화합물 6의 형태 1의 XRPD 분석(도 42)은 이 형태의 푸마레이트가 결정질임을 보여주었다.
화합물 6의 형태 2의 XRPD 분석(도 46)은 이 형태의 푸마레이트가 결정질임을 보여주었다.
화합물 6의 형태 3의 XRPD 분석(도 49)은 이 형태의 푸마레이트가 결정질임을 보여주었다.
실시예 2: 편광 현미경 검사( PLM )
결정도(복굴절)의 존재는 모틱(Motic) 카메라 및 이미지 캡쳐 소프트웨어(Motic Images Plus 2.0)가 장착된 올림푸스(Olympus) BX50 편광 현미경을 사용하여 결정되었다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 이미지는 20x 대물 렌즈를 사용하여 기록되었다.
화합물 1의 형태 1의 PLM 분석은 판 유사 형태의 복굴절 입자를 보여주었다.
화합물 2의 형태 1의 PLM 분석은 바늘/라스(lath) 유사 형태의 복굴절 입자를 보여주었다.
화합물 2의 형태 2의 PLM 분석은 판 유사 형태의 복굴절 입자를 보여주었다.
화합물 3의 형태 1의 PLM 분석은 막대 유사 형태의 복굴절 입자를 보여주었다.
화합물 6의 형태 1의 PLM 분석은 판 유사 형태의 복굴절 입자를 보여주었다.
화합물 6의 형태 2의 PLM 분석은 판 유사 형태의 복굴절 입자를 보여주었다.
화합물 6의 형태 3의 PLM 분석은 판 유사 형태의 복굴절 입자를 보여주었다.
실시예 3: 열 중량 분석( TGA )
대략 5 mg의 물질을 칭량하여 개방된 알루미늄 팬에 넣고, 동시 열 중량 분석/시차 열 분석기(TG/DTA)에 로딩하고, 실온에서 유지하였다. 이어서, 샘플을 25℃로부터 300℃까지 또는 20℃로부터 300℃까지 10℃/분의 속도로 가열하면서, 샘플 중량의 변화를 시차 열 현상(DTA)과 함께 기록하였다. 퍼지 가스로서 질소를 100 또는 300 mL/min의 유속으로 사용하였다.
화합물 1의 형태 1의 TGA(도 2)는 분해 전에 약 140℃까지 0.1%의 매우 작은 질량 손실을 보여주었다. DTA는 개시 온도가 약 81.4℃인 단일 흡열을 보여주었다.
화합물 2의 형태 1의 TG/DTA(도 10)는 아마도 잔류 용매(물) 손실로 인해 0.3%의 작은 중량 손실을 나타낸 후, 분해 전에 8.3%의 손실을 보여주었다. DTA는 개시 온도가 약 159.4℃인 넓은 흡열을 보여주었다. 개시는 실시예 4에서 수신된 DSC 데이터와 대응하였다.
화합물 3의 형태 1의 TGA(도 18)는 1.2%의 손실(아마도 잔류 용매/물)을 나타낸 후, 제1 흡열과 관련된 8.2%의 손실을 보여주었다. DTA는 개시 온도가 약 89.3℃인 넓은 흡열, 및 개시 온도가 약 171.9℃인 추가의 흡열을 보여주었다. 일수화물의 경우 3.2%가 필요하고, HCl의 손실의 경우 6.0%가 필요할 것이다.
화합물 6의 형태 1의 TG/DTA(도 44)는 128.1℃에서 개시되고 133.4℃에서 피크를 갖는 예리한 흡열을 보여주었다.
화합물 6의 형태 2의 TG/DTA(도 48)는 8.1%의 질량 손실에 상응하는 약 75℃에서 개시되는 넓은 열 현상을 보여주었다.
화합물 6의 형태 3의 TG/DTA(도 51)는 6.5%의 질량 손실에 상응하는 약 106℃에서 개시되는 넓은 열 현상을 보여주었다. 열 현상은 약 200℃에서 관찰되고, 이것은 완전한 질량 손실을 야기하는 고체의 승화에 상응한다.
실시예 4: 시차 주사 열량계( DSC )
약 5 mg의 물질을 칭량하여 알루미늄 DSC 팬에 넣고, 관통된 알루미늄 덮개로 비기밀식으로 밀봉하였다. 이어서, 샘플 팬을 25℃로 냉각하고 유지한 Seiko DSC6200(쿨러 장착)에 로딩하였다. 안정적인 열 유동 반응이 얻어지면, 샘플 및 참조물질을 10℃/min의 스캔 속도로 160℃ 또는 175℃ 또는 200℃ 또는 205℃ 또는 215℃ 또는 220℃로 가열하고, 생성되는 열 유동 반응을 모니터링하였다.
화합물 1의 경우, 샘플을 1.5 사이클 동안 분석하였다. 퍼지 가스로서 질소를 50 mL/분의 유속으로 사용하였다. 화합물 1의 형태 1의 DSC 분석(도 3)은 개시 온도가 약 80.3℃인 예리한 흡열을 보여주었다.
화합물 2의 형태 1의 DSC 분석(도 11)은 개시 온도가 약 181.6℃이고 192.6℃에서 피크를 갖는 예리한 흡열을 보여주었다. 이것은 DTA보다 높은 온도에서 발생하였고, 다른 제제로 인한 것일 수 있다. DSC 분석은 핀-홀로(비기밀식으로) 밀폐된 팬에서 수행되고, TG/DTA는 열린 팬 환경에서 수행하였다.
화합물 2(형태 1)로부터의 물질을 또한 140℃로 가열하고, 냉각하였다. 이 물질을 XRPD(도 12)로 분석하여 임의의 형태 변화를 결정하였고, 이것은 고체-고체 전이와 일치할 수 있다. 물질은 변하지 않은 샹태로 유지되는 것으로 밝혀졌다.
화합물 3의 형태 1의 DSC 분석(도 19)은 154.3℃에서 개시되는 흡열을 보여주었다. 수신된 데이터는 168.23℃ 및 170.69℃의 값을 제시한다. DSC 분석에서 더 높은 현상은 상이한 제제를 반영할 수 있다. DSC 분석은 핀-홀(비기밀식으로) 밀폐된 팬에서 수행되고, TGA는 열린 팬에서 수행하였다.
화합물 6의 형태 1의 DSC 분석(도 45)은 126.4℃에서 개시되는 흡열을 보여주었다. DSC 분석은 핀-홀로(비기밀식으로) 밀폐된 팬에서 수행되고, TGA는 열린 팬에서 수행하였다.
화합물 6의 형태 3의 DSC 분석(도 52)은 106.9℃에서 개시되는 흡열을 보여주었다. DSC 분석은 핀-홀로(비기밀식으로) 밀폐된 팬에서 수행되고, TGA는 열린 팬에서 수행하였다.
실시예 5: 중량 측정 증기 수착 ( GVS )
약 10 mg의 샘플을 메쉬 증기 수착 저울 팬에 넣고, 하이든 어낼리티컬(Hiden Analytical)에 의해 IGASorp 수분 수착 분석기 저울에 로딩하였다. 안정한 중량이 달성될 때까지(98% 단계 완성) 샘플을 각 단계에서 유지하면서 샘플을 10% 증분으로 40-90% 상대 습도(RH)에서 램핑 프로파일에 적용하였다. 수착 사이클 완료 후, 샘플을 0% RH로 동일한 절차를 사용하여 건조시키고, 최종적으로 40% RH의 출발점으로 되돌려 놓았다. 수착/탈착 사이클 동안의 중량 변화가 도시되어 샘플의 흡습 특성이 결정될 수 있도록 한다.
화합물 1의 형태 1의 GVS 분석(도 4)은 유리 염기가 90% RH에서 <0.07% 중량 흡수로 매우 비흡습성임을 보여주었다. XRPD에 의한 GVS 후 분석(도 5)은 물질이 변하지 않은 채로 남아있음을 보여주었고, 이것은 상기 형태의 극한의 습도에 대한 높은 안정성을 나타낸다.
화합물 2의 형태 1의 GVS 분석(도 13)은 물질이 90% RH에서 <0.1% 흡수로 매우 비흡습성임을 보여주었다. XRPD에 의한 GVS 후 분석(도 14)은 물질이 변하지 않은 채로 남아있음을 보여주었고, 이것은 상기 형태의 극한의 습도에 대한 높은 안정성을 나타낸다.
화합물 3의 형태 1의 GVS 분석(도 20)은 물질이 90% RH에서 1.4% 흡수로 약간 흡습성임을 보여주었다. 0-10% RH 사이의 큰 단계는 물질이 수화될 수 있음을 시사한다. XRPD에 의한 GVS 후 분석(도 21)은 물질이 변하지 않은 채로 남아있음을 보여주었다.
화합물 6의 형태 1의 GVS 분석(도 53)은 물질이 90% RH에서 0.11% 흡수로 비흡습성임을 보여주었다. XRPD에 의한 GVS 후 분석(도 55)은 물질이 변하지 않은 채로 남아있음을 보여주었다.
화합물 6의 형태 3의 GVS 분석(도 54)은 물질이 90% RH에서 0.08% 흡수로 비흡습성임을 보여주었다. XRPD에 의한 GVS 후 분석은 변화가 작음을 보여주었고, 이것은 GVS 실험 동안 결정 형태가 변할 수 있음을 나타낸다. 형태 3은 1주 동안 고습도에서 스트레스를 받았을 때, 화합물 6의 형태 1로 전환되었다.
실시예 6: 동적 증기 수착 ( DVS )
약 10 mg의 샘플을 메쉬 증기 수착 저울 팬에 넣고, 표면 측정 시스템(Surface Measurement Systems)에 의해 DVS-1 동적 증기 수착 저울에 로딩하였다. 안정한 중량이 달성될 때까지(99.5% 단계 완성) 샘플을 각 단계에서 유지하면서 샘플을 10% 증분으로 40-90% 상대 습도(RH)에서 램핑 프로파일에 적용하였다. 수착 사이클 완료 후, 샘플을 0% RH로 동일한 절차를 사용하여 건조시킨 후, 제2 수착 사이클을 40% RH의 출발점으로 되돌려 놓았다. 수착/탈착 사이클 동안의 중량 변화가 도시되어 샘플의 흡습 특성이 결정될 수 있도록 하였다. 이어서, XRPD 분석을 보유된 모든 고체에 대해 수행하였다.
실시예 7: 칼 피셔(Karl Fischer) 전기량 적정(KF)
약 10-15 mg의 고체 물질을 정확하게 칭량하여 바이알에 넣었다. 그런 다음, 고체를 메틀러 톨레도(Mettler Toledo) C30 소형 적정기의 적정 셀에 수동으로 넣었다. 고체를 첨가한 후 바이알을 다시 칭량하고, 첨가된 고체의 중량을 기기에 입력하였다. 샘플이 셀에 완전히 용해되면, 적정을 시작하였다. 수분 함량은 기기에 의해 백분율로 자동 계산되고, 데이터를 인쇄하였다.
형태 3과 비교하기 위해 수행된, 화합물 2의 형태 1에 대한 KF 분석은 1.4%의 물을 계산하였다. 일수화물은 3.1%를 필요로 할 것이다. 최대 약 0.5%는 셀에 샘플을 도입하기 때문일 수 있다. 이 계산된 값은 TG/DTA 및 GVS 분석에서 기대한 것보다 더 높지만, 격자 결합수는 제시되어 있지 않다.
화합물 3의 형태 1의 KF 분석은 3.2%의 물을 계산하였다. 일수화물은 3.1%를 필요로 한다.
실시예 8: 적외선 분광법(IR)
적외선 분광법은 브루커 알파(Bruker ALPHA) P 분광계로 수행되었다. 충분한 물질을 분광계의 플레이트의 중앙에 놓고, 다음 파라미터를 사용하여 스펙트럼을 얻었다:
분해능: 4 cm-1
배경 스캔 시간: 16 스캔
샘플 스캔 시간: 16 스캔
데이터 수집: 4000 내지 400 cm-1
결과 스펙트럼: 투과율
화합물 1의 IR 분석은 도 6에 제시된다.
실시예 9: 1 H 핵 자기 공명( 1 H-NMR)
1H-NMR 실험은 브루커 AVA500(주파수: 500 MHz) 상에서 수행되었다. 실험은 중수소화 DMSO에서 수행되었으며, 각각의 샘플은 약 10 mM의 농도로 제조되었다.
화합물 1의 1H-NMR 스펙트럼을 도 7에 나타내었다. 순도는 실시예 10에서 제시된다. IR 분석은 실시예 8에 나타내었다. 실시예 1-5에서 XRPD, PLM, TG/DTA, DSC 및 GVS에 의한 추가의 특성 결정은 이 샘플이 화합물 1의 형태 1임을 보여준다.
화합물 2의 1H-NMR 스펙트럼을 도 15에 나타내었다. 순도는 실시예 10에서 제시된다. 실시예 1-5, 7 및 11에서 XRPD, PLM, TG/DTA, DSC, GVS, KF 및 IC에 의한 추가의 특성 결정은 이 샘플이 화합물 2의 형태 1임을 보여준다.
화합물 3의 1H-NMR 스펙트럼을 도 22에 나타내었다. 순도는 실시예 10에서 제시된다. 실시예 1-5, 7 및 11에서 XRPD, PLM, TG/DTA, DSC, GVS, KF 및 IC에 의한 추가의 특성 결정은 이 샘플이 화합물 3의 형태 1임을 보여준다.
화합물 6의 1H-NMR 스펙트럼을 도 56에 나타내었다. 순도는 실시예 10에서 제시된다. 실시예 1-5에서 XRPD, PLM, TG/DTA, DSC 및 GVS에 의한 추가의 특성 결정은 이 샘플이 화합물 6의 형태 1임을 보여준다.
실시예 10: 고성능 액체 크로마토그래피-자외선 검출( HPLC -UV)
HPLC-UV를 하기 파라미터를 사용하여 수행하였다:
기기: UV 검출기를 구비한 HPLC-애질런트(Agilent) 1100
컬럼: 워터스 엑스브리지(Waters XBridge) C18 3.5 ㎛ 150 x 4.6 ㎜
컬럼 온도: 40℃
UV 파장: 265 nm
주입 부피: 25 ㎕
유속: 1.0 mL/min
이동상 A: 수성 10 mM pH 8.5 아세트산암모늄
이동상 B: 아세토니트릴
구배 프로그램
Figure pct00002
화합물 1의 HPLC 순도는 99.9% 초과로 측정되었다(도 8 참조).
화합물 2의 HPLC 순도는 99.9% 초과로 측정되었다(도 16 참조).
화합물 3의 HPLC 순도는 99.8%로 측정되었다(도 23 참조).
화합물 6의 HPLC 순도는 99.9% 초과로 측정되었다(도 57 참조).
실시예 11: 이온 크로마토그래피( IC)
이온 크로마토그래피를 하기 파라미터를 사용하여 수행하였다:
컬럼: 디오넥스 이온팩(Dionex IonPac) AS14A-5 ㎛, 3 x 150 mm
보호 컬럼: 디오넥스 이온팩 AG14A-5 ㎛, 3 x 150 mm
이동상: 8 mM Na2CO3 / 1 mM NaHCO3
유속: 0.5 mL/min
런타임: 15분
검출기 억제: 50 mA, 필요에 따라 물 재생기
컬럼 온도: 30℃
주입 부피: 25 ㎕
화합물 2(물:2-프로판올(20% 용매)를 사용한 샘플 제조)의 IC 분석은 0.86몰 HCl:유리 염기에 상응하는 5.9% w/w HCl을 계산하였다. 반복 분석(물:메탄올(50% 용매)을 사용한 샘플 제조)은 0.95몰 HCl:유리 염기에 상응하는 6.4% w/w HCl을 계산하였다. 메탄올 제조에서, 개선된 일치하는 결과(각각의 샘플에 대해 2회 주입)가 얻어졌다.
화합물 3(물:2-프로판올(20% 용매)를 사용한 샘플 제조)의 초기 IC 분석은 1.95몰 HCl:유리 염기에 상응하는 11.2% w/w HCl을 계산하였다. 반복 분석(물:메탄올(50% 용매)을 사용한 샘플 제조)은 1.94몰 HCl:유리 염기에 상응하는 11.1% w/w HCl을 계산하였다.
실시예 12: 화합물 1에 대한 용매 용해도 스크린
약 100 mg의 유리 염기를 1.1 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 진공에서 농축하여 투명한 검(gum)을 제조하고, 이를 정치하여 백색의 고정된 고체로 전환하였다. 결정질을 확인하기 위해 샘플을 XRPD로 분석하였다. XRPD에 의해 바람직한 배향이 관찰됨에 따라, PLM 분석을 또한 수행하였다.
약 100 mg의 유리 염기를 1 mL의 아세톤에 용해시키고, 진공에서 농축하여 투명한 검을 제조하고, 이를 주걱으로 긁어 백색 고체로 전환하였다. 결정질을 확인하기 위해 샘플을 XRPD로 분석하였다. XRPD에 의해 바람직한 배향이 관찰됨에 따라, PLM 분석을 또한 수행하였다.
약 200 mg의 유리 염기를 볼 밀에서 50 Hz로 6시간 동안 분쇄하였고, 생성된 고체는 고정된 것으로 밝혀졌다.
약 100 mg의 유리 염기를 1 mL의 아세톤 및 1 mL의 DCM에 용해시켰다. 두 용액 모두 시린지로 여과하여 "씨드"를 제거하고, 새로운 바이알에서 주위 온도에서 증발시켰다.
DCM 및 아세톤 둘 모두로부터 진공 하에 농축된 화합물 1은 형태 1로서 잔류하는 것으로 밝혀졌다. 또한, DCM 및 아세톤으로부터의 증발 실험 및 6시간 분쇄 실험 둘 모두에서, 결정형 1 물질이 회수되는 것으로 밝혀졌다.
비정질 화합물 1을 제조하려는 시도가 성공적이지 않았기 때문에, 결정형 1 물질을 용매 용해도 스크린에 사용하였다.
약 10 mg의 결정질 화합물 1을 32개의 바이알에 넣고, 5 부피의 분취액의 적절한 용매 시스템을 적절한 바이알에 첨가하였다. 각각의 첨가 사이에, 혼합물의 용해를 검사하고, 용해가 명백하지 않으면, 혼합물을 약 40℃로 가열하고 다시 검사하였다. 이 절차는 용해가 관찰될 때까지 또는 100 부피의 용매가 첨가될 때까지 계속되었다. 100 부피를 첨가한 후, 용해되지 않은 샘플에 100 부피를 추가로 첨가하여 총 200 부피를 제공하였다. 200 부피를 첨가한 후에도 용해되지 않으면, 용해도는 이 점 미만(5 mg/mL 미만)인 것으로 계산하였다. 그 결과는 표 1에 제시된다.
<표 1> 화합물 1에 대한 용해도 스크린 결과
Figure pct00003
결정질 화합물 1은 32개의 용매 시스템 중 29개에서 완전히 용해되는 것으로 밝혀졌다(≥5 mg/mL). 특히, 32개의 시험된 용매 시스템 중 19개에서 높은 용해도(>196 mg/mL)가, 32개의 시험된 용매 시스템 중 10개에서 중간 정도의 용해도(>39 mg/mL)가, 32개의 시험된 용매 시스템 중 3개에서 낮은 용해도(<5 mg/mL)가 존재하였다. 아세톤:물(50%) 샘플은 약 30분 후에 침전되는 것으로 관찰되었다. 2-프로판올 샘플은 약 2일 후에 침전되었다.
모든 샘플에 대해 XRPD 분석을 수행하였고; 용해된 샘플을 증발시켰다. 이들 XRPD 분석은 모든 샘플에서 화합물 1의 형태 1이 관찰됨을 제시하였다. 바람직한 배향을 나타낸 디메틸포름아미드, 에탄올, 메탄올, 1-부탄올, 2-에톡시에탄올 및 헵탄으로부터의 샘플을 PLM에 의해 추가로 분석하였다.
실시예 13: 화합물 1의 1차 다형체 스크리닝
하기의 실험을 24개의 용매(아세톤, 50:50 아세톤/물, 아세토니트릴, 아니솔, 디이소프로필 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 에탄올, 에틸 아세테이트, 메탄올, 메틸에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, N-메틸-2-피롤리돈, 2-프로판올, tert-부틸메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 1-부탄올, 2-메톡시에탄올, 벤조니트릴, 클로로벤젠, 헵탄, 헥산, 및 tert-아밀 알코올)에서 수행하였다.
A. 온도 순환 실험
용해도 근사치 실험으로부터 수득된 결과를 사용하여 온도 순환을 위한 슬러리를 제조하였다. 슬러리를 40℃에서 4시간 사이클로 48시간 동안 순환시켰다(슬러리를 40℃에서 4시간 동안 유지한 다음, 주위 온도에서 4시간 동안 유지시키고, 4시간 동안 유지한 후 냉각/가열 속도는 약 1℃/분이었다). 온도 순환 후, 대부분의 샘플을 고체를 얻기 위해 냉장고에 보관하였다.
B. 충돌 냉각 실험
충돌 냉각 실험은 24개의 선택된 각각의 용매 시스템 내의 물질의 여과된 포화 용액을 2℃ 및 -18℃의 환경에 위치시킴으로써 수행되었다. 이어서, 임의의 고체 물질을 회수하고, 분석하기 전에 주변 조건에서 건조시켰다.
C. 메탄올 충돌 냉각(-18℃)의 재제조
초기 샘플에서 관찰된 추가의 피크가 재현 가능한지를 결정하기 위해 -18℃에서의 메탄올 충돌 냉각 샘플을 재제조하였다.
화합물 1의 슬러리를 200 ㎕의 메탄올에서 제조하고, 주사기로 여과하고, 냉장고에 보관하였다. 약 2시간 내에 고체가 형성되었고, 이를 XRPD에 의해 분석하였다.
D. 항용매 첨가 실험
역용매 첨가 실험은 선택된 역용매를 물질의 여과된 포화 용액에 첨가함으로써 주위 온도(약 22℃)에서 수행하였다. 역용매를 24개의 선택된 용매 시스템 각각에 첨가하여 50:50 용매:역용매 혼합물을 얻고, 침전을 촉진하기 위해 냉장고에 보관하였다. 탈이온수를 모든 샘플에 대한 역용매로 사용하였다. 침전되지 않은 샘플에 역용매의 추가의 분취액을 첨가하였다.
E. 증발 실험
증발 실험은 24개의 각각의 용매 시스템에서 여과된 포화 용액으로부터의 용매를 개방 바이알 내에서 주위 조건에서 증발시킴으로써 수행되었다. 생성된 임의의 고체 물질을 회수하고, 용매를 증발 건조한 후에 샘플을 분석하였다.
이들 실험으로부터의 샘플을 XPRD에 의해 분석하였다. 온도 순환 결과는 실시예 9의 용해도 샘플과 일치하였다. 형태 1은 분석을 위해 충분한 고체를 갖는 모든 실험으로부터 얻어졌고, 이것은 단일 형태 시스템을 시사한다.
바람직한 배향을 나타낸 샘플은 PLM에 의해 분석하였고, 이것은 초기 화합물 1 물질(실시예 2 참조)에 대해 관찰된 바와 같이 판 유사 형태를 보였다.
실시예 14: 화합물 2에 대한 용매 용해도 스크린
약 100 mg의 HCl 염(형태 1, 화합물 2)을 50 Hz에서 볼 분쇄하고, 비정질 물질이 얼마나 용이하게 수득될 수 있는지를 시험하기 위해 15분 및 30분 후에 XRPD에 의해 분석하였다. 분쇄 15분 후에 HC1 염(100 mg)은 불량한 결정질이었지만; 분쇄 30분 후에 HC1 염은 비정질인 것으로 판명되었다.
약 500 mg의 HCl 염(형태 1, 화합물 2)을 50 Hz에서 볼 분쇄하고, 3.5시간까지 30분마다 XRPD에 의해 분석하였다. 분쇄 3시간 후에 HC1 염(500 mg)은 최소 결정도를 나타내었지만; 3.5시간 후에 HCl 염은 비정질인 것으로 판명되었다.
약 10 mg의 비정질 HCl 염(500 mg 배치로부터의)을 28개의 바이알 각각에 넣고, 적절한 용매 시스템의 5 부피 분취액을 적절한 바이알에 첨가하였다. 각각의 첨가 사이에, 혼합물의 용해를 검사하고, 용해가 명백하지 않으면, 혼합물을 약 40℃로 가열하고, 다시 점검하였다. 이 절차는 용해가 관찰되거나 100 부피의 용매가 첨가될 때까지 계속되었다. 이어서, 용해되지 않은 샘플에 100 부피를 추가로 첨가하였다. 200 부피를 첨가한 후에도 물질이 용해되지 않으면, 용해도는 이 점 미만인 것으로 계산하였다. 그 결과는 표 2에 제시된다.
<표 2> 화합물 2에 대한 용해도 스크린 결과
Figure pct00004
비정질 화합물 2는 28개의 용매 시스템 중 15개에서 완전히 용해되는 것으로 밝혀졌다(≥5 mg/mL). 아세톤:물(50%) 샘플은 약 2시간 후에 침전되는 것으로 관찰되었고, 용해는 18 mg/mL에서 초기에 관찰되었다. 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 및 2-에톡시에탄올 샘플은 밤새 침전되는 것으로 관찰되었다.
용해된 샘플을 증발시켰다(DMA, DMF, DMSO 및 NMP 용매를 제외하고). XRPD 분석은 고체가 수득된 나머지 모든 샘플에서 수행되었다. 이 샘플 중에서, 14개의 용매 시스템(아세톤, 아니솔, 디클로로메탄, 디이소프로필 에테르, 에탄올, 이소프로필 아세테이트, 메틸에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, tert-부틸메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 2-에톡시 에탄올, 2-메틸 테트라히드로푸란 및 tert-아밀 알코올)으로부터의 고체는 화합물 2의 이전에 관찰되지 않은 형태인 형태 2이고, 3개의 용매 시스템(1,4-디옥산, 에틸 아세테이트 및 2-프로판올)으로부터의 고체는 화합물 2의 형태 1이었다. 5개의 용매 시스템(1:1 아세톤:물, 1:1 메탄올:물, 1:1 2-프로판올:물, 물 및 1-부탄올))은 고체 또는 유리 염기 물질(화합물 1)을 제시하지 않았다. 2개의 용매 시스템(아세토니트릴 및 메탄올)은 화합물 2의 형태 1과 형태 2의 혼합물을 제시하였다(도 24a-24d).
실시예 15: 화합물 2의 1차 다형체 스크리닝
I. 반응 결정화에 의한 다형성 조사
반응 결정화를 위해 8개의 용매 시스템(아세톤, 디클로로메탄, 에탄올, 에틸 아세테이트, 메탄올, 2-프로판올, tert-부틸메틸 에테르 및 테트라히드로푸란)을 선택하였다. 약 50 mg의 유리 염기를 250 ㎕ 내지 1250 ㎕의 용매에 용해시켰다. 적절한 용매 내의 원액(200 ㎕)으로부터 1당량의 HCl을 첨가하였다. 산의 첨가는 교반하면서 40℃에서 수행한 다음, 용액을 냉각시켰다. 산의 첨가시에, tert-부틸메틸 에테르 샘플은 직접 침전이 관찰된 유일한 샘플이었다. 그러나, 침전물은 다시 용해된 후, 주위 온도로 냉각시에 재침전되었다. 주위 온도에서 약 20시간 동안 교반한 후에, 2-프로판올 샘플은는 매우 소량의 침전물을 보였다. 이어서, 50:50 용매:역용매 혼합물을 제시하는 t-BME를 제외하고, 모든 샘플에 헵탄을 첨가하였다. 생성된 메탄올 샘플은 헵탄과 비혼화성이었다. 아세톤, 에틸 아세테이트, 2-프로판올 및 THF 샘플에서 침전물이 관찰되었다. 약 5일 동안 냉장고에 보관한 후, DCM/헵탄 및 에탄올/헵탄 혼합물로부터 침전물이 수득되었다.
샘플을 XRPD에 의해 분석하였다. 아세톤, 에탄올 및 tert-부틸메틸 에테르는 화합물 2의 형태 2를 제시하였다. 디클로로메탄으로부터의 고체는 화합물 2의 형태 2에 대한 약한 데이터를 제시하였다. 에틸 아세테이트 및 테트라히드로푸란은 화합물 2의 형태 1을 제시하였다. 2-프로판올은 형태 1과 형태 2의 혼합물을 제시하였고, 메탄올은 고체를 제시하지 않았다(도 25).
tert-부틸메틸 에테르로부터의 형태 2에 대한 TG/DTA는 물질이 형태 1과 상이하고 무수 형태임을 보여주었다. TGA는 처음부터 0.3%의 점진적인 손실을 보였으며, 이어서 분해가 시작되었다. DTA는 약 78.8℃에서 개시되는 작은 흡열, 약 163.7℃에서 개시되는 흡열 및 약 199.5℃에서 피크를 갖는 흡열을 보여주었다(도 26).
에탄올로부터의 형태 2에 대한 DSC 분석은 개시 온도가 200.4℃인 흡열을 보여주었다(도 27).
KF 분석은 아세톤으로부터 형태 2에 대해 1.6%의 물을 계산하였다. 이 값은 열 분석에서 예상한 것보다 더 높다. 존재하는 임의의 물은 비격자 결합되어야 한다.
tert-부틸메틸 에테르로부터의 형태 2(물:메탄올(50% 용매)를 사용한 샘플 제조)의 IC 분석은 0.89몰 HCl:유리 염기에 상응하는 6.0% w/w HCl을 계산하였다.
II. HCl 염의 결정화에 의한 다형체 스크리닝을 위한 비정질 HCl 염의 사용
약 1 g의 HCl 염(화합물 2)을 50 ㎐의 볼 밀에서 분쇄하고, 5시간 동안 XRPD에 의해 매시간 분석하였다. HCl 염(1 g)은 5시간 분쇄 후에 주로 비정질인 것으로 밝혀졌고, 4 내지 5시간 분쇄 후에 결정도가 단지 약간만 감소하는 것으로 나타났다.
이 다형체 스크리닝을 위해 24개의 용매 시스템을 사용하였다. 물과 물의 혼합물은 용해도 평가에서 관찰된 해리로 인해 회피되었다.
A. 온도 순환 실험
용해도 근사치 실험으로부터 수득된 결과를 사용하여 온도 순환을 위한 슬러리를 제조하였다. 슬러리를 40℃에서 4시간 사이클로 24시간 동안 순환시켰다(슬러리를 40℃에서 4시간 동안 유지한 다음, 주위 온도에서 4시간 동안 유지시키고, 4시간 동안 유지한 후 냉각/가열 속도는 약 1℃/분이었다).
B. 충돌 냉각 실험
충돌 냉각 실험은 24개의 선택된 각각의 용매 시스템 내의 물질의 여과된 포화 용액을 2℃ 및 -18℃의 환경에 위치시킴으로써 수행되었다. 이어서, 임의의 고체 물질을 회수하고, 분석하기 전에 주변 조건에서 건조시켰다.
C. 역용매 첨가 실험
역용매 첨가 실험은 50:50 용매:역용매 혼합물을 얻기 위해, 선택된 역용매를 24개의 선택된 각각의 용매 시스템 내의 물질의 여과된 포화 용액에 첨가함으로써 주위 온도(약 22℃)에서 수행하였다. 이들 샘플은 침전을 촉진하기 위해 냉장고에 보관하였다. 톨루엔을 사용하는 DMSO 및 t-BME 샘플을 제외한 모든 샘플에 대해 t-BME를 역용매로 사용하였다. 침전되지 않은 샘플에 역용매의 추가의 분취액을 첨가하였다.
D. 증발 실험
증발 실험은 24개의 각각의 용매 시스템 내의 물질의 여과된 포화 용액으로부터의 용매를 개방 바이알 내에서 주위 조건에서 증발시킴으로써 수행되었다. 이어서, 생성된 임의의 고체 물질을 회수하고, 용매를 증발 건조한 후에 샘플을 분석하였다. 주변 온도 하에서의 약 17일 후에, 아니솔 샘플을 50℃에서 증발시켜 고체를 생성하였다.
이들 실험으로부터 수득된 샘플을 XPRD에 의해 분석하였다. 온도 순환 결과는 다음을 제외하고 용해도 샘플과 일치하였다:
- 1,4-디옥산, 에틸 아세테이트 및 2-프로판올: 형태 1은 용해도 샘플로부터 얻었고, 형태 2는 온도 순환으로부터 얻었다.
- DIPE 및 t-BME: 형태 2는 용해도 스크린으로부터 얻었고, 형태 1과 2의 혼합물은 온도 순환으로부터 얻었다.
- 아세토니트릴 및 메탄올: 형태 1과 2의 혼합물은 용해도 스크린으로부터 얻었고, 형태 2는 온도 순환으로부터 얻었다.
- MIBK: 형태 2는 용해도 스크린에서 얻었고, 온도 순환으로 비정질 물질을 얻었지만 고체는 거의 분석할 수 없었다.
형태 2는 50개의 상이한 실험으로부터 얻었고, 판 또는 바늘 유사 형태로 이루어진 것으로 밝혀졌다.
아니솔 증발에 의한 "형태 3"(50℃에서 열판으로부터의 증발을 통해 수득됨)은 분해물일 가능성이 높은 것으로 밝혀졌고, 순도는 96.5%로 측정되었다. 작은 샘플량 때문에, 이 샘플은 PLM에 의해 분석되지 않았다.
추가의 피크가 MIBK 형태 2의 증발로부터 약 6.2 및 18.1° 2θ에서 관찰되었지만, 이것은 상이한 형태로 할당하기에는 충분하지 않았다.
실시예 16: 화합물 2의 2차 다형체 스크린
화합물 2의 형태 2를 2개의 용매에서 규모를 확대하였다. 물질에 대해 7일간의 안정성 시험 및/또는 수 용해도 평가가 수행되었다. 7일 안정성 시험은 다음과 같이 수행되었다. 물질을 40℃/75% RH, 주위 광선 및 80℃의 환경에 7일간 노출시킨 다음, 생성된 고체를 임의의 변화가 있었는지 여부를 확인하기 위해 XRPD에 의해, 순도를 결정하기 위해 HPLC에 의해 분석하였다. 수 용해도 평가는 다음과 같이 수행하였다. 슬러리는 탈이온수에서 생성하였고(5.1 mg의 형태 2 및 300 ㎕의 물), 주위 온도(약 22℃)에서 약 24시간 동안 진탕하였다. 초기 pH 및 최종 pH를 측정하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 원심분리 여과에 의해 단리하고, 얻어진 용액을 HPLC에 의해 분석하여 용해된 물질의 농도를 계산하였다. 잔류 고체를 XRPD에 의해 분석하여 슬러리화시에 어떠한 변화가 발생했는지를 결정하였다.
A. 아세톤으로부터 형태 2(화합물 2)의 규모 확대
약 300 mg의 화합물 1을 1 mL의 아세톤에 용해시켰다. 1 당량의 HCl을 교반하면서 40℃에서 아세톤(200 ㎕) 중의 스톡 용액으로부터 첨가하였다. 이어서, 생성된 용액을 냉각시켰다. 산을 첨가하면, 샘플은 투명한 용액으로 유지되었다. 이어서, 헵탄을 첨가하여 50:50 용매:역용매 혼합물을 수득하였다. 약 1시간 동안 교반한 후, 얇은 슬러리(XRPD 분석을 하기에 불충분한 고체 함유)가 형성되었고, 샘플을 약 64시간 동안 냉장고에 보관하여 백색 슬러리를 수득하였다. 고체 물질을 여과로 단리하고, XRPD에 의해 분석하였다(도 28). 그 다음, 물질을 약 6시간 동안 진공 하에 건조시키고, XRPD에 의해 재분석하였다. 수득된 양은 127 mg이었다.
XRPD 분석에 따르면, 형태 2는 성공적으로 규모 확대되었지만, 건조 후에 결정도는 감소된 것으로 밝혀졌다. PLM 분석은 형태 2가 판 유사 형태의 복굴절 입자로 이루어짐을 보여주었다. TG/DTA는 물질이 t-BME 반응 결정화로부터의 형태 2와 일치하고, 인공물은 약 79℃에서 더 이상 존재하지 않았음을 보여주었다. TGA는 처음부터 0.5%의 점진적인 손실을 보였으며, 이어서 분해가 시작되었다. DTA는 개시 온도가 약 159.1℃인 흡열을 보여주었고. 이 분석은 불충분한 물질로 인해 소량의 물질을 사용하여 수행되었다. DVS 분석은 형태 2가 90% RH에서 총 흡수량이 0.12% 미만으로서 비흡습성임을 보여준다. 40% RH에서의 시작 및 종료 질량의 차이는 투입 물질에 소량의 잔류 용매가 존재함을 나타낼 수 있다. DVS 후의 XRPD 분석은 물질이 동일한 결정형로 유지되는 것을 보여주었다. 1H-NMR 분석은 잔류 용매가 관찰되지 않은, 제공된 구조에 상응하는 물질을 보여주었다. HPLC 순도는 99.9%로 측정되었다. IC 분석(물:메탄올(50% 용매)을 사용한 샘플 제조)은 0.95몰 HCl:유리 염기에 상응하는 6.3% w/w HCl을 계산하였다. 물질은 7일 동안 40℃/75% RH, 주위 광선 및 80℃의 환경 하에서 동일한 형태로 유지되는 것으로 나타났다. HPLC 순도는 변화가 없는 것으로 나타났다: 99.9% 초과의 순도(40℃/75% RH); 99.9% 초과의 순도(주위 온도); 99.9% 순도(80℃). 수 용해도는 0.5 mg/mL로 측정되었다. 형태 2는 비정질 물질을 사용하여 용해도 스크린에서 이전에 관찰된 바와 같이 유리 염기로 해리되는 것으로 밝혀졌다. 초기 pH는 1.87로 측정되었고, 최종 pH는 1.68이었다(탈이온수의 pH는 5.91로 측정됨).
B. 아세톤으로부터 형태 2(화합물 2)의 규모 확대(건조 감소)
약 300 mg의 유리 염기를 0.5 mL의 아세톤에 용해시켰다. 1 당량의 HCl을 교반하면서 40℃에서 아세톤(200 ㎕) 중의 스톡 용액으로부터 첨가하였다. 이어서, 생성된 용액을 냉각시켰다. 산을 첨가하면, 샘플은 투명한 용액으로 유지되었다. 이어서, 헵탄을 첨가하여 50:50 용매:역용매 혼합물을 수득하였다. 약 1시간 동안 교반한 후, 백색 침전물이 형성되었다. 샘플을 약 3-4일 동안 냉장고에 보관하여 백색 슬러리를 수득하였다. 고체 물질을 여과로 단리하고, 약 2시간 동안 진공 하에 건조한 후, XRPD에 의해 분석하였다. 수득된 양은 90 mg이었다.
XRPD 분석은 형태 2가 건조 감소로 인해 결정도 개선이 달성되면서 성공적으로 규모 확대됨을 보여주었다. GVS 분석은 형태 2가 90% RH에서 총 흡수량이 0.08% 미만으로서 (매우) 비흡습성임을 보여주었다. 40% RH에서의 시작 및 종료 질량의 차이는 투입 물질에 소량의 잔류 용매가 존재함을 나타낼 수 있다. GVS 후의 XRPD 분석은 물질이 동일한 결정형로 유지됨을 보여주었다.
C. 에탄올로부터 형태 2(화합물 2)의 규모 확대
약 300 mg의 유리 염기를 4 mL의 에탄올에 용해시켰다. 1 당량의 HCl을 교반하면서 40℃에서 에탄올(200 ㎕) 중의 스톡 용액으로부터 첨가하였다. 이어서, 생성된 용액을 냉각시켰다. 산을 첨가하면, 샘플은 투명한 용액으로 유지되었다. 이어서, 헵탄을 첨가하여 50:50 용매:역용매 혼합물을 수득하였다. 약 1시간 동안 교반한 후, 추가의 2.3 ml의 헵탄을 첨가하였다. 샘플을 약 3-4일 동안 냉장고에 보관하여 백색 슬러리를 수득하였다. 고체 물질을 여과로 단리하고, 약 2시간 동안 진공 하에 건조한 후, XRPD에 의해 분석하였다. 수득된 양은 154 mg이었다.
XRPD 분석은 형태 2가 건조 감소로 인해 결정도 개선이 달성되면서 성공적으로 규모 확대됨을 보여주었다. KF 분석은 0.8%의 물을 계산하였다. DSC 분석은 200.7℃의 분해 개시 온도를 갖는 흡열을 보여주었다. IR 분석을 수행하여 참조 스펙트럼을 얻었다.
상기 2차 스크린은 형태 2가 1주일 동안 안정성 시험 후에 고체 형태 또는 화학적 순도에서 변화가 관찰되지 않지만 낮은 수 용해도를 갖고 유리 염기로의 해리를 보이는 비수화 된/용매화된, 비흡습성의 모노-HCl 염임을 보여주었다. 특히, 형태 1은 또한 물에서 유리 염기로 쉽게 해리된다.
실시예 17: 화합물 2의 다형체 안정성 연구(경쟁적 슬러리화 )
A. t-BME에서의 용해도 측정
화합물 2의 형태 1의 용해도는 10 mg의 샘플에 대해 실시예 14에서 설명된 바와 같은 용매 첨가 방법을 사용하여 측정되었다. t-BME를 1 mL의 분취액으로 10 mL까지, 이어서 5 mL 및 10 mL 분취액으로 총 부피 100 mL까지 첨가하였다.
t-BME 내의 형태 1의 용해도는 0.1 mg/mL 미만인 것으로 측정되었고, 따라서 이 용매는 경쟁적 슬러리화를 위해 선택되지 않았다.
B. 경쟁적 슬러리화 절차
경쟁 슬러리화를 위해 4개의 용매(아세톤, 에틸 아세테이트, 메틸에틸 케톤 및 2-프로판올)를 선택하였다. 선택된 용매 내의 형태 1의 포화 용액을 제조하고, 20 mg의 50:50의 형태 1과 2의 혼합물에 첨가하여 슬러리를 생성하였다. 슬러리를 60℃ 및 주위 온도에서 약 48시간 동안 진탕하였다. 그런 다음, 원심분리 여과에 의해 고체를 분리하고, XRPD에 의해 분석하였다.
60℃ 및 주위 온도에서 슬러리로부터 수득된 고체의 XRPD 분석은 모두 형태 2만의 존재를 나타냈다. 이들 결과는 형태 2가 열역학적으로 형태 1보다 안정함을 시사한다. 60℃에서 MEK 및 아세톤 샘플은 오렌지/갈색 슬러리를 형성하지만, 단리된 고체는 백색으로 유지되는 것으로 관찰되었다. 이것은 보다 높은 온도에서의 화학적 분해를 나타낼 수 있다.
실시예 19: 화합물 1에 대한 집중된 염 스크린
A. 1차 염 스크린: 40℃에서 반대 이온 첨가
6개의 상이한 용매(아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 2-프로판올, tert-부틸메틸 에테르 또는 THF) 중에서 7개의 반대 이온(푸마르산, 시트르산, L-타르타르산, 히푸르산, 벤젠 술폰산, 메탄 술폰산, 또는 HCl)을 사용하여 총 42개의 실험을 준비하였다. HCl은 양성 대조군 실험에 사용되었다. 약 25 ㎎의 화합물 1(유리 염기)을 칭량하여 2 mL 유리 바이알에 넣고, 40℃에서 적절한 용매(500 ㎕)에 용해시켰다. 1 당량의 반대 이온을 별도로 칭량하고, 40℃에서 할당된 용매에 용해시켜 0.5 M 용액을 수득하였다. 반대 이온이 용해되지 않은 바이알에는 200 ㎕의 탈이온수를 추가로 첨가하여 반대 이온을 용해시켰다. 용해가 불가능한 일부 경우에는, 산의 슬러리를 첨가하였다. 반대 이온이 액체(예를 들어, 메탄 술폰산)인 경우, 이것은 순수한 용액으로서 첨가하였다. 반대 이온 첨가 후, 바이알을 40℃에서 1시간 동안 진탕하였다. 생성된 고체를 XRPD에 의해 분석하였다. 충분한 고체가 이용 가능한 경우, 1H NMR 및 TGA 분석도 수행하였다.
용액 상태에 계속 존재하는 샘플을 바이알 마개를 관통시킴으로써 주위 온도에서 증발시켰다. 임의의 고체를 XRPD에 의해 분석하고, 충분한 물질이 얻어지면 신규한 결정형을 1H NMR 및 TGA에 의해 분석하였다.
용액 중에 여전히 존재하는 샘플을 고체 형성을 촉진하기 위해 5℃에서 냉장고에 보관하였다. 임의의 고체를 XRPD에 의해 분석하였다.
냉장 후에 고체 물질을 생성하지 않은 샘플에 역용매를 첨가하였다. 임의의 침전물을 원심분리에 의해 단리하고, XRPD에 의해 분석하였다.
B. 벤젠 술폰산 염(화합물 4): 형태 1 및 2
아세톤, 아세토니트릴, 2-프로판올 및 tert-부틸메틸 에테르 중의 반대 이온 실험에서, 바이알을 주변 조건에서 밤새 보관하자 침전이 발생하였다. 5℃에서 5일간 냉각한 후, EtOAc 및 THF에서 침전이 관찰되었다. XRPD 분석은 2개의 벤젠 술포네이트 염 형태를 확인하였다. 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 2-프로판올 및 THF로부터 형태 1(도 30)을 수득하였다. 형태 2(도 31)는 tert-부틸메틸 에테르로부터 수득하였다. XRPD 패턴의 비교는 상이한 결정형의 명백한 증거를 제시하였다(도 32).
다음으로, 염 형성을 확인하고 염 화학양론을 확인하기 위해 1H NMR 분석을 수행하였다. 각각의 바이알에 소량의 벤젠 술포네이트 형태 1이 형성되었기 때문에, 아세톤 및 아세토니트릴 결정질 히트로부터의 고체를 1H NMR 분광법을 위해 조합하였다.
1H NMR 스펙트럼은 API 및 반대 이온 둘 모두가 존재함을 보여주었지만, 몇 가지 여분의 피크가 존재하였다. 보다 깨끗한 스펙트럼을 얻기 위해, 2-프로판올 및 THF로부터의 샘플을 조합하고, 제2 1H NMR 스펙트럼을 기록하였다. 아마도 분해 생성물에 상응하는 동일한 여분의 피크가 검출되었다. 벤젠 술포네이트 형태 2의 NMR 스펙트럼은 불순물이 존재하지 않는, 벤젠 술포네이트에 상응하는 물질을 보여주었다. 형태 1과 2 둘 모두에 대한 스펙트럼은 피크에서 상당한 변화 및 확장을 보여주었고, 이를 통해 염 형성을 확인하였다.
벤젠 술포네이트 형태 1에 대한 임의의 열 분석을 수행할 수 있는 실험으로부터 충분한 샘플이 회수되지 않았지만, TG/DTA 실험은 tert-부틸메틸 에테르로부터 수득된 벤젠 술포네이트 형태 2에 대해 수행되었다(도 33). 물질은 무수로서, 분해되기 전에 질량 손실이 없었다. 예리한 흡열 현상이 약 161.9℃에서의 개시 및 약 162.8℃에서의 피크와 함께 관찰되었다. 그 다음에, 아마도 염의 분해로 인한 넓은 발열이 일어났다.
C. 메탄 술폰산 염(화합물 5): 형태 1
순수 메탄 술폰산 용액을 모든 용매 내의 유리 염기에 첨가하였다. tert-부틸메틸 에테르 내에서, 유리 염기에 반대 이온을 첨가하고 15분 후에 침전이 발생하였다. 에틸 아세테이트로부터 밤새 및 5℃에서 5일 냉각시킨 후 THF로부터 추가의 고체를 수득하였다. 아세톤, 아세토니트릴 및 2-프로판올에 물 역용매를 첨가하자, 즉시 고체가 생성되었다. XRPD 분석은 하나의 메탄 술폰산 염 형태를 확인하였다(도 34 및 35).
이어서, 염 형성을 확인하고 염 화학양론을 확인하기 위해 1H NMR 분석을 수행하였다. 이 스펙트럼은 현저한 이동 및 피크 확장과 함께 API와 반대 이온의 존재를 보여주고, 이것은 염 형성에 대한 분명한 증거를 제공한다.
고체의 성질을 조사하기 위해 tert-부틸메틸 에테르로부터 수득된 메탄 술포네이트에 대해 TG/DTA 실험을 또한 수행하였다. 화합물의 융점 이전에 0.4% 잔류 용매 손실이 있었다. 그 기록은 벤젠 술포네이트에서 얻은 것과 비슷하지만, 메탄 술포네이트의 융점은 벤젠 술포네이트보다 상당히 더 높았다. 예리한 흡열 현상이 약 180.2℃에서의 개시 및 약 181.5℃에서의 피크와 함께 관찰되었다. 그 다음에, 아마도 염의 분해로 인한 넓은 발열이 일어났다.
D. 푸마르산 염(화합물 6): 형태 1
푸마르산은 시험된 모든 용매에서 낮은 용해도를 갖고, 따라서 0.5 M 용액을 제조할 수 없었다. 반대 이온 용해를 돕기 위해 200 ㎕의 물을 추가로 바이알에 첨가하였다. 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트 및 2-프로판올 내의 샘플은 여전히 용해되지 않았고, 따라서 슬러리로서 첨가되었다. 샘플을 모든 용매 내의 유리 염기에 첨가하였다. tert-부틸메틸 에테르 내에서, 유리 염기에 반대 이온을 첨가하고 15분 후에 침전이 발생하였다. EtOAc로부터 밤새 및 5℃에서 5일 냉각시킨 후 THF로부터 추가의 고체를 수득하였다. 아세톤, 아세토니트릴 및 2-프로판올에 물 역용매를 첨가하자, 즉시 고체가 생성되었다.
아세토니트릴을 제외한 모든 용매로부터 수득한 샘플은 높은 수준의 바람직한 배향과 함께, 유리 염기의 XRPD 패턴에 상응하는 XRPD 패턴을 나타냈다. 밤새 아세토니트릴 내의 샘플을 증발 건조시켰고, 생성된 고체의 XRPD는 잠재적인 새로운 형태를 나타냈다(도 36 및 도 37). 새로운 고체가 분해로 인한 것이 아니라는 것을 배제하기 위해, 50 mg의 유리 염기를 사용하여 아세토니트릴에서 규모 확대 실험을 수행하였다. 생성된 고체는 새로운 형태를 확인한 XRPD에 의해 특성이 결정되었다.
1H NMR 분석은 염 형성을 확인하고, 염 화학량론을 밝혀냈다. 스펙트럼은 API와 반대 이온 둘 모두가 존재함을 보여주었다. API:푸마르산의 비율은 1 내지 0.91이었다. 이 스펙트럼은 피크의 현저한 이동을 보여주었고, 이것은 염 형성에 대한 명확한 증거를 제공한다.
TG/DTA 실험은 화합물의 융점 이전에 용매 손실이 없다는 것을 보여주었다. DTA 기록에서, 유리 염기에 상응하는 80.1℃에서 개시(82.9℃에서 피크)를 보이는 매우 작은 흡열이 있었다. 제2의 예리한 흡열 현상이 약 133.2℃에서의 개시 및 약 140.2℃에서의 피크와 함께 관찰되었다.
E. 시트르산
시트르산은 시험된 모든 용매에서 낮은 용해도를 갖고, 따라서 0.5 M 용액을 제조할 수 없었다. 완전한 반대 이온 용해를 얻기 위해 추가로 200 ㎕의 물을 바이알에 첨가하였다. tert-부틸메틸 에테르 내에서, 유리 염기에 반대 이온을 첨가하고 3일 동안 서서히 증발시킨 후, 침전이 일어났다. 5℃에서 5일 동안 냉각한 후에 아세톤 및 2-프로판올로부터, 및 추가로 2일 동안 서서히 증발시킨 후 아세토니트릴 및 에틸 아세테이트로부터 추가의 고체를 얻었다. THF에 물 역용매를 첨가한 후, 고체가 생성되지 않았다. 대부분의 고체는 단일 결정으로 결정화되었다. 분쇄 결정의 XRPD 분석 후, 생성된 물질은 순수한 유리 염기에 상응하는 패턴을 나타낸 것으로 밝혀졌다.
F. L-타르타르산
L-타르타르산은 시험된 모든 용매에서 낮은 용해도를 갖고, 따라서 0.5 M 용액을 제조할 수 없었다. 완전한 반대 이온 용해를 얻기 위해 추가로 200 ㎕의 물을 바이알에 첨가하였다. tert-부틸메틸 에테르 내에서, 유리 염기에 반대 이온을 첨가하고 3일 동안 서서히 증발시킨 후, 침전이 일어났다. 5℃에서 5일 동안 냉각한 후에 2-프로판올로부터, 및 추가로 2일 동안 서서히 증발시킨 후 아세톤 및 아세토니트릴로부터 추가의 고체를 얻었다. 에틸 아세테이트 및 THF에 물 역용매를 첨가한 후, 두 경우 모두에서 고체가 생성되었다. 대부분의 고체는 단일 결정으로 결정화되었다. XRPD 분석 후, 생성된 물질은 유리 염기 또는 유리 염기와 반대 이온의 혼합물에 상응하는 패턴을 나타낸 것으로 밝혀졌다.
G. 히푸르산
히푸르산은 시험된 모든 용매에서 낮은 용해도를 갖고, 따라서 0.5 M 용액을 제조할 수 없었다. 완전한 반대 이온 용해를 얻기 위해 200 ㎕의 물을 추가로 바이알에 첨가하였다. 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트 및 2-프로판올 내의 샘플은 여전히 용해되지 않았고, 따라서 슬러리로서 첨가되었다. 아세토니트릴, 2-프로판올 및 tert-부틸메틸 에테르에서, 유리 염기에 반대 이온을 첨가한 후, 고체가 밤새 침전되었다. 3일의 느린 증발 후에, 아세톤, 에틸 아세테이트 및 THF로부터 추가 고체를 수득하였다. XRPD 분석 후, 생성된 물질은 유리 염기, 반대 이온 또는 유리 염기와 반대 이온의 혼합물에 상응하는 패턴을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
H. 2차 염 스크린:
1차 스크린 후에, 다음과 같은 2개의 염의 규모를 확대하였다: 메탄 술포네이트(또는 메실레이트) 염(화합물 5) 및 푸마레이트 염(화합물 6).
메실레이트 염(화합물 5)
300 mg의 화합물 1을 칭량하여 20 mL 유리 섬광 바이알에 넣었다. 고체를 40℃에서 tert-부틸메틸 에테르(6.0 mL)에 완전히 용해시켰다. 1.0 당량의 순수한 메탄 술폰산(38.4 ㎕)을 유리 염기 용액에 첨가하였다. 첨가로부터 수 분 이내에 침전이 관찰되었다. 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 고체를 원심분리에 의해 단리하고(수거물 1), 바이알로부터 잔류하는 슬러리를 서서히 증발시켰다. 이에 의해 보다 많은 고체(수거물 2)를 수득하였다. 두 수거물을 데시케이터에서 3시간 동안 건조시키고, XRPD 및 HPLC로 별개로 분석하였다. XRPD 분석에 따르면, 수거물 1 및 2 둘 모두는 동일한 형태에 상응하고, 유사한 수준의 결정도를 가졌다. 또한, XRPD 분석은 2차 스크린으로부터 수득된 메실레이트 염이 1차 스크린에서 수득된 형태에 상응함을 확인하였다. 조합된 수거물의 수율은 85.3%이었다. 수거물 1은 염의 완전한 특성 분석에 사용되었다.
메실레이트의 XRPD 패턴은 새로운 형태를 확인해 주었다(도 38).
1H NMR 분석을 수행하여 염 형성을 확인하고, 염 화학양론을 검사하였다. 이 스펙트럼은 현저한 이동 및 피크 확장과 함께 API와 반대 이온의 존재를 보여주고, 이것은 염 형성에 대한 분명한 증거를 제공한다(도 39).
HPLC 분석은 수거물 1이 99.97%의 순도를 가짐을 보여주었다. 순도 수준은 40℃/75% RH에 7일 노출시킨 후 99.98%이었고; 80℃에 7일 노출시킨 후 99.97%이었고, 주위 조건에 7일 노출시킨 후 99.95%가 관찰되었고, 이 변화는 유의한 것으로 생각되지 않았다. 수거물 2의 순도는 99.96%이었다.
수거물 1의 TG/DTA는 용융 전에 0.3% 중량 손실을 나타냈다. 178.6℃에서 개시되고 181.3℃에서 피크를 갖는 하나의 예리한 흡열이 존재하고, 이어서 샘플 분해에 상응하는 발열이 뒤따랐다(도 40).
염의 DSC 연구는 TGA와 일치하여, 179.0℃에서 개시되는(181.8℃에서 피크를 갖는) 예리한 흡열의 존재를 확인하였다. 또한, 유리 염기의 용융물에 상응하는, 77.0℃에서 개시되는(79.4℃에서 피크를 갖는) 작은 흡열이 존재하였다(도 41).
GVS 연구는 물질이 비교적 흡습성이고 상대 습도에 따라 질량이 점진적으로 증가함을 보여준다. 중량 흡수는 수착과 탈착 사이클 사이에 히스테리시스가 존재하지 않는 상태로, 2.8% 내지 70% 습도 및 3.5% 내지 90% 습도이었다. 물질의 GVS 후의 XRPD 분석은 샘플이 그의 형태 및 결정도를 유지함을 보여주었다.
푸마레이트 염(화합물 6), 형태 1
300 mg의 화합물 1을 칭량하여 20 mL 유리 섬광 바이알에 넣었다. 고체를 40℃에서 MeCN(1.5 mL)에 완전히 용해시켰다. 1.05 당량의 푸마르산(72.06 mg)을 칭량하여 상이한 바이알에 넣고, 고체를 40℃에서 EtOH(2.4 mL)에 완전히 용해시켰다. 푸마르산 용액을 유리 염기 용액에 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 용액을 2일 동안 느리게 증발시켰다. 그 후, 침전을 돕기 위해 바이알을 5℃에서 3일 동안 더 보관하였다. 생성된 고체를 원심분리에 의해 단리하고(수거물 1), 생성되는 모액을 서서히 증발시켰다. 이에 의해 보다 많은 고체(수거물 2)를 수득하였다. 두 수거물을 데시케이터에서 3시간 동안 건조시키고, XRPD 및 HPLC에 의해 분석하였다.
작물 1은 염의 완전한 특성 결정을 위해 사용되었다. 유사한 수준의 결정도를 갖는 동일한 형태가 두 수거물에서 수득되었다.
푸마레이트 염의 XRPD 패턴은 새로운 형태를 확인해 주었다(도 42).
HPLC 분석은 푸마레이트 염 수거물 1의 순도가 99.9%를 초과함을 보여주었다. 순도는 40℃/75% RH, 80℃ 및 주위 조건에 7일 노출된 후 99.9%로 유지되었다. 변화는 유의한 것으로 생각되지 않는다.
1H NMR 스펙트럼은 물질이 푸마레이트 염에 상응함을 보여주었다(도 43).
푸마레이트 염 수거물 1의 TG/DTA는 용융 전에 중량 손실을 나타내지 않았다. 128.1℃에서 개시되고 133.4℃에서 피크를 갖는 하나의 예리한 흡열이 존재한다. 규모 확대된 물질에서는 유리 염기에 상응하는 흡열이 보이지 않았다(도 44).
염에 대한 DSC 연구는 TGA와 일치하였고, 이것은 126.4℃에서 개시되고 132.1℃에서 피크를 갖는 예리한 흡열의 존재를 확인해 주었다(도 45).
GVS 연구는 물질이 50% 상대 습도 초과에서 질량이 매우 경미하게 증가하여 비흡습성임을 보여주었다. 중량 흡수는 0.11% 내지 90% 습도이다. 물질의 GVS 후 XRPD 분석은 샘플이 그의 형태 및 결정도를 유지함을 보여주었다.
푸마레이트 염(화합물 6) 다형체 스크린, 형태 2 및 3
화합물 6 다형체 스크린에서, 2개의 추가의 화합물 6 결정형이 확인되었다. 화합물 6, 형태 2를 95/5 아세톤/물 슬러리로부터 단리하고, 화합물 6, 형태 3을 80/20 디옥산/물 혼합물에서 단리하였다. 화합물 6, 형태 1은 3개의 화합물 6 다형체 중에서 열역학적으로 가장 안정한 형태였다.

Claims (82)

1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트의 결정형 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
제1항에 있어서, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트는 유리 염기인 결정형.
제2항에 있어서, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 유리 염기의 결정형이, 다음의 특성 중 적어도 하나를 갖는 것인 결정형:
(a) 도 1에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴;
(b) 7.8° 2-세타, 12.0° 2-세타, 18.5° 2-세타, 19.0° 2-세타, 19.6° 2-세타 및 21.2° 2-세타에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴;
(c) 도 2에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열 중량 분석(TGA);
(d) 도 3에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 써모그램;
(e) 약 80℃에서 흡열이 개시되는 DSC 써모그램;
(f) 도 6에 제시된 것과 실질적으로 유사한 적외선(IR) 스펙트럼;
(g) 약 1735 cm-1, 1427 cm-1, 1102 cm-1, 982 cm-1 및 888 cm-1에서 피크를 갖는 적외선(IR) 스펙트럼;
(h) 비흡습성; 또는
(i) 이들의 조합.
제3항에 있어서, 결정형은 도 1에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는 것인 결정형.
제3항에 있어서, 결정형은 7.8° 2-세타, 12.0° 2-세타, 18.5° 2-세타, 19.0° 2-세타, 19.6° 2-세타 및 21.2° 2-세타에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는 것인 결정형.
제3항에 있어서, 결정형은 도 2에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열 중량 분석(TGA)을 갖는 것인 결정형.
제3항에 있어서, 결정형은 도 3에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 써모그램을 갖는 것인 결정형.
제3항에 있어서, 결정형은 약 80℃에서 흡열이 개시되는 DSC 써모그램을 갖는 것인 결정형.
제3항에 있어서, 결정형은 도 6에 제시된 것과 실질적으로 유사한 적외선(IR) 스펙트럼을 갖는 것인 결정형.
제3항에 있어서, 결정형은 약 1735 cm-1, 1427 cm-1, 1102 cm-1, 982 cm-1 및 888 cm-1에서 피크를 갖는 적외선(IR) 스펙트럼을 갖는 것인 결정형.
제3항에 있어서, 결정형은 비흡습성인 결정형.
제3항에 있어서, 결정형은 특성 (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g) 및 (h)를 갖는 것을 특징으로 하는 결정형.
제3항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 결정형은 아세톤, 아세톤/물, 아세토니트릴, 아니솔, 디클로로메탄, 디이소프로필 에테르, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 1,4-디옥산, 에탄올, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메탄올, 메탄올/물, 메틸에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, N-메틸-2-피롤리돈, 2-프로판올, 2-프로판올/물, tert-부틸 메틸 케톤, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 물, 1-부탄올, 2-에톡시에탄올, 2-메틸 테트라히드로푸란, 벤조니트릴, 클로로벤젠, 헵탄, 헥산 또는 tert-아밀 알코올로부터 수득되는 것인 결정형.
제1항에 있어서, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트는 모노-히드로클로라이드 염, 비스-히드로클로라이드 염, 푸마레이트 염, 베실레이트 염 또는 메실레이트 염; 또는 그의 용매화물인 결정형.
제14항에 있어서, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트의 약학적으로 허용 가능한 염은 모노-히드로클로라이드 염 또는 그의 용매화물인 결정형.
제15항에 있어서, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 모노-히드로클로라이드 염의 결정형이, 다음의 특성 중 적어도 하나를 갖는 형태 1인 결정형:
(a) 도 9에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴;
(b) 6.4° 2-세타, 14.9° 2-세타, 16.9° 2-세타, 18.4° 2-세타 및 20.9° 2-세타에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴;
(c) 도 10에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열 중량 분석(TGA);
(d) 도 11에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 써모그램;
(e) 약 182℃에서 흡열이 개시되는 DSC 써모그램;
(f) 비흡습성; 또는
(g) 이들의 조합.
제16항에 있어서, 결정형은 도 9에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는 것인 결정형.
제16항에 있어서, 결정형은 6.4° 2-세타, 14.9° 2-세타, 16.9° 2-세타, 18.4° 2-세타 및 20.9° 2-세타에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는 것인 결정형.
제16항에 있어서, 결정형은 도 10에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열 중량 분석(TGA)을 갖는 것인 결정형.
제16항에 있어서, 결정형은 도 11에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 써모그램을 갖는 것인 결정형.
제16항에 있어서, 결정형은 약 182℃에서 흡열이 개시되는 DSC 써모그램을 갖는 것인 결정형.
제16항에 있어서, 결정형은 비흡습성인 결정형.
제16항에 있어서, 결정형은 특성 (a), (b), (c), (d), (e) 및 (f)를 갖는 것을 특징으로 하는 결정형.
제16항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 결정형은 아세토니트릴, 1,4-디옥산, 에틸 아세테이트, 메탄올, tert-부틸메틸 에테르 또는 2-프로판올로부터 수득되는 것인 결정형.
제15항에 있어서, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 모노-히드로클로라이드 염의 결정형이, 다음의 특성 중 적어도 하나를 갖는 형태 2인 결정형:
(a) 도 28에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴;
(b) 8.6° 2-세타, 14.3° 2-세타, 15.6° 2-세타, 19.0° 2-세타, 19.8° 2-세타 및 20.7° 2-세타에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴;
(c) 도 26에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열 중량 분석(TGA);
(d) 도 27에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 써모그램;
(e) 약 201℃에서 흡열이 개시되는 DSC 써모그램;
(f) 도 29에 제시된 것과 실질적으로 유사한 적외선 스펙트럼;
(g) 약 1729 cm-1, 1426 cm-1, 1102 cm-1, 984 cm-1, 및 907 cm-1에서 피크를 갖는 적외선(IR) 스펙트럼;
(h) 비흡습성; 또는
(i) 이들의 조합.
제25항에 있어서, 결정형은 도 28에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는 것인 결정형.
제25항에 있어서, 결정형은 8.6° 2-세타, 14.3° 2-세타, 15.6° 2-세타, 19.0° 2-세타, 19.8° 2-세타 및 20.7° 2-세타에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는 것인 결정형.
제25항에 있어서, 결정형은 도 26에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열 중량 분석(TGA)을 갖는 것인 결정형.
제25항에 있어서, 결정형은 도 27에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 써모그램을 갖는 것인 결정형.
제25항에 있어서, 결정형은 약 201℃에서 흡열이 개시되는 DSC 써모그램을 갖는 것인 결정형.
제25항에 있어서, 결정형은 도 29에 제시된 것과 실질적으로 유사한 적외선(IR) 스펙트럼을 갖는 것인 결정형.
제25항에 있어서, 결정형은 약 1729 cm-1, 1426 cm-1, 1102 cm-1, 984 cm-1, 및 907 cm-1에서 피크를 갖는 적외선(IR) 스펙트럼을 갖는 것인 결정형.
제25항에 있어서, 결정형은 비흡습성인 결정형.
제25항에 있어서, 결정형은 특성 (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g) 및 (h)를 갖는 것을 특징으로 하는 결정형.
제25항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 결정형은 아세톤, 아세토니트릴, 아니솔, 디클로로메탄, 디이소프로필 에테르, 에탄올, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메탄올, 메틸에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, tert-부틸메틸 에테르, 2-프로판올, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 2-에톡시에탄올, 2-메틸 테트라히드로푸란 또는 tert-아밀 알코올로부터 수득되는 것인 결정형.
제14항에 있어서, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트의 약학적으로 허용 가능한 염이 비스-히드로클로라이드 염 또는 그의 용매화물인 결정형.
제36항에 있어서, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 비스-히드로클로라이드 염의 결정형이, 다음의 특성 중 적어도 하나를 갖는 것인 결정형:
(a) 도 17에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴;
(b) 6.4° 2-세타, 12.0° 2-세타, 12.5° 2-세타, 14.3° 2-세타, 18.5° 2-세타 및 22.8° 2-세타에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴;
(c) 도 18에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열 중량 분석(TGA);
(d) 도 19에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 써모그램;
(e) 약 154℃에서 흡열이 개시되는 DSC 써모그램; 또는
(f) 이들의 조합.
제37항에 있어서, 결정형은 도 17에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는 것인 결정형.
제37항에 있어서, 결정형은 6.4° 2-세타, 12.0° 2-세타, 12.5° 2-세타, 14.3° 2-세타, 18.5° 2-세타 및 22.8° 2-세타에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는 것인 결정형.
제37항에 있어서, 결정형은 도 18에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열 중량 분석(TGA)을 갖는 것인 결정형.
제37항에 있어서, 결정형은 도 19에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 써모그램을 갖는 것인 결정형.
제37항에 있어서, 결정형은 약 154℃에서 흡열이 개시되는 DSC 써모그램을 갖는 것인 결정형.
제37항에 있어서, 결정형은 특성 (a), (b), (c), (d) 및 (e)를 갖는 것을 특징으로 하는 결정형.
제37항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 결정형은 tert-부틸메틸 에테르 및 5 당량의 HCl로부터 수득되는 것인 결정형.
제14항에 있어서, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트의 약학적으로 허용 가능한 염이 푸마레이트 염 또는 그의 용매화물인 결정형.
제45항에 있어서, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 푸마레이트 염의 결정형이, 다음의 특성 중 적어도 하나를 갖는 것인 결정형:
(a) 도 42에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴;
(b) 13.6° 2-세타, 14.1° 2-세타, 14.3° 2-세타, 20.0° 2-세타, 및 21.9° 2-세타에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴;
(c) 도 44에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열 중량 분석(TGA);
(d) 도 45에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 써모그램;
(e) 약 126℃에서 흡열이 개시되는 DSC 써모그램;
(f) 비흡습성; 또는
(g) 이들의 조합.
제46항에 있어서, 결정형은 도 42에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는 것인 결정형.
제46항에 있어서, 결정형은 13.6° 2-세타, 14.1° 2-세타, 14.3° 2-세타, 20.0° 2-세타, 및 21.9° 2-세타에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는 것인 결정형.
제46항에 있어서, 결정형은 도 44에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열 중량 분석(TGA)을 갖는 것인 결정형.
제46항에 있어서, 결정형은 도 45에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 써모그램을 갖는 것인 결정형.
제46항에 있어서, 결정형은 약 126℃에서 흡열이 개시되는 DSC 써모그램을 갖는 것인 결정형.
제46항에 있어서, 결정형은 비흡습성인 결정형.
제46항에 있어서, 결정형은 특성 (a), (b), (c), (d), (e) 및 (f)를 갖는 것을 특징으로 하는 결정형.
제46항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 결정형은 1-부탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 아세톤/물 혼합물, 아세토니트릴/물 혼합물, 에탄올, 메틸 아세테이트/물, 메틸 에틸 케톤/물, 메탄올/아세토니트릴 및 2-메톡시에탄올/아세토니트릴로부터 수득되는 것인 결정형.
제14항에 있어서, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트의 약학적으로 허용 가능한 염은 메실레이트 염 또는 그의 용매화물인 결정형.
제55항에 있어서, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 메실레이트 염의 결정형이, 다음의 특성 중 적어도 하나를 갖는 것인 결정형:
(a) 도 38에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴;
(b) 8.6° 2-세타, 12.4° 2-세타, 14.6° 2-세타, 16.5° 2-세타, 17.7° 2-세타 및 19.7° 2-세타에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴;
(c) 도 40에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열 중량 분석(TGA) 써모그램;
(d) 도 41에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 써모그램;
(e) 약 179℃에서 흡열이 개시되는 DSC 써모그램; 또는
(f) 이들의 조합.
제56항에 있어서, 결정형은 도 38에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는 것인 결정형.
제56항에 있어서, 결정형은 8.6° 2-세타, 12.4° 2-세타, 14.6° 2-세타, 16.5° 2-세타, 17.7° 2-세타 및 19.7° 2-세타에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는 것인 결정형.
제56항에 있어서, 결정형은 도 40에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열 중량 분석(TGA)을 갖는 것인 결정형.
제56항에 있어서, 결정형은 도 41에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 써모그램을 갖는 것인 결정형.
제56항에 있어서, 결정형은 약 179℃에서 흡열이 개시되는 DSC 써모그램을 갖는 것인 결정형.
제56항에 있어서, 결정형은 특성 (a), (b), (c), (d) 및 (e)를 갖는 것을 특징으로 하는 것인 결정형.
제56항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 결정형은 tert-부틸메틸 에테르, 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란, 물/아세톤, 물/아세토니트릴 또는 물/2-프로판올로부터 수득되는 것인 결정형.
제3항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 결정형은 용매화되지 않는 것인 결정형.
제3항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 결정형은 무수(anhydrous)인 결정형.
제1항 내지 제65항 중 어느 한 항의 결정형 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물과, 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 및 부형제로부터 선택된 1 이상의 불활성 성분을 포함하는 약학적 조성물.
제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 의약에 사용하기 위한 결정형.
통증의 치료를 필요로 하는 환자에게, 치료 유효량의 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항의 결정형 또는 제66항의 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 통증을 치료하는 방법.
제68항에 있어서, 통증은 신경병성 통증인 방법.
제68항에 있어서, 통증은 염증성 통증인 방법.
치료를 필요로 하는 환자에게, 치료 유효량의 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항의 결정형 또는 제66항의 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 간질/발작 장애, 다발성 경화증, 시신경 척수염(NMO), 투렛 증후군, 알츠하이머병, 또는 과민성 장 증후군과 관련된 복통을 치료하는 방법.
치료를 필요로 하는 환자에게, 치료 유효량의 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항의 결정형 또는 제66항의 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 급성 통증, 염증성 통증, 암 통증, 말초 신경병증에 의해 유발되는 통증, 중추 통증, 섬유근육통, 편두통, 겸상 적혈구 질환에서의 혈관 폐쇄성 통증 발증, 다발성 경화증과 관련된 경직 또는 통증, 기능성 흉통, 류마티스성 관절염, 골관절염 또는 기능성 소화불량을 치료하는 방법.
근육 긴장 이상증의 치료를 필요로 하는 환자에게, 치료 유효량의 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항의 결정형 또는 제66항의 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 근육 긴장 이상증을 치료하는 방법.
의약에 사용하기 위한, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
모노-히드로클로라이드 염, 비스-히드로클로라이드 염, 푸마레이트 염, 베실레이트 염 또는 메실레이트 염인, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일 4-(2-(피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트(화합물 1)의 약학적으로 허용 가능한 염.
제75항에 있어서, 모노-히드로클로라이드 염인 약학적으로 허용 가능한 염.
제75항에 있어서, 비스-히드로클로라이드 염인 약학적으로 허용 가능한 염.
제75항에 있어서, 푸마레이트 염인 약학적으로 허용 가능한 염.
제75항에 있어서, 베실레이트 염인 약학적으로 허용 가능한 염.
제75항에 있어서, 메실레이트 염인 약학적으로 허용 가능한 염.
제75항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 결정질인 약학적으로 허용 가능한 염.
제75항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 비정질인 약학적으로 허용 가능한 염.
KR1020197017161A 2016-11-16 2017-11-15 Magl 억제제의 결정형 KR102508739B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662423126P 2016-11-16 2016-11-16
US62/423,126 2016-11-16
PCT/US2017/061875 WO2018093953A1 (en) 2016-11-16 2017-11-15 Crystalline forms of a magl inhibitor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20190077561A true KR20190077561A (ko) 2019-07-03
KR102508739B1 KR102508739B1 (ko) 2023-03-09

Family

ID=62145805

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197017161A KR102508739B1 (ko) 2016-11-16 2017-11-15 Magl 억제제의 결정형

Country Status (36)

Country Link
US (1) US11142517B2 (ko)
EP (2) EP3964503B1 (ko)
JP (2) JP7042548B2 (ko)
KR (1) KR102508739B1 (ko)
CN (2) CN115093382A (ko)
AU (1) AU2017361257B2 (ko)
BR (1) BR112019010003A2 (ko)
CA (1) CA3043610A1 (ko)
CL (1) CL2019001340A1 (ko)
CO (1) CO2019005045A2 (ko)
CR (1) CR20190242A (ko)
CY (1) CY1124870T1 (ko)
DK (1) DK3541807T3 (ko)
DO (1) DOP2019000120A (ko)
EA (1) EA201991086A1 (ko)
EC (1) ECSP19035171A (ko)
ES (2) ES2900016T3 (ko)
GE (1) GEP20237559B (ko)
HR (2) HRP20231697T1 (ko)
HU (2) HUE064559T2 (ko)
IL (1) IL266548A (ko)
JO (1) JOP20190109B1 (ko)
LT (1) LT3541807T (ko)
MA (2) MA58133B1 (ko)
MX (2) MX2019005767A (ko)
NI (1) NI201900053A (ko)
PE (1) PE20191239A1 (ko)
PH (1) PH12019501068A1 (ko)
PL (2) PL3541807T3 (ko)
PT (1) PT3541807T (ko)
RS (2) RS65016B1 (ko)
SI (1) SI3541807T1 (ko)
TN (1) TN2019000151A1 (ko)
UA (1) UA124585C2 (ko)
WO (1) WO2018093953A1 (ko)
ZA (1) ZA201903093B (ko)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT2800565T (pt) 2012-01-06 2020-04-29 Scripps Research Inst Compostos de carbamato e processos para a sua preparação e utilização
EA201792496A1 (ru) 2015-05-11 2018-04-30 Абиде Терапеутикс, Инк. Способы лечения воспаления или нейропатической боли
WO2018053447A1 (en) 2016-09-19 2018-03-22 Abide Therapeutics, Inc. Piperazine carbamates and methods of making and using same
HUE064559T2 (hu) 2016-11-16 2024-03-28 H Lundbeck As MAGL inhibitor kristályos formája
UA124884C2 (uk) 2016-11-16 2021-12-08 Лундбек Ла Джолла Ресеарч Центер, Інк. Фармацевтичні склади
JOP20190107A1 (ar) 2016-11-16 2019-05-09 Lundbeck La Jolla Research Center Inc مثبطات أحادي أسيل جليسرول ليباز (magl)
HUE061614T2 (hu) 2017-05-23 2023-07-28 H Lundbeck As Pirazol MAGL inhibitorok
AU2018323459A1 (en) 2017-08-29 2020-02-20 H. Lundbeck A/S. Spirocycle compounds and methods of making and using same
CR20200545A (es) 2018-05-15 2020-12-17 Lundbeck La Jolla Research Center Inc Inhibidores magl
US20210309669A1 (en) * 2018-07-19 2021-10-07 Pfizer Inc. Heterocyclic Spiro Compounds As MAGL Inhibitors
EP4058431A4 (en) * 2019-11-15 2023-11-15 H. Lundbeck A/S CRYSTALLINE FORMS OF A MAGL INHIBITOR
MX2022013224A (es) * 2020-04-21 2022-11-14 H Lundbeck As Sintesis de un inhibidor de la monoacilglicerol lipasa.
WO2023092079A1 (en) * 2021-11-19 2023-05-25 Bryant Cynthia W Use of cannabinoid compounds to treat gastrointestinal disorders

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20150018335A1 (en) * 2012-01-06 2015-01-15 Abide Therapeutics, Inc Carbamate compounds and of making and using same
US10463753B2 (en) * 2016-02-19 2019-11-05 Lundbeck La Jolla Research Center, Inc. Radiolabeled monoacylglycerol lipase occupancy probe

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4327725A (en) 1980-11-25 1982-05-04 Alza Corporation Osmotic device with hydrogel driving member
US4624848A (en) 1984-05-10 1986-11-25 Ciba-Geigy Corporation Active agent containing hydrogel devices wherein the active agent concentration profile contains a sigmoidal concentration gradient for improved constant release, their manufacture and use
US4968509A (en) 1987-07-27 1990-11-06 Mcneilab, Inc. Oral sustained release acetaminophen formulation and process
IL92966A (en) 1989-01-12 1995-07-31 Pfizer Hydrogel-operated release devices
ES2111065T5 (es) 1991-04-16 2005-06-16 Nippon Shinyaku Company, Limited Procedimiento para producir una dispersion solida.
HU227530B1 (en) 1991-11-22 2011-07-28 Warner Chilcott Company Delayed-release compositions containing risedronate and process for their production
US5461140A (en) 1992-04-30 1995-10-24 Pharmaceutical Delivery Systems Bioerodible polymers for solid controlled release pharmaceutical compositions
US5323907A (en) 1992-06-23 1994-06-28 Multi-Comp, Inc. Child resistant package assembly for dispensing pharmaceutical medications
JP2616252B2 (ja) 1992-10-16 1997-06-04 日本新薬株式会社 ワックスマトリックスの製法
US5686105A (en) 1993-10-19 1997-11-11 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical dosage form with multiple enteric polymer coatings for colonic delivery
KR19990014865A (ko) 1995-05-17 1999-02-25 피터 이. 브래이브맨 소장에서의 소화 및 흡수를 증진시키기 위한, 지방산을 함유한조성물들
US6395300B1 (en) 1999-05-27 2002-05-28 Acusphere, Inc. Porous drug matrices and methods of manufacture thereof
JP2004516266A (ja) 2000-12-18 2004-06-03 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト アムロジピンおよびベナゼブリルの治療的組み合わせ
US6465014B1 (en) 2001-03-21 2002-10-15 Isp Investments Inc. pH-dependent sustained release, drug-delivery composition
ES2319886T3 (es) 2002-02-20 2009-05-14 Abbott Laboratories Compuestos azabiciclicos condensados que inhiben el sutipo 1 del receptor valinoide (vr1).
US7074805B2 (en) 2002-02-20 2006-07-11 Abbott Laboratories Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
NZ568700A (en) 2005-11-28 2012-03-30 Marinus Pharmaceuticals Solid stabilized particulate formulations comprising ganaxolone
EP1938804A1 (en) 2006-12-22 2008-07-02 Novartis AG Pharmaceutical formulation comprising neurokinin antagonist
WO2010063802A1 (en) 2008-12-05 2010-06-10 Novartis Ag 3, 4-di-substituted cyclobutene- 1, 2 -diones as cxcr2 receptor antagonists
CN101530399B (zh) 2009-04-15 2011-01-26 江苏中兴药业有限公司 一种水飞蓟宾固体自乳化片
WO2013159095A1 (en) 2012-04-20 2013-10-24 Anderson Gaweco Ror modulators and their uses
EP2914248B2 (en) 2012-11-02 2023-10-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions for the treatment of cftr mediated diseases
US9551036B2 (en) 2013-02-25 2017-01-24 Whitehead Institute For Biomedical Research Metabolic gene mesenchymal signatures and uses thereof
EP3134092B1 (en) 2014-04-21 2020-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutical salts of an orexin receptor antagonist
US10093630B2 (en) 2014-05-21 2018-10-09 Abide Therapeutics, Inc. Pyrazole compounds and methods of making and using same
CA2979537C (en) 2015-03-18 2023-08-29 Abide Therapeutics, Inc. Piperazine carbamates and methods of making and using same
EA201792496A1 (ru) 2015-05-11 2018-04-30 Абиде Терапеутикс, Инк. Способы лечения воспаления или нейропатической боли
JOP20190107A1 (ar) 2016-11-16 2019-05-09 Lundbeck La Jolla Research Center Inc مثبطات أحادي أسيل جليسرول ليباز (magl)
JOP20190106A1 (ar) 2016-11-16 2019-05-09 Lundbeck La Jolla Research Center Inc مثبطات أحادي أسيل جليسرول ليباز (magl)
UA124884C2 (uk) 2016-11-16 2021-12-08 Лундбек Ла Джолла Ресеарч Центер, Інк. Фармацевтичні склади
JOP20190105A1 (ar) 2016-11-16 2019-05-09 Lundbeck La Jolla Research Center Inc مثبطات أحادي أسيل جليسرول ليباز (magl)
HUE064559T2 (hu) 2016-11-16 2024-03-28 H Lundbeck As MAGL inhibitor kristályos formája

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20150018335A1 (en) * 2012-01-06 2015-01-15 Abide Therapeutics, Inc Carbamate compounds and of making and using same
US9133148B2 (en) * 2012-01-06 2015-09-15 The Scripps Research Institute Carbamate compounds and of making and using same
US10463753B2 (en) * 2016-02-19 2019-11-05 Lundbeck La Jolla Research Center, Inc. Radiolabeled monoacylglycerol lipase occupancy probe

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Aitipamula et al., Polymorphs, Salts, and Cocrystals: What's in a Name?, 2012, 12, 2147-2152. *
Berge et al., Pharmaceutical Salts. Journal of Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19. *

Also Published As

Publication number Publication date
CL2019001340A1 (es) 2019-10-04
RU2019116689A3 (ko) 2021-02-26
EP3541807B1 (en) 2021-09-29
CA3043610A1 (en) 2018-05-24
TN2019000151A1 (en) 2020-10-05
CN110291083A (zh) 2019-09-27
HRP20211863T1 (hr) 2022-03-04
HUE064559T2 (hu) 2024-03-28
DOP2019000120A (es) 2019-09-30
MX2019005767A (es) 2019-12-05
PL3964503T3 (pl) 2024-04-02
AU2017361257B2 (en) 2022-02-10
PT3541807T (pt) 2021-12-09
RS62665B1 (sr) 2021-12-31
CN115093382A (zh) 2022-09-23
MA46866B1 (fr) 2021-11-30
ZA201903093B (en) 2020-11-25
PL3541807T3 (pl) 2022-01-17
HRP20231697T1 (hr) 2024-03-15
JP2019537596A (ja) 2019-12-26
WO2018093953A1 (en) 2018-05-24
JOP20190109B1 (ar) 2022-09-15
CO2019005045A2 (es) 2019-05-31
US11142517B2 (en) 2021-10-12
ECSP19035171A (es) 2019-05-31
EP3964503B1 (en) 2023-11-08
MA58133B1 (fr) 2024-02-29
RU2019116689A (ru) 2020-12-17
MA46866A (fr) 2021-06-02
CY1124870T1 (el) 2022-11-25
ES2966939T3 (es) 2024-04-25
EP3541807A1 (en) 2019-09-25
KR102508739B1 (ko) 2023-03-09
BR112019010003A2 (pt) 2019-08-20
LT3541807T (lt) 2021-12-27
DK3541807T3 (da) 2021-12-06
IL266548A (en) 2019-07-31
NI201900053A (es) 2019-10-30
NZ753241A (en) 2021-06-25
JP2022084717A (ja) 2022-06-07
EP3964503A1 (en) 2022-03-09
CR20190242A (es) 2019-07-09
RS65016B1 (sr) 2024-01-31
JP7042548B2 (ja) 2022-03-28
US20220235037A1 (en) 2022-07-28
ES2900016T3 (es) 2022-03-15
CN110291083B (zh) 2022-06-17
JOP20190109A1 (ar) 2019-05-09
PE20191239A1 (es) 2019-09-16
MX2022000249A (es) 2022-02-03
AU2017361257A1 (en) 2019-05-30
GEP20237559B (en) 2023-10-25
JP7350117B2 (ja) 2023-09-25
EP3964503C0 (en) 2023-11-08
EP3541807A4 (en) 2020-04-22
US20200190063A1 (en) 2020-06-18
PH12019501068A1 (en) 2019-08-19
HUE056973T2 (hu) 2022-04-28
SI3541807T1 (sl) 2022-01-31
EA201991086A1 (ru) 2019-11-29
UA124585C2 (uk) 2021-10-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7350117B2 (ja) Ｍａｇｌ阻害剤の結晶形態
TWI828817B (zh) 用於治療或預防痛風或高尿酸血症之化合物晶型
CA2652300A1 (en) Pharmaceutical formulations of pimavanserin
TW202038936A (zh) 治療或預防痛風或高尿酸血症之方法
US11993588B2 (en) Crystalline forms of a MAGL inhibitor
RU2799564C2 (ru) Кристаллические формы ингибитора magl
CA3072347C (en) Crystalline forms of compounds for preventing or treating sensory hair cell death
EA041551B1 (ru) Кристаллические формы ингибитора magl
NZ753241B2 (en) Crystalline forms of a magl inhibitor
US20240010649A1 (en) Crystalline forms of an s1p receptor modulator
KR102643197B1 (ko) 화합물 iii의 새로운 의학 용도
WO2024011136A1 (en) Crystalline forms of a tyk2 inhibitor
TW202409031A (zh) S1p受體調節劑的晶體形式
TW202409038A (zh) Tyk2抑制劑之結晶形式
WO2017073738A1 (ja) フェキソフェナジンを有効成分とする錠剤

Legal Events

Date Code Title Description
N231 Notification of change of applicant
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant