SK279589B6

SK279589B6 - Farmaceutický prípravok s retardovaným uvoľňovaním

Info

Publication number: SK279589B6
Application number: SK595-94A
Authority: SK
Inventors: Richard J. Dansereau; Russel Y. Mosher; Douglas W. Axelrod; William K. Sietsema
Original assignee: Procter And Gamble Pharmaceuticals
Priority date: 1991-11-22
Filing date: 1992-11-02
Publication date: 1999-01-11
Also published as: PT101085B; AU3060492A; GR3034373T3; DE69231313T2; FI113240B; EP0613373A1; FI942366A; NO941894L; SK59594A3; AU661080B2; PT101085A; HU9401357D0; JPH07501073A; CZ282760B6; FI942366A0; US5622721A; NO941894D0; HU227530B1; JP2005255687A; CZ123094A3

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka farmaceutického prípravku s retardovaným uvoľňovaním na orálne podávanie pri liečení metabolizmu vápnika a fosfátu. Ide o nové orálne dávkové formy difosfonátovej zlúčeniny, 3-pyridyl-1-hydroxy ety lidén-1,1-bisfosfónovej kyseliny, ďalej tu označovanej ako „risedronát“. Uvedené nové dávkovacie formy sú enterosolventné so spomaleným uvoľňovaním risedronátu až v čase, keď dosiahne dolný intestinálny trakt. Tým sa chránia epiteliálne a mukózne tkanivá úst, lícnej dutiny, hltanu, hrtanu a priedušnice pred eróziou, ulceráciou a ďalšími podobnými podráždeniami priamym kontaktom týchto tkanív s risedronátovou účinnou zložkou, ktorc sa môžu niekedy vyskytnúť ako dôsledok orálneho podávania risedronátu.

Doterajší stav techniky

Na liečenie a profylaxiu množstva patologických stavov, ktoré môžu ovplyvňovať ľudí alebo iných cicavcov a ktoré zahrnujú metabolizmus vápnika fosfátu, boli navrhnuté polyfosfónové kyseliny a ich farmaceutický prijateľné soli. Tieto stavy je možné rozdeliť do dvoch kategórií:

1. Stavy, ktoré sa vyznačujú anomálnou mobilizáciou vápnika a fosfátu a ktoré zapríčiňujú všeobecnú alebo špecifickú stratu kostí, alebo k nadbytočné vysokým hladinám vápnika a fosfátu v telových tekutinách. Takéto stavy sú niekedy označované ako patologické demineralizácie tvrdých tkanív.

2. Stavy, ktoré spôsobujú alebo sú dôsledkom anomálneho ukladania vápnika a fosfátu v tele. Tieto stavy sa niekedy označujú ako patologické klasifikácie.

Do prvej kategórie patrí osteoporóza, stav, pri ktorom tvrdé tkanivo kostí sa stráca neúmerne k vývinu nového tvrdého tkaniva. Priestory drene a kostí sa zväčšujú, vláknité väzby sa znižujú a kompaktná kosť sa stáva lámavejšou. Ostcoporózu môžeme klasifikovať ako menopauzálnu, senilnú vy volanú liečivami, (napr. adrenokortikoidmi, ako k tomu môže dôjsť pri steroidnej terapii), indukovanú ochorením (napr. artritické alebo nádorové) atď. Prejavy osteoporózy sú však v podstate vždy rovnaké. Iným stavom v prvej kategórii je Pagetová choroba (ostitis deformans). Pri tomto ochorení dochádza k rozpúšťaniu normálnej kosti, ktorá sa potom náhodne nahradzuje mäkkou, zle mineralizovaným tkanivom tak, že kosť sa deformuje tlakom hmotnosti, ktorú nesie, hlavne kosť holenná a kosť stehenná. Do prvej kategórie môžeme tiež zaradiť hyperparatyroidizmus, malígnu hyperkalcémiu a osteolytické metastáze kostí.

Druhá kategória, ktorá zahrnuje stavy prejavujúce sa anomálnym ukladaním vápnika a fosfátu, zahrnuje myositis ossificans progressiva (osifíkujúca myotitída), kalcinosis universalis (všeobecná kalcinosa) a také postihnutia, ako je artritída, neuritída, burzitída, tendonitída a ďalšie zápalové stavy, ktoré spôsobujú, že zasiahnuté tkanivá majú tendenciu ukladať fosforečnany vápenaté.

Hlavne difosfonáty ako etán-1-hydroxy-1,1-difosfónová kyselina (EHDP), propan-3-amino-l-hydroxy-l,l-difosfónová kyselina (APD) a dichlórmetán-difosfónová kyselina (C1₂MDP), sa stali predmetom obsiahleho výskumného úsilia v tejto oblasti. Pagetová choroba a heterotopická osifikácia sú bežne úspešne liečené EHDP. Difosfonáty majú tendenciu inhibovať resorpciu tkanív kostí, čo je výhodné pre pacientov, ktorí trpia nadmernou stratou kostí. EHDP, APD a veľa ďalších disfosfonátov známych z odbornej literatúry majú však sklon k inhibovaniu mineralizácie kostí, ak sú podávané vo vysokých dávkach.

Zlúčenina risedronát je biologicky účinnejšia difosfonátovou zlúčeninou, ktorá sa podáva v nízkych dávkach, tieto nižšie dávky vedú k širšiemu rozmedziu bezpečnosti a spôsobujú malú alebo vôbec nespôsobujú inhibíciu mineralizácie. Predpokladá sa , že k zníženiu inhibície mineralizácie kostí, ku ktorej dochádza pri nízkych dávkach, dochádza preto, žc inhibícia mineralizácic jc hlavne fyzikálnochemický účinok súvisiaci s hmotnosťou, zatiaľ čo inhibícia resorpcie je dôsledkom biologickej interakcie s bunkami. Navyše sú nízke hladiny dávkovania žiaduce tiež preto, aby sme sa vyhli zažívacím problémom ako je nauzea, diarea abdominálne bolesti, ktoré sú niekedy spojené s orálnym podávaním difosfonátov.

Napriek nízkemu dávkovaniu, ktoré je možné pri risedronátoch, orálne podávanie tejto zlúčeniny niekedy vedie k sťažnostiam pacienta krátko po podaní dávky. Tieto sťažnosti sú pacientom uvádzané ako sucho v ústach, pálenie v krku a (problémy pri prehítani) bolesť za hrudnou kosťou (alebo v strede hrudnej kosti), predpokladá sa, že tieto sťažnosti pochádzajú od ezofagitídy alebo od dráždenia dolných dýchacích ciest, spôsobené eróziou, ulceráciou alebo iným dráždením epiteliálnych a muskóznych tkanív horného zažívacieho traktu, všeobecne úst až krku, najobvyklejšie krku. Predpokladá sa, že dané dráždenia pochádzajú od risedronátovej aktívnej zložky, ktorá prichádza do kontaktu s týmito epiteliálnymi a mukóznymi tkanivami, čo vedie k ich povrchovému podráždeniu.

le teda žiaduce vyvinúť nové orálne dávkovacie formy risedronátovej zlúčeniny, ktorá by zabraňovala uvoľňovaniu risedronátovej zlúčeniny v oblasti uvedených tkanív. Uvedené nové orálne dávkovacie formy sú enterosolventné so spomaleným uvoľňovaním risedronátu, ku ktorému dochádza až vo chvíli, keď risedronát dosiahne tenké alebo hrubé črevo a tým sa dosiahne ochrana tkaniva úst, hltanu a krku. Uvedené nové enterosolventné orálne dávkovacie formy môžu byť vo forme enterosolventných tabletiek alebo škrobových alebo želatínových toboliek obsahujúcich enterosolventné perličky alebo častice.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu je farmaceutický prípravok s retardovaným uvoľňovaním na orálne podávanie pri liečení metabolizmu vápnika fosfátu obsahujúci 0,25 až 40 % hmotn. risedronátovej účinnej zložky a 60 až 99,75 % hmotn. farmaceutický prijateľného vehikula.

Podstata vynálezu spočíva v tom, že uvedený farmaceutický prípravok je povlečený enterosolventným povlakom esterifikovaného polyméru kyseliny metakrylovej, obsahujúcim voľné karboxylové skupiny a esterové skupiny v pomere 1 : 1 až 1 : 2, alebo je povlečený enterosolventným povlakom etylcelulózy, hydroxypropylmetylcelulózy alebo karboxymetylcelulózy.

Pri jednom uskutočnení vynálezu je farmaceutický prípravok povlečený enterosolventným povlakom polyméru kyseliny metakrylove, esterifikovaným metylovou skupinou a obsahujúcim voľné karboxylové skupiny a esterové skupiny v pomere 1:1.

Pri inom uskutočnení vynálezu je farmaceutický prípravok povlečený enterosolventným povlakom polyméru kyseliny metakrylovej, esterifikovaným metylovou skupinou a obsahujúcim voľné karboxylové skupiny a esterové skupiny v pomere 1 : 2.

SK 279589 Β6

Tento vynález sa teda týka nových enterosolventných orálnych dávkových foriem risedronátovej aktívnej zložky, ktorá obsahuje bezpečné a efektívne množstvo farmaceutického prostriedku, ktorý pozostáva z risedronátovej aktívnej zložky a farmaceutický prijateľných vehikúl. Uvedené dávkové formy bránia tomu, aby sa risedronátová aktívna zložka uvoľňovala v lícnej dutine, v hltane, hrtane a žalúdku a tým chráni ich epiteliálne a mukózne tkanivá pred eróziou, ulceráciou a ďalšími podobnými podráždeniami.

Tu opísané dávkové formy teda uskutočňujú dodávanie bezpečného a účinného množstva risedronátovej aktívnej zložky do dolného intestinálneho traktu človeka alebo iného cicavca a podstatne zmierňujú ezofagitídu alebo hrtanové dráždenie, ktoré niekedy sprevádzajú orálne podávanie risedronátových aktívnych zložiek.

A. Risedronátová aktívna zložka: pojem „risedronát“ tak, ako je tu používaný, znamená difosfonátovú zlúčeninu 3-pyridil-l-hydroxyetylidén-l,l-bisfosfónovú kyselinu nasledujúceho vzorca

OH OH OH

OH CH, OH

Zlúčenina risedronát je ďalej opísaná v nasledujúcich publikáciách, ktoré sú všetky zahrnuté ako odkazy: patentová prihláška Európskeho patentového úradu 0 186 405 (Benedict a spol., The Procter and Gambie Co., publikovaná 2. júla 1986) a „An Intemational Conference, Biophosphonates: Current Status and Future Prospects“, The Royal Colleg of Physicians, Londýn, Anglicko, 21. Až 22. mája 1990, organizovaná IBC Technical Service.

Pojem, „risedronátová aktívna zložka“ zahrnuje risedronát, risedronátové soli a risedronátové estery alebo akúkoľvek ich zmes. Ako risedronátová aktívna zložka v nových orálnych dávkovacích formách podľa tohto vynálezu sa môže použiť akákoľvek farmaceutický prijateľná netoxická soľ alebo ester risedronátu. Soli risedronátu môžu byť adičné soli s kyselinami, hlavne hydrochlorid. Môže sa však použiť akákoľvek farmaceutický prijateľná netoxická soľ s organickou alebo anorganickou kyselinou. Ďalej sa môžu používať soli pripravené s karboxylovou skupinou kyselín, medzi ktoré patrí, ale nie sú obmedzené len na tieto, soli alkalických kovov (K, Na) a soli kovov alkalických zemín (Ca, Mg). Výhodnými sú soli vápenaté a sodné.

Ďalšími estermi risedronátu, ktoré sú vhodné na použitie ako účinná zložka podľa vynálezu, sú alkylestery s alkylovou skupinou s priamym alebo rozvetveným reťazcom s 1 až 18 atómami uhlíku, medzi ktoré patrí, ale nie sú na nich obmedzené, metylová, etylová, propylová, izopropylová, butylová, izobutylová, anylová, hexylová, heptylová, oktylová, nonylová, decylová, laurilová, myristylová, cetylová a stearylová skupina, alkenylestery s alkenylovou skupinou s priamym alebo rozvetveným reťazcom s 2 až 18 atómami uhlíku, medzi ktoré patrí, ale nie sú obmedzené len na tieto, vinylová, alkylová, undecenylová a linolenylová skupina, cykloalkylestery s cykloalkylovou skupinou s 3 až 8 atómami uhlíku, medzi ktoré patrí, ale nie sú obmedzené len na tieto, cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová a cyklooktylová skupina, arylestery, medzi ktoré patri, ale nie sú obmedzené len na tieto, fenylová, tolylová, xylylová a naňylová skupina, alicyklické estery, medzi ktoré patrí, ale nie sú obmedzené len na uvedené, mentylová skupina a aralkylestery, medzi ktoré patrí, ale nie je na ne obmedzené, benzylová a fenetylová skupina.

Všeobecne povedané, daný výber risedronátovej aktívnej zložky závisí od zvoleného typu prostriedku, od typu choroby, hlavne od miesta a typu choroby a od žiaduceho uvoľňovania účinnej zložky. Ďalej sa musí pri výbere vhodných farmaceutický prijateľných excipientov na použitie v nových dávkovacích formách obsahujúcich risedronátovú aktívnu zložku vziať do úvahy fyzikálne a chemické vlastnosti účinnej zložky.

Efektívna orálna dávka risedronátovej aktívnej zložky závisí od rozsahu ochorenia. U dospelého ide obyčajne o množstvo od asi 1 gramu do asi 40 gramov denne, výhodne od asi 1 gramu do asi 30 gramov denne. Ak sa má dávka podávať kontinuálne, je výhodnou dávkou množstvo od 1 do 15 mg/deň, výhodne od 1 do 10 mg/deň. Ak sa má dávka podávať cyklicky, dávkou je obyčajne od 5 do 40 mg/deň, výhodne 10 až 30 mg/deň.

B. Miesto podávania risedronátovej aktívnej zložky: človek alebo iný cicavec, ktorý trpí chorobami alebo poruchami zahrnujúcimi metabolizmus vápnika alebo fosfátu, môže byť úspešne liečený podávaním risedronátovej aktívnej zložky do dolného intestinálneho traktu uvedeného človeka alebo iného cicavca, výhodne do tenkého čreva. Nové tu opísané orálne enterosolventné dávkovacie formy uskutočňujú dodávanie do dolného intestinálneho traktu. Súčasne bránia nežiaducemu uvoľňovaniu v ústach, hltane a/alebo v hrdle, inhibujú tiež uvoľňovanie risedronátovej aktívnej zložky v žalúdku a tým zabraňujú erózii, ulccrácii, alebo podobným dráždeniam epiteliálnych alebo mukóznych vrstiev týchto tkanív. Aj keď je obyčajne výhodné dodávanie do tenkého čreva, v niektorých prípadoch však môže byť žiaduce dodávať risedronátovú aktívnu zložku do celého dolného intestinálneho traktu, začínajúce dodávaním do tenkého čreva a pokračujúce dodávaním do hrubého čreva. V iných prípadoch môže byť potrebné dodávanie risedronátovej aktívnej zložky len do hrubého čreva. Ak sa používajú nové, tu opísané enterosolventné orálne dávkovacie formy, šikovný odborník môže ľahko meniť farmaceutický prijateľné excipienty, spôsoby poťahovania formulácie alebo hrúbku.

Pojem „gastrointestinálny (zažívací) trakt“ tak, ako sa tu používa, sa týka alimentámeho kanálu, t. j. svalnatomembránovitej trubice s dĺžkou asi 9 metrov od úst ku konečníku. Pojem „horný zažívací trakt“ tak, ako sa tu používa, znamená pľúcnu dutinu, hltan, hrtan, žalúdok. Pojem „dolný zažívací trakt“ tak, ako sa tu používa, znamená tenké črevo a hrubé črevo.

Pojem „lícna dutina“ znamená ústnu alebo orálnu dutinu. Táto dutina je potiahnutá mukóznou membránou, ktorá je kontinuálna s integumentom perí a mukóznou výstelkou hltanu.

Pojem „hltan“ znamená tú časť horného zažívacieho traktu, ktorá sa nachádza za nosom, ústami a hrtanom. Ide o mukomembránovitú trubicu s dĺžkou asi 10 cm, ktorá na jednej strane susedí s ústami a na druhej strane s pažerákom. Má mukózny poťah, fibrínový poťah a svalový poťah.

Pojem „pažerák“ tak, ako sa tu používa, znamená svalový kanál s dĺžkou asi 22,5 cm, ktorý sa nachádza medzi hltanom a žalúdkom. Pažerák má tri povlaky: vnútorný mukózny povlak obklopujúci lúmen, stredný areolámy povlak a vonkajší svalový povlak.

Pojem „žalúdok“ tak, ako sa tu používa, znamená časť zažívacieho traktu medzi hltanom a tenkým črevom.

Pojem „tenké črevo“ tak, ako sa tu používa, znamená časť dolného zažívacieho traktu, ktorá je zložená z duodénu, jejunu a ilea, t. j. tú časť intestinálneho traktu, ktorá sa nachádza medzi duodenálnym sfinkterom (zvieračom) dna žalúdku a vedie až k hrubému črevu.

Pojem „hrubé črevo“ tak, ako je tu používaný, znamená tú časť dolného zažívacieho traktu, ktorá sa nachádza medzi tenkým črevom, začínajúc slepým črevom vrátane vzostupného tračníka, priečneho tračníka, zostupného tračníka, esovitého tračníka a konečníka.

C. Nové enterosolventné orálne dávkovacie formy na dodávanie risedronátovej aktívnej zložky do dolného intestinálneho traktu: ako bolo uvedené, tento vynález sa týka nových enterosolventných orálnych dávkovacích foriem risedronátovej aktívnej zložky, ktoré majú uskutočniť dodanie farmaceutického prostriedku obsahujúceho bezpečné a efektívne množstvo risedronátovej aktívnej zložky a farmaceutický prijateľných excipientov do dolného intestinálneho traktu človeka alebo iného cicavca výhodne do tenkého čreva.

Nová orálna dávkovacia forma môže znamenať buď prostriedok so spomaleným uvoľňovaním alebo prostriedok s retardovaným uvoľňovaním. Uvedené orálne dávkovacie formy vylučujú dodanie risedronátovej aktívnej zložky z dávkovacej formy, pokiaľ nedosiahne dolného intestinálneho traktu jednotlivca. Tkanivá horného zažívacieho traktu, hlavne epiteliálne a mukózne vrstvy lícnej dutiny, hltanu, pažeráka a žalúdku, sú chránené pred priamym kontaktom s risedronátovou aktívnou zložkou. Uvedená orálna dávkovacia forma teda podstatne uľahčuje ezofagitide a pažerákovému podráždeniu, ku ktorým niekedy dochádza po orálnom podaní farmaceutických prostriedkov obsahujúcich risedronátovú aktívnu zložku. Orálnymi dávkovacími formami, ktoré sú vhodné na použitie podľa vynálezu, môžu byť teda enterosolventné prostriedky so spomaleným uvoľňovaním, alebo enterosolventné prostriedky s retardovaným uvoľňovaním. Tieto dávkovacie formy môžu byť formulované (pripravované) ako tabletky alebo tobolky spolu s vhodnými farmaceutickými excipientmi (prísadami), ktoré sú dobre známe odborníkom a ktoré sú opísané.

Pojem „farmaceutický prostriedok“ znamená orálnu dávkovaciu formu, ktorá obsahuje bezpečné a efektívne množstvo risedronátovej aktívnej zložky a farmaceutický prijateľné excipienty. Tu opísané farmaceutické prostriedky obsahujú 0,15 až 40,00 %, výhodne 0,50 až 30,00 % risedronátovej aktívnej zložky a 60,00 až 99,75 %, výhodne 70,00 až 99,50 % farmaceutický prijateľných excipientov.

Spojenie slov „bezpečné a efektívne množstvo“ tak, ako sa tu používa, znamená také množstvo zlúčeniny alebo prostriedku, ktoré je dostatočne vysoké na to, aby významne pozitívne modifikovali príznaky alebo stav, ktorý je liečený, ale ktoré je dostatočne nízke, aby sme sa vyhli vážnym vedľajším účinkom (s odôvodneným pomerom prospech/riziko), v rozsahu rozumného lekárskeho posúdenia. Bezpečné a efektívne množstvo aktívnej zložky na použitie podľa spôsobu tohto vynálezu bude rôzne. Bude závisieť od príslušného stavu, ktorý je liečený od ťažkostí stavu, od času trvania liečenia, od povahy súčasne prebiehajúceho liečenia, od príslušnej použitej aktívnej zložky, od príslušných použitých farmaceutický prijateľných excipientov a od podobných faktorov, podľa znalostí a praktických skúseností ošetrujúceho lekára.

Pojem „farmaceutický prijateľné excipienty“ tak, ako sa tu používa, zahrnuje akýkoľvek fyziologický, interný, farmakologicky neaktívny materiál známy odborníkom, ktorý je zlučiteľný s fyzikálnymi a chemickými vlastnosťami príslušnej risedronátovej aktívnej zložky vybranej na použitie. Medzi farmaceutický prijateľné excipienty patria, ale nie sú na ne obmedzené, polyméry, živice, zmäkčovadlá, plnidlá, mazadlá, rozpúšťadlá, korozpúšťadlá, pufrovacie systémy, po vrchovo aktívne činidlá, ochranné činidlá, sladiace činidlá, ochucovacie činidlá, farbivá, alebo pigmenty určené na farmaceutické používanie a činidlá upravujúce viskozitu. Všetky alebo časť farmaceutický prijateľných excipientov obsiahnutých v tu opísaných prostriedkoch, sa používajú na výrobu enterosolventných poťahov, ktoré sa používajú v nových orálnych dávkovacích formách podľa vynálezu.

Pojem „orálna dávkovacia forma“ tak, ako sa tu používa, znamená akýkoľvek farmaceutický prostriedok, o ktorom sa predpokladá, že bude podávaný do zažívacieho traktu jednotlivca ústami tohto jednotlivca a na účely tohto vynálezu. Podávaná forma môže znamenať tabletku (výhodne enterosolventnú), ktorá obsahuje granuly, alebo častice risedronátovej aktívnej zložky, alebo tobolku (enterosolventnú, alebo nepotiahnutú), ktorá obsahuje enterosolventné perličky, alebo enterosolventné granuly risedronátovej aktívnej zložky.

Pojem „enterosolventné orálna dávkovacia forma“ tak, ako sa tu používa, znamená orálnu dávkovaciu formu obsahujúcu farmaceutický prostriedok podľa vynálezu, ktorý používa enterosolventný poťah preto, aby sa risedronátová aktívna zložka uvoľňovala v dolnom intestinálnom trakte. Entcrosolventná orálna dávkovacia forma môže znamenať vylisovanú tabletku (potiahnutú alebo nepotiahnutú), obsahujúcu granuly alebo častice risedronátovej aktívnej zložky, ktoré sú buď potiahnuté alebo nepotiahnuté. Enterosolventná orálna dávkovacia forma môže znamenať želatínovú tobolku (potiahnutú alebo nepotiahnutú) obsahujúcu perličky alebo granuly risedronátovej aktívnej zložky, ktoré sú samé potiahnuté alebo nepotiahnuté.

Pojem „enterosolventný poťah (potiahnutie)“ tak, ako sa tu používa, znamená zmes farmaceutický prijateľných excipientov, ktoré sa aplikujú, kombinujú, zmiešajú alebo inak pridajú k risedronátovým aktívnym zložkám. Uvedený poťah sa môže aplikovať na vylisované tabletky, želatínové tobolky alebo perličky, granuly alebo častice risedronátovej aktívnej zložky, ktorá jc opuzdrená buď v škrobových alebo v želatínových tobolkách, alebo je vylisovaná ako tabletky.

Uvedený enterosolventný poťah sa teda výhodne aplikuje na vylisovanú tabletku, ktorá obsahuje častice alebo granuly aktívnej zložky; v prípade častíc alebo granúl sa však tieto pred vylisovaním do tabletiek enterosolventne potiahnu, potom sa prípadne ešte enterosolventne potiahne aj sama vylisovaná tabletka. Enterosolventný poťah sa aplikuje tiež na perličky alebo malé častice aktívnej zložky, ktoré sa môžu opuzdriť do škrobových alebo želatínových toboliek. Uvedené tobolky sa potom môžu enterosolventne potiahnuť, ak je to žiaduce. Vďaka svojmu enterosolventnému poťahu nebudú tieto nové dávkovacie formy umožňovať nežiaduce dodávanie risedronátovej aktívnej zložky mukozálnym a epiteliálnym tkanivám horného zažívacieho traktu, hlavne ústam, hltanu a pažeráku. Uvedeným potiahnutím sa tiež dosiahne to, že sa dodávanie aktivity uskutočňuje do dolného zažívacieho traktu v mieste, ktoré môže byť ovplyvnené odborníkom výberom excipientov, z ktorých je poťah vyrobený, typom poťahu alebo jeho hrúbkou.

Pojem „spomalené uvoľňovanie“ tak, ako sa tu používa, znamená dodávanie risedronátovej aktívnej zložky, ktoré sa uskutočňuje tak, že sa pripraví farmaceutický prostriedok s aktívnou zložkou tak, aby k uvoľňovaniu došlo v niektorom všeobecne predpovedateľnom mieste dolného intestmálneho traktu vzdialenejšieho miesta, v ktorom by došlo k uvoľneniu, ak by neexistovala zmena v dodávaní aktívnej zložky. Medzi výhodné spôsoby uskutočnenia spomaleného uvoľňovania účinnej zložky patrí poťahovanie (alebo iné opuzdrcnie) uvedenej účinnej zložky látkou, ktorá sa neabsorbuje, ani inak neporušuje tráviacimi tekuti nami, pričom by sa uvoľnila uvedená aktívna zložka, a to až do toho miesta intestinálneho traktu, kde je to žiaduce. Najvýhodnejší typ prostriedku so spomaleným uvoľňovaním na použitie podľa vynálezu sa získa tak, že sa tabletka, tobolka, častice, granuly alebo perličky účinnej zložky potiahnu látkou, ktorá je citlivá na pH, t. j. dochádza k jej deštrukcii pri pH, ktoré obyčajne existuje v tenkom čreve, ale nedochádza k jeho porušeniu pri pH, ktoré obyčajne existuje v ústach, hltane, pažeráku alebo žalúdku. Ak je však potrebné uskutočniť miestne dodávanie orálnym podávaním farmaceutického prostriedku obsahujúceho rísedronátovú aktívnu zložku len do hrubého čreva alebo do celého intestinálneho traktu začínajúceho tenkým črevom, potom sa výber poťahového materiálu alebo spôsobu poťahovania alebo iného kombinovania risedronátovej aktívnej zložky s vybraným poťahovacím materiálom alebo ďalšími farmaceutický prijateľnými excipientmi môže meniť alebo striedať, podľa toho, ako je to tu opísané, alebo podľa akéhokoľvek spôsobu známeho odborníkom.

Pojem „retardované uvoľňovanie“ tak, ako sa tu používa, znamená taký typ mechanizmu uvoľňovania, pri ktorom je dodávanie aktívnej zložky účinné predĺžený čas na rozdiel od dodávania dávkou typu spomaleného uvoľňovania. Medzi najvýhodnejšie spôsoby retardovaného uvoľňovania na použitie podľa vynálezu patrí poťahovanie granúl risedronátovej aktívnej zložky poťahom, ktorý nie je citlivý na pH a ktorýje vybraný zo skupiny zahrnujúcej, ale nie vždy obmedzenej na etylcelulózu, hydroxypropylmetylcelulózu, metylcelulózu, hydroxymetylcelulózu, hydroxyetylcelulózu a sodnú soľ karboxymetylcelulózy. Odborník môže pripraviť rôzne dávkovacie formy s retardovaným uvoľňovaním, ktorými by sa mohla risedronátová aktívna zložka dodávať tak do tenkého, ako aj do hrubého čreva, alebo len do tenkého čreva, alebo len do hrubého čreva podľa výberu rôznych poťahových materiálov alebo hrúbky poťahu.

Ako tu bolo uvedené, konečné miesto alebo rýchlosť miestneho dodávania do intestinálneho traktu môže byť uspokojivo regulovaná odborníkom tým, že využije jednu alebo viac z nasledujúcich možností:

a) príslušnú aktívnu zložku,

b) typ poťahu a sprievodná žiaduca hrúbka a priepustnosť (bobtnajúce vlastnosti) uvedeného poťahu,

c) podmienky súvisiace s časom, a to poťahu samotného alebo vnútri potiahnutej tabletky, častice, perličky alebo granuly,

d) veľkosť častice granulovanej aktívnej zložky a

e) podmienky súvisiace s pH, a to poťahu samotného, alebo vnútri potiahnutej tabletky, častice, perličky alebo granuly.

Návodom na príslušný výber môže byť hlavne rozpustnosť, kyslosť a citlivosť na hydrolýzu rôznych risedronátových aktívnych zložiek, ako sú adičné soli s kyselinami, soli tvorené s karboxylovou skupinou, napr. soli alkalických kovov, soli kovov žieravých zemín atď., a estery, napr. alkyl-, alkenyl-, aryl- a aralkyl- estery. Vhodné pH môže byť vytvorené vnútri potiahnutých tabletiek, častíc granúl alebo perličiek pridaním vhodného pufra k aktívnej zložke podľa žiaduceho spôsobu uvoľňovania.

Vedľa uvedených variácií získania žiaduceho spôsobu uvoľňovania sa môžu meniť tiež excipienty, pokiaľ neovplyvnia aktivitu zvolenej príslušnej risedronátovej aktívnej zložky.

Ako tu bolo uvedené, medzi farmaceutický prijateľné excipienty patria, ale nie sú na ne obmedzené, polyméry, živice, zmäkčovadlá, plnivá, mazadlá, rozpúšťadlá, korozpúšťadlá, povrchovo aktívne činidlá, ochranné činidlá, sladidlá, ochucovacie činidlá, pufrovacie systémy, farbivá a lebo pigmenty na farmaceutické účely a činidlá upravujúce viskozitu.

Výhodným rozpúšťadlom je voda.

Medzi výhodné ochucovacie činidlá podľa vynálezu patria tie činidlá, ktoré sú opísané v „Ramington’s Pharmaceutical Sciences“, 18. vydanie, Mack Publishing Company, 1990, strana 1288 až 1300. Táto citácia je tu zahrnutá ako odkaz. Medzi farbivá a pigmenty použiteľné podľa vynálezu patria tie, ktoré sú opísané v „Handbook of Pharmacetical Excipients“, str. 81 až 90, 1986, Američan Pharmaceutical Association and Pharmaceutical Society Veľkej Británie. Táto citácia je tu zahrnutá ako odkaz.

Medzi výhodné korozpúšťadlá patria, ale nie sú na ne obmedzené, etanol, glycerín, propylénglykol a polyetylenglykol.

Medzi výhodné pufrovacie systémy patria, ale nie sú na ne obmedzené, octan draselný, kyselina boritá, uhličitá, fosforečná, jantárová, jablčná, vínna, citrónová, octová, benzoová, mliečna, glycerová, glukónová, glutarová a glutarová. Hlavne výhodnými sú kyselina fosforečná, vínna, citrónová a octan draselný.

Medzi výhodné povrchovo aktívne činidlá patria, ale nie sú na ne obmedzené, polyoxyetylénsorbitanestery mastných kyselín, polyoxyetylcnmonoalkylétery, monoestery sacharózy a estery a étery lanolínu.

Medzi výhodné ochranné činidlá patria, ale nie sú na ne obmedzené, fenol, alkylestery parahydroxybenzoovej kyseliny, kyselina benzoová a jej soli, kyselina boritá a jej soli, kyselina sorbová a jej soli, chlórbutanol, bcnzylalkohol, timerosal, fenylmerkuracetát a nitrát, nitromersol, benzalkoniumchlorid, cetylpyridíniumchlorid, metylparabén a propylparabén. Osobitne výhodnými sú soli kyseliny benzoovej, cetylpyridíniumchlorid, metylparabén a propylparabén.

Medzi výhodné sladidlá patria, ale nie sú na ne obmedzené, sacharóza, glukóza, sacharín a aspartám. Hlavne výhodnými sú sacharóza a aspartám.

Medzi výhodné činidlá upravujúce viskozitu patria, ale nie sú na ne obmedzené, metylcelulóza, sodná soľ, karboxymetylcelulózy, hydroxypropylmetylcelulóza, karbomér, povidón, arabská guma, guarová guma, xantánová guma a tragant. Hlavne výhodnými sú metylcelulóza, karbomér, xantánová guma, guarová guma, povidón a sodná soľ karboxymetylcelulózy.

Medzi výhodné náplne patria, ale nie sú na ne obmedzené, laktóza, sacharóza, maltodextrin a mikrokryštalická celulóza.

Medzi výhodne zmäkčovadlá patria, ale nie sú na ne obmedzené, polyetylénglykol, propylénglykol, dibutylfialát, ricínový olej, acetylované monoglyceridy a triacetín.

Medzi výhodné polyméry patria, ale nie sú na ne obmedzené, etylcelulóza, ftalát hydroxypropylmetylcelulózy a acetátňalát celulózy, ftalát polyvinylacetátu, Eudragit L-30-D^<r), Eudragit L-100-55^(R) a Eudragit S^(R) 100, obidva vyrábané firmou Rohm Pharma Gmb, Weiderstadt, Nemecko a Cotteric, vyrábaný firmou Colorcon, Inc., West Point, Pa., USA.

Medzi výhodné mazadlá patria, ale nie sú na ne obmedzené, stearát horečnatý, kyselina stearová a talek.

Využitím nových orálnych dávkovacích foriem podľa tohto vynálezu sa risedronátová aktívna zložka môže spoľahlivo dodávať špecificky do celého dolného intestinálneho traktu, alebo do ktoréhokoľvek z jeho častí, výhodne do tenkého čreva, čím sa zabraňuje nežiaducemu pôsobeniu risedronátu na mukozálne a epiteliálne tkanivá úst, hltanu alebo pažeráku a zabráni sa tak jeho uvoľňovaniu v žalúdku. Nové enterosolventné orálne dávkovacie formy podľa

SK 279589 Β6 tohto vynálezu podstatne uľahčujú stavy ezofagitídy alebo podráždenia pažeráka, ku ktorým niekedy dochádza ako dôsledok orálneho podávania farmaceutického prostriedku obsahujúceho risedronátovú aktívnu zložku.

Najvýhodnejšia orálna dávkovacia forma, ktorá ovplyvňuje dodávanie do tenkého čreva, sa skladá zrisedronátovej aktívnej zložky a používa enterosolventný poťahový materiál citlivý na pH vyrobený z polymérov a metakrylovej kyseliny čiastočne esterifikovaných metylovou skupinou. Daná pevná orálna dávkovacia forma môže byť vo forme enterosolventnej vylisovanej tabletky vyrobenej z granúl alebo častíc aktívnej zložky alebo želatínovej tobolky, ktorá obsahuje perličky alebo malé častice aktívnej zložky, ktoré samé sú enterosolventne potiahnuté.

Aj keď spôsob poťahovania, ktorý je opísaný, je výhodný, je možné pri praktickom prevedení tohto vynálezu použiť akýkoľvek enterosolventný poťah, ktorý je nerozpustný pri pH pod 5,5 (t. j., pri pH, ktoré sa obyčajne vyskytuje v ústach, hltane, pažeráku a žalúdku), ale ktorý je rozpustný pri pH 5,5 alebo pri vyššom pH (t. j. takému, ktoré existuje v tenkom čreve a hrubom čreve). Ak je teda žiaduce uskutočniť miestne podanie risedronátovej aktívnej zložky do tenkého čreva, potom je vhodný akýkoľvek enterosolventný poťah, ktorý· je celý alebo len čiastočne nerozpustný pri pH pod 5,5 a rozpustný pri pH 5,5 alebo väčšom.

Polymér metakrylovej kyseliny, ktorý je čiastočne esterifikovaný metylovými skupinami a ktorý je výhodný na použitie ako enterosolventný poťah, sa musí aplikovať na vylisované tabletky, želatínové tobolky alebo perličky, častice alebo granuly účinné zložky v dostatočnej hrúbke tak, aby sa celý tento poťah nerozpúšťal v tráviacich tekutinách pri pH pod 5,5, ale aby sa rozpúšťal pri pH 5,5 alebo vyššom. K rozpusteniu alebo dezintegrácii poťahu excipientu obyčajne nedochádza dovtedy, kým potiahnutá dávkovacia forma nevstúpi do tenkého čreva. Hlavne potom prakticky nedochádza k uvoľneniu risedronátovej zložky pred duodénom.

Hlavne výhodným kopolymérom metakrylovej kyseliny je Eudragit L^w, hlavne Eudragit L-30-D^<R) a Eudragit 1OO-55^(r>, vyrábaný firmou Rohm Pharma GmbH, Weiterstadt, Nemecko. V Eudragite L-30-D^lR| je pomer karboxylových skupín k esterovým skupinám približne 1 : 1. O danom kopolymére je ďalej známe, že nie je rozpustný v tráviacich tekutinách, ktoré majú pH menšie než 5,5, obyčajne 1,5 až 5,5, t. j. také, ktoré obyčajne existuje v kvapalinách horného zažívacieho traktu, ale je ľahko rozpustný pri pH nad 5,5, t. j. pri takom pH, ktoré obyčajne existuje v kvapaline dolného zažívacieho traktu.

Iným kopolymérom metakrylovej kyseliny, ktorý je vhodný na poťahovanie orálnych dávkovacích foriem alebo granúl, častíc alebo perličiek aktívnej zložky, ktoré sa môžu používať v spôsobe liečenia podľa vynálezu buď samotné alebo v kombinácii s inými poťahmi, je Eudragit S^(R), vyrábaný firmou Rohm Pharma GmbH, Weiterstadt, Nemecko. Eudragit S^(R) sa odlišuje od Eudragitu L-30-D^(R) len pomerom voľných karboxylových skupín k esterovým skupinám, ktorý je v tomto prípade približne 1:2. Eudragit S^<R) je tiež, podobne ako Eudragit L-30-D^(R), nerozpustný pri pH menšom než 5,5„ obyčajne 1,5 až 5,5, ako je pH v tráviacich šťavách, ale na rozdiel od Eudragitu L-30-D^tR) je zle rozpustný v tráviacich tekutinách pri pH 5,5 až 7,0, ako je pH štiav tenkého čreva. Uvedený kopoiymér jc rozpustný pri pH 7,0 a vyššom, t. j. takom pH, ktoré obyčajne existuje v trakčníku.

Eudragit S^(R) sa môže používať samostatne ako poťah, ktorý zaisťuje, že risedronátová aktívne zložka sa začne dodávať až na začiatku hrubého čreva (ďalej než je koniec ílea) mechanizmom spomaleného uvoľňovania. A ďalej, pretože Eudragit S^(R) je zle rozpustný v tráviacich šťavách pod pH 7,0, mohol by sa používať v kombinácii s Eudragitom L-30-D^(r:i rozpustným v tráviacich šťavách pri pH nad 5,5, aby došlo k spomalenému uvoľňovaniu prostriedku, ktorý by sa mohol pripraviť tak, aby dodával aktívnu zložku do rôznych segmentov črevného traktu. Čím viac sa použije Eudragitu L-30-D^(R), tým dôjde k bližšiemu uvoľňovaniu a dodávaniu, a čím viac sa použije Eudragitu S^(R), tým dôjde ku vzdialenejšiemu uvoľňovaniu a dodávaniu.

Poťah môže a obyčajne bude obsahovať zmäkčovadlo a možno aj ďalšie poťahové excipienty, ako sú napríklad farbiace činidlá, talek alebo stearan horečnatý, z ktorých sú mnohé dobre známe odborníkom. Aniónové karboxylové akrylové polyméry obyčajne obsahujú 10 až 25 hmotnostných % zmäkčovadla, hlavne dibutyIftalátu, polyetylénglykolu, trietylcitrátu a triacetínu. Na aplikovanie poťahu sa používajú konvenčné spôsoby poťahovania, ako je rozprašovanie alebo poťahovanie na. Ako bolo uvedené, hrúbka poťahu musí byť dostatočná, aby zaistila, že orálna dávkovacia forma zostáva neporušená dovtedy, kým nedosiahne miesto dodania v dolnom intestinálnom trakte.

Ako tu bolo uvedené, pevná orálna dávkovacia forma môže byť vo forme poťahovanej vylisovanej tabletky, ktorá obsahuje častice alebo granuly risedronátovej aktívnej zložky alebo želatínové tobolky', potiahnuté alebo nepotiahnuté, ktorá obsahuje perličky risedronátovej aktívnej zložky, pričom sú tieto perličky samé enterosolventne potiahnuté.

A. Enterosolventné tabletky: jednou z výhodných nových orálnych dávkovacích foriem risedronátovej aktívnej zložky sú enterosolventné lisované tabletky. Tabletky sa vyrábajú spojením, zmiešaním alebo iným pridaním risedronátovej aktívnej zložky ku vhodným farmaceutickým excipientom, medzi ktoré patrí, ale nie sú na ne obmedzené, sacharóza, maltodextrín, laktóza, mikrokryštalická celulóza, talek, stearát horečnatý, krospovidón a sodná soľ glykolátu škrobu. Táto zmes sa potom vylisuje na tabletku tabletkovacími spôsobmi, ktoré sú dostupné odborníkom. Vylisovaná tabletka sa potom potiahne enterosolventným materiálom, ktorý je vyrobený z vhodných farmaceutických excipientov, medzi ktoré patrí, ale nie sú na ne obmedzené, Eudragit L^(R), Eudragit L-30-D^IR\ Eudragit 100-55^(Ri, Eudragit S^<R), ftalát hydroxypropylmetylcelulózy, acetátftalát celulózy, acetáttrimelát poiyvinylacetátftalátcelulózy, polyetylénglykol 400 až 8000, triacetín, dibutylftalát, acetylované monoglyceridy, trietylcitrát, talek a oxid železa. Enterosolventný materiál sa potom aplikuje na vylisovanú tabletku rôznymi spôsobmi rozprašovania dostupnými odborníkom.

Enterosolventný poťah tabletiek nie je rozpustný v tekutinách úst hrtanu pažeráka, alebo žalúdka, a teda nedovoľuje uvoľnenie risedronátu pred tým, než risedronát dosiahne dolného intestinálneho traktu, výhodne tenkého čreva. Aj keď nejde o výhodnú dávkovaciu formu, jednou vhodnou dávkovacou formou, ktorá by ovplyvňovala dodávanie risedronátovej aktívnej zložky do dolného intestinálneho traktu a teda by chránila mukozálne tkanivá úst, pažeráka a žalúdka, by bola nepotiahnutá lisovaná tabletka obsahujúca enterosolventné perličky, granuly alebo častice risedronátovej aktívnej zložky.

Z dôvodu jednoduchosti a ceny výroby však nová výhodná dávkovacia forma podľa vynálezu sa skladá z enterosolventných lisovaných tabletiek, ktoré obsahujú nepotiahnuté častice alebo granuly risedronátovej aktívnej zložky. A ďalej, niektoré aktívne zložky sú citlivé na vlhkosť a lepšie sa vyrábajú, ak sa dodávajú v tabletkovej dávkovacej forme.

Pri výhodnom spôsobe poťahovania opísaného v tomto spise, ktorý používa metakrylátové kopolyméry, ak je že lateľným miestom dodávania tenké črevo, bolo zistené, že je potrebné, aby hrúbka poťahu bola obyčajne 20 až 100 pm. Ako príklady spôsobu vhodného na použitie pri poťahovaní vylisovaných tabletiek obsahujúcich risedronátovú aktívnu zložku, ktoré uskutoční dodanie uvedenej aktívnej zložky do tenkého čreva, pozri príklady 1 a 2.

Iným typom lisovaných tabletiek so spomaleným uvoľňovaním, ktorý je vhodný na miestne dodávanie risedronátovej aktívnej zložky do hrubého čreva, je použitie materiálu, najvýhodnejšie živice, ktorého rozpustenie je závislé od času, na rozdiel od uvedených poťahov typu kopolyméru metakrylovej kyseliny, ktoré sú závislé od pH. Dodávanie uvedenej aktívnej zložky do tenkého čreva sa dosiahne tým, že sa jednotlivé častice uvedenej aktívnej zložky zapustia do pomaly sa dezintegrujúcej alebo pomaly sa rozpúšťajúcej živice, ktorá má príslušný profil rozpustenia taký, že aktívna zložka zostáva v podstate chránená materiálom, zatiaľ čo častice cestujúce ústami, hltanom, pažerákom a žalúdkom jednotlivca a v podstate sa úplne obnaží v čase, keď tieto častice dosiahnu tenké črevo. Ak sa používa tento typ excipientu, potom je výhodnou živicou vysoko viskózna modifikovaná vinylacetátová živica, ako je Gelva C3-V30^(Rl, vyrábaná firmou The Monsanto Co., St. Louis, Missouri. Inými vhodnými živicami sú karboxylované polyvinylacetáty, kopolyméry polyvinylu s anhydridom kyseliny maleínovej, etylcelulóza, polyméry celulózy, kopolyméry kyseliny metakrylovej s metylmetakrylátom, vosky a ich zmesi vrátane zmesi so šelakom.

Aj keď výhodnou orálnou dávkovacou formou podľa vynálezu je potiahnutá tabletka so spomaleným uvoľňovaním, obsahujúca risedronátovú aktívnu zložku a najvýhodnejšie je, ak uvoľňovanie začína v tenkom čreve, môžu sa samozrejme na zaistenie dodávania risedronátovej aktívnej zložky do intestinálneho traktu používať aj ďalšie spôsoby. Napríklad vhodná dávkovacia forma je zložená z enterosolventných granúl alebo častíc risedronátu v tabletke s retardovaným uvoľňovaním, keď sa ako poťahový materiál používa polymér; tento polymér je výhodne vybraný zo skupiny tvorenej z etylcelulózy, hydroxypropylmetylcelulózy, hydroxymetylcelulózy, metylcelulózy, hydroxycelulózy a sodnej soli karboxymetylcelulózy výhodne etylcelulózu.

Inou orálnou dávkovacou formou s retardovaným uvoľňovanim, ktorá je vhodná na dodávanie risedronátovej aktívnej zložky do intestinálneho traktu je tabletka, ktorá má jadro obsahujúce risedronátovú aktívnu zložku, výhodne vo forme slabej bázy alebo slabej kyseliny. Toto jadro nesie najskôr vnútornú vrstvu difúznej membrány zloženej z etylcelulózy alebo kopolymérov polyetylakrylátu, metylmetakrylátu, trimetylamónium-etylmetakrylátchloridu alebo ich zmesi. Na vnútornej vrstve je potom druhá vrstva materiálu excipientu, výhodne aniónových polymérov, mastných kyselín alebo ich zmesi, s pH asi 4,5 až 7,0, výhodne 5,0 až 6,5. Ak sa táto vonkajšia vrstva odstráni rozpustením pri vojdení prostriedku do tenkého čreva s vyšším pH, vplyvom rozdielov koncentrácie na každej strane uvedenej membrány dôjde difúziou k pomalému, ale kontrolovanému uvoľňovaniu risedronátovej aktívnej zložky z jadra.

B. Enterosolventné perličky alebo granuly: iná nová orálna dávkovacia forma na orálne podávanie risedronátovej aktívnej zložky sa skladá zo želatínových alebo škrobových toboliek, ktoré obsahujú enterosolventné perličky alebo granuly účinnej zložky. Želatínové alebo škrobové tobolky môžu byť samé potiahnuté, ak je to žiaduce. Použitie toboliek, ktoré obsahujú enterosolventne potiahnuté perličky, nie je všeobecne výhodné z hľadiska ceny a namáhavosti výroby. Niektoré účinné zložky, ktoré sa však musia podá vať v relatívne vyšších dávkach, je niekedy ťažké vylisovať na tabletky. Hlavne vtedy, ak účinná zložka môže dráždiť mukózne tkanivá, môže byť výhodné dodávať liečivo v želatínových alebo škrobových tobolkách obsahujúcich menšie častice, perličky alebo granuly, ktoré sú enterosolventné na rozdiel od enterosolventných tabletiek. Navyše, ak sa prehítajú s potravou, tabletky často zostanú v žalúdku dovtedy, kým trávenie potravy nespôsobí otvorenie pylorického (vrátnikového) sfinktru (zvierača) a dovtedy, kým nevtlačí tabletku do duodénu. Ak sa používajú nepotiahnuté želatínové alebo škrobové tobolky, želatína alebo škrob sa v žalúdku rozpadnú a uvoľnia enterosolventné períičky. Tieto perličky sa potom môžu pohybovať vrátnikom nezávisle od prítomnosti potravín. Existuje tu teda znížené riziko veľkého množstva aktívneho risedronátového činidla, ktoré by zostávalo nejaký čas v priamom kontakte s epiteliálnymi a mukóznymi tkanivami. Pojem „perličky“ tak, ako sa tu používa, znamená častice, ktoré obsahujú účinnú zložku a ktoré sa vyrábajú tak, že sa risedronátovú účinná zložka aplikuje na inertné guľôčky alebo perličky substrátu, výhodne sa pri tom používa polymémy film.

Ako inertný materiál sa teda používajú perličky substrátu, na ktoré sa aplikuje risedronátovú účinná zložka. Tieto perličky sa môžu vyrobiť zjednej látky alebo zo zmesi vybranej zo skupiny, ktorá je zložená,, dextrózy, sorbitolu, celulózy a škrobu, najvýhodnejšia je sacharóza a škrob. Výhodná veľkosť perličiek inertného substrátu je veľkosť v rozmedzí 0,25 až 2,00 mm, výhodnejšia 4,00 až 7,00 mm. Vhodné perličky inertného substrátu sa môžu kúpiť ako vopred pripravené napríklad ako non-pareii PG beads od firmy Crompton and Knowles, Mahwan, N. J., alebo Edward Mendell Co., Patterson, N. J., USA.

Risedronátovú účinná zložka sa musí na perličky inertného substrátu pripevniť. Najvýhodnejším spôsobom pripevnenia účinnej zložky na perličku substrátu je využitie polymémeho filmu. A ďalej, ak sa účinná zložka vyberie tak, že je hydroskopická, polymémy film bude slúžiť tiež ako zábrana toho, aby účinná zložka naberala vlhkosť. Ak je zvolená Účinná zložka akýmkoľvek spôsobom nestála, polymémy film jej môže dať istú stabilitu. Polymémy film výhodne obsahuje zmes hydroxypropylmetylcelulózy, etylcelulózy, polyvinylpyrrolidónu, hydropropylcelulózy alebo etyl celulózy, výhodne hydroxypropylmetylcelulózy a etylcelulózy a vhodného zmäkčovadla. Medzi vhodné zmäkčovadlá na použitie v tomto filme patria napríklad, ale nie sú na ne obmedzené, polyetylénglykol, propylénglykol, triacetin, acetylované monoglyceridy, ftalátové estery, ricínový olej, dibutylsebakát, trietylcitrát a ich vybrané zmesi. Výhodným množstvom zmäkčovadla je 5 až 40 %, výhodnejšie 20 až 40 % z množstva polymémeho filmu.

Vedľa risedronátovej účinnej zložky môže polymémy film obsahovať prípadné náplne, pigmenty a farbivá, ako je tu opísané.

Polymér alebo polyméma zmes môže výhodne byť zložená z akejkoľvek kombinácie, ktorá odporúča ochranu proti naberaniu vlhkosti alebo prenosu kyslíka a ktorá je navrhnutá tak, aby okamžite uvoľňovala účinnú sloku pri pôsobení črevných štiav. Množstvo risedronátovej účinnej zložky, ktoré sa aplikuje na inertné perličky substrátu, sa môže meniť podľa koncentrácie, ktorá je požadovaná v konečnom produkte. Hmotnosť aplikovaného filmu na perličkách substrátu je však medzi 5 až 50 hmotnostnými % (počítanými ako prírastok k hmotnosti perličiek), výhodne 2 až 25, najvýhodnejšie medzi 5 až 10 hmotnostnými %.

Keď sa perličky inertného substrátu potiahnu účinnou zložkou, musí sa potiahnuť enterosolventne. Toto poťaho

SK 279589 Β6 vanie sa uskutočňuje rôznymi technikami rozprašovania, ktoré sú známe odborníkom. Uvedené poťahovanie sa aplikuje na perličky aktívnej zložky v hrúbke 20 až 100 pm, výhodne 30 až 75 pm, najvýhodnejšie 30 až 50 pm.

Môže byť žiaduce poťahovať granuly risedronátovej účinnej zložky miesto poťahovania perličiek inertným substrátom s účinnou zložkou rozprašovaním. Granuly tak, ako sa tu tento pojem používa, znamenajú častice účinnej zložky v kombinácii s vhodnými farmaceutický prijateľnými excipientami, ako je tu uvedené. Aj keď je výhodné vkladať enterosolventné granuly do škrobových alebo želatínových toboliek, na podávanie ako orálna dávkovacia forma, granuly sa môžu tiež vylisovať na tabletky.

Granuly sa môžu získavať vytlačovaním vlhkej rozpracovanej hmoty a následnou sferonizáciou a vysušením. Výhodné sú granuly pravidelného tvaru, napríklad v tvare tyčiniek alebo valčekov, hlavne guľaté granuly. Výhodnými sú guľaté granuly typu pelet s priemerom medzi asi 0,30 a 1,50 mm, výhodne medzi asi 0,50 a 1,25 mm.

Medzi vhodné farmaceutický prijateľné zložky na výrobu granúl, ktoré sa používajú v nových dávkovacích formách podľa tohto vynálezu, patria, ale nie sú na ne obmedzené, laktóza, celulóza, manitol, sacharóza a škrob.

Výhodné granuly účinnej zložky sa potom potiahnu enterosolventným materiálom pripraveným z farmaceutický prijateľných excipientov rôznymi technikami poťahovania, ktoré sú známe odborníkom. Toto poťahovanie sa na uvedené granuly účinnej zložky aplikuje v hrúbke 20 až 100 pm, výhodne 30 až 75 pm, najvýhodnejšie 30 až 50 pm.

Nasledujúce neobmedzujúce príklady slúžia ako ďalšia ilustrácia nových orálnych dávkovacích foriem podľa tohto vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Enterosolventné risedronátové tabletky

Enterosolventné risedronátové tabletky sa vyrábajú tak, že sa pripraví poťahovací prostriedok a vylisované tabletky obsahujúce risedronátovú účinnú zložku, pričom sa poťahovací prostriedok aplikuje na uvedené tabletky.

Enterosolventný poťahovací prostriedok sa pripraví vo forme náteru obsahujúceho nasledujúce zložky (na tabletku):

A. Suspenzia excipientov enterosolvcntného poťahu

Eudragit L-30-D^<R>	1,000 mg
(vyrobený firmou Rohm Pharma GmbH,
Weiterstadt, Nemecko)
polyetylénglykol	1,000 mg
talek	2,500 mg
žltý oxid železa	0,034 mg
emulzia semitikonu	0,800 mg
vyčistená voda	75,000 mg

Enterosolventný poťah sa pripraví nasledujúcim spôsobom: Talek a žltý oxid železa sa po častiach pridajú k vyčistenej vode a zmes sa mieša tak dlho, kým nie je jednotná. Za stáleho miešania sa pridá polyetylénglykol 8000 a emulzia simetikonu.

Výsledná pigmentová suspenzia sa potom nechá prejsť sitom alebo vhodným mlynom, kde sa rozbijú aglomeráty. Preseje sa Eudragit L-30-D^(R), potom sa dá do vhodnej nádoby a zriedi sa časťou vyčistenej vody. K zriedenej suspenzii Eudragitu sa pridá pigmentová suspenzia a zmes sa zmieša do jednotnosti.

Na vhodnej panvi na poťahovanie sa tabletky risedronátu sodného, ktoré sa pripravia ako je uvedené, zahrejú na asi 35 až 40 °C. Tabletky sa striekajú suspenziou enterosolventného poťahu v množstve približne 50 gramov za minútu. Keď sa cyklus postrekovania skončí, teplota sa zníži. Tabletky sa odstránia a sušia sa približne jednu hodinu pri približne 30 až 40 °C.

Poťah vysušenej (4 mg/cm²) náterovej látky (t. j. hrúbka asi 45 pm) sa aplikuje nastriekaním uvedeného prostriedku na tabletky risedronátovej účinnej zložky, ktoré sa vyrobia podľa postupu uvedeného v časti B.

B. Lisované tabletky risedronátu sodného

Každá guľatá tabletka s hmotnosťou 250 mg s 30 mg risedronátu obsahuje:

účinná zložka:

risedronát 30,00 mg* excipienty:

laktóza 156,00mg mikrokryštalická celulóza 60,50mg krosporidón 7,40mg stearát horečnatý 1,10 mg * toto množstvo sodnej soli risedronátu sa stanoví testom a potom sa upraví tak, aby sa získala daná dávka sodnej soli risedronátu na bezvodej báze.

Tabletky, ktoré majú uvedené zloženie, sa vyrobia nasledujúcim postupom: V dvojlopatkovom miesiči sa zmieša risedronátová účinná zložka s mikrokryštalickou celulózou. Táto zmes sa nechá prejsť oscilátorom so sitom s veľkosťou ôk 0,250 mm. Rozomletá zmes sa potom vráti do lopatkového miesiča spolu s laktózou a krospovidónom a mieša sa do jednotnosti. Pridá sa stearát horečnatý a zmes sa mieša dovtedy, kým sa nezíska príslušná mazľavosť. Tabletky sa potom vylisujú na rotačnom tabletkovacom lise.

Príklad 2

Tobolky, ktoré obsahujú enterosolventné perličky

Tobolky, ktoré obsahujú enterosolventné perličky sa pripravujú tak, že sa pripravia enterosolventné perličky a tie sa potom vložia do želatínovej tobolky. Tieto perličky obsahujú guľôčky inertného cukru, ktoré sú potiahnuté polymémym filmom, ktorý obsahuje risedronát sodný, pripravujú sa využitím postupu v uvedenej časti A. Tieto perličky sa potom enterosolventne potiahnu podľa ďalej opísaného postupu B. A. Perličky potiahnuté risedronátom sodným zložka: mg/tobolku risedronát sodný30,0* guľôčky cukru (0,841 až 0,707 mm) 115,6 hydroxypropylmetylcelulóza12,0 polyetylénglykol 33502,4 vyčistená voda155,6 * toto množstvo sodnej soli risedronátu sa rozhodne testom a potom sa upraví tak, aby sa získala daná dávka sodnej soli risedronátu na bezvodej báze.

Perličky potiahnuté risedronátom sodným sa pripravujú nasledujúcim spôsobom, vyčistená voda sa zahreje a pomaly sa pridá hydroxypropylmetylcelulóza. Keď je hydroxypropylmetylcelulóza dispergovaná, pridá sa polyetylénglykol a roztok sa ochladí na 30 alebo menej °C. Risedronát sodný sa ochladí a nechá sa prejsť mlynom, ak je to potrebné, aby sa rozbili aglomeráty. Potom sa mieša s polymémym roztokom do jednotnosti.

Vo vhodnej poťahovacej kolónii sa guľôčky cukru zahrejú na približne 25 °C. Potom sa na ne rozprašuje risedronátová poťahovacia suspenzia aplikáciou poťahu náterovej látky (po vysušení 5 mg/cm²) na perličky, na hrúbku asi 50 pm. Po ukončenom rozprašovacom cykle sa vzduch uzavrie a perličky sa ochladia na teplotu miestnosti.

B. Enterosolventné perličky zložka: mg/tobolku perličky potiahnuté risedronátom sodným (pripravené, ako je uvedené v časti A) 160,00

Eudragit L-30-D^(R) (vlhký) 106,00 talekUSP16,90 trietylcítrát NF3,20 emulzia simetikonu USP2,10 žltý oxid železa NF0,04 vyčistená voda 225,00

K časti vyčistenej vody sa pridá talek a žltý oxid železa. Zmes sa mieša do jednotnosti. Za neustáleho miešania sa pridá trietylcítrát a emulzia simetikonu. Výsledná pigmentová suspenzia sa potom nechá prejsť sitom alebo vhodným mlynom, aby sa rozbili aglomeráty. Eudragit L-30-D^(R) sa preoseje sitom, dá sa do vhodnej nádoby a zriedi sa časťou vyčistenej vody. K tejto suspenzii zriedeného Eudragitu sa pridá pigmentová suspenzia a pokračuje sa v miešaní.

Dispergovaním talku v časti vyčistenej vody sa pripraví kaša talku, ktorá sa mieša do jednotnosti.

Vo vhodnej poťahovacej kolóne sa perličky potiahnuté risedronátom sodným zahrejú na príslušnú teplotu. Enterosolventná poťahovacia suspenzia so zložením opísaným v časti B sa nastrieka na perličky. Na enterosolventne potiahnuté perličky sa nastrieka kaša talku. Po skončení rozprašovania sa vzduch uzavrie. Potiahnuté perličky sa pred vložením do toboliek skladujú najmenej 12 hodín pri teplote 40 až 50 °C. Perličky sa potom naplnia do toboliek z tvrdej želatíny príslušným plničom toboliek.

Príklad 3

Enterosolventné risedronátové tabletky Enterosolventné risedronátové tabletky sa pripravujú ďalej opísaným postupom, spôsobom podľa príkladu 1.

Poťahovací prostriedok sa pripraví z náteru obsahujúceho nasledujúce excipienty (na tabletku):

Coateric^<R>	24,0 mg
(vyrábaný firmou Colorcon, Inc.,
West Point, Pa., USA)
triacetín	3,0 mg
oxid titaničitý	3,0 mg
vyčistená voda	167,0 mg

Častice, ktoré majú zloženie opísané, sa potiahnu v laminátom poťahovacou zmesou, ktorá má uvedené zloženie.

Enterosolventný poťah sa pripraví pomocou postupu uvedeného v príklade 2. Vo vhodnej poťahovacej kolóne sa častice zahrejú na teplotu asi 25 °C. Enterosolventný poťahovací roztok sa aplikuje na častice rozprášením poťahu s 5 mg/cm² vysušenej náterovej látky v hrúbke asi 50 |tm. Po skončení rozprašovania sa vzduch uzavrie. Častice sa ochladia na teplotu v miestnosti.

Natrené častice sa poprášia talkom a naplnia sa do toboliek (tobolky veľkosti 0) komerčným strojom na plnenie toboliek (Hafliger a Karg).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutický prípravok s retardovaným uvoľňovaním na orálne podávanie pri liečení metabolizmu vápnika a fosfátu, obsahujúci 0,25 až 40 % hmotn. risedronátovej účinnej zložky a 60 až 99,75 % hmotn. farmaceutický prijateľného vehikula, vyznačujúci sa tým, že je povlečený enterosolventným povlakom esterifikovaného polyméru kyseliny metakrylovej, obsahujúcim voľné karboxylové skupiny a esterové skupiny v pomere 1 : 1 až 1 : 2, alebo je povlečený enterosolventným povlakom etylcelulózy, hydroxypropylmetylcelulózy alebo karboxymetylcelulózy.
2. Farmaceutický prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že je povlečený enterosolventným povlakom polyméru kyseliny metakrylovej esterifikovaným metylovou skupinou a obsahujúcim voľné karboxylové skupiny a esterové skupiny v pomere 1:1.
3. Farmaceutický prípravok podľa nároku 1 a 2, vyzná é u j ú c i sa tým, že je povlečený enterosolventným povlakom polyméru kyseliny metakrylovej esterifikovaným metylovou skupinou a obsahujúcim voľné karboxylové skupiny a esterové skupiny v pomere 1 : 2.

Koniec dokumentu

Príklad 4

Tobolky obsahujúce enterosolventné častice

Tobolky obsahujúce enterosolventné častice sa vyrábajú tak, že sa najskôr pripraví častica s aktívnou zložkou sodnej soli risedronátu a tie sa potom naplnia do želatínovej tobolky. Tieto častice majú nasledujúce zloženie: účinná zložka: mg/tobolku:

sodná soľ risedronátu25 mg excipienty:

laktóza50 mg mikrokryštalická celulóza50 mg

Zmes sodnej soli risedronátu, laktózy a mikrokryštalickej celulózy sa navlhčí vodou, premixuje a vytvoria sa guľôčky. Vysušené častice sa potom potiahnu enterosolventným poťahom pripraveným, ako je to opísané v príklade 3.

Enterosolventný poťah má nasledujúce zloženie: zložka:

Eudragit L-30-D^(R)90,0 trietylcítrát21,0 protipenivé činidlo Antifoán AF2,0 talek7,0 voda275,0