FI113240B - Menetelmiä risedronaatin oraaliannostusmuodon valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmiä risedronaatin oraaliannostusmuodon valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI113240B
FI113240B FI942366A FI942366A FI113240B FI 113240 B FI113240 B FI 113240B FI 942366 A FI942366 A FI 942366A FI 942366 A FI942366 A FI 942366A FI 113240 B FI113240 B FI 113240B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
risedronate
coating
active ingredient
process according
dosage form
Prior art date
Application number
FI942366A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI942366A (fi
FI942366A0 (fi
Inventor
Richard John Dansereau
Russell Youker Mosher
Douglas Wayne Axelrod
William Kendall Sietsema
Original Assignee
Procter & Gamble Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25167443&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI113240(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Procter & Gamble Pharma filed Critical Procter & Gamble Pharma
Publication of FI942366A publication Critical patent/FI942366A/fi
Publication of FI942366A0 publication Critical patent/FI942366A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI113240B publication Critical patent/FI113240B/fi

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones

Description

113240
Menetelmiä risedronaatin oraaliannos tusmuodon valmistamiseksi
Tekniikan ala 5 Käsiteltävänä oleva keksintö koskee menetelmää di- fosfonaattiyhdisteen 3-pyridyyli-l-hydroksietylideeni-l, 1-bisfosfonihapon, josta seuraavassa käytetään nimeä "ri-sedronaatti", uusien oraaliannostusmuotojen valmistamiseksi. Mainitut annostusmuodot ovat enteropäällystettyjä ja 10 ne estävät risedronaatin vapautumisen, kunnes suolen loppupää on saavutettu ja ne suojaavat tällä tavoin suun ja suuontelon, nielun, kurkunpään ja mahalaukun epiteeli- ja limakalvokudosta eroosiolta, ulseraatiolta tai vastaavalta ärtymiseltä, jota ilmenee joskus näiden kudosten joutuessa 15 välittömästi kosketukseen vaikuttavan risedronaattiaine-osan kanssa risedronaatin oraaliannon yhteydessä. Tässä kuvataan myös sairauksien hoitamista tai ennaltaehkäisemistä, joille on ominaista epänormaali kalsium- ja fos-faattimetabolia, käyttämällä tässä patenttihakemuksessa 20 kuvattuja uusia enteropäällystettyjä annostusmuotoja.
Keksinnön -tausta
On ehdotettu polyfosfonihappojen ja niiden far-: : : maseuttisesti hyväksyttävien suolojen käyttöä lukuisten patologisten tilojen hoidossa ja ennaltaehkäisyssä, jotka 25 voivat vaikuttaa ihmiseen tai muihin nisäkkäisiin ja joihin liittyy kalsium- ja fosfaattimetaboliaa. Tällaiset ti-- lat voidaan jakaa kahdeksi laajaksi ryhmäksi: 1. Tilat, joille on ominaista kalsiumin ja fosfaatin poikkeava mobilisoituminen, joka johtaa yleiseen ·1'· 30 tai spesifiseen luukatoon tai liian suuriin kalsium- ja f osf aattipitoisuuksiin kehonnesteissä. Tällaisia tiloja ...d kutsutaan joskus tässä patenttihakemuksessa kovakudosten .1·. patologiseksi demineralisoitumiseksi.
t t • 2. Tilat, jotka aiheuttavat kalsiumin ja fos- » 1 1 ’.h' 35 faatin poikkeavaa saostumista kehoon tai johtuvat tästä 2 113240 saostumisesta. Näitä tiloja kutsutaan joskus tässä patenttihakemuksessa patologiseksi kalsifioitumiseksi.
Ensimmäiseen ryhmään kuuluu osteoporoosi, joka on tila, jossa luun kovakudosta katoaa suhteettoman paljon 5 uuden kovakudoksen kehittymiseen. Luuytimen ja luun ontelot kasvavat, sidekudos heikkenee ja kompakti luu haurastuu. Osteoporoosi voidaan jakaa alaryhmiksi, esim. menopaussin aiheuttamaksi, seniliteetistä johtuvaksi, lääkeaineen indusoimaksi (esim. adrenokortikoidin mm. steroidite-10 rapiassa), sairauden indusoimaksi (esim. artriitin ja tuumorin) jne., mutta ilmeneminen on olennaisesti sama. Toinen ensimmäiseen ryhmään kuuluva tila on Pagetin tauti (osteitis deformans). Tässä sairaudessa tapahtuu normaalin luun liukenemista, joka korvautuu sattumanvaraisesti peh-15 meällä, huonosti mineralisoituneella kudoksella, jolloin painorasituksen alainen luu, erityisesti sääriluu ja reisiluu, deformoituu. Myös hyperparatyreoosi, pahanlaatuinen hyperkalsemia ja osteolyyttiset luumetastaasit ovat tiloja, jotka kuuluvat ensimmäiseen ryhmään.
20 Toiseen ryhmään, jossa tila ilmenee kalsiumin ja fosfaatin poikkeavana saostumisena, kuuluvat myositis os-sificans progressiva, calcinosis universalis ja sairaudet, : kuten artriitti, neuriitti, bursiitti, tendoniitti ja muut tulehdustilat, jotka predisponoivat sairaan kudoksen kal-: 25 siumfosfaattien saostumiseen.
t » ♦
I I
Erityisesti dif osf onaat it, kuten etaani-1-1! hydroksi-l,l-difosfonihappo (EHDP) , propaani-3-amino-l- ' hydroksi-l,l-difosfonihappo (APD) ja dikloorimetaanidifos- fonihappo (C12MDP), ovat tällä alalla olleet huomattavan ..n 30 tutkimuksen kohteena. Pagetin tautia ja heterotooppista ...* luutumista hoidetaan nykyään menestyksellisesti EHDP:llä.
Dif osf onaatit pyrkivät estämään luukudoksen resorptiota, .··, mikä on eduksi potilaille, joita vaivaa liiallinen luuka- ’·’ to. Mutta EHDP:llä, APD:llä ja monilla muilla tekniikan M,* 35 tason difosfonaateilla on taipumusta estää luun minerali- soitumista annettaessa niitä suurina annoksina.
3 113240
Yhdiste risedronaatti on biologisesti voimakkaammin vaikuttava difosfonaattiyhdiste, jota voidaan antaa pienempinä annoksina; näiden pienempien annosten ansiosta on saavutettu leveämpi turvamarginaali ja mineralisoitumi-5 sen estovaikutus on vähäinen tai olematon. Uskotaan, että pienillä annoksilla ilmenevä luun mineralisoitumisen eston väheneminen johtuu siitä, että mineralisoitumisen esto on ensisijaisesti massaan liittyvä fysikokemiallinen ilmiö, mutta resorption esto johtuu biologisesta vuorovaikutuk-10 sesta solujen kanssa. Pienet annospitoisuudet ovat lisäksi toivottavia myös siitä syystä, että niillä voidaan välttää vaivoja ruoansulatuskanavassa, kuten pahoinvointia, ripulia ja vatsakipuja, jotka liittyvät joskus difosfonaattien oraaliantoon.
15 Pienistä annoksista huolimatta, jotka ovat mahdol lisia risedronaatin annossa, yhdisteen oraalianto aiheuttaa joskus vaivoja, joita potilas tuntee pian annon jälkeen; potilaat kuvaavat tavallisesti näitä vaivoja polttavana tunteena sydämessä, polttavana tunteena ruokatorves-20 sa, kipuna ja/tai vaikeutena nieltäessä ja/tai kipuna rintalastan takana ja/tai keskiosassa. Uskotaan, että nämä : vaivat johtuvat ruokatorvitulehduksesta tai ruokatorven » 4 · :*; ärtymisestä, joiden syynä on epiteeli- ja limakalvokudos- I t » V. ten eroosio, ulseraatio tai vastaava ärsytys ruoansulatus- « \ : 25 kanavan yläosassa, yleensä alueella suusta ruokatorveen, » * t;> yleisimmin ruokatorvessa. On esitetty hypoteesi, jonka mu- Ί','. kaan mainittu ärtyminen johtuu vaikuttavasta risedronaat- * « » 1 I · * tiaineosasta, joka joutuu suoraan kosketukseen näiden epi teeli- ja limakalvokudosten kanssa, jolloin seurauksena on • I » 30 näiden kudosten paikallinen ärtyminen.
·...· Niinpä on ollut toivottavaa kehittää risedronaat- tiyhdisteen uusia oraaliannostusmuotoja, jotka estävät ri-,··, sedronaattiyhdisteen vapautumisen mainittujen kudosten alueella. Mainitut uudet oraaliannostusmuodot ovat entero-35 päällystettyjä ja ne viivästyttävät risedronaatin vapautu-misen alkamista, kunnes määrätty kohta ohutsuolessa tai 4 113240 paksusuolessa on saavutettu ja tällä tavoin ne suojaavat suun, nielun ja ruokatorven kudoksia. Mainitut uudet ente-ropäällystetyt oraaliannostusmuodot voivat olla entero-päällysteisten tablettien tai tärkkelys- tai gelatiinikap-5 selien muodossa, jotka sisältävät enteropäällystettyjä helmiä tai hiukkasia.
Keksinnön yhteenveto Käsiteltävänä oleva keksintö koskee menetelmää vaikuttavan risedronaattiaineosan uuden enteropäällystetyn 10 oraaliannostusmuodon valmistamiseksi. Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että ainekset sekoitetaan ja enteropäällystetään. Mainitut annostusmuodot estävät vaikuttavan risedronaattiaineosan vapautumisen suuontelossa, nielussa, ruokatorvessa ja mahalaukussa ja suojaavat 15 siten niiden epiteeli- ja limakaIvokudoksia eroosiolta, ul-seraatiolta ja vastaavalta ärtymiseltä.
Tässä patenttihakemuksessa kuvatut uudet annostus-muodot annostelevat siis turvallisen ja tehokkaan määrän vaikuttavaa risedronaattiaineosaa mainitun ihmisen tai muun 20 nisäkkään suolen alaosaan ja lievittävät olennaisesti ruo-katorvitulehdusta tai ruokatorven ärtymistä, joka liittyy *. : : joskus vaikuttavien risedronaattiaineosien oraaliantoon.
* :*; Käsiteltävänä olevan keksinnön yksityiskohtainen V. selitys ; 25 Käsiteltävänä oleva keksintö koskee menetelmää vai- kuttavan risedronaattiaineosan uuden enteropäällystetyn ! oraaliannostusmuodon valmistamiseksi, joka käsittää turval- ' lisen ja tehokkaan määrän farmaseuttista koostumusta, joka käsittää vaikuttavan risedronaattiaineosan ja farmaseutti-30 sesti hyväksyttäviä täyteaineita. Mainitut annostusmuodot • * » estävät vaikuttavan risedronaattiaineosan vapautumisen suussa, nielussa ja ruokatorvessa ja suojaavat siten niiden ,···, epiteeli- ja limakalvokudoksia eroosiolta, ulseraatiolta ja • · vastaavalta ärtymiseltä. Mainitut annostusmuodot estävät 35 lisäksi vaikuttavan risedronaattiaineosan vapautumisen ma-halaukussa ja anteriorisessa pohjukaissuolessa.
5 113240
Mainitut annostusrauodot annostelevat siis turvallisen ja tehokkaan määrän vaikuttavaa risedronaattiaine-osaa mainitun ihmisen tai muun nisäkkään suolen alaosaan ja lievittävät olennaisesti ruokatorvitulehdusta tai ruo-5 katorven ärtymistä, joka liittyy joskus vaikuttavan rise-dronaattiaineosan oraaliantoon.
Tässä yhteydessä esitetään edelleen tapa sairauksien hoitamiseksi, joille on ominaista epänormaali kalsium- ja fosfaattimetabolia, jolloin tällaisen sairauden 10 vaivaamalle ihmiselle tai muulle nisäkkäälle annetaan tässä patenttihakemuksessa kuvattua uutta oraaliannostusmuo-toa.
A. Vaikuttava risedronaattiaineosa Tässä patenttihakemuksessa käytetyllä sanonnalla 15 "risedronaatti" tarkoitetaan difosfonaattiyhdistettä 3-pyridyyli-l-hydroksietylideeni-1,1-bisfosfonihappoa, jolla on seuraava kaava
OH OH OH
I I I
O — P- c - p = O
III
OH CHa OH
I Λ !:*. 20 t » I »
Risedronaattiyhdistettä kuvataan lisää seuraavissa , julkaisuissa, jotka on kaikki liitetty tähän patenttihake- mukseen viitteinä: EPO-patenttihakemus 0 186 405, Benedict ja muut, siirron saaja The Procter & Gamble Co., julkaistu • ϊ * *: 25 2. heinäkuuta 1986, ja "An International Conference,
Biophosphonates: Current Status and Future Prospects, The Royal College of Physicians, Lontoo, Englanti, 21 - 22.
* · » *“t toukokuuta 1990, järjestäjä IBC Technical Services.
tilli 6 113240
Sanonta "vaikuttava risedronaattiaineosa" käsittää risedronaatin, risedronaattisuolat ja risedronaattiesterit tai niiden minkä tahansa seoksen. Käsiteltävänä olevan keksinnön uusissa oraaliannostusmuodoissa voidaan vaikut-5 tavana risedronaattiaineosana käyttää risedronaatin kaikkia farmaseuttisesti hyväksyttäviä, myrkyttömiä suoloja tai estereitä. Risedronaattisuolat voivat olla happoaddi-tiosuoloja, erityisesti hydrokloridisuoloja, mutta voidaan käyttää kaikkia farmaseuttisesti hyväksyttäviä, myrkyttö-10 miä, orgaanisten tai epäorgaanisten happojen muodostamia suoloja. Lisäksi voidaan käyttää karboksyylihapporyhmän kanssa muodostuvia suoloja, joihin kuuluvat, niihin kuitenkaan rajoittumatta, alkalimetallisuolat (K, Na) ja maa-alkalimetallisuolat (Ca, Mg), joista Ca- ja Na-suolat ovat 15 edullisia.
Muita risedronaattiestereitä, jotka ovat käyttökelpoisia vaikuttavana aineosana tässä patenttihakemuksessa selitetyssä keksinnössä, ovat suoraketjuiset tai haara-ketjuiset Ci-C18-alkyyliesterit, joihin kuuluvat, niihin 20 kuitenkaan rajoittumatta, metyyli, etyyli, propyyli, iso- propyyli, butyyli, isobutyyli, amyyli, heksyyli, heptyyli, ; oktyyli, nonyyli, dekyyli, lauryyli, myristyyli, setyyli ;'· ja stearyyli; suoraket j uiset tai haaraket j uiset C2-C18- ,*» alkenyyliesterit, joihin kuuluvat, niihin kuitenkaan ra- : 25 joittumatta, vinyyli, alkyyli, undekenyyli ja linolelyyli; C3-C8-sykloalkyyliesterit, joihin kuuluvat, niihin kuiten-;; kaan rajoittumatta, syklopropyyli, syklobutyyli, syklopen- • t ·’ * tyyli, sykloheksyyli, sykloheptyyli ja syklo-oktyyli; aryyliesterit, joihin kuuluvat, niihin kuitenkaan rajoit- « 30 tumatta, fenyyli, toluyyli, ksylyyli ja naftyyli; alisyk- • · · liset esterit, joihin kuuluu, siihen kuitenkaan rajoittu-matta, mentyyli; ja aralkyyliesterit, joihin kuuluvat, • ( niihin kuitenkaan rajoittumatta, bentsyyli ja fenetyyli.
Vaikuttavan risedronaattiaineosan asianmukainen 35 valinta riippuu yleisesti ottaen valitusta formulaattityy- pistä, tautikuvasta, erityisesti taudin sijainnista ja 7 113240 tyypistä sekä vaikuttavan aineosan halutusta vapautumisesta. Lisäksi on otettava huomioon vaikuttavan aineosan fysikaaliset ja kemialliset tunnusarvot valittaessa sopivia farmaseuttisesti hyväksyttäviä täyteaineita käytettäviksi 5 uusissa, vaikuttavaa risedronaattiaineosaa sisältävissä annostusmuodoissa.
Vaikuttavan risedronaattiaineosan tehokas oraa-liannos riippuu sairauden vaikeusasteesta ja määrä aikuiselle on tavallisesti noin 1 - noin 40 g päivässä, edulli-10 sesti noin 1 - noin 30 g päivässä. Jatkuvassa annostuksessa edullinen annos on 1 - 15 mg päivässä, edullisesti 1 -10 mg päivässä. Annosteltaessa jaksoittain annos on edullisesti 5 - 40 mg päivässä, edullisesti 10 - 30 mg päivässä .
15 B. Vaikuttavan risedronaattiaineosan vapautumis- kohta
Ihmistä tai muuta nisäkästä, jota vaivaavat sairaudet tai huonokuntoisuus, johon liittyy kalsium- ja fos-faattimetabolia, voidaan hoitaa menestyksellisesti anta-20 maila vaikuttavan risedronaattiaineosan vapautua mainitun ihmisen tai muun nisäkkään suolen loppupäässä; edullisesti :ohutsuolessa. Tässä patenttihakemuksessa selitetyt uudet . enteropäällystetyt oraaliannostusmuodot toimivat siten, että vapautuminen tapahtuu suolen loppupäässä; samanaikai-25 sesti ne estävät risedronaatin haitallisen vapautumisen suussa, nielussa ja/tai ruokatorvessa ja ne estävät samoin * i * vaikuttavan risedronaattiaineosan vapautumisen mahalaukussa estäen tällä tavoin näiden kudosten epiteeli- tai lima-kalvokerrosten eroosion, ulseraation tai vastaavan ärtymi-30 sen. Joskin vapautuminen pelkästään ohutsuolessa on yleen- t f t sä edullinen tapa, voi joissakin tapauksissa olla toivot-, ’ t; tavaa antaa vaikuttavan risedronaattiaineosan vapautua suolen koko loppupäässä alkaen vapautumisesta ohustuolessa i ja jatkuen vapautumisena paksusuolessa; joissakin tapauk- » 35 sissa voi olla toivottavaa vapauttaa vaikuttava risedro-i naattiaineosa pelkästään paksusuolessa. Käytettäessä tässä 8 113240 patenttihakemuksessa selitettyjä uusia enteropäällystetty-jä oraaliannostusmuotoja ammattimies pystyy helposti vaihtelemaan farmaseuttisesti hyväksyttäviä täyteaineita, päällystysmenetelmiä, formulaatteja ja/tai paksuutta.
5 Tässä patenttihakemuksessa käytetyllä sanonnalla "gastrointestinaalinen alue" tarkoitetaan ruoansulatuskanavaa eli lihaksista ja kalvoista muodostuvaa, noin 9,2 metriä (noin 30 jalkaa) pitkää putkea, joka ulottuu suusta peräaukkoon. Tässä patenttihakemuksessa käytetyllä sanon-10 nalla "gastrointestinaalisen alueen alkupää" tarkoitetaan suuonteloa, nielua, ruokatorvea ja mahalaukkua. Tässä patenttihakemuksessa käytetyllä sanonnalla "gastrointestinaalisen alueen loppupää" tarkoitetaan ohutsuolta ja paksusuolta .
15 Sanonnalla "suuontelo" tarkoitetaan suu- eli oraa- lionteloa, jota peittää limakalvo, jonka jatkeena on huulia peittävä iho ja nielun peittävä limakalvo.
Sanonnalla "nielu" tarkoitetaan gastrointestinaalisen alueen osaa, joka sijaitsee nenän, suun ja kurkun-20 pään takana. Se on limakalvon peittämä, noin 10,2 cm (noin 4 tuumaa) pitkä putki, joka rajoittuu anteriorisesti suu-! hun ja posteriorisesti ruokatorveen ja koostuu limakalvo- kerroksesta, kuitumaisesta kerroksesta ja lihaskerrokses-ta.
: 25 Tässä patenttihakemuksessa käytetyllä sanonnalla * · "ruokatorvi" tarkoitetaan noin 23 cm (noin 9 tuumaa) pit- t 1)! kää kanavaa, joka ulottuu nielusta mahalaukkuun. Ruokator- • · ’ vessa on kolme kerrosta: sisäpuolelta aukkoa ympäröivä li- makalvokerros, keskellä areolaarinen kerros ja uloinna li-30 haskerros.
Tässä patenttihakemuksessa käytetyllä sanonnalla , "mahalaukku" tarkoitetaan gastrointestinaalisen alueen osaa, joka on ruokatorven ja ohutsuolen välissä.
t >’ Tässä patenttihakemuksessa käytetyllä sanonnalla :,· 35 "ohutsuoli" tarkoitetaan gastrointestinaalisen alueen osaa, joka muodostuu pohjukaissuolesta, tyhjäsuolesta ja 9 113240 sykkyräsuolesta eli suolen osasta, joka on tarkoin distaa-linen mahanpohjukassa olevan pohjukaissuolen sulkijalihaksen suhteen ja proksimaalinen paksusuolen suhteen.
Tässä patenttihakemuksessa käytetyllä sanonnalla 5 "paksusuoli" tarkoitetaan gastrointestinaalisen alueen loppupään osaa, joka on tarkoin distaalinen ohutsuolen suhteen ja jonka alkupäässä on umpisuoli ja jatkossa nouseva paksusuoli, poikittainen paksusuoli, laskeva paksusuoli, vemmelsuoli ja peräaukko.
10 C.Uusia enteropäällystettyjä oraaliannostusmuoto- ja, joista vaikuttava risedronaattiaineosa vapautuu ohutsuolessa Käsiteltävänä oleva keksintö koskee yllä kuvatulla tavalla menetelmää vaikuttavan risedronaattiaineosan uusi-15 en enteropäällystettyjen oraaliannostumuotojen valmistamiseksi farmaseuttisen koostumuksen, joka käsittää turvallisen ja tehokkaan määrän vaikuttavaa risedronaattiaineosaa ja farmaseuttisesti hyväksyttäviä täyteaineita, viemiseksi ihmisen tai muun nisäkkään suolen loppupäähän, edullisesti 20 ohutsuoleen.
Uusi oraaliannostusmuoto voi muodostua joko vii-: veellä vapauttavista formulaateista tai kestovaikutteisis- i i · : ta formulaateista; mainittu oraaliannostusmuoto estää vai- > f kuttavan risedronaattiaineosan vapautumisen annostusmuo-; 25 dosta, kunnes tämä saavuttaa yksilön suolen loppupään.
’ .* Gastrointestinaalisen alueen alkupään kudokset, erityises- 1 ti suuontelon, nielun, ruokatorven ja mahalaukun epiteeli- ja limakalvokerrokset, eivät siis joudu välittömästi kosketukseen vaikuttavan risedronaattiaineosan kanssa. Mai-...V 30 nittu oraaliannostusmuoto lievittää siten olennaisesti
> · I
ruokatorvitulehdusta tai ruokatorven ärtymistä, jota ilme-nee joskus annettaessa suun kautta vaikuttavaa risedro-naattiaineosaa sisältäviä farmaseuttisia koostumuksia. Tässä patenttihakemuksessa käyttökelpoiset oraaliannostus-35 muodot voivat siten muodostua enteropäällystetyistä, vii-3“.* veellä vapauttavista formulaateista tai enteropäällyste- 10 1 13240 tyistä, kestovaikutteisista formulaateista. Nämä annostus-muodot voidaan formuloida tableteiksi tai kapseleiksi sopivien farmaseuttisten täyteaineiden avulla, jotka ovat ammattimiehelle tuttuja ja joita kuvataan alempana.
5 Sanonnalla "farmaseuttinen koostumus" tarkoitetaan oraaliannostusmuotoa, joka käsittää turvallisen ja tehokkaan määrän vaikuttavaa risedronaattiaineosaa ja farmaseuttisesti hyväksyttäviä täyteaineita. Tässä patenttihakemuksessa selitetyt farmaseuttiset koostumukset sisäl-10 tävät 0,25 - 40,00 %, edullisesti 0,50 - 30,00 %, vaikuttavaa risedronaattiaineosaa ja 60,00 - 99,75 %, edullisesti 70,00 - noin 99,50 %, farmaseuttisesti hyväksyttäviä täyteaineita.
Tässä patenttihakemuksessa käytetyllä sanonnalla 15 "turvallinen ja tehokas määrä" tarkoitetaan yhdisteen tai koostumuksen määrää, joka on riittävä modifioimaan merkitsevän positiivisesti hoidettavia oireita ja/tai sairautta, mutta riittävän pieni siten, että vältetään vakavia sivuvaikutuksia (kohtuullinen hyöty/riskisuhde) perustellun 20 lääketieteellisen päättelyn puitteissa. Tämän patenttihakemuksen tavassa käytettävän vaikuttavan aineosan turval-: : : linen ja tehokas määrä vaihtelee kulloinkin hoidon kohtee- ; na olevasta sairaudesta, hoidettavan potilaan iästä ja fyysisestä tilasta, sairauden vakavuusasteesta, hoidon .·. : 25 kestosta, samanaikaisen terapian luonteesta, kulloinkin * » käytettävästä vaikuttavasta aineosasta, kulloinkin käytet-jl tävistä farmaseuttisesti hyväksyttävistä täyteaineista ja vastaavista tekijöistä riippuen hoitavan lääkärin tietämyksen ja asiantuntemuksen puitteissa.
t * I
30 Tässä patenttihakemuksessa käytetyllä sanonnalla "farmaseuttisesti hyväksyttävät täyteaineet" tarkoitetaan mitä tahansa fysiologisesti inerttiä, farmakologisesti te- ,···, hotonta, ammattimiehen tuntemaa materiaalia, joka sopii * » yhteen käytettäväksi valitun kulloisenkin vaikuttavan ri-35 sedronaattiaineosan fysikaalisten ja kemiallisten ominai-' ·”: suuksien kanssa. Farmaseuttisesti hyväksyttäviä täyteai- 11 113240 neita ovat, niihin kuitenkaan rajoittumatta, polymeerit, hartsit, plastisointiaineet, täyteaineet, liukastusaineet, liuotteet, keraliuotteet, puskurisysteemit, pinta-aktiivi-set aineet, säilöntäaineet, makeutusaineet, aromiaineet, 5 farmaseuttista laatua olevat väriaineet tai pigmentit ja viskositeetin säätöaineet. Enteropäällysteen valmistuksessa, jota käytetään tässä patenttihakemuksessa selitetyissä uusissa oraaliannostusmuodoissa, käytetään kaikkia tässä patenttihakemuksessa selitettyjen farmaseuttisten koostu-10 rausten sisältämiä farmaseuttisesti hyväksyttäviä täyteaineita tai osaa niistä.
Tässä patenttihakemuksessa käytetyllä sanonnalla "oraaliannostusmuoto" tarkoitetaan mitä tahansa farmaseuttista koostumusta, joka on tarkoitettu annettavaksi yksi-15 lön gastrointestinaaliselle alueelle mainitun yksilön suun kautta, ja käsiteltävänä olevan keksinnön mielessä anto-muoto voi olla tablettina (edullisesti enteropäällystet-ty), joka sisältää vaikuttavan risedronaattiaineosan rakeita tai hiukkasia, tai kapselina (enteropäällystetty tai 20 päällystämätön), joka sisältää vaikuttavan risedronaattiaineosan enteropäällystettyjä helmiä tai enteropäällys-: tettyjä rakeita.
. Tässä patenttihakemuksessa käytetyllä sanonnalla t'. "enteropäällystetty oraaliannostusmuoto" tarkoitetaan täs- ; 25 sä patenttihakemuksessa selitettyä farmaseuttista koostu musta sisältävää oraaliannostusmuotoa jossa käytetään en-I teropäällystettä vaikuttavan risedronaattiaineosan vapaut tamiseksi suolen loppupäässä. Enteropäällystettynä oraa-liannostusmuotona voi olla puristettu tabletti (päällys-...l 30 tetty tai päällystämätön), joka sisältää vaikuttavan rise- ·,,,· dronaattiaineosan rakeita tai hiukkasia, jotka nekin ovat päällystettyjä tai päällystämättömiä. Enteropäällystettynä • · oraaliannostusmuotona voi olla gelatiinikapseli (päällys- * » tetty tai päällystämätön), joka sisältää vaikuttavan rise-35 dronaattiaineosan helmiä tai rakeita, jotka nekin ovat '-‘ l päällystettyjä tai päällystämättömiä.
113240 12 Tässä patenttihakemuksessa käytetyllä sanonnalla "enteropäällyste" tarkoitetaan farmaseuttisesti hyväksyttävien täyteaineiden seosta, joka lisätään vaikuttaviin risedronaattiaineosiin levittämällä, yhdistämällä, sekoit-5 tamalla tai muulla tavoin. Mainittu päällyste voidaan levittää puristetulle tabletille, gelatiinikapselille ja/tai vaikuttavan risedronaattiaineosan helmille, rakeille tai hiukkasille, jotka on kapseloitu tärkkelys- tai gela-tiinikapseleihin tai puristettu tableteiksi.
10 Mainittu enteropäällyste levitetään siten edulli sesti puristetulle tabletille, joka sisältää vaikuttavan aineosan hiukkasia tai rakeita; mutta jos itse hiukkaset tai rakeet enteropäällystetään ennen puristamista tabletiksi, itse puristettu tabletti voidaan enteropäällystää 15 valinnaisesti. Enteropäällyste levitetään myös helmille tai pienille hiukkasille, jotka muodostuvat vaikuttavasta aineosasta, ja ne voidaan kapseloida tärkkelys- tai gela-tiinikapseliin. Mainittu kapseli voidaan sitten haluttaessa päällystää mainitulla enteropäällysteellä. Enteropääl-20 lysteensä ansiosta nämä uudet annostusmuodot estävät vaikuttavan risedronaattiaineosan haitallisen vapautumisen : gastrointestinaalisen alueen alkupään, erityisesti suun, : nielun ja kurkunpään, limakalvo- ja epiteelikudoksiin.
Mainittu päällyste huolehtii myös vaikuttavan aineosan va- : 25 pautumisesta gastrointestinaalisen alueen loppupäässä koh- ’ * dassa, joka on ammattimiehen määrättävissä päällysteen ; muodostavien täyteaineiden, päällystetyypin ja/tai pääl lysteen paksuuden valinnan avulla.
Tässä patenttihakemuksessa käytetyllä sanonnalla 30 "viiveellä vapauttava" tarkoitetaan vaikuttavan risedro-naattiaineosan vapautumista, joka aikaansaadaan formuloi-maila vaikuttava aineosa farmaseuttiseksi koostumukseksi siten, että vapautuminen tapahtuu suolen loppupään jossakin yleisesti ennakoitavissa olevassa kohdassa, joka on .,· 35 distaalisempi kohdan suhteen, jossa vapautuminen olisi ta pahtunut ilman vaikuttavan aineosan vapautumiskohdan muut- 13 113240 taruista. Edullinen tapa vaikuttavan aineosan vapauttamiseksi viiveellä käsittää mainitun vaikuttavan aineosan päällystämisen (tai muulla tavoin kapseloinnin) aineella, jota gastrointestinaalinesteet eivät absorboi tai hajota 5 muulla tavoin siten, että mainittu vaikuttava aineosa vapautuisi ennen määrätyn, halutun kohdan saavuttamista suolessa. Tässä patenttihakemuksessa käytettävä edullisin viiveellä vapauttava formulaattityyppi saadaan päällystämällä tabletti, kapseli tai vaikuttavasta aineosasta muo-10 dostuvat hiukkaset, rakeet tai helmet aineella, joka on pH-riippuvainen eli hajoaa pH:ssa, joka vallitsee yleensä suussa, nielussa, ruokatorvessa tai mahalaukussa. Mutta haluttaessa ulkoisesti suun kautta annetun, vaikuttavaa risedronaattiaineosaa sisältävän farmaseuttisen koostumuk-15 sen vapautuvan pelkästään paksusuolessa tai suolen koko pituudelta alkaen ohutsuolesta, voidaan päällystysmateriaalin tai muiden farmaseuttisesti hyväksyttävien täyteaineiden muunlaista yhdistämistä vaihdella tai muuttaa, kuten tässä patenttihakemuksessa on kuvattu, tai minkä ta-20 hansa ammattimiehen tunteman menettelyn avulla.
Tässä patenttihakemuksessa käytetyllä sanonnalla ; : : "kestovaikutteinen" tarkoitetaan vapautumismekanismityyp- piä, joka on suunniteltu siten, että vaikuttava aineosa vapautuu pitkähkönä aikana vastakohtana viiveellä vapaut-, ; 25 tavan annostyypin vapautumiselle. Tässä patenttihakemuk- .* sessa käytettävä edullisin kestovaikutteistyyppinen tapa käsittää vaikuttavasta risedronaattiaineosasta muodostuvien rakeiden päällystämisen pH:sta riippumattomalla päällysteellä, joka valitaan ryhmästä, johon kuuluvat, niihin , T 30 kuitenkaan rajoittumatta, etyyliselluloosa, hydroksipro- : ,,·* pyylimetyyliselluloosa, metyyliselluloosa, hydroksimetyy- , liselluloosa, hydroksietyyliselluloosa ja natriumkarboksi- metyyliselluloosa. Ammattimies pystyy helposti formuloi-2 maan erilaisia kestovaikutteisia annostusmuotoja, joilla 35 vaikuttava risedronaattiaineosa saadaan vapautumaan sekä ‘t*: ohutsuolessa että paksusuolessa, pelkästään ohutsuolessa 14 113240 tai pelkästään paksusuolessa erilaisten päällystysmateriaalien valinnasta ja/tai päällysteen paksuudesta riippuen.
Ammattimies pystyy yllä kuvatulla tavalla tyydyttävästi kontrolloimaan paikallisen vapautumisen lopullista 5 kohtaa ja/tai nopeutta suolessa muuttamalla yhtä tai useampaa seuraavista kohdista: (a) ko. vaikuttavaa aineosaa (b) päällysteen tyyppiä ja samanaikaisesti mainitun päällysteen haluttua paksuutta ja läpäisevyyttä (tur- 10 poamisominaisuuksia), (c) itse päällysteen ajasta riippuvia olosuhteita ja/tai olosuhteita päällystetyssä tabletissa, hiukkasessa, helmessä tai rakeessa, (d) rakeistetun vaikuttavan aineosan hiukkaskokoa 15 ja (e) itse päällysteen pH:sta riippuvia olosuhteita ja/tai olosuhteita päällystetyssä tabletissa, hiukkasessa, helmessä tai rakeessa.
Asianmukaisen valinnan ohjenuorana voidaan erityi- 20 sesti käyttää erilaisten vaikuttavien risedronaat- tiaineosien, kuten happoadditiosuolojen, karboksyyliryhmän . kanssa muodostuvien suolojen, esim. alkalimetallisuolojen, maa-alkalimetallisuolojen jne. ja esterien, esim. alkyy- * · /’! li-, alkenyyli-, aryyli-, aralkyyliesterien, liukoisuutta, *, 25 happamuutta ja hydrolysoitumisalttiutta. Lisäksi voidaan • · ’ ” päällystetyissä tableteissa, hiukkasissa, rakeissa tai » · · -d helmissä aikaansaada sopivat pH-olosuhteet lisäämällä so- V * pivaa puskuria vaikuttavaan aineosaan halutun vapautumis- mallin mukaisesti.
·;· 30 Yllä mainittujen vaihtelujen lisäksi halutun va- pautumismallin saavuttamiseksi voidaan myös vaihdella täy-'. teaineita ottamalla huomioon, että ne eivät saa vaikuttaa kulloinkin valitun vaikuttavan risedronaattiaineosan aktiivisuuteen.
35 Farmaseuttisesti hyväksyttäviä täyteaineita ovat :*· yllä kuvatulla tavalla, niihin kuitenkaan rajoittumatta, 15 113240 polymeerit, hartsit, plastisointiaineet, täyteaineet, liu-kastusaineet, liuotteet, keraliuotteet, pinta-aktiiviset aineet, säilöntäaineet, makeutusaineet, aromiaineet, pus-kurisysteemit, farmaseuttista laatua olevat väriaineet tai 5 pigmentit ja viskositeetin säätöaineet.
Vesi on edullinen liuote.
Tässä patenttihakemuksessa käyttökelpoisia aromiaineita ovat mm. sellaiset, jotka on selitetty teoksessa Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. painos, Mack Pub-10 lishing Company, 1990, s. 1288 - 1300, joka on liitetty tähän patenttihakemukseen viitteenä. Tässä patenttihakemuksessa käyttökelpoisia väriaineita tai pigmenttejä ovat mm. sellaiset, jotka on selitetty teoksessa Handbook of Pharmaceutical Excipients, s. 81 - 90, 1986, julkaisija 15 American Pharmaceutical Association & the Pharmaceutical Society of Great Britain, joka on liitetty tähän patenttihakemukseen viitteenä.
Edullisia keraliuotteita ovat, niihin kuitenkaan rajoittumatta, etanoli, glyseroli, propyleeniglykoli, po-20 lyetyleeniglykoli.
Edullisia puskurisysteemejä ovat, niihin kuiten-: kaan rajoittumatta, kaliumasetaatti, boori-, karboksyyli-, fosfori-, meripihka-, omena-, viini-, sitruuna-, etikka-, bentsoe-, maito-, glyseroli-, glukoni-, glutaari- ja glu-25 tamiinihappo. Erityisen edullisia ovat fosfori-, viini-, s % sitruunahappo ja kaliumasetaatti.
Edullisia pinta-aktiivisia aineita ovat, niihin kuitenkaan rajoittumatta, polyoksietyleenisorbitaanirasva-happoesterit, polyoksietyleenimonoalkyylieetterit, sakka-30 roosimonoesterit ja lanoliiniesterit ja -eetterit.
: Edullisia säilöntäaineita ovat, niihin kuitenkaan ; rajoittumatta, fenoli, parahydroksibentsoehapon alkyylies- • , terit, bentsoehappo ja sen suolat, boorihappo ja sen suo- lat, sorbiinihappo ja sen suolat, klooributanoli, bentsyy- ' 35 lialkoholi, timerosaali, fenyylimerkuriasetaatti ja -nit raatti, nitromersoli, bentsalkonikloridi, setyylipyri- 16 113240 diniumkloridi, metyyliparabeeni ja propyyliparabeeni. Erityisen edullisia ovat bentsoehapon suolat, setyylipyri-diniumkloridi, metyyliparabeeni ja propyyliparabeeni.
Edullisia makeutusaineita ovat, niihin kuitenkaan 5 rajoittumatta, sakkaroosi, glukoosi, Sakariini ja aspar-taami. Erityisen edullisia ovat sakkaroosi ja Sakariini.
Edullisia viskositeetin säätöaineita ovat, niihin kuitenkaan rajoittumatta, metyyliselluloosa, natriumkar-boksimetyyliselluloosa, hydroksipropyylimetyyliselluloosa, 10 karbomeeri, povidoni, akaasia, guaarikumi, ksantaanikumi ja tragantti. Erityisen edullisia ovat metyyliselluloosa, karbomeeri, ksantaanikumi, guaarikumi, povidoni ja natri-umkarboksimetyyliselluloosa.
Edullisia täyteaineita ovat, niihin kuitenkaan ra-15 joittumatta, polyetyleeniglykoli, propyleeniglykoli, dibu-tyyliftalaatti ja risiiniöljy, asetyloidut monoglyseridit ja triasetiini.
Edullisia polymeerejä ovat, niihin kuitenkaan rajoittumatta, etyyliselluloosa, hydroksipropyylimetyylisel-20 luloosaftalaatti ja selluloosa-asetaattiftalaatti, polyvi-nyyliasetaattiftalaatti ja Eudragit L-30-DR, Eudragit L-. ,·. 100-55r ja Eudragit SR 100, joita molempia valmistaa Rohm , ,·, Pharma GmbH, Weiderstadt, Länsi-Saksa, Cotteric, valmistaa
Colorcon Inc., West Point, PA.
* i . 25 Edullisia liukastusaineita ovat, niihin kuitenkaan • '· rajoittumatta, magnesiumstearaatti, steariinihappo ja >·<· talkki.
v · Käytettäessä käsiteltävänä olevan keksinnön uusia oraaliannostusmuotoja vaikuttava risedronaattiaineosa voi-_·.· 30 daan luotettavasti vapauttaa erityisesti suolen koko lop- pupäässä tai missä tahansa sen kohdassa, edullisesti ohut- * . suolessa, jolloin voidaan estää risedronaatin haitallinen kosketus suun, nielun ja/tai ruokatorven limakalvo- ja epiteelikudosten kanssa ja estää sen vapautuminen maha-\ 35 laukussa. Mainitut annostusmuodot tekevät vaikuttavasta j risedronaattiaineosasta helposti absorboituvan gastroin- 17 113240 testinaalisen alueen loppupäässä eikä vaikuttava aineosa joudu olennaisesti kosketukseen suun, nielun, ruokatorven tai mahalaukun epiteeli- ja limakalvokudosten kanssa. Niinpä tässä kuvatut uudet enteropäällystetyt oraaliannos-5 tusmuodot lievittävät olennaisesti ruokatorvitulehdusta tai ruokatorven ärtymistä, jota ilmenee joskus annettaessa vaikuttavaa risedronaattiaineosan käsittävää farmaseuttista koostumusta.
Edullisin oraaliannostusmuoto, josta vapautuminen 10 tapahtuu ohutsuolessa, käsittää vaikuttavan risedronaattiaineosan ja siinä käytetään pH:sta riippuvaa enteropääl-lystysmateriaalia, joka on valmistettu osittain metyylies-teröidystä metakryylihappopolymeeristä. Mainittu kiinteä oraaliannostusmuoto voi olla enteropäällystetyn, puriste-15 tun tabletin muodossa, joka on valmistettu vaikuttavan aineosan rakeista tai hiukkasista, tai gelatiinikapselin muodossa, joka sisältää vaikuttavan aineosan helmiä tai pieniä hiukkasia, jotka nekin ovat enteropäällystettyjä.
Joskin välittömästi yllä kuvattu päällystämisme-20 nettely on edullinen, käsiteltävänä olevaa keksintöä toteutettaessa voidaan käyttää mitä tahansa enteropäällys- : tettä, joka on liukenematon pH:ssa alle 5,5 (eli pH:ssa, > · * ; joka on tavallinen suussa, nielussa, ruokatorvessa ja ma- < · ; halaukussa) , mutta liukenee pH:ssa 5,5 tai korkeammassa ,/. 25 pH:ssa (eli pH:ssa, joka vallitsee ohutsuolessa ja pak- * i * susuolessa) . Niinpä, kun on toivottavaa aikaansaada vai- » i * t kuttavan risedronaattiaineosan paikallinen vapautuminen > * * ohutsuolessa, sopiva on jokainen enteropäällyste, joka on täysin tai osittain liukenematon pHrssa alle 5,5 ja liuke-30 nee pH:ssa 5,5 tai korkeammassa pH:ssa.
* * » !(ii! Enteropäällysteenä edullisesti käytettävä osittain metyyliesteröity metakryylihappopolymeeri on levitettävä » i ,, puristetulle tabletille, gelatiinikapselille ja/tai vai- kuttavasta aineosasta muodostuville helmille, hiukkasille 35 tai rakeille riittävänä paksuutena siten, että päällyste ; kokonaisuudessaan ei liukene gastrointestinaalinesteisiin is 113240 pH:ssa alle 5,5, mutta liukenee pH:ssa 5,5 tai korkeammassa pH:ssa. Täyteainepäallyste liukenee tai hajoaa yleensä vasta sitten, kun päällystetty annostusmuoto on saavuttanut ohutsuolen. Risedronaattiaineosa ei varsinkaan liukene 5 olennaisesti pöhjukaissuolesta ylöspäin.
Oletetaan, että käsiteltävänä olevaa keksintöä toteutettaessa voidaan enteropäällysteenä käyttää kaikkia anionisia polymeerejä, jotka omaavat tarvittavan pH:sta riippuvan liukoisuusprofiilin vaikuttavan risedronaat-10 tiaineosan vapautumisen aikaansaamiseksi suolen loppupäässä. Valitun päällysteen on sovittava yhteen kulloinkin valitun vaikuttavan risedronaattiaineosan kanssa. Käsiteltävänä olevassa keksinnössä käyttökelpoisia edullisia polymeerejä ovat anioniset karboksyylipolymeerit. Polymeerit 15 ovat erityisen edullisesti akryylipolymeerejä, edullisimmin osittain metyyliesteröityjä metakryylihappopolymeere-jä, joissa vapaiden anionisten karboksyyliryhmien ja este-riryhmien suhde on noin 1:1.
Erityisen sopiva metakryylihappopolymeeri on Eud-20 ragit LR, erityisesti Eudragit L-30-DR ja Eudragit 100-55R, joita valmistaa Rohm Pharma GmbH, Weiterstadt, Länsi-Saksa. Tuotteessa Eudragit L-30-DR vapaiden karboksyyli- : : ryhmien ja esteriryhmien suhde on suunnilleen 1:1. Lisäksi tiedetään, että mainittu kopolymeeri ei liukene gastroin- . : 25 testinaalinesteisiin, joiden pH on alle 5,5, yleisesti ot- taen 1,5 - 5,5 eli pH:ssa, joka yleensä vallitsee ga- ,! strointestinaalialueen alkupään nesteessä, mutta liukenee * · helposti pH:ssa yli 5,5, eli pH:ssa, joka yleensä vallitsee gastrointestinaalialueen loppupään nesteessä.
>>·! 30 Toinen metakryylihappokopolymeeri, joka sopii käy- tettäväksi yksinään tai yhdistelmänä muiden päällysteiden kanssa tässä patenttihakemuksessa selitetyssä hoitotavassa käyttökelpoisten oraaliannostusmuoto j en ja/tai vaikutta- * · *’ vasta aineosasta muodostuvien rakeiden, hiukkasten tai 35 helmien päällystämiseksi on Eudragit SR, valmistaja Rohm Pharma GmbH, Weiterstadt, Länsi-Saksa. Eudragit SR eroaa 19 1 13240
Eudragit L-30-DR:stä vain siinä suhteessa, että vapaiden karboksyyliryhmien ja esteriryhmien suhde on suunnilleen 1:2. Eudragit SR, kuten Eudragit L-30-DR on liukenematon pH:ssa alle 5,5, yleisesti ottaen 1,5 -5,5, joka on esim.
5 mahanesteen happamuus, mutta poiketen tuotteesta Eudragit L-30-Dr se on niukkaliukoinen gastrointestinaalinestei-siin, joiden pH on 5,5 - 7,0, joka vallitsee esim. ohutsuolen nesteessä. Mainittu kopolymeeri liukenee pHrssa 7,0 ja korkeammassa pH:ssa, eli pH:ssa, joka vallitsee yleensä 10 koolonissa.
Eudragit SR on käyttökelpoinen yksinään päällysteenä, joka mahdollistaa vaikuttavan risedronaattiaineosan vapautumisen alkamisen paksusuolessa (etäämpänä kuin terminaalinen sykkyräsuoli) suolessa vapauttavan mekanismin 15 avulla. Tuotetta Eudragit SR, joka on niukkaliukoinen suolinesteeseen pH:ssa alle 7,0, voidaan lisäksi käyttää yhdistelmänä tuotteen Eudragit L-30-DR kanssa, joka liukenee suolinesteeseen pH: ssa yli 5,5, suolessa vapauttavan koostumuksen aikaansaamiseksi, joka voidaan formuloida siten, 20 että vaikuttava aineosa vapautuu suolen eri lohkoissa; mitä enemmän käytetään tuotetta Eudragit L-30-DR, sitä prok- * : */ simaalisempana alkaa vapautuminen ja tarjollaolo, ja mitä • .* enemmän käytetään tuotetta Eudragit SR, sitä distaalisem- 'l pana alkaa vapautuminen ja tarjollaolo.
j 25 Päällyste voi sisältää ja yleensä se sisältää plastisointlainetta tai mahdollisesti muita päällystäviä täyteaineita, esim. väriaineita, talkkia ja/tai magnesium-stearaattia, joista monet ovat päällystystekniikassa tunnettuja. Erityisesti anioniset karboksyyli/akryylipoly- r t * 30 meerit sisältävät tavallisesti 10 - 25 paino-% plastisoin- .* tiainetta, erityisesti dibutyyliftalaattia, polyetyleeni- d glykolia, trietyylisitraattia ja triasetiinia. Päällyste levitetään tavanomaisten päällystystekniikoiden, kuten » suihkutus- tai kattilapäällystyksen, avulla. Päällysteen 35 paksuuden on yllä kuvatulla tavalla oltava riittävä siten, että oraaliannostusmuoto säilyy vahingoittumattomana, kun- 20 1 13240 nes on saavutettu paikallisesti haluttu vapautumiskohta suolen loppupäässä.
Kiinteä oraaliannostusmuoto voi yllä kuvatulla tavalla olla päällystetyn, puristetun tabletin muodossa, jo-5 ka sisältää vaikuttavasta risedronaattiaineosasta muodostuvia hiukkasia tai rakeita, tai gelatiinikapselin muodossa, joka päällystettynä tai päällystämättömänä sisältää vaikuttavasta risedronaattiaineosasta muodostuvia helmiä, jotka nekin voivat olla enteropäällystettyjä.
10 A. Enteropäällystetyt tabletit
Uusien, vaikuttavaa risedronaattiaineosaa sisältävien oraaliannostusmuotojen yhtenä edullisena muotona ovat enteropäällystetyt, puristetut tabletit. Tabletit valmistetaan yhdistämällä, sekoittamalla tai muulla tavoin li-15 säämällä vaikuttava risedronaattiaineosa sopiviin far maseuttisiin täyteaineisiin, joihin kuuluvat, niihin kuitenkaan rajoittumatta, sakkaroosi, maltodekstriini, laktoosi, mikrokiteinen selluloosa, talkki, magnesiumstea-raatti, krospovidoni ja natriumtärkkelysglykolaatti. Tästä 20 seoksesta puristetaan sitten tabletteja käyttäen erilaisia ammattimiehen käytettävissä olevia tabletointitekniikoita.
. Puristetut tabletit päällystetään sitten enteropäällystys- ,·. materiaalilla, joka valmistetaan sopivista farmaseuttisis- > t ta täyteaineista, joihin kuuluvat, niihin kuitenkaan ra-25 joittumatta, Eudragit LR' Eudragit L-30-DR, Eudragit 100- * · 1 55r, Eudragit SR, hydroksipropyylimetyyliselluloosaf ta- <· I · ··· laatti, selluloosa-asetaattiftalaatti, polyvinyyliasetaat- * tiftalaatti, selluloosa-asetaattitrimellataatti, polyety- leeniglykoli 400 - 8 000, triasetiini, dibutyyliftalaatti, 30 talkki ja rautaoksidi. Enteropäällystysmateriaali levite- tään sitten puristetuille tableteille käyttäen lukuisia * . ammattimiehen käytettävissä olevia suihkutustekniikoita.
Tablettien enteropäällyste ei liukene suun, nie- k ;·' lun, ruokatorven tai mahalaukun nesteisiin, jolloin rise- 35 dronaatti vapautuu vasta, kun suolen loppupää, edullisesti j ohutsuoli, on saavutettu. Eräs sopiva annostusmuoto, jos- 21 113240 kaan ei edullinen, josta vaikuttava risedronaattiaineosa vapautuu suolen loppupäässä suojaten siten suun, ruokatorven ja mahalaukun limakalvokudoksia, olisi päällystämätön, puristettu tabletti, joka sisältää vaikuttavasta risedro-5 naattiaineosasta muodostuvia enteropäällystettyjä helmiä, rakeita tai hiukkasia.
Mutta valmistuksen helppouden ja taloudellisuuden vuoksi edullinen, tässä patenttihakemuksessa kuvattu uusi annostusmuoto muodostuu enteropäällystetyistä, puriste-10 tuista tableteista, jotka sisältävät vaikuttavasta rise- dronaattiaineosasta muodostuvia päällystämättömiä hiukkasia tai rakeita. Eräät vaikuttavat aineosat ovat lisäksi herkkiä kosteudelle ja ne toimivat paremmin tablettiannos-tusmuodossa.
15 On havaittu, että tässä patenttihakemuksessa seli tetyssä päällystysmenettelyssä, jossa käytetään metyyli-akrylaattikopolymeerejä ja haluttu vapautumiskohta on ohutsuoli, päällysteen paksuuden on tavallisesti oltava välillä 30 ja 50 mikronia. Esimerkeistä, joissa kuvataan 20 sopivaa menettelyä puristetun, vaikuttavaa risedronaat- tiaineosaa sisältävän tabletin valmistamiseksi, josta mai-' nittu vaikuttava aineosa vapautuu ohutsuolessa, katso esi- merkit I ja II.
< *
Toinen puristetun tabletin suolessa vapautuva : 25 tyyppi, jolla voidaan saavuttaa paikallisesti vaikuttavan • risedronaattiaineosan vapautuminen paksusuolessa, käsittää ! materiaalin, edullisimmin hartsin käytön, jonka liukenemi- a nen on ajasta riippuvainen vastakohtana aikaisemmin mainituille metakryylihappokopolymeerityyppisille päällysten- < * ! 30 le, jotka ovat pH:sta riippuvaisia. Mainitun vaikuttavan ,.· aineosan vapautuminen ohutsuolessa aikaansaadaan siten, ..j että mainitusta vaikuttavasta aineosasta muodostuvat yk sittäiset hiukkaset upotetaan hitaasti hajoavaan tai hitaasti liukenevaan hartsiin, jolla on määrätty liukenemis-35 profiili siten, että materiaali suojaa olennaisesti vai- kuttavaa aineosaa hiukkasten kulkiessa yksilön suun, nie- 22 113240 lun, ruokatorven ja mahalaukun läpi, ja että vaikuttava aineosa on olennaisesti täysin paljaana ajankohtana, jolloin hiukkaset saavuttavat ohutsuolen. Käytettäessä tämäntyyppistä täyteainemateriaalia edullinen hartsi on erityi-5 sesti suurviskoosinen, modifioitu vinyyliasetaattihartsi, esim. Gelva C3-V30R, valmistaja The Monsanto Co., St. Louis, Missouri. Muita sopivia hartseja ovat karboksyloidut polyvinyyliasetaatit, polyvinyyli/maleiinihappoanhydridi-kopolymeerit, etyyliselluloosa, selluloosapolymeerit, me-10 takryylihappo/metyylimetyyliakrylaattikopolymeerit, vahat ja niiden seokset mukaan lukien seokset sellakan kanssa.
Joskin tässä patenttihakemuksessa kuvattuna edullisena oraaliannostusmuotona on päällystetty, suolessa vapauttava tabletti, joka sisältää vaikuttavaa risedronaat-15 tiaineosaa, edullisimmin siten, että vapautuminen alkaa ohutsuolessa, voidaan tietenkin käyttää muita menettelyjä, joita käytetään vaikuttavan risedronaattiaineosan vapautumisen varmistamiseksi suolessa. Sopiva annostusmuoto käsittää esim. enteropäällystettyjä risedronaattirakeita tai 20 -hiukkasia kestovaikutteisessa tabletissa ja siinä käytetään polymeeriä päällystysmateriaalina; mainittu polymeeri ,·. valitaan edullisesti ryhmästä etyyliselluloosa, hydroksi- i » propyylimetyyliselluloosa, hydroksimetyyliselluloosa, me-! tyyliselluloosa, hydroksiselluloosa ja natriumkarboksime- 25 tyyliselluloosa, edullisesti etyyliselluloosa.
Toinen kestovaikutteinen oraaliannostusmuoto, joka t » l sopii käytettäväksi vaikuttavan risedronaattiaineosan va pauttamiseksi suolessa, on tabletti, joka tunnetaan siitä, että se muodostuu ytimestä, joka käsittää vaikuttavan ri-!* 30 sedronaattiaineosan, edullisesti heikon emäksen tai heikon hapon muodossa, jolle ytimelie on levitetty ensimmäisenä sisäkerroksena diffuusiokalvo, joka käsittää etyylisellu-loosan ja /tai polyetyyliakrylaatin, metyylimetakrylaatin, ’ trimetyyliammoniumetyylimetakrylaattikloridinkopolymeerej ä 35 tai niiden seoksia. Mainitulle sisäkerrokselle on lisäksi : levitetty toinen kerros, joka muodostuu täyteainemateriaa- 23 113240 lista, edullisesti anionisista polymeereistä, rasvahapoista tai niiden seoksista, joiden pka-arvo on noin 4,5 - noin 7,0, edullisesti noin 6,0 - noin 6,5. Kun tämä ulkokerros on hävinnyt liukenemalla koostumuksen jouduttua 5 ohutsuoleen, jossa pH on korkeampi, vaikuttava risedro-naattiaineosa alkaa vapautua hitaasti mutta kontrolloidusti ytimestä diffundoitumalla diffuusiokalvon läpi mainitun kalvon kummallakin puolella vallitsevan konsentraatioeron vaikutuksesta.
10 B. Enteropäällystetyt helmet tai rakeet
Toinen uusi oraaliannostusmuoto vaikuttavan rise-dronaattiaineosan antamiseksi suun kautta käsittää gelatiini- tai tärkkelyskapseleita, jotka sisältävät vaikuttavasta aineosasta muodostuvia enteropäällystettyjä helmiä 15 tai rakeita. Haluttaessa voivat itse gelatiini- tai tärk-kelyskapselit olla päällystettyjä. Enteropäällystettyjä helmiä sisältävien kapselien käyttö ei yleisesti ottaen ole edullista valmistuskustannusten ja hankalan valmistuksen kannalta. Mutta eräät vaikuttavat aineosat, joita on 20 annettava suhteellisen suurina annoksina, on joskus hankalaa puristaa tableteiksi. Lisäksi, ja etenkin jos vaikut-; i : tava aineosa voi ärsyttää limakalvokudoksia, voi olla eduksi antaa lääkeaine gelatiini- tai tärkkelyskapseleis-sa, jotka sisältävät pienempiä enteropäällystettyjä hiuk-: 25 kasia, helmiä tai rakeita, verrattuna antoon enteropääl- lystettyinä tabletteina. Lisäksi, kun nauttiminen tapahtuu .’ ruoan kera, tabletit jäävät usein mahalaukkuun, kunnes ruoansulatus avaa mahanportin sulkijalihaksen ja työntää tabletin pohjukaissuoleen. Käytettäessä päällystämättömiä 1 » ; 30 gelatiini- tai tärkkelyskapseleita gelatiini tai tärkkelys .· hajoaa mahalaukussa ja enteropäällystetyt helmet vapautu- .: vat. Helmet voivat kulkea mahanportin läpi ruoan läsnä olosta riippumatta ja tämä vähentää riskiä, että suuret määrät vaikuttavaa risedronaattilääkeainetta jäisi maha-, 35 laukkuun pidemmäksi aikaa välittömässä kosketuksessa epi- teeli- ja limakalvokudosten kanssa. Tässä patenttihakemuk- 24 113240 sessa käytetyllä sanonnalla "helmet" tarkoitetaan vaikuttavaa aineosaa sisältäviä hiukkasia, jotka valmistetaan levittämällä vaikuttava risedronaattiaineosa palloista eli helmistä muodostuvalle inertille substraatille edullisesti 5 polymeerikalvon muodossa.
Substraattihelmeä käytetään siten inerttinä substraattina, jolle vaikuttava risedronaattiaineosa levitetään. Helmet voidaan valmistaa yhdestä yhdisteestä tai yhdisteiden seoksesta valittuina ryhmästä, johon kuuluvat, 10 niihin kuitenkaan rajoittumatta, sakkaroosi, mannitoli, laktoosi, dekstroosi, sorbitoli, selluloosa ja tärkkelys, edullisimmin sakkaroosi ja tärkkelys. Inerttien substraat-tihelmien edullinen koko on alueella välillä 0,25 mm ja 2,00 mm, edullisesti 4,00 mm ja 7,00 mm. Sopivia inerttejä 15 substraattihelmiä voidaan lisäksi toimittaa esipreparoi-tuina, esim. PG-nonparellihelminä, valmistaja Crompton and Knowles, Mahwah, N.J. tai Edward Mendell Co., Patterson, N. J.
Vaikuttava risedronaattiaineosa on kiinnitettävä 20 inertteihin substraattihelmiin. Edullisin menetelmä vai kuttavan aineosan kiinnittämiseksi substraattihelmiin on . polymeerikalvon käyttö. Mikäli valitaan vetistyvä vaikut tava aineosa, polymeerikalvo pystyy lisäksi estämään kos-*t teudenoton. Mikäli valitaan joltakin ominaisuudeltaan epä- 25 stabiili vaikuttava aineosa, polymeerikalvo parantaa jos- / sain määrin stabiilisuutta. Polymeerikalvo käsittää edul- t φ ‘1 lisesti seoksen, jossa on hydroksipropyylimetyyliselluloo- V ' saa, etyyliselluloosaa, polyvinyylipyrrolidonia, hydroksi- propyyliselluloosaa ja/tai etyyliselluloosaa, edullisesti 30 hydroksipropyylimetyyliselluloosaa ja etyyliselluloosaa, ja sopivaa plastisointiainetta. Kalvossa käyttökelpoisia plastisointiaineita ovat esimerkiksi, niihin kuitenkaan rajoittumatta, polyetyleeniglykoli, propyleeniglykoli, triasetiini, asetyloidut monoglyseridit, ftalaattiesterit, : 35 risiiniöljy, dibutyylisebasaatti, trietyylisitraatti ja * niiden valikoidut seokset. Plastisointiaineen edullinen 25 113240 määrä on 5 - 40 %, edullisemmin 20 - 40 % polymeerikalvon määrästä laskettuna.
Vaikuttavan risedronaattiaineosan lisäksi voi po-lymeerikalvo sisältää yllä kuvatulla tavalla valinnaisia 5 täyteaineita, pigmenttejä ja väriaineita.
Polymeeri tai polymeeriseos voi edullisesti muodostua mistä tahansa yhdistelmästä, joka suojaa kosteuden-otolta ja/tai hapensiirrolta ja joka on suunniteltu siten, että vaikuttava aineosa vapautuu välittömästi suolinesteen 10 vaikutuksesta. Inerteille substraattihelmille levitettävän vaikuttavan risedronaattiaineosan määrä voi vaihdella lopputuotteessa halutusta konsentraatiosta riippuen. Substraattihelmille levitetyn kalvon painonlisäys on joka tapauksessa 5-50 paino-%, edullisesti 5-25 paino-% ja 15 edullisimmin 5-10 paino-%.
Kun inertit substraattihelmet on päällystetty vaikuttavalla risedronaattiaineosalla, ne on enteropäällys-tettävä. Mainittu enteropäällyste levitetään erilaisin ammattimiehen tuntemin suihkutustekniikoin. Mainittu pääl-20 lyste levitetään vaikuttavasta aineosasta muodostuville helmille paksuutena 20 - 100 mikronia, edullisesti 30 - 75 • : mikronia, edullisimmin 20 - 50 mikronia.
Voi olla toivottavaa päällystää vaikuttavasta ri-sedronaattiaineosasta muodostuvia rakeita vaihtoehtona : 25 vaikuttavan aineosan suihkuttamiselle inerteille sub- ;* straattihelmille. Tässä patenttihakemuksessa käytettävillä ! rakeilla tarkoitetaan vaikuttavasta aineosasta muodostuvia hiukkasia yhdistelmänä yllä kuvattujen sopivien, farmaseuttisesti hyväksyttävien täyteaineiden kanssa. Joskin • : 30 on edullista kapseloida enteropäällystetyt rakeet tärkke- * .· lys- tai gelatiinikapseleihin annettaviksi oraaliannostus- .j muotona, rakeet voidaan myös puristaa tableteiksi.
·. Rakeista voidaan saada ekstrudoimalla kostea, vai- vattu massa, jonka jälkeen muodostetaan palloja ja kuiva-.* 35 taan. Säännöllisen muotoisiksi muovatut rakeet ovat edul- : lisiä, esim. sauvan muotoiset tai lieriömäiset, erityises- 26 113240 ti pallomaiset. Edullisia ovat pallomaiset, pellettityyp-piset rakeet, joiden halkaisija on välillä noin 0,30 mm ja 1,50 mm, edullisesti välillä noin 0,50 mm ja 1,25 mm.
Sopivia farmaseuttisesti hyväksyttäviä aineosia 5 rakeiden valmistamiseksi, joita käytetään tässä patenttihakemuksessa selitetyissä uusissa annostusmuodoissa ovat, niihin kuitenkaan rajoittumatta, laktoosi, selluloosa, mannitoli, sakkaroosi ja tärkkelys.
Vaikuttavasta aineosasta muodostuvat preparoidut 10 rakeet päällystetään sitten enteropäällystysmateriaalilla, joka on valmistettu farmaseuttisesti hyväksyttävistä täyteaineista, ammattimiehen tuntemien erilaisten päällystys-tekniikoiden avulla. Mainittua päällystettä levitetään mainituille vaikuttavasta aineosasta muodostuville rakeil-15 le paksuutena 20 - 100 mikronia, edullisesti 30 - 75 mikronia, edullisimmin 30 - 50 mikronia.
Seuraavien ei-rajoittavien esimerkkien tehtävänä on valaista lisää käsiteltävänä olevan keksinnön uusia oraaliannostusmuotoj a.
20 Esimerkki I
Enteropäällystetyt risedronaattitabletit „ ,·. Enteropäällystetyt risedronaattitabletit valmiste- » ' » taan preparoimalla päällystyskoostumus ja puristettuja, vaikuttavaa risedronaattiaineosaa sisältäviä tabletteja ja 25 levittämällä sitten mainittu päällystyskoostumus maini- '· tuille tableteille.
* * • Valmistetaan lakan muodossa oleva enteropäällys- • tyskoostumus, joka tablettia kohti sisältää seuraavia täyteaineita : • 30 ; A. Enteropäällystyssuspensio . Täyteaineet
Eudragit L-30-DR (valmistaja Rohm Pharma 33,400 mg ·* GmbH, Weiterstadt, Länsi-Saksa) : 35 Polyetyleeniglykoli 1,000 mg j Talkki 2,500 mg 27 113240
Keltainen rautaoksidi 0,034 mg
Simetikoniemulsio 0,800 mg
Puhdistettu vesi 75,000 mg 5 Enteropäällyste valmistetaan seuraavan menetelmän avulla:
Talkki ja keltainen rautaoksidi lisätään osaan puhdistettua vettä ja sekoitetaan tasalaatuiseksi. Poly-etyleeniglykoli 8 000 ja simetikoniemulsio lisätään jatku-10 vasti sekoittaen. Muodostunut pigmenttisuspensio syötetään sitten seulan tai sopivan jauhimen läpi agglomeraattien hajottamiseksi. Eudragit L-30-DR seulotaan ja lisätään sitten astiaan ja laimennetaan osalla puhdistettua vettä. Pigmenttisuspensio lisätään sitten laimennettuun Eudragit-15 suspensioon ja sekoitetaan tasalaatuiseksi.
Alla kuvatulla tavalla valmistetut risedronaatti-natriumtabletit lämmitetään sopivassa päällystyskattilassa noin 35 - 40 °C:seen. Enteropäällystyssuspensio suihkutetaan tableteille määränä noin 50 g per minuutti. Suihku-20 tusjakson päätyttyä lämpötila alennetaan ja tabletit poistetaan ja kuivataan 30 - 40 °C:ssa noin 1 tunti.
; Levitetään päällyste määränä 4 mg/cm2 kuivaa lakka- ainetta (eli paksuutena noin 45 mikronia) suihkuttamalla yllä kuvattu koostumus alla osassa B valmistetuille vai- » ; 25 kuttavaa risedronaattiaineosaa sisältäville tableteille.
i ' « B. Risedronaattinatrlumia sisältävät puristetut * * ; tabletit ' * 30 mg risedronaattia sisältäviä pyöreitä tablette ja, joista jokainen painaa 250 mg ja sisältää: , 30 * ·' Vaikuttava aineosa ; Risedronaatti 30,00 mg* Täyteaineet
Laktoosi 156,00 mg * 35 Mikrokiteinen selluloosa 60,50 mg : Krospovidoni 7,40 mg 28 1 13240
Magnesiumstearaatti 1,10 mg *Tämä risedronaattinatriumin määrä määritetään analysoimalla ja säädetään sitten siten, että se vastaa risedronaattinatriumin ilmoitettua annospitoisuutta vedettömäksi 5 laskettuna.
Yllä kuvatun koostumuksen omaavat tabletit valmistetaan seuraavasti:
Tabletit valmistetaan sekoittamalla vaikuttava ri-10 sedronaattiaineosa ja mikrokiteinen selluloosa kaksois-vaippasekoittimessa. Seos syötetään oskillaattorin läpi, joka on varustettu 60 meshin seulalla. Jauhettu seos palautetaan sitten kiertovaippasekoittimeen laktoosin ja krospovidonin kera ja sekoitetaan tasalaatuiseksi. Magne-15 siumstearaatti lisätään ja sekoitetaan, kunnes on saavutettu tarvittava liukkaus. Tabletit puristetaan sitten pyörivässä tablettipuristimessa.
Esimerkki II
Enteropäällystettyjä helmiä sisältävät kapselit 20 Enteropäällystettyjä helmiä sisältävät kapselit valmistetaan valmistamalla enteropäällystettyjä helmiä ja : kapseloimalla ne sitten gelatiinikapseleihin. Helmet muo- : dostuvat inerteistä sokeripalloista, jotka päällystetään risedronaattinatriumia sisältävällä polymeerikalvolla ja ; 25 jotka valmistetaan alla kohdassa A kuvatun menetelmän avulla. Helmet enteropäällystetään tämän jälkeen alla koh-dassa B kuvatun menetelmän avulla.
A. Risedronaattinatriumilla päällystetyt helmet 30 Komponentti Mg/kapseli ·* Risedronaattinatrium 30,0*
Sokeripalloja, 20 - 25 meshiä 115,6
Hydroksipropyylimetyyliselluloosa 12,0
Polyetyleeniglykoli 3 350 2,4 35 Puhdistettu vesi 115,6 29 1 13240 *Tämä risedronaattinatriumin määrä määritetään analysoimalla ja säädetään sitten siten, että se vastaa risedronaattinatriumin ilmoitettua annospitoisuutta vedettömäksi laskettuna.
5
Risedronaatilla päällystetyt helmet valmistetaan seuraavasti:
Puhdistettu vesi kuumennetaan ja hydroksipropyyli-metyyliselluloosa lisätään hitaasti. Kun hydroksipropyyli-10 metyyliselluloosa on dispergoitunut, lisätään polyety-leeniglykoli ja liuoksen annetaan jäähtyä 30 °C:seen tai enemmän. Risedronaattinatrium syötetään tarvittaessa jau-himen läpi agglomeraattien hajottamiseksi, lisätään poly-meeriliuos ja sekoitetaan tasalaatuiseksi.
15 Sokeripallot lämmitetään sopivassa päällystysko- lonnissa noin 25 °C:seen ja yllä valmistettu risedronaat-tipäällystyssuspensio suihkutetaan sitten palloille siten, että helmille muodostuu 5 mg/cm2 painava kuivattu lakka-ainepäällyste, jonka paksuus on noin 50 mikronia. Kun 20 suihkutusjakso on päättynyt, suljetaan ilmavirtaus ja helmet jäähdytetään huoneenlämpötilaan.
* B. Enteropäällystetyt helmet ', Komponentti Mg/kapseli • : 25 Risedronaattinatriumilla päällystettyjä 160,0 » · / helmiä (valmistettu kohdassa A yllä) ( Eudragit L-30-DR (kuiva-aineesta laskettuna) 106,0 ’* ' Talkki USP 16,90
Trietyylisitraatti NF 3,20 , 30 Simetikoniemulsio USP 2,10
Keltainen ferrioksidi NF 0,04
Puhdistettu vesi 225,00
Lisätään talkki ja keltainen ferrioksidi osaan ,’· 35 puhdistettua vettä ja sekoitetaan tasalaatuiseksi. Tri- : etyylisitraatti ja simetikoniemulsio lisätään jatkuvasti 30 1 13 2 4 0 sekoittaen. Muodostunut pigmenttisuspensio syötetään sitten seulan tai sopivan jauhimen läpi agglomeraattien hajottamiseksi. Eudragit L30DR seulotaan ja lisätään sitten sopivaan astiaan ja laimennetaan osalla puhdistettua vet-5 tä. Pigmenttisuspensio lisätään sitten laimennettuun Eud-ragit-suspensioon ja sekoitusta jatketaan.
Valmistetaan talkkiliete dispergoimalla talkki osaan puhdistettua vettä ja sekoittamalla, kunnes talkki on tasalaatuinen.
10 Risedronaattinatriumilla päällystetyt helmet läm mitetään sopivassa päällystyskolonnissa asianmukaiseen lämpötilaan. Enteropäällystyssuspensio, jonka koostumus on kuvattu osassa B, suihkutetaan helmille. Talkkiliete suihkutetaan enteropäällystetyille helmille. Kun suihkutusjak- 15 so on päättynyt, suljetaan ilmavirtaus. Päällystettyjä helmiä varastoidaan 40 - 50 °C:ssa vähintään 12 tuntia ennen kapselointia. Helmet kapseloidaan kovakuorisiin gela-tiinikapseleihin käyttäen asianmukaista kapselintäyttö-konetta.
20 Esimerkki III
Enteropäällystetyt risedronaattitabletit : Enteropäällystetyt risedronaattitabletit valmiste- *. taan alla kuvatulla tavalla käyttäen esimerkissä I esitet tyä menetelmää.
\ 25 Valmistetaan päällystyskoostumus lakasta, joka si sältää tablettia kohti seuraavia täyteaineita: I « » » '* * CoatericR 24,0 mg (valmistaja Colorcon Inc., West Point, PA) ,, ;* 30 Triasetiini 3,0 mg ; : Titaanidioksidi 3,0 mg
Puhdistettu vesi 167,0 mg » ’’ Päällystepaino 10,0 paino/paino-% kuivaa lakka- : 35 ainetta (paksuus noin 75 mikronia) levitetään tavanomai- • sella kattilapäällystystekniikalla 10 mg:n risedronaatti- 113240 31 tableteille siten, että saadaan soikion muotoisia tabletteja, joiden kappalepaino on 300 mg. Koostumus tablettia kohti on seuraava: 5 Vaikuttava aineosa
Risedronaattinatrium 10 mg Täyteaineet
Sorbitoli 142 mg Tärkkelys 1 500 142 mg 10 Piidioksidi 1 mg
Steariinihappo 15 mg
Esimerkki IV
Enteropäällystettyjä hiukkasia sisältävät kapselit 15 Enteropäällystettyjä hiukkasia sisältävät kapselit valmistetaan valmistamalla vaikuttavasta risedronaattinat-riumaineosasta muodostuvia hiukkasia ja kapseloimalla ne sitten gelatiinikapseleihin. Hiukkasten koostumus on seuraava : 20
Vaikuttava aineosa Mg/kapseli
Risedronaattinatrium 25 mg I · *. Täyteaineet *. Laktoosi 50 mg ; 25 Mikrokiteinen selluloosa 50 mg = » • »
Risedronaattinatriumista, laktoosista ja mikroki- » ’ 1 teisestä selluloosasta muodostuva seos kostutettiin vedel lä ja vaivattiin, ekstrudoitiin ja seoksesta muodostettiin , ’ 30 palloja. Kuivatut hiukkaset päällystettiin sitten entero- '· : päällystysmateriaalilla, jonka valmistus on kuvattu esi merkissä III.
Enteropäällysteen koostumus on seuraava: » 35 32 1 13 2 4 0
Komponentti
Eudragit L-30-DR 90,0
Trietyylisitraatti 21,0
Antifoam AF 2,0 5 Talkki 7,0
Vesi 275,0
Yllä kuvatun koostumuksen omaavat hiukkaset päällystetään laminaattorissa yllä kuvatun koostumuksen omaa-10 valla koostumuksella.
Enteropäällyste valmistetaan käyttäen esimerkissä II kuvattua menetelmää. Hiukkaset lämmitetään sopivassa päällystyskolonnissa noin 25 °C:seen ja enteropäällystys-liuos levitetään hiukkasille siten, että hiukkasille muo-15 dostuu 5 mg/cm2 painava kuivattu lakka-ainepäällyste, jonka paksuus on noin 50 mikronia. Kun suihkutusjakso on päättynyt, suljetaan ilmavirtaus ja hiukkaset jäähdytetään huoneenlämpötilaan.
Lakatut hiukkaset puuteroidaan talkilla ja kapse-20 loidaan kapseleihin (kapselikoko 0) kaupallisella kapse-lintäyttökoneella (Hafliger ja Karg).
• t i t 1 t t

Claims (18)

33 113240
1. Menetelmä risedronaatin oraaliannostusmuodon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että sekoitetaan 5 turvallinen ja tehokas määrä, edullisesti 0,25 - 40,00 %, vaikuttavaa risedronaattiaineosaa ja turvallinen ja tehokas määrä, edullisesti 60,00 - 99,75 %, farmaseuttisesti hyväksyttäviä täyteaineita ja enteropäällystetään seos.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-10 n e t t u siitä, että enteropäällyste on pH:sta riippuva päällyste, edullisesti mainittu enteropäällyste on liukenematon pH:ssa alle 5,5, mutta liukenee pH:ssa 5,5 tai korkeammassa pH:ssa ja mainittu oraaliannostusmuoto on viiveellä vapauttava farmaseuttinen koostumus.
3. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu enteropäällyste ei liukene suuontelon, nielun, ruokatorven ja mahalaukun gastrointestinaalinesteisiin, mutta liukenee ohutsuolen ja paksusuolen gastrointestinaalinesteisiin.
4. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu päällyste käsittää anionisia karboksyylipolymeerejä, edullisesti ani-onisen karboksyylipolymeerin, joka on osittain metyylies-teröity metakryylihappopolymeeri, jossa vapaiden anionisten » . : 25 karboksyyliryhmien ja esteriryhmien suhde on noin 1:1.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n- t d! n e t t u siitä, että mainittu enteropäällyste on pH:sta ’ riippuva päällyste, edullisesti mainittu enteropäällyste on liukenematon pH:ssa alle 7,0 ja liukenee pH:ssa 7,0 tai » I * ··.: 30 korkeammassa pH:ssa ja mainittu oraaliannostusmuoto on vii- veellä vapauttava farmaseuttinen koostumus
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, t u n- .··*, n e t t u siitä, että mainittu enteropäällyste ei liukene suuontelon, nielun, ruokatorven, mahalaukun ja ohutsuolen 35 gastrointestinaalinesteisiin, mutta liukenee paksusuolen ’·“· gastrointestinaalinesteisiin. 34 113240
7. Jonkin patenttivaatimuksen 5 tai 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu päällyste käsittää anionisia karboksyylipolymeerejä ja että mainittu anioninen karboksyylipolymeeri on edullisesti osittain me- 5 tyyliesteröity metakryylihappopolymeeri, jossa vapaiden anionisten karboksyylihapporyhmien ja esteriryhmien suhde on noin 1:2.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että enteropäällyste on pH:sta riippuma- 10 ton päällyste ja mainittu oraaliannostusmuoto on kestovai-kutteinen farmaseuttinen koostumus ja että mainittu enteropäällyste on edullisesti polymeeri valittuna ryhmästä etyy-liselluloosa, hydroksipropyylimetyyliselluloosa ja karbok-simetyyliselluloosa.
9. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu annostus-muoto on puristettu tabletti, joka käsittää vaikuttavasta risedronaattiaineosasta muodostuvia hiukkasia ja farmaseuttisesti hyväksyttäviä täyteaineita.
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan tabletti, joka .’· sisältää risedronaattia tai sen farmaseuttisesti hyväksyt- I · ,·, tävää suolaa t · a) sekoittamalla risedronaatti täyteaineen, visko- \ 25 siteetin säätöaineen ja mahdollisesti yhden tai useamman i a muun aineosan kanssa, joka valitaan ryhmästä, joka koostuu » · ; puskurijärjestelmistä, aromiaineista, plastisointiaineis- ta, hartseista, liuottimista, keraliuotteista, pinta-ak-tiivistista aineista, makeutusaineista ja säilöntäaineis- . 3 0 ta; : b) lisäämällä liukastusainetta; ja t c) puristamalla saatu seos tablettimuotoon. i I » • » » μ » I ·. » • » 35 113240
11. Patenttivaatimuksen 10 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että täyteaine kuuluu ryhmään laktoosi, sakkaroosi, maltodekstriini ja mikrokiteinen selluloosa tai niiden seokset.
12. Patenttivaatimuksen 10 tai 11 mukainen mene telmä, tunnettu siitä, että viskositeetin säätö-aine kuuluu ryhmään metyyliselluloosa, natriumkarboksyyli-metyyliselluloosa, hydroksipropyylimetyyliselluloosa, kar-bomeeri, povidoni, akaasia, guaarikumi, ksantaanikumi ja 10 tragantti tai niiden seokset.
13. Patenttivaatimuksen 10 tai 12 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että viskositeetin säätö-aine kuuluu ryhmään metyyliselluloosa, karbomeeri, ksantaanikumi, guaarikumi, povidoni ja natriumkarboksyylime- 15 tyyliselluloosa tai niiden seokset.
14. Patenttivaatimuksen 10 tai 11 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että liukastusaine kuuluu ryhmään magnesiumstearaatti, steariinihappo ja talkki tai niiden seokset.
15. Patenttivaatimuksen 12 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että liukastusaine on magnesium-' stearaatti ja/tai talkki.
16. Patenttivaatimuksen 11 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että täyteaine on mikrokiteinen < , : 25 selluloosa ja/tai laktoosi.
17. Patenttivaatimuksen 16 mukainen menetelmä, >. tunnettu siitä, että viskositeetin säätöaine kuu- t · » · luu ryhmään metyyliselluloosa, karbomeeri, ksantaanikumi, guaarikumi, povidoni, natriumkarboksimetyyliselluloosa tai ·.: 30 niiden seokset. » I F
18. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t tunnettu siitä, että valmistetaan tabletti, joka ,**·, sisältää risedronaattia tai sen farmaseuttisesti hyväksyt- * » ·” tävää suolaa » > i 36 113240 a) sekoittamalla risedronaatti mikrokiteisen selluloosan kanssa, ja sitten lisäämällä laktoosia ja krospo-vidonia kunnes tasainen seos on muodostunut; b) lisäämällä magnesiumstearaattia seokseen kunnes 5 liukastus on saavuttettu; ja c) puristamalla seos tabletin muodostamiseksi. * · « · * · • · t · » r t 37 113240
FI942366A 1991-11-22 1994-05-20 Menetelmiä risedronaatin oraaliannostusmuodon valmistamiseksi FI113240B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US79615191A 1991-11-22 1991-11-22
US79615191 1991-11-22
US9209385 1992-11-02
PCT/US1992/009385 WO1993009785A1 (en) 1991-11-22 1992-11-02 Risedronate delayed-release compositions

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI942366A FI942366A (fi) 1994-05-20
FI942366A0 FI942366A0 (fi) 1994-05-20
FI113240B true FI113240B (fi) 2004-03-31

Family

ID=25167443

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI942366A FI113240B (fi) 1991-11-22 1994-05-20 Menetelmiä risedronaatin oraaliannostusmuodon valmistamiseksi

Country Status (21)

Country Link
US (2) US5622721A (fi)
EP (1) EP0613373B1 (fi)
JP (2) JPH07501073A (fi)
KR (1) KR100274734B1 (fi)
AT (1) ATE195075T1 (fi)
AU (1) AU661080B2 (fi)
BR (1) BR9206797A (fi)
CA (1) CA2122479C (fi)
CZ (1) CZ282760B6 (fi)
DE (1) DE69231313T2 (fi)
DK (1) DK0613373T3 (fi)
ES (1) ES2149781T3 (fi)
FI (1) FI113240B (fi)
GR (1) GR3034373T3 (fi)
HU (1) HU227530B1 (fi)
NO (1) NO941894L (fi)
NZ (1) NZ245214A (fi)
PT (1) PT101085B (fi)
RU (1) RU2120798C1 (fi)
SK (1) SK279589B6 (fi)
WO (1) WO1993009785A1 (fi)

Families Citing this family (163)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2120798C1 (ru) * 1991-11-22 1998-10-27 Проктер энд Гэмбл Фармасьютикалз, Инк. Твердая фармацевтическая композиция для перорального введения
US6096342A (en) * 1997-03-12 2000-08-01 The Procter & Gamble Company Dosage forms of risedronate
US5580578A (en) * 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US7070806B2 (en) 1992-01-27 2006-07-04 Purdue Pharma Lp Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
JP2916978B2 (ja) * 1993-08-25 1999-07-05 エスエス製薬株式会社 放出開始制御型製剤
US5431920A (en) * 1993-09-21 1995-07-11 Merck Frosst, Canada, Inc. Enteric coated oral compositions containing bisphosphonic acid antihypercalcemic agents
GB9412394D0 (en) * 1994-06-21 1994-08-10 Danbiosyst Uk Colonic drug delivery composition
US5733575A (en) * 1994-10-07 1998-03-31 Bpsi Holdings, Inc. Enteric film coating compositions, method of coating therewith, and coated forms
GB9620709D0 (en) * 1996-10-04 1996-11-20 Danbiosyst Uk Colonic delivery of weak acid drugs
DE19719680A1 (de) 1997-05-09 1998-11-19 Boehringer Mannheim Gmbh Verwendung von Diphosphonsäuren zur präventiven Behandlung von Spätfolgen bei Harnblasenerweiterung oder Harnblasenersatz
WO1998056360A2 (en) * 1997-06-11 1998-12-17 The Procter & Gamble Company Film-coated tablet for improved upper gastrointestinal tract safety
US20010031244A1 (en) * 1997-06-13 2001-10-18 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pharmaceutical aerosol composition
BR9810779A (pt) * 1997-07-22 2000-07-25 Merck & Co Inc Processos para inibir a reabsorção óssea em um mamìfero, para tratar e prevenir a osteoporose em um mamìfero, para tratar e prevenir a reabsorção óssea anormal em um ser humano, composição farmacêutica, e, conjunto para inibir a reabsorção óssea em um mamìfero
US5994329A (en) 1997-07-22 1999-11-30 Merck & Co., Inc. Method for inhibiting bone resorption
US6432932B1 (en) 1997-07-22 2002-08-13 Merck & Co., Inc. Method for inhibiting bone resorption
EP0998933A1 (de) * 1998-10-09 2000-05-10 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur Herstellung von bisphosphonathaltigen pharmazeutischen Zusammensetzungen zur oralen Applikation
EP0998932A1 (de) 1998-10-09 2000-05-10 Boehringer Mannheim Gmbh Feste pharmazeutische Darreichungsform enthaltend Diphosphonsäure oder deren Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP1154761B1 (en) * 1999-02-22 2008-02-20 Merrion Research I Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US7658938B2 (en) 1999-02-22 2010-02-09 Merrion Reasearch III Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6761903B2 (en) 1999-06-30 2004-07-13 Lipocine, Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions containing a therapeutic agent
EP1064938A1 (en) * 1999-06-28 2001-01-03 Sanofi-Synthelabo Pharmaceutical dosage forms for controlled release producing at least a timed pulse
US6982281B1 (en) * 2000-11-17 2006-01-03 Lipocine Inc Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs
US6458383B2 (en) 1999-08-17 2002-10-01 Lipocine, Inc. Pharmaceutical dosage form for oral administration of hydrophilic drugs, particularly low molecular weight heparin
US6309663B1 (en) 1999-08-17 2001-10-30 Lipocine Inc. Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents
US20030236236A1 (en) * 1999-06-30 2003-12-25 Feng-Jing Chen Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs
CO5210862A1 (es) * 1999-09-15 2002-10-30 Alza Corp Formas de dosificacion y metodos para proporcionar efectiva terapia de reboxetina con dosificacion de una vez al dia
AR021347A1 (es) 1999-10-20 2002-07-17 Cipla Ltd Una composicion farmaceutica que contiene acido(s) bisfosfoncio o sal(es) del mismo y un proceso de preparacion de la misma
WO2001032185A1 (en) * 1999-11-02 2001-05-10 Cipla Ltd. A pharmaceutical composition containing bisphosphonic acid(s) or salt(s) thereof and a process of preparing thereof
DE19954421A1 (de) * 1999-11-12 2001-05-31 Lohmann Therapie Syst Lts Filmförmige Zubereitung zur biphasigen Freisetzung pharmakologisch wirksamer oder anderer Substanzen
US6410520B2 (en) * 2000-02-01 2002-06-25 The Procter & Gamble Company Selective crystallization of 3-pyridyl-1-hydroxyethylidene-1, 1-bisphosphonic acid sodium as the hemipentahydrate or monohydrate
US6468559B1 (en) 2000-04-28 2002-10-22 Lipocine, Inc. Enteric coated formulation of bishosphonic acid compounds and associated therapeutic methods
US7560490B2 (en) * 2001-01-23 2009-07-14 Gador S.A. Composition comprising bisphosphonates for prevention and/or treatment of metabolic diseases of bones, process for preparing such composition and use thereof
DE60212621T2 (de) * 2001-05-02 2007-06-14 Novartis Ag Verabreichung von bisphosphonaten durch inhalation zur behandlung von knochenresorption und osteoporosis
US20030072731A1 (en) * 2001-05-15 2003-04-17 Cynthia Gulian Dip coating compositions containing starch or dextrin
AU4061702A (en) * 2001-05-15 2003-04-03 Mcneil-Ppc, Inc. Dip coating compositions containing starch or dextrin
US20030072729A1 (en) * 2001-05-15 2003-04-17 Christopher Szymczak Simethicone as weight gain enhancer
US20030070584A1 (en) * 2001-05-15 2003-04-17 Cynthia Gulian Dip coating compositions containing cellulose ethers
US8309118B2 (en) * 2001-09-28 2012-11-13 Mcneil-Ppc, Inc. Film forming compositions containing sucralose
GB0203296D0 (en) 2002-02-12 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Novel composition
EP1494683A1 (en) * 2002-04-05 2005-01-12 Merck & Co., Inc. Method for inhibiting bone resorption with an alendronate and vitamin d formulation
CN1658842A (zh) * 2002-04-11 2005-08-24 特瓦制药工业有限公司 利塞膦酸钠的新多晶型物和假多晶型物
RU2387451C2 (ru) * 2002-05-10 2010-04-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Бисфосфоновые кислоты, предназначенные для лечения и профилактики остеопороза
US8637512B2 (en) 2002-07-29 2014-01-28 Glaxo Group Limited Formulations and method of treatment
US7429619B2 (en) * 2002-08-02 2008-09-30 Mcneil Consumer Healthcare Polyacrylic film forming compositions
US20040097468A1 (en) * 2002-11-20 2004-05-20 Wimalawansa Sunil J. Method of treating osteoporosis and other bone disorders with upfront loading of bisphosphonates, and kits for such treatment
US7115283B2 (en) * 2003-05-06 2006-10-03 Access Business Group International Llc Preparations for sustained release of nutraceuticals and methods of controllably releasing nutraceuticals
US20050002996A1 (en) * 2003-07-02 2005-01-06 Milan Sojka Sustained release compositions and controlled delivery method
CN100439377C (zh) * 2003-07-30 2008-12-03 宝洁公司 控制利塞膦酸盐晶体结构的方法
US20060003002A1 (en) * 2003-11-03 2006-01-05 Lipocine, Inc. Pharmaceutical compositions with synchronized solubilizer release
WO2005107714A2 (en) * 2004-05-05 2005-11-17 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Method of forming microparticles that include a bisphosphonate and a polymer
US20050261250A1 (en) * 2004-05-19 2005-11-24 Merck & Co., Inc., Compositions and methods for inhibiting bone resorption
US20080287400A1 (en) * 2004-05-24 2008-11-20 Richard John Dansereau Low Dosage Forms Of Risedronate Or Its Salts
DE602005022578D1 (de) * 2004-05-24 2010-09-09 Warner Chilcott Co Llc Enterische feste orale dosierform eines bisphosphonats mit einem chelate
US7645459B2 (en) * 2004-05-24 2010-01-12 The Procter & Gamble Company Dosage forms of bisphosphonates
US7645460B2 (en) * 2004-05-24 2010-01-12 The Procter & Gamble Company Dosage forms of risedronate
US20080286359A1 (en) 2004-05-24 2008-11-20 Richard John Dansereau Low Dosage Forms Of Risedronate Or Its Salts
WO2006102117A1 (en) * 2005-03-17 2006-09-28 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate biphosphonate compositions
US20070014847A1 (en) * 2005-07-05 2007-01-18 Ahmed Salah U Coated capsules and methods of making and using the same
US7473684B2 (en) * 2005-09-16 2009-01-06 Selamine Limited Bisphosphonate formulation
GB2430156A (en) * 2005-09-16 2007-03-21 Selamine Ltd Bisphosphonate formulation
US8187639B2 (en) 2005-09-27 2012-05-29 Tissue Tech, Inc. Amniotic membrane preparations and purified compositions and anti-angiogenesis treatment
EP1933852B1 (en) 2005-09-27 2018-12-19 TissueTech, Inc. Amniotic membrane preparations and purified compositions and methods of use
US7858609B2 (en) 2005-11-28 2010-12-28 Marinus Pharmaceuticals Solid ganaxolone formulations and methods for the making and use thereof
CA2648594C (en) 2006-04-07 2012-10-16 Merrion Research Iii Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US20080014257A1 (en) * 2006-07-14 2008-01-17 Par Pharmaceutical, Inc. Oral dosage forms
WO2008021368A2 (en) 2006-08-11 2008-02-21 The Johns Hopkins University Compositions and methods for neuroprotection
GB0616794D0 (en) 2006-08-24 2006-10-04 Arrow Int Ltd Solid dosage form
ES2585902T3 (es) 2006-09-22 2016-10-10 Pharmacyclics Llc Inhibidores de tirosina cinasa de Bruton
US20110039804A1 (en) * 2006-12-20 2011-02-17 Landsteiner Scientific, S.A. De C.V. Composition of Risedronate and Vitamin D3
DE102007030370A1 (de) 2007-06-29 2009-01-02 Ratiopharm Gmbh Essigsäure-Solvate von Risedronat, Polymorph hiervon, deren Herstellung und Verwendung sowie pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend diese
JP5060192B2 (ja) * 2007-07-18 2012-10-31 京セラドキュメントソリューションズ株式会社 現像装置および画像形成装置
CA2699157A1 (en) 2007-09-10 2009-03-19 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
CA2718416C (en) * 2008-03-13 2018-01-02 Mallinckrodt Inc. Multi-function, foot-activated controller for imaging system
US20090280169A1 (en) 2008-05-07 2009-11-12 Merrion Research Iii Limited Compositions of peptides and processes of preparation thereof
RU2472791C2 (ru) 2008-08-27 2013-01-20 КалсиМедика Инк. Соединения, модулирующие внутриклеточный кальций
US11304960B2 (en) 2009-01-08 2022-04-19 Chandrashekar Giliyar Steroidal compositions
US9175066B2 (en) 2009-04-24 2015-11-03 Tissuetech, Inc. Compositions containing HC-HA complex and methods of use thereof
US7718662B1 (en) 2009-10-12 2010-05-18 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo-pyrimidine inhibitors of bruton's tyrosine kinase
WO2011120033A1 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Merrion Research Iii Limited Pharmaceutical compositions of selective factor xa inhibitors for oral administration
US20130030237A1 (en) 2010-04-15 2013-01-31 Charles Theuer Potentiation of anti-cancer activity through combination therapy with ber pathway inhibitors
WO2011139765A2 (en) 2010-04-27 2011-11-10 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
CA2797663C (en) 2010-04-27 2018-10-09 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
MX2020004501A (es) 2010-06-03 2021-11-09 Pharmacyclics Llc El uso de inhibidores de la tirosina quinasa de bruton (btk).
CN106905311A (zh) 2010-08-27 2017-06-30 钙医学公司 调节细胞内钙的化合物
US20180153904A1 (en) 2010-11-30 2018-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US9034858B2 (en) 2010-11-30 2015-05-19 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US9358241B2 (en) 2010-11-30 2016-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20120148675A1 (en) 2010-12-10 2012-06-14 Basawaraj Chickmath Testosterone undecanoate compositions
JP2014501784A (ja) 2011-01-07 2014-01-23 メリオン・リサーチ・Ｉｉｉ・リミテッド 経口投与用の鉄の医薬組成物
KR20120105738A (ko) * 2011-03-16 2012-09-26 현대약품 주식회사 장용코팅된 경구용 제제
WO2012149486A1 (en) 2011-04-28 2012-11-01 Tissuetech, Inc. Methods of modulating bone remodeling
CA2837878A1 (en) 2011-06-10 2012-12-13 Tissuetech, Inc. Methods of processing fetal support tissues, fetal support tissue powder products, and uses thereof
CN103917231B (zh) 2011-09-13 2016-09-28 药品循环有限责任公司 组蛋白脱乙酰酶抑制剂与苯达莫司汀的联合制剂及其用途
US8377946B1 (en) 2011-12-30 2013-02-19 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors
LT2800565T (lt) 2012-01-06 2020-07-27 Lundbeck La Jolla Research Center, Inc. Karbamato junginiai ir jų gamybos būdai ir panaudojimai
AU2013240289B2 (en) 2012-03-29 2018-01-25 Therabiome, Llc Gastrointestinal site-specific oral vaccination formulations active on the ileum and appendix
JP2015514799A (ja) * 2012-04-23 2015-05-21 カディラ・ヘルスケア・リミテッド サルサレートの遅延放出性医薬組成物
CA3218491A1 (en) 2012-06-04 2013-12-12 Pharmacyclics Llc Crystalline forms of a bruton's tyrosine kinase inhibitor
CA2878163A1 (en) 2012-07-11 2014-01-16 Tissuetech, Inc. Compositions containing hc-ha/ptx3 complexes and methods of use thereof
US9416141B2 (en) 2012-09-28 2016-08-16 University Of Washington Through Its Center For Commercialization Compounds and methods for preventing, treating and/or protecting against sensory hair cell death
WO2014059333A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
EP2968187A4 (en) 2013-03-14 2016-08-17 Therabiome Llc TARGETED ADMINISTRATION OF PROBIOTIC ORGANISMS AND / OR THERAPEUTIC AGENTS IN THE GASTROINTESTINAL TRACT
WO2015054283A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
CN105960404B (zh) 2013-12-05 2019-09-03 药品循环有限责任公司 布鲁顿氏酪氨酸激酶的抑制剂
EP3134418A4 (en) 2014-04-23 2018-01-03 The Research Foundation for The State University of New York A rapid and efficient bioorthogonal ligation reaction and boron-containing heterocycles useful in conjuction therewith
TW201603818A (zh) 2014-06-03 2016-02-01 組織科技股份有限公司 組成物及方法
WO2016033549A2 (en) 2014-08-28 2016-03-03 Lipocine Inc. (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE
WO2016033556A1 (en) 2014-08-28 2016-03-03 Lipocine Inc. BIOAVAILABLE SOLID STATE (17-β)-HYDROXY-4-ANDROSTEN-3-ONE ESTERS
US9839644B2 (en) 2014-09-09 2017-12-12 ARKAY Therapeutics, LLC Formulations and methods for treatment of metabolic syndrome
US9359316B1 (en) 2014-11-25 2016-06-07 Concentric Analgesics, Inc. Prodrugs of phenolic TRPV1 agonists
CN107205948B (zh) 2015-01-29 2021-12-14 诺和诺德股份有限公司 包含glp-1激动剂和肠溶衣的片剂
WO2016127123A2 (en) 2015-02-06 2016-08-11 University Of Washington Compounds and methods for preventing or treating sensory hair cell death
US10227333B2 (en) 2015-02-11 2019-03-12 Curtana Pharmaceuticals, Inc. Inhibition of OLIG2 activity
US20160243288A1 (en) 2015-02-23 2016-08-25 Tissuetech, Inc. Apparatuses and methods for treating ophthalmic diseases and disorders
AU2016225000B2 (en) 2015-02-27 2021-04-01 Curtana Pharmaceuticals, Inc. Inhibition of Olig2 activity
AU2016226279B2 (en) 2015-03-03 2021-11-11 Pharmacyclics Llc Pharmaceutical formulations of Bruton's tyrosine kinase inhibtor
MA41827A (fr) 2015-03-27 2018-01-30 Pharmacyclics Llc Formes solvatées d'un inhibiteur de la tyrosine kinase de bruton
MA41828A (fr) 2015-03-27 2018-01-30 Pharmacyclics Llc Co-cristaux d'un inhibiteur de la tyrosine kinase de bruton
BR112017024253A2 (pt) 2015-05-11 2018-07-24 Abide Therapeutics Inc métodos de tratamento de inflamação ou dor neuropática.
TWI720984B (zh) 2015-05-20 2021-03-11 美商帝聖工業公司 用於防止上皮細胞增生及上皮-間質轉移之組合物及方法
WO2017040617A1 (en) 2015-08-31 2017-03-09 Pharmacyclics Llc Btk inhibitor combinations for treating multiple myeloma
JP2019505498A (ja) 2015-12-16 2019-02-28 ザ・ウォルター・アンド・エリザ・ホール・インスティテュート・オブ・メディカル・リサーチ Ｎｋ細胞におけるサイトカイン誘導性ｓｈ２タンパク質の阻害
MX2018008771A (es) 2016-01-19 2018-11-09 Janssen Pharmaceutica Nv Formulaciones/composiciones que comprenden un inhibidor de btk.
CN114681462A (zh) 2016-01-19 2022-07-01 詹森药业有限公司 包含btk抑制剂的配制品/组合物
TW201733600A (zh) 2016-01-29 2017-10-01 帝聖工業公司 胎兒扶持組織物及使用方法
WO2017147146A1 (en) 2016-02-23 2017-08-31 Concentric Analgesics, Inc. Prodrugs of phenolic trpv1 agonists
CA3054674A1 (en) 2016-04-04 2017-12-10 Sinopia Biosciences, Inc. Treating extrapyramidal syndrome using trapidil
US10285987B2 (en) 2017-04-28 2019-05-14 Amplipharm Pharmaceuticals, LLC Device and kit for dosing and dispensing non-liquid medicine
US10098874B2 (en) * 2016-04-28 2018-10-16 Amplipharm Pharmceuticals, Llc Temozolomide powder formulation
US9949967B2 (en) 2016-04-28 2018-04-24 Amplipharm Pharmaceuticals, LLC Temozolomide powder formulation
EP3463576A4 (en) 2016-05-25 2020-01-15 Concentric Analgesics, Inc. PRODRUGS BY PHENOLIC TRPV1 AGONISTS IN COMBINATION WITH LOCAL ANESTHETIC AND VASOCONSTRICTORS FOR IMPROVED LOCAL ANESTHESIA
WO2017205766A1 (en) 2016-05-27 2017-11-30 Pharmacyclics Llc Inhibitors of interleukin-1 receptor-associated kinase
WO2017205769A1 (en) 2016-05-27 2017-11-30 Pharmacyclics Llc Inhibitors of interleukin-1 receptor-associated kinase
WO2017205762A1 (en) 2016-05-27 2017-11-30 Pharmacyclics Llc Inhibitors of interleukin-1 receptor-associated kinase
MX2018016411A (es) 2016-06-29 2019-05-09 Cannscience Innovations Inc Resinas de cannabis descarboxiladas, usos de las mismas y metodos para elaborarlas.
CN113214198B (zh) 2016-07-18 2022-12-23 广州瑞安博医药科技有限公司 用于治疗或预防与痛风或高尿酸血症相关的症状的化合物、组合物和方法
BR112019003973A2 (pt) 2016-08-26 2019-10-08 Curtana Pharmaceuticals Inc inibição de atividade olig2
DK3541807T3 (da) 2016-11-16 2021-12-06 H Lundbeck As Krystallinsk form af en magl-inhibitor
TN2019000148A1 (en) 2016-11-16 2020-10-05 Abide Therapeutics Inc Pharmaceutical formulations
CA3078723A1 (en) 2016-11-28 2018-05-31 Nachiappan Chidambaram Oral testosterone undecanoate therapy
EP3675865A4 (en) 2017-09-01 2021-06-02 University of Washington CRYSTALLINE FORMS OF COMPOUNDS TO PREVENT OR TREAT DEATH OF SENSORY CILIA CELLS
KR20200108020A (ko) * 2018-01-12 2020-09-16 보스톤 싸이엔티픽 싸이메드 인코포레이티드 지혈을 달성하기 위한 분말
WO2019169112A1 (en) 2018-02-28 2019-09-06 Curtana Pharmaceuticals, Inc. Inhibition of olig2 activity
MX2020009428A (es) * 2018-04-12 2020-10-16 Bpsi Holdings Llc Revestimientos acidificantes y sustratos resistentes a la desintegracion revestidos con los mismos.
KR20210073513A (ko) 2018-07-27 2021-06-18 컨센트릭 애널지식스, 인크. 페놀성 trpv1 작용제의 peg화된 프로드럭
US11084825B2 (en) 2018-12-31 2021-08-10 Biomea Fusion, Llc Substituted pyridines as irreversible inhibitors of menin-MLL interaction
US20220265630A1 (en) 2019-03-15 2022-08-25 Unicycive Therapeutics Inc. Nicorandil derivatives
BR112021025516A2 (pt) 2020-04-21 2022-11-01 H Lundbeck As Processos para a fabricação de 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila e da forma 2 do sal monocloridrato do mesmo
US20240124467A1 (en) 2020-12-16 2024-04-18 Biomea Fusion, Inc. Fused pyrimidine compounds as inhibitors of menin-mll interaction
CA3204457A1 (en) 2021-01-06 2022-07-14 Ben SESSA Mdma in the treatment of alcohol use disorder
WO2022238507A1 (en) 2021-05-11 2022-11-17 Awakn Ls Europe Holdings Limited Therapeutic aminoindane compounds and compositions
CA3221280A1 (en) 2021-06-03 2022-12-08 Arcadia Medicine, Inc. Enantiomeric entactogen compositions and methods of their use
TW202320796A (zh) 2021-08-11 2023-06-01 美商拜歐米富士恩股份有限公司 用於糖尿病的menin-mll相互作用之共價抑制劑
AU2022331496A1 (en) 2021-08-20 2024-02-29 Biomea Fusion, Inc. Crystalline form of n-[4-[4-(4-morpholinyl)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]phenyl]-4-[[3(r)-[(1-oxo -2-propen-1-yl)amino]-1-piperidinyl]methyl]-2-pyridinecarboxamide, an irreversible menin-mll inhibitor for the treatment of cancer
WO2023027966A1 (en) 2021-08-24 2023-03-02 Biomea Fusion, Inc. Pyrazine compounds as irreversible inhibitors of flt3
WO2023039240A1 (en) 2021-09-13 2023-03-16 Biomea Fusion, Inc. IRREVERSIBLE INHIBITORS OF KRas
WO2023086341A1 (en) 2021-11-09 2023-05-19 Biomea Fusion, Inc. Inhibitors of kras
TW202340177A (zh) 2021-12-30 2023-10-16 美商拜歐米富士恩股份有限公司 作為 flt3抑制劑之吡嗪化合物
WO2023139163A1 (en) 2022-01-19 2023-07-27 Awakn Ls Europe Holdings Limited 1,3-benzodioxole esters and their therapeutic use
WO2023156565A1 (en) 2022-02-16 2023-08-24 Awakn Ls Europe Holdings Limited Bridged ring compounds and their therapeutic use as cns agents
WO2023235618A1 (en) 2022-06-03 2023-12-07 Biomea Fusion, Inc. Fused pyrimidine compounds as inhibitors of menin
US20240010649A1 (en) 2022-07-06 2024-01-11 Oppilan Pharma Limited Crystalline forms of an s1p receptor modulator

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1036368A (en) * 1963-10-31 1966-07-20 Nat Dairy Prod Corp Method for the manufacture of lactose-containing tablets
IE59287B1 (en) * 1984-02-10 1994-02-09 Benzon Pharma As Diffusion coated multiple-units dosage form
IL77243A (en) * 1984-12-21 1996-11-14 Procter & Gamble Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds
GB2189698A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
US5047246A (en) * 1988-09-09 1991-09-10 Bristol-Myers Company Direct compression cyclophosphamide tablet
JP2525478B2 (ja) * 1989-03-01 1996-08-21 帝人株式会社 安定性の改良された活性型ビタミンｄ▲下３▼類固型製剤
MX21452A (es) * 1989-07-07 1994-01-31 Ciba Geigy Ag Preparaciones farmaceuticas que se administran en forma topica.
PH27186A (en) * 1989-09-07 1993-04-16 Ciba Geigy Ag Double-coated granules of disodium pamidronate
FI89366C (fi) * 1990-12-20 1993-09-27 Leiras Oy Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt anvaendbara metylenbisfosfonsyraderivat
RU2120798C1 (ru) * 1991-11-22 1998-10-27 Проктер энд Гэмбл Фармасьютикалз, Инк. Твердая фармацевтическая композиция для перорального введения
US5358941A (en) * 1992-12-02 1994-10-25 Merck & Co., Inc. Dry mix formulation for bisphosphonic acids with lactose
US5431920A (en) * 1993-09-21 1995-07-11 Merck Frosst, Canada, Inc. Enteric coated oral compositions containing bisphosphonic acid antihypercalcemic agents
US5616571A (en) * 1995-06-06 1997-04-01 Merck & Co., Inc. Bisphosphonates prevent bone loss associated with immunosuppressive therapy
US5767124A (en) * 1995-10-27 1998-06-16 Merck & Co., Inc. Polymorphic forms of a growth hormone secretagogue

Also Published As

Publication number Publication date
BR9206797A (pt) 1995-10-31
EP0613373A1 (en) 1994-09-07
EP0613373B1 (en) 2000-08-02
DK0613373T3 (da) 2000-09-04
CA2122479A1 (en) 1993-05-27
HU227530B1 (en) 2011-07-28
DE69231313T2 (de) 2001-03-15
NO941894D0 (no) 1994-05-20
FI942366A (fi) 1994-05-20
SK59594A3 (en) 1995-03-08
WO1993009785A1 (en) 1993-05-27
US5935602A (en) 1999-08-10
HUT67681A (en) 1995-04-28
SK279589B6 (sk) 1999-01-11
DE69231313D1 (de) 2000-09-07
AU661080B2 (en) 1995-07-13
AU3060492A (en) 1993-06-15
CZ282760B6 (cs) 1997-09-17
NZ245214A (en) 1999-05-28
ATE195075T1 (de) 2000-08-15
JPH07501073A (ja) 1995-02-02
PT101085B (pt) 1999-11-30
KR100274734B1 (ko) 2000-12-15
PT101085A (pt) 1994-02-28
GR3034373T3 (en) 2000-12-29
HU9401357D0 (en) 1994-08-29
NO941894L (no) 1994-07-19
FI942366A0 (fi) 1994-05-20
RU2120798C1 (ru) 1998-10-27
JP2005255687A (ja) 2005-09-22
US5622721A (en) 1997-04-22
CA2122479C (en) 1998-08-25
CZ123094A3 (en) 1994-11-16
ES2149781T3 (es) 2000-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI113240B (fi) Menetelmiä risedronaatin oraaliannostusmuodon valmistamiseksi
RU2193880C2 (ru) Покрытая пленкой таблетка улучшенной безопасности для верхних отделов желудочно-кишечного тракта
US7011847B2 (en) Enteric coated formulation for bisphosphonic acids and salts thereof
PT1753395E (pt) Forma entérica sólida de dosagem oral de um bisfosfonato contendo um agente quelante
HU228389B1 (en) Oral pharmaceutical preparation containing ibandronat
US6096342A (en) Dosage forms of risedronate
US20110217369A1 (en) Fenofibrate compositions
CZ447299A3 (cs) Nová ústní dávkovači forma pro zvýšenou ochranu horního trávicího traktu
MXPA99011622A (en) Film-coated tablet for improved upper gastrointestinal tract safety

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired