BR112019010003A2 - formas cristalinas de um inibidor de magl - Google Patents

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Lorayne BLANKMAN Jacqueline
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Abstract

é descrito no presente documento o inibidor de magl 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila, incluindo formas cristalinas e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

Description

FORMAS CRISTALINAS DE UM INIBIDOR DE MAGL
REFERÊNCIA CRUZADA [0001] O presente pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório nr US 62/423.126, depositado em quartafeira, 16 de novembro de 2016, que é incorporado no presente documento a título de referência em sua totalidade.
ANTECEDENTES [0002] A monoacilglicerol lipase (MAGL) é uma enzima responsável por hidrolisar endocanabinoides como 2-AG (2araquidonoilglicerol), um lipídeo à base de araquidonato, no sistema nervoso. 0 domínio 6 da α-β-hidrolase de serinahidrolase (ABHD6) é outro mediador lipídico.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO [0003] É descrito no presente documento o inibidor de MAGL 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluormetil) benzil)piperazina-l-carboxilato de
1, 1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila, incluindo solvatos farmaceuticamente aceitáveis (incluindo hidratos), polimorfos e fases amorfas e métodos de usos do mesmo. São também descritos sais farmaceuticamente aceitáveis do inibidor de MAGL 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluormetil) benzil)piperazina-l-carboxilato de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila, incluindo solvatos farmaceuticamente aceitáveis (incluindo hidratos), polimorfos e fases amorfas e métodos de usos dos mesmos. 4- (2-(Pirrolidin-l-il)-4-(trifluormetil) benzil)piperazina-lcarboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila, bem como os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, são usados
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2/214 na fabricação de medicamentos para o tratamento de doenças ou condições que estão associadas à atividade de MAGL.
[0004] São também descritos no presente documento métodos para a preparação de formas cristalinas de 4- (2(pirrolidin-l-il)-4-(trifluorometil) benzil)piperazina-lcarboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila. São descritas ainda composições farmacêuticas que incluem as formas cristalinas e métodos de uso do inibidor de MAGL no tratamento de doenças ou condições (incluindo doenças ou condições em que a inibição irreversível de MAGL fornece beneficio terapêutico a um mamífero que tem a doença ou condição).
[0005] Em uma modalidade é uma forma cristalina de 4- (2(pirrolidin-l-il)-4-(trifluorometil) benzil) piperazina-lcarboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila, ou um sal farmaceuticamente aceitável, incluindo um solvato da mesma.
[0006] Em outra modalidade, a forma cristalina de 4- (2(pirrolidin-l-il)-4-(trifluorometil) benzil)piperazina-lcarboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila é uma base livre.
[0007] Em outro aspecto, é descrita no presente documento uma forma cristalina de base livre de 4-(2(pirrolidin-l-il)-4-(trifluorometil) benzil)piperazina-lcarboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila que tem pelo menos uma das seguintes propriedades:
(a) um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) substancialmente o mesmo que o mostrado na Figura 1;
(b) um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) com picos característicos a 7,8° 2-Teta, 12,0° 2-Teta, 18,5°
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3/214
2-Teta, 19,0° 2-Teta, 19,6° 2-Teta e 21,2° 2-Teta;
(c) uma análise termogravimétrica (TGA) substancialmente semelhante à apresentada na Figura 2;
(d) um termograma de DSC substancialmente semelhante ao estabelecido na Figura 3;
(e) um termograma de DSC com uma endoterma tendo um início a cerca de 80 °C;
(f) espectro de infravermelho (IV) substancialmente semelhante ao apresentado na Figura 6;
(g) espectro de infravermelho (IR) com picos a cerca de 1735 cm-1, 1427 cm-1, 1102 cm-1, 982 cm-1, e 888 cm1;
(h) não higroscopicidade; ou (i) combinações dos mesmos.
[0008] Em algumas modalidades, a base livre cristalina tem um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) substancialmente igual ao mostrado na Figura 1. Em algumas modalidades, a base livre cristalina tem um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) com picos característicos a 7,8° 2-Teta, 12,0° 2-Teta, 18,5° 2-Teta, 19,0° 2-Teta, 19,6° 2-Teta e 21,2° 2-Teta. Em algumas modalidades, a base livre cristalina tem um termograma de análise termogravimétrica (TGA) substancialmente semelhante à apresentada na Figura 2. Em algumas modalidades, a base livre cristalina tem um termograma de DSC substancialmente semelhante ao apresentado na Figura 3. Em algumas modalidades, a base livre cristalina tem um termograma de DSC com uma endoterma tendo um início a cerca de 80 °C. Em algumas modalidades, a base livre cristalina tem um termograma de DSC com uma endoterma tendo um início a cerca
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4/214 de 80 °C e um pico a cerca de 83 °C. Em algumas modalidades, a base livre cristalina tem um espectro de infravermelho (IV) substancialmente semelhante ao apresentado na Figura 6. Em algumas modalidades, a base livre cristalina tem espectro de infravermelho (IV) com picos a cerca de 1735 cnr1, 1427 cnr1, 1102 cnr1, 982 cnr1, e 888 cnr1. Em algumas modalidades, a base livre cristalina é não higroscópica. Em algumas modalidades, a base livre cristalina é caracterizada como tendo as propriedades (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g) e (h). Em algumas modalidades, a base livre cristalina é obtida a partir de acetona, acetona/água, acetonitrila, anisol, diclorometano, éter diisopropilico, dimetilacetamida, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, 1,4-dioxano, etanol, acetato de etila, acetato de isopropila, metanol, metanol/água, metil etil cetona, metil isobutil cetona, N-metil-2-pirrolidona, 2propanol, 2-propanol/água, terc-butil metil cetona, tetrahidrofurano, tolueno, água, 1-butanol, 2-etoxietanol, 2metil-tetra-hidrofurano, benzonitrila, clorobenzeno, heptano, hexano ou álcool terc-amílico. Em algumas modalidades, a base livre cristalina é solvatada. Em algumas modalidades, a base livre cristalina é não solvatada. Em algumas modalidades, a base livre cristalina é anidra.
[0009] Em outra modalidade, a forma cristalina de 4- (2(pirrolidin-l-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-lcarboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila é um sal de 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluorometil) benzil)piperazina-l-carboxilato de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila. Em algumas modalidades,
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5/214 o 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluorometil) benzil)piperazina-l-carboxilato de
1, 1, 1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila é urn sal de monocloridrato, sal de bis-cloridrato, sal de fumarato, sal de besilato ou sal de mesilato; ou solvato do mesmo.
[0010] Em outra modalidade, a forma cristalina de 4- (2(pirrolidin-l-il)-4-(trifluorometil) benzil)piperazina-lcarboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila é urn sal de mono-cloridrato de 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluorometil) benzil)piperazina-l-carboxilato de
1.1.1.3.3.3- hexafluoropropan-2-ila; ou solvato do mesmo.
[0011] Em outra modalidade, é descrita no presente documento uma Forma cristalina 1 de sal de mono-cloridrato de 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluorometil) benzil)piperazina-l-carboxilato de
1.1.1.3.3.3- hexafluoropropan-2-ila que tem pelo menos uma das seguintes propriedades:
(a) um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) substancialmente o mesmo que o mostrado na Figura 9;
(b) um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) com picos característicos a 6,4° 2-Teta, 14,9° 2-Teta, 16,9° 2-Teta, 18,4° 2-Teta, e 20,9° 2-Teta;
(c) um termograma de análise termogravimétrica (TGA) substancialmente semelhante à apresentada na Figura 10;
(d) um termograma de DSC substancialmente semelhante ao estabelecido na Figura 11;
(e) um termograma de DSC com uma endoterma tendo um início a cerca de 182 °C;
(f) não higroscopicidade;
ou
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6/214 (g) combinações dos mesmos.
[0012] Em algumas modalidades, o sal de mono-cloridrato cristalino, Forma 1, tem um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) substancialmente igual ao mostrado na Figura
9. Em algumas modalidades, o sal de mono-cloridrato cristalino, Forma 1, tem um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) com picos característicos a 6,4° 2-Teta, 14,9° 2-Teta, 16,9° 2-Teta, 18,4° 2-Teta,e 20,9° 2-Teta. Em algumas modalidades, o sal de mono-cloridrato cristalino, Forma 1, tem um termograma de análise termogravimétrica (TGA) substancialmente semelhante ao apresentado na Figura
10. Em algumas modalidades, o sal de mono-cloridrato cristalino, Forma 1, tem um termograma de DSC substancialmente semelhante ao apresentado na Figura 11. Em algumas modalidades, o sal de mono-cloridrato cristalino, Forma 1, tem um termograma de DSC com uma endoterma tendo um início a cerca de 182 °C. Em algumas modalidades, o sal de mono-cloridrato cristalino, Forma 1, tem um termograma de DSC com uma endoterma tendo um início a cerca de 182 °C e um pico a cerca de 187 °C. Em algumas modalidades, o sal de mono-cloridrato cristalino, Forma 1, é não higroscópico. Em algumas modalidades, o sal de mono-cloridrato cristalino, Forma 1, é caracterizado como tendo as propriedades (a) , (b) , (c) , (d) , (e) e (f) . Em algumas modalidades, o sal de mono-cloridrato cristalino, Forma 1, é obtido a partir de acetonitrila, 1,4-dioxano, acetato de etila, metanol, éter terc-butil metílico, ou 2-propanol. Em algumas modalidades, o sal de mono-cloridrato cristalino, Forma 1, é solvatado. Em algumas modalidades, o sal de mono-cloridrato cristalino, Forma 1, não é solvatado. Em
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7/214 algumas modalidades, o sal de mono-cloridrato cristalino, Forma 1, é anidro.
[0013] Em outra modalidade, é descrita no presente documento uma Forma cristalina 2 de sal de mono-cloridrato de 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluorometil) benzil)piperazina-l-carboxilato de
1, 1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila que tem pelo menos uma das seguintes propriedades:
(a) um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) substancialmente o mesmo que o mostrado na Figura 28;
(b) um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) com picos característicos a 8,6° 2-Teta, 14,3° 2-Teta, 15,6° 2-Teta, 19,0° 2-Teta, 19,8° 2-Teta e 20,7° 2-Teta;
(c) um termograma de análise termogravimétrica (TGA) substancialmente semelhante à apresentada na Figura 26;
(d) um termograma de DSC substancialmente semelhante ao estabelecido na Figura 27;
(e) um termograma de DSC com uma endoterma tendo um início a cerca de 201 °C;
(f) um espectro de infravermelho (IV) substancialmente semelhante ao apresentado na Figura 29;
(g) espectro de infravermelho (IR) com picos a cerca de 172 9 cnr1, 142 6 cnr1, 1102 cnr1, 98 4 cnr1, e 90 7 cnr1;
(h) não higroscopicidade; ou (i) combinações dos mesmos.
[0014] Em algumas modalidades, o sal de mono-cloridrato cristalino, Forma 2, tem um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) substancialmente igual ao mostrado na Figura 28. Em algumas modalidades, o sal de mono-cloridrato cristalino, Forma 2, tem um padrão de difração de raios X
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8/214 de pó (XRPD) com picos característicos a 8,6° 2-Teta, 14,3° 2-Teta, 15,6° 2-Teta, 19,0° 2-Teta, 19,8° 2-Teta,e 20,7° 2Teta. Em algumas modalidades, o sal de mono-cloridrato cristalino, Forma 2, tem um termograma de análise termogravimétrica (TGA) substancialmente semelhante ao apresentado na Figura 26. Em algumas modalidades, o sal de mono-cloridrato cristalino, Forma 2, tem um termograma de DSC substancialmente semelhante ao apresentado na Figura 27. Em algumas modalidades, o sal de mono-cloridrato cristalino, Forma 2, tem um termograma de DSC com uma endoterma tendo um início a cerca de 201 °C. Em algumas modalidades, o sal de mono-cloridrato cristalino, Forma 2, tem um termograma de DSC com uma endoterma tendo um início a cerca de 201 °C e um pico a cerca de 205 °C. Em algumas modalidades, o sal de mono-cloridrato cristalino, Forma 2, tem um espectro de infravermelho (IV) substancialmente semelhante ao apresentado na Figura 29. Em algumas modalidades, o sal de mono-cloridrato cristalino, Forma 2, tem espectro de infravermelho (IV) com picos a cerca de 172 9 cnr1, 142 6 cnr1, 1102 cnr1, 98 4 cnr1, e 90 7 cnr1. Em algumas modalidades, o sal de mono-cloridrato cristalino, Forma 2, é não higroscópico. Em algumas modalidades, o sal de mono-cloridrato cristalino, Forma 2, é caracterizado como tendo as propriedades (a) , (b) , (c) , (d) , (e) , (f) , (g) e (h). Em algumas modalidades, o sal de mono-cloridrato cristalino, Forma 2, é obtido a partir de acetona, acetonitrila, anisol, diclorometano, éter di-isopropílicco, etanol, acetato de etila, acetato de isopropila, metanol, metil etil cetona, metil isobutil cetona, éter terc-butil metílico, 2-propanol, tetra-hidrofurano, tolueno, 2
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9/214 etoxietanol, 2-metil tetra-hidrofurano ou álcool tercamílico. Em algumas modalidades, o sal de mono-cloridrato cristalino, Forma 2, é solvatado. Em algumas modalidades, ο sal de mono-cloridrato cristalino, Forma 2, não é solvatado. Em algumas modalidades, o sal de mono-cloridrato cristalino, Forma 2, é anidro.
[0015] Em outra modalidade, a forma cristalina de 4- (2(pirrolidin-l-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-lcarboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila é urn sal de bis-cloridrato de 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluorometil) benzil)piperazina-l-carboxilato de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila; ou solvato do mesmo.
[0016] Em outra modalidade, é descrita no presente documento uma forma cristalina de sal de bis-cloridrato de 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazinal-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila que tem pelo menos uma das seguintes propriedades:
(a) um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) substancialmente o mesmo que o mostrado na Figura 17;
(b) um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) com picos característicos a 6,4° 2-Teta, 12,0° 2-Teta, 12,5° 2-Teta, 14,3° 2-Teta, 18,5° 2-Teta e 22,8° 2-Teta;
(c) um termograma de análise termogravimétrica (TGA) substancialmente semelhante à apresentada na Figura 18;
(d) um termograma de DSC substancialmente semelhante ao estabelecido na Figura 19;
(e) um termograma de DSC com uma endoterma tendo um início a cerca de 154 °C; ou (f) combinações dos mesmos.
[0017] Em algumas modalidades, o sal de bis-cloridrato
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10/214 cristalino tem um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) substancialmente igual ao mostrado na Figura 17. Em algumas modalidades, o sal de bis-cloridrato cristalino tem um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) com picos característicos a 6,4° 2-Teta, 12,0° 2-Teta, 12,5° 2-Teta, 14,3° 2-Teta, 18,5° 2-Teta, e 22,8° 2-Teta. Em algumas modalidades, o sal de bis-cloridrato cristalino tem um termograma de análise termogravimétrica (TGA) substancialmente semelhante ao apresentado na Figura 18. Em algumas modalidades, o sal de bis-cloridrato cristalino tem um termograma de DSC substancialmente semelhante ao apresentado na Figura 19. Em algumas modalidades, o sal de bis-cloridrato cristalino tem um termograma de DSC com uma endoterma tendo um início a cerca de 154 °C. Em algumas modalidades, o sal de bis-cloridrato cristalino tem um termograma de DSC com uma endoterma tendo um início a cerca de 154 °C e um pico a cerca de 164 °C. Em algumas modalidades, o sal de bis-cloridrato cristalino que é caracterizado como tendo as propriedades (a), (b), (c), (d) e (e) . Em algumas modalidades, o sal de bis-cloridrato cristalino é obtido a partir de éter terc-butil metílico e 5 equivalentes de HC1. Em algumas modalidades, o sal de bis-cloridrato cristalino é solvatado. Em algumas modalidades, o sal de bis-cloridrato cristalino não é solvatado. Em algumas modalidades, o sal de bis-cloridrato cristalino é anidro.
[0018] Em outra modalidade, a forma cristalina de 4- (2(pirrolidin-l-il)-4-(trifluorometil) benzil)piperazina-lcarboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila é um sal de fumarato de 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4Petição 870190045948, de 16/05/2019, pág. 29/285
11/214 (trifluorometil)benzil)piperazina-l-carboxilato de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila; ou solvato do mesmo.
[0019] Em outra modalidade, é descrita no presente documento uma Forma cristalina 1 de sal de fumarato de 4(2-(pirrolidin-l-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-lcarboxilato de 1, 1, 1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila que tem pelo menos uma das seguintes propriedades:
(a) um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) substancialmente o mesmo que o mostrado na Figura 42;
(b) um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) com picos característicos a 13,6° 2-Teta, 14,1° 2-Teta, 14,3° 2-Teta, 20,0° 2-Teta, e 21,9° 2-Teta;
(c) um termograma de análise termogravimétrica (TGA) substancialmente semelhante à apresentada na Figura 44;
(d) um termograma de DSC substancialmente semelhante ao estabelecido na Figura 45;
(e) um termograma de DSC com uma endoterma tendo um início a cerca de 126 °C;
(f) não higroscopicidade; ou (g) combinações dos mesmos.
[0020] Em algumas modalidades, o sal de fumarato cristalino, Forma 1, tem um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) substancialmente igual ao mostrado na Figura 42. Em algumas modalidades, o sal de fumarato cristalino, Forma 1, tem um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) com picos característicos a 13,6° 2-Teta, 14,1° 2-Teta, 14,3° 2-Teta, 20,0° 2-Teta,e 21,9° 2-Teta. Em algumas modalidades, o sal de fumarato cristalino, Forma 1, tem um termograma de análise termogravimétrica (TGA) substancialmente semelhante ao apresentado na Figura 44. Em
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12/214 algumas modalidades, o sal de fumarato cristalino, Forma 1, tem um termograma de DSC substancialmente semelhante ao apresentado na Figura 45. Em algumas modalidades, o sal de fumarato cristalino, Forma 1, tem um termograma de DSC com uma endoterma tendo um inicio a cerca de 126 °C. Em algumas modalidades, o sal de fumarato cristalino, Forma 1, tem um termograma de DSC com uma endoterma tendo um inicio a cerca de 126 °C e um pico a cerca de 132 °C. Em algumas modalidades, o sal de fumarato cristalino, Forma 1, é não higroscópico. Em algumas modalidades, o sal de fumarato cristalino, Forma 1, é caracterizado como tendo as propriedades (a) , (b) , (c) , (d) , (e) e (f) . Em algumas modalidades, o sal de fumarato cristalino, Forma 1, é obtido a partir de misturas de 1-butanol, 1-propanol, 2propanol, misturas de acetona/água, misturas de acetonitrila/água, etanol, acetato de metila/água, metil etil cetona/água, metanol/acetonitrila e 2metoxietanol/acetonitrila. Em algumas modalidades, o sal de fumarato cristalino, Forma 1, é solvatado. Em algumas modalidades, o sal de fumarato cristalino, Forma 1, não é solvatado. Em algumas modalidades, o sal de fumarato cristalino, Forma 1, é anidro.
[0021] Em outra modalidade, é descrita no presente documento uma Forma cristalina 2 de sal de fumarato de 4(2-(pirrolidin-l-il)-4-(trifluorometil) benzil)piperazina-lcarboxilato de 1, 1, 1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila que tem pelo menos uma das seguintes propriedades:
(a) um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) substancialmente o mesmo que o mostrado na Figura 46;
(b) um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) com
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13/214 picos característicos a 9,2° 2-Teta, 12,1° 2-Teta, 15,2° 2-Teta, 17,4° 2-Teta, 18,2° 2-Teta, 19,1° 2-Teta, e 19,7° 2-Teta;
(c) um termograma de análise termogravimétrica (TGA) substancialmente semelhante à apresentada na Figura 48; ou (d) combinações dos mesmos.
[0022] Em algumas modalidades, o sal de fumarato cristalino, Forma 2, tem um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) substancialmente igual ao mostrado na Figura 46. Em algumas modalidades, o sal de fumarato cristalino, Forma 2, tem um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) com picos característicos a 9,2° 2-Teta, 12,1° 2-Teta, 15,2° 2-Teta, 17,4° 2-Teta, 18,2° 2-Teta, 19,1° 2-Teta e 19,7° 2-Teta. Em algumas modalidades, o sal de fumarato cristalino, Forma 2, tem um termograma de análise termogravimétrica (TGA) substancialmente semelhante ao apresentado na Figura 48. Em algumas modalidades, o sal de fumarato cristalino, Forma 2, é caracterizado como tendo as propriedades (a), (b) e (c). Em algumas modalidades, o sal de fumarato cristalino, Forma 2, é obtido a partir de acetona/água.
[0023] Em outra modalidade, é descrita no presente documento uma Forma cristalina 3 de sal de fumarato de 4(2 - (pirrolidin-l-il)-4-(trifluorometil) benzil)piperazina-lcarboxilato de 1, 1, 1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila que tem pelo menos uma das seguintes propriedades:
(a) um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) substancialmente o mesmo que o mostrado na Figura 49;
(b) um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) com
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14/214 picos característicos a 6,7° 2-Teta, 9,5° 2-Teta, 12,0° 2-Teta, 13,9° 2-Teta, 14,6° 2-Teta, 17,6° 2-Teta, 19,4° 2-Teta e 20,3° 2-Teta;
(c) um termograma de análise termogravimétrica (TGA) substancialmente semelhante à apresentada na Figura 51;
(d) um termograma de DSC substancialmente semelhante ao estabelecido na Figura 52;
(e) um termograma de DSC com uma endoterma tendo um início a cerca de 107 °C; ou (f) combinações dos mesmos.
[0024] Em algumas modalidades, o sal de fumarato cristalino, Forma 3, tem um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) substancialmente igual ao mostrado na Figura 49. Em algumas modalidades, o sal de fumarato cristalino, Forma 3, tem um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) com picos característicos a 6,7° 2-teta, 9,5° 2-teta, 12,0° 2-teta, 13,9° 2-teta, 14,6° 2-teta, 17,6° 2-teta, 19,4° 2teta e 20,3° 2-teta. Em algumas modalidades, o sal de fumarato cristalino, Forma 3, tem um termograma de análise termogravimétrica (TGA) substancialmente semelhante ao apresentado na Figura 51. Em algumas modalidades, o sal de fumarato cristalino, Forma 3, tem um termograma de DSC substancialmente semelhante ao apresentado na Figura 52. Em algumas modalidades, o sal de fumarato cristalino, Forma 3, tem um termograma de DSC com uma endoterma tendo um início a cerca de 107 °C. Em algumas modalidades, o sal de fumarato cristalino, Forma 3, tem um termograma de DSC com uma endoterma tendo um início a cerca de 107 °C e um pico a cerca de 115 °C. Em algumas modalidades, o sal de fumarato cristalino, Forma 3, é caracterizado como tendo as
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15/214 propriedades (a) , (b) , (c) , (d) e (e) . Em algumas modalidades, o sal de fumarato cristalino, Forma 3, é obtido a partir de dioxano/água.
[0025] Em outra modalidade, a forma cristalina de 4- (2(pirrolidin-l-il)-4-(trifluorometil) benzil)piperazina-1carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila é sal de mesilato de 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluorometil) benzil)piperazina-1-carboxilato de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila; ou solvato do mesmo.
[0026] Em uma outra modalidade, é descrita no presente documento uma forma cristalina de sal de mesilato de 4-(2(pirrolidin-l-il)-4-(trifluorometil) benzil)piperazina-1carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila que tem pelo menos uma das seguintes propriedades:
(a) um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) substancialmente o mesmo que o mostrado na Figura 38;
(b) um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) com picos característicos a 8,6° 2-Teta, 12,4° 2-Teta, 14,6° 2-Teta, 16,5° 2-Teta, 17,7° 2-Teta e 19,7° 2-Teta;
(c) um termograma de análise termogravimétrica (TGA) substancialmente semelhante ao apresentado na Figura 40;
(d) um termograma de DSC substancialmente semelhante ao estabelecido na Figura 41;
(e) um termograma de DSC com uma endoterma tendo um
início a cerca de 179 °C; ou
(f) combinações dos mesmos.
[0027] Em algumas modalidades, o sal de mesilato
cristalino tem um padrão de difração de raios X de pó
(XRPD) substancialmente igual ao mostrado na Figura 38. Em algumas modalidades, o sal de mesilato cristalino tem um
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16/214 padrão de difração de raios X de pó (XRPD) com picos característicos a 8,6° 2-Teta, 12,4° 2-Teta, 14,6° 2-Teta, 16,5° 2-Teta, 17,7° 2-Teta, e 19,7° 2-Teta. Em algumas modalidades, o sal de mesilato cristalino tem um termograma de análise termogravimétrica (TGA) substancialmente semelhante ao apresentado na Figura 40. Em algumas modalidades, o sal de mesilato cristalino tem um termograma de DSC substancialmente semelhante ao apresentado na Figura 41. Em algumas modalidades, o sal de mesilato cristalino tem um termograma de DSC com uma endoterma tendo um início a cerca de 17 9 °C. Em algumas modalidades, o sal de mesilato cristalino tem um termograma de DSC com uma endoterma tendo um início a cerca de 17 9 °C e um pico a cerca de 182 °C. Em algumas modalidades, o sal de mesilato cristalino que é caracterizado como tendo as propriedades (a) , (b) , (c) , (d) e (e) . Em algumas modalidades, o sal de mesilato cristalino é obtido a partir de éter terc-butil metílico, acetato de etila, tetra-hidrofurano, água/acetona, água/acetonitrila ou água/2-propanol. Em algumas modalidades, o sal de mesilato cristalino é solvatado. Em algumas modalidades, o sal de mesilato cristalino não é solvatado. Em algumas modalidades, o sal de mesilato cristalino é anidro.
[0028] Em outra modalidade, a forma cristalina de 4- (2(pirrolidin-l-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-lcarboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila é sal de besilato de 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluorometil) benzil)piperazina-l-carboxilato de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila; ou solvato do mesmo.
[0029] Em algumas modalidades, o sal de besilato
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17/214 cristalino, Forma 1, tem um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) substancialmente igual ao mostrado na Figura
30. Em algumas modalidades, o sal de besilato cristalino, Forma 1, tem um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) com picos característicos a 13,2° 2-teta, 15,2° 2-teta, 18,2° 2-teta, 19,3° 2-teta e 21,6° 2-teta. Em algumas modalidades, o sal de besilato cristalino é obtido a partir de acetona, acetonitrila, acetato de etila, 2-propanol e THF. Em algumas modalidades, o sal de besilato cristalino, Forma 1, é solvatado. Em algumas modalidades, o sal de besilato cristalino, Forma 1, não é solvatado. Em algumas modalidades, o sal de besilato cristalino, Forma 1, é anidro.
[0030] Em outra modalidade, é descrita no presente documento uma Forma cristalina 2 de sal de besilato de 4(2-(pirrolidin-l-il)-4-(trifluorometil) benzil)piperazina-lcarboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila que tem pelo menos uma das seguintes propriedades:
(a) um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) substancialmente o mesmo que o mostrado na Figura 31;
(b) um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) com picos característicos a 6,4° 2-Teta, 15,9° 2-Teta, 17,8° 2-Teta, 18,8° 2-Teta, e 19,9° 2-Teta;
(c) um termograma de análise termogravimétrica (TGA) substancialmente semelhante ao apresentado na Figura 33; ou (d) combinações dos mesmos.
[0031] Em algumas modalidades, o sal de besilato cristalino, Forma 2, tem um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) substancialmente igual ao mostrado na Figura
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18/214
31. Em algumas modalidades, o sal de besilato cristalino, Forma 2, tem um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) com picos característicos a 6,4° 2-teta, 15,9° 2-teta, 17,8° 2-teta, 18,8° 2-teta e 19,9° 2-teta. Em algumas modalidades, o sal de besilato cristalino que é caracterizado como tendo as propriedades (a), (b) e (c). Em algumas modalidades, o sal de besilato cristalino, Forma 2, é obtido a partir de éter terc-butil metílico. Em algumas
modalidades, o sal de besilato cristalino, Forma 2, é
solvatado. Em algumas modalidades, o sal de besilato
cristalino, Forma 2, não é solvatado. Em algumas
modalidades, o sal de besilato cristalino, Forma 2, é
anidro.
[0032] Em um aspecto adicional são fornecidas composições farmacêuticas, que incluem 4-(2-(pirrolidin-1il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-l-carboxilato de 1, 1, 1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila como descrito no presente documento, e pelo menos um ingrediente adicional selecionado a partir de carreadores, diluentes e excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende uma base livre de 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluorometil) benzil)piperazina-l-carboxilato de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila cristalino. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende a Forma 1 de sal de mono-HCl de 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluorometil) benzil)piperazina-l-carboxilato de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila cristalino. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende a Forma 2 de sal de mono-HCl de 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4
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19/214 (trifluorometil) benzil)piperazina-l-carboxilato de 1, 1, 1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila cristalino. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende sal bisHC1 de 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluorometil) benzil)piperazina-l-carboxilato de 1, 1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila cristalino. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende sal de fumarato de 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluorometil) benzil)piperazina-l-carboxilato de 1, 1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila cristalino. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende sal de mesilato de 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluorometil) benzil)piperazina-l-carboxilato de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila cristalino. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende a Forma 1 de sal de besilato de 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluorometil) benzil)piperazina-l-carboxilato de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila cristalino. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende a Forma 2 de sal de besilato de 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluorometil) benzil)piperazina-l-carboxilato de 1, 1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila cristalino. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica está em uma forma adequada para administração oral a um mamifero. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é uma forma farmacêutica sólida oral. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 0,5 mg a cerca de 1000 mg de 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluorometil) benzil)piperazina-l-carboxilato de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila cristalino.
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20/214 [0033] Em outro aspecto, é fornecido no presente documento 4 - (2-(pirrolidin-l-il)-4-(trifluorometil)benzil) piperazina-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2ila, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso em medicina.
[0034] Em outro aspecto, é fornecido no presente documento um método de tratamento da dor em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo a administração ao paciente em necessidade do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma cristalina de 4-(2(pirrolidin-l-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-lcarboxilato de 1, 1, 1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila como descrito no presente documento. Em algumas modalidades é um método de tratamento da dor em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica de 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluorometil) benzil)piperazina-l-carboxilato de
1, 1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila como descrito no presente documento. Em algumas modalidades, a dor é dor neuropática. Em algumas modalidades, a dor é dor inflamatória.
[0035] Em outro aspecto, fornecido no presente documento um método de tratamento de transtornos epiléticos/convulsivos, esclerose múltipla, neuromielite óptica (NMO), sindrome de Tourette, doença de Alzheimer ou dor abdominal associada à sindrome do intestino irritável em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo a administração ao paciente em necessidade do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma cristalina
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21/214 de 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluorometil) benzil)piperazina-l-carboxilato de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila como descrito no presente documento. Em algumas modalidades é um método para tratamento de transtornos epiléticos/convulsivos, esclerose múltipla, neuromielite óptica (NMO), sindrome de Tourette, doença de Alzheimer ou dor abdominal associada à sindrome do intestino irritável em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo a administração ao paciente em necessidade do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica de 4- (2- (pirrolidin1-il)-4- (trifluorometil) benzil)piperazina-l-carboxilato de 1, 1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila como descrito no presente documento.
[0036] Em outro aspecto, é fornecido no presente documento um método para tratamento da dor aguda, dor inflamatória, dor de câncer, dor causada por neuropatia periférica, dor central, fibromialgia, enxaqueca, crises dolorosas vaso-oclusivas na doença de células falciformes, espasticidade ou dor associada à esclerose múltipla, dor torácica funcional, artrite reumatoide, osteoartrite ou dispepsia funcional em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma cristalina de 1, 1, 1,3,3,3-hexafluoropropano-2-il 4-(2(pirrolidin-l-il)-4-(trifluorometil) benzil)piperazina-lcarboxilato como descrito no presente documento. Em algumas modalidades é um de tratamento da dor aguda, dor inflamatória, dor de câncer, dor causada por neuropatia periférica, dor central, fibromialgia, enxaqueca, crises
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22/214 dolorosas vaso-oclusivas na doença de células falciformes, espasticidade ou dor associada à esclerose múltipla, dor torácica funcional, artrite reumatoide, osteoartrite, ou dispepsia funcional em um paciente em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica de 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluorometil) benzil)piperazina-l-carboxilato de
1, 1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila como descrito no presente documento.
[0037] Em outro aspecto, é fornecido no presente documento um método de tratamento da distonia em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo a administração ao paciente em necessidade do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma cristalina de 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluorometil) benzil)piperazina-l-carboxilato de
1, 1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila como descrito no presente documento. Em algumas modalidades é um método de tratamento da distonia em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica de 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluorometil) benzil)piperazina-l-carboxilato de
1, 1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila como descrito no presente documento.
[0038] Em outro aspecto, é fornecido no presente documento um sal farmaceuticamente aceitável de 4-(2(pirrolidin-l-il)-4-(trifluorometil) benzil)piperazina-lcarboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila (Composto 1), em que o sal farmaceuticamente aceitável é um sal de
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23/214 mono-cloridrato, um sal de bis-cloridrato, urn sal de fumarato, um sal de besilato ou um sal de mesilato. Em algumas modalidades, o sal farmaceuticamente aceitável de 4 - (2 - (pirrolidin-l-il)-4-(trifluorometil) benzil)piperazinal-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila é um sal de mono-cloridrato (Composto 2). Em algumas modalidades, o sal farmaceuticamente aceitável de 4-(2(pirrolidin-l-il)-4-(trifluorometil) benzil)piperazina-lcarboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila é um sal de bis-cloridrato (Composto 3). Em algumas modalidades, ο sal farmaceuticamente aceitável de 4-(2-(pirrolidin-l-il)4-(trifluorometil) benzil)piperazina-l-carboxilato de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila é um sal de fumarato (Composto 6) . Em algumas modalidades, o sal farmaceuticamente aceitável de 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluorometil) benzil)piperazina-l-carboxilato de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila é um sal de mesilato (Composto 5) . Em algumas modalidades, o sal farmaceuticamente aceitável de 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluorometil) benzil)piperazina-l-carboxilato de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila é um sal de besilato (Composto 4).
[0039] Em outra modalidade, o sal farmaceuticamente aceitável de 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluorometil) benzil)piperazina-l-carboxilato de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila é cristalino. Em outra modalidade, o sal farmaceuticamente aceitável de 4- (2(pirrolidin-l-il)-4-(trifluorometil) benzil)piperazina-lcarboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila é amorfo. [0040] Outros objetos, características e vantagens dos
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24/214 métodos e composições descritos no presente documento tornar-se-ão evidentes a partir da seguinte descrição detalhada. No entanto, deve-se entender que a descrição detalhada e os exemplos específicos, enquanto indicam modalidades especificas, são dados a titulo de ilustração somente, visto que várias mudanças e modificações dentro do espirito e escopo da presente revelação se tornam evidentes aos elementos versados na técnica a partir desta descrição detalhada. Os titulos de seção usados no presente documento são para propósitos organizacionais apenas e não devem ser interpretados como limitantes da matéria descrita. Todos os documentos, ou porções de documentos, citados no pedido incluindo, mas não se limitando a, patentes, pedidos de patente, artigos, livros, manuais e tratados são expressamente incorporados por meio desse a titulo de referência em suas totalidades para qualquer propósito.
INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA [0041] Todas as publicações e pedidos de patente mencionados neste relatório descritivo são incorporados no presente documento a titulo de referência à extensão aplicável e relevante.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS [0042] Figura 1. Ilustra um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) de uma base livre de 4-(2-(pirrolidin-l-il)4-(trifluorometil) benzil)piperazina-l-carboxilato de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-iia cristalino.
[0043] Figura 2. Ilustra um termograma de análise termogravimétrica (TGA) de uma base livre de 4- (2(pirrolidin-l-il)-4-(trifluorometil) benzil)piperazina-lcarboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila
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25/214 cristalino .
[0044] Figura 3. Ilustra um termograma de calorimetria de varredura diferencial (DSC) de uma base livre de 4-(2(pirrolidin-l-il)-4-(trifluorometil) benzil)piperazina-lcarboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila cristalino.
[0045] Figura 4. Ilustra uma análise por sorção gravimétrica de vapor (GVS) de uma base livre de 4- (2(pirrolidin-l-il)-4-(trifluorometil) benzil)piperazina-lcarboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila cristalino.
[0046] Figura 5. Ilustra um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) de uma base livre de 4-(2-(pirrolidin-l-il) 4- (trifluorometil)benzil)piperazina-l-carboxilatode
1, 1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila cristalino pré-GVS e pós-GVS.
[0047] Figura 6. Ilustra um espectro de infravermelho (IV) de uma base livre de 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluorometil) benzil)piperazina-l-carboxilatode
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila cristalino.
[0048] Figura 7. Ilustra um espectro de RMN de uma base livre de 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluorometil) benzil)piperazina-l-carboxilatode
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila cristalino.
[0049] Figura 8. Ilustra a pureza por HPLC da base livre de 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluorometil) benzil)piperazina-l-carboxilatode
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila cristalino.
[0050] Figura 9. Ilustra um padrão de XRPD de sal de mono-HCl de 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4Petição 870190045948, de 16/05/2019, pág. 44/285
26/214 (trifluormetil) benzil)piperazina-l-carboxilatode
1, 1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila cristalino, Forma 1.
[0051] Figura 10. Ilustra o termograma de TGA de sal de mono-HCl de 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluormetil) benzil)piperazina-l-carboxilatode
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila cristalino, Forma 1.
[0052] Figura 11. Ilustra urn termograma de DSC de sal de mono-HCl de 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluormetil) benzil)piperazina-l-carboxilatode
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila cristalino, Forma 1.
[0053] Figura 12. Ilustra um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) de sal de mono-HCl de 4- (2- (pirrolidin-1il)-4-(trifluormetil) benzil)piperazina-l-carboxilatode
1, 1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila cristalino, Forma 1, após aquecimento a 140 °C e resfriamento.
[0054] Figura 13. Ilustra uma análise por sorção gravimétrica de vapor (GVS) de sal de mono-HCl de 4-(2(pirrolidin-l-il)-4-(trifluormetil) benzil)piperazina-lcarboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila cristalino, Forma 1.
[0055] Figura 14. Ilustra um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) de sal de mono-HCl de 4- (2- (pirrolidin-1il)-4-(trifluormetil) benzil)piperazina-l-carboxilato de
1, 1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila cristalino, Forma 1, pós-GVS.
[0056] Figura 15. Ilustra um espectro de RMN de sal de mono-HCl de 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluormetil) benzil)piperazina-l-carboxilato de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila cristalino, Forma 1.
[0057] Figura 16. Ilustra a pureza por HPLC de sal de
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27/214 mono-HCl de 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluormetil) benzil)piperazina-l-carboxilatode
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila cristalino, Forma 1.
[0058] Figura 17. Ilustra um padrão de XRPD de sal de sal de bis-HCl de 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluormetil) benzil)piperazina-l-carboxilatode
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila cristalino.
[0059] Figura 18. Ilustra um termograma TGA de sal de bis-HCl de 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluormetil) benzil)piperazina-l-carboxilatode
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila cristalino.
[0060] Figura 19. Ilustra um termograma de DSC de sal de bis-HCl de 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluormetil) benzil)piperazina-l-carboxilatode
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila cristalino.
[0061] Figura 20. Ilustra uma análise por GVS de sal de bis-HCl de 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluormetil) benzil)piperazina-l-carboxilatode
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila cristalino.
[0062] Figura 21. Ilustra um padrão de XRPD de sal de bis-HCl de 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluormetil) benzil)piperazina-l-carboxilatode
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila cristalino pós-GVS.
[0063] Figura 22. Ilustra um espectro de RMN de sal de bis-HCl de 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluormetil) benzil)piperazina-l-carboxilatode
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila cristalino.
[0064] Figura 23. Ilustra a pureza por HPLC do sal de bis-HCl de 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluormetil) benzil)piperazina-l-carboxilatode
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28/214
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila cristalino.
[0065] Figuras 24A-D. Ilustra uma análise de XRPD dos resultados obtidos a partir do rastreio de solubilidade em solvente.
[0066] Figura 25. Ilustra uma análise de XRPD dos resultados obtidos a partir do rastreio de polimorfo primário.
[0067] Figura 26. Ilustra um termograma de TGA de sal de mono-HCl de 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluormetil) benzil)piperazina-l-carboxilatode
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila cristalino, Forma 2.
[0068] Figura 27. Ilustra um termograma de DSC de sal de mono-HCl de 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluormetil) benzil)piperazina-l-carboxilatode
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila cristalino, Forma 2.
[0069] Figura 28. Ilustra um padrão de XRPD de sal de mono-HCl de 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluormetil) benzil)piperazina-l-carboxilatode
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila cristalino, Forma 2.
[0070] Figura 29. Ilustra um espectro de infravermelho (IV) de sal de mono-HCl de 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluormetil) benzil)piperazina-l-carboxilatode
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila cristalino, Forma 2.
[0071] Figura 30. Ilustra um padrão de XRPD de sal de besilato de 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluormetil) benzil)piperazina-l-carboxilatode
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila cristalino, Forma 1.
[0072] Figura 31. Ilustra um padrão de XRPD de sal de besilato de 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluormetil) benzil)piperazina-l-carboxilatode
Petição 870190045948, de 16/05/2019, pág. 47/285
29/214
1, 1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila cristalino, Forma 2.
[0073] Figura 32. Ilustra padrões de XRPD de sal de besilato de 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluormetil) benzil)piperazina-l-carboxilato de
1, 1, 1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila cristalino, Formas 1 e 2 .
[0074] Figura 33. Ilustra um termograma de TGA de sal de besilato de 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluormetil) benzil)piperazina-l-carboxilato de
1.1.1.3.3.3- hexafluoropropan-2-ila cristalino, Forma 2.
[0075] Figuras 34 e 35. Ilustra uma análise de XRPD dos resultados obtidos para sal de mesilato de 4- (2(pirrolidin-l-il)-4-(trifluorometil) benzil)piperazina-lcarboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila a partir do rastreio do sal focado.
[0076] Figuras 36 e 37. Ilustra uma análise de XRPD dos resultados obtidos para sal de fumarato de 4- (2(pirrolidin-l-il)-4-(trifluorometil) benzil)piperazina-lcarboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila a partir do rastreio do sal focado.
[0077] Figura 38. Ilustra um padrão de XRPD de sal de mesilato de 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluorometil) benzil)piperazina-l-carboxilato de
1.1.1.3.3.3- hexafluoropropan-2-iia cristalino.
[0078] Figura 39. Ilustra um espectro de RMN de sal de mesilato de 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluormetil) benzil)piperazina-l-carboxilato de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-iia cristalino.
[0079] Figura 40. Ilustra um termograma de TGA de sal de mesilato de 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4Petição 870190045948, de 16/05/2019, pág. 48/285
30/214 (trifluorometil) benzil)piperazina-l-carboxilato de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila cristalino.
[0080] Figura 41. Ilustra um termograma de DSC de sal de mesilato de 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluorometil) benzil)piperazina-l-carboxilato de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila cristalino.
[0081] Figura 42. Ilustra um padrão de XRPD de sal de fumarato de 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluormetil) benzil)piperazina-l-carboxilato de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila cristalino, Forma 1.
[0082] Figura 43. Ilustra um espectro de RMN de sal de fumarato de 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluormetil) benzil)piperazina-l-carboxilato de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila cristalino, Forma 1.
[0083] Figura 44. Ilustra um termograma de TGA de sal de fumarato de 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluormetil) benzil)piperazina-l-carboxilato de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila cristalino, Forma 1.
[0084] Figura 45. Ilustra um termograma de DSC de sal de fumarato de 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluorometil) benzil)piperazina-l-carboxilato de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila cristalino, Forma 1.
[0085] Figura 46. Ilustra um padrão de XRPD de sal de fumarato de 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluormetil) benzil)piperazina-l-carboxilato de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila cristalino, Forma 2.
[0086] Figura 47. Ilustra um espectro de RMN de sal de fumarato de 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluormetil) benzil)piperazina-l-carboxilato de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila cristalino, Forma 2.
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31/214 [0087] Figura 48. Ilustra um termograma de TGA de sal de fumarato de 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluormetil) benzil)piperazina-l-carboxilatode
1, 1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila cristalino, Forma 2.
[0088] Figura 49. Ilustra um padrão de XRPD de sal de fumarato de 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluormetil) benzil)piperazina-l-carboxilatode
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila cristalino, Forma 3.
[0089] Figura 50. Ilustra um espectro de RMN de sal de fumarato de 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluormetil) benzil)piperazina-l-carboxilatode
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila cristalino, Forma 3.
[0090] Figura 51. Ilustra um termograma de TGA de sal de fumarato de 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluormetil) benzil)piperazina-l-carboxilatode
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila cristalino, Forma 3.
[0091] Figura 52. Ilustra um termograma de DSC de sal de fumarato de 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluorometil) benzil)piperazina-l-carboxilatode
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila cristalino, Forma 3.
[0092] Figura 53. Ilustra uma análise por sorção gravimétrica de vapor (GVS) de sal de fumarato de 4-(2(pirrolidin-l-il)-4-(trifluormetil) benzil)piperazina-lcarboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila cristalino, Forma 1.
[0093] Figura 54. Ilustra uma análise por sorção gravimétrica de vapor (GVS) de sal de fumarato de 4-(2(pirrolidin-l-il)-4-(trifluormetil) benzil)piperazina-lcarboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila cristalino, Forma 3.
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32/214 [0094] Figura 55. Ilustra um padrão de XRPD de sal de fumarato de 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluorometil) benzil)piperazina-l-carboxilato de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila cristalino, Forma 1, pré-GVS e pós-GVS.
[0095] Figura 56. Ilustra um espectro de RMN de sal de fumarato de 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluormetil) benzil)piperazina-l-carboxilato de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila cristalino, Forma 1.
[0096] Figura 57. Ilustra a pureza por HPLC do sal de fumarato de 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluorometil) benzil)piperazina-l-carboxilato de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila cristalino, Forma 1.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [0097] A lipase monoacilglicerol (MAGL) é uma enzima primária responsável pela hidrólise de endocanabinoides, como o 2-AG (2-araquidonoilglicerol) , um lipidio à base de araquidonato, no sistema nervoso. 0 sistema de endocanabinoide regula uma série de processos fisiológicos, incluindo, por exemplo, sensação de dor, inflamação e memória. Além disso, transtornos como obesidade, dor crônica, ansiedade e depressão têm sido associados à regulação das atividades de sinalização do sistema de endocanabinoide.
[0098] Por exemplo, os compostos moduladores de MAGL podem ser úteis na estimulação de atividades de sinalização mediadas por 2-AG, e transtornos associados a tais atividades de sinalização, incluindo dor, inflamação, transtornos metabólicos e semelhantes.
[0099] Contudo, os compostos moduladores de MAGL até
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33/214 hoje têm tipicamente falta da seletividade requerida para uso geral como agentes farmaceuticamente aceitáveis in vivo, particularmente, agentes que são seletivos sobre a amida hidrolase de ácidos graxos (FAAH), uma enzima de hidrolise de N-araquidonoil etanolamida (AEA). A ruptura genética ou farmacológica de FAAH pode resultar em um ou mais efeitos comportamentais dependentes de canabinoides, por exemplo, inflamação, ansiedade, depressão ou redução da sensação de dor.
[0100] Além disso, foi constatado recentemente que MAGL e seus produtos de ácidos graxos livres são regulados positivamente em células cancerígenas agressivas e em tumores primários, onde regula uma rede de ácidos graxos que promove a migração de células cancerosas e o crescimento de tumor. Portanto, inibidores seletivos de MAGL inovadores podem ser úteis no tratamento de cânceres. Composto 1 e Sais Farmacologicamente Aceitáveis dos Mesmos [0101] 0 composto inibidor de MAGL descrito no presente documento, 4- (2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluorometil) benzil)piperazina-l-carboxilatode
1.1.1.3.3.3- hexafluoropropan-2-ila, é seletivo para MAGL. 0 composto 1 é a forma de base livre de 4- (2- (pirrolidin-lil) -4-(trifluorometil) benzil)piperazina-l-carboxilatode
1, 1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila. Composto 1 ou base livre de 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluorometil) benzil)piperazina-l-carboxilatode
1.1.1.3.3.3- hexafluoropropan-2-ila se refere ao composto com a seguinte estrutura:
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34/214 o 9f3
[0102] Uma ampla variedade de sais farmaceuticamente aceitáveis é formada a partir do Composto 1 e inclui:
sais de adição de ácido formados por reação do Composto 1 com um ácido orgânico, que inclui ácidos mono- e dicarboxilicos alifáticos, ácidos alcanoicos substituídos por fenila, ácidos hidroxil alcanoicos, ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfônicos alifáticos e aromáticos, aminoácidos, etc. e incluem, por exemplo, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malônico, ácido succinico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido citrico, ácido benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido ptoluenossulfônico, ácido salicilico, e semelhantes;
sais de adição de ácido formados por reação do Composto 1 com um ácido inorgânico, o qual inclui ácido clorídrico, ácido bromidrico, ácido sulfúrico, ácido nitrico, ácido fosfórico, ácido iodidrico, ácido fluoridrico, ácido fosforoso e semelhantes.
[0103] 0 termo sais farmaceuticamente aceitáveis em referência ao Composto 1 se refere a um sal do Composto 1, que não causa irritação significativa a um mamífero ao qual é administrado e não anula substancialmente a atividade biológica e as propriedades do composto.
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35/214 [0104] Deve-se compreender que uma referência a um sal farmaceuticamente aceitável inclui as formas de adição de solvente (solvatos). Os solvatos contêm quantidades estequiométricas ou não estequiométricas de um solvente, e são formados durante o processo de formação ou isolamento do produto com solventes farmaceuticamente aceitáveis, tais como água, etanol, metanol, éter terc-butílico (MTBE), éter di-isopropílico (DIPE), acetato de etila, acetato de isopropila, álcool isopropílico, metil isobutil cetona (MIBK), metil etil cetona (MEK), acetona, nitrometano, tetra-hidrofurano (THF), diclorometano (DCM), dioxano, heptanos, tolueno, anisol, acetonitrila e semelhantes. Em um aspecto, os solvatos são formados usando, mas não se
limitando a, solvente(s) de Classe 3 Categorias de
solventes são definidas, por exemplo, na International
Conference on Harmonization of Technical Requirements for
Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH), Impurities: Guidelines for Residual Solvents, Q3C(R3), (novembro de 2005) . Hidratos são formados quando o solvente é água, ou alcoolatos são formados quando o solvente é álcool. Em algumas modalidades, os solvatos do Composto 1, ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, são convenientemente preparados ou formados durante os processos descritos no presente documento. Em algumas modalidades, os solvatos do Composto 1 são anidros. Em algumas modalidades, o Composto 1, ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, existe na forma não solvatada. Em algumas modalidades, o Composto 1, ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, existem na forma não solvatada e são anidros.
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36/214 [0105] Ainda em outras modalidades, o Composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é preparado em várias formas, incluindo, mas não se limitando a, fase amorfa, formas cristalinas, formas mordas e formas nanoparticuladas. Em algumas modalidades, o Composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é amorfo. Em
algumas modalidades, o Composto 1, ou um sal
farmaceuticamente aceitável do mesmo, é amorfo e anidro. Em
algumas modalidades, o Composto 1, ou um sal
farmaceuticamente aceitável do mesmo, é cristalino. Em
algumas modalidades, o Composto 1, ou um sal
farmaceuticamente aceitável do mesmo, é cristalino e
anidro.
[0106] Embora não se pretenda estar limitado por
qualquer teoria particular , certas formas sólidas são
caracterizadas por propriedades físicas, por exemplo, estabilidade, solubilidade e taxa de dissolução, apropriadas para formas farmacêuticas e terapêuticas. Além disso, embora não desejando se ater à qualquer teoria em particular, certas formas sólidas são caracterizadas por propriedades físicas (por exemplo, densidade, compressibilidade, dureza, morfologia, divagem, viscosidade, solubilidade, absorção de água, propriedades elétricas, comportamento térmico, reatividade em estado sólido, estabilidade física e estabilidade química) afetando processos específicos (por exemplo, rendimento, filtração, lavagem, secagem, moagem, mistura, compressão, fluidez, dissolução, formulação e liofilização) que tornam certas formas sólidas adequadas para a fabricação de forma farmacêutica sólida. Tais propriedades podem ser
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37/214 determinadas usando técnicas químicas analíticas particulares, incluindo técnicas analíticas de estado sólido (por exemplo, difração de raios X, microscopia, espectroscopia e análise térmica), como descrito no presente documento e conhecido na técnica.
Composto 1 Amorfo [0107] Em algumas modalidades, o Composto 1 é amorfo e anidro. Em algumas modalidades, o Composto 1 é amorfo. Em algumas modalidades, o Composto 1 amorfo tem um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) mostrando uma falta de cristalinidade.
Formas Cristalinas de Inibidores de MAGL [0108] A identificação e seleção de uma forma sólida de um composto farmacêutico são complexas, dado que uma alteração na forma sólida pode afetar uma variedade de propriedades físicas e químicas, que podem fornecer vantagens ou desvantagens no processamento, formulação, estabilidade, biodisponibilidade, armazenamento e manuseamento. (por exemplo, transporte), entre outras características farmacêuticas importantes. Sólidos farmacêuticos incluem sólidos cristalinos e sólidos amorfos, dependendo do produto e de seu modo de administração. Os sólidos amorfos são caracterizados pela falta de ordem estrutural de longo alcance, enquanto os sólidos cristalinos são caracterizados pela periodicidade estrutural. A classe desejada de sólido farmacêutico depende da aplicação específica; os sólidos amorfos são por vezes selecionados com base, por exemplo, em um perfil de dissolução melhorado, enquanto os sólidos cristalinos podem ser desejáveis para propriedades tais como, por exemplo,
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38/214 estabilidade física ou química.
[0109] Quer sejam formas cristalinas ou amorfas sólidas de um composto farmacêutico elas incluem sólidos de componente único e de múltiplos componentes. Os sólidos de componente único consistem essencialmente no composto farmacêutico ou ingrediente ativo na ausência de outros compostos. Variedades entre materiais cristalinos de componente único pode potencialmente surgir do fenômeno do polimorfismo, em que existem múltiplos arranjos tridimensionais para um composto farmacêutico particular.
[0110] Notavelmente, não é possível prever a priori se existem formas cristalinas de um composto, muito menos como prepará-las com sucesso (ver, por exemplo, Braga e Grepioni, 2005, Making crystals from crystals: a green route to crystal engineering and polymorphism, Chem. Commun.:3635-3645 (no que diz respeito à engenharia de cristais, se as instruções não forem muito precisas e/ou se outros fatores externos afetarem o processo, o resultado poderá ser imprevisível); Jones et ai., 2006, Pharmaceutical Cocrystals: An Emerging Approach to Physical Property Enhancement, MRS Bulletin 31:875-879 (Atualmente não é geralmente possível prever computacionalmente o número de polimorfos observáveis até mesmo das moléculas mais simples); Price, 2004, The computational prediction of pharmaceutical crystal structures and polymorphism, Advanced Drug Delivery Reviews 56:301-319 (Price); e Bernstein, 2004, Crystal Structure Prediction and Polymorphism, ACA Transactions 39:14-23 (muito ainda precisa ser aprendido e feito antes que se possa afirmar com algum grau de confiança a capacidade de predizer uma
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39/214 estrutura cristalina, muito menos formas polimórficas)). [0111] A variedade de possíveis formas sólidas cria uma diversidade potencial nas propriedades físicas e químicas de um determinado composto farmacêutico. A descoberta e a seleção de formas sólidas são de grande importância no desenvolvimento de um produto farmacêutico eficaz, estável e comercializável.
Composto 1 Cristalino [0112] Em algumas modalidades, o Composto 1 é cristalino. Em algumas modalidades, o Composto 1 cristalino é caracterizado como tendo pelo menos uma das seguintes propriedades:
(a) um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) substancialmente o mesmo que o mostrado na Figura 1;
(b) um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) com picos característicos a 7,8° 2-Teta, 12,0° 2-Teta, 18,5° 2-Teta, 19,0° 2-Teta, 19,6° 2-Teta e 21,2° 2-Teta;
(c) uma análise termogravimétrica (TGA) substancialmente semelhante à apresentada na Figura 2;
(d) um termograma de DSC substancialmente semelhante ao estabelecido na Figura 3;
(e) um termograma de DSC com uma endoterma tendo um início a cerca de 80 °C;
(f) espectro de infravermelho (IV) substancialmente semelhante ao apresentado na Figura 6;
(g) espectro de infravermelho (IR) com picos a cerca de 17 35 cnr1, 142 7 cnr1, 1102 cnr1, 982 cnr1, e 888 cnr1;
(h) não higroscopicidade; ou (i) combinações dos mesmos.
[0113] Em algumas modalidades, o Composto 1 cristalino é
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40/214 caracterizado por ter pelo menos duas das propriedades selecionadas de (a) a (h). Em algumas modalidades, o Composto 1 cristalino é caracterizado por ter pelo menos três das propriedades selecionadas de (a) a (h). Em algumas modalidades, o Composto 1 cristalino é caracterizado por ter pelo menos quatro das propriedades selecionadas de (a) a (h) . Em algumas modalidades, o Composto 1 cristalino é caracterizado por ter pelo menos cinco das propriedades selecionadas de (a) a (h). Em algumas modalidades, o Composto 1 cristalino é caracterizado por ter pelo menos seis das propriedades selecionadas de (a) a (h). Em algumas modalidades, o Composto 1 cristalino é caracterizado por ter pelo menos sete das propriedades selecionadas de (a) a (h). Em algumas modalidades, o Composto 1 cristalino é caracterizado como tendo as propriedades de (a) a (h).
[0114] Em algumas modalidades, o Composto 1 cristalino tem um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) substancialmente igual ao mostrado na Figura 1. Em algumas modalidades, o Composto 1 cristalino tem um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) com picos característicos a 7,8° 2-Teta, 12,0° 2-Teta, 18,5° 2-Teta, 19,0° 2-Teta, 19,6° 2-Teta, e 21,2° 2-Teta. Em algumas modalidades, o Composto 1 cristalino tem um termograma de análise termogravimétrica (TGA) substancialmente semelhante ao apresentado na Figura 2. Em algumas modalidades, o Composto 1 cristalino tem um termograma de DSC substancialmente semelhante ao apresentado na Figura 3. Em algumas modalidades, o Composto 1 cristalino tem um termograma de DSC com uma endoterma tendo um início a cerca de 80 °C. Em algumas modalidades, o Composto 1 cristalino tem um
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41/214 termograma de DSC com uma endoterma tendo um início a cerca de 80 °C e um pico a cerca de 83 °C. Em algumas modalidades, o Composto 1 cristalino tem um espectro de infravermelho (IV) substancialmente semelhante ao apresentado na Figura 6. Em algumas modalidades, Composto 1 cristalino tem espectro de infravermelho (IV) com picos a cerca de 17 35 cnr1, 142 7 cnr1, 1102 cnr1, 982 cnr1, e 888 cnr 4. Em algumas modalidades, o Composto 1 cristalino é não higroscópico. Em algumas modalidades, Composto 1 cristalino é obtido a partir de acetona, acetona/água, acetonitrila, anisol, diclorometano, éter di-isopropílico, dimetilacetamida, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, 1,4dioxano, etanol, acetato de etila, acetato de isopropila, metanol, metanol/água, metil etil cetona, metil isobutil cetona, N-metil-2-pirrolidona, 2-propanol, 2-propanol/água, terc-butil metil cetona, tetra-hidrofurano, tolueno, água, 1-butanol, 2-etoxietanol, 2-metil-tetra-hidrofurano, benzonitrila, clorobenzeno, heptano, hexano ou álcool tercamilico. Em algumas modalidades, a base livre cristalina é solvatada. Em algumas modalidades, o Composto 1 cristalino não é solvatado. Em algumas modalidades, o Composto 1 cristalino é anidro.
Composto 2, sal de mono-HCl [0115] O composto 2 é um sal mono-HCl de 4- (2(pirrolidin-l-il)-4-(trifluorometil) benzil)piperazina-lcarboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila. Em algumas modalidades, o sal mono-HCl de 4-(2-(pirrolidin-lil) -4-(trifluorometil) benzil)piperazina-l-carboxilato de
1, 1, 1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila é a forma cristalina 1. Em algumas modalidades, o sal mono-HCl de 4-(2-(pirrolidin
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Til)-4-(trifluorometil) benzil)piperazina-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila é a forma cristalina 2.
Composto 2, Forma 1 [0116] Em algumas modalidades, o Composto 2 é cristalino. Em algumas modalidades, o Composto 2 é a forma cristalina 1. A Forma Cristalina 1 do Composto 2 é caracterizada por ter pelo menos uma das seguintes propriedades:
(a) um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) substancialmente o mesmo que o mostrado na Figura 9;
(b) um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) com picos característicos a 6,4° 2-Teta, 14,9° 2-Teta, 16,9° 2-Teta, 18,4° 2-Teta, e 20,9° 2-Teta;
(c) um termograma de análise termogravimétrica (TGA) substancialmente semelhante à apresentada na Figura 10;
(d) um termograma de DSC substancialmente semelhante ao estabelecido na Figura 11;
(e) um termograma de DSC com uma endoterma tendo um início a cerca de 182 °C;
(f) não higroscopicidade; ou (g) combinações dos mesmos.
[0117] Em algumas modalidades, o Composto 2, Forma 1, é caracterizado por ter pelo menos duas das propriedades selecionadas de (a) a (f). Em algumas modalidades, o Composto 2, Forma 1, é caracterizado como tendo pelo menos três das propriedades selecionadas de (a) a (f). Em algumas modalidades, o Composto 2, Forma 1, é caracterizado por ter pelo menos quatro das propriedades selecionadas de (a) a (f) . Em algumas modalidades, o Composto 2, Forma 1, é caracterizado como tendo pelo menos cinco das propriedades
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43/214 selecionadas de (a) a (f). Em algumas modalidades, ο Composto 2, Forma 1, é caracterizado como tendo as propriedades (a) a (f).
[0118] Em algumas modalidades, o Composto 2, Forma 1, tem um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) substancialmente igual ao mostrado na Figura 9. Em algumas modalidades, o Composto 2, Forma 1, tem um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) com picos característicos a 6,4° 2-teta, 14,9° 2-teta, 16,9° 2-teta, 18,4° 2-teta e 20,9° 2-teta. Em algumas modalidades, o Composto 2, Forma 1, tem um termograma de análise termogravimétrica (TGA) substancialmente semelhante ao apresentado na Figura 10. Em algumas modalidades, o Composto 2, Forma 1, tem um termograma de DSC substancialmente semelhante ao apresentado na Figura 11. Em algumas modalidades, o Composto 2, Forma 1, tem um termograma de DSC com uma endoterma tendo um início a cerca de 182 °C. Em algumas modalidades, o Composto 2, Forma 1, tem um termograma de DSC com uma endoterma tendo um início a cerca de 182 °C e um pico a cerca de 187 °C. Em algumas modalidades, o Composto 2, Forma 1, é não higroscópico. Em algumas modalidades, o Composto 2, Forma 1, é obtido a partir de acetonitrila, 1,4-dioxano, acetato de etila, metanol, éter terc-butil metílico, ou 2-propanol. Em algumas modalidades, o Composto 2, Forma 1, é solvatado. Em algumas modalidades, o Composto 2, Forma 1, não é solvatado. Em algumas modalidades, o Composto 2, Forma 1, é anidro.
Composto 2, Forma 2 [0119] Em algumas modalidades, o Composto 2 é cristalino. Em algumas modalidades, o Composto 2 é a forma
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44/214 cristalina 2. A Forma Cristalina 2 do Composto 2 é caracterizada por ter pelo menos uma das seguintes propriedades:
(a) um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) substancialmente o mesmo que o mostrado na Figura 28;
(b) um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) com picos característicos a 8,6° 2-Teta, 14,3° 2-Teta, 15,6° 2-Teta, 19,0° 2-Teta, 19,8° 2-Teta e 20,7° 2-Teta;
(c) um termograma de análise termogravimétrica (TGA) substancialmente semelhante à apresentada na Figura 26;
(d) um termograma de DSC substancialmente semelhante ao estabelecido na Figura 27;
(e) um termograma de DSC com uma endoterma tendo um início a cerca de 201 °C;
(f) um espectro de infravermelho (IV) substancialmente semelhante ao apresentado na Figura 29;
(g) espectro de infravermelho (IR) com picos a cerca de 172 9 cnr1, 142 6 cnr1, 1102 cnr1, 98 4 cnr1, e 90 7 cnr1;
(h) não higroscopicidade; ou (i) combinações dos mesmos.
[0120] Em algumas modalidades, o Composto 2, Forma 2, é caracterizado por ter pelo menos duas das propriedades selecionadas de (a) a (h). Em algumas modalidades, o Composto 2, Forma 2, é caracterizado por ter pelo menos três das propriedades selecionadas de (a) a (h). Em algumas modalidades, o Composto 2, Forma 2, é caracterizado por ter pelo menos quatro das propriedades selecionadas de (a) a (h) . Em algumas modalidades, o Composto 2, Forma 2, é caracterizado por ter pelo menos cinco das propriedades selecionadas de (a) a (h). Em algumas modalidades, o
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Composto 2, Forma 2, é caracterizado por ter pelo menos seis das propriedades selecionadas de (a) a (h). Em algumas modalidades, o Composto 2, Forma 2, é caracterizado por ter pelo menos sete das propriedades selecionadas de (a) a (h). Em algumas modalidades, o Composto 2, Forma 2, é caracterizado como tendo as propriedades (a) a (h).
[0121] Em algumas modalidades, o Composto 2, Forma 2, tem um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) substancialmente igual ao mostrado na Figura 28. Em algumas modalidades, o Composto 2, Forma 2, tem um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) com picos característicos a 8,6° 2-Teta, 14,3° 2-Teta, 15,6° 2-Teta, 19,0° 2-Teta, 19,8° 2-Teta e 20,7°. Em algumas modalidades, o Composto 2, Forma 2, tem um termograma de análise termogravimétrica (TGA) substancialmente semelhante ao apresentado na Figura 26. Em algumas modalidades, o Composto 2, Forma 2, tem um termograma de DSC substancialmente semelhante ao apresentado na Figura 27. Em algumas modalidades, o Composto 2, Forma 2, tem um termograma de DSC com uma endoterma tendo um início a cerca de 201 °C. Em algumas modalidades, o Composto 2, Forma 2, tem um termograma de DSC com uma endoterma tendo um início a cerca de 201 °C e um pico a cerca de 205 °C. Em algumas modalidades, o Composto 2, Forma 2, tem um espectro de infravermelho (IV) substancialmente semelhante ao apresentado na Figura 29. Em algumas modalidades, o Composto 2, Forma 2, tem um espectro de infravermelho (IV) com picos a cerca de 1729 cnr1, 1426 cnr1, 1102 cnr1, 98 4 cnr1, e 90 7 cnr1. Em algumas modalidades, o Composto 2, Forma 2, é obtido a partir de acetona, acetonitrila, anisol, diclorometano, éter di
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46/214 isopropilicco, etanol, acetato de etila, acetato de isopropila, metanol, metil etil cetona, metil isobutil cetona, éter terc-butil metilico, 2-propanol, tetrahidrofurano, tolueno, 2-etoxietanol, 2-metil tetrahidrofurano ou álcool terc-amilico. Em algumas modalidades, o Composto 2, Forma 2, é solvatado. Em algumas modalidades,
o Composto 2, Forma 2, não é solvatado. Em algumas
modalidades, o Composto 2, Forma 2, é anidro.
Composto 3, sal de bis- HC1
[0122] 0 composto 3 é um sal de bis-HCl de 4-(2-
(pirrolidin-l-il)-4-(trifluorometil) benzil)piperazina-1carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila. Em algumas modalidades, o Composto 3 é cristalino. Em algumas modalidades, o Composto 3 é cristalino tendo pelo menos uma das seguintes propriedades:
(a) um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) substancialmente o mesmo que o mostrado na Figura 17;
(b) um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) com picos característicos a 6,4° 2-Teta, 12,0° 2-Teta, 12,5° 2-Teta, 14,3° 2-Teta, 18,5° 2-Teta e 22,8° 2-Teta;
(c) um termograma de análise termogravimétrica (TGA) substancialmente semelhante à apresentada na Figura 18;
(d) um termograma de DSC substancialmente semelhante ao estabelecido na Figura 19;
(e) um termograma de DSC com uma endoterma tendo um início a cerca de 154 °C; ou (f) combinações dos mesmos.
[0123] Em algumas modalidades, o Composto 3 é caracterizado por ter pelo menos duas das propriedades selecionadas de (a) a (e). Em algumas modalidades, o
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Composto 3 é caracterizado como tendo pelo menos três das propriedades selecionadas de (a) a (e) . Em algumas modalidades, o Composto 3 é caracterizado como tendo pelo menos quatro das propriedades selecionadas de (a) a (e). Em algumas modalidades, o Composto 3 é caracterizado como tendo as propriedades (a) a (e).
[0124] Em algumas modalidades, o Composto 3 tem um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) substancialmente igual ao mostrado na Figura 17. Em algumas modalidades, o Composto 3 tem um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) com picos característicos a 6,4° 2-Teta, 12,0° 2Teta, 12,5° 2-Teta, 14,3° 2-Teta, 18,5° 2-Teta, e 22,8° 2Teta. Em algumas modalidades, o Composto 3 tem um termograma de análise termogravimétrica (TGA) substancialmente semelhante ao apresentado na Figura 18. Em algumas modalidades, o sal de bis-cloridrato cristalino tem um termograma de DSC substancialmente semelhante ao apresentado na Figura 19. Em algumas modalidades, o Composto 3 tem um termograma de DSC com uma endoterma tendo um início a cerca de 154 °C. Em algumas modalidades, o Composto 3 tem um termograma de DSC com uma endoterma tendo um início a cerca de 154 °C e um pico a cerca de 164 °C. Em algumas modalidades, o Composto 3 é obtido a partir de éter terc-butil metílico e 5 equivalentes de HC1. Em algumas modalidades, o sal de bis-cloridrato cristalino é solvatado. Em algumas modalidades, o Composto 3 é não solvatado. Em algumas modalidades, o Composto 3 é anidro.
Composto 4, sal de besilato [0125] 0 composto 4 é um sal de besilato de 4-(2(pirrolidin-l-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1Petição 870190045948, de 16/05/2019, pág. 66/285
48/214 carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila. Em algumas modalidades, o sal de besilato de 4-(2-(pirrolidinl-il) -4-(trifluormetil) benzil)piperazina-l-carboxilato de
1, 1, 1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila é a forma cristalina 1. Em algumas modalidades, o sal de besilato de 4-(2(pirrolidin-l-il)-4-(trifluormetil) benzil)piperazina-lcarboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila é a forma cristalina 2.
Composto 4, Forma 1 [0126] Em algumas modalidades, o Composto 4 é cristalino. Em algumas modalidades, o Composto 4 é a forma cristalina 1. Em algumas modalidades, o Composto 4, Forma 1, tem um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) substancialmente igual ao mostrado na Figura 30. Em algumas modalidades, o Composto 4, Forma 1, tem um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) com picos característicos a 13,2° 2-teta, 15,2° 2-teta, 18,2° 2-teta, 19,3° 2-teta e 21,6° 2-teta. Em algumas modalidades, o Composto 4, Forma 1, é obtido a partir de acetona, acetonitrila, acetato de etila, 2-propanol e THF. Em algumas modalidades, o Composto 4, Forma 1, é solvatado. Em algumas modalidades, o Composto 4, Forma 1, não é solvatado. Em algumas modalidades, o Composto 4, Forma 1, é anidro.
Composto 4, Forma 2 [0127] Em algumas modalidades, o Composto 4 é cristalino. Em algumas modalidades, o Composto 4 é a forma
cristalina 2 A Forma Cristalina 2 do Composto 4 é
caracterizada por ter pelo menos uma das seguintes
propriedades:
(a) um padrão de difração de raios X de pó (XRPD)
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49/214 substancialmente o mesmo que o mostrado na Figura 31;
(b) um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) com picos característicos a 6,4° 2-Teta, 15,9° 2-Teta, 17,8° 2-Teta, 18,8° 2-Teta, e 19,9° 2-Teta;
(c) um termograma de análise termogravimétrica (TGA) substancialmente semelhante ao apresentado na Figura 33; ou (d) combinações dos mesmos.
[0128] Em algumas modalidades, o Composto 4, Forma 2, é caracterizado por ter pelo menos duas das propriedades selecionadas de (a) a (c). Em algumas modalidades, o Composto 4, Forma 2, é caracterizado como tendo as propriedades (a) a (c). 6,4° 2-Teta, 15,9° 2-Teta, 17,8° 2Teta, 18,8° 2-Teta, e 19,9° 2-Teta.
[0129] Em algumas modalidades, o Composto 4, Forma 2, tem um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) substancialmente igual ao mostrado na Figura 31. Em algumas modalidades, o Composto 4, Forma 2, tem um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) com picos característicos a 6,4° 2-teta, 15,9° 2-teta, 17,8° 2-teta, 18,8° 2-teta e 19,9° 2-teta. Em algumas modalidades, o Composto 4, Forma 2, é obtido a partir de éter terc-butil metílico. Em algumas modalidades, o sal de besilato cristalino, Forma 2, é solvatado. Em algumas modalidades, o Composto 4, Forma 2, não é solvatado. Em algumas modalidades, o Composto 4, Forma 2, é anidro.
Composto 5, sal de mesilato [0130] 0 composto 5 é um sal de mesilato de 4- (2(pirrolidin-l-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-lcarboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila. Em
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50/214 algumas modalidades, o Composto 5 é cristalino. Em algumas modalidades, o Composto 5 é cristalino tendo pelo menos uma das seguintes propriedades:
(a) um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) substancialmente o mesmo que o mostrado na Figura 38;
(b) um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) com picos característicos a 8,6° 2-Teta, 12,4° 2-Teta, 14,6° 2-Teta, 16,5° 2-Teta, 17,7° 2-Teta e 19,7° 2-Teta;
(c) um termograma de análise termogravimétrica (TGA) substancialmente semelhante ao apresentado na Figura 40;
(d) um termograma de DSC substancialmente semelhante ao estabelecido na Figura 41;
(e) um termograma de DSC com uma endoterma tendo um início a cerca de 179 °C; ou (f) combinações dos mesmos.
[0131] Em algumas modalidades, o Composto 5 é caracterizado por ter pelo menos duas das propriedades selecionadas de (a) a (e). Em algumas modalidades, o Composto 5 é caracterizado como tendo pelo menos três das propriedades selecionadas de (a) a (e) . Em algumas modalidades, o Composto 5 é caracterizado como tendo pelo menos quatro das propriedades selecionadas de (a) a (e). Em algumas modalidades, o Composto 5 é caracterizado como tendo as propriedades (a) a (e).
[0132] Em algumas modalidades, o Composto 5 tem um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) substancialmente igual ao mostrado na Figura 38. Em algumas modalidades, o Composto 5 tem um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) com picos característicos a 8,6° 2-Teta, 12,4° 2Teta, 14,6° 2-Teta, 16,5° 2-Teta, 17,7° 2-Teta, e 19,7° 2
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Teta. Em algumas modalidades, o Composto 5 tem um termograma de análise termogravimétrica (TGA) substancialmente semelhante ao apresentado na Figura 40. Em algumas modalidades, o Composto 5 tem um termograma de DSC substancialmente semelhante ao apresentado na Figura 41. Em algumas modalidades, o Composto 5 tem um termograma de DSC com uma endoterma tendo um início a cerca de 17 9 °C. Em algumas modalidades, o Composto 5 tem um termograma de DSC com uma endoterma tendo um início a cerca de 17 9 °C e um pico a cerca de 182 °C. Em algumas modalidades, o Composto 5 é obtido a partir de éter terc-butil metílico, acetato de etila, tetra-hidrofurano, água/acetona, água/acetonitrila ou água/2-propanol. Em algumas modalidades, o Composto 5 é solvatado. Em algumas modalidades, o Composto 5 é não solvatado. Em algumas modalidades, o Composto 5 é anidro.
Composto 6, fumarato de sal [0133] 0 composto 6 é um sal de fumarato de 4- (2(pirrolidin-l-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-lcarboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila. Em algumas modalidades, o sal de fumarato de 4-(2-(pirrolidinl-il) -4-(trifluormetil) benzil)piperazina-l-carboxilato de
1, 1, 1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila é a forma cristalina 1. Em algumas modalidades, o sal de fumarato de 4-(2(pirrolidin-l-il)-4-(trifluormetil) benzil)piperazina-lcarboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila é a forma cristalina 2. Em algumas modalidades, o sal de fumarato de 4 - (2 - (pirrolidin-l-il)-4-(trifluormetil) benzil)piperazinal-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila é a forma cristalina 3.
Composto 6, Forma 1
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52/214 [0134] Em algumas modalidades, o Composto 6 é cristalino. Em algumas modalidades, o Composto 6 é a forma cristalina 1. A Forma Cristalina 1 do Composto 6 é caracterizada por ter pelo menos uma das seguintes propriedades:
(a) um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) substancialmente o mesmo que o mostrado na Figura 42;
(b) um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) com picos característicos a 13,6° 2-Teta, 14,1° 2-Teta, 14,3° 2-Teta, 20,0° 2-Teta, e 21,9° 2-Teta;
(c) um termograma de análise termogravimétrica (TGA) substancialmente semelhante à apresentada na Figura 44;
(d) um termograma de DSC substancialmente semelhante ao estabelecido na Figura 45;
(e) um termograma de DSC com uma endoterma tendo um início a cerca de 126 °C;
(f) não higroscopicidade; ou (g) combinações dos mesmos.
[0135] Em algumas modalidades, o Composto 6, Forma 1, é caracterizado por ter pelo menos duas das propriedades selecionadas de (a) a (f). Em algumas modalidades, o Composto 6, Forma 1, é caracterizado como tendo pelo menos três das propriedades selecionadas de (a) a (f). Em algumas modalidades, o Composto 6, Forma 1, é caracterizado por ter pelo menos quatro das propriedades selecionadas de (a) a (f) . Em algumas modalidades, o Composto 6, Forma 1, é caracterizado como tendo pelo menos cinco das propriedades selecionadas de (a) a (f). Em algumas modalidades, o Composto 6, Forma 1, é caracterizado como tendo as propriedades (a) a (f).
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53/214 [0136] Em algumas modalidades, o Composto 6, Forma 1,
tem um padrão de difração de raios X de pó (XRPD)
substancialmente igual ao mostrado na Figura 42 . Em algumas
modalidades, o Composto 6, Forma 1, tem um padrão de
difração de raios X de pó (XRPD) com picos característicos a 13,6° 2-teta, 14,1° 2-teta, 14,3° 2-teta, 20,0° 2-teta e 21,9° 2-teta. Em algumas modalidades, o Composto 6, Forma 1, tem um termograma de análise termogravimétrica (TGA) substancialmente semelhante ao apresentado na Figura 44. Em algumas modalidades, o Composto 6, Forma 1, tem um termograma de DSC substancialmente semelhante ao apresentado na Figura 45. Em algumas modalidades, o Composto 6, Forma 1, tem um termograma de DSC com uma endoterma tendo um início a cerca de 126 °C. Em algumas modalidades, o Composto 6, Forma 1, tem um termograma de DSC com uma endoterma tendo um início a cerca de 126 °C e um pico a cerca de 132 °C. Em algumas modalidades, o Composto 6 é não higroscópico. Em algumas modalidades, o Composto 6, Forma 1, é obtido a partir de misturas de 1butanol, 1-propanol, 2-propanol, misturas de acetona/água, misturas de acetonitrila/água, etanol, acetato de metila/água, metil etil cetona/água, metanol/acetonitrila e 2-metoxietanol/acetonitrila. Em algumas modalidades, o Composto 6, Forma 1, é solvatado. Em algumas modalidades, o Composto 6, Forma 1, não é solvatado. Em algumas modalidades, o Composto 6, Forma 1, é anidro.
Composto 6, Forma 2 [0137] Em algumas modalidades, o Composto 6 é cristalino. Em algumas modalidades, o Composto 6 é a forma cristalina 2. A Forma Cristalina 2 do Composto 6 é
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54/214 caracterizada por ter pelo menos uma das seguintes propriedades:
(a) um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) substancialmente o mesmo que o mostrado na Figura 46;
(b) um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) com picos característicos a 9,2° 2-Teta, 12,1° 2-Teta, 15,2° 2-Teta, 17,4° 2-Teta, 18,2° 2-Teta, 19,1° 2-Teta, e 19,7° 2-Teta;
(c) um termograma de análise termogravimétrica (TGA) substancialmente semelhante à apresentada na Figura 48; ou (d) combinações dos mesmos.
[0138] Em algumas modalidades, o Composto 6, Forma 2, é caracterizado por ter pelo menos duas das propriedades selecionadas de (a) a (c). Em algumas modalidades, o Composto 6, Forma 2, é caracterizado como tendo as propriedades (a) a (c).
[0139] Em algumas modalidades, o Composto 6, Forma 2, tem um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) substancialmente igual ao mostrado na Figura 46. Em algumas modalidades, o Composto 6, Forma 2, tem um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) com picos característicos a 9,2° 2-Teta, 12,1° 2-Teta, 15,2° 2-Teta, 17,4° 2-Teta, 18,2° 2-Teta, 19,1° 2-Teta e 19,7° 2-Teta. Em algumas modalidades, o Composto 6, Forma 2, tem um termograma de análise termogravimétrica (TGA) substancialmente semelhante ao apresentado na Figura 48. Em algumas modalidades, o Composto 6, Forma 2, é obtido a partir de acetona/água.
Composto 6, Forma 3 [0140] Em algumas modalidades, o Composto 6 é
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55/214 cristalino. Em algumas modalidades, o Composto 6 é a forma cristalina 3. A Forma Cristalina 3 do Composto 6 é caracterizada por ter pelo menos uma das seguintes propriedades:
(a) um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) substancialmente o mesmo que o mostrado na Figura 49;
(b) um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) com picos característicos a 6,7° 2-Teta, 9,5° 2-Teta, 12,0° 2-Teta, 13,9° 2-Teta, 14,6° 2-Teta, 17,6° 2-Teta, 19,4° 2-Teta e 20,3° 2-Teta;
(c) um termograma de análise termogravimétrica (TGA) substancialmente semelhante à apresentada na Figura 51;
(d) um termograma de DSC substancialmente semelhante ao estabelecido na Figura 52;
(e) um termograma de DSC com uma endoterma tendo um inicio a cerca de 107 °C; ou (f) combinações dos mesmos.
[0141] Em algumas modalidades, o Composto 6, Forma 3, é caracterizado por ter pelo menos duas das propriedades selecionadas de (a) a (e). Em algumas modalidades, o Composto 6, Forma 3, é caracterizado por ter pelo menos três das propriedades selecionadas de (a) a (e). Em algumas modalidades, o Composto 6, Forma 3, é caracterizado por ter pelo menos quatro das propriedades selecionadas de (a) a (e) . Em algumas modalidades, o Composto 6, Forma 3, é caracterizado como tendo as propriedades (a) a (e).
[0142] Em algumas modalidades, o Composto 6, Forma 3, tem um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) substancialmente igual ao mostrado na Figura 49. Em algumas modalidades, o cristalino 6,7° 2-teta, 9,5° 2-teta, 12,0°
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2-teta, 13,9° 2-teta, 14,6° 2-teta, 17,6° 2-teta, 19,4° 2teta e 20,3° 2-Teta. Em algumas modalidades, o Composto 6, Forma 3, tem um termograma de análise termogravimétrica (TGA) substancialmente semelhante ao apresentado na Figura 51. Em algumas modalidades, o Composto 6, Forma 3, tem um termograma de DSC substancialmente semelhante ao apresentado na Figura 52. Em algumas modalidades, o
Composto 6, Forma 3, tem um termograma de DSC com uma endoterma tendo um início a cerca de 107 °C. Em algumas modalidades, o Composto 6, Forma 3, tem um termograma de DSC com uma endoterma tendo um início a cerca de 107 °C e um pico a cerca de 115 °C. Em algumas modalidades, o Composto 6, Forma 3, é obtido a partir de dioxano/água.
Preparação de Formas Cristalinas [0143] Em algumas modalidades, as formas cristalinas de 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4-(trifluormetil) benzil)piperazinal-carboxilato de 1, 1, 1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila são preparadas conforme descrito nos Exemplos. Nota-se que os solventes, temperaturas e outras condições de reação no presente documento apresentadas podem variar.
[0144] Em certas modalidades, são fornecidos no presente documento métodos para produzir uma forma sólida do Composto 1, compreendendo 1) obter uma solução saturada de Composto 1 em um solvente a uma primeira temperatura (por exemplo, cerca de 60 -C) ; 2) adicionar um antissolvente na solução saturada à primeira temperatura; 3) resfriar para uma segunda temperatura (por exemplo, cerca de -5 °C a cerca de 15 °C); e 4) coletar um sólido se houver precipitação, e evaporar o solvente para coletar um sólido se não houver precipitação; e 5) opcionalmente secar. Em
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57/214 certas modalidades, são fornecidos no presente documento métodos para produzir uma forma sólida do Composto 1, compreendendo 1) obter uma solução saturada de Composto 1 em um solvente a cerca de 60 -C; 2) adicionar um antissolvente na solução saturada a cerca de 60 °C; 3) resfriar até cerca de 5 °C; e 4) coletar um sólido se houver precipitação, e evaporar o solvente para coletar um sólido se não houver precipitação; e 5) opcionalmente secar ao ar. Em certas modalidades, a razão em volume de solvente e antissolvente é de cerca de 1:9. Em certas modalidades, os métodos para produzir uma forma sólida do Composto 1 são experimentos de recristalização com antissolvente.
[0145] Em outra modalidade, o Composto 1 cristalino é substancialmente puro. Em certas modalidades, o Composto 1 cristalino substancialmente puro é substancialmente isento de outras formas sólidas, por exemplo, sólido amorfo. Em certas modalidade, a pureza do Composto 1 cristalino substancialmente puro não é menor que cerca de 95 %, não é menor que cerca de 96 %, não é menor que cerca de 97 %, não é menor que cerca de 98 %, não é menor que cerca de 98,5 %, não é menor que cerca de 99 %, não é menor que cerca de
99,5 %, ou não é menor que cerca de 99,8 %.
[0146] Em certas modalidades, são fornecidos no presente documento métodos para produzir uma forma sólida do Composto 2, compreendendo 1) obter uma solução saturada de Composto 2 em um solvente a uma primeira temperatura (por exemplo, cerca de 60 -C) ; 2) adicionar um antissolvente na solução saturada à primeira temperatura; 3) resfriar para uma segunda temperatura (por exemplo, cerca de -5 °C a cerca de 15 °C); e 4) coletar um sólido se houver
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58/214 precipitação, e evaporar o solvente para coletar um sólido se não houver precipitação; e 5) opcionalmente secar. Em certas modalidades, são fornecidos no presente documento métodos para produzir uma forma sólida do Composto 2, compreendendo 1) obter uma solução saturada de Composto 2 em um solvente a cerca de 60 -C; 2) adicionar um antissolvente na solução saturada a cerca de 60 °C; 3) resfriar até cerca de 5 °C; e 4) coletar um sólido se houver precipitação, e evaporar o solvente para coletar um sólido se não houver precipitação; e 5) opcionalmente secar ao ar. Em certas modalidades, a razão em volume de solvente e antissolvente é de cerca de 1:9. Em certas modalidades, os métodos para produzir uma forma sólida do Composto 2 são experimentos de recristalização com antissolvente. Em certas modalidades, o Composto 2, Forma 1 é preparado. Em certas modalidades, o Composto 2, Forma 2 é preparado.
[0147] Em outra modalidade, o Composto 2 cristalino, Forma 1, é substancialmente puro. Em certas modalidades, o Composto 2 cristalino substancialmente puro, Forma 1, é substancialmente isento de outras formas sólidas, por exemplo, sólido amorfo. Em certas modalidade, a pureza do Composto 2 cristalino substancialmente puro, Forma 1, não é menor que cerca de 95 %, não é menor que cerca de 96 %, não é menor que cerca de 97 %, não é menor que cerca de 98 %, não é menor que cerca de 98,5 %, não é menor que cerca de 99 %, não é menor que cerca de 99,5 %, ou não é menor que cerca de 99,8 %.
[0148] Em outra modalidade, o Composto 2 cristalino, Forma 2, é substancialmente puro. Em certas modalidades, o Composto 2 cristalino substancialmente puro, Forma 2, é
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59/214 substancialmente isento de outras formas sólidas, por exemplo, sólido amorfo. Em certas modalidade, a pureza do Composto 2 cristalino substancialmente puro, Forma 2, não é menor que cerca de 95 %, não é menor que cerca de 96 %, não é menor que cerca de 97 %, não é menor que cerca de 98 %, não é menor que cerca de 98,5 %, não é menor que cerca de 99 %, não é menor que cerca de 99,5 %, ou não é menor que cerca de 99,8 %.
[0149] Em certas modalidades, são fornecidos no presente documento métodos para produzir uma forma sólida do Composto 3, compreendendo 1) obter uma solução saturada de Composto 3 em um solvente a uma primeira temperatura (por exemplo, cerca de 60 -C) ; 2) adicionar um antissolvente na solução saturada à primeira temperatura; 3) resfriar para uma segunda temperatura (por exemplo, cerca de -5 °C a cerca de 15 °C); e 4) coletar um sólido se houver precipitação, e evaporar o solvente para coletar um sólido se não houver precipitação; e 5) opcionalmente secar. Em certas modalidades, são fornecidos no presente documento métodos para produzir uma forma sólida do Composto 3, compreendendo 1) obter uma solução saturada de Composto 3 em um solvente a cerca de 60 -C; 2) adicionar um antissolvente na solução saturada a cerca de 60 °C; 3) resfriar até cerca de 5 °C; e 4) coletar um sólido se houver precipitação, e evaporar o solvente para coletar um sólido se não houver precipitação; e 5) opcionalmente secar ao ar. Em certas modalidades, a razão em volume de solvente e antissolvente é de cerca de 1:9. Em certas modalidades, os métodos para produzir uma forma sólida do Composto 3 são experimentos de recristalização com antissolvente.
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60/214 [0150] Em outra modalidade, o Composto 3 cristalino é substancialmente puro. Em certas modalidades, o Composto 3 cristalino substancialmente puro é substancialmente isento de outras formas sólidas, por exemplo, sólido amorfo. Em certas modalidade, a pureza do Composto 3 cristalino substancialmente puro não é menor que cerca de 95 %, não é menor que cerca de 96 %, não é menor que cerca de 97 %, não é menor que cerca de 98 %, não é menor que cerca de 98,5 %, não é menor que cerca de 99 %, não é menor que cerca de
99,5 %, ou não é menor que cerca de 99,8 %.
[0151] Em certas modalidades, são fornecidos no presente documento métodos para produzir uma forma sólida do Composto 4, compreendendo 1) obter uma solução saturada de Composto 4 em um solvente a uma primeira temperatura (por exemplo, cerca de 60 -C); 2) adicionar um antissolvente na solução saturada à primeira temperatura; 3) resfriar para uma segunda temperatura (por exemplo, cerca de -5 °C a cerca de 15 °C); e 4) coletar um sólido se houver precipitação, e evaporar o solvente para coletar um sólido se não houver precipitação; e 5) opcionalmente secar. Em certas modalidades, são fornecidos no presente documento métodos para produzir uma forma sólida do Composto 4, compreendendo 1) obter uma solução saturada de Composto 4 em um solvente a cerca de 60 -C; 2) adicionar um antissolvente na solução saturada a cerca de 60 °C; 3) resfriar até cerca de 5 °C; e 4) coletar um sólido se houver precipitação, e evaporar o solvente para coletar um sólido se não houver precipitação; e 5) opcionalmente secar ao ar. Em certas modalidades, a razão em volume de solvente e antissolvente é de cerca de 1:9. Em certas modalidades,
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61/214 os métodos para produzir uma forma sólida do Composto 4 são experimentos de recristalização com antissolvente. Em certas modalidades, o Composto 4, Forma 1 é preparado. Em certas modalidades, o Composto 4, Forma 2 é preparado.
[0152] Em outra modalidade, o Composto 4 cristalino, Forma 1, é substancialmente puro. Em certas modalidades, a Forma 1 do Composto 4 cristalino substancialmente puro é substancialmente isenta de outras formas sólidas, por exemplo, sólido amorfo. Em certas modalidade, a pureza da Forma 1 do Composto 4 cristalino substancialmente puro não
é meno r que cerca de 95 %, não é menor que cerca de 96 O 0 r
não é menor que cerca de 97 O 0 r não é menor que cerca de 98
O 0 r não é menor que cerca de 98, 5 %, não é menor que cerca
de 99 %, não é menor que cerca de 9 9,5 O 0 r ou não é menor
que cerca de 99,8 %.
[0153] Em outra modalidade, o Composto 4 cristalino, Forma 2, é substancialmente puro. Em certas modalidades, a Forma 2 do Composto 4 cristalino substancialmente puro é substancialmente isenta de outras formas sólidas, por exemplo, sólido amorfo. Em certas modalidade, a pureza da Forma 2 do Composto 4 cristalino substancialmente puro não
é meno r que cerca de 95 %, não é menor que cerca de 96 O 0 r
não é menor que cerca de 97 O 0 r não é menor que cerca de 98
O 0 r não é menor que cerca de 98, 5 %, não é menor que cerca
de 99 %, não é menor que cerca de 9 9,5 O 0 r ou não é menor
que cerca de 99,8 %.
[0154] Em certas modalidades, são fornecidos no presente documento métodos para produzir uma forma sólida do Composto 5, compreendendo 1) obter uma solução saturada de Composto 5 em um solvente a uma primeira temperatura (por
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62/214 exemplo, cerca de 60 2C) ; 2) adicionar um antissolvente na solução saturada à primeira temperatura; 3) resfriar para uma segunda temperatura (por exemplo, cerca de -5 °C a cerca de 15 °C); e 4) coletar um sólido se houver precipitação, e evaporar o solvente para coletar um sólido se não houver precipitação; e 5) opcionalmente secar. Em certas modalidades, são fornecidos no presente documento métodos para produzir uma forma sólida do Composto 5, compreendendo 1) obter uma solução saturada de Composto 5 em um solvente a cerca de 60 -C; 2) adicionar um antissolvente na solução saturada a cerca de 60 °C; 3) resfriar até cerca de 5 °C; e 4) coletar um sólido se houver precipitação, e evaporar o solvente para coletar um sólido se não houver precipitação; e 5) opcionalmente secar ao ar. Em certas modalidades, a razão em volume de solvente e antissolvente é de cerca de 1:9. Em certas modalidades, os métodos para produzir uma forma sólida do Composto 5 são experimentos de recristalização com antissolvente.
[0155] Em outra modalidade, o Composto 5 cristalino é substancialmente puro. Em certas modalidades, o Composto 5 cristalino substancialmente puro é substancialmente isento de outras formas sólidas, por exemplo, sólido amorfo. Em certas modalidade, a pureza do Composto 5 cristalino substancialmente puro não é menor que cerca de 95 %, não é menor que cerca de 96 %, não é menor que cerca de 97 %, não é menor que cerca de 98 %, não é menor que cerca de 98,5 %, não é menor que cerca de 99 %, não é menor que cerca de
99,5 %, ou não é menor que cerca de 99,8 %.
[0156] Em certas modalidades, são fornecidos no presente documento métodos para produzir uma forma sólida do
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Composto 6, compreendendo 1) obter uma solução saturada de Composto 6 em um solvente a uma primeira temperatura (por exemplo, cerca de 60 -C) ; 2) adicionar um antissolvente na solução saturada à primeira temperatura; 3) resfriar para uma segunda temperatura (por exemplo, cerca de -5 °C a cerca de 15 °C); e 4) coletar um sólido se houver precipitação, e evaporar o solvente para coletar um sólido se não houver precipitação; e 5) opcionalmente secar. Em certas modalidades, são fornecidos no presente documento métodos para produzir uma forma sólida do Composto 6, compreendendo 1) obter uma solução saturada de Composto 6 em um solvente a cerca de 60 -C; 2) adicionar um antissolvente na solução saturada a cerca de 60 °C; 3) resfriar até cerca de 5 °C; e 4) coletar um sólido se houver precipitação, e evaporar o solvente para coletar um sólido se não houver precipitação; e 5) opcionalmente secar ao ar. Em certas modalidades, a razão em volume de solvente e antissolvente é de cerca de 1:9. Em certas modalidades, os métodos para produzir uma forma sólida do Composto 6 são experimentos de recristalização com antissolvente. Em certas modalidades, o Composto 6, Forma 1 é preparado. Em certas modalidades, o Composto 6, Forma 2 é preparado. Em certas modalidades, o Composto 6, Forma 3 é preparado.
[0157] Em outra modalidade, o Composto 6 cristalino, Forma 1, é substancialmente puro. Em certas modalidades, a Forma 1 do Composto 6 cristalino substancialmente puro é substancialmente isenta de outras formas sólidas, por exemplo, sólido amorfo. Em certas modalidade, a pureza da Forma 1 do Composto 6 cristalino substancialmente puro não é menor que cerca de 95 %, não é menor que cerca de 96 %,
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64/214 não é menor que cerca de 97 %, não é menor que cerca de 98 %, não é menor que cerca de 98,5 %, não é menor que cerca de 99 %, não é menor que cerca de 99,5 %, ou não é menor que cerca de 99,8 %.
[0158] Em outra modalidade, o Composto 6 cristalino, Forma 2, é substancialmente puro. Em certas modalidades, a Forma 2 do Composto 6 cristalino substancialmente puro é substancialmente isenta de outras formas sólidas, por exemplo, sólido amorfo. Em certas modalidade, a pureza da Forma 2 do Composto 6 cristalino substancialmente puro não é menor que cerca de 95 %, não é menor que cerca de 96 %,
não é menor que cerca de 97 O 0 r não é menor que cerca de 98
o 0 , não é menor que cerca de 98, 5 % , não é menor que cerca
de 99 %, não é menor que cerca de 99,5 %, ou não é menor
que cerca de 99, 8 %.
[0159] Em outra modalidade, o Composto 6 cristalino, Forma 3, é substancialmente puro. Em certas modalidades, a Forma 3 do Composto 6 cristalino substancialmente puro é substancialmente isenta de outras formas sólidas, por exemplo, sólido amorfo. Em certas modalidade, a pureza da Forma 3 do Composto 6 cristalino substancialmente puro não é menor que cerca de 95 %, não é menor que cerca de 96 %,
não é menor que cerca de 97 O 0 r não é menor que cerca de 98
o 0 , não é menor que cerca de 98, 5 % , não é menor que cerca
de 99 %, não é menor que cerca de 99,5 %, ou não é menor
que cerca de 99, 8 %.
Solventes Adequados [0160] Agentes terapêuticos que são administráveis a mamiferos, como seres humanos, devem ser preparados seguindo diretrizes reguladoras. Tais diretrizes reguladas
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65/214 pelo governo são referidas como Boas Práticas de Fabricação (GMF). As diretrizes de GMP delineiam níveis de contaminação aceitáveis de agentes terapêuticos ativos, como, por exemplo, a quantidade de solvente residual no produto final. Os solventes preferenciais são aqueles que são adequados para uso em instalações de GMP e consistentes com as questões de segurança industrial. Categorias de solventes são definidas, por exemplo, na International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH), Impurities: Guidelines for Residual Solvents, Q3C(R3), (novembro de 2005) .
[0161] Os solventes são categorizados em três classes. Os solventes da classe 1 são tóxicos e devem ser evitados. Os solventes de Classe 2 são solventes a serem limitados em uso durante a fabricação do agente terapêutico. Os solventes da classe 3 são solventes com baixo potencial tóxico e de menor risco para a saúde humana. Os dados relativos aos solventes da classe 3 indicam que são menos tóxicos em estudos agudos ou de curta duração e negativos em estudos de genotoxicidade.
[0162] Os solventes de Classe 1, que devem ser evitados, incluem: benzeno; tetracloreto de carbono; 1,2dicloroetano; 1, 1-dicloroeteno; e 1, 1, 1-tricloroetano.
[0163] Exemplos de solventes de classe 2 são: acetonitrila, clorobenzeno, clorofórmio, ciclo-hexano, 1,2dicloroeteno, diclorometano, 1,2-dimetoxietano, N,Ndimetilacetamida, N,N-dimetilformamida, 1,4-dioxano, 2etoxietanol, etileno glicol, formamida, hexano, metanol, 2metoxietanol, metilbutil cetona, metilciclo-hexano, N
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66/214 metilpirrolidina, nitrometano, piridina, sulfolane, tetralina, tolueno, 1,1,2-tricloroeteno e xileno.
[0164] Os solventes da classe 3, que possuem baixa toxicidade, incluem: ácido acético, acetona, anisol, 1butanol, 2-butanol, acetato de butila, éter terc-butil metilico (MTBE), cumeno, sulfóxido de dimetila, etanol, acetato de etila, éter etilico, formato de etila, ácido fórmico, heptano, acetato de isobutila, acetato de isopropila, acetato de metila, 3-metil-l-butanol, metil etil cetona, metil isobutil cetona, 2-metil-l-propanol, pentano, 1-pentanol, 1-propanol, 2-propanol, acetato de propila e tetra-hidrofurano.
[0165] Os solventes residuais em ingredientes farmacêuticos ativos (APIs) são originários da fabricação de API. Em alguns casos, os solventes não são completamente removidos por técnicas práticas de fabricação. A seleção apropriada do solvente para a sintese de APIs pode aumentar o rendimento ou determinar características tais como forma cristalina, pureza e solubilidade. Portanto, o solvente é um parâmetro critico no processo sintético.
[0166] Em algumas modalidades, as composições compreendendo o Composto 1, o Composto 2, o Composto 3, o Composto 4, o Composto 5 ou o Composto 6 compreendem um solvente (s) orgânico (s). Em algumas modalidades, as composições compreendendo o Composto 1, o Composto 2, o Composto 3, o Composto 4, o Composto 5 ou o Composto 6 compreendem uma quantidade residual de um solvente(s) orgânico(s). Em algumas modalidades, as composições compreendendo o Composto 1, o Composto 2, o Composto 3, o Composto 4, o Composto 5 ou o Composto 6 compreendem uma
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67/214 quantidade residual de um solvente de Classe 3. Em algumas modalidades, o solvente orgânico é um solvente de Classe 3. Em algumas modalidades, o solvente de Classe 3 é selecionado do grupo que consiste em ácido acético, acetona, anisol, 1-butanol, 2-butanol, acetato de butila, éter terc-butil metálico, cumeno, sulfóxido de dimetila, etanol, acetato de etila, éter etilico, formato de etila, ácido fórmico, heptano, acetato de isobutila, acetato de isopropila, acetato de metila, 3-metil-l-butanol, metil etil cetona, metil isobutil cetona, 2-metil-l-propanol, pentano, 1-pentanol, 1-propanol, 2-propanol, acetato de propila e tetra-hidrofurano. Em algumas modalidades, o solvente de Classe 3 é selecionado de acetato de etila, acetato de isopropila, éter terc-butil metálico, heptano, isopropanol e etanol.
Terminologia Definida [0167] A menos que seja definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos do presente documento têm o mesmo significado comumente entendido por um versado na técnica a que o assunto reivindicado pertence. Deve ser entendido que a descrição geral anterior e a seguinte descrição detalhada são apenas exemplificadoras e explicativas e não são restritivas de qualquer assunto reivindicado. Neste pedido de patente, o uso do singular inclui o plural a menos que especificamente indicado de outra forma. Deve ser notado que, tal como usado no relatório descritivo e nas reivindicações anexas, as formas singulares um, uma e a/o incluem referências ao plural, a não ser que o contexto determine claramente o contrário. Neste pedido de patente, o uso de ou significa
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68/214 e/ou, salvo indicação em contrário. Além disso, o uso do termo incluindo, bem como outras formas, como incluir, inclui e incluído, não é limitante.
[0168] Os títulos de seção usados no presente documento são para propósitos organizacionais apenas e não devem ser interpretados como limitantes da matéria descrita. Todos os documentos, ou porções de documentos, citados no pedido incluindo, mas não se limitando a, patentes, pedidos de patente, artigos, livros, manuais e tratados são expressamente incorporados por meio desse a título de referência em suas totalidades para qualquer propósito.
[0169] 0 termo aceitável ou farmaceuticamente aceitável, em relação a uma formulação, composição ou ingrediente, como usado no presente documento, significa não ter efeito prejudicial persistente na saúde geral do indivíduo a ser tratado ou não anula a atividade biológica ou propriedades de o composto e é relativamente não tóxico.
[0170] Conforme usado neste documento, a melhoria dos sintomas de uma determinada doença, transtorno ou condição pela administração de um composto ou composição farmacêutica particular se refere a qualquer redução da gravidade, atraso no aparecimento, desaceleração da progressão, ou encurtamento da duração, de natureza permanente ou temporária, duradoura ou transitória que pode ser atribuída ou associada com a administração do composto ou composição.
[0171] Biodisponibilidade se refere à porcentagem do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 ou Composto 6 dosado que é aplicado na circulação geral do animal ou ser humano estudado. A exposição total (AUC(o-u)
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69/214 de um fármaco quando administrada por via intravenosa é geralmente definida como 100 % biodisponível (F%) . Biodisponibilidade oral se refere à extensão em que o Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 ou Composto 6 é absorvido na circulação geral quando a composição farmacêutica é administrada oralmente em comparação com a injeção intravenosa.
[0172] Concentração plasmática sanguínea se refere à concentração plasmática do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 ou Composto 6 no componente plasmático do sangue de um indivíduo. É entendido que a concentração plasmática do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 ou Composto 6 pode variar significativamente entre os indivíduos devido a variabilidade em relação ao metabolismo e/ou possíveis interações com outros agentes terapêuticos. De acordo com uma modalidade no presente documento revelada, a concentração plasmática sanguínea do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 ou Composto 6 pode variar de indivíduo para indivíduo. Da mesma forma, valores como concentração plasmática máxima (cmax) ou tempo para atingir a concentração plasmática máxima ( Tmax) OU áz?OcL total sob a curva de tempo de concentração plasmática (AUC to—j) podem variar de indivíduo para indivíduo. Devido a esta variabilidade, a quantidade necessária para constituir uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, ou Composto 6 pode variar de indivíduo para indivíduo.
[0173] Os termos coadministração ou similares, como usado no presente documento, devem abranger a administração
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70/214 dos agentes terapêuticos selecionados a um único paciente, e são destinados a incluírem regimes de tratamento em que os agentes são administrados pela mesma via de administração ou por uma via de administração diferente ou ao mesmo tempo ou em um momento diferente.
[0174] Os termos quantidade eficaz ou quantidade terapeuticamente eficaz, como usado no presente documento, se referem a uma quantidade suficiente de um agente ou um composto sendo administrado, o qual irá amenizar, até certo ponto, um ou mais dos sintomas da doença ou afecção sendo tratada. O resultado pode ser redução e/ou alivio dos sinais, sintomas ou causas de uma doença, ou qualquer outra alteração desejada de um sistema biológico. Por exemplo, uma quantidade eficaz para usos terapêuticos é a quantidade da composição da composição incluindo um composto como revelado no presente documento exigido para fornecer uma diminuição clinicamente significativa dos sintomas da doença sem efeitos colaterais adversos indevidos. Uma quantidade eficaz adequada em qualquer caso individual pode ser opcionalmente determinada com o uso de técnicas, como um estudo de progressão de dose. O termo quantidade terapeuticamente eficaz inclui, por exemplo, uma quantidade profilaticamente eficaz. Uma quantidade eficaz de composto revelado no presente documento é uma quantidade eficaz para alcançar um efeito farmacológico desejado ou melhoria terapêutica sem efeitos colaterais adversos indevidos. É entendido que uma quantidade eficaz ou uma quantidade terapeuticamente eficaz varia de indivíduo para indivíduo, devido à variação no metabolismo do Composto 1, idade, peso, estado
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71/214 geral do indivíduo, a condição a ser tratada, a gravidade da condição sendo tratada e o julgamento do médico responsável pela prescrição. Apenas a título de exemplo, quantidades terapeuticamente eficazes podem ser determinadas por experimentação de rotina, incluindo, mas não limitado a um ensaio clínico de escalonamento de dose.
[0175] Os termos potencializar ou potencializando significam aumentar ou prolongar em potência ou duração um efeito desejado. A título de exemplo, potencializar o efeito de agentes terapêuticos se refere à capacidade de aumentar ou prolongar, em potência ou duração, o efeito de agentes terapêuticos durante o tratamento de uma doença, transtorno ou condição. Uma quantidade eficaz para potencializar, como usado no presente documento, se refere a uma quantidade adequada para potencializar o efeito de um agente terapêutico o tratamento de uma doença, transtorno ou condição. Quando usado em um paciente, as quantidades efetivas para este uso dependerão da gravidade e do curso da doença, transtorno ou condição, da terapia anterior, do estado de saúde do paciente e da resposta aos fármacos, e o critério do médico atendente.
[0176] 0 termo idêntico, como usado no presente documento, se refere a duas ou mais sequências ou subsequências que são as mesmas. Além disso, o termo substancialmente idêntico, como usado no presente documento, se refere a duas ou mais sequências que têm uma porcentagem de unidades sequenciais que são as mesmas quando comparadas e alinhadas para correspondência máxima sobre uma janela de comparação, ou região designada medida usando algoritmos de comparação ou por alinhamento manual e
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72/214 inspeção visual. Apenas a titulo de exemplo, duas ou mais sequências podem ser substancialmente idênticas se as unidades sequenciais forem cerca de 60 % idênticas, cerca de 65 % idênticas, cerca de 70 % idênticas, cerca de 75 % idênticas, cerca de 80 % idênticas, cerca de 85 % idênticas, cerca de 90 % idênticas ou cerca de 95 % idênticas em uma região especificada. Tais porcentagens descrevem a porcentagem de identidade de duas ou mais sequências. A identidade de uma sequência pode existir sobre uma região que tem pelo menos cerca de 75-100 unidades sequenciais de comprimento, sobre uma região que tem cerca de 50 unidades sequenciais de comprimento ou, quando não especificado, ao longo de toda a sequência. Essa definição também se refere, ao complemento de uma sequência de teste. Apenas a título de exemplo, duas ou mais sequências de polipeptídeos são idênticas quando os resíduos de aminoácidos são os mesmos, enquanto duas ou mais sequências de polipeptídeos são substancialmente idênticas se os resíduos de aminoácidos forem cerca de 60 % idênticos, cerca de 65 % idênticos, 70 % idênticos, cerca de 75 % idênticos, cerca de 80 % idênticos, cerca de 85 % idênticos, cerca de 90 % idênticos, ou cerca de 95 % idênticos ao longo de uma região especificada. A identidade pode existir sobre uma região que tem pelo menos cerca de 75-100 aminoácidos de comprimento, sobre uma região que tem cerca de 50 aminoácidos de comprimento ou, quando não especificada, através de toda a sequência de uma sequência de polipeptídeos. Além disso, apenas a título de exemplo, duas ou mais sequências de polinucleotídeos são idênticas quando os resíduos de ácido nucleico são iguais, enquanto
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73/214 que duas ou mais sequências de polinucleotídeos são substancialmente idênticas se os resíduos de ácido nucleico forem cerca de 60 % idênticos, cerca de 65 % idênticos, cerca de 70 % idênticos, cerca de 75 % idênticos, cerca de 80 % idênticos, cerca de 85 % idênticos, cerca de 90 % idênticos, ou cerca de 95 % idênticos ao longo de uma região especificada. A identidade pode existir sobre uma região que tem pelo menos cerca de 75-100 ácidos nucléicos de comprimento, sobre uma região que tem cerca de 50 ácidos nucléicos de comprimento ou, quando não especificado, ao longo de toda a sequência de uma sequência de polinucleotideo.
[0177] Os termos inibe, inibindo ou inibidor de uma quinase, como usado no presente documento, se referem à inibição da atividade enzimática.
[0178] O termo isolado, como usado no presente documento, se refere à separação e remoção de um componente de interesse dentre os componentes de não interesse. Substâncias isoladas podem estar em estado seco ou semisseco, ou em solução, incluindo, mas não se limitando a uma solução aquosa. O componente isolado pode estar em um estado homogêneo ou o componente isolado pode ser uma parte de uma composição farmacêutica que compreende carreadores e/ou excipientes adicionais farmaceuticamente aceitáveis. Apenas a título de exemplo, os ácidos nucléicos ou proteínas são isolados quando tais ácidos nucléicos ou proteínas são livres de pelo menos alguns dos componentes celulares com os quais estão associados no estado natural, ou que o ácido nucleico ou proteína foi concentrado a um nível superior à concentração da sua produção in vivo ou in
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vitro. Além disso, a titulo de exemplo, um gene é isolado
quando separado de estruturas de leitura aberta que
flanqueiam o gene e codificam uma proteina diferente do
gene de interesse.
[0179] 0 termo ‘'modular, como usado no presente
documento, significa interagir com um alvo direta ou indiretamente de modo a alterar a atividade do alvo, incluindo, com fins exemplificadores apenas, melhorar a atividade do alvo, inibir a atividade do alvo, limitar a atividade do alvo ou estender a atividade do alvo.
[0180] Como usado no presente documento, o termo modulador se refere a um composto que altera uma atividade de uma molécula. Por exemplo, um modulador pode causar um aumento ou diminuição na magnitude de uma certa atividade de uma molécula em comparação com a magnitude da atividade na ausência do modulador. Em certas modalidades, um modulador é um inibidor, o qual diminui a magnitude de uma ou mais atividades de uma molécula. Em certas modalidades, um inibidor impede completamente uma ou mais atividades de uma molécula. Em certas modalidades, um modulador é um ativador, que aumenta a magnitude de pelo menos uma atividade de uma molécula. Em certas modalidades, a presença de um modulador resulta em uma atividade que não ocorre na ausência do modulador.
[0181] Os termos quantidade profilaticamente eficaz, como usado no presente documento, se referem a uma quantidade suficiente de uma composição aplicada a um paciente que aliviará em certa medida um ou mais dos sintomas de uma doença, condição ou transtorno a ser tratado. Em tais aplicações profiláticas, tais quantidades
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75/214 podem depender do estado de saúde, peso e semelhantes do paciente. Considera-se bem dentro da perícia da técnica que se determine tais quantidades profilaticamente eficazes por experimentação de rotina, incluindo, mas não se limitando a, um ensaio clínico de escalonamento de dose.
[0182] 0 termo indivíduo, como usado no presente documento, se refere a um animal que é o objeto de tratamento, observação ou experimento. Apenas a título de exemplo, um indivíduo pode ser, mas não está limitado a, um mamífero incluindo, mas não se limitando a um humano.
[0183] Como usado no presente documento, o termo atividade alvo se refere a uma atividade biológica capaz de ser modulada por um modulador seletivo. Determinadas atividades alvos exemplificadoras incluem, mas não estão limitadas a, afinidade de ligação, transdução de sinal, atividade enzimática, crescimento tumoral, inflamação ou processos relacionados à inflamação e melhoria de um ou mais sintomas associados a uma doença ou condição.
[0184] Os termos tratar, tratando ou tratamento, conforme usados neste documento, incluem aliviar, diminuir ou melhorar uma doença ou condição, sintomas de zumbido, prevenir sintomas adicionais, melhorar ou prevenir as causas metabólicas subjacentes dos sintomas, inibir a doença ou condição, por exemplo, interromper o desenvolvimento da doença ou condição, aliviar a doença ou condição, causar a regressão da doença ou condição, aliviar uma condição causada pela doença ou condição, ou interromper os sintomas da doença ou condição. Os termos tratar, tratando ou tratamento incluem, mas não se limitam a, tratamentos profiláticos e/ou terapêuticos.
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76/214 [0185] Como usado no presente documento, a IC50 se refere a uma quantidade, concentração ou dosagem de um determinado composto de teste que consegue uma inibição de 50 % de uma resposta máxima, tal como a inibição de MAGL, em um ensaio que mede tal resposta.
[0186] Como usado no presente documento, a EC50 se refere a uma dosagem, concentração ou quantidade de um determinado composto de teste que induz uma resposta dependente de dose a 50 % da expressão máxima de uma determinada resposta que é induzida, provocada ou potencializada pelo composto de teste em particular.
Composições/Formulações Farmacêuticas [0187] As composições farmacêuticas podem ser formuladas de uma maneira convencional com o uso de um ou mais carreadores fisiologicamente aceitáveis incluindo excipientes e auxiliares que facilitam o processamento dos compostos ativos em preparações que podem ser usadas farmaceuticamente. Uma formulação adequada é dependente da via de administração escolhida. Qualquer uma das técnicas, carreadores e excipientes bem conhecidos podem ser usadas como adequado e como entendido na técnica. Um resumo de composições farmacêuticas descritas no presente documento pode ser encontrado, por exemplo, em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Décima nona Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pensilavânia 1975; Liberman, H.A. e Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Nova York, N.Y., 1980; e Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Sétima Ed. (Lippincott Williams & Wilkinsl999),
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77/214 incorporados no presente documento a título de referência. [0188] Uma composição farmacêutica, como usado no presente documento, se refere a uma mistura do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 ou Composto 6, com outros componentes químicos, como carreadores, estabilizantes, diluentes, agentes de dispersão, agentes de suspensão, agentes de espessamento e/ou excipientes. A composição farmacêutica facilita a administração do composto a um mamífero. Na prática, os métodos de tratamento ou uso fornecidos no presente documento, as quantidades terapeuticamente eficazes do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 ou Composto 6 são administradas em uma composição farmacêutica a um mamífero que tem uma doença, transtorno ou condição a ser tratada. De preferência, o mamífero é um ser humano. Uma quantidade terapeuticamente eficaz pode variar amplamente dependendo da gravidade da doença, da idade e da saúde relativa do indivíduo, da potência do composto usado e de outros fatores. Os compostos podem ser usados unicamente ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos como componentes de misturas.
[0189] 0 termo combinação farmacêutica, como usado no presente documento, significa um produto que resulta da mistura ou combinação de mais de um ingrediente ativo e inclui ambas as combinações fixas e não fixas dos ingredientes ativos. 0 termo combinação fixa significa que os ingredientes ativos, por exemplo, Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 ou Composto 6, e um coagente são ambos administrados a um paciente simultaneamente na forma de uma única entidade ou dosagem.
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78/214 termo combinação não fixa significa que os ingredientes ativos, por exemplo, Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 ou Composto 6, e um coagente são administrados a um paciente como entidades separadas simultânea, paralela ou sequencialmente sem limites específicos de tempo decorrido, sendo que tal administração fornece níveis eficazes dos dois compostos no corpo do paciente. 0 último se aplica à terapia de coquetel, por exemplo, a administração de três ou mais ingredientes ativos.
[0190] Em algumas modalidades, Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 ou Composto 6 cristalino é incorporado nas composições farmacêuticas para fornecer formas farmacêuticas orais sólidas. Em outras modalidades, o Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 ou Composto 6 cristalino é utilizado para preparar composições farmacêuticas diferentes das formas farmacêuticas sólidas orais. As formulações farmacêuticas descritas no presente documento podem ser administradas a um indivíduo por múltiplas vias de administração, incluindo, mas não se limitando a vias de administração oral, parentérica (por exemplo, intravenosa, subcutânea, intramuscular), intranasal, bucal, tópica, retal ou transdérmica. As formulações farmacêuticas descritas no presente documento incluem, mas não estão limitadas a, dispersões líquidas aquosas, dispersões autoemulsionantes, soluções sólidas, dispersões lipossômicas, aerossóis, formas farmacêuticas sólidas, pós, formulações de liberação imediata, formulações de liberação controlada, formulações de fusão rápida, comprimidos, cápsulas, pílulas,
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79/214 formulações de liberação retardada, formulações de liberação prolongada, formulações de liberação pulsátil, formulações multiparticuladas e formulações mistas de liberação imediata e controlada.
[0191] As composições farmacêuticas incluindo um composto descrito no presente documento podem ser fabricadas de um modo convencional, tal como, apenas a título de exemplo, por meio de processos de mistura convencional, dissolução, granulação, produção de drágeas, levigação, emulsificação, encapsulação, aprisionamento ou compressão.
Formas Farmacêuticas [0192] As composições farmacêuticas descritas no presente documento podem ser formuladas para administração a um mamífero por qualquer meio convencional incluindo, mas não limitado a, vias de administração oral, parentérica (por exemplo, intravenosa, subcutânea ou intramuscular), bucal, intranasal, retal ou transdérmica. Conforme usado neste documento, o termo indivíduo é usado para se referir a um animal, de preferência um mamífero, incluindo um ser humano ou mamífero não humano. Os termos paciente e indivíduo podem ser usados de forma intercambiável.
[0193] Além disso, as composições farmacêuticas descritas no presente documento, que incluem o Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, ou Composto 6 podem ser formuladas em qualquer forma farmacêutica adequada, incluindo, mas não se limitando a forma farmacêutica orais sólidas, formulações de liberação controlada, formulações de fusão rápida, formulações efervescentes, comprimidos, pós, pílulas, formulações de
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80/214 liberação retardada, formulações de liberação prolongada, formulações de liberação pulsátil, formulações multiparticuladas e formulações mistas de liberação imediata e de liberação controlada.
[0194] Preparações farmacêuticas para uso oral podem ser obtidas misturando um ou mais excipientes sólidos com um ou mais dos compostos descritos no presente documento, opcionalmente triturando a mistura resultante, e processando a mistura de grânulos, após a adição de auxiliares adequados, se desejado, para obter comprimidos ou núcleos de drágeas. Os excipientes adequados incluem, por exemplo, cargas tais como açúcares, incluindo lactose, sacarose, manitol ou sorbitol; preparações de celulose tais como, por exemplo, amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata, gelatina, goma de tragacanto, metilcelulose, celulose microcristalina, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose de sódio; ou outros como: polivinilpirrolidona (PVP ou povidona) ou fosfato de cálcio. Se desejado, podem ser adicionados agentes desintegrantes, como a croscarmelose de sódio reticulada, polivinilpirrolidona, ágar ou ácido algínico ou um sal do mesmo tal como alginato de sódio.
[0195] As preparações farmacêuticas que podem ser usadas oralmente incluem cápsulas duras (push-fit) feitas de gelatina, bem como cápsulas macias vedadas feitas de gelatina e um plastificante, como glicerol ou sorbitol. As cápsulas duras podem conter os ingredientes ativos em mistura adicionada cm carga, como lactose, ligantes, como amidos, e/ou lubrificantes, como talco ou estearato de magnésio e, opcionalmente, estabilizadores. Em cápsulas
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81/214 macias, os compostos ativos podem ser dissolvidos ou suspensos em líquidos adequados, como óleos graxos, parafina líquida ou polietileno glicóis líquidos. Além disso, estabilizantes podem ser adicionados. Todas as formulações para administração oral devem estar em dosagens adequadas para tal administração.
[0196] Em algumas modalidades, as formas farmacêuticas sólidas reveladas no presente documento podem estar na forma de um comprimido (incluindo um comprimido em suspensão, um comprimido de fusão rápida, um comprimido de desintegração por mordida, um comprimido de desintegração rápida, um comprimido efervescente ou um comprimido oblongo), uma pílula, um pó (incluindo um pó estéril embalado, um pó dispensável ou um pó efervescente) uma cápsula (incluindo cápsulas moles ou duras, por exemplo, cápsulas feitas de gelatina derivada de animais ou HPMC derivado de plantas, ou capsulas sprinkle), dispersão sólida, solução sólida, forma farmacêutica bioerodível, formulações de liberação controlada, formas farmacêuticas de liberação pulsátil, formas farmacêuticas multiparticuladas, péletes, grânulos ou um aerossol. Em outras modalidades, a formulação farmacêutica está na forma de um pó. Ainda em outras modalidades, a formulação farmacêutica está na forma de um comprimido, incluindo, mas não se limitando a, um comprimido de fusão rápida. Adicionalmente, as formulações farmacêuticas descritas no presente documento podem ser administradas como uma cápsula única ou em uma forma farmacêutica de múltiplas cápsulas. Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica é administrada em duas ou três ou quatro cápsulas ou
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82/214 comprimidos .
[0197] Em algumas modalidades, as formas farmacêuticas sólidas, por exemplo, comprimidos, comprimidos efervescentes e cápsulas, são preparadas misturando partículas do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto
4, Composto 5, ou Composto 6 com um ou mais excipientes farmacêuticos para formar uma composição de mistura volumosa. Quando se refere a composições de mistura volumosa como homogêneas, isso significa que as partículas do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto
5, ou Composto 6 são dispersas uniformemente por toda a composição de modo que a composição possa ser prontamente subdividida em formas farmacêuticas unitárias igualmente eficazes como comprimidos, pilulas e cápsulas. As dosagens unitárias individuais podem também incluir revestimentos de filme, que se desintegram após ingestão oral ou por contato com o diluente. Estas formulações podem ser fabricadas por técnicas farmacológicas convencionais.
[0198] As técnicas farmacológicas convencionais incluem, por exemplo, um método ou uma combinação de métodos: (1) mistura seca, (2) compressão direta, (3) moagem, (4) granulação seca ou não aquosa, (5) granulação úmida ou (6) fusão. Ver, por exemplo, Lachman et al. , The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (1986) . Outros métodos incluem, por exemplo, secagem por pulverização, revestimento em panela, granulação por fusão, granulação, secagem por pulverização em leito fluidizado ou revestimento (por exemplo, revestimento wurster), revestimento tangencial, pulverização de topo, formação de compressão, extrusão e semelhantes.
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83/214 [0199] As formas farmacêuticas sólidas descritas no presente documento podem incluir o Composto 1, o Composto 2, o Composto 3, o Composto 4, o Composto 5 ou o Composto 6 e um ou mais aditivos farmaceuticamente aceitáveis, tais como um carreador compatível, ligante, agente de carga, agente de suspensão, agente aromatizante, agente edulcorante, agente desintegrante, agente dispersante, tensoativo, lubrificante, corante, diluente, solubilizante, agente umectante, plastificante, estabilizante, potencializador de penetração, agente molhante, agente antiespumante, antioxidante, conservante, ou uma ou mais combinações dos mesmos. Ainda em outros aspectos, com o uso dos procedimentos de revestimento padrão, tais como os descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences, 20a Edição (2000), é fornecido um revestimento de filme em torno da formulação do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 ou Composto 6. Em uma modalidade, algumas ou todas as partículas do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 ou Composto 6 são revestidas. Em outra modalidade, algumas ou todas as partículas do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 ou Composto 6 são microencapsuladas. Ainda em outra modalidade, as partículas do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 ou Composto 6 não são microencapsuladas e não são revestidas.
[0200] Carreadores adequados para uso nas formas farmacêuticas sólidas descritas no presente documento incluem, mas não se limitam a, acácia, gelatina, dióxido de silício coloidal, glicerofosfato de cálcio, lactato de cálcio, maltodextrina, glicerina, silicato de magnésio,
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84/214 caseinato de sódio, lecitina de soja, cloreto de sódio, fosfato de tricálcio, fosfato de dipotássio, estearoil lactilato de sódio, carragenina, monoglicerideo, diglicerideo, amido pré-gelatinizado, hidroxipropilmetilcelulose, acetato estearato de hidroxipropilmetilcelulose, sacarose, celulose microcristalina, lactose, manitol e semelhantes.
[0201] Agentes de carga adequados para uso nas formas farmacêuticas sólidas descritas no presente documento incluem, mas não se limitam a, lactose, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, fosfato de cálcio dibásico, sulfato de cálcio, celulose microcristalina, pó de celulose, dextrose, dextratos, dextrano, amidos, amido prégelatinizados, hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, acetato estearato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCAS), sacarose, xilitol, lactitol, manitol, sorbitol, cloreto de sódio, polietileno glicol e semelhantes.
[0202] De modo a liberar o Composto 1, o Composto 2, o Composto 3, o Composto 4, o Composto 5 ou o Composto 6 a partir de uma matriz de forma farmacêutica sólida, eficientemente quanto possível, os desintegrantes são frequentemente usados na formulação, especialmente quando as formas farmacêuticas são comprimidas com ligante. Os desintegrantes ajudam a romper a matriz da forma farmacêutica por inchamento ou ação de capilar quando a umidade é absorvida na forma farmacêutica. Desintegrantes adequados para uso nas formas farmacêuticas sólidas descritas no presente documento incluem, mas não se limitam a, amido natural, tal como amido de milho ou amido de
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85/214 batata, um amido pré-gelatinizado, tal como National 1551 ou Amijel®' ou amido glicolato de sódio, tal como Promogel® ou Explotab®, uma celulose tal como um produto de madeira, celulose metilcristalina, por exemplo, Avicel®, Avicel® PH101, Avicel® PH102, Avicel® PH105, Elcema® P100, Emcocel®, Vivacel®, Ming Tia®, e Solka-Floc®, metilcelulose, croscarmelose, ou uma celulose reticulada, tal como carboximetilcelulose de sódio reticulada (Ac-Di-Sol®) , carboximetilcelulose reticulada, ou croscarmelose reticulada, um amido reticulado tal como o amido glicolato de sódio, um polímero reticulado, tal como crospovidona, uma polivinilpirrolidona reticulada, alginato, tal como o ácido algínico ou um sal do ácido algínico tal como alginato de sódio, uma argila tal como Veegum® HV (silicato de magnésio e alumínio) , uma goma tal como ágar, guar, alfarroba, Karaya, pectina, ou tragacanto, amido glicolato de sódio, bentonita, uma esponja natural, um tensoativo, uma resina tal como uma resina de troca catiônica, polpa de citrino, lauril sulfato de sódio, lauril sulfato de sódio em combinação de amido e semelhantes. Em algumas modalidades fornecidas no presente documento, o agente desintegrante é selecionado do grupo que consiste em amido natural, um amido pré-gelatinizado, um amido sódico, celulose metilcristalina, metilcelulose, croscarmelose, croscarmelose de sódio, carboximetilcelulose de sódio reticulada, carboximetilcelulose reticulada, croscarmelose reticulada, amido reticulado tal como amido glicolato de sódio, polímero reticulado tal como crospovidona, polivinilpirrolidona reticulada, alginato de sódio, argila ou goma. Em algumas modalidades fornecidas no presente
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86/214 documento, o agente desintegrante é croscarmelose de sódio. [0203] Os ligantes conferem coesão a formulações de formas farmacêuticas orais sólidas: para formulações em cápsulas preenchidas com pó, elas auxiliam na formação de plugues que podem ser preenchidas em cápsulas moles ou duras e para formulação de comprimidos, elas asseguram que o comprimido permaneça intacto após a compressão e ajudam a garantir a uniformidade da mistura antes de uma etapa de compressão ou preenchimento. Os materiais adequados para uso como ligantes nas formas farmacêuticas sólidas descritas no presente documento, incluem, mas não se limitam a, carboximetilcelulose, metilcelulose (por exemplo, Methocel®) ' hidroxipropilmetilcelulose (por exemplo, Hipromelose USP Pharmacoat-603, hidroxipropilmetilcelulose estearato de etila (Aqoate HS-LF e HS) , hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose (por exemplo, Klucel®) , etilcelulose (por exemplo, Ethocel®) , e celulose microcristalina (por exemplo, Avicel®) , dextrose microcristalina, amilose, silicato de aluminio e magnésio, ácidos de polissacarídeo, bentonitas, gelatina, copolímero de polivinilpirrolidona/acetato de vinila, crospovidona, povidona, amido, amido pré-gelatinizado, goma de tragacanto, dextrina, um açúcar, tal como a sacarose (por exemplo, Dipac®) , glicose, dextrose, melaço, manitol, sorbitol, xilitol (por exemplo, Xylitab®) ' lactose, uma goma natural ou sintética, tal como acácia, tragacanto, goma ghatti, mucilagem de cascas de isapol, amido, polivinilpirrolidona (por exemplo, Povidone® CL, Kollidon® CL, Polyplasdone® XL-10, e Povidone® K-12), arabogalactano de larício, Veegum®, polietileno glicol, ceras, alginato de
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87/214 sódio, e semelhantes.
[0204] Em geral, os niveis de ligante de 20 a 70 % são usados em formulações de cápsulas de gelatina preenchidas com pó. O nivel de uso de ligante nas formulações de comprimidos varia, quer seja compressão direta, granulação úmida, compactação por cilindro ou uso de outros excipientes, como cargas, que podem atuar como ligantes moderados. Os formuladores especializados na técnica podem determinar o nivel de ligante para as formulações, mas o nivel de uso de ligante de até 70 % em formulações de comprimidos é comum.
[0205] Lubrificantes ou deslizantes adequados para uso nas formas farmacêuticas sólidas descritas no presente documento incluem, mas não se limitam a ácido esteárico, hidróxido de cálcio, talco, amido de milho, estearil fumarato de sódio, sais de metais alcalinos e alcalinoterrosos, tais como alumínio, cálcio, magnésio, zinco, ácido esteárico, estearatos de sódio, estearato de magnésio, estearato de zinco, ceras, Stearowet®, ácido bórico, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio, leucina, um polietileno glicol ou um metoxipolietileno glicol, tais como Carbowax™, PEG 4000, PEG 5000, PEG 6000, propileno glicol, oleato de sódio, beenato de glicerila, palmitoestearato de glicerila, benzoato de glicerila, lauril sulfato de sódio ou magnésio e semelhantes. Em algumas modalidades fornecidas no presente documento, o lubrificante é selecionado do grupo que consiste em ácido esteárico, hidróxido de cálcio, talco, amido de milho, estearil fumarato de sódio, ácido esteárico, estearatos de sódio, estearato de magnésio,
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88/214 estearato de zinco e ceras. Em algumas modalidades fornecidas no presente documento, o lubrificante é estearato de magnésio.
[0206] Os diluentes adequados para uso nas formas farmacêuticas sólidas descritas no presente documento incluem, mas não se limitam a açúcares (incluindo lactose, sacarose e dextrose) , polissacarideos (incluindo dextratos e maltodextrina) , polióis (incluindo manitol, xilitol e sorbitol), ciclodextrinas e semelhantes. Em algumas modalidades fornecidas no presente documento, o diluente é selecionado do grupo que consiste em lactose, sacarose, dextrose, dextratos, maltodextrina, manitol, xilitol, sorbitol, ciclodextrinas, fosfato de cálcio, sulfato de cálcio, amidos, amidos modificados, celulose microcristalina, microcelulose e talco. Em algumas modalidades fornecidas no presente documento, o diluente é celulose microcristalina.
[0207] 0 termo diluente não solúvel em água representa compostos tipicamente usados na formulação de produtos farmacêuticos, tais como fosfato de cálcio, sulfato de cálcio, amidos, amidos modificados e celulose microcristalina, e microcelulose (por exemplo, tendo uma densidade de cerca de 0,45 g/cm3, por exemplo, Avicel, celulose em pó) e talco.
[0208] Agentes molhantes adequados para uso nas formas farmacêuticas sólidas descritas no presente documento incluem, por exemplo, ácido oleico, monoestearato de glicerila, mono-oleato de sorbitano, monolaurato de sorbitano, oleato de trietanolamina, mono-oleato de polioxietileno sorbitano, monolaurato de polioxietileno
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89/214 sorbitano, compostos de amônio quaternário (por exemplo, Polyquat 10®) oleato de sódio, lauril sulfato de sódio, estearato de magnésio, docusato de sódio, triacetina, vitamina E TPGS e semelhantes.
[0209] Os tensoativos adequados para uso nas formas sólidas de dosagem descritas no presente documento incluem, por exemplo, lauril sulfato de sódio, mono-oleato de sorbitano, mono-oleato de polioxietileno sorbitano, polissorbatos, polaxômeros, sais biliares, monoestearato de glicerila, copolímeros de óxido de etileno e óxido de propileno, por exemplo, Pluronic® (BASF) e semelhantes. Em algumas modalidades fornecidas no presente documento, o tensoativo é selecionado do grupo que consiste em lauril sulfato de sódio, mono-oleato de sorbitano, mono-oleato de polioxietileno sorbitano, polissorbatos, polaxômeros, sais biliares, monoestearato de glicerila, copolímeros de óxido de etileno e óxido de propileno. Em algumas modalidades fornecidas no presente documento, o tensoativo é o lauril sulfato de sódio.
[0210] Agentes de suspensão adequados para uso nas formas farmacêuticas sólidas descritas aqui incluem, mas não se limitam a, polivinilpirrolidona, por exemplo, polivinilpirrolidona K12, polivinilpirrolidona K17, polivinilpirrolidona K25, ou polivinilpirrolidona K30, polietileno glicol, por exemplo, o polietileno glicol pode ter um peso molecular de cerca de 300 a cerca de 6000, ou cerca de 3350 a cerca de 4000, ou cerca de 7000 a cerca de 5400, copolímero de vinil pirrolidona/acetato de vinila (S630), carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxi-propilmetilcelulose, polissorbato 80, hidroxi
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90/214 etilcelulose, alginato de sódio, gomas tais como, por exemplo, goma tragacanto e goma arábica, goma de guar, xantanas, incluindo goma xantana, açúcares, celulósicos, tais como, por exemplo, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, hidroxipropilmetilcelulose, hidróxietilcelulose, polissorbato-80, alginato de sódio, monolaurato de sorbitano polietoxilado, monolaurato de sorbitano polietoxilado, povidona e semelhantes.
[0211] Antioxidantes adequados para uso nas formas farmacêuticas sólidas descritas no presente documento incluem, por exemplo, hidroxitolueno butilado (BHT) , ascorbato de sódio e tocoferol.
[0212] Deve ser apreciado que existe sobreposição considerável entre os aditivos usados nas formas farmacêuticas sólidas descritas no presente documento. Assim, os aditivos listados acima devem ser tomados como meramente exemplificadores, e não limitativos, dos tipos de aditivos que podem ser incluídos nas formas farmacêuticas sólidas descritas no presente documento. As quantidades de tais aditivos podem ser prontamente determinadas por um versado na técnica, de acordo com as propriedades particulares desejadas.
[0213] Em outras modalidades, uma ou mais camadas da formulação farmacêutica são plastificadas. Ilustrativamente, um plastificante é geralmente um sólido ou líquido de alto ponto de ebulição. Os plastificantes adequados podem ser adicionados de cerca de 0,01 % a cerca de 50 % em peso (p/p) da composição de revestimento. Os plastificantes incluem, mas não se limitam a, ftalato de
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91/214 dietila, ésteres de citrato, polietileno glicol, glicerol, glicerideos acetilados, triacetina, polipropileno glicol, polietileno glicol, citrato de trietila, sebacato de dibutila, ácido esteárico, estearol, estearato e óleo de ricino.
[0214] Comprimidos compactados são formas farmacêuticas sólidas preparadas por compactação da mistura volumosa das formulações descritas acima. Em várias modalidades, os comprimidos compactados que são projetados para se dissolverem na boca incluirão um ou mais agentes aromatizantes. Em outras modalidades, os comprimidos compactados incluem um filme envolvendo o comprimido compactado final. Em algumas modalidades, o revestimento de filme pode fornecer uma liberação retardada do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 ou Composto 6 a partir da formulação. Em outras modalidades, o revestimento de filme auxilia na adesão do paciente (por exemplo, revestimentos Opadry® ou revestimento de açúcar). Filmes de revestimento incluindo Opadry® variam tipicamente de cerca de 1 % a cerca de 3 % do peso do comprimido. Em outras modalidades, os comprimidos compactados incluem um ou mais excipientes.
[0215] Uma cápsula pode ser preparada, por exemplo, colocando a mistura volumosa da formulação do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 ou Composto 6 dentro de uma cápsula. Em algumas modalidades, as formulações (suspensões e soluções não aquosas) são colocadas em uma cápsula de gelatina mole. Em algumas modalidades, as formulações (suspensões e soluções não aquosas) são colocadas em uma cápsula de gelatina de
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92/214 invólucro duro. Em outras modalidades, as formulações são colocadas em cápsulas de gelatina padrão ou cápsulas não gelatinosas, tais como cápsulas compreendendo HPMC. Em outras modalidades, a formulação é colocada em uma cápsula sprinkle, em que a cápsula pode ser engolida inteira ou a cápsula pode ser aberta e o conteúdo polvilhado na alimentação antes de comer. Em algumas modalidades, a dose terapêutica é dividida em múltiplas (por exemplo, duas, três ou quatro) cápsulas. Em algumas modalidades, a dose inteira da formulação é fornecida em uma forma de cápsula.
[0216] Em várias modalidades, as partículas do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 ou Composto 6 e um ou mais excipientes são misturados a seco e comprimidos em uma massa, tal como um comprimido, tendo uma dureza suficiente para fornecer uma composição farmacêutica
que se desintegra substancialmente em menos de cerca de 30
minutos , menos de cerca de 35 minutos, menos de cerca de 40
minutos , menos de cerca de 45 minutos, menos de cerca de 50
minutos , menos de cerca de 55 minutos, ou menos de cerca de
minutos, após administração oral, liberando assim a formulação no fluido gastrointestinal.
[0217] Em outro aspecto, as formas farmacêuticas podem incluir formulações microencapsuladas. Em algumas modalidades, um ou mais outros materiais compatíveis estão presentes no material de microencapsulação. Materiais exemplificadores incluem, mas não se limitam a, modificadores de pH, facilitadores de erosão, agentes antiespumantes, antioxidantes, agentes aromatizantes e materiais transportadores tais como ligantes, agentes de suspensão, agentes de desintegração, agentes de carga,
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93/214 tensoativos, solubilizantes, estabilizantes, lubrificantes, agentes molhantes e diluentes.
[0218] Os materiais úteis para a microencapsulação descritos no presente documento incluem materiais compatíveis com o Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 ou Composto 6 que isolam suficientemente o Composto 1, o Composto 2, o Composto 3, o Composto 4, o Composto 5 ou o Composto 6 de outros excipientes não compatíveis. Os materiais compatíveis com o Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 ou Composto 6 são aqueles que retardam a liberação de compostos do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, ou Composto 6 in vivo.
[0219] Os materiais de microencapsulação exemplificadores úteis para o retardamento da liberação das formulações incluindo os compostos descritos no presente documento, incluem, mas não se limitam a, éteres de celulose de hidroxipropila (HPC) tais como Klucel® ou Nisso HPC, éteres de celulose de hidroxipropila de baixa substituição (L-HPC), éteres de hidroxipropil metil celulose (HPMC), tais como Seppifilm-LC, Pharmacoat®, Metolose SR, Methocel®-E, Opadry YS, PrimaFlo, Benecel MP824, e Benecel MP843, polímeros de metilcelulose, tais como Methocel®-A, acetato estearato de hidroxipropilmetilcelulose Aqoat (HF-LS, HF-LG, HF-MS) e Metolose®, Etilceluloses (EC) e misturas dos mesmos, tais como E461, Ethocel®, Aqualon®-EC, Surelease®, álcool polivinílico (PVA) tal como Opadry AMB, hidroxietilceluloses tais como Natrosol®, carboximetilceluloses e sais de carboximetilcelulose (CMC),
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94/214 tal como Aqualon®-CMC, copolímeros de álcool polivinílico e polietileno glicol, tais como Kollicoat IR®, monoglicerídeos (Myverol), triglicerídeos (KLX), Polietileno glicóis, amido alimentar modificado, polímeros acrílicos e misturas de polímeros acrílicos com éteres de celulose tais como a Eudragit® EPO, Eudragit® L30D-55, Eudragit® FS 30D Eudragit® L100-55, Eudragit® L100, Eudragit® S100, Eudragit® RD100, Eudragit® E100, Eudragit® L12.5, Eudragit® S12.5, Eudragit® NE30D, e Eudragit® NE 40D, ftalato acetato de celulose, sepifilmes, tais como misturas de HPMC e ácido esteárico, ciclodextrinas e misturas destes materiais.
[0220] Ainda em outras modalidades, os plastificantes, tais como polietileno glicóis, por exemplo, PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350, e PEG 800, ácido esteárico, propileno glicol, ácido oleico e triacetina são incorporados no material de microencapsulação. Em outras modalidades, o material de microencapsulação útil para retardar a liberação das composições farmacêuticas é da USP ou do National Formulary (NF) . Em ainda outras modalidades, o material de microencapsulação é Klucel. Ainda em outras modalidades, o material de microencapsulação é metocel.
[0221] O Composto 1, o Composto 2, o Composto 3, o Composto 4, o Composto 5 ou o Composto 6 microencapsulado pode ser formulado por métodos conhecidos por um versado na técnica. Tais métodos conhecidos incluem, por exemplo, processos de secagem por pulverização, processos de suspensão rotacional-solvente, processos de fusão a quente, métodos de resfriamento por pulverização, leito fluidizado, deposição eletrostática, extrusão centrífuga, separação por
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95/214 suspensão rotacional, polimerização em interface líquidogás ou sólido-gás, extrusão por pressão ou banho de extração com solvente por pulverização. Além destas, várias técnicas químicas, por exemplo, coacervação complexa, evaporação de solvente, incompatibilidade de polímeropolimero, polimerização interfacial em meio líquido, polimerização in situ, secagem em líquido e dessolvatação em meio líquido também podem ser usadas. Além disso, outros métodos tais como compactação por cilindros, extrusão/esferonização, coacervação ou revestimento de nanopartícuias também podem ser usados.
[0222] Em uma modalidade, as partículas do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 ou Composto 6 são microencapsuladas antes de serem formuladas em uma das formas acima. Ainda em outra modalidade, algumas ou a maioria das partículas são revestidas antes de serem adicionalmente formuladas usando procedimentos de revestimento padrões, tais como os descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences, 20a Edição (2000).
[0223] Em outras modalidades, as formulações de dosagem sólidas do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 ou Composto 6 são plastificadas (revestidas) com uma ou mais camadas. Ilustrativamente, um plastificante é geralmente um sólido ou líquido de alto ponto de ebulição. Os plastificantes adequados podem ser adicionados de cerca de 0,01 % a cerca de 50 % em peso (p/p) da composição de revestimento. Os plastificantes incluem, mas não se limitam a, ftalato de dietila, ésteres de citrato, polietileno glicol, glicerol, glicerídeos acetilados, triacetina, polipropileno glicol, polietileno glicol, citrato de
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96/214 trietila, sebacato de dibutila, ácido esteárico, estearol, estearato e óleo de rícino.
[0224] Em outras modalidades, um pó incluindo as formulações com Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 ou Composto 6 pode ser formulado para incluir um ou mais excipientes e aromatizantes farmacêuticos. Um tal pó pode ser preparado, por exemplo, misturando a formulação e excipientes farmacêuticos opcionais para formar uma composição de mistura volumosa. As modalidades adicionais também incluem um agente de suspensão e/ou um agente molhante. Esta mistura volumosa é uniformemente subdividida em embalagem de dosagem unitária ou unidades de embalagem de múltiplas doses.
[0225] Ainda em outras modalidades, pós efervescentes são também preparados de acordo com a presente divulgação. Sais efervescentes têm sido usados para dispersar medicamentos em água para administração oral. Os sais efervescentes são grânulos ou pós grosseiros contendo um agente medicinal em uma mistura seca, geralmente composta de bicarbonato de sódio, ácido cítrico e/ou ácido tartárico. Quando os sais das composições descritas no presente documento são adicionados à água, os ácidos e a base reagem para liberar gás dióxido de carbono, provocando assim efervescência. Exemplos de sais efervescentes incluem, por exemplo, os seguintes ingredientes: bicarbonato de sódio ou uma mistura de bicarbonato de sódio e carbonato de sódio, ácido cítrico e/ou ácido tartárico. Qualquer combinação de ácido-base que resulte na liberação de dióxido de carbono pode ser usada no lugar da combinação de bicarbonato de sódio e ácidos cítrico e tartárico, desde
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97/214 que os ingredientes sejam adequados para uso farmacêutico e resultem em um pH de cerca de 6,0 ou maior.
[0226] Em algumas modalidades, as formas farmacêuticas sólidas descritas no presente documento podem ser formuladas como formas farmacêuticas orais de liberação retardada com revestimento entérico, ou seja, como uma forma farmacêutica oral de uma composição farmacêutica como descrita no presente documento que usa um revestimento entérico para afetar a liberação no intestino delgado do trato gastrointestinal. A forma farmacêutica com revestimento entérico pode ser um comprimido/molde compactado ou moldado ou extrudado (revestido ou não revestido) contendo grânulos, pós, péletes, esferas ou partículas do ingrediente ativo e/ou outros componentes da composição, que são eles próprios revestidos ou não revestidos. A forma farmacêutica oral com revestimento entérico pode também ser uma cápsula (revestida ou não revestida) contendo péletes, esferas ou grânulos do carreador sólido ou da composição, que são eles próprios revestidos ou não revestidos.
[0227] O termo liberação retardada, como usado no presente documento, se refere à distribuição de modo que a liberação possa ser realizada em algum local geralmente previsível no trato intestinal mais distai ao que terra sido realizado se não houvesse nenhuma alteração de liberação retardada. Em algumas modalidades, o método para o retardo de liberação é o revestimento. Quaisquer revestimentos devem ser aplicados a uma espessura suficiente de tal modo que todo o revestimento não se dissolve nos fluidos gastrointestinais a um pH abaixo de
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98/214 cerca de 5, mas se dissolve a pH de cerca de 5 e acima. Espera-se que qualquer polímero aniônico exibindo um perfil de solubilidade dependente do pH possa ser usado como um revestimento entérico nos métodos e composições descritos no presente documento para conseguir distribuição no trato gastrointestinal inferior. Em algumas modalidades os polímeros descritos no presente documento são polímeros carboxílicos aniônicos. Em outras modalidades, os polímeros e as misturas compatíveis dos mesmos, e algumas de suas propriedades, incluem, mas não se limitam a:
[0228] Shellac, também chamado lac purificado, um produto refinado obtido da secreção resinosa de um inseto. Este revestimento se dissolve em meio de pH > 7;
[0229] Polímeros acrílicos. 0 desempenho dos polímeros acrílicos (principalmente sua solubilidade em fluidos biológicos) pode variar com base no grau e tipo de substituição. Exemplos de polímeros acrílicos adequados incluem copolímeros de ácido metacrílico e copolímeros de metacrilato de amônio. As séries E, L, S, RL, RS e NE (Rohm Pharma) de Eudragit estão disponíveis como solubilizadas em solvente orgânico, dispersão aquosa ou pós secos. As séries Eudragit RL, NE e RS são insolúveis no trato gastrointestinal, mas são permeáveis e são usadas principalmente para o direcionamento colônico. Eudragit série E se dissolve no estômago. 0 Eudragit série L, L-30D e S são insolúveis no estômago e dissolvem-se no intestino;
[0230] Derivados de celulose. Exemplos de derivados de celulose adequados são: etil celulose; misturas de reação de ésteres parciais de acetato de celulose com anidrido ftálico. 0 desempenho pode variar com base no grau e no
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99/214 tipo de substituição. 0 ftalato de acetato de celulose (CAP) dissolve-se em pH > 6. Aquateric (FMC) é um sistema de base aquosa e é um CAP psuedolatex seco por spray com partículas < 1 pm. Outros componentes em Aquateric podem incluir pluronics, Tweens e monoglicerídeos acetilados. Outros derivados de celulose adequados incluem: trimelitato de acetato de celulose (Eastman); metilcelulose (Pharmacoat, Methocel); ftalato de hidróxipropilmetil celulose (HPMCP); succinato de hidróxipropilmetil celulose (HPMCS); e acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose (por exemplo, AQOAT (Shin Etsu)). 0 desempenho pode variar com base no grau e no tipo de substituição. Por exemplo, HPMCP como HP-50, HP-55, HP-55S e HP-55F são adequados. 0 desempenho pode variar com base no grau e no tipo de substituição. Por exemplo, graus adequados de acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose incluem, mas não se limitam a, AS-LG (LF) , que se dissolve a pH 5, AS-MG (MF) , que se dissolve a pH 5,5, e AS-HG (HF) , que se dissolve em pH mais alto. Estes polímeros são oferecidos como grânulos, ou como pós finos para dispersões aquosas; Ftalato Acetato de Polivinila (PVAP) . 0 PVAP se dissolve em pH > 5 e é muito menos permeável ao vapor de água e aos fluidos gástricos.
[0231] Em algumas modalidades, o revestimento pode, e normalmente contém, um plastificante e possivelmente outros excipientes de revestimento tais como corantes, talco e/ou estearato de magnésio, que são bem conhecidos na técnica. Plastificantes adequados incluem citrato de trietila (Citroflex 2), triacetina (triacetato de glicerila), citrato de acetiltrietila (Citroflec A2), Carbowax 400
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100/214 (polietileno glicol 400), ftalato de dietila, citrato de tributila, monoglicerideos acetilados, glicerol, ésteres de ácidos graxos, propileno glicol, ftalato de dibutila. Em particular, os polímeros acrílicos carboxílicos aniônicos usualmente conterão 10-25 % em peso de um plastificante, especialmente ftalato de dibutila, polietileno glicol, citrato de trietila e triacetina. Técnicas convencionais de revestimento, tais como spray ou revestimento em panela, são empregues para aplicar revestimentos. A espessura do revestimento deve ser suficiente para assegurar que a forma farmacêutica oral permaneça intacta até que o local desejado de distribuição tópica no trato intestinal seja atingido.
[0232] Corantes, destaquificante, tensoativos, agentes antiespumantes, lubrificantes (por exemplo, cera de carnaúba ou PEG) podem ser adicionados aos revestimentos além de plastificantes para solubilizar ou dispersar o material de revestimento e para melhorar o desempenho do revestimento e do produto revestido.
[0233] Em outras modalidades, as formulações descritas no presente documento, que incluem o Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 ou Composto 6 são administrados usando uma forma farmacêutica pulsátil. Uma forma farmacêutica pulsátil é capaz de fornecer um ou mais pulsos de liberação imediata em pontos de tempo predeterminados após um tempo de retardamento controlado ou em locais específicos. Muitos outros tipos de sistemas de liberação controlada conhecidos dos versados na técnica são adequados para uso com as formulações descritas no presente documento. Exemplos de tais sistemas de distribuição
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101/214 incluem, por exemplo, sistemas baseados em polímeros, tais como ácido poliláctico e poliglicólico, polianidridos e policaprolactona; Sistemas baseados em polímeros de matrizes porosas são lipídeos, incluindo esteróis, tais como colesterol, ésteres de colesterol e ácidos graxos, ou gorduras neutras, tais como mono-, di- e triglicerídeo; sistemas de liberação de hidrogel; sistemas silásticos; sistemas à base de peptídeo; revestimentos de cera, formas farmacêuticas bioerodíveis, comprimidos compactados usando ligantes convencionais e semelhantes. Ver, por exemplo, Liberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms, 2 Ed., Vol. 1, páginas 209-214 (1990); Singh et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2° Ed., páginas 751-753 (2002); Patentes US 4.327.725, 4.624.848, 4.968.509, 5.461.140, 5.456.923, 5.516.527, 5.622.721, 5.686.105, 5.700.410, 5.977.175, 6.465.014 e 6.932.983, cada uma das quais é especificamente incorporada por referência.
[0234] Em algumas modalidades, são fornecidas formulações farmacêuticas que incluem partículas do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 ou Composto 6, pelo menos um agente de dispersão ou agente de suspensão para administração oral a um indivíduo. As formulações podem ser um pó e/ou grânulos para suspensão, e por mistura com água, é obtida uma suspensão substancialmente uniforme.
[0235] Deve ser entendido que existe sobreposição entre os aditivos listados acima usados nas dispersões ou suspensões aquosas descritas no presente documento, uma vez que um determinado aditivo é frequentemente classificado diferentemente por diferentes profissionais no campo, ou é
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102/214 comumente usado para qualquer uma de várias funções diferentes. Assim, os aditivos listados acima devem ser tomados como meramente exemplificadores, e não limitativos, dos tipos de aditivos que podem ser incluídos nas formulações descritas no presente documento. As quantidades de tais aditivos podem ser prontamente determinadas por um versado na técnica, de acordo com as propriedades particulares desejadas.
Regimes de Dosagem e Tratamento [0236] Em algumas modalidades, a quantidade do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 ou Composto 6 que é administrada a um mamífero é de cerca de 0,5 mg/dia a cerca de 1000 mg/dia. Em algumas modalidades, a quantidade do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 ou Composto 6 que é administrada a um mamífero é de cerca de 1 mg/dia a cerca de 50 0 mg/dia. Em algumas modalidades, a quantidade do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 ou Composto 6 que é administrada a um mamífero é de cerca de 2 mg/dia a cerca de 400 mg/dia. Em algumas modalidades, a quantidade do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto ou Composto 6 que é administrada a um mamífero é de cerca de 5 mg/dia a cerca de 300 mg/dia. Em algumas modalidades, a quantidade do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 ou Composto 6 que é administrada a um mamífero é de cerca de 10 mg/dia a cerca de 160 mg/dia. Em algumas modalidades, a quantidade do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 ou Composto que é administrada a um mamífero é de cerca de 5 mg/dia a cerca de 100 mg/dia. Em algumas modalidades, a quantidade
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103/214 do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 ou Composto 6 que é administrada a um mamífero é de cerca de 1 mg/dia a cerca de 50 mg/dia. Em algumas modalidades, a quantidade do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 ou Composto 6 que é administrada a um mamífero é de cerca de 2 mg/dia a cerca de 50 mg/dia. Em algumas modalidades, a quantidade do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 ou Composto 6 que é administrada a um mamífero é de cerca de 2 mg/dia a cerca de 30 mg/dia. Em algumas modalidades, a quantidade do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 ou Composto 6 que é administrada a um mamífero é de cerca de 1 mg/dia a cerca de 20 mg/dia. Em algumas modalidades, a quantidade do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 ou Composto 6 que é administrada a um mamífero é de cerca de 2 mg/dia a cerca de 20 mg/dia. Em algumas modalidades, a quantidade do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 ou Composto 6 que é administrada a um mamífero é de cerca de 1 mg/dia a cerca de 10 mg/dia. Em algumas modalidades, a quantidade do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 ou Composto 6 que é administrada a um mamífero é de cerca de 2 mg/dia a cerca de 10 mg/dia. Em algumas modalidades, a quantidade do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 ou Composto 6 que é administrada a um mamífero é de cerca de 500 mg/dia. Em algumas modalidades, a quantidade do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 ou Composto 6 que é administrada a um mamífero é de cerca de 450 mg/dia. Em algumas modalidades, a quantidade do Composto 1, Composto 2,
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Composto 3, Composto 4, Composto 5 ou Composto 6 que é administrada a um mamífero é de cerca de 400 mg/dia. Em algumas modalidades, a quantidade do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 ou Composto 6 que é administrada a um mamífero é de cerca de 350 mg/dia. Em algumas modalidades, a quantidade do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 ou Composto 6 que é administrada a um mamífero é de cerca de 300 mg/dia. Em algumas modalidades, a quantidade do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 ou Composto 6 que é administrada a um mamífero é de cerca de 275 mg/dia. Em algumas modalidades, a quantidade do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 ou Composto 6 que é administrada a um mamífero é de cerca de 250 mg/dia. Em algumas modalidades, a quantidade do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 ou Composto 6 que é administrada a um mamífero é de cerca de 225 mg/dia. Em algumas modalidades, a quantidade do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 ou Composto 6 que é administrada a um mamífero é de cerca de 200 mg/dia. Em algumas modalidades, a quantidade do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 ou Composto 6 que é administrada a um mamífero é de cerca de 190 mg/dia. Em algumas modalidades, a quantidade do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 ou Composto 6 que é administrada a um mamífero é de cerca de 180 mg/dia. Em algumas modalidades, a quantidade do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 ou Composto 6 que é administrada a um mamífero é de cerca de 17 0 mg/dia. Em algumas modalidades, a quantidade do Composto 1, Composto
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2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 ou Composto 6 que é administrada a um mamífero é de cerca de 160 mg/dia. Em algumas modalidades, a quantidade do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 ou Composto 6 que é administrada a um mamífero é de cerca de 150 mg/dia. Em algumas modalidades, a quantidade do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 ou Composto 6 que é administrada a um mamífero é de cerca de 140 mg/dia. Em algumas modalidades, a quantidade do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 ou Composto 6 que é administrada a um mamífero é de cerca de 130 mg/dia. Em algumas modalidades, a quantidade do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 ou Composto 6 que é administrada a um mamífero é de cerca de 120 mg/dia. Em algumas modalidades, a quantidade do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 ou Composto 6 que é administrada a um mamífero é de cerca de 110 mg/dia. Em algumas modalidades, a quantidade do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 ou Composto 6 que é administrada a um mamífero é de cerca de 100 mg/dia. Em algumas modalidades, a quantidade do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 ou Composto 6 que é administrada a um mamífero é de cerca de 95 mg/dia. Em algumas modalidades, a quantidade do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 ou Composto 6 que é administrada a um mamífero é de cerca de 90 mg/dia. Em algumas modalidades, a quantidade do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 ou Composto 6 que é administrada a um mamífero é de cerca de 85 mg/dia. Em algumas modalidades, a quantidade do Composto 1, Composto
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2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 ou Composto 6 que é administrada a um mamífero é de cerca de 80 mg/dia. Em algumas modalidades, a quantidade do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 ou Composto 6 que é administrada a um mamífero é de cerca de 75 mg/dia. Em algumas modalidades, a quantidade do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 ou Composto 6 que é administrada a um mamífero é de cerca de 7 0 mg/dia. Em algumas modalidades, a quantidade do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 ou Composto 6 que é administrada a um mamífero é de cerca de 65 mg/dia. Em algumas modalidades, a quantidade do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 ou Composto 6 que é administrada a um mamífero é de cerca de 60 mg/dia. Em algumas modalidades, a quantidade do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 ou Composto 6 que é administrada a um mamífero é de cerca de 55 mg/dia. Em algumas modalidades, a quantidade do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 ou Composto 6 que é administrada a um mamífero é de cerca de 50 mg/dia. Em algumas modalidades, a quantidade do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 ou Composto 6 que é administrada a um mamífero é de cerca de 45 mg/dia. Em algumas modalidades, a quantidade do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 ou Composto 6 que é administrada a um mamífero é de cerca de 40 mg/dia. Em algumas modalidades, a quantidade do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 ou Composto 6 que é administrada a um mamífero é de cerca de 35 mg/dia. Em algumas modalidades, a quantidade do Composto 1, Composto
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2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 ou Composto 6 que é administrada a um mamífero é de cerca de 30 mg/dia. Em algumas modalidades, a quantidade do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 ou Composto 6 que é administrada a um mamífero é de cerca de 25 mg/dia. Em algumas modalidades, a quantidade do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 ou Composto 6 que é administrada a um mamífero é de cerca de 20 mg/dia. Em algumas modalidades, a quantidade do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 ou Composto 6 que é administrada a um mamífero é de cerca de 15 mg/dia. Em algumas modalidades, a quantidade do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 ou Composto 6 que é administrada a um mamífero é de cerca de 10 mg/dia. Em algumas modalidades, a quantidade do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 ou Composto 6 que é administrada a um mamífero é de cerca de 5 mg/dia. Em algumas modalidades, a quantidade do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 ou Composto 6 que é administrada a um mamífero é de cerca de 2 mg/dia. Em algumas modalidades, a quantidade do Composto 1, Composto
2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 ou Composto 6 que é administrada a um mamífero é de cerca de 1 mg/dia. Em algumas modalidades, o Composto 1, o Composto 2, o Composto
3, o Composto 4, o Composto 5 ou o Composto 6 é administrado oralmente. Em algumas modalidades, o Composto 1, o Composto 2, o Composto 3, o Composto 4, o Composto 5 ou o Composto 6 é administrado uma vez por dia, duas vezes por dia ou três vezes por dia. Em algumas modalidades, o Composto 1, o Composto 2, o Composto 3, o Composto 4, o
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Composto 5 ou o Composto 6 é administrado diariamente. Em algumas modalidades, o Composto 1, o Composto 2, o Composto 3, o Composto 4, o Composto 5 ou o Composto 6 é administrado uma vez por dia. Em algumas modalidades, o Composto 1, o Composto 2, o Composto 3, o Composto 4, o Composto 5 ou o Composto 6 é administrado em dias alternados. Em algumas modalidades, o Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 ou Composto 6 é uma terapia de manutenção.
[0237] 0 Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 ou Composto 6 podem ser utilizados na preparação
de medicamentos para a inibição de MAGL ou para o
tratamento de doenças ou condições que se beneficiariam,
pelo menos em parte, da inibição de MAGL incluindo no
tratamento da inflamação ou dor neuropática. Além disso, um método de tratamento de qualquer uma das doenças ou condições descritas no presente documento em um indivíduo com necessidade de tal tratamento, envolve a administração de composições farmacêuticas que contêm Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 ou Composto 6 ou um solvato farmaceuticamente aceitável do mesmos, em quantidades terapeuticamente eficazes ao dito mamífero.
[0238] As composições contendo o Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 ou Composto 6 são administradas para tratamento profilático, terapêutico ou de manutenção. Em algumas modalidades, as composições contendo o Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, ou Composto 6 são administradas para aplicações terapêuticas. Em algumas modalidades, as composições contendo o Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4,
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Composto 5 ou Composto 6 são administradas para aplicações profiláticas.
[0239] Em algumas modalidades, o Composto 1, o Composto 2, o Composto 3, o Composto 4, o Composto 5 ou o Composto 6 é administrado diariamente. Em algumas modalidades, o Composto 1, o Composto 2, o Composto 3, o Composto 4, o Composto 5 ou o Composto 6 é administrado em dias alternados.
[0240] Em algumas modalidades, o Composto 1, o Composto 2, o Composto 3, o Composto 4, o Composto 5 ou o Composto 6 é administrado uma vez por dia. Em algumas modalidades, o Composto 1, o Composto 2, o Composto 3, o Composto 4, o Composto 5 ou o Composto 6 é administrado duas vezes por dia. Em algumas modalidades, o Composto 1, o Composto 2, o Composto 3, o Composto 4, o Composto 5 ou o Composto 6 é administrado três vezes por dia. Em algumas modalidades, o Composto 1, o Composto 2, o Composto 3, o Composto 4, o Composto 5 ou o Composto 6 é administrado quatro vezes por dia.
[0241] Em algumas modalidades, o Composto 1, o Composto 2, o Composto 3, o Composto 4, o Composto 5 ou o Composto 6 é administrado até a progressão da doença, toxicidade inaceitável ou escolha individual. Em algumas modalidades, o Composto 1, o Composto 2, o Composto 3, o Composto 4, o Composto 5 ou o Composto 6 é administrado diariamente até a progressão da doença, toxicidade inaceitável ou escolha individual. Em algumas modalidades, o Composto 1, o Composto 2, o Composto 3, o Composto 4, o Composto 5 ou o Composto 6 é administrado em dias alternados até progressão da doença, toxicidade inaceitável ou escolha individual.
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110/214 [0242] No caso em que o estado do paciente melhora, a critério do médico, a administração dos compostos pode ser feita de forma continua; alternativamente, a dose do fármaco sendo administrado pode ser temporariamente reduzida ou temporariamente suspensa durante um certo periodo de tempo (isto é, um descanso do tratamento). A extensão do descanso do tratamento pode variar entre 2 dias e 1 ano, incluindo apenas por meio de exemplo, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 10 dias, 12 dias, 15 dias, 20 dias, 28 dias, 35 dias, 50 dias, 70 dias, 100 dias, 120 dias, 150 dias, 180 dias, 200 dias, 250 dias, 280 dias, 300 dias, 320 dias, 350 dias ou 365 dias. A redução da dose durante um periodo de descanso do tratamento pode
ser de 10 % a 100 o 0 r incluindo, por exemplo, apenas 10 %
15 %, 20 %, 25 O 0 r 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %
65 %, 70 %, 75 o 0 r 80 %, 85 %, 90 %, 95 % ou 100 %.
[0243] Após a melhora das condições do paciente ter ocorrido, uma dose de manutenção é administrada se necessário. Posteriormente, a dosagem ou a frequência de administração, ou ambas, podem ser reduzidas, em função dos sintomas, a um nivel em que a melhora da doença, transtorno ou condição seja mantida. Os pacientes podem, entretanto, necessitar de tratamento intermitente a longo prazo após a recorrência de sintomas.
[0244] A quantidade de um dado agente que corresponde a tal quantidade varia dependendo de fatores como o composto particular, a gravidade da doença, a identidade (por exemplo, peso) do individuo ou hospedeiro que necessita do tratamento, porém, contudo, é determinada rotineiramente da maneira conhecida na técnica, de acordo com as
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111/214 circunstâncias particulares do caso, incluindo, por exemplo, o agente específico sendo administrado, a via de administração, e o indivíduo ou hospedeiro sendo tratado. Em geral, no entanto, as doses usadas para tratamento de um humano adulto serão tipicamente na faixa de 0,02-5000 mg por dia, de cerca de 1-1500 mg por dia. A dose desejada pode ser convenientemente apresentada em uma dose unitária ou em doses divididas administradas simultaneamente (ou ao longo de um curto período de tempo) ou em intervalos adequados, por exemplo, como duas, três, quatro ou mais subdoses por dia.
[0245] A composição farmacêutica descrita no presente documento pode estar em formas farmacêuticas unitárias adequadas para administração única de dosagens precisas. Em forma farmacêutica unitária, a formulação é dividida em doses unitárias que contêm quantidades apropriadas de um ou mais compostos. A dosagem unitária pode estar na forma de uma embalagem que contém quantidades distintas da formulação. Os exemplos não limitadores são comprimidos ou cápsulas embalados, e pós em frascos ou ampolas. As composições aquosas em suspensão podem ser embaladas em recipientes não reutilizáveis de dose única. Alternativamente, os recipientes refecháveis de múltiplas doses podem ser usados, nesse caso é típico incluir um conservante na composição. As faixas anteriores são meramente sugestivas, uma vez que o número de variáveis em relação a um regime de tratamento individual é grande, e excursões consideráveis a partir desses valores recomendados não são incomuns. Tais dosagens podem ser alteradas dependendo de inúmeras variáveis, não limitadas à
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112/214 atividade do composto usado, à doença ou condição a ser tratada, ao modo de administração, aos requisitos do indivíduo, à gravidade da doença ou condição a ser tratada e ao julgamento do médico.
[0246] A toxicidade e a eficácia terapêutica de tais regimes terapêuticos são determinadas por procedimentos farmacêuticos padrão em culturas celulares ou animais experimentais, incluindo, porém, sem limitação, a determinação de LD50 (a dose letal para 50 % da população) e de EDso (a dose terapeuticamente eficaz em 50 % da população) . A razão de dose entre os efeitos tóxicos e terapêuticos é o índice terapêutico e pode ser expressa como a razão entre LDso e EDso. Os compostos que exibem índices terapêuticos altos são preferenciais. Os dados obtidos a partir de ensaios de cultura celular e estudos animais podem ser usados na formulação de uma faixa de dosagem para uso em humano. A dosagem de tais compostos se situa, de preferência, em uma faixa de concentrações circulantes que incluem a EDso com toxicidade mínima. A dosagem pode variar dentro dessa faixa dependendo da forma farmacêutica empregada e da via de administração utilizada.
Métodos [0247] Em algumas modalidades reveladas no presente documento são métodos de modulação da atividade de MAGL. Os métodos contemplados, por exemplo, compreendem a exposição da referida enzima a um composto descrito no presente documento. A capacidade dos compostos descritos no presente documento para modular ou inibir MAGL é avaliada por procedimentos conhecidos na técnica e/ou descritos no presente documento. Outro aspecto desta divulgação fornece
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113/214 métodos de tratamento de uma doença associada a expressão ou atividade de MAGL em um paciente.
[0248] Também são no presente documento revelados métodos de tratamento e/ou prevenção em um paciente em necessidade do mesmo de um transtorno tal como um ou mais dentre dor aguda ou crônica e neuropatia. Os métodos revelados incluem a administração de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto descrito no presente documento.
Dor Neuropática e Inflamação [0249] Os inibidores de MAGL são eficazes em vários modelos de dor em roedores, incluindo modelos de dor neuropática. Os inibidores de MAGL também reduzem a doença e a inflamação em vários modelos pré-clinicos. No modelo experimental de encefalomielite autoimune de esclerose múltipla, a inibição da de MAGL reduziu a gravidade da doença, preveniu a desmielinização e reduziu a inflamação. Em algumas modalidades é um método para tratar a dor em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, ou Composto 6 descrito no presente documento. Em outra modalidade é um método para tratar a dor em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, ou Composto 6 descrito no presente documento. Em outra modalidade, é um método para tratar a dor em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, Composto 2, Composto
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3, Composto 4, Composto 5, ou Composto 6 descrito no presente documento. Em outra modalidade é um método de tratamento de inflamação em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, ou Composto 6 descrito no presente documento.
Dor Aguda, Dor Inflamatória, Dor de Câncer e Dor Causada por Neuropatia Periférica [0250] Os inibidores de MAGL mostraram eficácia em vários modelos de dor em roedores, incluindo modelos de dor aguda, dor inflamatória, dor de câncer e dor causada por neuropatia periférica induzida por quimioterapia.
[0251] Em algumas modalidades é revelado no presente documento um método para tratar a dor aguda em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, ou Composto 6 descrito no presente documento. Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método para tratar a dor inflamatória em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, ou Composto 6 descrito no presente documento. Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método para tratar a dor de câncer em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, ou Composto 6 descrito no
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115/214 presente documento. Em algumas modalidades é revelado no presente documento um método para tratar a dor causada por neuropatia periférica em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, ou Composto 6 descrito no presente documento.
Dor Central [0252] Dor central é a dor neuropática causada por lesão ou disfunção do sistema nervoso central, por exemplo, pósderrame vascular cerebral, esclerose múltipla, neuromielite óptica, mielite transversa inflamatória idiopática, lesão medular, sindrome de dor braquial-radial e dor craniofacial central. Os exocanabinoides demonstraram atividade na dor central associada à esclerose múltipla. Por exemplo, um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de 4 semanas com MS e dor central, usando um spray oromucosal, THC/CBD, contendo o agonista de CB1 delta-9-tetrahidrocanabinol e canabidiol (outro álcool derivado de Cannabis) mostrou que o agente ativo foi superior ao placebo na redução da intensidade média da dor (NRS-11) e do transtorno do sono. A mesma preparação de THC/CBD foi estudada em um grupo maior de pacientes com esclerose múltipla com dor neuropática central, usando um modelo de dois estágios; na segunda fase deste estudo, o tempo até a falha do tratamento (ponto final primário) favoreceu estatisticamente THC/CBD, assim como a melhora na dor por NRS-11 e a qualidade do sono. Vários outros estudos de terceiros sobre exocanabinoides na dor central indicaram atividade.
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116/214 [0253] Em algumas modalidades, os inibidores de MAGL descritos no presente documento têm eficácia no tratamento da dor central. Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método para tratar a dor central em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, ou Composto 6 descrito no presente documento. Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método para tratar a dor pós-acidente vascular cerebral em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, ou Composto 6 descrito no presente documento. Em algumas modalidades é revelado no presente documento um método para tratar a dor associada à esclerose múltipla em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, ou Composto 6 descrito no presente documento. Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método para tratar a neuromielite óptica em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, ou Composto 6 descrito no presente documento. Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método para tratar a mielite transversa inflamatória idiopática em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto
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1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, ou Composto 6 descrito no presente documento. Em algumas modalidades é revelado no presente documento um método para tratar a dor associada a uma lesão da medula espinhal em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, ou Composto 6 descrito no presente documento. Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método para tratar a sindrome de dor-radial braquial em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, ou Composto 6 descrito no presente documento. Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método para tratar a dor central craniofacial em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, ou Composto 6 descrito no presente documento.
Fibromialgia [0254] A fibromialgia (FM) é uma condição idiopática crônica, comum, caracterizada por dor difusa no corpo e presença de alodinia por pressão. Vários estudos de terceiros sobre exocanabinoides na FM indicaram atividade. Por exemplo, medidas de dor (por exemplo, NRS-11, Dor VAS) e o Fibromyalgia Impact Questionnaire (FIQ) , que mede limitações em várias atividades da vida diária impactadas pela FM, demonstraram atividade de fármacos em estudos clínicos de FM. Em um estudo de oito semanas, com 40
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118/214 pacientes, comparado ao placebo, um exocanabinoide melhorou a dor medida em VAS de 10 cm, e melhorou o domínio de FIQ da ansiedade e a pontuação total de FIQ.
[0255] Em algumas modalidades, os inibidores de MAGL descritos no presente documento têm eficácia no tratamento de FM. Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método para tratar a fibromialgia em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, ou Composto 6 descrito no presente documento.
Enxaqueca [0256] A enxaqueca é um transtorno episódico comum de dor de cabeça e facial. Ataques de enxaqueca podem ser agudamente tratados com NSAIDs, acetaminofeno, uma variedade de triptanos (por exemplo, sumatriptano) e antieméticos, mas alguns pacientes com enxaqueca têm dor que não responde às opções de tratamento existentes. Dados de terceiros sugerem que as vias de endocanabinoides podem ser relevantes na enxaqueca. Em pacientes com enxaqueca crônica e provável dor de cabeça com uso excessivo de analgésicos, as amostras de CSF apresentaram níveis mais elevados de endocanabinoide palmitoiletanolamina e níveis mais baixos de anandamida em comparação com controles saudáveis. Além disso, pacientes com um diagnóstico primário de enxaqueca encontraram uma diminuição na frequência de enxaqueca após o início da terapia com maconha.
[0257] Em algumas modalidades, os inibidores de MAGL descritos no presente documento têm eficácia no tratamento
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119/214 da enxaqueca. Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método para tratar a enxaqueca em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, ou Composto 6 descrito no presente documento.
Crise Vaso-oclusiva Dolorosa na Doença de Células Falei formes [0258] Acredita-se que a crise dolorosa vaso-oclusiva seja o resultado de reologia alterada dos eritrócitos (RBC) com oclusão de microcapilares e dor isquêmica em pacientes com doença de células falciformes (SCD), uma condição hereditária devido a mutações no gene beta da hemoglobina adulta. Dados de terceiros demonstram comportamentos relacionados à dor e alterações neuroquímicas em camundongos expressando hemoglobina falciforme humana são marcadamente melhoradas pelo tratamento de camundongos com um agonista do receptor de canabinoide.
[0259] Em algumas modalidades, os inibidores de MAGL descritos no presente documento têm eficácia no tratamento de crise dolorosa vaso-oclusiva em SCD. Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método para tratar a crise dolorosa vaso-oclusiva na doença de células falciformes em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, ou Composto 6 descrito no presente documento.
Tratamento Sintomático de Esclerose Múltipla [0260] Quase todos os pacientes com esclerose múltipla
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120/214 (MS) de todos os subtipos apresentam um ou mais sintomas de espasticidade, dor, transtornos do sono, disfunção da bexiga e fadiga. Terapias modificadoras de doença não melhoram os sintomas. A espasticidade afeta mais de 80 % dos pacientes com MS; 34 % têm espasticidade moderada, severa ou total. A espasticidade severa está relacionada ao custo e ao nivel de cuidado, e está independentemente relacionada à qualidade de vida na MS. Dados de terceiros sustentam o uso de exocanabinoides para o tratamento da espasticidade e dor da MS.
[0261] Em algumas modalidades, os inibidores de MAGL descritos no presente documento têm eficácia no tratamento de espasticidade, dor, sono perturbado ou disfunção da bexiga associada à esclerose múltipla. Em algumas modalidades é revelado no presente documento um método para tratar a espasticidade, dor, sono perturbado ou disfunção da bexiga associada à esclerose múltipla em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, ou Composto 6 descrito no presente documento.
Dor Torácica Funcional [0262] A dor torácica funcional, às vezes chamada de não-GERD, dor torácica não cardíaca, é um transtorno gastrointestinal funcional onde o desconforto das estruturas do trato gastrointestinal superior é percebido no tórax. Além de consumir recursos médicos para descartar outras condições tratáveis, a dor torácica funcional causa sofrimento aos pacientes. Pode ser tratada com antidepressivos triciclicos ou inibidores da recaptação de
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121/214 noradrenalina da serotonina, mas nem todos os pacientes respondem. Em pacientes com dor torácica funcional, uma sindrome atribuída à hipersensibilidade GI, os dados de terceiros mostraram que um exocanabinoide melhorou os sintomas de dor torácica e aumentou o limiar sensorial para a distensão do balão do esôfago em um estudo de 4 semanas controlado por placebo.
[0263] Em algumas modalidades, os inibidores de MAGL descritos no presente documento têm eficácia no tratamento da dor torácica funcional. Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método para tratar a dor torácica funcional em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, ou Composto 6 descrito no presente documento.
Artrite Reumatoide e Osteoartrite [0264] Dados de terceiros encontraram os receptores de CB1 e CB2 presentes na sinóvia dos pacientes com artrite reumatoide (AR) e osteoartrite (OA) . Os endocanabinoides anandamida e 2-AG foram identificados no líquido sinovial de pacientes com AR e OA, mas não em voluntários normais. Além disso, um pequeno estudo de pacientes com RA com nabiximóis (spray oromatológico de THC/CBD) mostrou melhora da dor no movimento em repouso, melhora do sono e uma melhora no Padrão de Atividade de Doença da RA em 2 8 articulações.
[0265] Em algumas modalidades, os inibidores de MAGL descritos no presente documento têm eficácia no tratamento da dor e inflamação na RA e na OA. Em algumas modalidades,
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122/214 é revelado no presente documento um método para tratar a artrite reumatoide ou osteoartrite em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, ou Composto 6 descrito no presente documento. Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método para tratar a dor da artrite reumatoide ou dor da osteoartrite em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, ou Composto 6 descrito no presente documento.
Doença de Alzheimer [0266] A doença de Alzheimer (AD) é a causa mais comum de demência, afetando ~5,3 milhões de pessoas nos EUA. A agitação e agressão são fatores de risco para institucionalização de pacientes com demência. Dados de terceiros mostraram que o exocanabinoide melhorou a anorexia e diminuiu a agitação em pacientes com AD e reduziu a agitação noturna. Estes dados sugerem que um inibidor de MAGL seria eficaz em pacientes com AD e demência e agitação.
[0267] Em algumas modalidades, os inibidores de MAGL descritos no presente documento têm eficácia no tratamento da doença de Alzheimer. Em algumas modalidades é revelado no presente documento um método para tratar a agitação ou agressão associada à doença de Alzheimer em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, ou Composto
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123/214 descrito no presente documento.
Dispepsia Funcional [0268] A dispepsia funcional (FD) é um dos transtornos gastrointestinais mais comuns encontrados na prática clínica. Vários mecanismos fisiopatológicos têm sido propostos para fundamentar a geração de sintomas em FD, incluindo hipersensibilidade visceral por sensibilização central ou periférica, estados inflamatórios de baixo grau, secreção alterada de hormônios gastrointestinais, predisposição genética e esvaziamento gástrico anormal ou acomodação. Dados de terceiros sustentam a hipótese de que a função do sistema endocanabinoide esteja alterada em pacientes com FD.
[0269] Em algumas modalidades, os inibidores de MAGL descritos no presente documento têm eficácia no tratamento da dispepsia funcional. Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método para tratar a dispepsia funcional em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, ou Composto 6 descrito no presente documento.
Doença Inflamatória Intestinal [0270] A doença inflamatória intestinal (IBD) envolve inflamação crônica de todo ou parte do trato digestivo. A IBD inclui principalmente colite ulcerativa e doença de Crohn. Ambas geralmente envolvem diarréia severa, dor, fadiga e perda de peso. A IBD pode ser debilitante e, por vezes, leva a complicações fatais. Dados de terceiros mostraram que a inibição de MAGL foi protetora em um modelo
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124/214 de rato com IBD.
[0271] Em algumas modalidades, os inibidores de MAGL descritos no presente documento têm eficácia no tratamento da doença inflamatória do intestino. Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método para tratar a doença inflamatória do intestino em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, ou Composto 6 descrito no presente documento.
Contusão do Músculo Esquelético [0272] A contusão do músculo esquelético indica uma força direta, contundente e compressiva em um músculo. As contusões são uma das lesões mais comuns relacionadas ao esporte. A gravidade das contusões varia de simples contusões de pele a contusões musculares e ósseas e contusões de órgãos internos. Em dados de terceiros, a inibição de MAGL demonstrou efeitos anti-inflamatórios em um modelo de contusão do músculo esquelético de ratos.
[0273] Em algumas modalidades, os inibidores de MAGL descritos no presente documento têm eficácia no tratamento da contusão do músculo esquelético. Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método para tratar a contusão do músculo esquelético em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, ou Composto 6 descrito no presente documento.
[0274] Em outra modalidade é um método para tratar uma doença ou transtorno em um paciente compreendendo
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125/214 administrar ao paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, ou Composto 6 descrito no presente documento, em que a doença ou transtorno é selecionada do grupo que consiste em transtorno epilético/convulsivo, esclerose múltipla, neuromielite óptica (NMO), sindrome de Tourette, doença de Alzheimer e dor abdominal associada sindrome do intestino irritável. Em outra modalidade é um método para tratar o transtorno epilético/convulsivo em um paciente compreendendo administrar ao paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, ou Composto 6 descrito no presente documento. Em outra modalidade é um método para tratar a esclerose múltipla em um paciente compreendendo administrar ao paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, ou Composto 6 descrito no presente documento. Em outra modalidade é um método para tratar a neuromielite óptica (NMO) em um paciente compreendendo administrar ao paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, ou Composto 6 descrito no presente documento. Em outra modalidade é um método para tratar a sindrome de Tourette em um paciente compreendendo administrar ao paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, ou Composto 6 descrito no presente documento. Em outra modalidade é um método para tratar a doença de Alzheimer em
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126/214 um paciente compreendendo administrar ao paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, ou Composto 6 descrito no presente documento. Em outra modalidade é um método para tratar a sindrome do intestino irritável em um paciente compreendendo administrar ao paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de Composto 1, Composto 2, Composto
3, Composto 4, Composto 5, ou Composto 6 descrito no
presente documento.
[0275] Em outra modalidade é um método para tratar a dor
aguda, dor inflamatória, dor de câncer, dor causada por
neuropatia periférica, dor central, fibromialgia,
enxaqueca, crises dolorosas vaso-oclusivas na doença de células falciformes, dor torácica funcional, artrite reumatoide, osteoartrite, dispepsia funcional, ou espasticidade, dor, transtorno do sono ou disfunção da bexiga associada a esclerose múltipla, em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 ou Composto 6 descrito no presente documento.
Sindrome de Tourette e Transtornos de Tique Motor ou Vocal Crônicos [0276] A sindrome de Tourette (TS) é uma condição neurodesenvolvimentai caracterizada por tiques motores e vocais crônicos com inicio antes dos 18 anos de idade. Os tiques são movimentos ou vocalizações rápidos, recorrentes e sem propósito. 0 Transtorno de Tique Motor ou Vocal Persistente são duas sindromes reconhecidas caracterizadas
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127/214 por tiques motores ou vocais isolados, respectivamente. Em outros aspectos, as condições do Transtorno Motor ou de Tique Vocal persistente são semelhantes às de TS.
[0277] A TS é amplamente considerada uma doença da infância, com inicio em torno dos 5 anos de idade. Os tiques normalmente aumentam em gravidade até a metade da adolescência e depois diminuem no final da adolescência e no inicio da vida adulta. Um reexame objetivo da persistência de tiques na idade adulta indicou que 90 % dos adultos diagnosticados como crianças com TS ainda tinham tiques.
[0278] A TS é altamente hereditária com expressão variável. Os machos são mais comumente afetados que as fêmeas, com a relação homem-mulher entre três e quatro para um. A TS frequentemente ocorre juntamente com transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (ADHD) e transtorno obsessivo-compulsivo (OCD). O impacto da TS é substancial, com uma diminuição da qualidade de vida, frequentemente associada a desemprego, insucesso, aumento da gravidade do tique, presença de co-morbidades, como OCD, ADHD, ansiedade e depressão.
[0279] Estudos de imageamento quantitativo de terceiros na TS mostraram uma redução no volume do núcleo caudado e no afinamento dos cortices sensório-motor em crianças e adultos. Essas observações sugerem que as regiões motoras corticais e a disfunção dos gânglios da base estão causalmente relacionadas à TS. Esta hipótese é sustentada pelo envolvimento dos gânglios da base na seleção ou supressão de comportamentos motores, incluindo comportamentos ou hábitos de rotina. O caudado é fortemente
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128/214 inervado por projeções dopaminérgicas da substância negra, que podem estar relacionadas à utilidade clinica de antagonistas dopaminérgicos na redução da gravidade de tiques na TS. 0 envolvimento do sistema endocanabinoide (eCB) na supressão da transmissão dopaminérgica dos gânglios basais sugere uma lógica para a manipulação deste sistema receptor para ganho terapêutico na TS. Vários estudos de terceiros descrevem melhora nos sintomas de tiques com a administração de cannabis ou THC.
[0280] Em algumas modalidades, os inibidores de MAGL descritos no presente documento têm eficácia no tratamento da Síndrome de Tourette, Transtorno de Tique Motor Persistente e Transtorno de Tique Vocal Persistente. Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método para tratar a Síndrome de Tourette em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de 4-(2-(pirrolidinl-il) -4-(trifluorometil)benzil)piperazina-l-carboxilato de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método para tratar a Síndrome de Tourette em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, ou Composto 6 descrito no presente documento. Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método de tratamento de Transtorno de Tique Motor Persistente em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de 4-(2-(pirrolidin-
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Til)-4-(trifluorometil) benzil)piperazina-l-carboxilato de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila, ou urn sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método para tratar o Transtorno de Tique Motor Persistente em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, ou Composto 6 descrito no presente documento. Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método para tratar o Transtorno de Tique Vocal Persistente em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de 4- (2(pirrolidin-l-il)-4-(trifluorometil) benzil)piperazina-lcarboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método para tratar o Transtorno de Tique Vocal Persistente em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, ou Composto 6 descrito no presente documento. Transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (ADHD) [0281] 0 ADHD é uma condição crônica de saúde mental com desatenção, hiperatividade e comportamento impulsivo que ocorre em múltiplos contextos e afeta a função em atividades acadêmicas, sociais ou ocupacionais. Os sintomas começam na infância e podem persistir até a idade adulta. Estima-se que de 8 a 11 % das crianças em idade escolar nos EUA têm ADHD e 4 % dos adultos nos EUA têm ADHD em adultos.
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O diagnóstico pode ser feito de acordo com os critérios do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais, versão 5. Os sintomas alvos podem ser monitorados através de escalas de avaliação específicas para o ADHD.
[0282] Adultos com ADHD frequentemente relatam uma melhora nos sintomas quando usam cannabis, sendo que alguns relatam uma preferência pela cannabis sobre sua medicação estimulante de ADHD. Um estudo de terceiros de pacientes com ADHD resistentes a numerosos tratamentos farmacológicos descreve melhora nos sintomas de ADHD com cannabis fumados, particularmente uma melhora na concentração, impulsividade e sono. Outro estudo de terceiros observou uma melhora na atenção associada à condução após a administração oral de THC. Além disso, os pacientes com Sindrome de Tourette frequentemente têm ADHD como uma comorbidade.
[0283] Em algumas modalidades, os inibidores de MAGL descritos no presente documento têm eficácia no tratamento do transtorno de déficit de atenção e hiperatividade. Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método para tratar o transtorno de déficit de atenção e hiperatividade em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluorometil) benzil)piperazina-l-carboxilato de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método para tratar o transtorno de déficit de atenção e hiperatividade em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade
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131/214 terapeuticamente eficaz do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, ou Composto 6 descrito no presente documento.
Transtorno obsessivo-compulsivo (OCD) [0284] 0 transtorno obsessivo-compulsivo (OCD) é uma condição de saúde mental crônica caracterizada por pensamentos, imagens ou impulsos intrusivos recorrentes que normalmente causam ansiedade ou sofrimento, e por atos mentais ou comportamentais repetitivos (compulsões) que o indivíduo sente impulsionado a realizar. 0 OCD geralmente começa na adolescência, persiste ao longo da vida de uma pessoa e produz um prejuízo substancial no funcionamento devido à natureza grave e crônica da doença. Estima-se uma prevalência ao longo da vida de 2 % nos EUA. 0 diagnóstico pode ser feito de acordo com os critérios do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais, versão 5. Os sintomas-alvo podem ser monitorados através de escalas de avaliação especificas para o OCD. Numerosas linhas de evidência sugerem os circuitos córtico-estriato-tálamocorticais para a fisiopatologia do OCD. Pacientes com OCD frequentemente têm o diagnóstico de um transtorno de ansiedade. Tratamentos direcionados para a ansiedade são frequentemente considerados para o tratamento do OCD.
[0285] Um modelo de roedores de comportamento repetitivo pertinente a transtornos de ansiedade identificou que tanto o THC quanto um inibidor de MAGL diminuiram o comportamento repetitivo, mas apenas o inibidor de MAGL não apresentou diminuição no comportamento locomotor. Os efeitos foram mediados pelo receptor de CB1. Além disso, relatos de casos de terceiros com adultos com transtorno obsessivo
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132/214 compulsivo refrativo descreveram beneficio com o THC oral. Um estudo controlado de THC oral em adultos com sindrome de Tourette, muitas vezes acompanhado por OCD comórbido, identificou melhorias no comportamento obsessivocompulsivo.
[0286] Em algumas modalidades, os inibidores da MAGL descritos no presente documento têm eficácia no tratamento do transtorno obsessivo-compulsivo. Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método para tratar a transtorno obsessivo-compulsivo em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de 4-(2-(pirrolidinl-il) -4-(trifluorometil) benzil)piperazina-l-carboxilato de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método para tratar a transtorno obsessivo-compulsivo em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, ou Composto 6 descrito no presente documento.
Tricotilomania [0287] A tricotilomania é caracterizada pela retirada repetitiva do cabelo, levando à perda de cabelo e comprometimento funcional. Esse transtorno de puxar o cabelo é relativamente comum e está associado à ruptura social. A sobreposição com sindrome de Tourette tem sido sugerida já que ambos os grupos de diagnóstico são caracterizados por impulsos motores que são difíceis de suprimir. Em um estudo de terceiros, o THC oral reduziu os
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133/214 sintomas de tricotilomania em um estudo clinico aberto, indicando o envolvimento da via de endocanabinoide.
[0288] Em algumas modalidades, os inibidores de MAGL descritos no presente documento têm eficácia no tratamento de tricotilomania. Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método para tratar a tricotilomania em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluorometil) benzil)piperazina-l-carboxilato de
1, 1, 1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método para tratar a tricotilomania em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, Composto
2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, ou Composto 6 descrito no presente documento.
Neuralgia do trigêmeo e neuralgia do glossofaríngeo [0289] Uma forma incomum de dor neuropática crônica é a neuralgia do trigêmeo ou neuralgia do glossofaríngeo. A neuralgia do trigêmeo (TN) ou tique douloureux caracterizam-se por episódios breves e recorrentes de dores unilaterais na distribuição de uma ou mais divisões do quinto nervo craniano (trigêmeo) ou do nono ou décimo nervo craniano (glossofaríngeo). Muitos casos são causados por compressão vascular do nervo levando a sintomas. Outras causas podem ser infecção (por exemplo, herpes zoster), após trauma ou devido a um tumor. As lesões desmielinizantes, como as encontradas na esclerose
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134/214 múltipla, também podem causar neuragia do trigêmeo ao estabelecer a geração de impulsos nervosos ectópicos no tronco encefálico.
[0290] A TG é considerada uma das aflições mais dolorosas do homem. Dados de terceiros sugerem que a neuralgia refratária do trigêmeo é responsiva à medicina baseada em cannabis.
[0291] Em algumas modalidades, os inibidores de MAGL descritos no presente documento têm eficácia no tratamento de neuralgia do trigêmeo ou neuralgia do glossofaringeo. Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método para tratar a neuralgia do trigêmeo em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de 4-(2(pirrolidin-l-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-lcarboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método para tratar a neuralgia do trigêmeo em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, ou Composto 6 descrito no presente documento. Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método para tratar a neuralgia do glossofaringeo em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de 4-(2-(pirrolidinl-il) -4-(trifluorometil)benzil)piperazina-l-carboxilato de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas
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135/214 modalidades, é revelado no presente documento um método para tratar a neuralgia do glossofaringeo em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, ou Composto 6 descrito no presente documento.
Lesão cerebral traumática (TBI) [0292] A lesão cerebral traumática (TBI) é uma das principais causas de morte na América do Norte para menores de 45 anos. Sobreviventes podem viver com deficiências significativas, resultando em grande carga socioeconômica.
[0293] A fisiopatologia da lesão cerebral relacionada a TBI é dividida em dois conceitos distintos de lesão cerebral primária e lesão cerebral secundária. 0 dano cerebral agudo após lesão cerebral traumática TBI resulta de lesão primária, que é o resultado da força mecânica externa levando a contusão, laceração e coagulopatia.
[0294] A lesão cerebral secundária segue imediatamente a lesão primária, que é mediada por uma complexa cascata de respostas moleculares, celulares e imunológicas, resultando em neuroinflamação, excitotoxicidade, estresse oxidativo, ruptura da homeostase do cálcio, disfunção mitocondrial, lesão neuronal e morte neuronal. Lutas repetitivas com TBI leve são encontradas em combatentes militares e eventos esportivos, e podem levar à encefalopatia traumática crônica ou à demência pugilistica. A encefalopatia traumática crônica (CTE) é clinicamente marcada por comprometimento da memória, labilidade emocional, alterações de personalidade e pode eventualmente progredir para a demência. Patologicamente, essas alterações são
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136/214 caracterizadas por atrofia, depósitos de proteínas anormais compostas de beta-amiloide, proteína 43 de ligação a DNA de resposta fosforilada tau e transativação (TDP-43). Alterações patológicas semelhantes podem ser observadas anos após um único episódio de TBI. A interrupção do processo de lesão cerebral secundária tem sido o foco de tratamentos neuroprotetores para prevenir as consequências de TBI.
[0295] Nas respostas ao dano secundário, a resposta inflamatória associada a outros processos provavelmente desempenha um papel fundamental na causa de neuropatologia após o TBI. A inflamação tem sido reconhecida como uma das marcas importantes no TBI. Marcadores pró-inflamatórios, como as citocinas interleucina (Ιύ)-ΐβ, IL-6 e fator de necrose tumoral alfa (TNFa), e quimiocinas liberadas de células astrogliais ativadas e leucócitos infiltrados no cérebro e no liquido cefalorraquidiano são robustamente elevados após o TBI, e podem ser correlacionados com o resultado. Alterações histológicas encontradas no estado crônico demonstram emaranhados neurofibrilares e agregados da proteína tau. A encefalopatia traumática crônica é agora considerada uma 'tauopatia', com semelhança histológica com características observadas em outras doenças degenerativas com agregados de proteína tau. A intervenção adequada e oportuna durante esta janela critica após a lesão primária após o TBI pode reduzir significativamente o dano cerebral secundário e, eventualmente, prevenir a ocorrência de CTE.
[0296] Dados de terceiros mostraram que a inibição de MAGL reduziu a neuroinflamação generalizada em vários modelos animais da AD. A ação de um inibidor de MAGL foi
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137/214 testada em modelo de camundongo válido de lesão de cabeça fechada leve repetida. Este modelo mostrou prejuízo na função neurológica dos animais, incluindo testes de aprendizagem especial e memória. Em outros dados de terceiros, um inibidor de MAGL também melhorou a função cognitiva e reduziu a neuroinflamação, neurodegeneração, acumulação de fosfo-tau e agregados de TDP-43 em diversas regiões do cérebro.
[0297] Em algumas modalidades, os inibidores de MAGL descritos no presente documento têm eficácia no tratamento de lesões cerebrais traumáticas. Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método para tratar a lesão cerebral traumática em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluorometil) benzil)piperazina-l-carboxilato de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método para tratar a lesão cerebral traumática em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, ou Composto 6 descrito no presente documento.
Doença de Alzheimer [0298] A Doença de Alzheimer (AD) é frequentemente classificada como uma tauopatia secundária, juntamente com uma encefalopatia traumática crônica causada por uma lesão cerebral traumática. A marca patológica dos emaranhados neurofibrilares na AD é composta por proteína tau
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138/214 hiperfosforilada que inibe a função dos microtúbulos. Extratos de proteína tau mutante em camundongos levam à disseminação da patologia da tau para outras regiões do cérebro. Existem várias abordagens para controlar a hiperfosforilação de tau em ensaios clínicos para AD. Estes incluem imunização passiva e ativa contra fosfo-tau, inibidores de tau quinases, inibição de O-glcNAcação e pequenas moléculas que podem desagregar filamentos e emaranhados de tau.
[0299] Dados de terceiros mostraram que a inibição de MAGL reduz a ativação da microglia, neurodegeneração e anormalidades comportamentais nesses camundongos. Benefícios similares da inibição de MAGL foram observados em um modelo genético de camundongo distinto de AD (PS1/APP + ) .
[0300] Em algumas modalidades, os inibidores de MAGL descritos no presente documento têm eficácia no tratamento do declínio cognitivo associado à Doença de Alzheimer. Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método para tratar o declínio cognitivo associado à Doença de Alzheimer em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluorometil) benzil)piperazina-l-carboxilato de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades é revelado no presente documento um método para tratar o declínio cognitivo associado à Doença de Alzheimer em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente
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139/214 eficaz do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, ou Composto 6 descrito no presente documento. Tauopatias Primárias [0301] As tauopatias primárias incluem paralisia supranuclear progressiva (PSP), degeneração corticobasal e demência frontotemporal (FTD). As tauopatias secundárias incluem encefalopatia traumática crônica e doença de Alzheimer.
[0302] A demência frontotemporal (FTD) é um transtorno clinico e neuropatologicamente diversificado, caracterizado por distúrbios na personalidade e na linguagem do comportamento. Em pacientes mais jovens com menos de 65 anos, é uma causa igualmente comum de demência como a doença de Alzheimer. A degeneração dos lobos frontal e temporal ocorre e correlaciona-se relativamente bem com a sindrome clinica, mas não com o subtipo patológico. FTD é um termo genérico que inclui um espectro clinico que inclui a variante comportamental FTD (bvFTD) comprometendo 50 % dos casos e três formas de afasia progressiva primária diferenciadas pelo tipo de alteração da linguagem.
[0303] A degeneração lobar frontotemporal (FTLD) é o diagnóstico patológico associado ao espectro clinico. A atrofia e perda neuronal, perda de mielina e gliose são observadas nos lobos frontal e temporal. 0 recurso patológico característico em FTLD da presença de inclusões proteicas anormais neuronais e gliais consistindo em agregados de tau hiperfosforilados ou na proteína de ligação ao DNA de resposta de transativação, TDP-43 ou proteinopatia FUS.
[0304] A Paralisia Supranuclear Progressiva (PSP) é uma
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140/214 sindrome motora neurodegenerativa incomum que apresenta algumas características do parkinsonismo (bradicinesia, rigidez e instabilidade postural). A PSP consiste em alterações motoras e cognitivas. Os aspectos motores incluem disfagia, rigidez, distonia axial, marcha característica e quedas. Uma característica motora única é uma oftalmoplegia supranuclear (fraqueza nos movimentos oculares conjugados verticais) que se manifesta como uma aparência facial característica de surpresa constante. Alterações cognitivas semelhantes às de bvFTD ocorrem em PSP. As características patológicas são a perda neuronal e a gliose nos gânglios da base, no cerebelo, no tronco cerebral e, em menor extensão, no córtex. Em estudos de imagem de terceiros, os pacientes com PSP demonstram acentuada atrofia mesencefálica. Numerosas anormalidades neuroquímicas foram descritas, incluindo a redução dos neurônios da acetilcolina e a diminuição dos neurônios dopaminérgicos que se projetam para o estriado. Os neurônios GABAérgicos são reduzidos. As alterações ultraestruturais mostram a agregação de tau fosforilada nos neurônios (emaranhados neurofibrilares globosos que são filamentos retos isolados), oligodendrócitos (corpos espiralados) e astrócitos (astrócitos tufados). Essas mudanças parecem danificar os neurônios que expressam vários neurotransmissores. A proteína tau é encontrada em níveis mais baixos em CSF. A progressão da doença é rápida, com os pacientes tornando-se dependentes em 3-4 anos, com morte aos 6-12 anos após a apresentação.
[0305] Em algumas modalidades, os inibidores de MAGL descritos no presente documento têm eficácia no tratamento
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141/214 de tauopatias primárias. Em algumas modalidades, os inibidores de MAGL descritos no presente documento têm eficácia no tratamento de uma paralisia supranuclear progressivo, degeneração corticobasal ou demência frontotemporal. Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método para tratar a paralisia supranuclear progressiva em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluorometil) benzil)piperazina-l-carboxilato de 1, 1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método para tratar a paralisia supranuclear progressiva em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, ou Composto 6 descrito no presente documento. Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método para tratar a degeneração corticobasal em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de 4-(2-(pirrolidinl-il) -4-(trifluorometil) benzil)piperazina-l-carboxilato de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método para tratar a degeneração corticobasal em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, ou Composto
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142/214 descrito no presente documento. Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método para tratar a demência frontotemporal em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluorometil) benzil)piperazina-l-carboxilato de 1, 1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método para tratar a demência frontotemporal em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, ou Composto 6 descrito no presente documento.
Acidente vascular cerebral [0306] 0 acidente vascular cerebral causa morte neuronal quando o suprimento de sangue para uma parte do cérebro é bloqueado. 0 acidente vascular cerebral isquêmico é mais comum que o acidente vascular cerebral hemorrágico, e a aterosclerose é a causa mais comum de doença local dentro das artérias que suprem o cérebro. Assim como a Traumatismo Cerebral, a fisiopatologia do acidente vascular cerebral é conceitualmente dividida em duas áreas, uma área primária estritamente dependente do suprimento de sangue interrompido, e uma área secundária do cérebro em risco devido à elaboração de fatores devidos a neurônios em extinção, células gliais e astrociticas ativadas, e influxo celular inflamatório.
[0307] Dados de terceiros mostraram que o pré-tratamento com um inibidor de MAGL protegeu a lesão cerebral isquêmica
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143/214 hipóxica em ratos neonatos. Outro modelo de neuroproteção é examinar os efeitos de insultos tóxicos às células dos gânglios da retina no olho. As células do gânglio da retina são neurônios altamente sensíveis à isquemia. Os inibidores de MAGL elevam o endocanabinoide 2-AG, que age como um agonista nos receptores de CB1 e CB2. Os agonistas do receptor de CB1 previnem a morte das células dos gânglios da retina. 0 papel fisiológico dos canabinoides é servir como um mecanismo de feedback da neurotransmissão excessiva, limitando a neurotoxicidade excitatória no cérebro.
[0308] Em algumas modalidades, os inibidores de MAGL descritos no presente documento têm eficácia na melhoria do resultado funcional após o acidente vascular cerebral. Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método para melhorar o resultado funcional após acidente vascular cerebral em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluorometil) benzil)piperazina-l-carboxilato de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método para melhorar o resultado funcional após acidente vascular cerebral em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, ou Composto 6 descrito no presente documento.
Esclerose Lateral Amlotróflca
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144/214 [0309] A Esclerose Lateral Amiotrófica (ALS) , também conhecida como doença de Lou Gehrig, é um transtorno neurodegenerativo rapidamente progressivo caracterizado pela perda seletiva de neurônios motores no cérebro e na medula espinhal, levando à completa paralisia e à morte em 3-5 anos após o diagnóstico. Embora a maioria dos casos de ELA seja esporádica, um número crescente de formas familiares da doença (—10 % do total de casos) é reconhecido, incluindo as que causaram muitas mutações nos genes que codificam a superóxido dismutase-1 (SOD-1), Proteina 43 de ligação ao TAR-DNA (TDP-43) ou proteina FUS (fundida no sarcoma), bem como expansão repetida de hexanucleotideos na região não-codificadora do gene C9ORF72. A doença ainda carece de um tratamento eficaz para os sintomas e/ou progressão da doença. No modelo de camundongos SOD-1 (G93A) de ALS, o tratamento com os exocanabinoides A9-THC, cannabinol, WIN55,212-2 ou AM1241, bem como o aumento dos canabinoides endógenos através da ablação genética da enzima degradadora endocanabinoide FAAH, todos mostraram atrasar significativamente a progressão da doença. Estudos de terceiros de pacientes com ALS que se automedicam com cannabis relataram alivio dos sintomas relacionados à ALS, incluindo dor, câimbras, espasticidade e salivação excessiva. O potencial modificador da doença na ALS também foi demonstrado em um estudo clinico randomizado, usando pontos finais de morte ou tempo para traqueostomia.
[0310] Em algumas modalidades, os inibidores de MAGL descritos no presente documento têm eficácia no tratamento de Esclerose Lateral Amiotrófica (ALS) ou sintomas
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145/214 relacionados com ALS. Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método para tratar a Esclerose Lateral Amiotrófica (ALS) ou sintomas relacionados com ALS em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluorometil) benzil)piperazina-l-carboxilato de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método para tratar Esclerose Lateral Amiotrófica (ALS) ou sintomas relacionados com ALS em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, ou Composto 6 descrito no presente documento.
Doença de Huntington [0311] A doença de Huntington (HD) é um transtorno neurodegenerativo progressivo, genético e fatal, caracterizado por transtornos cognitivos, psiquiátricos e motores. A HD é causada por uma expansão de repetição de CAG trinucleotidica polimórfica no gene de huntingtina e é herdada de forma autossômica dominante. Há aproximadamente 30.000 pessoas nos Estados Unidos que apresentam a doença, com outras 200.000 em risco de herdá-la. Medicamentos para alivio sintomático em HD estão atualmente disponíveis, mas limitados, e nenhum tratamento pode prevenir o declínio associado à doença. Dados de terceiros mostraram que os canabinoides exógenos, como o canabidiol e os agonistas farmacológicos de CB1/CB2, fornecem neuroproteção em vários
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146/214 modelos animais de HD (por exemplo, camundongos R6/2 camundongos lesionados com quinolinato, ratos lesionados com 3-nitropropionatο ou malonato).
[0312]
Em algumas modalidades, os inibidores de MAGL descritos no presente documento têm eficácia no tratamento da Doença de
Huntington. Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método
Huntington em um paciente compreendendo a administração ao terapeuticamente eficaz de de tratamento da Doença de com necessidade disso paciente de uma quantidade
4- (2- (pirrolidin-l-il)-4(trifluorometil)benzil)piperazina-l-carboxilato de 1, 1, 1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método para tratar a Doença de Huntington em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, ou Composto 6 descrito no presente documento.
Glaucoma [0313] 0 glaucoma é um grupo de neuropatias ópticas caracterizadas por perda seletiva de células ganglionares da retina (RGCs) e lesão progressiva do nervo óptico, levando à perda irreversível do campo visual e à cegueira. A pressão ocular intraocular elevada (I0P) constitui um importante fator de risco para dano do nervo óptico no glaucoma. Todos os tratamentos de glaucoma atualmente aprovados funcionam modulando ο I0P sem prevenir diretamente a perda de RGC. Dados de terceira parte demonstraram os efeitos redutores de I0P de agonistas de
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147/214 receptores de canabinoides sistêmicos e tópicos em humanos, primatas não humanos e roedores. Aumentos no canabinoide endógeno de 2-araquidonoilglicerol (2-AG) após a inibição de MAGL também demonstraram baixar de forma semelhante a IOP em camundongos.
[0314] Em algumas modalidades, os inibidores de MAGL descritos no presente documento têm eficácia no tratamento do glaucoma. Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método para tratar o glaucoma em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de 4-(2(pirrolidin-l-il)-4-(trifluorometil) benzil)piperazina-lcarboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método para tratar o glaucoma em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, ou Composto 6 descrito no presente documento.
Dermatite Atópica [0315] A dermatite atópica (AD), também conhecida como eczema, é uma doença inflamatória crônica da pele comum associada à disfunção do sistema imunológico do corpo. A DA afeta até 20 % das crianças, mas pode se estender até a idade adulta, afetando até 3 % dos adultos. Na AD, a pele fica extremamente irritada. A coceira excessiva leva à vermelhidão, inchaço, rachaduras, fluido claro tipo choro e crostas na pele. Um sistema funcional de sinalização de endocanabinoide está presente na pele e medeia múltiplos
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148/214 aspectos da biologia da pele. Estudos de terceiros indicam que os receptores de CB1 e CB2 são regulados positivamente na dermatite atópica e que o sistema de endocanabinoide exerce um efeito protetor nos modelos de alergia cutânea. Além disso, foi demonstrado que os inibidores de MAGL podem diminuir a atividade de MAGL e aumentar os niveis de 2-AG na pele de roedores.
[0316] Em algumas modalidades, os inibidores de MAGL descritos no presente documento têm eficácia no tratamento da dermatite atópica. Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método para tratar o dermatite atópica em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluorometil) benzil)piperazina-l-carboxilato de 1, 1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método para tratar o dermatite atópica em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, ou Composto 6 descrito no presente documento.
Prurido [0317] Prurido, ou coceira, é uma sensação desagradável causando o desejo de arranhar. 0 prurido é um sintoma comum e problemático de muitas doenças da pele (por exemplo, dermatite atópica), mas também está associado a muitas doenças sistêmicas (por exemplo, doenças hepáticas e renais), neurogênicas (por exemplo, neuralgia herpética,
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149/214 cirurgia, acidente vascular cerebral) e de origens farmacológicas (prurido induzido por opioides). Apesar de uma variedade de causas, o prurido é mediado por uma via sensorial comum no sistema nervoso que se acredita ser regulada pelo sistema de endocanabinoide. Em estudos com humanos, a aplicação tópica de um potente agonista de CB1 e CB2 reduziu a coceira induzida pela histamina. Além disso, os antagonistas de CB1 têm demonstrado promover coceira em roedores, enquanto os agonistas reduzem o prurido em modelos de roedores.
[0318] Em algumas modalidades, os inibidores de MAGL descritos no presente documento têm eficácia no tratamento do prurido. Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método para tratar o prurido em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de 4-(2-(pirrolidin1-il)-4-(trifluorometil) benzil)piperazina-1-carboxilato de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método para tratar o prurido em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, ou Composto 6 descrito no presente documento.
Doença de Parkinson [0319] A doença de Parkinson (PD) é uma doença neurodegenerativa progressiva que afeta os gânglios da base. Os sintomas motores característicos da PD incluem tremor, rigidez, bradicinesia e rigidez muscular. Os
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150/214 sintomas motores da PD são causados predominantemente por alterações na substância negra, incluindo a morte de neurônios dopaminérgicos nigros. O tratamento atual da PD, como as terapias de substituição da dopamina, servem para aliviar os sintomas, mas nenhuma terapia modificadora da doença está disponível. Descobriu-se que os canabinoides exógenos têm efeitos benéficos nos sintomas da PD. Por exemplo, em um estudo observacional aberto de terceiros, descobriu-se que a cannabis fumada confere uma melhora significativa no tremor, rigidez e bradicinesia em pacientes com dor severa relacionada à PD e tremor insuficientemente controlado pelos medicamentos antiparkinsonianos atuais. Melhoria significativa também foi observada após o consumo de cannabis nas pontuações de dor e sono. Pré-clinicamente, os canabinoides exógenos e os inibidores de MAGL produzem efeitos protetores modificadores da doença em modelos de roedores parkinsonianos .
[0320] Em algumas modalidades, os inibidores de MAGL descritos no presente documento têm eficácia no tratamento da Doença de Parkinson. Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método de tratamento da Doença de Parkinson em um paciente com necessidade disso, compreendendo a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluorometil) benzil)piperazina-l-carboxilato de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método para tratar a Doença de Parkinson em um paciente em
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151/214 necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, ou Composto 6 descrito no presente documento.
Autismo [0321] 0 transtorno do espectro do autismo (ASD) é um grupo de transtornos neurodesenvolvimentais comuns, caracterizados por comportamentos repetitivos e prejuízos com interação social e comunicação. 0 autismo afeta aproximadamente 22 milhões de pessoas no mundo e aproximadamente 1,5 % das crianças nos Estados Unidos. Os sintomas variam muito entre os indivíduos, mas começam na primeira infância e afetam o funcionamento diário. 0 autismo tem uma forte ligação genética e numerosos genes foram associados ao transtorno, incluindo mais de 30 mutações em genes para a neuroligina 1-4, que são moléculas de adesão celular pós-sinápticas que controlam as propriedades sinápticas. Em dados de terceiros de camundongos com mutações associadas ao autismo na neuroligina-3, a sinalização de endocanabinoide tônico é dramaticamente prejudicada, levando à atividade sináptica inibitória excessiva.
[0322] Em algumas modalidades, os inibidores de MAGL descritos no presente documento têm eficácia no tratamento do autismo. Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método para tratar o autismo em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de 4-(2-(pirrolidinl-il) -4-(trifluorometil)benzil)piperazina-l-carboxilato de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila, ou um sal ou solvato
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152/214 farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método para tratar o autismo em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, ou Composto 6 descrito no presente documento.
Conservação de opioides na dor [0323] 0 uso clínico de analgésicos opioides para o tratamento da dor está associado a graves riscos clínicos, incluindo constipação, depressão respiratória, prurido, tolerância, abuso e dependência. 0 abuso de opioides prescritos é considerado uma crise de saúde pública, com cerca de 2,1 milhões de pessoas nos Estados Unidos sofrendo de transtornos relacionados ao uso de substâncias relacionadas à prescrição de analgésicos opioides. Uma estratégia para reduzir os efeitos colaterais negativos dos opioides é reduzir a dose de opioide necessária para controlar adequadamente a dor, combinando-a com outro agente antinociceptivo.
[0324] Os inibidores de MAGL são eficazes como monoterapia em múltiplos modelos de dor, incluindo modelos de dor aguda, neuropática, inflamatória e oncológica. Mostrou-se também que a inibição de MAGL produz modelos de dor pré-clínica com efeitos poupadores de opioides. No modelo de dor neuropática da lesão constritiva crônica (CCI) em camundongos, o tratamento combinado com um inibidor de MAGL e a morfina opioide resultaram em melhorias sinérgicas na eficácia em comparação com o tratamento de cada composto isoladamente. A combinação de
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153/214 inibição de MAGL e morfina não produziu resíduos semelhantes a opioides na motilidade gástrica, produziu efeitos canabimiméticos no ensaio de discriminação de fármacos ou sofreram tolerância após dosagem repetida.
[0325] No modelo de dor aguda por formalina em ratos, a inibição de MAGL potencializou sinergicamente a atividade do opioide morfina. Neste estudo, doses do inibidor de MAGL e morfina que foram ineficazes como monoterapia, produziram efeitos antinociceptivos significativos em combinação, sugerindo que os inibidores de MAGL permitem o alivio adequado da dor em pacientes com carga de fármacos opioides substancialmente reduzida. Uma vez que os efeitos colaterais dos fármacos opioides são dependentes da dose, em algumas modalidades este efeito poupador de opioides reduz os efeitos colaterais agudos associados aos analgésicos opioides, tais como prisão de ventre, tonturas, constipação, sedação e boca seca, e reduz o potencial para o aparecimento das consequências negativas do uso a longo prazo de opioides, incluindo dependência, abstinência e morte por overdose.
[0326] Em algumas modalidades, os inibidores de MAGL descritos no presente documento potenciam sinergicamente a atividade de um analgésico opioide. Em algumas modalidades, os inibidores de MAGL descritos no presente documento reduzem os efeitos colaterais agudos associados a um analgésico opioide. Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método para potencializar sinergicamente a atividade de um analgésico opioide em um paciente a ser tratado com um analgésico opioide, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade
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154/214 terapeuticamente eficaz de 1,1,1,3,3,3- 4-(2-(pirrolidin-lil) -4-(trifluorometil)benzil)piperazina-l-carboxilato de hexafluoropropan-2-ila, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método para potencializar sinergicamente a atividade de um analgésico opioide em um paciente a ser tratado com um analgésico opioide, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, ou Composto 6 descrito no presente documento. Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método para reduzir os efeitos colaterais agudos associados a um analgésico opioide em um paciente a ser tratado com um analgésico opioide, compreendendo a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de 4-(2-(pirrolidin-lil) -4-(trifluorometil)-benzil)piperazina-l-carboxilato de 1, 1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades é revelado no presente documento um método para reduzir os efeitos colaterais agudos associados a um analgésico opioide em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, Composto 2, Composto
3, Composto 4, Composto 5, ou Composto 6 descrito no
presente documento.
Distonias
[0327] As distonias são um grupo heterogêneo de
transtornos do movimento, conceituaImente recaracterizadas
no final da década de 1980 pelo suposto envolvimento dos
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155/214 gânglios da base e clinicamente caracterizadas por contrações musculares sustentadas ou intermitentes que causam movimentos e posturas ou ambos anormais, muitas vezes repetitivos. Os movimentos distônicos são tipicamente padronizados, torcidos e podem ser trêmulos. A distonia é frequentemente iniciada ou agravada pela ação voluntária e associada à ativação muscular de transbordamento.
[0328] As distonias podem ser classificadas com base nas características clinicas (idade de inicio, distribuição corporal, padrão temporal, coexistência de outros transtornos do movimento e outras manifestações neurológicas) e características etiológicas (outras patologias do sistema nervoso e o padrão de herança). As distonias primárias surgem em crianças, são frequentemente sistêmicas e podem ser acompanhadas por outras características clinicas, como espasticidade ou encefalopatia, e podem ter uma base genética. As distonias primárias em adultos geralmente são isoladas, relacionadas às atividades praticadas e mais comuns que as das crianças, e são idiopáticas e não progressivas. Exemplos de distonias primárias isoladas são o blefarospasmo, a distonia cervical (torcicolo) e a cãibra do escrivão. Não há necessidade de distonias para medicações orais que melhoram a função.
[0329] Em algumas modalidades, os inibidores de MAGL descritos no presente documento têm eficácia no tratamento da distonia. Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método para tratar a distonia em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de 4-(2(pirrolidin-l-il)-4-(trifluorometil) benzil)piperazina-1
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156/214 carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método para tratar a distonia em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, ou Composto 6 descrito no presente documento.
[0330] Em outra modalidade, é um método para tratar a Sindrome de Down em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluorometil) benzil)piperazina-l-carboxilato de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em outra modalidade é um método de tratamento de Sindrome de Down em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, ou Composto 6 descrito no presente documento.
[0331] Em outra modalidade é um método de redução da pressão ocular intraocular (I0P) em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de 4-(2-(pirrolidinl-il) -4-(trifluorometil)benzil)piperazina-l-carboxilato de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em outra modalidade é um método de tratamento de pressão ocular intraocular (I0P) em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente
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157/214 eficaz do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, ou Composto 6 descrito no presente documento. Em outra modalidade, é um método para tratar o glaucoma em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluorometil) benzil)piperazina-l-carboxilato de 1, 1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em outra modalidade é um método de tratamento de glaucoma em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, ou Composto 6 descrito no presente documento.
[0332] Em outra modalidade, é um método para tratar a sindrome de dor regional complexa em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de 4- (2- (pirrolidinl-il) -4-(trifluorometil) benzil)piperazina-l-carboxilato de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em outra modalidade é um método de tratamento de sindrome de dor regional complexa em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, ou Composto 6 descrito no presente documento.
[0333] Em certas modalidades, um composto revelado utilizado por um ou mais dos métodos anteriores é um dos compostos genéricos, subgenéricos ou específicos descritos
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158/214 no presente documento, tais como o Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5 ou Composto 6.
[0334] Os compostos revelados são administrados a pacientes (animais e humanos) com necessidade de tal tratamento em dosagens que fornecerão eficácia farmacêutica ideal. Será apreciado que a dose necessária para uso em qualquer aplicação particular irá variar de paciente para paciente, não apenas com o composto particular ou composição selecionada, mas também com a via de administração, a natureza da condição a ser tratada, a idade e condição do paciente, medicação concomitante ou dietas especiais seguidas pelo paciente, e outros fatores, com a dosagem apropriada em última análise ficando a critério do médico assistente. Para o tratamento de condições clínicas e das doenças notadas acima, um composto contemplado no presente documento revelado é administrado oralmente, subcutaneamente, topicamente, parenteralmente, por spray de inalação ou retalmente em formulações de dosagem unitária contendo carreadores, adjuvantes e carreadores convencionais não tópicos farmaceuticamente aceitáveis. A administração parenteral inclui injeções subcutâneas, injeções intramusculares ou intravenosas ou técnicas de infusão.
Terapias de Combinação [0335] Também são contempladas no presente documento terapias combinadas, por exemplo, coadministrar um composto revelado e um agente ativo adicional, como parte de um regime de tratamento específico destinado a fornecer o efeito benéfico da ação conjunta desses agentes terapêuticos. 0 efeito benéfico da combinação inclui, mas
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159/214 não é limitado a, ação conjunta farmacocinética ou farmacodinâmica resultante da combinação de agentes terapêuticos. A administração desses agentes terapêuticos em combinação é tipicamente executada por um periodo de tempo definido (usualmente semanas, meses ou anos dependendo da combinação selecionada). A terapia combinada é destinada a abranger a administração de múltiplos agentes terapêuticos de uma maneira sequencial, ou seja, em que cada agente terapêutico é administrado em um tempo diferente, assim como a administração desses agentes terapêuticos, ou pelo menos dois dos agentes terapêuticos, de uma maneira substancialmente simultânea.
[0336] A administração substancialmente simultânea é realizada, por exemplo, ao administrar ao indivíduo uma única formulação ou composição, (por exemplo, um comprimido ou cápsula que tem uma proporção fixa de cada agente terapêutico ou em múltiplas formulações simples (por exemplo, cápsulas) para cada um dos agentes terapêuticos. A administração sequencial ou substancialmente simultânea de cada agente terapêutico é efetuada por qualquer via apropriada incluindo, mas não se limitando a, vias orais, vias intravenosas, vias intramusculares e absorção direta através de tecidos de membrana mucosa. Os agentes terapêuticos são administrados pela mesma via ou por diferentes vias. Por exemplo, um primeiro agente terapêutico da combinação selecionada é administrado por injeção intravenosa enquanto os outros agentes terapêuticos da combinação são administrados oralmente. Alternativamente, por exemplo, todos os agentes terapêuticos são administrados oralmente ou todos os
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160/214 agentes terapêuticos são administrados por injeção intravenosa.
[0337] A terapia combinada também abrange a administração dos agentes terapêuticos como descrito acima em combinação adicional com outros ingredientes biologicamente ativos e terapias sem fármaco. Onde a terapia combinada compreender adicionalmente um tratamento sem fármaco, o tratamento sem fármaco é conduzido em qualquer momento adequado desde que um efeito benéfico da ação conjunta da combinação dos agentes terapêuticos e do tratamento sem fármaco seja alcançado. Por exemplo, em casos apropriados, o efeito benéfico é ainda alcançado quando o tratamento sem fármaco é temporariamente removido da administração dos agentes terapêuticos, talvez por dias ou até mesmo por semanas.
[0338] Os componentes da combinação são administrados a um paciente simultânea ou sequencialmente. Será apreciado que os componentes estão presentes no mesmo carreador farmaceuticamente aceitável e, portanto, são administrados simultaneamente. Alternativamente, os ingredientes ativos estão presentes em carreadores farmacêuticos separados,
como formas farmacêuticas orais convencionais, que são
administradas simultânea ou sequencialmente.
[0339] Por exemplo, para o tratamento de dor
contemplado, um composto revelado é coadministrado com um
outro agente terapêutico para dor como um opioide, um modulador receptor de canabinoide (CB1 ou CB2), um inibidor de COX-2, acetaminofeno e/ou um agente anti-inflamatório não esteroidal. Os agentes terapêuticos adicionais, por exemplo, para o tratamento de dor que são coadministrados,
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161/214 incluem morfina, codeina, hidromorfona, hidrocodona, oximorfona, fentanila, tramadol e levorfanol.
[0340] Outros agentes terapêuticos contemplados para coadministração incluem aspirina, naproxeno, ibuprofeno, salsalato, diflunisal, dexibuprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno, oxaprozina, loxoprofeno, indometacina, tolmetina, sulindaco, etodolaco, cetorolaco, piroxicam, meloxicam, tenoxicam, droxicam, lornoxicam, celecoxibe, parecoxibe, rimonabanto e/ou etoricoxibe.
[0341] Em algumas modalidades, 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluorometil) benzil)piperazina-l-carboxilato de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, tal como o Composto 1, o Composto 2, o Composto 3, o Composto 4, o Composto 5 ou o Composto 6 é coadministrado com um antidepressivo triciclico, tal como imipramina, amitriptilina ou desipramina. Em algumas modalidades, 4-(2-(pirrolidin-lil) -4-(trifluorometil)benzil)piperazina-l-carboxilato de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, tal como o Composto 1, o Composto 2, o Composto 3, o Composto 4, o Composto 5 ou o Composto 6 é coadministrado com um inibidor da reabsorção de serotonina-norepinefrina, tal como duloxetina, milnaciprano, venlafaxina ou clomipramina. Em algumas modalidades, 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluorometil) benzil)piperazina-l-carboxilato de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, tal como o Composto 1, o Composto 2, o Composto 3, o Composto 4, o Composto 5 ou o Composto 6 é coadministrado com um inibidor de alfa-2
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162/214 delta, tal como gabapentina ou pregabalina. Em algumas modalidades, 4- (2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluorometil) benzil)piperazina-l-carboxilato de 1, 1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, tal como o Composto 1, o Composto 2, o Composto 3, o Composto 4, o Composto 5 ou o Composto 6 é coadministrado com um fármaco antiepilético, tal como topiramato, lamotrigina, levetiracetam, valproato, clonazepam, oxcarbazina ou carbamazepina.
[0342] Em algumas modalidades, 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluorometil) benzil)piperazina-l-carboxilato de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, tal como o Composto 1, o Composto 2, o Composto 3, o Composto 4, o Composto 5 ou o Composto 6 é coadministrado com um opioide, tal como morfina, codeina, oxicodona, oximorfona, tramadol, tapentadol, metadona, ou fentanil.
[0343] Em algumas modalidades, 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluorometil) benzil)piperazina-l-carboxilato de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, tal como o Composto 1, o Composto 2, o Composto 3, o Composto 4, o Composto 5 ou o Composto 6 é coadministrado com acetaminofeno. Em algumas modalidades, 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluorometil) benzil)piperazina-l-carboxilato de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, tal como o Composto 1, o Composto 2, o Composto 3, o Composto 4, o Composto 5 ou o Composto 6 é coadministrado com um fármaco anti
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163/214 inflamatório não esteroidal, tal como ibuprofeno, naproxeno, celecoxib ou diclofenaco. Em algumas modalidades, 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluorometil) benzil)piperazina-l-carboxilato de 1, 1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, tal como o Composto 1, o Composto 2, o Composto 3, o Composto 4, o Composto 5 ou o Composto 6 é coadministrado com um fármaco antirremáutico modificador da doença, tal como tofacitinib, leflunomida ou metotrexato.
[0344] Em algumas modalidades, 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluorometil) benzil)piperazina-l-carboxilato de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, tal como o Composto 1, o Composto 2, o Composto 3, o Composto 4, o Composto 5 ou o Composto 6 é coadministrado com exocanabinoides, tais como o delta-9-THC oral e os nabiximóis (Sativex).
[0345] Em algumas modalidades, 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluorometil) benzil)piperazina-l-carboxilato de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, tal como o Composto 1, o Composto 2, o Composto 3, o Composto 4, o Composto 5 ou o Composto 6 é coadministrado com um relaxante muscular tal como baclofeno e tizanidina. Em algumas modalidades, 4(2-(pirrolidin-l-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-lcarboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, tal como o Composto 1, o Composto 2, o Composto 3, o Composto 4, o Composto 5 ou o Composto 6 é coadministrado com diazepam.
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164/214 [0346] Em algumas modalidades, 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluorometil) benzil)piperazina-1-carboxilato de 1, 1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, tal como o Composto 1, o Composto 2, o Composto 3, o Composto 4, o Composto 5 ou o Composto 6 é coadministrado com um agente procinético, tal como metoclopramida, domperidona ou itoprida. Em algumas modalidades, 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluorometil) benzil)piperazina-1-carboxilato de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, tal como o Composto 1, o Composto 2, o Composto 3, o Composto 4, o Composto 5 ou o Composto 6 é coadministrado com um agonista de 5-HT4, tal como tegaserod ou mosaprida. Em algumas modalidades, 4(2-(pirrolidin-l-il)-4-(trifluorometil) benzil)piperazina-1carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, tal como o Composto 1, o Composto 2, o Composto 3, o Composto 4, o Composto 5 ou o Composto 6 é coadministrado com buspirona.
[0347] Em algumas modalidades, 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluorometil) benzil)piperazina-1-carboxilato de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, tal como o Composto 1, o Composto 2, o Composto 3, o Composto 4, o Composto 5 ou o Composto 6 é coadministrado com um neuroléptico, tal como pimozida, olanzapina, risperidona ou quetiapina.
[0348] Em algumas modalidades, 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluorometil) benzil)piperazina-1-carboxilato de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila, ou um sal ou solvato
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165/214 farmaceuticamente aceitável do mesmo, tal como o Composto 1, o Composto 2, o Composto 3, o Composto 4, o Composto 5 ou o Composto 6 é coadministrado com um inibidor da colinesterase, tal como donepezil, rivastigmina ou galantamina. Em algumas modalidades, 4-(2-(pirrolidin-lil) -4-(trifluorometil) benzil)piperazina-l-carboxilato de 1, 1, 1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, tal como o Composto 1, o Composto 2, o Composto 3, o Composto 4, o Composto 5 ou o Composto 6 é coadministrado com um antagonista de NMDA, tal como a memantina.
[0349] Em algumas modalidades, 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluorometil) benzil)piperazina-l-carboxilato de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, tal como o Composto 1, o Composto 2, o Composto 3, o Composto 4, o Composto 5 ou o Composto 6 é coadministrado com terapia de substituição da dopamina, tal como levodopa ou carbidopalevodopa. Em algumas modalidades, 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluorometil) benzil)piperazina-l-carboxilato de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, tal como o Composto 1, o Composto 2, o Composto 3, o Composto 4, o Composto 5 ou o Composto 6 é coadministrado com um inibidor de catecol-O-metil-transferase (COMT), tal como tolcapona ou entacapona. Em algumas modalidades, 4-(2-(pirrolidin-l-il)4- (trifluorometil) benzil)piperazina-l-carboxilato de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, tal como o Composto 1, o Composto 2, o Composto 3, o Composto 4, o Composto 5
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166/214 ou o Composto 6 é coadministrado com um agonista da dopamina, tal como bromocriptina, pramipexol ou ropinirol. Em algumas modalidades, 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluorometil) benzil)piperazina-l-carboxilato de 1, 1, 1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, tal como o Composto 1, o Composto 2, o Composto 3, o Composto 4, o Composto 5 ou o Composto 6 é coadministrado com um inibidor da monoamina oxidase (MAO) B, tal como selegilina ou rasagilina. Em algumas modalidades, 4-(2-(pirrolidin-l-il)4-(trifluorometil) benzil)piperazina-l-carboxilato de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, tal como o Composto 1, o Composto 2, o Composto 3, o Composto 4, o Composto 5 ou o Composto 6 é coadministrado com um agente anticolinérgico, tal como benztropina, triexifenidila ou prociclidina.
[0350] Em algumas modalidades, 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluorometil) benzil)piperazina-l-carboxilato de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, tal como o Composto 1, o Composto 2, o Composto 3, o Composto 4, o Composto 5 ou o Composto 6 é coadministrado com um antagonista da dopamina, tal como haloperidol, pimozida ou flufenazina. Em algumas modalidades, 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluorometil) benzil)piperazina-l-carboxilato de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, tal como o Composto 1, o Composto 2, o Composto 3, o Composto 4, o Composto 5 ou o Composto 6 é coadministrado com um inibidor de VMAT2
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167/214 que depleta a dopamina, tal como a tetrabenazina. Em algumas modalidades, 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluorometil) benzil)piperazina-l-carboxilato de 1, 1, 1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, tal como o Composto 1, o Composto 2, o Composto 3, o Composto 4, o Composto 5 ou o Composto 6 é coadministrado com um agonista alfaadrenérgico, tal como clonidina ou guanfacina.
[0351] Em algumas modalidades, 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluorometil) benzil)piperazina-l-carboxilato de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, tal como o Composto 1, o Composto 2, o Composto 3, o Composto 4, o Composto 5 ou o Composto 6 é coadministrado com inibidores seletivos da reabsorção da serotonina (SSRI), tais como fluoxetina, sertralina, paroxetina, citalopram ou escitalopram.
[0352] Em algumas modalidades, 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluorometil) benzil)piperazina-l-carboxilato de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, tal como o Composto 1, o Composto 2, o Composto 3, o Composto 4, o Composto 5 ou o Composto 6 é coadministrado com um estimulante, tal como metilfenidato, dextroanfetamina ou lisdexamfetamina. Em algumas modalidades, 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluorometil) benzil)piperazina-l-carboxilato de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, tal como o Composto 1, o Composto 2, o Composto 3, o Composto 4, o Composto 5 ou o Composto 6 é coadministrado com um antidepressivo, tal como bupropiona ou atomoxetina.
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168/214 [0353] Em algumas modalidades, 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluorometil) benzil)piperazina-l-carboxilato de 1, 1, 1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, tal como o Composto 1, o Composto 2, o Composto 3, o Composto 4, o Composto 5 ou o Composto 6 é coadministrado com um agonista da serotonina Ib/ld. Em algumas modalidades, 4-(2-(pirrolidinl-il) -4-(trifluorometil)benzil)piperazina-l-carboxilato de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, tal como o Composto 1, o Composto 2, o Composto 3, o Composto 4, o Composto 5 ou o Composto 6 é coadministrado com um triptano, tal como sumatriptano ou zolmitriptano.
[0354] Em algumas modalidades, 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluorometil) benzil)piperazina-l-carboxilato de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, tal como o Composto 1, o Composto 2, o Composto 3, o Composto 4, o Composto 5 ou o Composto 6 é coadministrado com um inibidor de glutamato, tal como o riluzol.
[0355] Em algumas modalidades, 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluorometil) benzil)piperazina-l-carboxilato de
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, tal como o Composto 1, o Composto 2, o Composto 3, o Composto 4, o Composto 5 ou o Composto 6 é coadministrado com um anti-histaminico Hl, tal como difenidramina, hidroxizina, cetirizina, loratadina ou desloratadina.
Kits/Artigos de Fabricação [0356] Para uso nos métodos terapêuticos de uso
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169/214 descritos no presente documento, os kits e artigos de fabricação são também descritos no presente documento. Tais kits incluem um carreador, embalagem ou recipiente, que está compartimentado para receber um ou mais recipientes, tais como frascos, tubos e semelhantes, cada um dos recipientes compreendendo um dos elementos separados a serem usados em um método descrito no presente documento. Os recipientes adequados incluem, por exemplo, garrafas, frascos, seringas e tubos de ensaio. Em uma modalidade, os recipientes são formados a partir de uma variedade de materiais tais como vidro ou plástico.
[0357] Os artigos de fabricação fornecidos no presente documento contêm materiais de embalagem. Os materiais de embalagem para uso em produtos farmacêuticos de embalagem incluem, por exemplo, Patente US ηΩ 5.323.907. Exemplos de materiais de embalagem farmacêutica incluem, sem limitação, embalagens em blister, garrafas, tubos, sacos, recipientes, garrafas e qualquer material de embalagem adequado para uma formulação selecionada e um modo de administração e tratamento pretendido.
[0358] Em algumas modalidades, os compostos ou composições farmacêuticas descritos no presente documento, são apresentados em uma embalagem ou dispositivo dispensador que pode conter uma ou mais formas farmacêuticas unitárias contendo o ingrediente ativo. 0 composto ou composição descrito no presente documento é embalado sozinho, ou é embalado com outro composto ou outro ingrediente ou aditivo. Em algumas modalidades, a embalagem contém um ou mais recipientes preenchidos com um ou mais dos ingredientes das composições farmacêuticas. Em algumas
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170/214 modalidades, a embalagem compreende folha metálica ou plástica, tal como um blister. Em algumas modalidades, a embalagem ou dispositivo dispensador é acompanhado por instruções para administração, tais como instruções para administrar os compostos ou composições para o tratamento de uma doença neoplásica. Em algumas modalidade, a embalagem ou dosador é acompanhado de uma notificação associada ao recipiente na forma prescrita por uma agência governamental que regula a fabricação, uso ou venda de produtos farmacêuticos, cuja notificação reflete a aprovação pela agência da forma do fármaco para administração humana ou veterinária. Em algumas modalidades, tal notificação, por exemplo, é a rotulagem aprovada pela U.S. Food and Drug Administration para medicamentos prescritos ou o folheto aprovado para o produto. Em algumas modalidades, as composições incluem um composto descrito no presente documento formulado em um carreador farmacêutico compatível, colocado em um recipiente apropriado e rotulado para tratamento de uma condição indicada.
[0359] Por exemplo, o(s) recipiente (s) incluem o Composto 1, o Composto 2, o Composto 3, o Composto 4, o Composto 5 ou o Composto 6, opcionalmente em uma composição ou em combinação com outro agente como no presente documento revelado. Tais kits incluem, opcionalmente, uma descrição ou etiqueta identificadora ou instruções relativas ao seu uso nos métodos descritos no presente documento.
[0360] Um kit normalmente inclui etiquetas que listam conteúdos e/ou instruções de uso, além de folhetos
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171/214 informativos com instruções de uso. Um conjunto de instruções também será incluído.
[0361] Em uma modalidade, uma etiqueta está sobre ou associada ao recipiente. Em uma modalidade, uma etiqueta está em um recipiente, em que as letras, números ou outros caracteres que formam a etiqueta estão anexados, moldados ou gravados no próprio recipiente; uma etiqueta é associada a um recipiente quando está presente dentro de um receptáculo ou portador que também contém o recipiente, por exemplo, como um folheto inserido na embalagem. Em uma modalidade, é usada uma etiqueta para indicar que os conteúdos devem ser usados para uma aplicação terapêutica específica. A etiqueta também indica as instruções de uso dos conteúdos, tal como nos métodos descritos no presente documento.
[0362] Em determinadas modalidades, as composições farmacêuticas são apresentadas em uma embalagem ou um dispositivo dosador que contém uma ou mais formas farmacêuticas unitárias contendo um composto fornecido no presente documento. A embalagem, por exemplo, contém uma folha metálica ou de plástico, tal como uma embalagem em blister. Em uma modalidade, a embalagem ou dispositivo dosador é acompanhado de instruções para administração. Ainda em outra modalidade, a embalagem ou dosador também é acompanhado de uma notificação associada ao recipiente na forma prescrita por uma agência governamental que regula a fabricação, uso ou venda de produtos farmacêuticos, cuja notificação reflete a aprovação pela agência da forma do fármaco para administração humana ou veterinária. Tal notificação, por exemplo, é a rotulagem aprovada pela U.S.
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Food and Drug Administration para medicamentos prescritos ou o folheto aprovado para o produto. Em uma modalidade, também são preparadas composições contendo um composto proporcionado no presente documento, formulado em um carreador farmacêutico compatível, colocadas em um recipiente apropriado e rotuladas para tratamento de uma condição indicada.
EXEMPLOS
Lista de abreviações [0363] Conforme usado acima e ao longo da descrição da invenção, as abreviações a seguir, exceto de indicado diferente, devem ser compreendidas com os significados a seguir:
ACN ou MeCN acetonitrila
Bn benzila
BOC ou Boc carbamato de terc-butila
t-Bu terc-butila
Cy ciclo-hexila
DCE dicloroetano (CICH2CH2CI)
DCM diclorometano (CH2CI2)
DIPEA OU DIEA di-isopropiletilamina
DMAP 4-(N, N-dimetilamino)piridina
DMF dimetilformamida
DMA N, N-dimetilacetamida
DMSO dimetilsulfóxido
equiv equivalente(s)
Et etila
Et2O éter dietílico
EtOH etanol
EtOAc acetato de etila
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173/214
HPLC cromatografia liquida de alta performance
Me metila
MeOH metanol
MS espectroscopia de massa
RMN ressonância magnética nuclear
RP-HPLC cromatografia liquida de alta pressão de fase reversa
TFA ácido trifluoroacético
THF tetra-hidrofurano
TLC cromatografia em camada fina
I. Síntese Química [0364] Salvo se estabelecido de outro modo, os reagentes e solventes foram usados como recebido de fornecedores comerciais. Os solventes anidros e artigos de vidro secos em forno foram usados para transformações sintéticas sensiveis à umidade e/ou ao oxigênio. Os rendimentos não foram otimizados. Os tempos de reação são aproximados e não foram otimizados. A cromatografia de coluna e cromatografia de camada fina (TLC) foram realizadas em gel de silica salvo se indicado de outro modo.
Exemplo 1. Preparação do Composto 1 (Forma 1) [[base livre]] [0365] A preparação do Composto 1 é revelada no documento WO 2013/103973, cujo conteúdo é incorporado por referência na sua totalidade.
Exemplo 2. Preparação do Composto 2 (Forma 1) [[mono-HCl]] [0366] Ao Composto 1 (20,0 g) em 9 v/p de éter tercbutil metilico foi adicionado HC1 cone. (1,06 eq) a 35 °C.
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174/214
A suspensão foi resfriada à temperatura ambiente e o sólido foi recolhido por filtração e lavado com éter terc-butil metílico. 0 sólido foi seco para produzir o Composto 2 (19, 3 g, 90 %) .
Exemplo 3. preparação do Composto 3 (Forma 1) [[bis-HCl]] [0367] 0 Composto 3 foi preparado de um modo semelhante ao descrito para o Composto 2 no Exemplo 2, exceto que foram utilizados 5 equivalentes de HC1 no procedimento.
II. Caracterização dos Compostos
Exemplo 1: Difração de raios X de pó (XRPD) [0368] A análise de XRPD foi realizada em um PANalytical X'pert pro, varrendo as amostras entre 3 e 35° 2Θ. 0 material foi suavemente comprimido em uma placa com vários poços com filme de polímero Kapton ou Mylar para suportar a amostra. A placa de múltiplos poços foi então carregada em um difratômetro PANalytical em execução no modo de transmissão e analisada, usando as seguintes condições experimentais:
[0369] Origem de dados brutos: Medição de XRD (*.XRDML)
Eixo de Varredura: Gonio
Posição inicial [°2θ]: 3,0066
Posição final [°2θ]: 34,9866
Tamanho do Passo [°2θ]: 0,0130
Tempo do Passo da digitalização [s]:
18,8700
Tipo de Digitalização: Contínuo
Modo PSD: Digitalização
Comprimento do PSD [°2θ]: 3,35
Deslocamento [°2θ]: 0,0000
Tipo de Fenda de Divergência: Fixo
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Tamanho de Fenda de Divergência [°]:
1,0000
Temperatura de Medição [°C] : 25,00
Material de Anodo: Cu
K-Alfal [Â]: 1,54060
K-Alfa2 [Â]: 1,54443
K-Beta [Â]: 1,39225
Razão de K-A2/K-A1: 0,50000
Configurações do Gerador: 40 mA, 40 kV
Raio do goniômetro [mm]: 240,00
Distância de Foco-Fenda de Divergência [mm]: 91,00
Monocromador de Feixe Incidente: Não
Fiação: Não
[0370] A análise de XRPD (Figura 1) da Forma 1 do
Composto 1 mostrou que a base livre é cristalina.
[0371] A análise de XRPD (Figura 9) da Forma 1 do
Composto 2 mostrou que esta forma do mono-cloridrato é
cristalina.
[0372] A análise de XRPD (Figura 28) da Forma 2 do
Composto 2 mostrou que esta forma < do mono-cloridrato é
cristalina.
[0373] A análise de XRPD (Figura 17) da Forma 1 do
Composto 3 mostrou que esta forma do bis-cloridrato é
cristalina.
[0374] A análise de XRPD (Figura 30) da Forma 1 do
Composto 4 mostrou que esta forma do besilato é cristalina. [0375] A análise de XRPD (Figura 31) da Forma 2 do Composto 4 mostrou que esta forma do besilato é cristalina.
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176/214 [0376] A análise de XRPD (Figura 38) da Forma 1do
Composto 5 mostrou que esta forma do mesilato é cristalina.
[0377] A análise por XRPD (Figura 42) da Forma 1do
Composto 6 mostrou que esta forma do fumarato é cristalina.
[0378] A análise por XRPD (Figura 46) da Forma 2do
Composto 6 mostrou que esta forma do fumarato é cristalina.
[0379] A análise por XRPD (Figura 49) da Forma 3do
Composto 6 mostrou que esta forma do fumarato é cristalina.
Exemplo 2: Microscopia de Luz Polarizada (PLM) [0380] A presença de cristalinidade (birrefringência) foi determinada usando um microscópio de polarização Olympus BX50, equipado com uma câmera Motic e software de captura de imagens (Motic Images Plus 2.0). Todas as imagens foram gravadas usando a lente objetiva de 20x, a menos que indicado de outra forma.
[0381] A análise de PLM da Forma 1 do Composto 1 mostrou partículas birrefringentes de morfologia tipo placa.
[0382] A análise de PLM da Forma 1 do Composto 2 mostrou partículas birrefringentes de morfologia semelhante a agulha/ripa.
[0383] A análise de PLM da Forma 2 do Composto 2 mostrou partículas birrefringentes de morfologia tipo placa.
[0384] A análise de PLM da Forma 1 do Composto 3 mostrou partículas birrefringentes de morfologia semelhante a bastonetes.
[0385] A análise de PLM da Forma 1 do Composto 6 mostrou partículas birrefringentes de morfologia tipo placa.
[0386] A análise de PLM da Forma 2 do Composto 6 mostrou partículas birrefringentes de morfologia tipo placa.
[0387] A análise de PLM da Forma 3 do Composto 6 mostrou
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177/214 partículas birrefringentes de morfologia tipo placa.
Exemplo 3: Análise termogravimétrica (TGA) [0388] Aproximadamente 5 mg de material foram pesados para um recipiente de alumínio aberto e carregados em um analisador termogravimétrico/térmico diferencial simultâneo (TG/DTA) e mantidos à temperatura ambiente. A amostra foi então aquecida a uma taxa de 10 °C/min de 25 °C a 300 °C ou 20 °C a 300 °C durante os quais a mudança no peso da amostra foi registrada juntamente com quaisquer eventos térmicos diferenciais (DTA). Nitrogênio foi usado como o gás de purga, a uma vazão de 100 ou 300 ml/min.
[0389] A TGA (Figura 2) da Forma 1 do Composto 1 mostrou uma perda de massa muito pequena de 0,1 % até cerca de 140 °C antes da degradação. DTA mostrou uma única endoterma com temperatura de início a cerca de 81,4 °C.
[0390] TG/DTA (Figura 10) da Forma 1 do Composto 2 mostrou uma pequena perda de peso de 0,3 % provavelmente devido à perda residual de solvente (água), seguida por uma perda de 8,3 % antes da degradação. DTA mostrou uma endoterma ampla com início em cerca de 159,4 °C. O início
correspondeu aos dados de DSC recebidos no Exemplo 4 .
[0391] A TGA (Figura 18) da Forma 1 do Composto 3
mostrou uma perda de 1,2 o 0 (provavelmente solvente
residual/água) seguida por uma perda de 8,2 % associada à primeira endotérmica. DTA mostrou uma endoterma ampla, com início em cerca de 89,3 °C e uma outra endoterma com início a cerca de 171,9 °C. 3,2 % seriam necessários para um monohidrato e 6,0 % para a perda de HC1.
[0392] TG/DTA (Figura 44) da Forma 1 do Composto 6 mostrou uma endoterma aguda com início a 128,1 °C e pico a
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133,4 °C.
[0393] TG/DTA (Figura 48) da Forma 2 do Composto 6 mostrou um evento térmico amplo com um início a cerca de 75 °C que corresponde a uma perda de massa de 8,1 %.
[0394] TG/DTA (Figura 51) da Forma 3 do Composto 6 mostrou um amplo evento térmico com um início a 106 °C que corresponde a uma perda de massa de 6,5 %. Um evento térmico é visto em torno de 200 °C, o que corresponde à sublimação do sólido, resultando em perda completa de massa.
Exemplo 4: Calorimetria de Varredura Diferencial (DSC) [0395] Aproximadamente 5 mg de material foram pesados em um recipiente de DSC de alumínio e vedados de modo não hermético com uma tampa de alumínio perfurada. O recipiente da amostra foi então carregado em um Seiko DSC6200 (equipado com um refrigerador) resfriado e mantido a 25 °C. Uma vez obtida uma resposta estável de fluxo de calor, a amostra e a referência foram aquecidas a 160 °C ou 175 °C ou 200 °C ou 205 °C ou 215 °C ou 220 °C a uma taxa de varredura de 10 °C/min e a resposta de fluxo de calor resultante foi monitorada.
[0396] Para o Composto 1, a amostra foi analisada por 1,5 ciclos. O nitrogênio foi usado como gás de purga, com vazão de 50 ml/min. A análise de DSC (Figura 3) da Forma 1 do Composto 1 mostrou uma endoterma aguda com temperatura de início a 80,3 °C.
[0397] A análise de DSC (Figura 11) da Forma 1 do Composto 2 mostrou uma endoterma aguda com uma temperatura de início de 181,6 °C, seguida por um pico a 192,6 °C. Isso ocorreu em uma temperatura mais alta do que por DTA e pode
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179/214 ser devido às diferentes preparações: A análise de DSC foi realizada em recipiente fechado com orificio de pino (não hermeticamente) , enquanto TG/DTA foi realizada em ambiente de recipiente aberto.
[0398] 0 material do Composto 2 (Forma 1) foi também aquecido a 140 °C e deixado resfriar. O material foi analisado por XRPD (Figura 12) , para determinar qualquer alteração de forma, que poderia ser consistente com uma transição de sólido-sólido. O material mostrou permanecer inalterado.
[0399] A análise de DSC (Figura 19) da Forma 1 do Composto 3 mostrou uma endoterma com inicio a 154,3 °C. Os dados recebidos mostram valores de 168,23 °C e 170,69 °C. Os eventos mais altos na análise de DSC podem refletir as diferentes preparações: A análise de DSC foi realizada em um recipiente fechado com orificio de pino (não hermeticamente), enquanto a TGA foi realizada em recipiente aberto.
[0400] A análise de DSC (Figura 45) da Forma 1 do Composto 6 mostrou uma endoterma com inicio a 126,4 °C. A análise de DSC foi realizada em um recipiente fechado com orificio de pino (não hermeticamente), enquanto a TGA foi realizada em recipiente aberto.
[0401] A análise de DSC (Figura 52) da Forma 3 do Composto 6 mostrou uma endoterma com inicio a 106,9 °C. A análise de DSC foi realizada em um recipiente fechado com orificio de pino (não hermeticamente), enquanto a TGA foi realizada em recipiente aberto.
Exemplo 5: Sorção Gravimétrica de Vapor (GVS) [0402] Aproximadamente 10 mg de amostra foram colocados
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180/214 em um recipiente de equilíbrio de absorção de vapor de malha e carregados em uma balança Analisadora de Sorção de Umidade IGASorp da Hiden Analytical. A amostra foi submetida a um perfil de rampa de 40 - 90 % de umidade relativa (RH) a incrementos de 10 %, mantendo a amostra em cada etapa até que um peso estável fosse atingido (98 % de conclusão da etapa). Após a conclusão do ciclo de sorção, a amostra foi seca usando o mesmo procedimento para 0 % de RH, e finalmente levada de volta ao ponto inicial de 40 % de RH. A variação de peso durante os ciclos de sorção/dessorção foi plotada, permitindo que a natureza higroscópica da amostra fosse determinada.
[0403] A análise de GVS (Figura 4) da Forma 1 do Composto 1 mostrou que a base livre era muito não higroscópica com uma absorção de < 0,07 % em peso a 90 % de RH. A análise pós-GVS por XRPD (Figura 5) mostrou que o material permanece inalterado, indicando alta estabilidade desta forma em direção a umidades extremas.
[0404] A análise de GVS (Figura 13) da Forma 1 do Composto 2 mostrou que o material era muito não higroscópica com absorção < 0,1 % em peso a 90 % de RH. A análise pós-GVS por XRPD (Figura 14) mostrou que o material permanece inalterado, indicando alta estabilidade desta forma em direção a umidades extremas.
[0405] A análise de GVS (Figura 20) da Forma 1 do Composto 3 mostrou que o material era ligeiramente higroscópico com uma absorção de 1,4 % a 90 % de RH. O grande passo entre 0 e 10 % de RH sugere que o material pode ser hidratado. A análise pós-GVS pelo XRPD (Figura 21) mostrou que o material permanece inalterado.
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181/214 [0406] A análise de GVS (Figura 53) da Forma 1 do Composto 6 mostrou que o material era não higroscópico com absorção de 0,11 % a 90 % de RH. A análise pós-GVS pelo XRPD (Figura 55) mostrou que o material permanece inalterado.
[0407] A análise de GVS (Figura 54) da Forma 3 do Composto 6 mostrou que o material era não higroscópico com uma absorção de 0,08 % a 90 % de RH. A análise pós-GVS por XRPD mostrou pequenas alterações, indicando que a forma cristalina pode ter mudado durante o experimento de GVS. Quando a Forma 3 foi estressada com umidade elevada por 1 semana, converteu-se para a Forma 1 do Composto 6.
Exemplo 6: Sorção Dinâmica de Vapor (DVS) [0408] Aproximadamente 10 mg de amostra foram colocados em um recipiente de balanço de sorção de vapor de malha e carregados em uma balança de sorção dinâmica de vapor de DVS-1 por Sistemas de Medição de Superfície. A amostra foi submetida a um perfil de rampa de 40 - 90 % de umidade relativa (RH) a incrementos de 10 %, mantendo a amostra em cada etapa até que um peso estável fosse atingido (99,5 % de conclusão da etapa). Após a conclusão do ciclo de sorção, a amostra foi seca usando o mesmo procedimento para 0 % de RH e depois um segundo ciclo de sorção de volta para 40 % de RH. As variações de peso durante os ciclos de sorção/dessorção foi plotada, permitindo que a natureza higroscópica da amostra fosse determinada. A análise de XRPD foi então realizada em qualquer sólido retido.
Exemplo 7: Titulação Coulométrica de Karl Fischer (KF) [0409] Aproximadamente 10-15 mg de material sólido foram pesados com precisão para um frasco. O sólido foi então
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182/214 introduzido manualmente na célula de titulação de um Titulador Compacto Mettler Toledo C30. 0 frasco foi pesado de volta após a adição do sólido e o peso do sólido adicionado foi inserido no instrumento. A titulação foi iniciada assim que a amostra se dissolveu completamente na célula. 0 teor de água foi calculado automaticamente pelo instrumento como uma porcentagem e os dados foram impressos .
[0410] A análise de KF da Forma 1 do Composto 2, que foi realizada para comparação com a Forma 3, calculou 1,4 % de água. Um mono-hidrato exigiria 3,1 %. Até cerca de 0,5 % pode ser devido à introdução da amostra na célula. Este valor calculado é mais alto do que o esperado da análise de TG/DTA e GVS, embora não haja sugestão de água ligada em rede.
[0411] A análise de KF da Forma 1 do Composto 3 calculou 3,2 % de água. Um mono-hidrato requer 3,1 %.
Exemplo 8: Espectroscopia de Infravermelho (IR) [0412] A espectroscopia de infravermelho foi realizada em espectrômetro Bruker ALPHA P. Material suficiente foi colocado no centro da placa do espectrômetro e os espectros foram obtidos usando os seguintes parâmetros:
[0413] Resolução: 4 cm 1
Tempo de Verificação de Fundo: 16 varreduras
Tempo de Verificação de Amostra: 16 varreduras
Coleção de dados: 4000 a 400 cnr1
Espectro do resultado: Transmitância [0414] A análise de IR do Composto 1 é representada na Figura 6.
Exemplo 9: Ressonância Magnética Nuclear de 1 H (1H-RMN)
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183/214 [0415] Experimentos de 1H-RMN foram realizados em um instrumento Bruker AVA500 (frequência: 500 MHz) . Os experimentos foram realizados em DMSO deuterado e cada amostra foi preparada para cerca da concentração de 10 mM.
[0416] O espectro de 1H-RMN do Composto 1 é mostrado na Figura 7. A pureza é mostrada no Exemplo 10. A análise de IR é mostrada no Exemplo 8. A caracterização adicional por XRPD, PLM, TG/DTA, DSC e GVS nos Exemplos 1-5 mostra que esta amostra é a Forma 1 do Composto 1.
[0417] O espectro de 1H-RMN do Composto 2 é mostrado na Figura 15. A pureza é mostrada no Exemplo 10. A caracterização adicional por XRPD, PLM, TG/DTA, DSC, GVS, KF e IC nos Exemplos 1-5, 7 e 11 mostra que esta amostra é a Forma 1 do Composto 2.
[0418] O espectro de 1H-RMN do Composto 3 é mostrado na Figura 22. A pureza é mostrada no Exemplo 10. A caracterização adicional por XRPD, PLM, TG/DTA, DSC, GVS, KF e IC nos Exemplos 1-5, 7 e 11 mostra que esta amostra é a Forma 1 do Composto 3.
[0419] O espectro de 1H-RMN do Composto 6 é mostrado na Figura 56. A pureza é mostrada no Exemplo 10. A caracterização adicional por XRPD, PLM, TG/DTA, DSC e GVS nos Exemplos 1-5 mostra que esta amostra é a Forma 1 do Composto 6.
Exemplo 10: Detecção por Cromatografia Liquida de Alto Desempenho - Ultravioleta (HPLC-UV) [0420] HPLC-UV foi realizado usando os seguintes parâmetros:
[0421] Instrumento: HPLC - Agilent 1100 com detector de UV
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184/214
Coluna :
4, 6 mm
Waters XBridge C18 3,5 gm 150 x
Temperatura de Coluna: 40 °C
Comprimento de UV: 265 nm
Volume de Injeção: 25 gL
Vazão: 1,0 ml/min
Fase Móvel A:
Acetato de amônio aquoso a 10 mM pH 8,5
Fase Móvel B:
Acetonitrila
Programa de Gradiente
Tempo (minutos) Solvente B [%]
0 60
1 60
30 90
38 90
39 60
45 60
[0422] A pureza por HPLC do Composto 1 foi medida como
sendo > 99, 9 % (ver Figura 8).
[0423] A pureza por HPLC do Composto 2 foi medida como
sendo > 99, 9 % (ver Figura 16).
[0424] A pureza por HPLC do Composto 3 foi medida como
sendo > 99, 8 % (ver Figura 23).
[0425] A pureza por HPLC do Composto 6 foi medida como
sendo > 99, 9 % (ver Figura 57).
Exemplo 11: Cromatografia Iônica (IC)
[0426] A cromatografia iônica foi realizada usando os seguintes parâmetros:
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185/214 [0427] Coluna: Dionex lonPac AS14A-5pm, 3 x
150 mm
Coluna da Guarda: Dionex lonPac AG14A-5pm, 3 x
0 mm
Fase Móvel: Na2CO3 a 8 mM/NaHCOs a 1 mM
Vazão: 0,5 ml/min
Tempo de execução: 15 minutos
Supressão do detector: 50 mA, regenerante de água, conforme necessário
Temperatura de Coluna: 30 °C
Volume de Injeção: 25 pL [0428] análise de IC do Composto 2 (preparação de amostra usando água: 2-propanol (20 % de solvente)) calculou 5,9 % p/p de HC1, o que equivale a 0,86 mol de HCl:base livre. Repetir a análise (preparação da amostra usando água: metanol (50 % de solvente)) calculou 6,4 % p/p de HC1, o que equivale a 0,95 mol de HCl:base livre. A preparação de metanol resultou em melhores resultados concordantes (2 injeções para cada amostra).
[0429] A análise de Cl inicial do Composto 3 (preparação da amostra usando água: 2-propanol (20 % de solvente)) calculou 11,2 % p/p de HC1, o que equivale a 1,95 mol de HCl:base livre. A preparação da amostra de análise repetida usando água:metanol (50 % de solvente) calculou 11,1 % p/p de HC1, o que equivale a 1,94 mol de HCl:base livre.
Exemplo 12: Rastreio de Solubilidade de Solvente para o Composto 1 [0430] Cerca de 100 mg de base livre foram dissolvidos em 1,1 ml de diclorometano e concentrados a vácuo para produzir uma goma clara, que se converteu em um sólido
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186/214 estático branco depois de repousar. A amostra foi analisada por XRPD para confirmar a cristalinidade. A análise de PLM também foi conduzida à medida que a orientação preferencial foi observada por XRPD.
[0431] Cerca de 100 mg de base livre foram dissolvidos em 1 ml de acetona e concentrados a vácuo para produzir uma goma clara que se converteu em um sólido branco após riscar com uma espátula. A amostra foi analisada por XRPD para confirmar a cristalinidade. A análise de PLM também foi conduzida à medida que a orientação preferencial foi observada por XRPD.
[0432] Cerca de 200 mg de base livre foram moidos em um moinho de bolas a 50 Hz por 6 horas e o sólido resultante foi encontrado como estando estático.
[0433] Cerca de 100 mg de base livre foram dissolvidos em 1 ml de acetona e 1 ml de DCM. Ambas as soluções foram filtradas com seringa para remover quaisquer sementes e deixadas evaporar à temperatura ambiente em novos frascos.
[0434] O composto 1 que foi concentrado a vácuo de ambos dentre DCM e acetona foi verificado como permanecendo como a Forma 1. Além disso, ambos os experimentos de evaporação de DCM e acetona e 6 horas de experimentos de moagem foram verificados como retornando ao material da Forma 1 cristalina.
[0435] Como as tentativas para preparar o Composto 1 amorfo foram mal sucedidas, foi usado material da Forma 1 cristalina no rastreio de solubilidade em solvente.
[0436] Cerca de 10 mg do Composto 1 cristalino foram colocados em 32 frascos e alíquotas de 5 volumes foram adicionadas dos sistemas de solvente apropriados foram
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187/214 adicionadas ao frasco apropriado. Entre cada adição, a mistura foi verificada quanto à dissolução e se nenhuma dissolução fosse aparente, a mistura era aquecida a cerca de 40 °C e verificada novamente. Este procedimento foi continuado até a dissolução ser observada ou até 100 volumes de solvente terem sólido adicionados. Após a adição de 100 volumes, mais 100 volumes foram adicionados às amostras que não foram dissolvidas para produzir um total de 200 volumes. Se 200 volumes foram adicionados sem dissolução, a solubilidade foi calculada abaixo deste ponto (<5 mg/ml). Os resultados são listados na Tabela 1.
Tabela 1. Resultados do rastreio de solubilidade para o Composto 1
Solvente Solubilidade Aproximada (mg/ml)
Acetona >202
Acetona:água (50 %) >202*
Acetonitrila >196
Anisol >200
Diclorometano >198
Éter diisopropílico >208
Dimetilacetamida >204
Dimetilformamida >204
Dimetiisulfóxido 50
1,4-Dioxano >206
Etanol 67
Acetato de etila >198
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Solvente Solubilidade Aproximada (mg/ml)
Acetato de isopropila >198
Metanol 72
Metanol:água (50 %) <5
Metil etil cetona >202
Metil isobutil cetona >196
N-Metil-2pirrolidona >198
2-Propanol A A
2-Propanol:água (50 %) <5
Éter terc-butil metílico >196
Tetra-hidrofurano >198
Tolueno >202
Água <5
1-Butanol 39
2-Etoxietanol 103
2-Metil-tetra- hidrofurano >200
Benzonitrila >214
Clorobenzeno 69
Heptano 49
Hexanos 49
Álcool terc-amilico 69
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Solvente Solubilidade Aproximada (mg/ml)
*precipitou depois de cerca de 30 minutos **precipitou depois de cerca de 2 dias [0437] Verificou-se que o Composto Cristalino 1 dissolveu-se completamente (> 5 mg/ml) em 29 dos 32 sistemas de solvente. Em particular, houve alta solubilidade (>196 mg/ml) em 19 dos 32 sistemas de solvente examinados, solubilidade moderada (>39 mg/ml) em 10 dos 32 sistemas de solvente examinados e fraca solubilidade (<5 mg/ml) em 3 dos 32 examinaram sistemas de solvente. Observou-se que a amostra de acetona:água (50 %) precipitou após cerca de 30 minutos. Observou-se que a amostra de 2propanol precipitou após cerca de 2 dias.
[0438] A análise de XRPD foi realizada em todas as amostras; as amostras que se dissolveram foram deixadas evaporar. Estas análises de XRPD indicaram a observação da Forma 1 do Composto 1 em todas as amostras. As amostras de dimetilformamida, etanol, metanol, 1-butanol, 2-etoxietanol e heptano que exibiram orientação preferencial foram ainda analisadas por PLM.
Exemplo 13: Rastreio de Polimorfo Primário do Composto 1 [0439] Os seguintes experimentos foram realizados em 24 solventes (acetona, 50:50 de acetona/água, acetonitrila, anisol, éter di-isopropilico, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, etanol, acetato de etila, metanol, metil etil cetona, metil isobutil cetona, N-metil-2-pirrolidona,
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2-propanol, éter terc-butil metilico, tetra-hidrofurano, toluene, 1-butanol, 2-etoxietanol, benzonitrila, clorobenzeno, heptane, hexano e álcool terc-amilico).
[0440] A. Experimentos de Ciclagem de Temperatura [0441] Os resultados obtidos a partir dos experimentos de aproximação da solubilidade foram usados para preparar suspensões para o ciclo de temperatura. As suspensões foram submetidas a ciclos de temperatura a 40 °C em ciclos de 4 horas por um periodo de 48 horas (suspensões foram mantidas a 40 °C por 4 horas seguidas por um periodo de retenção de 4 horas, as taxas de resfriamento/aquecimento após períodos de retenção de 4 horas foram de cerca de 1 °C/min). Após o ciclo de temperatura, a maioria das amostras foi armazenada em um freezer para obter sólidos.
[0442] B. Experimentos de resfriamento com Colapso [0443] Experimentos de resfriamento com colapso foram realizados através da colocação de soluções saturadas filtradas do material, em cada um dos 24 sistemas de solvente selecionados, em ambientes de 2 °C e -18 °C. Qualquer material sólido foi então recuperado e deixado secar em condições ambientais antes da análise.
[0444] C. Repreparação do resfriamento com Colapso de Metanol (-18 °C) [0445] A amostra de resfriamento com colapso de metanol a -18 °C foi repreparada para determinar se os picos adicionais que foram observados na amostra inicial eram reprodutiveis.
[0446] Preparou-se uma suspensão do Composto 1 em 200 pL de metanol, filtrou-se com seringa e armazenou-se no congelador. Dentro de cerca de 2 horas o sólido se formou e
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191/214 foi analisado por XRPD.
[0447] D. Experimentos de adição de antissolvente [0448] Os experimentos de adição de antissolvente foram conduzidos à temperatura ambiente (cerca de 22 °C) adicionando o antissolvente selecionado a soluções saturadas filtradas do material. 0 antissolvente foi adicionado a cada um dos 24 sistemas de solvente selecionados para produzir misturas de solvente:antissolvente de 50:50, e armazenou-se no refrigerador para estimular a precipitação. Água desionizada foi usada como antissolvente para todas as amostras. Adicionou-se mais uma alíquota de antissolvente às amostras que não precipitaram.
[0449] E. Experimentos de evaporação [0450] Os experimentos de evaporação foram conduzidos permitindo que os solventes de soluções saturadas filtradas, em cada um dos 24 sistemas de solvente, evaporassem em condições ambientais em frascos abertos. Qualquer material sólido produzido foi então recuperado e analisado após a amostra ter evaporado até secura.
[0451] Amostras destes experimentos foram analisadas por XPRD. Os resultados do ciclo de temperatura foram consistentes com as amostras de solubilidade no Exemplo 9. A Forma 1 foi obtida de todos os experimentos que tinham sólido suficiente para análise, sugerindo um sistema monomórfico.
[0452] As amostras que apresentaram a orientação preferencial foram analisadas por PLM e mostraram morfologias semelhantes a placas, como foi observado para o material do Composto 1 inicial (ver Exemplo 2) .
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192/214
Exemplo 14: Rastreio de Solubilidade de Solvente para o Composto 2 [0453] Aproximadamente 100 mg de sal de HC1 (Forma 1,
Composto 2) foram moidos em moinho de esferas a 50 Hz e analisados por XRPD após 15 e 30 minutos, para testar como o material facilmente amorfo podia ser obtido. Após 15 minutos de moagem, o sal de HC1 (100 mg) era fracamente cristalino; no entanto, após 30 minutos de moagem, verificou-se que o sal de HC1 era amorfo.
[0454] Aproximadamente 500 mg de sal de HC1 (Forma 1,
Composto 2) foram moidos a 50 Hz e analisados por XRPD a cada 30 minutos até 3,5 horas. Após 3 horas de moagem, o sal de HC1 (500 mg) apresentou uma cristalinidade minima; no entanto, após 3,5 horas, verificou-se que o sal de HC1 era amorfo.
[0455] Aproximadamente 10 mg de sal de HC1 amorfo (da batelada de 500 mg) foram colocados em cada um dos 28 frascos e foram adicionadas alíquotas de 5 volumes dos sistemas de solvente apropriados ao frasco apropriado. Entre cada adição, a mistura foi verificada quanto à dissolução e se nenhuma dissolução fosse aparente, a mistura era aquecida a cerca de 40 °C e verificada novamente. Este procedimento foi continuado até a dissolução ser observada ou 100 volumes de solvente terem sido adicionados. Em seguida, uma adição adicional de 100 volumes foi adicionada às amostras que não estavam dissolvidas. Se 200 volumes de solvente foram adicionados sem dissolução do material, a solubilidade foi calculada abaixo deste ponto. Os resultados são listados na Tabela 2. Tabela 2. Resultados do rastreio de solubilidade para o
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Composto 2
Solvente Solubilidade Aproximada (mg/ml)
Acetona 40
Acetona:água (50 %) <5*
Acetonitrila 40
Anisol <5*
Diclorometano 70**
Éter diisopropilico <5
Dimetilacetamida 99
Dimetilformamida 99
Dimetilsulfóxido 66
1,4-Dioxano 5
Etanol 33
Acetato de etila 5
Acetato de isopropila <5
Metanol 101
Metanol:água (50 %) <5
Metil etil cetona 28
Metil isobutil cetona <5*
N-Metil-2pirrolidona 101
2-Propanol 5
2-Propanol:água (50 %) <5*
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Solvente Solubilidade Aproximada (mg/ml)
Éter terc-butil metílico <5
Tetra-hidrofurano 25**
Tolueno <5
Água <5
1-Butanol <5
2-Etoxietanol 49**
2-Metil-tetra- hidrofurano <5
Álcool terc-amílico <5
* dissolução parcial ** Precipitou de um dia para o outro [0456] Verificou-se que o Composto Amorfo 2 se dissolve completamente (> 5 mg/ml) em 15 dos 28 sistemas de solvente. Acetona: Observou-se que a amostra de água (50 %) precipitou após cerca de 2 h, a dissolução foi inicialmente observada em 18 mg/ml. Observou-se que as amostras de diclorometano, tetra-hidrofurano e 2-etoxietanol precipitaram de um dia para o outro.
[0457] As amostras que se dissolveram foram deixadas evaporar (para além dos solventes DMA, DMF, DMSO e NMP). A análise de XRPD foi realizada em todas as amostras restantes nas quais os sólidos foram obtidos. Dessas amostras, o sólido de 14 sistemas de solvente (acetona, anisol, diclorometano, éter di-isopropílico, etanol, acetato de isopropila, metil etil cetona, metil isobutil cetona, éter terc-butil metílico, tetra-hidrofurano,
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195/214 tolueno, 2-etoxietanol, 2-metil tetra-hidrofurano e álcool terc-amilico) era uma forma anteriormente não observada, Forma 2, do Composto 2 e o sólido de 3 sistemas de solvente (1,4-dioxano, acetato de etila e 2-propanol) era a Forma 1 do Composto 2. Cinco sistemas de solvente (1:1::acetona: água, 1:1:: metanol: água, 1:1::2propanol:água, água, e 1-butanol) não forneceram material sólido ou de base livre (Composto 1) . Dois sistemas de solvente (acetonitrila e metanol) forneceram uma mistura das Formas 1 e 2 do Composto 2 (Figuras 24A-24D).
Exemplo 15: Rastreio de Polimorfo Primário do Composto 2
I. Exploração de Pollmorflsmo por Cristalização Reativa [0458] Oito sistemas de solvente (acetona, diclorometano, etanol, acetato de etila, metanol, 2propanol, éter terc-butil metilico, e tetra-hidrofurano) foram selecionados para as cristalizações reativas. Aproximadamente 50 mg de base livre foram dissolvidos em 250 pL a 1250 pL de solvente. Adicionou-se um equivalente de HC1 de uma solução de estoque (200 pL) no solvente apropriado. A adição de ácido foi realizada a 40 °C com agitação, depois a solução foi deixada resfriar. Por adição de ácido, a amostra de éter terc-butil metilico foi a única amostra em que foi observada precipitação direta. No entanto, o precipitado foi redissolvido e depois reprecipitado após resfriamento até a temperatura ambiente. Após agitação à temperatura ambiente por cerca de 20 h, a amostra de 2-propanol tinha uma quantidade muito pequena de precipitado. O heptano foi então adicionado a todas as amostras, com excepção do t-BME, que fornece misturas de solvente:antissolvente de 50:50. A amostra de metanol
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196/214 resultante foi imiscivel com heptano. 0 precipitado foi observado nas amostras de acetona, acetato de etila, 2propanol e THF. Obteve-se um precipitado das misturas de DCM/heptano e etanol/heptano após armazenamento no frigorífico por cerca de 5 dias.
[0459] As amostras foram analisadas por XRPD. Acetona, etanol e éter terc-butil metilico forneceram a Forma 2 do Composto 2. Os sólidos de diclorometano forneceram dados fracos para a Forma 2 do Composto 2. Acetato de etila e tetra-hidrofurano forneceram a Forma 1 do Composto 2. 02propanol forneceu uma mistura das Formas 1 e 2 e o metanol não forneceu sólidos (Figura 25).
[0460] TG/DTA da Forma 2 a partir de éter terc-butil metilico mostrou que o material difere da Forma 1 e é uma forma anidra. TGA mostrou uma perda gradual de 0,3 % desde o inicio, seguido do inicio da degradação. DTA mostrou uma pequena endoterma com inicio em cerca de 78,8 °C, uma endoterma com inicio a cerca de 163,7 °C e uma endoterma com pico a cerca de 199,5 °C (Figura 26).
[0461] A análise de DSC da Forma 2 do etanol mostrou uma endoterma com temperatura inicial de 200,4 °C (Figura 27).
[0462] A análise de KF calculou 1,6 % de água para a Forma 2 a partir de acetona. Este valor é maior que o esperado da análise térmica. Qualquer água presente não deve ser ligada à rede.
[0463] A análise de IC da Forma 2 a partir de éter tercbutil metilico (preparação de amostra usando água: metanol (50 % de solvente)) calculou 6,0 % p/p de HC1, o que equivale a 0,89 mol de HCl:base livre.
II. Uso do Sal de HC1 Amorfo na Triagem de Polimorfos por
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Cristalização do Sal de HC1 [0464] Aproximadamente 1 g de sal de HC1 (Composto 2) foi moldo em um moinho de bolas a 50 Hz e analisado por XRPD a cada hora por 5 horas. Verificou-se que o sal de HC1 (1 g) era predominantemente amorfo após 5 horas de moagem e mostrou diminuir apenas ligeiramente a cristalinidade entre 4 e 5 horas de moagem.
[0465] Vinte e quatro sistemas de solvente foram usados para esta seleção de polimorfos. Misturas de água e água foram evitadas devido à dissociação observada na avaliação da solubilidade.
[0466] A. Experimentos de Ciclagem de Temperatura [0467] Os resultados obtidos a partir dos experimentos de aproximação da solubilidade foram usados para preparar suspensões para o ciclo de temperatura. As suspensões foram submetidas a ciclos de temperatura a 40 °C em ciclos de 4 horas por um periodo de 24 horas (suspensões foram mantidas a 40 °C por 4 horas seguidas por um periodo de retenção à temperatura ambiente de 4 horas, as taxas de resfriamento/aquecimento após períodos de retenção de 4 horas foram de cerca de 1 °C/min).
[0468] B. Experimentos de Resfriamento com Colapso [0469] Experimentos de resfriamento com colapso foram realizados através da colocação de soluções saturadas filtradas do material, em cada um dos 24 sistemas de solvente selecionados, em ambientes de 2 °C e -18 °C. Qualquer material sólido foi então recuperado e deixado secar em condições ambientais antes da análise.
[0470] C. Experimentos de Adição de antissolvente [0471] Os experimentos de adição de antissolvente foram
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198/214 conduzidos à temperatura ambiente (cerca de 22 2C) adicionando o antissolvente selecionado às soluções saturadas filtradas do material, em cada um dos 24 sistemas de solvente selecionados para produzir misturas de solvente:antissolvente de 50:50. Essas amostras foram armazenadas no refrigerador para incentivar a precipitação. O t-BME foi utilizado como o antissolvente para todas as amostras, à parte das amostras de DMSO e t-BME onde foi utilizado tolueno. Adicionou-se mais uma alíquota de antissolvente às amostras que não precipitaram.
[0472] D. Experimentos de evaporação [0473] Os experimentos de evaporação foram conduzidos permitindo que os solventes evaporassem de soluções saturadas filtradas do material, em cada um dos 24 sistemas de solvente, em condições ambientais em frascos abertos. Qualquer material sólido produzido foi então recuperado e analisado após o solvente ter evaporado até secura. Depois de cerca de 17 dias à temperatura ambiente a amostra de anisol foi evaporada a 50 °C para produzir sólido.
[0474] Amostras destes experimentos foram analisadas por XPRD. Os resultados do ciclo de temperatura foram consistentes com as amostras de solubilidade além de:
• 1,4-dioxano, acetato de etila e 2-propanol: A Forma 1
foi obtida a partir de amostras de solubilidade e a Forma 2
foi obtida a partir de ciclos de temperatura;
• DIPE e t-BME: A Forma 2 foi obtida a partir do
rastreio de solubilidade e as misturas da Forma 1 e 2 foram obtidas a partir de ciclos de temperatura;
• acetonitrila e metanol: As misturas de Forma 1 e 2 foram obtidas a partir do rastreio de solubilidade e a
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Forma 2 foi obtida a partir de ciclos de temperatura;
• MIBK: A forma 2 foi obtida a partir do rastreio de solubilidade e o material amorfo foi obtido a partir de ciclos de temperatura, embora pouco sólido pudesse ser analisado.
[0475] A Forma 2 foi obtida a partir de 50 experimentos diferentes e verificou-se consistir em morfologias tipo placa ou agulha.
[0476] A Forma 3 da evaporação do anisol (obtida por evaporação da placa de aquecimento a 50 °C) mostrou ser provavelmente um degradante, a pureza foi medida como sendo de 96,5 %. Devido à pequena quantidade de amostra, esta amostra não foi analisada por PLM.
[0477] Picos adicionais foram observados a cerca de 6,2 e 18,1° 2Θ da evaporação da Forma 2 de MIBK, mas isso não foi suficiente para ser atribuído como uma forma diferente.
Exemplo 16: Rastreio de Polimorfo Secundário do Composto 2 [0478] A Forma 2 do Composto 2 foi ampliada em dois solventes. 0 material foi submetido a testes de estabilidade de 7 dias e/ou avaliação da solubilidade em água. 0 teste de estabilidade de 7 dias foi conduzido da seguinte forma. 0 material foi exposto a ambientes de 40 °C/75 % de RH, luz ambiente e 80 °C por 7 dias e os sólidos resultantes analisados por XRPD para determinar se ocorreram quaisquer alterações, e por HPLC para determinar a pureza. A avaliação da solubilidade aquosa foi conduzida como segue. Foi criada uma suspensão em água desionizada (5,1 mg da Forma 2 e 300 pL de água) e agitada por cerca de 24 horas à temperatura ambiente (cerca de 22 °C) . O pH inicial e o pH final foram medidos. A mistura resultante
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200/214 foi então isolada por filtração por centrifugação, e a solução obtida foi analisada por HPLC para calcular a concentração de material dissolvido. O sólido remanescente foi analisado por XRPD para determinar se ocorreram quaisquer alterações na suspensão.
[0479] A. Ampliação da Forma 2 (Composto 2) de Acetona [0480] Aproximadamente 300 mg do Composto 1 foram dissolvidos em 1 ml de acetona. Um equivalente de HC1 foi adicionado de uma solução estoque em acetona (200 pL) a 40 °C com agitação. A solução resultante foi então deixada resfriar. Na adição de ácido, a amostra permaneceu uma solução clara. O heptano foi então adicionado para produzir misturas de solvente:antissolvente de 50:50. Depois de agitar por cerca de 1 hora, formou-se uma suspensão fina (com um sólido insuficiente para análise de XRPD) e a amostra foi armazenada no refrigerador por cerca de 64h para fornecer uma suspensão branca. O material sólido foi isolado por filtração e analisado por XRPD (Figura 28). O material foi então seco sob vácuo por cerca de 6 h e reanalisado por XRPD. O rendimento obtido foi de 127 mg.
[0481] A análise de XRPD mostrou que a Forma 2 foi ampliada com sucesso, mas com menor cristalinidade após a secagem. A análise de PLM mostrou que a Forma 2 consiste em partículas birrefringentes de morfologia semelhante à placa. TG/DTA mostrou que o material era consistente com a Forma 2 a partir da cristalização reativa com t-BME, com o artefato a cerca de 79 °C não estava mais presente. TGA mostrou uma perda de 0,5 % desde o inicio, seguido do inicio da degradação. DTA mostrou uma endoterma com temperatura de inicio a cerca de 159,1 °C. A análise de DSC
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201/214 mostrou uma endoterma com temperatura de início de 197,6 °C; Esta análise foi realizada com uma pequena quantidade de material devido ao material insuficiente. A análise de DVS mostra a Forma 2 como não higroscópica, com <0,12 % de absorção total a 90 % de RH. A diferença na massa inicial e final a 40 % de RH podería indicar uma pequena quantidade de solvente residual presente no material de entrada. A análise de XRPD pós-DVS mostrou que o material permanece na mesma forma cristalina. A análise de 1H-RMN mostrou que o material corresponde à estrutura fornecida sem solvente residual observado. A pureza por HPLC foi medida como sendo de 99,9 %. Análise de IC (preparação de amostras usando água: metanol (50 % de solvente)) calculou 6,3 % p/p de HC1, o que equivale a 0,95 mol de HCl:base livre. O material mostrou que a mesma forma permaneceu sob ambientes de 40 °C/75 % de RH, luz ambiente e 80 °C por 7 dias. A pureza da HPLC foi encontrada inalterada: > 99,9 % de pureza (40 °C/75 % de RH) ; > 99, 9 % de pureza (ambiente) ; 99,9 % de pureza (80 °C). A solubilidade aquosa foi medida para ser 0,5 mg/ml. A Forma 2 foi verificada dissociando-se na base livre, como foi anteriormente observado no rastreio da solubilidade usando material amorfo. O pH inicial medido foi 1,87 e o pH final foi 1,68 (o pH da água desionizada medido foi 5,91).
[0482] B. Ampliação da Forma 2 (Composto 2) a partir de Acetona (secagem reduzida) [0483] Aproximadamente 300 mg de base livre foram dissolvidos em 0,5 ml de acetona. Um equivalente de HC1 foi adicionado de uma solução estoque em acetona (200 pL) a 40 °C com agitação. A solução resultante foi então deixada
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202/214 resfriar. Na adição de ácido, a amostra permaneceu uma solução clara. O heptano foi então adicionado para produzir misturas de solvente:antissolvente de 50:50. Depois de agitar por cerca de 1 hora, formou-se um precipitado branco. A amostra foi armazenada no refrigerador por cerca de 3-4 dias, fornecendo uma suspensão branca. O material sólido foi isolado por filtração e seco sob vácuo durante cerca de 2 h, depois analisado por XRPD. O rendimento obtido foi de 90 mg.
[0484] A análise de XRPD mostrou que a Forma 2 foi ampliada com sucesso com cristalinidade melhorada conseguida com secagem reduzida. A análise de GVS mostrou a Forma 2 como (muito) não higroscópica, com <0,08 % de absorção total a 90 % de RH. A diferença na massa inicial e final a 40 % de RH poderia indicar uma pequena quantidade de solvente residual presente no material de entrada. A análise de XRPD pós-GVS mostrou que o material permaneceu na mesma forma cristalina.
[0485] C. Ampliação da Forma 2 (Composto 2) do Etanol [0486] Aproximadamente 300 mg de base livre foram dissolvidos em 4 ml de etanol. Um equivalente de HC1 foi adicionado de uma solução estoque em etanol (200 pL) a 40 °C com agitação. A solução resultante foi então deixada resfriar. Na adição de ácido, a amostra permaneceu uma solução clara. O heptano foi então adicionado para produzir misturas de solvente:antissolvente de 50:50. Depois de agitar por cerca de 1 hora, foram adicionados mais 2,3 ml de heptano. A amostra foi armazenada no refrigerador por cerca de 3-4 dias, fornecendo uma suspensão branca. O material sólido foi isolado por filtração e seco sob vácuo
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203/214 durante cerca de 2 h, depois analisado por XRPD. O rendimento obtido foi de 154 mg.
[0487] A análise de XRPD mostrou que a Forma 2 foi ampliada com sucesso com cristalinidade melhorada conseguida com secagem reduzida. A análise de KF calculou 0,8 % de água. A análise de DSC mostrou uma endoterma com inicio de degradação a 200,7 °C. A análise de IR foi realizada para obter um espectro de referência.
[0488] Este rastreio secundário mostrou que a Forma 2 era um sal de mono-HCl não hidratado/solvatado, não higroscópico, sem alterações na forma sólida ou em pureza quimica após testes de estabilidade por 1 semana, mas com baixa solubilidade aquosa e dissociação para a base livre. Notavelmente, a Forma 1 também se dissocia prontamente para a base livre em água.
Exemplo 17: Estudos de Estabilidade do Polimorfo do Composto 2 (Suspensão Competitiva) [0489] A. Medição de Solubilidade em t-BME [0490] A solubilidade da Forma 1 do Composto 2 foi medida usando o método de adição de solvente como descrito no Exemplo 14 em 10 mg de amostra. O t-BME foi adicionado em alíquotas de 1 ml até 10 ml, depois em alíquotas de 5 ml e 10 ml até um volume total de 100 ml.
[0491] A solubilidade da Forma 1 em t-BME foi medida como sendo <0,1 mg/ml e assim este solvente não foi escolhido para a suspensão competitiva.
[0492] B. Procedimento Competitivo de Suspensão [0493] Quatro solventes (acetona, acetato de etila, metil etil cetona e 2-propanol) foram escolhidos para a suspensão competitiva. As soluções saturadas foram
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204/214 preparadas da Forma 1 nos solventes escolhidos e adicionadas a 20 mg de misturas a 50:50 das Formas 1 e 2 para criar suspensões. As suspensões foram agitadas a 60 °C e a temperatura ambiente por cerca de 48 horas. Os sólidos foram então isolados por filtração por centrifugação e analisados por XRPD.
[0494] As análises de XRPD dos sólidos obtidos a partir das suspensões a 60 °C e temperatura ambiente, todos indicaram a presença apenas da Forma 2. Estes resultados sugerem que a Forma 2 é termodinamicamente mais estável que a Forma 1. Observou-se que as amostras de MEK e acetona a 60 °C formaram suspensões laranja/castanha, mas o sólido isolado permaneceu branco. Isso pode indicar degradação quimica em altas temperaturas.
Exemplo 19: Rastreio de Sal Focado no Composto 1
A. Rastreio de Sal Primário: Adição de contraion a 40 °C [0495] Um total de 42 experimentos foram estabelecidos usando 7 contraions (ácido fumárico, ácido citrico, ácido L-tartárico, ácido hipúrico, ácido benzeno sulfônico, ácido metano sulfônico ou HC1) em 6 solventes diferentes (acetona, acetonitrila, acetato de etila, 2 -propanol, éter terc-butil metilico ou THF) . O HC1 foi usado para experimentos de controle positivo. Cerca de 25 mg do Composto 1 (base livre) foram pesados em frascos de vidro de 2 ml, seguindo-se de dissolução no solvente apropriado (500 pL) a 40 °C. 1 equivalente dos contraions foi pesado separadamente e dissolvido no solvente atribuído a 40 °C para obter soluções a 0,5 M. Nos frascos onde os contraions não se dissolvem, foram adicionados mais 200 pL de água desionizada para solubilizar o contraion. Em alguns casos
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205/214 em que a dissolução não foi possível, foi adicionada uma suspensão de ácido. Se o contraíon fosse um liquido (por exemplo, ácido metano sulfônico), ele era adicionado como uma solução pura. Após adição do contraíon, os frascos foram agitados a 40 °C por 1 hora. Os sólidos resultantes foram analisados por XRPD. Quando sólido suficiente estava disponível, a análise de 1H RMN e TGA era também realizada. [0496] As amostras que ainda estavam em solução foram deixadas evaporar à temperatura ambiente perfurando as tampas dos frascos. Todos os sólidos foram analisados por XRPD e formas cristalinas inovadoras foram também analisadas por 1H RMN e TGA se material suficiente foi obtido.
[0497] As amostras que ainda estavam em solução foram armazenadas no refrigerador a 5 °C para estimular a formação de sólidos. Quaisquer sólidos foram analisados por XRPD .
[0498] As amostras que não produziram materiais sólidos após a refrigeração foram submetidas à adição de antissolvente. Qualquer precipitado foi isolado por centrifugação e analisado por XRPD.
B. Sal de ácido benzeno sulfônico (Composto 4): Formas 1 e 2 [0499] Para os experimentos de contraíons em acetona, acetonitrila, 2-propanol e éter terc-butil metílico, a precipitação ocorreu armazenando os frascos em condições ambientes de um dia para o outro. A precipitação foi observada em EtOAc e THF após 5 dias de resfriamento a 5 °C. A análise de XRPD identificou duas formas de sal de benzeno sulfonato. A Forma 1 (Figura 30) foi obtida a
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206/214 partir de acetona, acetonitrila, acetato de etila, 2propanol e THF. A Forma 2 (Figura 31) foi obtida a partir de éter terc-butil metilico. Uma comparação dos padrões de XRPD forneceu evidências claras de diferentes formas cristalinas (Figura 32).
[0500] A análise de 1H RMN foi em seguida realizada para confirmar a formação de sal e verificar a estequiometria do sal. Devido às pequenas quantidades de benzeno sulfonato da Forma 1 formadas em cada um dos frascos, os sólidos dos resultados cristalinos de acetona e acetonitrila foram combinados para espectroscopia de 1H RMN. 0 espectro de 1H RMN mostrou que ambos dentre o API e o contraion estavam presentes, mas houve vários picos adicionais presentes. Em uma tentativa para se obter um espectro mais limpo, as amostras a partir de 2-propanol e THF foram combinadas e um segundo espectro de 1H RMN foi registrado. Os mesmos picos extras foram detectados, possivelmente correspondendo a produtos de degradação. 0 espectro de RMN da Forma 2 de benzeno sulfonato mostrou que o material correspondia ao sal de benzeno sulfonato, sem impurezas presentes. Os espectros para as Formas 1 e 2 mostraram mudanças significativas e ampliação nos picos, confirmando a formação de sal.
[0501] Embora não houvesse amostra suficiente recuperada dos experimentos para ser possível executar qualquer análise térmica na Forma 1 do benzeno sulfonato, um experimento de TG/DTA foi realizado na Forma 2 do benzeno sulfonato obtido a partir do éter terc-butil metilico (Figura 33) . 0 material era anidro, sem perda de massa antes da degradação. Um evento endotérmico acentuado foi
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207/214 observado com o início em cerca de 161,9 °C e pico a cerca de 162,8 °C. Isto foi seguido por uma ampla exotérmica provavelmente devido à degradação do sal.
C. Sal do ácido metanossulfônico (Composto 5): Forma 1 [0502] Soluções de ácido metano sulfônico puro foram adicionadas à base livre em todos os solventes. Em éter terc-butil metílico, a precipitação ocorreu após 15 minutos após a adição do contraíon à base livre. Sólidos adicionais foram obtidos a partir de acetato de etila de um dia para o outro e a partir de THF após 5 dias de resfriamento a 5 °C. A adição de antissolvente de água à acetona, acetonitrila e 2-propanol levou à formação sólida instantânea. A análise de XRPD identificou uma forma de sal de ácido metanossulfônico (Figuras 34 e 35).
[0503] A análise de 1H RMN foi em seguida realizada para confirmar a formação de sal e verificar a estequiometria do sal. 0 espectro mostra a presença de API e contraíon com significativas mudanças e ampliação em picos, fornecendo evidências claras da formação de sal.
[0504] Um experimento de TG/DTA foi também executado no metanossulfonato obtido a partir de éter terc-butil metílico de modo a explorar a natureza do sólido. Houve uma perda de solvente residual de 0,4 % antes do ponto de fusão do composto. 0 traço é semelhante ao obtido para o benzeno sulfonato, mas o ponto de fusão para o metano sulfonato foi significativamente maior do que o anterior. Um evento endotérmico acentuado foi observado com o início em cerca de 180,2 °C e pico a cerca de 181,5 °C. Isto foi seguido por uma ampla exotérmica provavelmente devido à degradação do sal.
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D. Sal de ácido fumárico (Composto 6): Forma 1 [0505] O ácido fumárico apresentou baixa solubilidade em todos os solventes testados, de modo que soluções a 0,5 M não puderam ser preparadas. Mais 200 pL de água foram adicionados aos frascos para ajudar na dissolução do contraion. As amostras em acetona, acetonitrila, acetato de etila e 2-propanol ainda não se dissolveram, de modo que foram adicionadas como suspensões. As amostras foram adicionadas à base livre em todos os solventes. Em éter terc-butil metilico, a precipitação ocorreu após 15 minutos após a adição do contraion à base livre. Sólidos adicionais foram obtidos a partir de EtOAc de um dia para o outro e a partir de THF após 5 dias de resfriamento a 5 °C. A adição de antissolvente de água à acetona, acetonitrila e 2propanol levou à formação sólida instantânea.
[0506] As amostras obtidas de todos os solventes, exceto acetonitrila, forneceram padrões de XRPD correspondentes aos da base livre, com altos graus de orientação preferencial. De um dia para o outro, a amostra em acetonitrila foi evaporada até secura e o XRPD do sólido resultante indicou uma nova forma potencial (Figuras 36 e 37) . Para descartar que o novo sólido não foi devido à degradação, um experimento de ampliação em acetonitrila foi realizado usando 50 mg de base livre. O sólido resultante foi caracterizado por XRPD que confirmou a nova forma.
[0507] A análise de 1H RMN confirmou a formação de sal e a estequiometria do sal foi elucidada. O espectro mostrou que ambos dentre o API e o contraion estavam presentes. A razão de API: ácido fumárico foi de 1 a 0,91. O espectro mostrou mudanças significativas nos picos, fornecendo
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209/214 evidências claras de formação de sal.
[0508] O experimento de TG/DTA mostrou que não houve perda de solvente antes do ponto de fusão do composto. No traço de DTA havia uma endoterma muito pequena com início a 80,1 °C (pico a 82,9 °C), correspondente à base livre. Um segundo evento endotérmico acentuado foi observado com o início em cerca de 133,2 °C e pico a cerca de 140,2 °C.
E. Ácido cítrico [0509] O ácido cítrico apresentou baixa solubilidade em todos os solventes testados, de modo que soluções a 0,5 M não puderam ser preparadas. Mais 200 pL de água foram adicionados aos frascos para obter a dissolução do contraíon. Em éter terc-butil metílico, a precipitação ocorreu após 3 dias de evaporação lenta após adição do contraíon à base livre. Sólidos adicionais foram obtidos a partir de acetona e 2-propanol após 5 dias de resfriamento a 5 °C e a partir de acetonitrila e acetato de etila após mais 2 dias de evaporação lenta. A adição de antissolvente de água a THF não produziu sólidos. A maioria dos sólidos cristalizou como cristais únicos. Após a análise de XRPD dos cristais moídos, foi revelado que os materiais resultantes apresentavam padrões correspondentes à base livre pura.
F. Ácido L-tartárico [0510] O ácido tartárico apresentou baixa solubilidade em todos os solventes testados, de modo que soluções a 0,5 M não puderam ser preparadas. Mais 200 pL de água foram adicionados aos frascos para obter a dissolução do contraíon. Em éter terc-butil metílico, a precipitação ocorreu após 3 dias de evaporação lenta após adição do
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210/214 contraíon à base livre. Sólidos adicionais foram obtidos a partir de 2-propanol após 5 dias de resfriamento a 5 °C e de acetona e acetonitrila e após mais 2 dias de evaporação lenta. A adição de antissolvente de água a acetato de etila e THF produziu sólidos em ambos os casos. A maioria dos sólidos cristalizou como cristais únicos. Após a análise de XRPD, foi revelado que os materiais resultantes apresentavam padrões correspondentes à base livre ou a uma mistura de base livre e contraíon.
G. Ácido hipúrico [0511] O ácido hipúrico apresentou baixa solubilidade em todos os solventes testados, de modo que soluções a 0,5 M não puderam ser preparadas. Mais 200 pL de água foram adicionados aos frascos para obter a dissolução do contraíon. As amostras em acetona, acetonitrila, acetato de etila e 2-propanol ainda não se dissolveram, de modo que foram adicionadas como suspensões. Em acetonitrila, 2propanol e éter terc-butil metílico, os sólidos precipitaram de um dia para o outro após a adição do contraíon à base livre. Mais sólidos foram obtidos a partir de acetona, acetato de etila e THF após 3 dias de evaporação lenta. Após a análise de XRPD, foi revelado que os materiais resultantes apresentavam padrões correspondentes à base livre, o contraíon ou a uma mistura de base livre e contraíon.
H. Rastreio de Sal Secundário:
[0512] Após o rastreio primário, dois sais foram ampliados: o sal de metano sulfonato (ou mesilato) (Composto 5) e o sal de fumarato (Composto 6).
Sal de mesilato (Composto 5)
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211/214 [0513] Pesou-se 300 mg do Composto 1 em um frasco de cintilação de vidro de 20 ml. O sólido foi totalmente dissolvido em éter terc-butil metilico (6,0 ml) a 40 °C. 1,0 equivalente de ácido metano sulfônico puro (38,4 ml) foi adicionado à solução de base livre. A precipitação foi observada dentro de minutos após a adição. A mistura foi agitada a 40 °C por 1 hora e resfriada à temperatura ambiente. O sólido resultante foi isolado por centrifugação (Cultura 1) e a suspensão remanescente do frasco foi deixada evaporar lentamente. Isto produziu mais sólido (Cultura 2). Ambas as culturas foram secas em um dessecador por 3 horas e analisadas separadamente por XRPD e HPLC. De acordo com a análise de XRPD, as Culturas 1 e 2 corresponderam ambas à mesma forma e tinham niveis semelhantes de cristalinidade. Além disso, a análise de XRPD confirmou que o sal de mesilato obtido a partir do rastreio secundário correspondia à forma obtida no rastreio primário. O rendimento combinado das culturas foi de 85,3 %. A cultura 1 foi utilizada para a caracterização completa do sal.
[0514] O padrão de XRPD do mesilato confirmou a nova forma (Figura 38).
[0515] A análise de 1H RMN foi realizada para confirmar a formação de sal e verificar a estequiometria do sal. O espectro mostra a presença de API e contraion com significativas mudanças e ampliação em picos, fornecendo evidências claras da formação de sal (Figura 39).
[0516] A análise por HPLC mostrou que a Cultura 1 tinha uma pureza de 99,97 %. Os niveis de pureza foram de 99,98 % após 7 dias de exposição a 40 °C/75 % de RH; 99,97 % após 7
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212/214 dias de exposição a 80 °C, e 99, 95 % após 7 dias de exposição em condições ambientais foram observados - as mudanças não foram consideradas significativas. A pureza da cultura 2 foi de 99,96 %.
[0517] TG/DTA da cultura 1 exibiu uma perda de peso de 0,3 % antes da fusão. Houve uma única endoterma aguda com inicio a 178,6 °C e pico a 181,3 °C, seguido de uma exotermia que correspondeu à degradação da amostra (Figura
40) .
[0518] Os estudos de DSC do sal foram consistentes com TGA, confirmando a presença de uma endoterma aguda com um inicio a 179,0 °C (pico a 181,8 °C). Além disso, havia uma pequena endoterma com inicio a 77,0 °C (pico a 79,4 °C), correspondendo ao material fundido da base livre (Figura
41) .
[0519] Estudos em GVS mostram que o material era moderadamente higroscópico com um aumento gradual da massa com a umidade relativa. A absorção de peso foi de 2,8 % a 70 % de umidade e de 3,5 % a 90 % de umidade, sem histerese entre o ciclo de sorção e dessorção. A análise de XRPD do material pós-GVS mostrou que a amostra manteve sua forma e cristalinidade.
Sal de fumarato (Composto 6) , Forma 1 [0520] Pesou-se 300 mg do Composto 1 em um frasco de cintilação de vidro de 20 ml. O sólido foi totalmente dissolvido em MeCN (1,5 ml) a 40 °C. 1,05 equivalentes de ácido fumárico (72,06 mg) foram pesados em um frasco diferente e o sólido foi completamente dissolvido em EtOH (2,4 ml) a 40 °C. A solução de ácido fumárico foi adicionada à solução de base livre e a mistura foi agitada
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213/214 a 40 °C por 1 hora. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente e a solução foi submetida à evaporação lenta por 2 dias. Em seguida, o frasco foi armazenado a 5 °C durante mais 3 dias para ajudar na precipitação. O sólido resultante foi isolado por centrifugação (Cultura 1) e o licor mãe resultante foi deixado evaporar lentamente. Isto produziu mais sólido (Cultura 2). Ambas as culturas foram secas em um dessecador por 3 horas e analisadas por XRPD e HPLC.
[0521] A cultura 1 foi utilizada para a caracterização completa do sal. A mesma forma foi obtida de ambas as culturas com niveis semelhantes de cristalinidade.
[0522] 0 padrão de XRPD do sal de fumarato confirmou a nova forma (Figura 42).
[0523] A análise por HPLC mostrou que o sal de fumarato da cultura 1 tinha uma pureza > 99,9 %. A pureza permaneceu a 99,9 % após 7 dias de exposição a 40 °C/75 % de RH, 80 °C e condições ambientais. As mudanças não são consideradas significativas.
[0524] O espectro de 1H RMN mostrou que o material correspondia ao sal de fumarato (Figura 43).
[0525] TG/DTA da Cultura 1 do sal de fumarato não exibiu perda de peso antes da fusão. Existe uma única endoterma aguda com inicio a 128,1 °C e pico a 133,4 °C. Nenhum endoterma correspondente à base livre foi vista no material de ampliação (Figura 44) .
[0526] Os estudos de DSC do sal foram consistentes com TGA, confirmando a presença de uma endoterma aguda com um inicio a 126,4 °C e pico a 132,1° (Figure 45).
[0527] Estudos de GVS mostram que o material não é
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214/214 higroscópico, com um aumento muito pequeno na massa acima de 50 % de umidade relativa. A absorção de peso é de 0,11 % a 90 % de umidade. A análise de XRPD do material pós-GVS mostrou que a amostra mantém sua forma e cristalinidade.
Sal de fumarato (Composto 6), Formas 2 e 3 [0528] Em um rastreio de polimorfo do Composto 6, foram identificadas duas formas cristalinas adicionais do Composto 6. O Composto 6, Forma 2, foi isolado a partir de uma suspensão de 95/5 de acetona/água e o Composto 6, Forma 3, foi isolado a partir de uma mistura de dioxano/água a 80/20. O Composto 6, Forma 1, foi a forma termodinamicamente mais estável dos três polimorfos do Composto 6.

Claims (16)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Forma cristalina caracterizada por ser de 4— (2 — (pirrolidin-l-il)-4-(trifluorometil)benzil) piperazina-lcarboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
  2. 2. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluorometil) benzil)piperazina-l-carboxilato de
    1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila é uma base livre.
  3. 3. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina da base livre de 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4- (trifluorometil) benzil)piperazina-l-carboxilato de
    1, 1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila tem pelo menos uma das seguintes propriedades:
    (a) um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) substancialmente o mesmo que o mostrado na Figura 1;
    (b) um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) com picos característicos a 7,8° 2-Teta, 12,0° 2-Teta, 18,5° 2-Teta, 19,0° 2-Teta, 19,6° 2-Teta e 21,2° 2-Teta;
    (c) uma análise termogravimétrica (TGA) substancialmente semelhante à apresentada na Figura 2;
    (d) um termograma de DSC substancialmente semelhante ao estabelecido na Figura 3;
    (e) um termograma de DSC com uma endoterma tendo um início a cerca de 80 °C;
    (f) espectro de infravermelho (IV) substancialmente semelhante ao apresentado na Figura 6;
    (g) espectro de infravermelho (IR) com picos a cerca
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    2/16 de 17 35 cur1, 142 7 cur1, 1102 cur1, 982 cur1, e 888 cur1;
    (h) não higroscopicidade; ou (i) combinações dos mesmos.
  4. 4. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina tem um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) substancialmente igual ao apresentado na Figura 1.
  5. 5. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina tem um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) com picos característicos a 7,8° 2-Teta, 12,0° 2-Teta, 18,5° 2-Teta, 19,0° 2-Teta, 19,6° 2-Teta e 21,2° 2-Teta.
  6. 6. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina tem uma análise termogravimétrica (TGA) substancialmente semelhante à apresentada na Figura 2.
    7. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina tem um termograma de DSC substancialmente semelhante ao apresentado na Figura 3. 8. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina tem um termograma de DSC com uma endoterma tendo um início a cerca de 80 °C. 9. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina tem um
    espectro de infravermelho (IV) substancialmente semelhante ao apresentado na Figura 6.
    10. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina tem um
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    3/16 espectro de infravermelho (IV) com picos a cerca de 1735 cnr1, 142 7 cnr1, 1102 cur1, 982 cur1, e 888 cnr1.
    11. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina é não higroscópica.
    12. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 3, em que a forma cristalina é caracterizada por ter as propriedades (a) , (b) , (c) , (d) , (e) , (f) , (g) e (h) .
    13. Forma cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3-12, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina é obtida a partir de acetona, acetona/água, acetonitrila, anisol, diclorometano, éter di-isopropilico, dimetilacetamida, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, 1,4dioxano, etanol, acetato de etila, acetato de isopropila, metanol, metanol/água, metil etil cetona, metil isobutil cetona, N-metil-2-pirrolidona, 2-propanol, 2-propanol/água, terc-butil metil cetona, tetra-hidrofurano, tolueno, água, 1-butanol, 2-etoxietanol, 2-metil-tetra-hidrofurano, benzonitrila, clorobenzeno, heptano, hexano ou álcool tercamilico.
    14. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluorometil) benzil)piperazina-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila é um sal de monocloridrato, sal de bis-cloridrato, sal de fumarato, sal de besilato ou sal de mesilato; ou solvato do mesmo.
    15. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável de 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluorometil) benzil)piperazina-l-carboxilato de
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    1, 1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila é um sal de monocloridrato, ou um solvato do mesmo.
    16. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina de sal de mono-cloridrato de 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluorometil) benzil)piperazina-l-carboxilato de
    1, 1, 1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila é a Forma 1 tendo pelo menos uma das seguintes propriedades:
    (a) um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) substancialmente o mesmo que o mostrado na Figura 9;
    (b) um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) com picos característicos a 6,4° 2-Teta, 14,9° 2-Teta, 16,9° 2-Teta, 18,4° 2-Teta, e 20,9° 2-Teta;
    (c) uma análise termogravimétrica (TGA) substancialmente semelhante à apresentada na Figura 10;
    (d) um termograma de DSC substancialmente semelhante ao estabelecido na Figura 11;
    (e) um termograma de DSC com uma endoterma tendo um início a cerca de 182 °C;
    (f) não higroscopicidade; ou (g) combinações dos mesmos.
    17. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina tem um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) substancialmente igual ao apresentado na Figura 9.
    18. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina tem um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) com picos característicos a 6,4° 2-Teta, 14,9° 2-Teta, 16,9° 2-Teta, 18,4° 2-Teta, e 20,9° 2-Teta.
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    5/16
    19. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina tem uma análise termogravimétrica (TGA) substancialmente semelhante à apresentada na Figura 10.
    20. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 16,
    caracterizada pelo fato de que a forma cristalina tem um termograma de DSC substancialmente semelhante ao apresentado na Figura 11.
    21. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 16,
    caracterizada pelo fato de que a forma cristalina tem um termograma de DSC com uma endoterma tendo um inicio a cerca de 182 °C.
    22. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina é não
    higroscópica.
    23. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 16, em que a forma cristalina é caracterizada por ter as
    propriedades (a), (b), (c), (d), (e) e (f) .
    24. Forma cristalina, de acordo com qualquer uma das
    reivindicações 16-23, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina é obtida a partir de acetonitrila, 1,4dioxano, acetato de etila, metanol, éter terc-butil metilico ou 2-propanol.
    25. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 15,
    caracterizada pelo fato de que a forma cristalina de sal de mono-cloridrato de 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluorometil) benzil)piperazina-l-carboxilato de 1, 1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila é a Forma 2 tendo pelo menos uma das seguintes propriedades:
    (a) um padrão de difração de raios X de pó (XRPD)
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    6/16 substancialmente o mesmo que o mostrado na Figura 28;
    (b) um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) com picos característicos a 8,6° 2-Teta, 14,3° 2-Teta, 15,6° 2-Teta, 19,0° 2-Teta, 19,8° 2-Teta e 20,7° 2-Teta;
    (c) uma análise termogravimétrica (TGA) substancialmente semelhante à apresentada na Figura 26;
    (d) um termograma de DSC substancialmente semelhante ao estabelecido na Figura 27;
    (e) um termograma de DSC com uma endoterma tendo um início a cerca de 201 °C;
    (f) um espectro de infravermelho substancialmente semelhante ao apresentado na Figura 29;
    (g) espectro de infravermelho (IR) com picos a cerca de 172 9 cnr1, 142 6 cnr1, 1102 cnr1, 98 4 cnr1, e 90 7 cnr1;
    (h) não higroscopicidade; ou (i) combinações dos mesmos.
    26. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 25, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina tem um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) substancialmente igual ao apresentado na Figura 28.
    27. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 25, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina tem um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) com picos característicos a 8,6° 2-Teta, 14,3° 2-Teta, 15,6° 2-Teta, 19,0° 2-Teta, 19,8° 2-Teta e 20,7° 2-Teta.
    28. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 25, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina tem uma análise termogravimétrica (TGA) substancialmente semelhante à apresentada na Figura 26.
    29. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 25,
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  7. 7/16 caracterizada pelo fato de que a forma cristalina tem um termograma de DSC substancialmente semelhante ao apresentado na Figura 27.
    30. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 25, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina tem um termograma de DSC com uma endoterma tendo um inicio a cerca de 201 °C.
    31. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 25, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina tem um espectro de infravermelho (IV) substancialmente semelhante ao apresentado na Figura 29.
    32. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 25, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina tem um espectro de infravermelho (IV) com picos a cerca de 1729 cnr1, 142 6 cnr1, 1102 cnr1, 98 4 cnr1, e 90 7 cnr1.
    33. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 25, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina é não higroscópica.
    34. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 25, em que a forma cristalina é caracterizada por ter as propriedades (a) , (b) , (c) , (d) , (e) , (f) , (g) e (h) .
    35. Forma cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 25-34, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina é obtida de acetona, acetonitrila, anisol, diclorometano, éter di-isopropilicco, etanol, acetato de etila, acetato de isopropila, metanol, metil etil cetona, metil isobutil cetona, éter terc-butil metilico, 2propanol, tetra-hidrofurano, tolueno, 2-etoxietanol, 2metil tetra-hidrofurano ou álcool terc-amilico.
    36. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 14,
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  8. 8/16 caracterizada pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável de 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluorometil) benzil)piperazina-l-carboxilato de 1, 1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila é um sal de biscloridrato, ou um solvato do mesmo.
    37. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 36, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina do sal de bis-cloridrato de 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluorometil) benzil)piperazina-l-carboxilato de 1, 1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila tem pelo menos uma das seguintes propriedades:
    (a) um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) substancialmente o mesmo que o mostrado na Figura 17;
    (b) um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) com picos característicos a 6,4° 2-Teta, 12,0° 2-Teta, 12,5° 2-Teta, 14,3° 2-Teta, 18,5° 2-Teta e 22,8° 2-Teta;
    (c) uma análise termogravimétrica (TGA) substancialmente semelhante à apresentada na Figura 18;
    (d) um termograma de DSC substancialmente semelhante ao estabelecido na Figura 19;
    (e) um termograma de DSC com uma endoterma tendo um inicio a cerca de 154 °C; ou (f) combinações dos mesmos.
    38. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 37, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina tem um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) substancialmente igual ao apresentado na Figura 17.
    39. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 37, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina tem um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) com picos
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  9. 9/16 característicos a 6,4° 2-Teta, 12,0° 2-Teta, 12,5° 2-Teta, 14,3° 2-Teta, 18,5° 2-Teta e 22,8° 2-Teta.
    40. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 37, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina tem uma análise termogravimétrica (TGA) substancialmente semelhante à apresentada na Figura 18.
    41. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 37, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina tem um termograma de DSC substancialmente semelhante ao apresentado na Figura 19.
    42. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 37, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina tem um termograma de DSC com uma endoterma tendo um início a cerca de 154 °C.
    43. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 37, em que a forma cristalina é caracterizada por ter as propriedades (a), (b), (c), (d) e (e).
    44. Forma cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 37-43, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina é obtida a partir de éter terc-butil metílico e 5 equivalentes de HC1.
    45. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável de 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluorometil) benzil)piperazina-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila é um sal de fumarato, ou um solvato do mesmo.
    46. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 45, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina do sal de fumarato de 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4-
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  10. 10/16 (trifluorometil) benzil)piperazina-l-carboxilato de
    1, 1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila tem pelo menos uma das seguintes propriedades:
    (a) um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) substancialmente o mesmo que o mostrado na Figura 42;
    (b) um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) com picos característicos a 13,6° 2-Teta, 14,1° 2-Teta, 14,3° 2-Teta, 20,0° 2-Teta, e 21,9° 2-Teta;
    (c) uma análise termogravimétrica (TGA) substancialmente semelhante à apresentada na Figura 44;
    (d) um termograma de DSC substancialmente semelhante ao estabelecido na Figura 45;
    (e) um termograma de DSC com uma endoterma tendo um início a cerca de 126 °C;
    (f) não higroscopicidade; ou (g) combinações dos mesmos.
    47. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 46, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina tem um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) substancialmente igual ao apresentado na Figura 42.
    48. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 46, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina tem um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) com picos característicos a 13,6° 2-Teta, 14,1° 2-Teta, 14,3° 2-Teta, 20,0° 2-Teta, e 21,9° 2-Teta.
    49. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 46, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina tem uma análise termogravimétrica (TGA) substancialmente semelhante à apresentada na Figura 44.
    50. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 46,
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  11. 11/16 caracterizada pelo fato de que a forma cristalina tem um termograma de
    DSC substancialmente semelhante ao apresentado na Figura 45.
    51. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação caracterizada pelo fato de que a forma cristalina tem um termograma de DSC com uma endoterma de 126 °C.
    52. Forma cristalina, de caracterizada pelo fato de higroscópica.
    53. Forma cristalina, de em que a forma cristalina tendo um inicio a cerca acordo com a reivindicação 46, que a forma cristalina é não acordo com a reivindicação 46, é caracterizada por ter as propriedades (a), (b), (c), (d), (e) e (f) .
    54. Forma cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 46-53, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina é obtida a partir de misturas de 1butanol, 1-propanol, 2-propanol, misturas de acetona/água, misturas de acetonitrila/água, etanol, acetato de metila/água, metil etil cetona/água, metanol/acetonitrila e
    2-metoxietanol/acetonitrila.
    55. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável de 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluorometil) benzil)piperazina-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila é um sal de mesilato, ou um solvato do mesmo.
    56. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 55, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina do sal de mesilato de 4-(2-(pirrolidin-l-il)-4(trifluorometil) benzil)piperazina-l-carboxilato de
    Petição 870190045948, de 16/05/2019, pág. 244/285
  12. 12/16
    1, 1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila tem pelo menos uma das seguintes propriedades:
    (a) um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) substancialmente o mesmo que o mostrado na Figura 38;
    (b) um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) com picos característicos a 8,6° 2-Teta, 12,4° 2-Teta, 14,6° 2-Teta, 16,5° 2-Teta, 17,7° 2-Teta e 19,7° 2-Teta;
    (c) um termograma de análise termogravimétrica (TGA) substancialmente semelhante ao apresentado na Figura 40;
    (d) um termograma de DSC substancialmente semelhante ao estabelecido na Figura 41;
    (e) um termograma de DSC com uma endoterma tendo um início a cerca de 179 °C; ou (f) combinações dos mesmos.
    57. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 56, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina tem um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) substancialmente igual ao apresentado na Figura 38.
    58. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 56, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina tem um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) com picos característicos a 8,6° 2-Teta, 12,4° 2-Teta, 14,6° 2-Teta, 16,5° 2-Teta, 17,7° 2-Teta e 19,7° 2-Teta.
    59. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 56, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina tem uma análise termogravimétrica (TGA) substancialmente semelhante à apresentada na Figura 40.
    60. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 56, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina tem um termograma de DSC substancialmente semelhante ao
    Petição 870190045948, de 16/05/2019, pág. 245/285
  13. 13/16 apresentado na Figura 41.
    61. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 56, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina tem um termograma de DSC com uma endoterma tendo um início a cerca de 179 °C.
    62. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 56, em que a forma cristalina é caracterizada por ter as propriedades (a), (b), (c), (d) e (e).
    63. Forma cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 56-62, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina é obtida a partir de éter terc-butil metílico, acetato de etila, tetra-hidrofurano, água/acetona, água/acetonitrila ou água/2-propanol.
    64. Forma cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3-63, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina é não solvatada.
    65. Forma cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3-64, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina é anidra.
    66. Composição farmacêutica, caracterizada por compreender a forma cristalina, como definido em qualquer uma das reivindicações 1-65, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma, e pelo menos um ingrediente inativo selecionado a partir de carreadores, diluentes e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
    67. Forma cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-65, caracterizada por ser para uso em medicina.
    68. Método de tratamento da dor em um paciente em necessidade do mesmo caracterizado por compreender a
    Petição 870190045948, de 16/05/2019, pág. 246/285
  14. 14/16 administração ao paciente em necessidade do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma cristalina, como definido em qualquer uma das reivindicações 1-65 ou de uma composição farmacêutica, como definido na reivindicação
    66.
    69. Método, de acordo com a reivindicação 68, caracterizado pelo f at o de que a dor é dor neuropática. 70 . Método, de acordo com a reivindicação 68, caracterizado pelo f at o de que a dor é dor inflamatória.
    71. Método de tratamento de transtorno epilético/convulsivo, esclerose múltipla, neuromielite óptica (NMO), sindrome de Tourette, doença de Alzheimer ou dor abdominal associada a sindrome do intestino irritável em um paciente em necessidade do mesmo, caracterizado por compreender administrar ao paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma cristalina, como definido em qualquer uma das reivindicações 1-65 ou de uma composição farmacêutica, como definido na reivindicação 66.
    72. Método de tratamento de dor aguda, dor inflamatória, dor de câncer, dor causada por neuropatia periférica, dor central, fibromialgia, enxaqueca, crises dolorosas vasooclusivas na doença de células falciformes, espasticidade ou dor associada à esclerose múltipla, dor torácica funcional, artrite reumatoide, osteoartrite, ou dispepsia funcional em um paciente em necessidade do mesmo, caracterizado por compreender administrar ao paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma cristalina, como definido em qualquer uma das reivindicações 1-65 ou uma composição farmacêutica, como
    Petição 870190045948, de 16/05/2019, pág. 247/285
  15. 15/16 definido na reivindicação 66.
    73. Método de tratamento de distonia em um paciente em necessidade do mesmo, caracterizado por compreender a administração ao paciente em necessidade do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma cristalina, como definido em qualquer uma das reivindicações 1-65 ou de uma composição farmacêutica, como definido na reivindicação 66.
    74. 4 -(2-(Pirrolidin-l-il)-4-(trifluorometil) benzil) piperazina-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2ila, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável dos mesmos, caracterizado por ser para uso em medicina.
    75. Sal farmaceuticamente aceitável de 4-(2(pirrolidin-l-il)-4-(trifluorometil) benzil)piperazina-lcarboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila (Composto 1), em que o sal farmaceuticamente aceitável é caracterizado por ser um sal de mono-cloridrato, um sal de bis-cloridrato, um sal de fumarato, um sal de besilato ou um sal de mesilato.
    76. Sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 75, em que o sal farmaceuticamente aceitável é caracterizado por ser um sal de mono-cloridrato.
    77. Sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 75, em que o sal farmaceuticamente aceitável é caracterizado por ser um sal de bis-cloridrato.
    78. Sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 75, em que o sal farmaceuticamente aceitável é caracterizado por ser um sal de fumarato.
    79. Sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 75, em que o sal farmaceuticamente aceitável
    Petição 870190045948, de 16/05/2019, pág. 248/285
  16. 16/16 é caracterizado por ser um sal de besilato.
    80. Sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 75, em que o sal farmaceuticamente aceitável é caracterizado por ser um sal de mesilato.
    81. Sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 75-80, em que o sal farmaceuticamente aceitável é caracterizado por ser cristalino. 82 . Sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 75-80, em que o sal
    farmaceuticamente aceitável é caracterizado por ser amorfo.
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