JP2019537596A - Magl阻害剤の結晶形態 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2016年11月16日出願の米国仮特許出願第62/423,126号の利益を主張するものであり、当該文献は参照により全体として本明細書に組み込まれる。
(a)図1に示されるものとほぼ同じ、X線粉末回折(XRPD)パターン;
(b)7.8°2−シータ、12.0°2−シータ、18.5°2−シータ、19.0°2−シータ、19.6°2−シータ、及び21.2°2−シータでの特徴的なピークを備えた、X線粉末回折(XRPD)パターン;
(c)図2に示されるものとほぼ同様の熱重量分析(TGA);
(d)図3に示されるものとほぼ同様のDSCサーモグラム;
(e)約80℃での発現を有する吸熱を備えるDSCサーモグラム;
(f)図6に示されるものとほぼ同様の赤外線(IR)スペクトル;
(g)約1735cm−1、1427cm−1、1102cm−1、982cm−1及び888cm−1のピークを有する赤外線(IR)スペクトル;
(h)非吸湿性;又は
(i)それらの組み合わせ。
(a)図9に示されるものとほぼ同じ、X線粉末回折(XRPD)パターン;
(b)6.4°2−シータ、14.9°2−シータ、16.9°2−シータ、18.4°2−シータ、及び20.9°2−シータでの特徴的なピークを備えた、X線粉末回折(XRPD)パターン;
(c)図10に示されるものとほぼ同様の熱重量分析(TGA)サーモグラム;
(d)図11に示されるものとほぼ同様のDSCサーモグラム;
(e)約182℃での発現を有する吸熱を備えるDSCサーモグラム;
(f)非吸湿性;又は
(g)それらの組み合わせ。
(a)図28に示されるものとほぼ同じ、X線粉末回折(XRPD)パターン;
(b)8.6°2−シータ、14.3°2−シータ、15.6°2−シータ、19.0°2−シータ、19.8°2−シータ、及び20.7°2−シータでの特徴的なピークを備えた、X線粉末回折(XRPD)パターン;
(c)図26に示されるものとほぼ同様の熱重量分析(TGA)サーモグラム;
(d)図27に示されるものとほぼ同様のDSCサーモグラム;
(e)約201℃での発現を有する吸熱を備えるDSCサーモグラム;
(f)図29に示されるものとほぼ同様の赤外線(IR)スペクトル;
(g)約1729cm−1、1426cm−1、1102cm−1、984cm−1及び907cm−1のピークを有する赤外線(IR)スペクトル;
(h)非吸湿性;又は
(i)それらの組み合わせ。
幾つかの実施形態において、結晶性一塩酸塩である形態2は無水である。
(a)図17に示されるものとほぼ同じ、X線粉末回折(XRPD)パターン;
(b)6.4°2−シータ、12.0°2−シータ、12.5°2−シータ、14.3°2−シータ、18.5°2−シータ、及び22.8°2−シータでの特徴的なピークを備えた、X線粉末回折(XRPD)パターン;
(c)図18に示されるものとほぼ同様の熱重量分析(TGA)サーモグラム;
(d)図19に示されるものとほぼ同様のDSCサーモグラム;
(e)約154℃での発現を有する吸熱を備えるDSCサーモグラム;又は
(f)それらの組み合わせ。
(a)図42に示されるものとほぼ同じ、X線粉末回折(XRPD)パターン;
(b)13.6°2−シータ、14.1°2−シータ、14.3°2−シータ、20.0°2−シータ、及び21.9°2−シータでの特徴的なピークを備えた、X線粉末回折(XRPD)パターン;
(c)図44に示されるものとほぼ同様の熱重量分析(TGA)サーモグラム;
(d)図45に示されるものとほぼ同様のDSCサーモグラム;
(e)約126℃での発現を有する吸熱を備えるDSCサーモグラム;
(f)非吸湿性;又は
(g)それらの組み合わせ。
(a)図46に示されるものとほぼ同じ、X線粉末回折(XRPD)パターン;
(b)9.2°2−シータ、12.1°2−シータ、15.2°2−シータ、17.4°2−シータ、18.2°2−シータ、19.1°2−シータ、及び19.7°2−シータでの特徴的なピークを備えた、X線粉末回折(XRPD)パターン;
(c)図48に示されるものとほぼ同様の熱重量分析(TGA)サーモグラム;又は
(d)それらの組み合わせ。
(a)図49に示されるものとほぼ同じ、X線粉末回折(XRPD)パターン;
(b)6.7°2−シータ、9.5°2−シータ、12.0°2−シータ、13.9°2−シータ、14.6°2−シータ、17.6°2−シータ、19.4°2−シータ、及び20.3°2−シータでの特徴的なピークを備えた、X線粉末回折(XRPD)パターン;
(c)図51に示されるものとほぼ同様の熱重量分析(TGA)サーモグラム;
(d)図52に示されるものとほぼ同様のDSCサーモグラム;
(e)約107℃での発現を有する吸熱を備えるDSCサーモグラム;又は
(f)それらの組み合わせ。
(a)図38に示されるものとほぼ同じ、X線粉末回折(XRPD)パターン;
(b)8.6°2−シータ、12.4°2−シータ、14.6°2−シータ、16.5°2−シータ、17.7°2−シータ、及び19.7°2−シータでの特徴的なピークを備えた、X線粉末回折(XRPD)パターン;
(c)図40に示されるものとほぼ同様の熱重量分析(TGA)サーモグラム;
(d)図41に示されるものとほぼ同様のDSCサーモグラム;
(e)約179℃での発現を有する吸熱を備えるDSCサーモグラム;又は
(f)それらの組み合わせ。
(a)図31に示されるものとほぼ同じ、X線粉末回折(XRPD)パターン;
(b)6.4°2−シータ、15.9°2−シータ、17.8°2−シータ、18.8°2−シータ、及び19.9°2−シータでの特徴的なピークを備えた、X線粉末回折(XRPD)パターン;
(c)図33に示されるものとほぼ同様の熱重量分析(TGA)サーモグラム;又は
(d)それらの組み合わせ。
本明細書で言及された刊行物及び特許出願は全て、適用可能且つ関連する程度までの引用により本明細書に組み込まれる。
本明細書に記載されるMAGL阻害剤化合物である、1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル4−(2−(ピロリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラートは、MAGLに対して選択的である。化合物1は、1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル4−(2−(ピロリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラートの遊離塩基形態である。「化合物1」又は「1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル4−(2−(ピロリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラートの遊離塩基」は、以下の構造を持つ化合物を指す:
−脂肪族モノカルボン酸及びジカルボン酸、フェニルで置換したアルカン酸、ヒドロキシルアルカン酸、アルカンジオール(alkanedioic)酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族のスルホン酸、アミノ酸等を含み、並びに、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む、有機酸と化合物1とを反応させることによって形成された、酸付加塩;
−塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などを含む無機酸と化合物1とを反応させることによって形成された、酸付加塩。
幾つかの実施形態において、化合物1は非晶質であり無水である。幾つかの実施形態において、化合物1は非晶質である。幾つかの実施形態において、非晶質の化合物1は、結晶度の不足を示すX線粉末回折(XRPD)パターンを有する。
固体形態の変化が、他の重要な薬学的特徴の中で、処理、製剤、安定性、生物学的利用能、貯蔵、取扱い(例えば輸送)の利益又は欠点をもたらす様々な物理的特性及び化学的特性に影響を及ぼしかねない場合、医薬化合物の固体形態の同定及び選択は複雑になる。有用な医薬固体は、生成物及びその投与形態に依存して、結晶性固体及び非晶質固体を含む。非晶質固体は、長距離の構造的な順序の欠如を特徴とする一方、結晶性固体は構造的な周期性を特徴とする。望ましいクラスの医薬品固体は特定の用途に依存し、非晶質固体は時折、例えば増強された溶解プロファイルに基づいて選択されるが、結晶性固体は、例えば物理的又は化学的安定性などの特性に望ましい場合もある。
幾つかの実施形態において、化合物1は結晶である。幾つかの実施形態において、結晶性化合物1は以下の特性の少なくとも1つを持つことを特徴とする:
(a)図1に示されるものとほぼ同じ、X線粉末回折(XRPD)パターン;
(b)7.8°2−シータ、12.0°2−シータ、18.5°2−シータ、19.0°2−シータ、19.6°2−シータ、及び21.2°2−シータでの特徴的なピークを備えた、X線粉末回折(XRPD)パターン;
(c)図2に示されるものとほぼ同様の熱重量分析(TGA);
(d)図3に示されるものとほぼ同様のDSCサーモグラム;
(e)約80℃での発現を有する吸熱を備えるDSCサーモグラム;
(f)図6に示されるものとほぼ同様の赤外線(IR)スペクトル;
(g)約1735cm−1、1427cm−1、1102cm−1、982cm−1及び888cm−1の赤外線(IR)スペクトルの弱いピーク;
(h)非吸湿性;又は
(i)それらの組み合わせ。
化合物2は、1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル4−(2−(ピロリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラートのモノHCl塩である。幾つかの実施において、1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル4−(2−(ピロリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラートのモノHCl塩は結晶形態1である。幾つかの実施において、1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル4−(2−(ピロリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラートのモノHCl塩は結晶形態2である。
幾つかの実施形態において、化合物2は結晶である。いくつかの実施形態では、化合物2は結晶形態1である。化合物2の結晶形態1は以下の特性の少なくとも1つを持つことを特徴とする:
(a)図9に示されるものとほぼ同じ、X線粉末回折(XRPD)パターン;
(b)6.4°2−シータ、14.9°2−シータ、16.9°2−シータ、18.4°2−シータ、及び20.9°2−シータでの特徴的なピークを備えた、X線粉末回折(XRPD)パターン;
(c)図10に示されるものとほぼ同様の熱重量分析(TGA)サーモグラム;
(d)図11に示されるものとほぼ同様のDSCサーモグラム;
(e)約182℃での発現を有する吸熱を備えるDSCサーモグラム;
(f)非吸湿性;又は
(g)それらの組み合わせ。
幾つかの実施形態において、化合物2は結晶である。幾つかの実施形態において、化合物2は結晶形態2である。化合物2の結晶形態2は以下の特性の少なくとも1つを持つことを特徴とする:
(a)図28に示されるものとほぼ同じ、X線粉末回折(XRPD)パターン;
(b)8.6°2−シータ、14.3°2−シータ、15.6°2−シータ、19.0°2−シータ、19.8°2−シータ、及び20.7°2−シータでの特徴的なピークを備えた、X線粉末回折(XRPD)パターン;
(c)図26に示されるものとほぼ同様の熱重量分析(TGA)サーモグラム;
(d)図27に示されるものとほぼ同様のDSCサーモグラム;
(e)約201℃での発現を有する吸熱を備えるDSCサーモグラム;
(f)図29に示されるものとほぼ同様の赤外線(IR)スペクトル;
(g)約1729cm−1、1426cm−1、1102cm−1、984cm−1及び907cm−1のピークを有する赤外線(IR)スペクトル;
(h)非吸湿性;又は
(i)それらの組み合わせ。
化合物3は、1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル4−(2−(ピロリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラートのビスHCl塩である。幾つかの実施形態において、化合物3は結晶である。幾つかの実施形態において、化合物3は以下の特性の少なくとも1つを持つ結晶である:
(a)図17に示されるものとほぼ同じ、X線粉末回折(XRPD)パターン;
(b)6.4°2−シータ、12.0°2−シータ、12.5°2−シータ、14.3°2−シータ、18.5°2−シータ、及び22.8°2−シータでの特徴的なピークを備えた、X線粉末回折(XRPD)パターン;
(c)図18に示されるものとほぼ同様の熱重量分析(TGA)サーモグラム;
(d)図19に示されるものとほぼ同様のDSCサーモグラム;
(e)約154℃での発現を有する吸熱を備えるDSCサーモグラム;又は
(f)それらの組み合わせ。
化合物4は、1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル4−(2−(ピロリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラートベシル酸塩である。幾つかの実施形態において、1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル4−(2−(ピロリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラートベシル酸塩は結晶形態1である。幾つかの実施形態において、1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル4−(2−(ピロリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラートベシル酸塩は結晶形態2である。
幾つかの実施形態において、化合物4は結晶である。幾つかの実施形態において、化合物4は結晶形態1である。幾つかの実施形態において、化合物4である形態1は、図30に示されるものとほぼ同じ、X線粉末回折(XRPD)パターンを有する。幾つかの実施形態において、化合物4である形態1は、6.4°2−シータ、15.9°2−シータ、17.8°2−シータ、18.8°2−シータ、及び19.9°2−シータでの特徴的なピークを備えた、X線粉末回折(XRPD)パターンを有する。幾つかの実施形態において、化合物4である形態1は、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、2−プロパノール、及びTHFから得られる。幾つかの実施形態において、化合物4である形態1は溶媒和される。幾つかの実施形態において、化合物4である形態1は溶媒和されていない。幾つかの実施形態において、化合物4である形態1は無水である。
幾つかの実施形態において、化合物4は結晶である。幾つかの実施形態において、化合物4は結晶形態2である。化合物4の結晶形態2は以下の特性の少なくとも1つを持つことを特徴とする:
(a)図31に示されるものとほぼ同じ、X線粉末回折(XRPD)パターン;
(b)6.4°2−シータ、15.9°2−シータ、17.8°2−シータ、18.8°2−シータ、及び19.9°2−シータでの特徴的なピークを備えた、X線粉末回折(XRPD)パターン;
(c)図33に示されるものとほぼ同様の熱重量分析(TGA)サーモグラム;又は
(d)それらの組み合わせ。
化合物5は、1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル4−(2−(ピロリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラートメシル酸塩である。幾つかの実施形態において、化合物5は結晶である。幾つかの実施形態において、化合物5は以下の特性の少なくとも1つを持つ結晶である:
(a)図38に示されるものとほぼ同じ、X線粉末回折(XRPD)パターン;
(b)8.6°2−シータ、12.4°2−シータ、14.6°2−シータ、16.5°2−シータ、17.7°2−シータ、及び19.7°2−シータでの特徴的なピークを備えた、X線粉末回折(XRPD)パターン;
(c)図40に示されるものとほぼ同様の熱重量分析(TGA)サーモグラム;
(d)図41に示されるものとほぼ同様のDSCサーモグラム;
(e)約179℃での発現を有する吸熱を備えるDSCサーモグラム;又は
(f)それらの組み合わせ。
化合物6は、1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル4−(2−(ピロリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラートフマル酸塩である。幾つかの実施形態において、1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル4−(2−(ピロリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラートフマル酸塩は結晶形態1である。幾つかの実施形態において、1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル4−(2−(ピロリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラートフマル酸塩は結晶形態2である。幾つかの実施形態において、1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル4−(2−(ピロリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラートフマル酸塩は結晶形態3である。
幾つかの実施形態において、化合物6は結晶である。幾つかの実施形態において、化合物6は結晶形態1である。化合物6の結晶形態1は以下の特性の少なくとも1つを持つことを特徴とする:
(a)図42に示されるものとほぼ同じ、X線粉末回折(XRPD)パターン;
(b)13.6°2−シータ、14.1°2−シータ、14.3°2−シータ、20.0°2−シータ、及び21.9°2−シータでの特徴的なピークを備えた、X線粉末回折(XRPD)パターン;
(c)図44に示されるものとほぼ同様の熱重量分析(TGA)サーモグラム;
(d)図45に示されるものとほぼ同様のDSCサーモグラム;
(e)約126℃での発現を有する吸熱を備えるDSCサーモグラム;
(f)非吸湿性;又は
(g)それらの組み合わせ。
幾つかの実施形態において、化合物6は結晶である。幾つかの実施形態において、化合物6は結晶形態2である。化合物6の結晶形態2は以下の特性の少なくとも1つを持つことを特徴とする:
(a)図46に示されるものとほぼ同じ、X線粉末回折(XRPD)パターン;
(b)9.2°2−シータ、12.1°2−シータ、15.2°2−シータ、17.4°2−シータ、18.2°2−シータ、19.1°2−シータ、及び19.7°2−シータでの特徴的なピークを備えた、X線粉末回折(XRPD)パターン;
(c)図48に示されるものとほぼ同様の熱重量分析(TGA)サーモグラム;又は
(d)それらの組み合わせ。
幾つかの実施形態において、化合物6は結晶である。幾つかの実施形態において、化合物6は結晶形態3である。化合物6の結晶形態3は以下の特性の少なくとも1つを持つことを特徴とする:
(a)図49に示されるものとほぼ同じ、X線粉末回折(XRPD)パターン;
(b)6.7°2−シータ、9.5°2−シータ、12.0°2−シータ、13.9°2−シータ、14.6°2−シータ、17.6°2−シータ、19.4°2−シータ、及び20.3°2−シータでの特徴的なピークを備えた、X線粉末回折(XRPD)パターン;
(c)図51に示されるものとほぼ同様の熱重量分析(TGA)サーモグラム;
(d)図52に示されるものとほぼ同様のDSCサーモグラム;
(e)約107℃での発現を有する吸熱を備えるDSCサーモグラム;又は
(f)それらの組み合わせ。
幾つかの実施形態において、1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル4−(2−(ピロリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラートの結晶形態は、実施例に概説されるように調製される。本明細書で提示される溶媒和物、温度、及び他の反応条件は変動してもよいことに留意する。
ヒトなどの哺乳動物に投与可能な治療薬は以下の規制ガイドラインに従って調製されなければならない。こうした政府により規制されたガイドラインは製造管理及び品質管理規則(GMP)と呼ばれる。GMPガイドラインは、例えば最終生成物中の残留溶媒の量などの、活性な治療薬の許容可能な汚染レベルを概説したものである。好ましい溶媒和物は、GMP設備での使用に適しており、産業上の安全性に係る懸念に矛盾しない。溶媒のカテゴリーは、例えば、International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH), ”Impurities: Guidelines for Residual Solvents, Q3C(R3),(November 2005)に定義されている。
別段の定めのない限り、本明細書で使用される技術用語と科学用語は全て、主張される主題が属する当該技術分野の当業者により一般に理解されるのと同じ意味を持っている。前述の一般的な説明及び以下の詳細な説明は、典型的且つ例示的なものにすぎず、請求された主題の内容を限定するものではないことを理解されたい。本出願において、単数形の使用は、特に別記しない限り複数を含む。明細書と添付の特許請求の範囲で使用されるように、単数形「a」、「an」、及び「the」は、他にその内容が明確に指示しない限り、複数の指示対象を含むということに留意しなければならない。本出願において、「又は」の使用は、特に明記しない限り、「及び/又は」を意味する。更に、用語「含むこと(including)」の使用は、「含む(include)」、「含む(includes)」、及び「含まれる(included)」といった他の形態と同じく、制限はない。
医薬組成物は、薬学的に使用可能な調製物への活性化合物の処理を促進する賦形剤と助剤を含む、1つ以上の生理学的に許容可能な担体を使用して、従来の様式で製剤されてもよい。適切な製剤は、選択される投与経路に左右される。周知の技術、担体、及び賦形剤のいずれかは、適切なものとして、及び当該技術で理解されるように使用されてもよい。本明細書に記載される医薬組成物の要約は、例えば:The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995);Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975;Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980;及びPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed.(Lippincott Williams & Wilkins1999)で見られるものを含み、これらの文献は、その全体を引用することで本明細書に組み込まれる。
本明細書に記載される医薬組成物は、限定されないが、経口、非経口(例えば、静脈内、皮下、又は筋肉内)、頬側、鼻腔内、直腸、又は経皮の投与経路を含む、任意の従来の手段を介する哺乳動物への投与のために処方され得る。本明細書で使用されるように、用語「被験体」は、動物、好ましくは、ヒト又は非ヒトを含む哺乳動物を意味するために使用される。患者及び被験体という用語は、互換的に使用され得る。
幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、又は化合物6の量は、約0.5mg/日〜約1000mg/日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、又は化合物6の量は、約1mg/日〜約500mg/日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、又は化合物6の量は、約2mg/日〜約400mg/日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、又は化合物6の量は、約5mg/日〜約300mg/日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、又は化合物6の量は、約10mg/日〜約160mg/日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、又は化合物6の量は、約5mg/日〜約100mg/日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、又は化合物6の量は、約1mg/日〜約50mg/日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、又は化合物6の量は、約2mg/日〜約50mg/日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、又は化合物6の量は、約2mg/日〜約30mg/日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、又は化合物6の量は、約1mg/日〜約20mg/日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、又は化合物6の量は、約2mg/日〜約20mg/日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、又は化合物6の量は、約1mg/日〜約10mg/日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、又は化合物6の量は、約2mg/日〜約10mg/日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、又は化合物6の量は、約500mg/日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、又は化合物6の量は、約450mg/日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、又は化合物6の量は、約400mg/日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、又は化合物6の量は、約350mg/日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、又は化合物6の量は、約300mg/日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、又は化合物6の量は、約275mg/日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、又は化合物6の量は、約250mg/日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、又は化合物6の量は、約225mg/日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、又は化合物6の量は、約200mg/日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、又は化合物6の量は、約190mg/日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、又は化合物6の量は、約180mg/日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、又は化合物6の量は、約170mg/日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、又は化合物6の量は、約160mg/日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、又は化合物6の量は、約150mg/日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、又は化合物6の量は、約140mg/日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、又は化合物6の量は、約130mg/日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、又は化合物6の量は、約120mg/日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、又は化合物6の量は、約110mg/日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、又は化合物6の量は、約100mg/日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、又は化合物6の量は、約95mg/日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、又は化合物6の量は、約90mg/日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、又は化合物6の量は、約85mg/日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、又は化合物6の量は、約80mg/日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、又は化合物6の量は、約75mg/日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、又は化合物6の量は、約70mg/日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、又は化合物6の量は、約65mg/日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、又は化合物6の量は、約60mg/日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、又は化合物6の量は、約55mg/日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、又は化合物6の量は、約50mg/日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、又は化合物6の量は、約45mg/日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、又は化合物6の量は、約40mg/日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、又は化合物6の量は、約35mg/日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、又は化合物6の量は、約30mg/日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、又は化合物6の量は、約25mg/日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、又は化合物6の量は、約20mg/日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、又は化合物6の量は、約15mg/日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、又は化合物6の量は、約10mg/日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、又は化合物6の量は、約5mg/日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、又は化合物6の量は、約2mg/日である。幾つかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、又は化合物6の量は、約1mg/日である。幾つかの実施形態において、化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、又は化合物6は、経口投与される。幾つかの実施形態において、化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、又は化合物6は、1日1回、1日2回、又は1日3回投与される。幾つかの実施形態において、化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、又は化合物6は、毎日投与される。幾つかの実施形態において、化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、又は化合物6は、毎日1回投与される。幾つかの実施形態において、化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、又は化合物6は、隔日で投与される。幾つかの実施形態において、化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、又は化合物6は、維持療法である。
幾つかの実施形態において、本明細書にはMAGLの活性を調節する方法が開示される。企図されている方法は例えば、本明細書に記載される化合物に前記酵素を晒す工程を含む。MAGLを調節する又は阻害する、本明細書に記載される化合物の能力は、当該技術分野で既知の又は本明細書に記載される手順によって評価される。本開示の別の態様は、患者におけるMAGLの発現或いは活性に関連する疾患を処置する方法を提供する。
MAGL阻害剤は、神経障害性疼痛のモデルを含む疼痛の様々なげっ歯類モデルに効果的である。MAGL阻害剤はまた、複数の前臨床モデルにおいて疾患と炎症を減少させる。多発性硬化症のマウスの実験用の自己免疫性脳脊髄炎モデルにおいて、MAGL阻害は疾患重症度を減らし、脱髄を妨げ、及び炎症を減らした。幾つかの実施形態において、必要とする患者の疼痛を処置する方法であって、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、又は化合物6を患者に投与する工程を含む。別の実施形態において、必要とする患者の神経障害性疼痛を処置する方法であって、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、又は化合物6を患者に投与する工程を含む。別の実施形態において、必要とする患者の炎症性疼痛を処置する方法であって、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、又は化合物6を患者に投与する工程を含む。別の実施形態において、必要とする患者の炎症を処置する方法であって、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、又は化合物6を患者に投与する工程を含む。
MAGL阻害剤は、急性疼痛、炎症性疼痛、癌性疼痛、及び、化学療法により誘発された末梢神経障害によって引き起こされる疼痛のモデルを含む、様々な疼痛のげっ歯類モデルにおいて効果を示した。
中枢性疼痛は、中枢神経系の病変又は機能不全によって引き起こされた神経障害性疼痛であり、例えば、卒中後の多発性硬化症、視神経脊髄炎、特発性の炎症性の横断性脊髄炎、脊髄損傷、上腕の放射状の疼痛症候群、及び中央の頭蓋顔面痛である。エキソカンナビノイドは、多発性硬化症に関連する中枢性疼痛において活性を実証した。例えば、CB1アゴニストデルタ−9−テトラヒドロカンナビノールとカンナビジオール(別の大麻由来のアルコール)を含むTHC/CBDを口腔粘膜スプレーとして使用する、MSと中枢性疼痛を抱える第三者の4週間の無作為化された二重盲検のプラセボ対照の並行群間試験は、疼痛(NRS−11)と睡眠障害の平均強度を減少する際に活性薬剤がプラセボよりも優れていたことを示した。同じTHC/CBD調製は、二段階設計を利用して中枢神経障害性疼痛を患う大きな集団のMS患者で研究され;この研究の第2段階において、疼痛NRS−11及び睡眠の質が改善されたように、処置の失敗までの時間(第1のエンドポイント)は統計的にTHC/CBDを支持した。中心性疼痛におけるエキソカンナビノイドに関する他の様々な第三者研究は活性を示した。
線維筋痛(FM)は、びまん性の身体疼痛と圧力異痛症の存在を特徴とする一般的な慢性の特発性の疾病である。FMにおけるエキソカンナビノイドに関する様々な第三者研究は活性を示した。例えば、疼痛(例えばNRS−11、疼痛VAS)、及びFibromyalgia Impact Questionnaire(FIQ)は、FMによる影響を受けた様々な日常生活動作の制限を測定し、FM臨床試験における薬物の活性を実証した。8週目に、40の患者の研究において、プラセボと比較して、エキソカンナビノイドは10cmのVASで測定された疼痛を改善し、不安症のFIQドメイン及びFIQ総スコアを改善した。
片頭痛は頭と顔面の疼痛の一般的な突発性障害である。
片頭痛発作は、NSAID、アセトアミノフェン、様々なトリプタン(例えばスマトリプタン)、及び鎮吐薬で迅速に処置することができるが、片頭痛患者の中には既存の処置の選択肢に反応しない疼痛を抱えている人もいる。第三者のデータでは、エンドカンナビノイドの経路が片頭痛に関連し得ると示されている。慢性片頭痛、及び起こり得る鎮痛薬の過剰使用による頭痛を抱える患者において、健康な対照と比較して、CSFサンプルは、より高レベルのエンドカンナビノイドパルミトイルエタノールアミド、及びより低レベルのアナンダミドを示した。加えて、片頭痛の第1の診断を備えた患者は、マリファナ治療開始後の片頭痛の頻度の減少を見出した。
全ての亜型の多発性硬化症(MS)患者はほぼ全て、痙直、疼痛、睡眠障害、膀胱機能不全、及び疲労のうち1つ以上の症状を抱えている。疾患を改変させる治療は症状を改善するものではない。痙直は、MSの患者の80%以上に影響を及ぼし;34%は中程度、重度、又は総合的な痙直を抱えている。重度の痙直はケアのコスト及びレベルに関係し、且つ独立してMSにおける生活の質に関係する。第三者のデータは、MSの痙直及び疼痛の処置のためのエンドカンナビノイドの使用を支持する。
機能性胸痛、時に非GERDと称される非心臓性胸痛は、上部GI構造の不快感が胸に知覚される機能性の胃腸障害である。他の治療可能な疾病を除外するために医療資源を消費することに加えて、機能性胸痛は患者に苦痛を引き起こす。これは、三環系抗うつ薬又はセロトニンノルエピネフリン再摂取阻害剤により治療され得るが、全ての患者が反応するわけではない。機能性胸痛、即ちGI過敏性に帰する症候群を抱える患者において、第三者のデータは、エキソカンナビノイドが胸痛の症状を改善し、且つプラセボ対照の4週間の研究において食道のバルーン膨脹に対する感覚閾値を上昇させたことを示した。
第三者のデータは、CB1及びCB2の受容体が関節リウマチ(RA)及び変形性関節症(OA)患者の滑液に存在することを見出した。エンドカンナビノイドアナンダミド及び2−AGは、正常なボランティアではなくRA及びOAの患者の滑液において同定された。加えて、ナビキシモルス(THC/CBD口腔粘膜スプレー)での小さなRA患者の試験は、休止時の動作に対する疼痛の改善、睡眠の改善、及び28の関節における標準RA疾患活性スコアの改善を示した。
アルツハイマー病(AD)は、米国で〜530万人に影響を及ぼす、痴呆の最も一般的な原因である。興奮及び攻撃性は痴呆を抱える患者の施設収容に対する危険要因である。第三者のデータは、エキソカンナビノイドが拒食症を改善し、AD患者の興奮を減らし、且つ夜間の興奮を減らしたことを示した。このデータは、MAGL阻害剤が痴呆及び興奮を抱えるAD患者において効果的であることを示唆する。
機能性ディスペプシア(FD)は、臨床診療で遭遇される最も一般的な胃腸障害の1つである。様々な病態生理学的な機構が、中央又は末梢感作、軽度の炎症状態、消化管ホルモンの分泌の改変、遺伝的素因、及び異常な胃内容排出又は適応による、内臓の過敏症を含むFDの症状の生成の基をなすことが提唱されている。第三者のデータは、エンドカンナビノイド系の機能がFD患者において改変されるという仮説を支持する。
炎症性腸疾患(IBD)は、消化器官の全て又は一部の慢性炎症に関与している。IBDは主に潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む。両者は通常、重度の下痢、疼痛、疲労、及び体重減少に関与している。IBDは衰弱性であり、時に命にかかわる合併症に繋がり得る。第三者のデータは、MAGL阻害がIBDのマウスモデルにおいて保護的であったことを示した。
骨格筋挫傷は、筋肉に対する直接的な鈍い圧縮力を示す。挫傷は、最も一般的なスポーツ関連の損傷の1つである。挫傷の重症度は、筋肉に対する単純な皮膚挫傷及び骨の挫傷から、内臓挫傷にまで及ぶ。第三者のデータにおいて、MAGL阻害は、ラット骨格筋挫傷モデルにおける抗炎症性効果を実証した。
トゥーレット症候群(TS)は、18歳の前の発症を伴う慢性運動及び音声チックを特徴とする神経発達疾病である。チックは、急速で、再発性の、無目的の動作又は発声である。持続性の運動又は音声チック障害はそれぞれ、単離された運動又は音声チックを特徴とする2つの認識された症候群である。他の態様において、持続性の運動又は音声チック障害の疾病はTSと同様である。
ADHDは、多数の設定に生じ且つ学業、社会活動、又は職業活動の機能に影響を及ぼす、不注意、過活動及び衝動的な行動を伴う、慢性の精神健康疾病である。症状は小児で始まり、成人期まで持続し得る。米国の学齢の小児の8〜11%にADHDがあり、且つ米国の成人の4%に成人ADHDがあると推定される。診断は、精神障害の診断と統計マニュアルの第5版における規準に従い行われ得る。標的の症状はADHDに特異的な評定尺度を介してモニタリングされ得る。
強迫性障害(OCD)は、典型的には不安症又は苦痛を引き起こす再発性の侵入思考、イメージ、又は本能(妄想)、及び、個人が行動するよう駆り立てられるように感じる反復的な精神又は行動上の行為(強迫)を特徴とする、慢性の精神健康疾病である。OCDは典型的に青年期で始まり、人の生命全体にわたり持続し、病気の重度及び慢性の性質が原因で機能化における実質的な機能障害をもたらす。米国では生涯有病率は2%と推定される。診断は、精神障害の診断と統計マニュアルの第5版における規準に従い行われ得る。標的の症状はOCDに特異的な評定尺度を介してモニタリングされ得る。多くの証拠が、OCDの病態生理学に対する皮質−線条体−視床−皮質回路を示唆する。OCDを抱える患者は頻繁に、心配性障害の診断を有している。不安症を標的とする処置は多くの場合、OCD処置のために考慮される。
抜毛症は、脱毛及び機能障害に繋がる、人毛の反復的な引き抜きを特徴とする。この抜毛症は比較的一般的なものであり、社会混乱に関連付けられる。トゥーレット症状群との重なり合いは、両方の診断群が抑制困難な運動心拍を特徴とすると示唆されている。第三者の研究において、経口のTHCは、非盲検の臨床研究において抜毛癖の症状を減少し、このことはエンドカンナビノイド経路の関与を示している。
慢性神経障害性疼痛の珍しい形態は三叉神経痛又は舌咽神経痛である。三叉神経痛(TN)又は疼痛性チックは、第5の頭蓋神経(三叉神経)或いは第9又は第10の頭蓋神経(舌咽神経)の1つ以上の分裂の分配における一方のみの疼痛の、再発性の短期間の発症(episodes)を特徴とする。多くの症例が、症状に通じる神経の血管圧迫によって引き起こされる。他の原因は、外傷後の、又は腫瘍による感染であり得る(例えば帯状疱疹)。多発性硬化症に見出したものなどの脱髄病変はまた、脳幹における異所性の神経衝撃生成の確立により三叉神経痛を引き起こし得る。
外傷性脳損傷(TBI)は、北アメリカにおいて45歳未満の人の死亡の主な原因である。生存者は、主要な社会経済的な負担を結果としてもたらす相当な身体障害を抱えて生活する場合もある。
アルツハイマー病(AD)は多くの場合、外傷性脳損傷によって引き起こされた慢性外傷性脳障害と共に第2のタウオパチーとして分類される。ADの神経原線維濃縮体の病理学的特徴は、微小管機能を阻害する過剰リン酸化されたタウタンパク質で構成される。マウスへの突然変異体タウタンパク質の抽出は、脳の他の部分のタウ病状の拡散に繋がる。ADに対する臨床試験におけるタウ過剰リン酸化を制御する複数の手法がある。これらは、ホスホ−タウ、タウキナーゼの阻害剤、O−glcNAcationの阻害、及びタウフィラメントと濃縮体を分解可能な小分子に対する受動及び能動免疫法を含む。
第1のタウオパチーは進行性核上性麻痺(PSP)、大脳皮質基底核変性症、及び前頭側頭型認知症(FTD)を含む。第2のタウオパチーは慢性外傷性脳障害及びアルツハイマー病を含む。
脳の一部への血液供給が遮断されるとき、脳卒中がニューロン死を引き起こす。虚血性脳卒中は脳出血よりも一般的であり、アテローム動脈硬化症は、脳に供給する動脈内の風土病の最も一般的な原因である。外傷性脳損傷のように、脳卒中の病態生理学は、2つの領域である、遮られた血液供給に厳密に依存する第1の領域、及び、死滅するニューロン、活性化された神経膠及び星状細胞、及び炎症細胞の流入による要因の同化によるリスクのある脳の第2の領域へと概念的に分割される。
筋萎縮性側索硬化症(ALS)は、ルー・ゲーリッグ病としても知られており、診断から通常3−5年以内に完全な麻痺及び死亡へと通じる、脳及び脊髄における運動ニューロンの選択的な欠損を特徴とする急速な進行性神経変性障害である。ALS症例の大部分が散在性である一方、増大する数の疾患の家族性形態(全症例の〜10%)が認識され、スーパーオキシドジスムターゼ−1(SOD−1)、TAR−DNA結合タンパク質−43(TDP−43)、又はFUS(肉腫において縮合された)タンパク質をコードする遺伝子に対する突然変異の他、遺伝子C9ORF72の非コード領域におけるヘキサヌクレオチド反復拡張により引き起こされたものが含まれる。この疾患は未だに、症状及び/又は疾患進行に有効な処置を欠いている。ALSの(G93A)SOD−1マウスモデルにおいて、エキソカンナビノイドΔ9−THC、カンナビノール、WIN55,212−2、又はAM1241での処置の他、エンドカンナビノイド分解酵素FAAHの遺伝手術を介する内因性カンナビノイドの増加は全て、大幅に疾患進行を遅らせるためと示されている。カンナビスを自己投薬するALS患者に関する第三者の研究は、疼痛、痙攣、痙直、及び過度のよだれを含む、ALS関連の症状の緩和を報告した。ALSにおける疾患を改変する可能性も、死亡のエンドポイント又は気管切開術までの時間を使用して無作為化された臨床研究において示された。
ハンチントン病(HD)は、認知作用の、精神医学的な、及び運動の混乱を特徴とする、遺伝子的で、致命的で、進行性の神経変性障害である。HDは、ハンチンチン遺伝子における多形性のトリヌクレオチドCAG反復拡張によって引き起こされ、常染色体優性様式で遺伝される。米国ではこの疾患を示す人々は約30000人であり、それを遺伝するリスクを持つ人々は更に200,000人である。HDにおける症状の緩和のための薬物治療が現在利用可能ではあるが限定的なものであり、処置ではこの疾患に関連する衰弱を防ぐことはできない。第三者のデータは、カンナビジオールなどの外因性カンナビノイドを示し、CB1/CB2薬学的アゴニストは、HDの様々な動物モデル(例えば、R6/2マウス、キノリン酸−病変マウス、3−ニトロプロピオン酸−又はマロン酸塩病変ラット)における神経保護を提供する。
緑内障は、不可逆性の視野欠損及び盲目に繋がる、網膜の神経節細胞(RGC)の選択的な損失及び進行性視神経損傷を特徴とする視神経症の群である。上昇した眼内圧(IOP)は、緑内障における視神経損傷に対する主要な危険因子を構成する。現在認可された全ての緑内障処置は、直接RGC欠損を妨げることなくIOPを調節することにより行われる。第三者のデータは、ヒト、非ヒト霊長類、及びげっ歯類における全身及び局所のカンナビノイド受容体アゴニストのIOP低下効果を実証した。MAGL阻害後の内因性カンナビノイド2−アラキドノイルグリセロール(2−AG)の増加も、マウスにおける同様により低いIOPに対して示された。
アトピー性皮膚炎(AD)は、湿疹としても知られ、身体の免疫系の機能障害に関連付けられる一般的な慢性炎症性皮膚病である。ADは小児の最大20%に影響を及ぼすが、成人の最大3%に影響を及ぼす成人期にまで拡張し得る。ADにおいて、皮膚が非常にかゆくなる。過度の引っ掻きは、皮膚の赤み、腫れ、亀裂、「水疱性の(weeping)」透明な流体、及び痂皮に繋がる。機能性のエンドカンナビノイドシグナル伝達系は皮膚に存在し、皮膚の生物学の多数の態様を媒介する。第三者の研究は、CB1及びCB2の受容体がアトピー性皮膚炎においてアップレギュレートされ、エンドカンナビノイド系が皮膚アレルギーのモデルにおいて保護効果を働かせることを示す。加えて、MAGL阻害剤がMAGL活性を減らし、げっ歯類の皮膚における2−AGのレベルを増大することができることが、実証された。
そう痒症、即ちかゆみは、引っ掻きたいという望みを抱かせる不快感である。そう痒症は、多くの皮膚病(例えばアトピー性皮膚炎)の一般的で煩わしい症状であるが、多くの全身性(例えば肝臓及び腎臓病)、神経原性(例えば疱疹性の神経痛、手術、脳卒中)、及び薬学的(オピオイドで誘導されたそう痒症)の起源にも関連付けられる。様々な原因にもかかわらず、そう痒症は、エンドカンナビノイド系によって調節されると考えられる神経系における一般的な感覚系伝導路によって媒介される。第三者の人体研究において、強力な混合されたCB1及びCB2アゴニストの局所適用は、ヒスタミンで誘導されたかゆみを減らした。更に、CB1アンタゴニストは、げっ歯類の引っ掻きを促進すると示されが、アゴニストはげっ歯類モデルにおけるそう痒症を減少させる。
パーキンソン病(PD)は基底核に影響を与える進行性の神経変性障害である。PDの特徴的な運動症状は、震え、硬直、運動緩徐及び筋肉強直を含む。PDの運動性症状は、黒質ドーパミン作動性ニューロンの死滅を含む、黒質における改質によって主に引き起こされる。ドーパミン置換療法などのPDの現行の処置は症状を緩和する役目を果たすが、疾患を改変する治療は利用不能である。外因性カンナビノイドはPD症状に有益な効果があると見出されている。例えば、第三者の非盲検の解析的研究において、スモークしたカンナビスは、現行のパーキンソン薬物療法によって不適当に制御された、重度のPD関連の疼痛及び震えを抱える患者の震え、硬直及び運動緩徐における相当な改善を与えることが分かった。相当な改善は、疼痛及び睡眠のスコアに対するカンナビス消費後にも観察された。前臨床的に、外因性カンナビノイド及びMAGL阻害剤は、パーキンソン病のげっ歯類モデルにおける疾患を改変する保護効果をもたらす。
自閉症障害(ASD)は、社会的相互関係及びコミュニケーションでの反復的行動及び機能障害を特徴とする一般的な神経発達障害の群である。自閉症は、世界で約2200万人、及び米国で小児の約1.5%に影響を及ぼしている。症状は個体間に大幅に変動するが、幼児期で始まり、日常の機能に影響を与える。自閉症は強い遺伝学的な繋がりを持ち、多数の遺伝子は、シナプスの特性を制御するポストシナプスの細胞接着分子であるニューロリジン1−4に対する遺伝子における30を超える突然変異を含む、障害に関連付けられる。ニューロリジン−3における自閉症に関連した突然変異を抱えるマウスの第三者のデータにおいて、持続性のエンドカンナビノイドシグナル伝達は劇的に損なわれ、過度の阻害シナプス活性に繋がる。
疼痛の処置に対するオピオイド鎮痛薬の臨床的使用は、便秘、呼吸抑制、心因掻痒、耐性、乱用及び中毒を含む重篤な臨床的責任に関連付けられる。処方オピオイドの乱用は公衆衛生上の危機と考慮され、米国で推定210万人が、処方オピオイド鎮痛剤に関連する物質使用障害に苦しむ。オピオイドの負の副作用を低減するための1つの戦略は、別の抗侵害受容性薬剤と組み合わせることにより十分に疼痛を制御するのに必要なオピオイドの投与量を減らすことである。
ジストニアは、基底核の主張された関与を1980年代後半に概念的に再び特徴とし、且つ、異常で頻繁な反復の運動、姿勢、又は両方を引き起こす維持された筋収縮又は断続的な筋収縮を臨床的に特徴とする、運動障害の異種混合群である。ジストニー運動は典型的に、パターン化され、ねじれ、及び震えであり得る。ジストニアは多くの場合、自発的な動作によって開始又は悪化され、且つ溢流性筋肉活性化(overflow muscle activation)に関連付けられる。
同様に、併用療法、例えば、本明細書に開示される化合物と追加の活性薬剤の同時作用による有意な効果を発揮するように意図された特別な処置レジメンの一部として、開示された化合物と追加の活性薬剤を同時投与することが本明細書で企図されている。組み合わせの有益な効果は、限定されないが、治療薬の組み合わせに起因する薬物動態学的又は薬力学的な同時作用を含む。組み合わせにおけるこうした治療薬の投与は、定められた時間(通常、選択された組み合わせに応じて数週間、数カ月、又は数年)にわたって行われるのが一般的である。併用療法は、連続的に、即ち、各治療薬が異なる時間に投与されるような複数の治療薬の投与だけでなく、これらの治療薬、又はこれらの治療薬の少なくとも2つのほぼ同時の投与を包含することを意図している。
本明細書に記載の治療用途で使用するために、キット及び製品も本明細書中で記載される。このようなキットは、バイアル、チューブなどの1以上の容器を収容するために仕切られた運搬装置、パッケージ、又は容器を含み、各容器は本明細書に記載される方法で使用される別個の要素の1つを備える。適切な容器として、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、及び試験管が挙げられる。他の実施形態において、容器は、ガラス又はプラスチック等の様々な材料から形成される。
上記で使用されるように、及び本発明の記載の全体にわたって、以下の略語は、他に明記されない限り、以下の意味を持つものであると理解される:
ACN又はMeCN アセトニトリル
Bn ベンジル
BOC又はBoc tert−ブチルカルバマート
t−Bu tert−ブチル
Cy シクロヘキシル
DCE ジクロロエタン(ClCH2CH2Cl)
DCM ジクロロメタン(CH2Cl2)
DIPEA又はDIEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン
DMF ジメチルホルムアミド
DMA N,N−ジメチルアセトアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
equiv 当量
Et エチル
Et2O ジエチルエーテル
EtOH エタノール
EtOAc 酢酸エチル
HPLC 高性能液体クロマトグラフィー
Me メチル
MeOH メタノール
MS 質量分光法
NMR 核磁気共鳴
RP−HPLC 逆相高圧液体クロマトグラフィー
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
別段の明記のない限り、市販の供給元から入手されるような試薬と溶媒を使用した。無水溶媒及び炉乾燥したガラス製品を、湿気及び/又は酸素に敏感な合成変換に使用した。収率を最適化しなかった。反応時間はおおよそのものであり、最適化されたものではない。他に特に明記のない限り、カラムクロマトグラフイー及び薄層クロマトグラフィー(TLC)を、シリカゲル上で実行した。
化合物1の調製はWO2013/103973に開示され、その内容は参照により全体として本明細書に組み込まれる。
9v/wのtert−ブチルメチルエーテル中の化合物1(20.0g)に、35℃で濃縮HCl(1.06eq)を加えた。懸濁液を室温に冷却し、固形物を濾過によって収集し、tert−ブチルメチルエーテルで洗浄した。固形物を乾燥して、化合物2(19.3g、90%)を得た。
5当量のHClが手順に使用されることを除いて、実施例2の化合物2について記載されるのと同様の様式で化合物3を作製した。
実施例1:X線粉末回折(XRPD)
XRPD分析をPANalytical X’ert pro上で行い、3と35°2θとの間でサンプルをスキャンした。材料を、Kapton又はMylarのポリマーフィルムを備えたマルチウェルプレートへと優しく圧縮し、サンプルを支持した。その後、マルチウェルプレートを、転送モードで実行するPANalytical回折計へと充填し、以下の実験条件を使用して分析した:
スキャン軸:Gonio
開始位置[°2θ]:3.0066
終了位置[°2θ]:34.9866
ステップサイズ[°2θ]:0.0130
スキャンステップ時間[s]:18.8700
スキャンタイプ:連続
PSDモード:スキャン
PSD長[°2θ]:3.35
オフセット[°2θ]:0.0000
発散スリットタイプ:固定
発散スリットサイズ[°]:1.0000
測定温度[°C]:25.00
陽極材料:Cu
K−Alpha1[Å]:1.54060
K−Alpha2[Å]:1.54443
K−Beta[Å]:1.39225
K−A2/K−A1の比率:0.50000
ジェネレーターの設定:40mA、40kV
ゴニオメーター半径[mm]:240.00
Dist. Focus−Diverg. Slit [mm]:91.00
入射ビームモノクロメーター:無し
スピニング:無し
Moticのカメラ及び画像取り込みソフトウェア(Motic Images Plus 2.0)を搭載したOlympus BX50の偏光顕微鏡を使用して、結晶度(複屈折)の存在を判定した。特に明記されていない限り、全ての画像を20倍の対物レンズを使用して記録した。
およそ5mgの物質を計量してオープンアルミニウムパンへと送り、同時の熱重量/示差熱分析器(TG/DTA)へと充填し、室温で保持した。その後、サンプルを、25℃から300℃、又は20℃から300℃まで10℃/分の速度で加熱し、その間に、サンプル重量の変化を任意の示差熱事象(DTA)と共に記録した。窒素を、100又は300mL/分の流量でパージガスとして使用した。
およそ5mgの物質の重量を計りアルミニウムDSCパンへと送り、穴の開いたアルミニウム蓋で非密閉的に封をした。その後、サンプルパンをSeiko DSC6200(冷却器を搭載)に充填して冷却し、25℃で保持した。一旦安定した熱流量反応を得ると、サンプル及び基準を10℃/分の走査速度で、160℃、175℃、200℃、205℃、215℃、又は220℃に加熱し、結果として生じる熱流量反応をモニタリングした。
およそ10mgのサンプルをメッシュ蒸気吸着天秤皿(mesh vapour sorption balance pan)に入れ、Hiden AnalyticalによるIGASorp Moisture Sorption Analyserバランスに充填した。サンプルを、10%のインクリメントで40−90%の相対湿度(RH)からのランピングプロファイルにさらして、安定した重量が達成される(98%の工程完了)まで各工程にてサンプルを維持した。吸着サイクルの完了後、同じ手順を使用して0%のRHにサンプルを乾燥し、最終的に40%のRHの出発点に戻した。吸着/脱離サイクル中の重量変化をプロットし、判定されるサンプルの吸湿性の性質を可能にした。
およそ10mgのサンプルを、メッシュ蒸気吸着天秤皿に入れ、表面測定システムによってDVS−1の動的蒸気吸着バランスに充填した。サンプルを、10%のインクリメントで40−90%の相対湿度(RH)からのランピングプロファイルにさらして、安定した重量が達成される(99.5%の工程完了)まで各工程にてサンプルを維持した。吸着サイクルの完了後、同じ手順を使用して0%のRHにサンプルを乾燥し、その後第2の吸着サイクルで40%のRHに戻した。吸着/脱離サイクル中の重量変化をプロットし、判定されるサンプルの吸湿性の性質を可能にした。その後、XRPD分析を、任意の保持された固形物上で行った。
およそ10−15mgの固体材料を正確に計量してバイアルに移した。その後、Mettler Toledo C30 Compact Titratorの滴定細胞へと固形物を手動で導入した。固形物の添加後にバイアルを計量し、添加した固形物の重量を器機に入力した。一旦サンプルが細胞中で完全に溶解したら、滴定を始めた。水含有量をパーセンテージとして器機により自動的に算出し、データを印刷した。
赤外分光法をBruker ALPHA P光度計の上で実行した。十分な材料を光度計のプレートの中心上に配して、以下のパラメータを使用してスペクトルを得た:
バックグラウンド・スキャン時間:16のスキャン
サンプル・スキャン時間:16のスキャン
データ収集:4000〜400cm−1
結果のスペクトル:透過率
1H−NMR実験をBruker AVA500(周波数:500MHz)上で実行した。重水素化DMSOにおいて実験を行い、各サンプルを約10mMの濃度に調製した。
以下のパラメータを使用してHPLC−UVを実行した:
カラム:Waters XBridge C18 3.5μm 150×4.6mm
カラム温度:40℃
UV波長:265nm
注入容量:25μL
流速:1.0mL/分
移動相A:水性の10mM pH8.5の酢酸アンモニウム
移動相B:アセトニトリル
以下のパラメータを使用してイオンクロマトグラフィーを実行した:
ガードカラム:Dionex IonPac AS14A−5μm、3x30mm
移動相:8mMのNa2CO3/1mMのNaHCO3
流速:0.5mL/分
ランタイム:15分
検出器の抑制:50mA、必要とされるような水再生体
カラム温度:30℃
注入容量:25μL
約100mgの遊離塩基を1.1mLのジクロロメタンに溶解し、真空内で濃縮して透明なガムを産生し、これを静置後に白い静的固形物に変換した。サンプルをXRPDによって分析し、結晶度を確認した。定向性をXRPDによって観察すると、PLM分析も行った。
以下の実験を24の溶媒(アセトン、50:50アセトン/水、アセトニトリル、アニソール、ジイソプロピルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エタノール、酢酸エチル、メタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、N−メチル−2−ピロリドン、2−プロパノール、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、1−ブタノール、2−エトキシエタノール、ベンゾニトリル、クロロベンゼン、ヘプタン、ヘキサン及びtert−アミルアルコール)において行った。
およそ100mgのHCl塩(形態1、化合物2)を50Hzでボールミルして、15及び30分後にXRPDによって分析し、非晶質材料がどれくらい容易に獲得可能であったかを試験した。15分間のミリング後、HCl塩(100mg)は乏しい結晶であった。しかし、30分間のミリング後、HCl塩は非晶質であることが分かった。
I.反応性結晶化による多形性の探索
8つの溶媒系(アセトン、ジクロロメタン、エタノール、酢酸エチル、メタノール、2−プロパノール、tert−ブチルメチルエーテル、及びテトラヒドロフラン)を、反応性結晶化のために選択した。およそ50mgの遊離塩基を、250μL〜1250μLの溶媒に溶解した。適切な溶媒中の貯蔵液(200μL)からの1当量のHClを加えた。酸の添加を撹拌しながら40℃で行い、その後、溶液を冷却した。酸の添加時、tert−ブチルメチルエーテルサンプルは、直接の沈澱反応が観察された唯一のサンプルであった。しかし、沈殿物は再び溶解し、周囲温度への冷却時に再び沈殿した。約20時間かけて周囲温度で撹拌した後、2−プロパノールサンプルには非常に小量の沈殿物があった。その後、50:50の溶媒:逆溶剤混合物をもたらすt−BMEを除く全てのサンプルにヘプタンを加えた。結果として生じるメタノールサンプルはヘプタンと混ざらなかった。沈殿物は、アセトン、酢酸エチル、2−プロパノール、及びTHFのサンプルにおいて観察された。約5日間の冷蔵庫での保管後、DCM/ヘプタン及びエタノール/ヘプタン混合物から沈殿物を得た。
およそ1gのHCl塩(化合物2)を50Hzでボールミルにおいて粉砕し、5時間かけて1時間毎にXRPDによって分析した。HCl塩(1g)は、5時間のミリング後に顕著に非晶質であることが分かり、4〜5時間のミリング間に結晶度が僅かに減少したことだけ示された。
・1,4−ジオキサン、酢酸エチル、及び2−プロパノール:形態1は溶解度サンプルから得られ、形態2は温度サイクルから得られた;
・DIPE及びt−BME:形態2は溶解度スクリーンから得られ、形態1と2の混合物は温度サイクルから得られた;
・アセトニトリル及びメタノール:形態1と2の混合物は溶解度スクリーンから得られ、形態2は温度サイクルから得られた;
・MIBK:形態2は溶解度スクリーンから得られ、非晶質材料は温度サイクルから得られたが、僅かな固形物しか分析することができなかった。
化合物2の形態2を2つの溶媒においてスケールアップした。材料は7日間の安定性試験及び/又は水溶解度評価を受けた。7日間の安定性試験を以下のように行った。材料を7日間、40℃/75%のRH、周囲光、及び80℃の環境に晒し、結果として生じる固形物をXRPDで分析して何らかの変化が生じたかどうかを判定し、且つHPLCによって分析して純度を判定した。水溶解度評価を以下のように行った。スラリーを脱イオン化水(5.1mgの形態2及び300μLの水)の中で作成し、周囲温度(約22℃)で約24時間振盪させた。初期のpH及び最終のpHを測定した。その後、結果として生じる混合物を遠心分離機により単離し、得られた溶液をHPLCにより分析して、溶解した材料の濃度を算出した。残りの固形物をXRPDにより分析して、スラリー化の際に何らかの変化が生じたかどうかを判定した。
A.t−BMEの溶解度測定
A.第1の塩スクリーン:40℃での対イオン添加
合計42の実験を、6つの異なる溶媒(アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、2−プロパノール、tert−ブチルメチルエーテル、又はTHF)において7つの対イオン(フマル酸、クエン酸、L−酒石酸、馬尿酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸。又はHCl)を使用して設定した。HClを陽性対照実験に使用した。約25mgの化合物1(遊離塩基)を計量して2mLのガラスバイアルに移し、その後、40℃で適切な溶媒(500μL)において溶解させた。1当量の対イオンを別個に計量し、40℃で割り付けられた溶媒において溶解し、0.5Mの溶液を得た。対イオンが溶解しなかったバイアルにおいて、更に200μLの脱イオン化を加えて、対イオンを可溶化した。溶解が可能でなかった幾つかの場合、酸のスラリーを加えた。対イオンが液体(例えばメタンスルホン酸)であった場合、これをニート溶液として加えた。対イオン添加後、バイアルを40℃で1時間振盪させた。結果として生じる固形物をXRPDによって分析した。十分な固形物が入手可能な場合、1H NMR及びTGAの分析も行った。
アセトン、アセトニトリル、2−プロパノール、及びtert−ブチルメチルエーテル中での対イオン実験に関して、周囲条件でバイアルを一晩保管することにより沈澱反応を生じさせた。5℃で5日間の冷却後、沈澱反応をEtOAc及びTHFに観察した。XRPD分析は2つのベンゼンスルホン酸塩形態を同定した。形態1(図30)を、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、2−プロパノール、及びTHFから得た。形態2(図31)をtert−ブチルメチルエーテルから得た。XRPDパターンの比較は、異なる結晶形態の明らかな証拠を提供した(図32)。
ニートメタンスルホン酸溶液を、全ての溶媒中で遊離塩基に加えた。tert−ブチルメチルエーテルにおいて、遊離塩基への対イオン添加の15分後に沈澱反応を生じさせた。更なる固形物を一晩かけて酢酸エチルから、及び5℃で5日間の冷却後にTHFから得た。アセトン、アセトニトリル、及び2−プロパノールの水逆溶剤添加は、固形物形成に通じた。XRPD分析は1つのメタンスルホン酸の塩形態を同定した(図34及び35)。
フマル酸は全ての試験された溶媒において低溶解度を有しており、そのため、0.5Mの溶液を調製することはできなかった。更に200μLの水をバイアルに加え、対イオン溶解を補助した。アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、及び2−プロパノール中のサンプルは溶解せず、そのためスラリーとして加えられた。サンプルを全ての溶媒における遊離塩基に加えた。tert−ブチルメチルエーテルにおいて、遊離塩基への対イオン添加の15分後に沈澱反応を生じさせた。更なる固形物を一晩かけてEtOAcから、及び5℃で5日間の冷却後にTHFから得た。アセトン、アセトニトリル、及び2−プロパノールの水逆溶剤添加は、固形物形成に通じた。
クエン酸は全ての試験された溶媒において低溶解度を有しており、そのため、0.5Mの溶液を調製することはできなかった。更に200μLの水をバイアルに加え、完全な対イオン溶解を得た。tert−ブチルメチルエーテルにおいて、遊離塩基への対イオン添加後の緩やかな蒸発の3日後に沈澱反応を生じさせた。更なる固形物を、5℃で5日間の冷却後にアセトン及び2−プロパノールから、及び、緩やかな蒸発の更に2日後にアセトニトリル及び酢酸エチルから得た。THFへの水逆溶剤添加は固形物をもたらさなかった。固形物の大多数が単結晶として結晶化した。グラウンド結晶(ground crystal)のXRPD分析後、結果として生じる物質は、純粋な遊離塩基に相当するパターンを表示したことが明らかになった。
L−酒石酸は全ての試験された溶媒において低溶解度を有しており、そのため、0.5Mの溶液を調製することはできなかった。更に200μLの水をバイアルに加え、完全な対イオン溶解を得た。tert−ブチルメチルエーテルにおいて、遊離塩基への対イオン添加後の緩やかな蒸発の3日後に沈澱反応を生じさせた。更なる固形物を、5℃で5日間の冷却後2−プロパノールから、及び、緩やかな蒸発の更に2日後にアセトン及びアセトニトリル及びから得た。酢酸エチル及びTHFへの水逆溶剤添加は、どちらの場合においても固形物をもたらした。固形物の大多数が単結晶として結晶化した。XRPD分析後、結果として生じる物質が、遊離塩基、又は遊離塩基及び対イオンの混合物のいずれかに相当するパターンを表示したことが明らかになった。
馬尿酸は全ての試験された溶媒において低溶解度を有しており、そのため、0.5Mの溶液を調製することはできなかった。更に200μLの水をバイアルに加え、完全な対イオン溶解を得た。アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、及び2−プロパノール中のサンプルは溶解せず、そのためスラリーとして加えられた。アセトニトリル、2−プロパノール、及びtert−ブチルメチルエーテルにおいて、固形物を、遊離塩基の対イオン添加後に一晩沈殿させた。更なる固形物を、緩やかな蒸発の3日後にアセトン、酢酸エチル、及びTHFから得た。XRPD分析後、結果として生じる物質が、遊離塩基、対イオン、又は遊離塩基及び対イオンの混合物のいずれかに相当するパターンを表示したことが明らかになった。
第1のスクリーンの後、以下の2つの塩をスケールアップした:メタンスルホン酸塩(又はメシル酸塩)の塩(化合物5)及びフマル酸塩(化合物6)。
300mgの化合物1を計量して、20mLのガラスシンチレーションバイアルに移した。固形物を、40℃でtert−ブチルメチルエーテル(6.0mL)に完全に溶解させた。1.0当量のニートメタンスルホン酸(38.4μL)を遊離塩基溶液に加えた。沈澱反応が添加から数分以内に観察された。混合物を40℃で1時間撹拌し、その後室温に冷却した。結果として生じる固形物を遠心分離により単離し(作物1)、バイアルに残るスラリーを残して徐々に蒸発させた。これにより、より多くの固形物(作物2)を得た。両方の作物を3時間、デシケーター中で乾燥させ、XRPD及びHPLCにより別個に分析した。XRPD分析に従い、作物1及び2は共に同じ形態に相当し、同様のレベルの結晶度を備えていた。更に、XRPD分析は、第2のスクリーンから得られたメシル酸塩が第1のスクリーンにおいて得られた形態に相当することを確認した。組み合わせた作物の収率は85.3%であった。作物1を塩の完全な特徴化に使用した。
300mgの化合物1を計量して、20mLのガラスシンチレーションバイアルに移した。固形物を、40℃でMeCN(1.5mL)に完全に溶解させた。1.05当量のフマル酸(72.06mg)を計量して異なるバイアルに入れ、固形物を40℃でEtOH(2.4mL)に完全に溶解させた。フマル酸溶液を遊離塩基溶液に加え、混合物を40℃で1時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、溶液を2日間の緩やかな蒸発にさらした。後で、バイアルを更に3日間、5℃で保管し、沈澱反応を補助した。結果として生じる固形物を遠心分離により単離し(作物1)、結果として生じる母液を残して徐々に蒸発させた。これにより、より多くの固形物(作物2)を得た。両方の作物を3時間、デシケーター中で乾燥させ、XRPD及びHPLCにより分析した。
化合物6の多形体スクリーンにおいて、2つの更なる化合物6の結晶形態を識別した。化合物6(形態2)を95/5のアセトン/水のスラリーから単離し、化合物6(形態3)を80/20のジオキサン/水の混合物から単離した。化合物6の形態1は、3つの化合物6のうち熱力学的に最も安定した形態であった。
Claims (82)
- 1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル4−(2−(ピロリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラートの結晶形態、或いはその薬学的に許容可能な塩、又は溶媒和物。
- 1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル4−(2−(ピロリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラートは遊離塩基である、請求項1に記載の結晶形態。
- 1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル4−(2−(ピロリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート遊離塩基の結晶形態は、以下の特性:
(a)図1に示されるものとほぼ同じ、X線粉末回折(XRPD)パターン;
(b)7.8°2−シータ、12.0°2−シータ、18.5°2−シータ、19.0°2−シータ、19.6°2−シータ、及び21.2°2−シータでの特徴的なピークを備えた、X線粉末回折(XRPD)パターン;
(c)図2に示されるものとほぼ同様の熱重量分析(TGA);
(d)図3に示されるものとほぼ同様のDSCサーモグラム;
(e)約80℃での発現を有する吸熱を備えるDSCサーモグラム;
(f)図6に示されるものとほぼ同様の赤外線(IR)スペクトル;
(g)約1735cm−1、1427cm−1、1102cm−1、982cm−1及び888cm−1のピークを有する赤外線(IR)スペクトル;
(h)非吸湿性;又は
(i)それらの組み合わせ
の少なくとも1つを持つ、請求項2に記載の結晶形態。 - 結晶形態は、図1に示されるものとほぼ同じ、X線粉末回折(XRPD)パターンを有する、請求項3に記載の結晶形態。
- 結晶形態は、7.8°2−シータ、12.0°2−シータ、18.5°2−シータ、19.0°2−シータ、19.6°2−シータ、及び21.2°2−シータでの特徴的なピークを備えた、X線粉末回折(XRPD)パターンを有する、請求項3に記載の結晶形態。
- 結晶形態は図2に示されるものとほぼ同様の熱重量分析(TGA)を有する、請求項3に記載の結晶形態。
- 結晶形態は、図3に示されるものとほぼ同様のDSCサーモグラムを有する、請求項3に記載の結晶形態。
- 結晶形態は、約80℃での発現を有する吸熱を備えるDSCサーモグラムを有する、請求項3に記載の結晶形態。
- 結晶形態は、図6に示されるものとほぼ同様の赤外線(IR)スペクトルを有する、請求項3に記載の結晶形態。
- 結晶形態は、約1735cm−1、1427cm−1、1102cm−1、982cm−1及び888cm−1でのピークを備える赤外線(IR)スペクトルを有する、請求項3に記載の結晶形態。
- 結晶形態は非吸湿性である、請求項3に記載の結晶形態。
- 結晶形態は、特性(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、及び(h)を有することを特徴とする、請求項3に記載の結晶形態。
- 結晶形態は、アセトン、アセトン/水、アセトニトリル、アニソール、ジクロロメタン、ジイソプロピルエーテル、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、1,4−ジオキサン、エタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メタノール、メタノール/水、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、N−メチル−2−ピロリドン、2−プロパノール、2−プロパノール/水、tert−ブチルメチルケトン、テトラヒドロフラン、トルエン、水、1−ブタノール、2−エトキシエタノール、2−メチルテトラヒドロフラン、ベンゾニトリル、クロロベンゼン、ヘプタン、ヘキサン又はtert−アミルアルコールから得られる、請求項3乃至12の何れか1つに記載の結晶形態。
- 1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル4−(2−(ピロリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラートは、一塩酸塩、ビス塩酸塩、フマル酸塩、ベシル酸塩、又はメシル酸塩;又はその溶媒和物である、請求項1に記載の結晶形態。
- 1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル4−(2−(ピロリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラートの薬学的に許容可能な塩は、一塩酸塩、又はその溶媒和物である、請求項14に記載の結晶形態。
- 1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル4−(2−(ピロリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート一塩酸塩の結晶形態は、以下の特性:
(a)図9に示されるものとほぼ同じ、X線粉末回折(XRPD)パターン;
(b)6.4°2−シータ、14.9°2−シータ、16.9°2−シータ、18.4°2−シータ、及び20.9°2−シータでの特徴的なピークを備えた、X線粉末回折(XRPD)パターン;
(c)図10に示されるものとほぼ同様の熱重量分析(TGA);
(d)図11に示されるものとほぼ同様のDSCサーモグラム;
(e)約182℃での発現を有する吸熱を備えるDSCサーモグラム;
(f)非吸湿性;又は
(g)それらの組み合わせ
の少なくとも1つを有する形態1である、請求項15に記載の結晶形態。 - 結晶形態は、図9に示されるものとほぼ同じX線粉末回折(XRPD)パターンを有する、請求項16に記載の結晶形態。
- 結晶形態は、6.4°2−シータ、14.9°2−シータ、16.9°2−シータ、18.4°2−シータ、及び20.9°2−シータでの特徴的なピークを備えた、X線粉末回折(XRPD)パターンを有する、請求項16に記載の結晶形態。
- 結晶形態は、図10に示されるものとほぼ同様の熱重量分析(TGA)を有する、請求項16に記載の結晶形態。
- 結晶形態は、図11に示されるものとほぼ同様のDSCサーモグラムを有する、請求項16に記載の結晶形態。
- 結晶形態は、約182℃での発現を有する吸熱を備えるDSCサーモグラムを有する、請求項16に記載の結晶形態。
- 結晶形態は非吸湿性である、請求項16に記載の結晶形態。
- 結晶形態は、特性(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、及び(f)を有することを特徴とする、請求項16に記載の結晶形態。
- 結晶形態は、アセトニトリル、1,4−ジオキサン、酢酸エチル、メタノール、tert−ブチルメチルエーテル、又は2−プロパノールから得られる、請求項16乃至23の何れか1つに記載の結晶形態。
- 1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル4−(2−(ピロリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート一塩酸塩の結晶形態は、以下の特性:
(a)図28に示されるものとほぼ同じ、X線粉末回折(XRPD)パターン;
(b)8.6°2−シータ、14.3°2−シータ、15.6°2−シータ、19.0°2−シータ、19.8°2−シータ、及び20.7°2−シータでの特徴的なピークを備えた、X線粉末回折(XRPD)パターン;
(c)図26に示されるものとほぼ同様の熱重量分析(TGA);
(d)図27に示されるものとほぼ同様のDSCサーモグラム;
(e)約201℃での発現を有する吸熱を備えるDSCサーモグラム;
(f)図29に示されるものとほぼ同様の赤外線スペクトル;
(g)約1729cm−1、1426cm−1、1102cm−1、984cm−1及び907cm−1のピークを有する赤外線(IR)スペクトル;
(h)非吸湿性;又は
(i)それらの組み合わせ
の少なくとも1つを有する形態2である、請求項15に記載の結晶形態。 - 結晶形態は、図28に示されるものとほぼ同じX線粉末回折(XRPD)パターンを有する、請求項25に記載の結晶形態。
- 結晶形態は、8.6°2−シータ、14.3°2−シータ、15.6°2−シータ、19.0°2−シータ、19.8°2−シータ、及び20.7°2−シータでの特徴的なピークを備えた、X線粉末回折(XRPD)パターンを有する、請求項25に記載の結晶形態。
- 結晶形態は、図26に示されるものとほぼ同様の熱重量分析(TGA)を有する、請求項25に記載の結晶形態。
- 結晶形態は、図27に示されるものとほぼ同様のDSCサーモグラムを有する、請求項25に記載の結晶形態。
- 結晶形態は、約182℃での発現を有する吸熱を備えるDSCサーモグラムを有する、請求項25に記載の結晶形態。
- 結晶形態は、図29に示されるものとほぼ同様の赤外線(IR)スペクトルを有する、請求項25に記載の結晶形態。
- 結晶形態は、約1729cm−1、1426cm−1、1102cm−1、984cm−1及び907cm−1のピークを有する赤外線(IR)スペクトルを有する、請求項25に記載の結晶形態。
- 結晶形態は非吸湿性である、請求項25に記載の結晶形態。
- 結晶形態は、特性(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、及び(h)を有することを特徴とする、請求項25に記載の結晶形態。
- 結晶形態は、アセトン、アセトニトリル、アニソール、ジクロロメタン、ジイソプロピルエーテル、エタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、tert−ブチルメチルエーテル、2−プロパノール、テトラヒドロフラン、トルエン、2−エトキシエタノール、2−メチルテトラヒドロフラン、又はtert−アミルアルコールから得られる、請求項25乃至34の何れか1つに記載の結晶形態。
- 1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル4−(2−(ピロリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラートの薬学的に許容可能な塩は、ビス塩酸塩、又はその溶媒和物である、請求項14に記載の結晶形態。
- 1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル4−(2−(ピロリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラートビス塩酸塩の結晶形態は、以下の特性:
(a)図17に示されるものとほぼ同じ、X線粉末回折(XRPD)パターン;
(b)6.4°2−シータ、12.0°2−シータ、12.5°2−シータ、14.3°2−シータ、18.5°2−シータ、及び22.8°2−シータでの特徴的なピークを備えた、X線粉末回折(XRPD)パターン;
(c)図18に示されるものとほぼ同様の熱重量分析(TGA);
(d)図19に示されるものとほぼ同様のDSCサーモグラム;
(e)約154℃での発現を有する吸熱を備えるDSCサーモグラム;又は
(f)それらの組み合わせ
の少なくとも1つを持つ、請求項36に記載の結晶形態。 - 結晶形態は、図17に示されるものとほぼ同じX線粉末回折(XRPD)パターンを有する、請求項37に記載の結晶形態。
- 結晶形態は、6.4°2−シータ、12.0°2−シータ、12.5°2−シータ、14.3°2−シータ、18.5°2−シータ、及び22.8°2−シータでの特徴的なピークを備えた、X線粉末回折(XRPD)パターンを有する、請求項37に記載の結晶形態。
- 結晶形態は、図18に示されるものとほぼ同様の熱重量分析(TGA)を有する、請求項37に記載の結晶形態。
- 結晶形態は、図19に示されるものとほぼ同様のDSCサーモグラムを有する、請求項37に記載の結晶形態。
- 結晶形態は、約154℃での発現を有する吸熱を備えるDSCサーモグラムを有する、請求項37に記載の結晶形態。
- 結晶形態は、特性(a)、(b)、(c)、(d)、及び(e)を有することを特徴とする、請求項37に記載の結晶形態。
- 結晶形態はtert−ブチルメチルエーテル及び5当量のHClから得られる、請求項37乃至43の何れか1つに記載の結晶形態。
- 1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル4−(2−(ピロリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラートの薬学的に許容可能な塩は、フマル酸塩、又はその溶媒和物である、請求項14に記載の結晶形態。
- 1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル4−(2−(ピロリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラートフマル酸塩の結晶形態は、以下の特性:
(a)図42に示されるものとほぼ同じ、X線粉末回折(XRPD)パターン;
(b)13.6°2−シータ、14.1°2−シータ、14.3°2−シータ、20.0°2−シータ、及び21.9°2−シータでの特徴的なピークを備えた、X線粉末回折(XRPD)パターン;
(c)図44に示されるものとほぼ同様の熱重量分析(TGA);
(d)図45に示されるものとほぼ同様のDSCサーモグラム;
(e)約126℃での発現を有する吸熱を備えるDSCサーモグラム;
(f)非吸湿性;又は
(g)それらの組み合わせ
の少なくとも1つを持つ、請求項45に記載の結晶形態。 - 結晶形態は、図42に示されるものとほぼ同じX線粉末回折(XRPD)パターンを有する、請求項46に記載の結晶形態。
- 結晶形態は、13.6°2−シータ、14.1°2−シータ、14.3°2−シータ、20.0°2−シータ、及び21.9°2−シータでの特徴的なピークを備えた、X線粉末回折(XRPD)パターンを有する、請求項46に記載の結晶形態。
- 結晶形態は、図44に示されるものとほぼ同様の熱重量分析(TGA)を有する、請求項46に記載の結晶形態。
- 結晶形態は、図45に示されるものとほぼ同様のDSCサーモグラムを有する、請求項46に記載の結晶形態。
- 結晶形態は、約126℃での発現を有する吸熱を備えるDSCサーモグラムを有する、請求項46に記載の結晶形態。
- 結晶形態は非吸湿性である、請求項46に記載の結晶形態。
- 結晶形態は、特性(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、及び(f)を有することを特徴とする、請求項46に記載の結晶形態。
- 結晶形態は、1−ブタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、アセトン/水の混合物、アセトニトリル/水の混合物、エタノール、酢酸メチル/水、メチルエチルケトン/水、メタノール/アセトニトリル、及び2−メトキシエタノール/アセトニトリルから得られる、請求項46乃至53の何れか1つに記載の結晶形態。
- 1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル4−(2−(ピロリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラートの薬学的に許容可能な塩は、メシル酸塩、又はその溶媒和物である、請求項14に記載の結晶形態。
- 1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル4−(2−(ピロリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラートメシル酸塩の結晶形態は、以下の特性:
(a)図38に示されるものとほぼ同じ、X線粉末回折(XRPD)パターン;
(b)8.6°2−シータ、12.4°2−シータ、14.6°2−シータ、16.5°2−シータ、17.7°2−シータ、及び19.7°2−シータでの特徴的なピークを備えた、X線粉末回折(XRPD)パターン;
(c)図40に示されるものとほぼ同様の熱重量分析(TGA)サーモグラム;
(d)図41に示されるものとほぼ同様のDSCサーモグラム;
(e)約179℃での発現を有する吸熱を備えるDSCサーモグラム;又は
(f)それらの組み合わせ
の少なくとも1つを持つ、請求項55に記載の結晶形態。 - 結晶形態は、図38に示されるものとほぼ同じX線粉末回折(XRPD)パターンを有する、請求項56に記載の結晶形態。
- 結晶形態は、8.6°2−シータ、12.4°2−シータ、14.6°2−シータ、16.5°2−シータ、17.7°2−シータ、及び19.7°2−シータでの特徴的なピークを備えた、X線粉末回折(XRPD)パターンを有する、請求項56に記載の結晶形態。
- 結晶形態は、図40に示されるものとほぼ同様の熱重量分析(TGA)を有する、請求項56に記載の結晶形態。
- 結晶形態は、図41に示されるものとほぼ同様のDSCサーモグラムを有する、請求項56に記載の結晶形態。
- 結晶形態は、約179℃での発現を有する吸熱を備えるDSCサーモグラムを有する、請求項56に記載の結晶形態。
- 結晶形態は、特性(a)、(b)、(c)、(d)、及び(e)を有することを特徴とする、請求項56に記載の結晶形態。
- 結晶形態は、tert−ブチルメチルエーテル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、水/アセトン、水/アセトニトリル、又は水/2−プロパノールから得られる、請求項56乃至62の何れか1つに記載の結晶形態。
- 結晶形態は溶媒和されていない、請求項3乃至63の何れか1つに記載の結晶形態。
- 結晶形態は無水である、請求項3乃至64の何れか1つに記載の結晶形態。
- 請求項1乃至65の何れか1つに記載の結晶形態、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物、及び薬学的に許容可能な担体、希釈剤、及び賦形剤から選択された少なくとも1つの不活性成分を含む、医薬組成物。
- 薬剤に使用するための請求項1乃至65の何れか1つに記載の結晶形態。
- 患者の疼痛を処置する方法であって、治療上有効な量の請求項1乃至65の何れか1つに記載の結晶形態、又は請求項66に記載の医薬組成物を患者に投与する工程を含む、方法。
- 疼痛は神経障害性疼痛である、請求項68に記載の方法。
- 疼痛は炎症性疼痛である、請求項68に記載の方法。
- 患者の癲癇/発作障害、多発性硬化症、視神経脊髄炎(NMO)、トゥーレット症候群、アルツハイマー病、又は過敏性腸症候群に関連付けられる腹痛を処置する方法であって、治療上有効な量の請求項1乃至65の何れか1つに記載の結晶形態、又は請求項66に記載の医薬組成物を患者に投与する工程を含む、方法。
- 患者の急性疼痛、炎症性疼痛、癌性疼痛、末梢性ニューロパシーによって引き起こされる疼痛、中枢性疼痛、線維筋痛、片頭痛、鎌状赤血球症における血管閉塞性の痛みを伴う発作、多発性硬化症に関連する痙攣又は疼痛、機能的な胸痛、関節リウマチ、変形性関節症、或いは機能性ディスペプシアを処置する方法であって、治療上有効な量の請求項1乃至65の何れか1つに記載の結晶形態、又は請求項66に記載の医薬組成物を患者に投与する工程を含む、方法。
- 患者のジストニアを処置する方法であって、治療上有効な量の請求項1乃至65の何れか1つに記載の結晶形態、又は請求項66に記載の医薬組成物を患者に投与する工程を含む、方法。
- 薬剤に使用するための、1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル4−(2−(ピロリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート、或いはその薬学的に許容可能な塩、又は溶媒和物。
- 1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル4−(2−(ピロリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート(化合物1)の薬学的に許容可能な塩であって、一塩酸塩、ビス塩酸塩、フマル酸塩、ベシル酸塩、又はメシル酸塩である、薬学的に許容可能な塩。
- 薬学的に許容可能な塩は一塩酸塩である、請求項75に記載の薬学的に許容可能な塩。
- 薬学的に許容可能な塩はビス塩酸塩である、請求項75に記載の薬学的に許容可能な塩。
- 薬学的に許容可能な塩はフマル酸塩である、請求項75に記載の薬学的に許容可能な塩。
- 薬学的に許容可能な塩はベシル酸塩である、請求項75に記載の薬学的に許容可能な塩。
- 薬学的に許容可能な塩はメシル酸塩である、請求項75に記載の薬学的に許容可能な塩。
- 薬学的に許容可能な塩は結晶である、請求項75乃至80の何れか1つに記載の薬学的に許容可能な塩。
- 薬学的に可能な塩は非晶質である、請求項75乃至80の何れか1つに記載の薬学的に許容可能な塩。
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