CZ447299A3 - Nová ústní dávkovači forma pro zvýšenou ochranu horního trávicího traktu - Google Patents

Abstract

Ústní dávkovači forma k dopravení do žaludku, skládající se z bezpečného a účinného množství aktivní složky vybrané ze skupiny skládající se z emperoniumbromidu, doxycyklinu nebojiných tetracyklinových antibiotik, preparátů železa, chinidinu, nesteroidních protizánětlivých léků, alprenololu, kyseliny askorbové, kaptoprilu, theofylinu, zidovudinu (AZI), bisfosfonatů ajejich směsí a farmaceuticky přijatelných masťových základů, kde uvedená ústní dávkovači formaje obvykle forma oválná a potahovaná, aby umožnila rychlý průchodjícnem a zamezila podráždění v ústech, ústní dutině, hltanu ajícnu.

Description

Oblast techniky

Tento vynález se týká nových ústních dávkovačích forem, které chrání výstelkovou a slizniční tkáň úst a lícní dutiny, hltan, hrtan a jícen od odření, zvředovatění či jiných podráždění způsobených přímým kontaktem těchto tkání s aktivní složkou. Tableta má upravený oválný tvar a je potahovaná. Tento vynález se dále týká metod léčení nebo prevence chorob, kteréjsou charakterizovány abnormální látkovou přeměnou vápníku a fosforečnanů, pomocí nové potahované formy dávkování zde popsané.

Dosavadní stav techniky

Ústní podávání určitých aktivních složek někdy způsobuje potíže pacienta krátce po podání léku; zmíněné potíže jsou obvykle pacienty charakterizovány jako pálení žáhy, jícnu, bolest a/nebo obtíž po polknutí a/nebo bolest za a/nebo ve středu hrudní kosti. Předpokládá se, že tyto obtíže pochází od zánětu či podráždění jícnu způsobeném odřením, zvředovatěním nebo jiným podobným podrážděním výstelkových a slizničních tkání horního trávícího traktu, zpravidla od úst k žaludku, všeobecně jícnu. Předpokládá se, že zmíněné dráždění způsobené přímým kontaktem účinné složky s těmito výstelkovými a slizničními tkáněmi má za následek místní podráždění. Jestliže dávková forma přilne v jícnu, aktivní složka se rozpouští pomalu a vytvoří vysokou koncentraci léku na povrchu sliznice jícnu.

Zvláště problematické léky jsou takové, které rozpustí-li se mají pH pod 2 až 3, léky s cytotoxickým působením (leptavé ) a/nebo místní vývoj hyperosmolárního roztoku, který způsobuje vysychání sliznice. Tato činidla zahrnují například emperoniumbormid, doxycyklin a další tetracyklinová antibiotika, preparáty železa, chinidin, nesteroidní protizánětlivé léky, alprenolol, kyselinu askorbovou, kaptopril, theofylin, zidovudin (AZT) a bisfosfonáty.

Byly vyvinuty takové dávkovači formy, aby se aktivní složky uvolnily až po průchodu horním trávicím traktem a v některých případech žaludkem, t.j., • · · • · · *

enterosolventní tablety. Ale v některých případech je nežádoucí nebo zbytečné, aby byl lék ve dávkovači formě s pozdrženým uvolněním. Proto bylo žádoucí vyvinout nové ústní dávkovači formy, které by umožnily rychlý průchod jícnem, minimalizovaly nebo odstranily uvolnění aktivní složky v horním trávicím traktu a dopravily aktivní složku do žaludku. Dotyčné nové ústní dávkovači formy jsou zpravidla tablety oválného tvaru, například upravené oválné tablety a kapsle a jsou potahované, aby umožnily rychlý průchod jícnem a uvolnily aktivní látku v žaludku, poskytujíce tak ochranu tkáním úst, hltanu a jícnu. Nejpreferovanější jsou nové potahované ústní dávkovači formy upraveného oválného tvaru, které obsahují takové bisfosfonaty jako je risedronat nebo alendronat.

Podstata vynálezu

Tento vynález je zaměřený na farmaceutický preparát v ústní formě, který je většinou oválného tvaru, například upravený ovál a kapsle. Dávkovači forma je potahovaná a skládá se z bezpečného a účinného množství aktivní složky a z farmaceuticky přijatelného masťového základu. Tyto dávkovači formy umožňují průchod jícnem v krátkém čase , čímž brání uvolnění aktivní složky v dutině ústní, hltanu a jícnu a chrání tak epitelové a slizniční tkáně před odřením, zvředovatěním či jiným podobným podrážděním.

Zde popsané nové dávkovači formy tedy dopraví do žaludku člověka nebo jiného savce bezpečné a účinné množství aktivní složky a značně zmírní zánět nebo podráždění jícnu, které někdy doprovází ústní podávání některých aktivních složek.

Vynález dále zahrnuje metodu léčení chorob charakterizovaných abnormální látkovou výměnou vápníku a fosforečnanů začleněním podání nové dávkovači formy, která obsahuje zde popsaný bisfosfonat, člověku nebo jinému savci postiženému takovou chorobou.

Tento vynález je zaměřený na novou, většinou oválnou, potahovanou ústní dávkovači formu obsahující bezpečné a účinné množství aktivní složky a farmaceuticky přijatelného masťového základu. Tyto dávkovači formy umožňují rychlý průchod jícnem, čímž brání nebo minimalizují uvolňování aktivní složky v ústech, hltanu a jícnu a chrání výstelkové a slizniční tkáně před odřením, zvředovatěním nebo jiným možným podrážděním. Zvláště preferované jsou upravené, potahované ústní dávkovači formy.

Tyto formy dávkování tedy dodávají bezpečné a účinné množství aktivní složky do žaludku člověka nebo jiného savce a značně zmírňují zánět nebo podráždění jícnu, které občas doprovází ústní podávání aktivních složek.

Vynález dále zahrnuje metodu léčení chorob charakterizovaných abnormální látkovou výměnou vápníku a fosforečnanů začleňující podávání nové dávkovači formy zde popsané člověku nebo jinému savci postiženému takovou chorobou.

A. Aktivní složka

Aktivní složkou zde může být jakákoli složka, která přináší léčebný užitek a má být dopravena do žaludku dotyčného člověka nebo jiného savce. Výhody tohoto vynálezu si zvláště uvědomíme, může-li aktivní složka, pokud je uvolněna před vstupem do žaludku, způsobit obtíže pacienta jako pálení žáhy, jícnu, bolest a /nebo obtíž po polknutí a/nebo bolest za a/nebo ve středu hrudní kosti. Takové aktivní složky jsou ty, které mají při rozpuštění pH nižší než 2 až 3, léky s cytotoxickým působením (leptavé ) a/nebo místní vývoj hyperosmolárního roztoku způsobujícího vysychání sliznice. Vhodné jsou aktivní složky vybrané ze skupiny skládající se z emperoniumbormidu, doxycyklinu a dalších tetracykllnových antibiotik, preparáty železa, chlorid draselný, chinidin, nesteroidní protizánětlivé léky, alprenolol, kyselina askorbová, kaptopril, theofylin, zidovudin (AZT ) a bisfosfonaty. Vhodnější je risedronatu, alendronatu a pamidronatu, nejvhodnější je risedronat.

Bisfosfonaty tohoto vynálezu jsou strukturní variace geminálního seskupení:

H₂O₃ - C - PO₃ h₃

Zde použitý název „risedronat označuje bisfosfonatovou sloučeninu kyselinu

3-pyridyl-1-hydroxyethyliden-1,1-bisfosfonovou a má následující strukturu:

OH OK OH o»p —c — P = o

OH

OH »· ·· · · · «· · · · · · · · © · · · · · · · · · · · · · · « • · · ··· ·«··

Sloučenina risedronat je dále popsána v U.S. Patent 5,583,122, Beneďict et al., přiřazenému společnosti Procter & Gamble, vydaném 10. prosince 1996, a v An American Conference, Bisphosphonates: Current Status and future Prospects, The Royal College of Physicians, Londýn, Anglie, 21.-22.května 1990, organizované IBC Technical Services, oba tyto odkazy jsou zahrnuty odkazem.

Výraz „risedronatová aktivní složka zahrnuje risedronat, soli a estery risedronatu nebo jakoukoli jejich směs. Jakákoli farmaceuticky přijatelná, netoxická sůl či ester risedronatu mohou být použity v nové ústní dávkovači formě tohoto vynálezu jako risedronatová aktivní složka. Soli risedronatu mohou být kyselé adiční soli, zvláště hydrochlorid, ale může být použita jakákoli farmaceuticky přijatelná, netoxická organická či neorganická kyselá sůl. V adici mohou být použity soli se skupinou kyseliny fosfonové, například soli alkalických kovů (K, Na) a soli kovů alkalických zemin (Ca, Mg), vhodnější jsou soli Ca a Na.

Další estery risedronatu, které jsou zde zvláště vhodné k použití jako aktivní složka, jsou alkylestery s přímým nebo rozvětveným řetězcem -Ci₈ , například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, amyl, hexyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, lauryl, myristyl, cetyl a stearyl; alkenylestery s přímým nebo rozvětveným řetězcem C₂ -Cis , například vinyl, alkyl, undecenyl a linolenyl; cykloalkylestery C₃-C₈ například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktyl; arylester, například fenyl, toluyl, xylyl a naftyl; alicyklické estery , například methyl; a aralkylestery, například benzyl a fenethyl.

Zde použitý výraz „alendronat označuje bisfosfonatovou sloučeninu kyselinu

4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisfosfonovou a její farmaceuticky přijatelné soli, t.j. trihydrát sodíku. Sloučenina alendronat je dále popsána v U.S. Patents 4,922,007 a 5,019,651, oba vydal Merck a jsou takto zahrnuty odkazem.

Obecně řečeno, správná volba aktivní složky záleží na zvoleném typu preparátu, charakteru nemoci, zvláště místě a typu nemoci, a požadovaném uvolnění aktivní složky. Dále musí být při výběru farmaceuticky přijatelného masťového základu, který má být použit v nových dávkovačích formách obsahujících aktivní složku, brány v úvahu fyzikální a chemické vlastnosti aktivní složky.

Účinná ústní dávka aktivní složky záleží na rozsahu nemoci. Například pro dospělého je obvykle množství risedronatu asi od 1 mg do 40 mg denně, raději asi od 1 mg do 30 mg denně. Má-li být dávka podávána nepřetržitě, je lepší dávka 1 až 15 ·· · · · · 9 · » * ·

9 9 9*99 »··· • · · 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 ♦ · 9 9 9 9 · ··· · · · · · « ·

9 9 C· 9 9 9 9 9 » · 9 9 mg/den, raději 1 až 10 mg/den. Má-li být dávka podávána periodicky, je lepší dávka 5 až 40 mg/den, raději 10 až 30 mg/den.

B. Místo dodání aktivní složky

Lidé nebo jiní savci trpící různými chorobami či poruchami mohou být úspěšně léčeni dodáním nové dávkovači formy obsahující aktivní složku do jejich žaludku. Zde popsané nové ústní, obvykle oválné, potahované dávkovači formy umožňují rychlý průchod jícnem, a tím účinné doručení dávkovači formy do žaludku a zabránění nebo minimalizování nežádoucího uvolnění risedronatu v ústech, hltanu a/nebo jícnu, čímž brání jejich epitelové a slizniční vrstvy před odřením, zvředovatěním či jiným podobným podrážděním. Zde použitý výraz „trávicí trakt se vztahuje k zažívací cestě, t.j. k svalovino-blanité trubici asi 30 stop dlouhé, táhnoucí se od úst ke konečníku. Zde použitý výraz „horní trávicí trakt znamená lícní dutinu, hltan, jícen a žaludek. Zde použitý výraz „dolní trávicí trakt znamená tenké střevo a tlusté střevo.

Výraz „lícní dutina znamená ústa nebo ústní dutinu a je spojen se slizniční blánou, která je spojitá s krytem rtů a se slizniční výstelkou hltanu.

Výraz „hltan se vztahuje k té části horního trávicího traktu, která je umístěna za nosem, ústy a hrtanem. Je to slizniční trubice asi 4 palce dlouhá, následovaná jícnem a je složena ze slizničního, vazivového a svalového pláště.

Zde použitý výraz „jícen je svalový kanál asi devět palců dlouhý táhnoucí se od hltanu k žaludku. Jícen má tři pláště; vnitřní slizniční plášť kolem průchodu, střední sklípkový plášť a vnější svalový plášť.

Zde použitý výraz „žaludek“ znamená část trávicího traktu mezi jícnem a tenkým střevem.

C. Potahování

Zde použitý výraz „potahování se vztahuje ke směsi farmaceuticky přijatelných masťových základů, která je naaplikována, připojena, smíchána nebo jinak přidána k aktivním složkám. Tento povlak může být aplikován na slisovanou tabletu, kuličky, granule nebo částice aktivnísložky, které jsou slisovány do tablet. Potah musí být slučitelný se zvolenou příslušnou aktivní složkou.

Potahovaní je tedy lépe aplikováno na slisovanou tabletu, která obsahuje částice nebo granule aktivní složky; ale jsou-li částice nebo granule před slisováním do tablet samy potaženy, pak není potahování samotné slisované tablety nutné. Nové dávkovači formy díky svému potažení zabrání nežádoucímu dodání aktivní složky slizničním a • * « · l « « • · « ·

I · · · « « *» ··· · * ·» výstelkovým tkáním horního trávicího traktu, zvláště úst, hltanu a jícnu. Toto potažení také dopomůže dopravení aktivní složky do žaludku, může být upraveno volbou masťového základu tvořícího potažení, jeho typem a/nebo jeho tloušťkou.

Upřednostňované polymery k potahování jsou rozpustné při pH asi od 1,2 do asi

5. Zvláště vhodné polymery jsou vybrány ze skupiny skládající se z hydroxypropylmethylcelulosy (HPMC) samotné a/nebo v kombinaci s hydroxypropylcelulosou (HPC), karboxymethylcelulosou, methylcelulosou, ethylcelulosou, akrylovými pryskyřicemi a polyvinylpyrolidonu a želatiny nebo jiných komerčně dostupných preparátů k potahování jako je Dri-Klear, vyrobený společností Crompton & Knowles, Mahwah,NJ nebo Opadry vyráběný firmou Colorcon, West Point Pennsylvania. Zvláště upřednostňovány jsou HPMC, HPC, Dri-Klear a Opadry. Preferovány jsou stupně HPMC s nižší viskositou, E-5 a E-15 a nejpreferovanější je stupeň E-5. Preferovaná koncentrace polymeru v potahové suspenzi je řízena tak, aby měla viskositu mezi 50 až 250 cps.

Množství potahu naneseného na tabletě je obvykle v rozsahu od asi 2 % do asi 5 % přírůstku hmotnosti s preferovaným hmotnostním přírůstkem asi 3 %. Potah může a obvykle bude obsahovat změkčovadlo. Preferovaná změkčovadla jsou polyethylenglykol a polypropylenglykol a nejpreferovanější je polyethylenglykol. Preferované množství změkčovadla je asi od 15 % do asi 40 % s ohledem na povlak tvořící polymer s nejpreferovanější úrovní asi 20 %. Mohou být také přidány barvy nebo pigmenty, aby poskytly potahu požadovanou neprůhlednost a barvu. Preferovaný stupeň pigmentu je od asi 10 % do asi 40 % s ohledem na povlak tvořící polymer, s nejpreferovanějším stupněm od asi 20 % do asi 30 %. Mohou být přidány další přísady k minimalizování pěny nebo k usnadnění nanášení roztoku na tablety.

D. Nové, obvykle oválné, potahované ústní dávkovači formy pro dopravení aktivní složky obsažené v dávkovači formě žaludku

Jak je uvedeno výše, tento vynález je zaměřen na nové většinou oválné, potahované ústní dávkovači formy aktivní složky, aby ovlivnil dopravení do žaludku člověka nebo jiného savce. Nová většinou oválná, potahovaná dávkovači forma umožňuje rychlý průchod horním trávicím traktem a zabraňuje doručení aktivní složky dokud nedosáhne žaludku jednotlivce. Po dosažení žaludku se dávkovači forma ··· * · · · · · · « • · · * · · * · ·· » • · · · · · · »9 · · · * · · · <· · « · « · ·«·· ·· *· <t« »« ·* rozpustí a může být dosaženo absorpce aktivní složky tenkým nebo tlustým střevem. Tak jsou tkáně horního trávicího traktu, zvláště výstelkové a slizniční vrstvy tvářové dutiny, hltan a jícen ušetřeny přímého kontaktu s aktivní složkou a aktivní složka je absorbována na správném místě. Dotyčná ústní dávkovači forma tudíž podstatně zmírňuje zánět nebo podráždění jícnu, které se občas objeví po ústním podání farmaceutických kompozic obsahujících určité aktivní složky.

Ústní dávkovači formy vhodné pro použití zde jsou tedy obvykle oválné, raději upraveného oválného tvaru a jsou potahované. Upravená oválná forma dávkování je na obr. 1 až 3.Dávkovači formy jsou formulovány s aktivními složkami spolu s vhodnými farmaceutickými základy, které jsou dobře známé odborníkům, jak popsáno níže a jsou formovány do vhodného tvaru pomocí zařízení a/nebo metod dobře známým odborníkům. Obvykle oválné tablety mají následující preferované rozměry: délka od asi 0,23 do asi 0,85 palce raději od asi 0,25 do asi 0,75 palce, šířka od asi 0,11 do asi 0,4 palce raději od asi 0,15 do asi 0,35 palce, a tloušťka od asi 0,075 do asi 0,3 palce raději od asi 0,1 do asi 0,25 palce. Upravená oválná tableta, jak je ukázána na obr. 1 až 3 může mít následující rozměry: délka asi 0,455 palce, šířka asi 0,225 a tloušťka přibližně 0,157 palce.

Výraz „farmaceutická kompozice znamená ústní dávkovači formu složenou z bezpečného a účinného množství aktivní složky a farmaceuticky přijatelných masťových základů. Zde popsané farmaceutické kompozice jsou tvořeny z asi od 0,1 % do asi 99 %, raději z asi 0,5 % do asi 95 % aktivní složky a z asi 1 % do asi 99,9 %, raději z 5,00 % do asi 99,90 % farmaceuticky přijatelných masťových základů. Pro risedronat kompozice obsahuje raději 0,25 % až 40 %, pokud možno od asi 0,5 % do asi 30 % aktivní složky risedronat a od 60 % do asi 97 %, raději od asi 70 % do asi

99,5 % farmaceuticky přijatelných masťových základů.

Zde použitý výraz „bezpečné a účinné množství znamená tak vysoké množství sloučeniny nebo kompozice, aby významně pozitivně upravilo příznaky a/nebo podmínky mající být léčeny, ale tak nízké, aby zamezilo vážným vedlejším vlivům (za rozumného poměru přínos/riziko), v rámci zdravého lékařského odhadu. Bezpečné a účinné množství aktivní složky k použití podle metody tohoto vynálezu bude různé s určitými podmínkami, které jsou léčeny, věkem a fyzickým stavem léčeného pacienta, s vážností stavu, délkou léčení, povahou souběžné terapie, s konkrétní použitou aktivní složkou, s konkrétními použitými farmaceuticky přijatelnými masťovými základy a

0 · · ·· · · · · · «09 «««0 ····

9* ϊ*\ 9 i ! ; , ; ;; *

0 9 «0« 0 · · 0

9··· 90 0» ··· 0« ·· podobnými faktory v rámci znalosti a odbornosti ošetřujícího lékaře. Výraz „farmaceuticky přijatelné masťové základy, jak je zde použit, zahrnuje jakýkoliv fyziologicky inertní, farmakologicky nečinný materiál známý odborníkům, který je slučitelný s fyzikálními a chemickými vlastnostmi konkrétní aktivní složky zvolené k použití. Farmaceuticky přijatelné masťové základy jsou například polymery, pryskyřice, změkčovadla, plnidla, mazadla, pojidla, rozmělňovadla, rozpouštědla, spolurozpouštědla, tlumivé systémy, smáčedla, konzervační činidla, sladidla, ochucovadla, farmaceutické odstínové barvy a pigmenty. Všechny nebo část farmaceuticky přijatelných masťových základů obsažených ve farmaceutických sloučeninách zde popsaných se používá k potahování, které lze využít u nových ústních dávkovačích forem zde popsaných.

Zde použitý výraz „ústní dávkovači forma znamená jakoukoli farmaceutickou sloučeninu, která je určena k podání do žaludku jedince jeho ústy, a pro účely tohoto vynálezu dodaná forma je ve tvaru upravené oválné tablety (raději potahované) obsahující granule nebo částice aktivní složky.

„Potahovaná ústní dávkovači forma se zde vztahuje k ústní dávkovači formě obsahující farmaceutickou sloučeninu, jak je zde popsáno, která využívá potah k působení na uvolnění aktivní látky v žaludku. Potahovaná ústní dávkovači forma je slisovaná tableta obsahující granule nebo částice aktivní složky, jenž může být potažená nebo nepotažená.

Zde použitý výraz „rychlý průchod jícnem znamená čas,za který tableta projde od ústní části hltanu do žaludku. Rychlý průchod jícnem by byl méně než asi 90 sekund, raději od asi 1 do asi 60 sekund. Nejvhodnější je méně než 20 sekund při zapití 50 ml vody.

Jak je uvedeno výše, konečné místo lokálního doručení do žaludku může být uspokojivě řízeno odborníkem vhodnou úpravou:

(a) vhodné aktivní složky;

(b) typem potahu a doprovodnou požadovanou tloušťkou a permabilitou (polykacími vlastnostmi) daného potahu;

(c) na čase závislých podmínek potahu samotného a/nebo uvnitř potahované tablety, částice, zrnka nebo granule a (d) velikosti částice granulované aktivní složky.

• · · · ·· · ·· · · • · · ··«» · · > »

Q · · · · ··· · · · · • · · · « · « · · * ···· ·· ·» «·« ·· ·»

Jak je uvedeno výše, farmaceuticky přijatelné masťové základy zahrnují například polymery, pryskyřice, změkčovadla, plnidla, mazadla, pojidla, rozmělňovadla, rozpouštědla, spolurozpouštědla, smáčedla, konzervační činidla, sladidla, ochucovadla, tlumivé systémy, farmaceuticky odstínované barvy a pigmenty.

Vhodné rozpouštědlo je voda.

Ochucovadla, která zde lze použít, zahrnují ta popsaná v Remingtonů Pharmaceutical Sciences, 18. vydání, Mack Publishing Company, 1990, str. 1288 až 1300, začleněné zde odkazem. Barvy nebo pigmenty, které zde lze použít, zahrnují ty popsané v Handbook of Pharmaceutical Excipients, druhé vydání str. 126 až 134, 1994 American Pharmaceutical Association & the Pharmaceutical Press, zahrnuté zde odkazem.

Vhodná spolurozpouštědla zahrnují například ethanol, glycerin, propylenglykol, polyethylenglykol.

Vhodné tlumivé systémy zahrnují například acetát draselný, uhličito-boritý, fosforečný, jantarový, malonový, vinný, citrónový, octový, benzoový, mléčný, glycerový, glukonový, glukorový a glutamový. Zvláště vhodný je fosforový, vinný, citrónový a draselný acetát.

Vhodná smáčedla jsou například polyoxyethylensorbitanestery mastných kyselin, polyoxyethylenmonoalkylethery, monoestery sacharosy a lanolinestery a ethery.

Vhodná konzervační činidla jsou například fenol, alkylestery parahydroxybenzoové kyseliny, benzoová kyselina a její soli,kyselina boritá a její soli, kyselina sorbová a její soli, chorbutanol, benzylalkohol, thimerosal, fenylrtuťnatý acetát a dusičnan, nitromersol, benzalkoniumchlorid, cetylpyridiniumchlorid, methylparaben a propylparaben. Zvláště vhodné jsou soli kyseliny benzoové, cetylpyridiniumchlorid, methylparaben a propylparaben.

Vhodná sladidla zahrnují například sacharosu, glukosu, sacharin a aspartam. Zvláště vhodná jsou sacharosa a sacharin.

Vhodná pojidla jsou například methylcelulosa, karboxymethylcelulosa sodná, hydroxypropylmethylcelulosa, carbomer, providon, arabská guma, guarová pryskyřice, xanthanová pryskyřice a tragacanth.

Zvláště vhodné jsou methylcelulosa, carbomer, xanthanová pryskyřice, guarová pryskyřice, povidon a karboxymethylcelulosa sodná.

• · · ♦ · · · · · · · • · · ··«· « * · · • · ·« · · · · « » · • · » · · · « » · ·· · · · · · · < · · · ···· ·· ♦ · «·· ·· ·· Vhodná plnidla jsou například laktosa, sacharosa, maltodextrin, mannitol, škrob a mikrokrystalická celulosa.

Vhodná změkčovadla jsou například polyethylenglykol, propylenglykol, dibutylftalát a ricinový olej, acetylované monoglyceridy a glyceryltriacetát.

Vhodná mazadla jsou například stearat hořečnatý, kyselina stearová a mastek. Vhodná rozmělňovadla jsou například krospovidon, sodná sůl karboxymethylškrobu, sodná sůl glykolatového škrobu, karboxymethylsodná celulosa, alginová kyselina, jíly a pryskyřice iontové výměny.

Vhodné polymery jsou například hydroxypropylmethylcelulosa (HPMC) samotná a/nebo v kombinaci s hydroxypropylcelulosou (HPC), karboxymethylcelulosa, akrylové pryskyřice jako je Eudragit® RL30D, vyrobený Rohm Pharma GmbH Weiderstadt, Západní Německo, methylcelulosa, ethylcelulosa a polyvinylpyrolidon nebo jiné komerčně dosažitelné potahové preparáty jako je Dri-Klear, vyrobený společností Crompton & Knowles, Mahwah, NJ nebo Opadry,výrobce Colorcon, West Point, PA.

Využitím nových ústních forem dávkování tohoto vynálezu může být aktivní složka spolehlivě dopravena do žaludku,čímž se zamezí nežádoucí expozici aktivní složky ve slizniční a výstelkové tkáni úst, hltanu a/nebo jícnu.

Tyto dávkovači formy rychle dodají aktivní složku přístupnou absorpci do žaludku a v podstatě není žádný kontakt aktivní složky s výstelkovými a slizničními tkáněmi úst, hltanu nebo jícnu. Nová upravená oválná, potahovaná ústní dávkovači forma tohoto vynálezu tedy podstatně zmírňuje zánět nebo podráždění jícnu, které jsou občas důsledkem ústního podávání farmaceutických sloučenin obsahujících určité aktivní složky.

Při uvedení tohoto vynálezu do praxe mže být použit jakýkoliv potah, který je rozpustný v žaludečním obsahu o pH 1,2 až 5. Vhodný polymer, jenž má být použit, musí být aplikován na slisovanou tabletu, želatinovou kapsli a/nebo zrna, částice nebo granule aktivní složky v dostatečné tloušťce, aby se celý potah rozpustil v žaludku. Potah z masťového základu se většinou nerozpustí nebo nerozpadne, dokud potažená dávkovači forma nevstoupí do žaludku.

Tyto neomezující příklady slouží k dalšímu objasnění nových ústních dávkovačích forem tohoto vynálezu.

• · • · ·«

Přehled obrázků ve výkresech

Obr. 1 ukazuje pohled shora na půdorys upravené oválné tablety;

Obr. 2 je pohled na její bokorys; a

Obr. 3 je čelní pohled na tuto upravenou oválnou tabletu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1: Upravená oválná, potahovaná tableta risedronatu

Potahování je aplikováno na 110 kg jádrových tablet risedronatu vážících 240 mg.

Složka	kg/dávku	mg/tabletu
Tablety risedronatu sodného 30 mg	110	240
Dri-Klear	2,598	5,67
Chroma-Tone White	0,701	1,53
Destilovaná voda	30,2 kg	65,9

Dri-Klear je směs HPMC, HPC, polyethylenglykolu a oxidu křemičitého, kterou vyrábí Crompton a Knowles, Marwah, NJ, Chroma-Tone White je směs HPC a oxidu titaničitého, kterou vyrábí Crompton a Knowles, Marwah, NJ.

Potahová suspenze je připravována následovně;

1. Přidej za třesení Dri-Klear k destilované vodě 60 až 80°C horké

2. Za stálého míchání ochlazuj roztok Dri-Klearu na 40 °C nebo méně, dokud se Dri-Klear nerozpustí.

3. Za míchání přidej Chroma-Tone White k destilované vodě. Disperguj pomocí vysokoobrátkové míchačky 10 až 25 minut.

4. Přidej suspenzi pigmentu (krok 3) k roztoku polymeru (krok 2) a míchej. Pokračuj v míchání, dokud není hotova k použití.

5. Dej jádrové tablety do potahovacího zařízení s postraním větráním velkého 48 palců.

.* ;··<.! · ©·*··© · · · · ···· ·· ·· ··« ·» ··

6. Předehřej tablety, dokud odváděná teplota nedosáhne asi 35 °C a začni postřikovat. Aplikuj potahovou suspenzi za použití vstupní teploty vzduchu 40 až 60°C při rychlosti 300 až 400 g/min.

7. Ochlaď tablety a vysyp.

Příklad 2: Potahovaná tableta alendronatu ve tvaru kapsle

Potah je aplikován na 100 kg jádrových tablet alendronatu vážících 200 mg.

Složka	kg/dávku	mg/tabletu
Tablety alendronatu sodného 10 mg	100	200
Opadry	5,0	10,0
Železitá červeň	0,1	0,2
Destilovaná voda	50 kg	100

Opadry je komerční potahová směs,kterou vyrábí Colorcon, West Point, PA. Potahová suspenze je připravována následovně:

1. Za třepání přidej Opadry k destilované vodě pokojové teploty.

2. Míchej, dokud se veškerá Opadry nerozpustí.

3. Za míchání přidej železitou červeň k destilované vodě. Disperguj za použití vysokoobrátkové míchačky 5 minut.

4. Přidej suspenzi železité červeně (krok 3) k roztoku polymeru (krok 2) a míchej. Pokračuj v míchání, pokud není hotova k použití.

5. Dej jádrové tablety do potahovacího zařízení s postraními otvory velkého 48 palců.

6. Předehřej tablety, dokud odváděná teplota nedosáhne asi 40 °C a začni postřikovat. Aplikuj potahovou suspenzi za použití vstupní teploty 40 až 60 °C a rychlosti 250 až 350 g/min.

7. Ochlaď tablety a vysyp.

• 4 44 44 4 44 44

444 4444 4444

Příklad 3: Oválné tablety risedronatu

Potahované tablety risedronatu jsou vyrobeny tak, že se připraví granule obsahující aktivní složku, granule se potáhnou, slisují se do tablet a pak se potáhnou tablety.

A. Příprava granulí risedronatu sodného, 212,5 kg

Složka	kg/dávku	mg/g-suché báze
Risedronat sodný	2,5	11,7
Bezvodá laktosa	100	471
Mikrokrystalická celulosa	100	471
Polyvinylpyrolidon	10	47,1
Destilovaná voda	75 kg	-

Granulace je připravována následovně:

1. Rozpusť polyvinylpyrolidon v destilované vodě.

2. Míchej risedronat sodný, laktosu a mikrokrystalickou celulosu 3 minuty ve vysokoobrátkové míchačce.

3. Směs rozemel s roztokem polyvinylpyrolidonu mícháním po pětiminutové přestávce.

4. Suš vlhkou hmotu v sušičce na tekutiny při vstupní teplotě 60 °C.

5. Umel suchý materiál pomocí kladívkového mlýnu, aby jsi dosáhl požadované velikosti granulí.

B. Potažení granulí a příprava tablet risedronatu sodného, 130,3 kg

Složka	kg/dávku	mg/ tabletu
Granule risedronatu sodného	106,8	213,6
Hydroxypropylmethylcelulosa E-15	5	10,0
Destilovaná voda	50	100
Krospovidon	3	6,0
Mikrokrystalická celulosa	15	30
Stearát hořečnatý	0,5	1,0

Granulát je potahován a lisován do tablet následovně:

1. Rozpusť hydroxypropylmethylcelulosu E-15 v destilované vodě při teplotě 60 °C za stálého míchání. Ochlaď na 30 °C a míchej dokud se nerozpustí.

2. Přidej granule risedronatu sodného do vhodné potahové kolony.

·· ·· * · · ·· · · • · · · · · · ···· • ··· · · · ···· • ·· · · · ···· ···· ·· ·· ··· ·· ··

3.

4.

5. C.

Postřikuj roztokem hydroxypropylmethylceluiosy E-15 při vstupní teplotě 50 °C. Potažené granule po potahování usuš při vstupní teplotě 60 °C.

Přelož potažené granule do mixéru s dvojitým pláštěm a přidej krospovidon a mikrokrystalickou celulosu a míchej 5 minut.

Přidej stearát hořečnatý a míchej 3 minuty a slisuj do tablet na rotačním lisu. Potahování

Potahování je aplikováno na 120 kg jádrových tablet risedronatu, každá váží 260,6 mg.

Složka	kg/dávku	mg/ tabletu
Tablety risedronatu sodného 2,5 mg	120	260,6
Hydroxypropylmethylcelulosa E-15	2,3	5,0
Polyethylenglykol 6000	0,92	2,0
FD&Blue # 1 Lake	0,05	0,1
Oxid křemičitý	0,05	0,1
Destilovaná voda	50 kg	109

Potahová suspenze je připravována následovně:

1. Za třesení přidej hydroxypropylmethylcelulosu E-5 k části destilované vody 80 °C teplé. Přidej zbývající destilovanou vodu o teplotě 10 °C a míchej do rozpuštění.

2. Za míchání přidej polyethylenglykol 6000 k destilované vodě.

3. Přidej FD&C Blue # 1 Lake a oxid křemičitý k roztoku polyethylenglykolu. Disperguj za použití vysokoobrátkové míchačky 10 až 25 minut.

4. Přidej suspenzi pigmentu (krok 3) k roztoku polymeru (krok 1) a míchej.

5. Jádrové tablety dej do potahového zařízení s postraním větráním velkého 48 palců.

6. Předehřej tablety,dokud výstupní teplota nedosáhne asi 40 °C a začni postřikovat. Aplikuj potahovou suspenzi při teplotě vstupního vzduchu 40 °C a rychlosti 250 g/min.

7. Ochlaď tablety a vyndej.

Claims (10)

1. „PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Nová ústní dávkovači forma mající být dopravena do žaludku skládající se z bezpečného a účinného množství aktivní složky vybraná ze skupiny sestávající z tetracykl i nových antibiotik, přípravků železa, chinidinu, nesteroidních protizánětlivých léků, alprenololu, kyseliny askorbové, kaptoprilu, theofylinu, zidovudinu, bisfosfonatů nebo jejich směsí a farmaceuticky přijatelných masťových základů, kde je uvedená ústní dávkovači forma vyznačena tím, že je obvykle oválná a potahovaná, aby umožnila rychlý průchod jícnem a zabránila podráždění v ústech, tvářové dutině, hltanu a jícnu.
2. 2. Dávkovači forma podle nároku 1, kde potah je rozpustný při pH od 1,2 do 5.
3. 3. Dávkovači forma podle nároků 1 a 2, kde uvedený potah je vybrán ze skupiny skládající se z hydroxypropylmethylcelulosy, hydroxypropylcelulosy, karboxymethylcelulosy, methylcelulosy, ethylcelulosy, akrylových pryskyřic, polyvinylpyrolidonu nebo želatiny nebo jejich směsí.
4. 4. Dávkovači forma podle jakýchkoliv předchozích nároků, kde uvedená dávkovači forma má rozměry od 0,23 do 0,85 palců na délku, od 0,11 do 0,4 palců na šířku a od 0, 075 do 0,3 palců u tloušťky.
5. 5. Dávkovači forma podle jakéhokoliv z předchozích nároků, kde uvedená dávkovači forma je upraveného oválného tvaru nebo kapsle.
6. 6. Dávkovači forma podle jakéhokoliv z předchozích nároků, kde aktivní složka je vybrána ze skupiny skládající se z emperoniumbromidu, doxycyklinu, prepárátů železa, chloridu draselného, chinidinu, nesteroidních protizánětlivých léků, alprenololu, kyseliny askorbové, kaptoprilu, theofylinu, zidovudinu, risedronatu, alendronatu nebo pamidronatu nebo jejich směsí.

   ·· ·» 99 · 99 99

   9·· 9999 9999

   9 99« 9 9 9 9 9 9 9

   9 · 999 9 9 99 99 9

   9 99 99 9 9999

   9999 99 99 999 99 99
7. 7. Dávkovači forma podle jakéhokoliv z předchozích nároků, kde uvedená aktivní složka je vybrána ze skupiny skládající se z risedronatu, alendronatu nebo pamidronatu.
8. 8. Dávkovači forma podle jakéhokoliv z předchozích nároků, kde se uvedená dávkovači forma skládá z 0,25 % až 40 % ze směsi risedronatu.
9. 9. Nová ústní dávkovači forma podle jakéhokoliv z předchozích nároků, kde uvedená dávkovači forma je slisovaná tableta obsahující částice aktivní složky a farmaceuticky přijatelné masťové základy.
10. 10. Nová ústní dávkovači forma podle jakéhokoliv předchozích nároků, kde uvedené částice aktivní složky jsou samy potahované.