KR20210073513A - 페놀성 trpv1 작용제의 peg화된 프로드럭 - Google Patents

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KR20210073513A
KR20210073513A KR1020217006225A KR20217006225A KR20210073513A KR 20210073513 A KR20210073513 A KR 20210073513A KR 1020217006225 A KR1020217006225 A KR 1020217006225A KR 20217006225 A KR20217006225 A KR 20217006225A KR 20210073513 A KR20210073513 A KR 20210073513A
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alkyl
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hydrogen
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KR1020217006225A
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존 에프 도노반
크래이그 휴스펠드
Original Assignee
컨센트릭 애널지식스, 인크.
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Abstract

본원에서는 일과성 수용체 전위 바닐로이드 1 수용체(TRPV1) 활성을 조정하기 위한 화합물, 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 의약, 및 상기 화합물을 사용하는 방법을 기술한다.

Description

페놀성 TRPV1 작용제의 PEG화된 프로드럭
상호 참조
본 출원은 2018년 7월 27일 출원된 미국 가출원 제62/711,361호의 이익을 주장하며, 상기 가출원은 그 전문이 본원에서 참조로 포함된다.
본 발명의 배경
본원에서는 일과성 수용체 전위 바닐로이드 1 수용체(TRPV1) 활성을 조정하기 위한 화합물, 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 의약, 및 상기 화합물을 사용하는 방법을 기술한다.
본 발명의 요약
한 측면에서, 본원에서는 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 수화물을 기술한다:
Figure pct00001
상기 식에서,
Y는 페놀성 TRPV1 작용제이고, 여기서, 페놀성 하이드록실 기의 수소 원자가
Figure pct00002
에 대한 공유 결합으로 치환되고;
R1은 수소 또는 C1-C6알킬이고;
R2는 -(CH2CH2O)nR3, -C(O)(CH2)mO(CH2CH2O)nR3, -C(O)O(CH2CH2O)nR3, -C(O)N(R4)(CH2CH2O)nR3, -C(O)R5, -C(O)OR5, 또는 -C(O)N(R4)(R5)이고;
R3은 수소 또는 C1-C6알킬이고;
R4는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
R5는 C1-C50알킬이고;
m은 1-10이고;
n은 1-50이고;
p는 1-9이다.
일부 실시양태에서, R2가 -(CH2CH2O)nR3, -C(O)(CH2)mO(CH2CH2O)nR3, -C(O)O(CH2CH2O)nR3, 또는 -C(O)N(R4)(CH2CH2O)nR3인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)(CH2)mO(CH2CH2O)nR3인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, m이 1-5인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, m이 2인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -(CH2CH2O)nR3인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)O(CH2CH2O)nR3인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)N(R4)(CH2CH2O)nR3인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4가 수소인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R4가 C1-C6알킬인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R3이 수소인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R3이 C1-C6알킬인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R3이 -CH3인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 1-30인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 2-20인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 2-12인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 4-10인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)R5인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)OR5인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)N(R4)(R5)인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5가 C1-C25알킬인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5가 C1-C10알킬인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5가 C1-C5알킬인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5가 -CH3인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1이 C1-C6알킬인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1이 C1-C3알킬인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1이 -CH3인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1이 -CH2CH3인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1이 수소인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, p가 1인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, p가 2인 화학식(I)의 화합물이다.
일부 실시양태에서, Y가
Figure pct00003
이고; R6이 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -C(O)OC1-C6알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)2, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6알킬), -SO2N(C1-C6알킬)2, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6플루오로알콕시, C2-C9헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, C1-C9헤테로아릴, C6-C10아릴옥시, C1-C6알킬티오, C6-C10아릴티오, C1-C6알킬술폭시드, C6-C10아릴술폭시드, C1-C6알킬술폰, 및 C6-C10아릴술폰으로부터 선택되고; J가 -NHC(O)R7 또는 -C(O)OR7이고; R7이 임의적으로 할로겐, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -C(O)OC1-C6알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)2, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6알킬), -SO2N(C1-C6알킬)2, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6플루오로알콕시, C2-C9헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, C1-C9헤테로아릴, C6-C10아릴옥시, C1-C6알킬티오, C6-C10아릴티오, C1-C6알킬술폭시드, C6-C10아릴술폭시드, C1-C6알킬술폰, 및 C6-C10아릴술폰으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환된 C1-C12알킬인 화학식(I)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, J가 -NHC(O)R7인 화학식(I)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, J가 -C(O)OR7인 화학식(I)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, R7이 비치환된 C1-C12알킬인 화학식(I)의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, R6이 C1-C6알콕시인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, Y가
Figure pct00004
인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, Y가
Figure pct00005
인 화학식(I)의 화합물이다.
일부 실시양태에서,
Figure pct00006
의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 수화물이다.
일부 실시양태에서,
Figure pct00007
의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 수화물이다.
또 다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 수화물, 및 약학적으로 허용되는 희석제, 부형제 또는 결합제를 포함하는 약학 조성물이다.
또 다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 수화물, 및 약학적으로 허용되는 희석제, 부형제 또는 결합제를 포함하는 약학 조성물이다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 정맥내 주사, 경막외 주사, 피하 주사, 근육내 주사, 복강내 주사, 신경주위 주사, 신경축 주사, 관절내 주사, 경구 투여, 또는 국소 투여용으로 제제화된다.
또 다른 측면에서, 피험체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함하는, 피험체에서 통증을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 피험체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 통증은 암과 연관된 것인, 피험체에서 통증을 치료하는 방법이다.
도 1은 래트에서 화합물 1, 2, 3, 4, 및 7의 경막외 투약 후 캡사이신의 시간 경과에 따른 혈장 농도(ng/mL)를 보여주는 것이다.
도 2는 래트에서 화합물 1, 2, 3, 4, 및 7의 생성된 사이클릭 우레아의 시간 경과에 따른 혈장 농도(ng/mL)를 보여주는 것이다.
도 3은 래트에서 화합물 1, 2, 3, 4, 및 7의 생성된 사이클릭 우레아의 시간 경과에 따른 뇌척수액(CSF) 농도(M)를 보여주는 것이다.
상세한 설명
고추의 맵고 알싸한 맛의 주된 성분인 캡사이신은 캡시컴(Capsicum) 과에서 발견되는 알칼로이드이다. 캡사이신(8-메틸-N-바닐릴-6-노넨아미드)는 리간드 개폐형의 비선택적인 양이온 채널인 일과성 수용체 전위 바닐로이드 1 수용체(TRPV1; 이전에는 바닐로이드 수용체 1(VR1)로 공지)에 대해 고도로 선택적인 작용제이다. TRPV1은 직경이 작은 감각 뉴런, 특히, 고통스럽거나 유해한 감각의 감지에 특화된 A-섬유와 C-섬유 상에서 우선적으로 발현된다. TRPV1은 캡사이신, 열 및 세포외 산성화를 비롯한 유해한 자극에 반응하여, 이러한 자극들에의 동시 노출을 통합할 것이다(문헌 [Caterina M J, Julius D. The vanilloid receptor: a molecular gateway to the pain pathway. Annu Rev Neurosci. 2001. 24:487-517]).
캡사이신과 같은 TRPV1 작용제는 다양한 환경에서 통증을 제거하는 것으로 밝혀진 바 있으나, 이들의 사용과 관련하여 문제점들이 존재한다. TRPV1을 발현하는 (캡사이신 민감성) 통각수용기 활성화의 초기 효과는 작열감, 통각과민증, 이질통 및 홍반이다. 그러나, 직경이 작은 감각 축삭은 저농도의 캡사이신에 장시간 노출되거나, 또는 고농도의 캡사이신 또는 다른 TRPV1 작용제에 단기간 노출된 후에는, 캡사이신 또는 열 자극을 비롯한 다양한 자극들에 덜 민감하게 된다. 또한, 이러한 장시간의 노출은 통증 반응이 감소되는 것도 특징으로 한다. 캡사이신의 이러한 후기 단계의 효과는 흔히 "탈감작"으로 불리며, 다양한 통증 증후군 및 다른 병태 치료를 위한 캡사이신 제제 개발의 근거가 된다(문헌 [Bley, K. R. Recent developments in transient receptor potential vanilloid receptor 1 agonist-based therapies. Expert Opin Investig Drugs. 2004. 13(11): 1445-1456]).
추가로, 캡사이신 및 다른 TRPV1 작용제는 매우 제한된 수용성을 가지고, 취급시 특별한 장비를 필요로 하는 매우 강력한 자극제이며, 이들의 제한된 수용성으로 인해 수용액으로 조달된 통상적인 약물과는 쉽게 혼합되지 않는다. 따라서, 상당량의 캡사이신 또는 다른 TRPV1 작용제를 전달하기 위해서는 비수성 제제를 사용하는 것이 필요하다. 이러한 제제들은 특히 외과술에서 사용되는 멸균 수용액과 관련하여 통용되는 관례/절차와는 부합되지 않는 경우가 많다. 추가로, 자극을 유발하는 캡사이신의 강력한 능력 때문에, 프로드럭이 원하는 활성 부위에 도달할 때까지는 캡사이신의 활성을 최소화하는 캡사이신의 수용성 프로드럭을 사용하는 것이 바람직하다.
일부 실시양태에서, 본원에서는 캡사이신을 포함하나, 이에 제한되지 않는 활성 약물로의 실질적인 전환 없이 투여 준 프로드럭의 용량 제제의 유지/조작을 위해 타당한 시간 창(예컨대, 0-4시간)을 제공하는, 비경구적 투여에 적합한 pH(예컨대, pH 4.5 ± 1.0)에서 수용액 상태 안정성을 갖는 비경구적 투약에 적합한 프로드럭을 기술한다. 본원에서는 pH 4.5를 포함하나, 이에 제한되지 않는 비경구적 투여에 적절한 pH에서 수용액 중에서의 안정성을 입증하는 캡사이신의 프로드럭을 기술한다.
마지막으로, 다양한 길이의 PEG 모이어티를 프로드럭에 도입하는 것은 프로드럭 및 전환시 그의 생성된 사이클릭 우레아의 물리화학적 및 약동학적 특성을 조정할 수 있는 기회를 제공한다. 일부 실시양태에서, 프로드럭 및 생성된 사이클릭 우레아의 약동학적 프로파일을 조정하는 것은 프로드럭의 경막외 투여 후 사이클릭 우레아의 CSF 투과 감소를 포함한다.
따라서, 일부 실시양태에서, 1) (캡사이신 대비) 수용성이 증가되고, 이로써, 통상 사용되는 수성/멸균 주사용 제제에서 가용성인 TRPV1 작용제 프로드럭을 의도된 작용 부위에 제공하는 것이 바람직할 수 있고, 2) 2) TRPV1 작용제의 투여와 연관된 매운맛이 감소 또는 지연되고, 3) 신속한 방식 (30 min 미만, 또는 더욱 바람직하게, 15 min 미만의 TRPV1 작용제의 전달 반감기)으로 전달될 수 있는 능력을 갖고, 4) 특히, 비경구적 투여에 적합한 pH(예컨대, pH 4.5 ± 1.0)에서 프로드럭에 대해 수용액 상태 안정성을 갖고, 마지막으로 5) 프로드럭 및 그의 생성된 사이클릭 우레아가 비PEG화된 프로드럭 및 그의 생성된 사이클릭 우레아 대비 변형된 약동학적 프로파일(예컨대, 프로드럭 및 사이클릭 우레아의 CSF 노출 감소)을 입증하는 것인 TRPV1 작용제 프로드럭을 제공하는 것이 바람직할 수 있다.
따라서, 본원에 기술된 화합물은 TRPV1 작용제의 신규한 수용성 프로드럭 및 그의 합성 방법과 용도에 관한 것이다. 이들 TRPV1 작용제 프로드럭은 생리학적 조건에 노출되면 활성인 모체 화합물로 신속하게 전환된다. 본원에 기술된 화합물은 그들의 모체 약물(예컨대, 캡사이신)에 비해 유의적으로 더 매우 높은 친수성/수용성을 갖는 바, 이에 수성 제제에 더욱 잘 도입될 수 있다. 본원에서는 친수성 모이어티(예컨대, PEG 모이어티)를 사용하여 프로드럭 분자의 화학 구조를 변형시킴으로써 캡사이신, 그의 유사체 및 다른 TRPV1 작용제의 수용성을 증가시키는 방법을 기술한다. 본원에 기술된 일부 실시양태에서, 산성 조건하에서 양성화될 수 있는 염기성 모이어티의 도입은 TRPV1 프로드럭의 가용성을 증가시킨다. 본원에 기술된 프로드럭은 체내에 전달되고/거나, 생리학적 조건에 노출된 후, 잘 정의된 속도로 고리화 방출 반응을 통해 모체 약물이 방출되도록 디자인된다. 모체 약물의 화학물질 방출 동적 성질이 2가지의 중요한 특성을 부여할 수 있다: (a) 볼루스 용량의 TRPV1 작용제의 신속한 전달의 방지로 인해 잠재적으로 매운맛을 감소 및/또는 지연시키고, (b) 특정 약리학적 활성/결과를 조정하기 위해 프로드럭으로부터 모체 TRPV1 작용제를 신속 또는 지연 방출시킨다. 일부 실시양태에서, 상기와 같은 구조적 변형은 1) 매우 낮은 수용성을 갖는 여러 TRPV1 작용제/캡사이시노이드에 맞추기 위해, 그리고 2) TRPV1 작용제의 투여와 연관된 극심한 매운맛을 감소시키기 위해, 제제 또는 전달 장치에 특별히 요구되는 조건에 대한 의존성을 제거한다. 추가로, 수용성 프로드럭은 다른 약제들을 동시 전달하는 경우, 특히, 주사를 통해 복수의 멸균 제제를 투여하는 경우에 바람직하다.
추가로, 일부 실시양태에서, PEG 모이어티는 프로드럭 및 그의 생성된 고리화-방출된 사이클릭 우레아의 물리화학적 및 약동학적 특성, 둘 모두를 조정하기 위해 도입되었다. PEG 모이어티의 도입으로 1) 전체 크기 및 극성을 조정할 수 있고, 2) "베이스"(예컨대, 비PEG화된) 프로드럭/사이클릭 우레아로부터 분자량을 증가시킬 수 있는 능력에 기인하여 프로드럭 및 그의 생성된 사이클릭 우레아, 둘 모두의 약동학적 성질을 조정할 수 있는 잠재능이 허용된다. PEG 기의 크기 또는 길이가 증가됨에 따라, 수성 매질 중 프로드럭의 가용성은 그에 상응하여 영향을 받는다. 수용성에 미치는 영향과 함께, 부착된 PEG 쇄 길이 증가는 특정 생물학적 장벽으로(예컨대, 혈액-뇌 장벽으로, 또는 CSF 내로) 접근할 수 있는 프로드럭 및 사이클릭 우레아의 능력을 조정할 수 있고, 이로써, 그의 약동학적 특성을 변형시킬 수 있다.
본원에 기술된 캡사이신, 캡사이시노이드 또는 다른 TRPV1 작용제 프로드럭은 상기 캡사이신, 캡사이시노이드, 또는 다른 TRPV1 작용제가 pH 제어된, 분자내 고리화 방출 반응을 통해 생물학적으로 이용될 수 있는 속도를 제어하기 위해 화학적으로 변형된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 TRPV1 작용제 프로드럭은 약학 제제를 제조하는 데 적합한 pH 수준에서 장기간의 안정성을 갖지만, (생리학적 조건하의) 생체내에서는 제어된 방식으로 전환된다. 비경구적 투여 후, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물은 온도 및 pH 조절된 고리화 방출 반응을 통해 모체 약물(TRPV1 작용제)로 전환된다. 프로드럭이 전환되는 속도는 완충제의 첨가로 변형될 수 있는 고리화 방출 반응에 의해 좌우된다. 일부 실시양태에서, 완충제는 생리학적 조건으로 복귀할 때까지 모체 약물로의 전환이 상당히 지연되는 시간 윈도우를 제공한다. 본원에 기술된 실시양태에서, 모체 약물은 아민계 분자내 고리화에 의해 방출된다:
Figure pct00008
일부 실시양태에서, 37℃, pH 7.4에서 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 고리화 속도(t1/2)는 10초 내지 10시간이다. 일부 실시양태에서, 37℃, pH 7.4에서 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 고리화 속도(t1/2)는 10초 내지 1시간이다. 일부 실시양태에서, 37℃, pH 7.4에서 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 고리화 속도(t1/2)는 10초 내지 30분이다. 일부 실시양태에서, 37℃, pH 7.4에서 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 고리화 속도(t1/2)는 1분 내지 10시간이다. 일부 실시양태에서, 37℃, pH 7.4에서 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 고리화 속도(t1/2)는 1분 내지 30분이다. 일부 실시양태에서, 37℃, pH 7.4에서 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 고리화 속도(t1/2)는 2분 내지 30분이다. 일부 실시양태에서, 37℃, pH 7.4에서 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 고리화 속도(t1/2)는 5분 내지 30분이다. 일부 실시양태에서, 37℃, pH 7.4에서 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 고리화 속도(t1/2)는 2분 내지 15분이다. 일부 실시양태에서, 37℃, pH 7.4에서 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 고리화 속도(t1/2)는 5분 내지 15분이다. 일부 실시양태에서, 37℃, pH 7.4에서 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 고리화 속도(t1/2)는 15분 내지 2시간이다. 일부 실시양태에서, 37℃, pH 7.4에서 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 고리화 속도(t1/2)는 15분 내지 1.5시간이다. 일부 실시양태에서, 37℃, pH 7.4에서 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 고리화 속도(t1/2)는 15분 내지 1시간이다. 일부 실시양태에서, 37℃, pH 7.4에서 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 고리화 속도(t1/2)는 30분 내지 2시간이다. 일부 실시양태에서, 37℃, pH 7.4에서 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 고리화 속도(t1/2)는 30분 내지 1.5시간이다. 일부 실시양태에서, 37℃, pH 7.4에서 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 고리화 속도(t1/2)는 30분 내지 1시간이다. 일부 실시양태에서, 37℃, pH 7.4에서 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 고리화 속도(t1/2)는 1시간 내지 4시간이다. 일부 실시양태에서, 37℃, pH 7.4에서 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 고리화 속도(t1/2)는 1시간 내지 3시간이다. 일부 실시양태에서, 37℃, pH 7.4에서 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 고리화 속도(t1/2)는 1시간 내지 2시간이다. 일부 실시양태에서, 37℃, pH 7.4에서 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 고리화 속도(t1/2)는 2시간 내지 10시간이다. 일부 실시양태에서, 37℃, pH 7.4에서 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 고리화 속도(t1/2)는 2시간 내지 6시간이다. 일부 실시양태에서, 37℃, pH 7.4에서 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 고리화 속도(t1/2)는 2시간 내지 4시간이다. 일부 실시양태에서, 37℃, pH 7.4에서 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 고리화 속도(t1/2)는 2시간 내지 3시간이다. 일부 실시양태에서, 37℃, pH 7.4에서 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 고리화 속도(t1/2)는 3시간 내지 5시간이다. 일부 실시양태에서, 37℃, pH 7.4에서 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 고리화 속도(t1/2)는 4시간 내지 6시간이다. 일부 실시양태에서, 37℃, pH 7.4에서 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 고리화 속도(t1/2)는 5시간 내지 7시간이다. 일부 실시양태에서, 37℃, pH 7.4에서 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 고리화 속도(t1/2)는 6시간 내지 8시간이다. 일부 실시양태에서, 37℃, pH 7.4에서 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 고리화 속도(t1/2)는 7시간 내지 9시간이다. 일부 실시양태에서, 37℃, pH 7.4에서 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 고리화 속도(t1/2)는 8시간 내지 10시간이다.
화합물
또 다른 실시양태에서, 본원에서는 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 수화물을 기술한다:
Figure pct00009
상기 식에서,
Y는 페놀성 TRPV1 작용제이고, 여기서, 페놀성 하이드록실 기의 수소 원자가
Figure pct00010
에 대한 공유 결합으로 치환되고;
R1은 수소 또는 C1-C6알킬이고;
R2는 -(CH2CH2O)nR3, -C(O)(CH2)mO(CH2CH2O)nR3, -C(O)O(CH2CH2O)nR3, -C(O)N(R4)(CH2CH2O)nR3, -C(O)R5, -C(O)OR5, 또는 -C(O)N(R4)(R5)이고;
R3은 수소 또는 C1-C6알킬이고;
R4는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
R5는 C1-C50알킬이고;
m은 1-10이고;
n은 1-50이고;
p는 1-9이다.
일부 실시양태에서, R2가 -(CH2CH2O)nR3, -C(O)(CH2)mO(CH2CH2O)nR3, -C(O)O(CH2CH2O)nR3, 또는 -C(O)N(R4)(CH2CH2O)nR3인 화학식(I)의 화합물이다.
일부 실시양태에서, R2가 -(CH2CH2O)nR3인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -(CH2CH2O)nR3이고, R3이 수소인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -(CH2CH2O)nR3이고, R3이 C1-C6알킬인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -(CH2CH2O)nR3이고, R3이 C1-C3알킬인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -(CH2CH2O)nR3이고, R3이 -CH3인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -(CH2CH2O)nR3이고, R3이 -CH2CH3인 화학식(I)의 화합물이다.
일부 실시양태에서, R2가 -C(O)(CH2)mO(CH2CH2O)nR3인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)(CH2)mO(CH2CH2O)nR3이고, R3이 수소인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)(CH2)mO(CH2CH2O)nR3이고, R3이 C1-C6알킬인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)(CH2)mO(CH2CH2O)nR3이고, R3이 C1-C3알킬인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)(CH2)mO(CH2CH2O)nR3이고, R3이 -CH3인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)(CH2)mO(CH2CH2O)nR3이고, R3이 -CH2CH3인 화학식(I)의 화합물이다.
일부 실시양태에서, R2가 -C(O)O(CH2CH2O)nR3인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)O(CH2CH2O)nR3이고, R3이 수소인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)O(CH2CH2O)nR3이고, R3이 C1-C6알킬인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)O(CH2CH2O)nR3이고, R3이 C1-C3알킬인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)O(CH2CH2O)nR3이고, R3이 -CH3인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)O(CH2CH2O)nR3이고, R3이 -CH2CH3인 화학식(I)의 화합물이다.
일부 실시양태에서, R2가 -C(O)N(R4)(CH2CH2O)nR3인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)N(R4)(CH2CH2O)nR3이고, R3이 수소인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)N(R4)(CH2CH2O)nR3이고, R3이 수소이고, R4가 수소인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)N(R4)(CH2CH2O)nR3이고, R3이 수소이고, R4가 C1-C6알킬인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)N(R4)(CH2CH2O)nR3이고, R3이 C1-C6알킬인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)N(R4)(CH2CH2O)nR3이고, R3이 C1-C6알킬이고, R4가 수소인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)N(R4)(CH2CH2O)nR3이고, R3이 C1-C6알킬이고, R4가 C1-C6알킬인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)N(R4)(CH2CH2O)nR3이고, R3이 C1-C3알킬인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)N(R4)(CH2CH2O)nR3이고, R3이 C1-C3알킬이고, R4가 수소인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)N(R4)(CH2CH2O)nR3이고, R3이 C1-C3알킬이고, R4가 C1-C6알킬인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)N(R4)(CH2CH2O)nR3이고, R3이 -CH3인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)N(R4)(CH2CH2O)nR3이고, R3이 -CH3이고, R4가 수소인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)N(R4)(CH2CH2O)nR3이고, R3이 -CH3이고, R4가 C1-C6알킬인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)N(R4)(CH2CH2O)nR3이고, R3이 -CH2CH3인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)N(R4)(CH2CH2O)nR3이고, R3이 -CH2CH3이고, R4가 수소인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)N(R4)(CH2CH2O)nR3이고, R3이 -CH2CH3이고, R4가 C1-C6알킬인 화학식(I)의 화합물이다.
일부 실시양태에서, R2가 -C(O)R5인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)R5이고, R5가 C1-C45알킬인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)R5이고, R5가 C1-C40알킬인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)R5이고, R5가 C1-C35알킬인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)R5이고, R5가 C1-C30알킬인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)R5이고, R5가 C1-C25알킬인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)R5이고, R5가 C1-C20알킬인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)R5이고, R5가 C1-C15알킬인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)R5이고, R5가 C1-C10알킬인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)R5이고, R5가 C1-C5알킬인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)R5이고, R5가 -CH2CH3인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)R5이고, R5가 -CH3인 화학식(I)의 화합물이다.
일부 실시양태에서, R2가 -C(O)OR5인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)OR5이고, R5가 C1-C45알킬인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)OR5이고, R5가 C1-C40알킬인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)OR5이고, R5가 C1-C35알킬인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)OR5이고, R5가 C1-C30알킬인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)OR5이고, R5가 C1-C25알킬인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)OR5이고, R5가 C1-C20알킬인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)OR5이고, R5가 C1-C15알킬인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)OR5이고, R5가 C1-C10알킬인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)OR5이고, R5가 C1-C5알킬인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)OR5이고, R5가 -CH2CH3인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)OR5이고, R5가 -CH3인 화학식(I)의 화합물이다.
일부 실시양태에서, R2가 -C(O)N(R4)(R5)인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)N(R4)(R5)이고, R4가 H이고, R5가 C1-C45알킬인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)N(R4)(R5)이고, R4가 H이고, R5가 C1-C40알킬인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)N(R4)(R5)이고, R4가 H이고, R5가 C1-C35알킬인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)N(R4)(R5)이고, R4가 H이고, R5가 C1-C30알킬인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)N(R4)(R5)이고, R4가 H이고, R5가 C1-C25알킬인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)N(R4)(R5)이고, R4가 H이고, R5가 C1-C20알킬인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)N(R4)(R5)이고, R4가 H이고, R5가 C1-C15알킬인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)N(R4)(R5)이고, R4가 H이고, R5가 C1-C10알킬인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)N(R4)(R5)이고, R4가 H이고, R5가 C1-C5알킬인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)N(R4)(R5)이고, R4가 H이고, R5가 -CH2CH3인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)N(R4)(R5)이고, R4가 H이고, R5가 -CH3인 화학식(I)의 화합물이다.
일부 실시양태에서, R2가 -C(O)N(R4)(R5)이고, R4가 C1-C6알킬이고, R5가 C1-C45알킬인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)N(R4)(R5)이고, R4가 C1-C6이고, R5가 C1-C40알킬인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)N(R4)(R5)이고, R4가 C1-C6알킬이고, R5가 C1-C35알킬인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)N(R4)(R5)이고, R4가 C1-C6알킬이고, R5가 C1-C30알킬인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)N(R4)(R5)이고, R4가 C1-C6알킬이고, R5가 C1-C25알킬인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)N(R4)(R5)이고, R4가 C1-C6알킬이고, R5가 C1-C20알킬인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)N(R4)(R5)이고, R4가 C1-C6알킬이고, R5가 C1-C15알킬인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)N(R4)(R5)이고, R4가 C1-C6알킬이고, R5가 C1-C10알킬인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)N(R4)(R5)이고, R4가 C1-C6알킬이고, R5가 C1-C5알킬인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)N(R4)(R5)이고, R4가 C1-C6알킬이고, R5가 -CH2CH3인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)N(R4)(R5)이고, R4가 C1-C6알킬이고, R5가 -CH3인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)N(R4)(R5)이고, R4가 -CH3이고, R5가 -CH2CH3인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)N(R4)(R5)이고, R4가 -CH3이고, R5가 -CH3인 화학식(I)의 화합물이다.
일부 실시양태에서, m이 1-5인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, m이 2-10인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, m이 4-10인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, m이 2-8인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, m이 2-6인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, m이 2-4인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, m이 1인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, m이 2인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, m이 3인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, m이 4인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, m이 5인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, m이 6인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, m이 7인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, m이 8인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, m이 9인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, m이 10인 화학식(I)의 화합물이다.
일부 실시양태에서, n이 1-45인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 1-40인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 1-35인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 1-30인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 1-25인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 1-20인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 2-20인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 2-16인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 2-12인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 2-10인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 4-10인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 3-12인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 1인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 2인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 3인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 4인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 5인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 6인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 7인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 8인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 9인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 10인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 11인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 12인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 13인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 14인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 15인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 16인 화학식(I)의 화합물이다.
일부 실시양태에서, p가 1-6인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, p가 1-3인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, p가 1 또는 2인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, p가 1인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, p가 2인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, p가 3인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, p가 4인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, p가 5인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, p가 6인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, p가 7인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, p가 8인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, p가 9인 화학식(I)의 화합물이다.
일부 실시양태에서, R1이 수소인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1이 C1-C6알킬인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1이 C1-C3알킬인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1이 -CH3인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1이 -CH2CH3인 화학식(I)의 화합물이다.
일부 실시양태에서, p가 1이고, R1이 수소인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, p가 1이고, R1이 C1-C6알킬인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, p가 1이고, R1이 C1-C3알킬인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, p가 1이고, R1이 -CH3인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, p가 1이고, R1이 -CH2CH3인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, p가 2이고, R1이 수소인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, p가 2이고, R1이 C1-C3알킬인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, p가 2이고, R1이 -CH3인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, p가 2이고, R1이 -CH2CH3인 화학식(I)의 화합물이다.
일부 실시양태에서, Y가
Figure pct00011
이고; R6이 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -C(O)OC1-C6알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)2, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6알킬), -SO2N(C1-C6알킬)2, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6플루오로알콕시, C2-C9헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, C1-C9헤테로아릴, C6-C10아릴옥시, C1-C6알킬티오, C6-C10아릴티오, C1-C6알킬술폭시드, C6-C10아릴술폭시드, C1-C6알킬술폰, 및 C6-C10아릴술폰으로부터 선택되고; J가 -NHC(O)R7 또는 -C(O)OR7이고; R7이 할로겐, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -C(O)OC1-C6알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)2, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6알킬), -SO2N(C1-C6알킬)2, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6플루오로알콕시, C2-C9헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, C1-C9헤테로아릴, C6-C10아릴옥시, C1-C6알킬티오, C6-C10아릴티오, C1-C6알킬술폭시드, C6-C10아릴술폭시드, C1-C6알킬술폰, 및 C6-C10아릴술폰로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환된 C1-C12알킬인 화학식(I)의 화합물이다.
일부 실시양태에서, Y가
Figure pct00012
이고; R6이 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -C(O)OC1-C6알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)2, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6알킬), -SO2N(C1-C6알킬)2, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6플루오로알콕시, C2-C9헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, C1-C9헤테로아릴, C6-C10아릴옥시, C1-C6알킬티오, C6-C10아릴티오, C1-C6알킬술폭시드, C6-C10아릴술폭시드, C1-C6알킬술폰, 및 C6-C10아릴술폰으로부터 선택되고; J가 -NHC(O)R7이고; R7이 임의적으로 할로겐, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -C(O)OC1-C6알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)2, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6알킬), -SO2N(C1-C6알킬)2, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6플루오로알콕시, C2-C9헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, C1-C9헤테로아릴, C6-C10아릴옥시, C1-C6알킬티오, C6-C10아릴티오, C1-C6알킬술폭시드, C6-C10아릴술폭시드, C1-C6알킬술폰, 및 C6-C10아릴술폰으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환된 C1-C12알킬인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, Y가
Figure pct00013
이고; R6이 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -C(O)OC1-C6알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)2, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6알킬), -SO2N(C1-C6알킬)2, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6플루오로알콕시, C2-C9헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, C1-C9헤테로아릴, C6-C10아릴옥시, C1-C6알킬티오, C6-C10아릴티오, C1-C6알킬술폭시드, C6-C10아릴술폭시드, C1-C6알킬술폰, 및 C6-C10아릴술폰으로부터 선택되고; J가 -C(O)OR7이고; R7이 임의적으로 할로겐, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -C(O)OC1-C6알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)2, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6알킬), -SO2N(C1-C6알킬)2, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6플루오로알콕시, C2-C9헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, C1-C9헤테로아릴, C6-C10아릴옥시, C1-C6알킬티오, C6-C10아릴티오, C1-C6알킬술폭시드, C6-C10아릴술폭시드, C1-C6알킬술폰, 및 C6-C10아릴술폰으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환된 C1-C12알킬인 화학식(I)의 화합물이다.
일부 실시양태에서, Y가
Figure pct00014
이고; R6이 C1-C6알콕시이고; J가 -NHC(O)R7 또는 -C(O)OR7이고; R7이 임의적으로 할로겐, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -C(O)OC1-C6알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)2, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6알킬), -SO2N(C1-C6알킬)2, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6플루오로알콕시, C2-C9헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, C1-C9헤테로아릴, C6-C10아릴옥시, C1-C6알킬티오, C6-C10아릴티오, C1-C6알킬술폭시드, C6-C10아릴술폭시드, C1-C6알킬술폰, 및 C6-C10아릴술폰으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환된 C1-C12알킬인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, Y가
Figure pct00015
이고; R6이 C1-C6알콕시이고; J가 -NHC(O)R7이고; R7이 임의적으로 할로겐, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -C(O)OC1-C6알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)2, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6알킬), -SO2N(C1-C6알킬)2, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6플루오로알콕시, C2-C9헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, C1-C9헤테로아릴, C6-C10아릴옥시, C1-C6알킬티오, C6-C10아릴티오, C1-C6알킬술폭시드, C6-C10아릴술폭시드, C1-C6알킬술폰, 및 C6-C10아릴술폰으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환된 C1-C12알킬인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, Y가
Figure pct00016
이고; R6이 C1-C6알콕시이고; J가 -C(O)OR7이고; R7이 임의적으로 할로겐, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -C(O)OC1-C6알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)2, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6알킬), -SO2N(C1-C6알킬)2, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6플루오로알콕시, C2-C9헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, C1-C9헤테로아릴, C6-C10아릴옥시, C1-C6알킬티오, C6-C10아릴티오, C1-C6알킬술폭시드, C6-C10아릴술폭시드, C1-C6알킬술폰, 및 C6-C10아릴술폰으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환된 C1-C12알킬인 화학식(I)의 화합물이다.
일부 실시양태에서, Y가
Figure pct00017
이고; R6이 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -C(O)OC1-C6알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)2, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6알킬), -SO2N(C1-C6알킬)2, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6플루오로알콕시, C2-C9헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, C1-C9헤테로아릴, C6-C10아릴옥시, C1-C6알킬티오, C6-C10아릴티오, C1-C6알킬술폭시드, C6-C10아릴술폭시드, C1-C6알킬술폰, 및 C6-C10아릴술폰으로부터 선택되고; J가 -NHC(O)R7 또는 -C(O)OR7이고; R7이 비치환된 C1-C12알킬인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, Y가
Figure pct00018
이고; R6이 C1-C6알콕시이고; J가 -NHC(O)R7 또는 -C(O)OR7이고; R7이 비치환된 C1-C12알킬인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, Y가
Figure pct00019
이고; R6이 C1-C6알콕시이고; J가 -NHC(O)R7이고; R7이 비치환된 C1-C12알킬인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, Y가
Figure pct00020
이고; R6이 C1-C6알콕시이고; J가 -C(O)OR7이고; 및 R7이 비치환된 C1-C12알킬인 화학식(I)의 화합물이다.
일부 실시양태에서, Y가
Figure pct00021
인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, Y가
Figure pct00022
인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, Y가
Figure pct00023
인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, Y가
Figure pct00024
인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, Y가
Figure pct00025
인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, Y가
Figure pct00026
인 화학식(I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, Y가
Figure pct00027
인 화학식(I)의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서, 본원에서는 하기 화학식 (II)의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 수화물을 기술한다:
Figure pct00028
상기 식에서,
R1은 수소 또는 C1-C알킬이고;
R2는 -(CH2CH2O)nR3, -C(O)(CH2)mO(CH2CH2O)nR3, -C(O)O(CH2CH2O)nR3, -C(O)N(R4)(CH2CH2O)nR3, -C(O)R5, -C(O)OR5, 또는 -C(O)N(R4)(R5);
R3은 수소 또는 C1-C6알킬이고;
R4는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
R5는 C1-C50알킬이고;
m은 1-10이고;
n은 1-50이고;
p는 1-9이다.
일부 실시양태에서, R2가 -(CH2CH2O)nR3, -C(O)(CH2)mO(CH2CH2O)nR3, -C(O)O(CH2CH2O)nR3, 또는 -C(O)N(R4)(CH2CH2O)nR3인 화학식(II)의 화합물이다.
일부 실시양태에서, R2가 -(CH2CH2O)nR3인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -(CH2CH2O)nR3이고, R3이 수소인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -(CH2CH2O)nR3이고, R3이 C1-C6알킬인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -(CH2CH2O)nR3이고, R3이 C1-C3알킬인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -(CH2CH2O)nR3이고, R3이 -CH3인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -(CH2CH2O)nR3이고, R3이 -CH2CH3인 화학식(II)의 화합물이다.
일부 실시양태에서, R2가 -C(O)(CH2)mO(CH2CH2O)nR3인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)(CH2)mO(CH2CH2O)nR3이고, R3이 수소인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)(CH2)mO(CH2CH2O)nR3이고, R3이 C1-C6알킬인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)(CH2)mO(CH2CH2O)nR3이고, R3이 C1-C3알킬인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)(CH2)mO(CH2CH2O)nR3이고, R3이 -CH3인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)(CH2)mO(CH2CH2O)nR3이고, R3이 -CH2CH3인 화학식(II)의 화합물이다.
일부 실시양태에서, R2가 -C(O)O(CH2CH2O)nR3인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)O(CH2CH2O)nR3이고, R3이 수소인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)O(CH2CH2O)nR3이고, R3이 C1-C6알킬인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)O(CH2CH2O)nR3이고, R3이 C1-C3알킬인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)O(CH2CH2O)nR3이고, R3이 -CH3인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)O(CH2CH2O)nR3이고, R3이 -CH2CH3인 화학식(II)의 화합물이다.
일부 실시양태에서, R2가 -C(O)N(R4)(CH2CH2O)nR3인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)N(R4)(CH2CH2O)nR3이고, R3이 수소인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)N(R4)(CH2CH2O)nR3이고, R3이 수소이고, R4가 수소인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)N(R4)(CH2CH2O)nR3이고, R3이 수소이고, R4가 C1-C6알킬인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)N(R4)(CH2CH2O)nR3이고, R3이 C1-C6알킬인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)N(R4)(CH2CH2O)nR3이고, R3이 C1-C6알킬이고, R4가 수소인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)N(R4)(CH2CH2O)nR3이고, R3이 C1-C6알킬이고, R4가 C1-C6알킬인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)N(R4)(CH2CH2O)nR3이고, R3이 C1-C3알킬인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)N(R4)(CH2CH2O)nR3이고, R3이 C1-C3알킬이고, R4가 수소인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)N(R4)(CH2CH2O)nR3이고, R3이 C1-C3알킬이고, R4가 C1-C6알킬인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)N(R4)(CH2CH2O)nR3이고, R3이 -CH3인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)N(R4)(CH2CH2O)nR3이고, R3이 -CH3이고, R4가 수소인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)N(R4)(CH2CH2O)nR3이고, R3이 -CH3이고, R4가 C1-C6알킬인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)N(R4)(CH2CH2O)nR3이고, R3이 -CH2CH3인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)N(R4)(CH2CH2O)nR3이고, R3이 -CH2CH3이고, R4가 수소인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)N(R4)(CH2CH2O)nR3이고, R3이 -CH2CH3이고, R4가 C1-C6알킬인 화학식(II)의 화합물이다.
일부 실시양태에서, R2가 -C(O)R5인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)R5이고, R5가 C1-C45알킬인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)R5이고, R5가 C1-C40알킬인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)R5이고, R5가 C1-C35알킬인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)R5이고, R5가 C1-C30알킬인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)R5이고, R5가 C1-C25알킬인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)R5이고, R5가 C1-C20알킬인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)R5이고, R5가 C1-C15알킬인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)R5이고, R5가 C1-C10알킬인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)R5이고, R5가 C1-C5알킬인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)R5이고, R5가 -CH2CH3인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)R5이고, R5가 -CH3인 화학식(II)의 화합물이다.
일부 실시양태에서, R2가 -C(O)OR5인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)OR5이고, R5가 C1-C45알킬인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)OR5이고, R5가 C1-C40알킬인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)OR5이고, R5가 C1-C35알킬인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)OR5이고, R5가 C1-C30알킬인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)OR5이고, R5가 C1-C25알킬인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)OR5이고, R5가 C1-C20알킬인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)OR5이고, R5가 C1-C15알킬인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)OR5이고, R5가 C1-C10알킬인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)OR5이고, R5가 C1-C5알킬인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)OR5이고, R5가 -CH2CH3알킬인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)OR5이고, R5가 -CH3인 화학식(II)의 화합물이다.
일부 실시양태에서, R2가 -C(O)N(R4)(R5)인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)N(R4)(R5)이고, R4가 H이고, R5가 C1-C45알킬인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)N(R4)(R5)이고, R4가 H이고, R5가 C1-C40알킬인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)N(R4)(R5)이고, R4가 H이고, R5가 C1-C35알킬인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)N(R4)(R5)이고, R4가 H이고, R5가 C1-C30알킬인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)N(R4)(R5)이고, R4가 H이고, R5가 C1-C25알킬인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)N(R4)(R5)이고, R4가 H이고, R5가 C1-C20알킬인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)N(R4)(R5)이고, R4가 H이고, R5가 C1-C15알킬인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)N(R4)(R5)이고, R4가 H이고, R5가 C1-C10알킬인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)N(R4)(R5)이고, R4가 H이고, R5가 C1-C5알킬인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)N(R4)(R5)이고, R4가 H이고, R5가 -CH2CH3인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)N(R4)(R5)이고, R4가 H이고, R5가 -CH3인 화학식(II)의 화합물이다.
일부 실시양태에서, R2가 -C(O)N(R4)(R5)이고, R4가 C1-C6알킬이고, R5가 C1-C45알킬인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)N(R4)(R5)이고, R4가 C1-C6알킬이고, R5가 C1-C40알킬인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)N(R4)(R5)이고, R4가 C1-C6알킬이고, R5가 C1-C35알킬인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)N(R4)(R5)이고, R4가 C1-C6알킬이고, R5가 C1-C30알킬인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)N(R4)(R5)이고, R4가 C1-C6알킬이고, R5가 C1-C25알킬인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)N(R4)(R5)이고, R4가 C1-C6알킬이고, R5가 C1-C20알킬인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)N(R4)(R5)이고, R4가 C1-C6알킬이고, R5가C1-C15알킬인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)N(R4)(R5)이고, R4가 C1-C6알킬이고, R5가 C1-C10알킬인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)N(R4)(R5)이고, R4가 C1-C6알킬이고, R5가 C1-C5알킬인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)N(R4)(R5)이고, R4가 C1-C6알킬이고, R5가 -CH2CH3인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)N(R4)(R5)이고, R4가 C1-C6알킬이고, R5가 -CH3인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)N(R4)(R5)이고, R4가 -CH3이고, R5가 -CH2CH3인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(O)N(R4)(R5)이고, R4가 -CH3이고, R5가 -CH3인 화학식(II)의 화합물이다.
일부 실시양태에서, m이 1-5인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, m이 2-10인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, m이 4-10인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, m이 2-8인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, m이 2-6인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, m이 2-4인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, m이 1인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, m이 2인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, m이 3인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, m이 4인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, m이 5인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, m이 6인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, m이 7인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, m이 8인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, m이 9인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, m이 10인 화학식(II)의 화합물이다.
일부 실시양태에서, n이 1-45인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 1-40인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 1-35인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 1-30인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 1-25인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 1-20인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 2-20인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 2-16인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 2-12인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 3-12인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 2-10인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 4-10인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 3-12인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 1인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 2인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 3인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 4인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 5인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 6인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 7인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 8인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 9인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 10인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 11인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 12인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 13인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 14인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 15인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, n이 16인 화학식(II)의 화합물이다.
일부 실시양태에서, p가 1-6인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, p가 1-3인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, p가 1 또는 2인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, p가 1인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, p가 2인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, p가 3인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, p가 4인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, p가 5인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, p가 6인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, p가 7인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, p가 8인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, p가 9인 화학식(II)의 화합물이다.
일부 실시양태에서, R1이 수소인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1이 C1-C6알킬인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1이 C1-C3알킬인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1이 -CH3인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R1이 -CH2CH3인 화학식(II)의 화합물이다.
일부 실시양태에서, p가 1이고, R1이 수소인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, p가 1이고, R1이 C1-C6알킬인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, p가 1이고, R1이 C1-C3알킬인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, p가 1이고, R1이 -CH3인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, p가 1이고, R1이 -CH2CH3인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, p가 2이고, R1이 수소인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, p가 2이고, R1이 C1-C6알킬인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, p가 2이고, R1이 C1-C3알킬인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, p가 2이고, R1이 -CH3인 화학식(II)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, p가 2이고, R1이 -CH2CH3인 화학식(II)의 화합물이다.
본원에서는
R1이 수소 또는 C1-C6알킬이고;
R2가 -C(O)(CH2)mO(CH2CH2O)nR3이고;
R3이 수소 또는 C1-C6알킬이고;
m이 1-10이고;
n이 1-30이고;
p이 1-9인 화학식 (II)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
본원에서는
R1이 수소 또는 C1-C6알킬이고;
R2가 -C(O)(CH2)mO(CH2CH2O)nR3이고;
R3이 수소 또는 C1-C6알킬이고;
m이 1-5이고;
n이 2-20이고;
p가 1-5인 화학식 (II)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
본원에서는
R1이 수소 또는 C1-C6알킬이고;
R2가 -C(O)(CH2)mO(CH2CH2O)nR3이고;
R3이 수소 또는 C1-C6알킬이고;
m이 1-5이고;
n이 2-12이고;
p가 1-5인 화학식 (II)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
본원에서는
R1이 수소 또는 C1-C6알킬이고;
R2가 -C(O)(CH2)mO(CH2CH2O)nR3이고;
R3이 수소 또는 C1-C6알킬이고;
m이 1 또는 2이고;
n이 2-12이고;
p가 1 또는 2인 화학식 (II)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
본원에서는
R1이 수소 또는 C1-C6알킬이고;
R2가 -C(O)(CH2)mO(CH2CH2O)nR3이고;
R3이 수소 또는 C1-C6알킬이고;
m이 2이고;
n이 2-12이고;
p가 1인 화학식 (II)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
본원에서는
R1이 수소 또는 C1-C6알킬이고;
R2가 -C(O)(CH2)mO(CH2CH2O)nR3이고;
R3이 수소 또는 C1-C6알킬이고;
m이 2이고;
n이 3-12이고;
p가 1인 화학식 (II)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
본원에서는
R1이 C1-C6알킬이고;
R2가 -C(O)(CH2)mO(CH2CH2O)nR3이고;
R3이 C1-C6알킬이고;
m이 1-5이고;
n이 3-12이고;
p가 1-5인 화학식 (II)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
본원에서는
R1이 C1-C6알킬이고;
R2가 -C(O)(CH2)mO(CH2CH2O)nR3이고;
R3이 C1-C6알킬이고;
m이 2이고;
n이 3-12이고;
p가 1인 화학식 (II)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
본원에서는
R1이 수소 또는 C1-C6알킬이고;
R2가 -C(O)(CH2)mO(CH2CH2O)nR3이고;
R3이 수소 또는 C1-C6알킬이고;
m이 2이고;
n이 3이고;
p가 1인 화학식 (II)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
본원에서는
R1이 수소 또는 C1-C6알킬이고;
R2가 -C(O)(CH2)mO(CH2CH2O)nR3이고;
R3이 수소 또는 C1-C6알킬이고;
m이 2이고;
n이 6이고;
p가 1인 화학식 (II)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
본원에서는
R1이 수소 또는 C1-C6알킬이고;
R2가 -C(O)(CH2)mO(CH2CH2O)nR3이고;
R3이 수소 또는 C1-C6알킬이고;
m이 2이고;
n이 9이고;
p가 1인 화학식 (II)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
본원에서는
R1이 수소 또는 C1-C6알킬이고;
R2가 -C(O)(CH2)mO(CH2CH2O)nR3이고;
R3이 수소 또는 C1-C6알킬이고;
m이 2이고;
n이 12이고;
p가 1인 화학식 (II)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서,
Figure pct00029
로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 수화물이다.
또 다른 실시양태에서,
Figure pct00030
로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 수화물이다.
화합물의 합성
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물의 합성은 화학에 관한 문헌에 기술된 수단들을 이용하여, 본원에 기술된 방법들을 이용하여, 또는 그의 조합에 의해 달성된다. 추가로, 본원에 제시된 용매, 온도 및 다른 반응 조건들은 달라질 수 있다.
다른 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물의 합성에 사용된 출발 물질과 시약은 합성되거나, 또는 예컨대, 제한하는 것은 아니지만, 시그마-알드리치 코포레이션(Sigma-Aldrich Corp), 피셔 사이언티픽(Fisher Scientific)(피셔 케미칼즈(Fisher Chemicals)), 및 아크로스 오가닉스(Acros Organics)와 같은 상업적 공급원으로부터 입수된다.
추가 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물, 및 서로 다른 치환기들을 갖는 다른 관련 화합물들은 본원에 기술된 방법과 물질 뿐만 아니라, 예를 들어, 문헌 [Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991)]; [Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989)]; [Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991)], [Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)], [March, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., (Wiley 1992)]; [Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., Vols. A and B (Plenum 2000, 2001)], 및 [Green and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Ed., (Wiley 1999)](상기 문헌들은 모두 그의 개시내용이 참조로 포함된다)에 기술된 바와 같이 당업계에 알려져 있는 것들을 사용하여 합성된다. 본원에 개시된 화합물의 일반적인 제조 방법은 본원에 제공된 화학식에서 발견되는 다양한 모이어티들의 도입을 위해, 적절한 시약과 조건들을 사용하여 변형가능한 반응들로부터 유도될 수 있다.
화합물의 또 다른 형태
본원에 기술된 화합물은 경우에 따라서는 부분입체이성질체, 거울상 이성질체, 또는 다른 입체이성질체 형태로 존재할 수도 있다. 본원에 제시된 화합물들은 모든 부분입체이성질체, 거울상 이성질체 및 에피머 형태 뿐만 아니라, 그의 적절한 혼합물도 포함한다. 입체이성질체의 분리는 크로마토그래피에 의하거나, 또는 부분입체이성질체의 형성 및 재결정화 또는 크로마토그래피에 의한 분리에 의하거나, 또는 그들을 임의로 조합함으로써 수행될 수 있다(문헌 [Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981], 문헌의 개시내용은 본원에서 참조로 포함된다). 입체이성질체는 입체선택적 합성에 의하여 수득될 수도 있다.
일부 경우에서, 화합물은 호변이성질체로 존재할 수도 있다. 모든 호변이성질체들은 본원에 기술된 화학식 내에 포함된다.
본원에 기술된 방법 및 조성물은 결정질 형태(다형체로도 알려짐) 뿐만 아니라, 비정질 형태를 사용하는 것도 포함한다. 본원에 기술된 화합물은 약학적으로 허용되는 염의 형태일 수 있다. 또한, 동일한 유형의 활성을 보유하는 상기 화합물의 활성 대사산물들도 본 개시내용의 범주 내에 포함된다. 추가로, 본원에 기술된 화합물은 예컨대, 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용되는 용매와의 용매화된 형태 뿐만 아니라, 비용매화된 형태로도 존재할 수 있다. 본원에 제시된 화합물의 용매화된 형태도 본원에 개시되는 것으로 간주된다.
본원에 기술된 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 수화물은 TRPV1 작용제의 프로드럭이다. "프로드럭"은 생체내에서 모체 약물로 전환되는 작용제를 지칭한다. 본원에 기술된 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 수화물은 TRPV1 작용제의 신규한 수용성 프로드럭 및 그의 합성 방법 및 용도에 대한 것이다. 구체적으로 확인된 화합물들 이외에, 그의 유도체들도 생리학적 조건에 노출되었을 때 활성 모체 화합물로 화학적으로 역전될 수 있다. 상기 유도체들은 그의 모체 약물에 비해 유의적으로 더 높은 친수성/수용성을 가지기 때문에, 통상적으로 사용되는 수성 제제에 더욱 잘 도입될 수 있다. 본원에서는 친수성 모이어티를 사용하여 프로드럭의 화학 구조를 변형시킴으로써 캡사이신, 그의 유도체 및 다른 TRPV1 작용제의 수용성을 증가시키는 방법을 추가로 기술한다. 본원에 기술된 실시양태에서, 산성 조건하에서 양성화될 수 있는 염기성 모이어티의 도입은 TRPV1 프로드럭의 가용성을 증가시킨다. 본원에 기술된 프로드럭은 그의 구조적 유도체가 체내에 전달되고/거나, 특정 생리학적 조건에 노출된 후, 잘 정의된 속도하에 모체 약물이 방출되도록 디자인된다.
본원에 기술된 화합물은 동위원소로(예컨대, 방사성 동위원소로) 표지되거나, 또는 다른 방법들, 예컨대, 이에 제한되지는 않지만, 발색단 또는 형광 모이어티, 생체발광 표지, 광활성화가능한 표지 또는 화학발광 표지의 사용에 의해 표지될 수 있다.
본원에 기술된 화합물은 하나 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 다른 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 치환되는 것을 제외하고는, 본원에 제시된 여러 가지 화학식과 구조에 인용된 것들과 동일한, 동위원소로 표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 도입될 수 있는 동위원소의 예로서는, 수소, 탄소, 질소, 산소, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예를 들어, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 18F, 36Cl를 각각 포함한다. 본원에 기술된 특정 동위원소로 표지된 화합물, 예를 들어, 예컨대, 3H 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 도입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정법에 유용하다. 추가로, 중수소, 즉, 2H와 같은 동위원소를 이용한 치환을 통해서 예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건과 같은 더 큰 대사적 안정성에 기인하는 특정 치료적 이점을 제공할 수 있다.
본원에 기술된 화합물은 약학적으로 허용되는 염으로 형성되고/거나, 사용될 수 있다. 약학적으로 허용되는 염의 유형으로는 약학적으로 허용되는: 무기산, 예컨대, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메타인산 등; 또는 유기산, 예컨대, 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 트리플루오로아세트산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄디술폰산, 2-하이드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-메틸비사이클로-[2.2.2]옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-(3-하이드록시-2-엔-1-카복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3급 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산, 부티르산, 페닐아세트산, 페닐부티르산, 발프로산 등과 유리 염기 형태의 화합물을 반응시켜 형성된 산 부가염을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 다른 경우에 있어서는, 본원에 기술된 화합물은 아미노산, 예컨대, 제한하는 것은 아니지만, 아르기닌, 리신 등과 염을 형성할 수도 있다.
약학적으로 허용되는 염에 대한 언급은 그의 용매 부가 형태 또는 결정 형태, 특히, 용매화물 또는 다형체를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 포함하며, 약학적으로 허용되는 용매, 예컨대, 물, 에탄올 등과의 결정화 프로세스 동안에 형성될 수 있다. 수화물은 용매가 물인 경우에 형성되고, 알콜레이트는 용매가 알콜인 경우에 형성된다. 본원에 기술된 화합물의 용매화물은 본원에 기술된 프로세스 동안에 편리하게 제조되거나 형성될 수 있다. 추가로, 본원에 제공된 화합물은 용매화된 형태 뿐만 아니라, 비용매화된 형태로도 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본원에 제공된 화합물 및 방법의 목적상 비용매화된 형태와 등가인 것으로 간주된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물, 예컨대, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물은 비정질 형태, 분쇄된 형태 및 나노미립자 형태를 포함하나, 이에 제한되지 않는 다양한 형태로 존재한다. 추가로, 본원에 기술된 화합물은 다형체로도 알려진 결정질 형태를 포함한다. 다형체는 동일한 원소 조성을 갖는 화합물의 서로 다른 결정 패킹 배열을 포함한다. 다형체는 통상적으로 서로 다른 X-선 회절 패턴, 융점, 밀도, 경도, 결정형, 광학 특성, 안정성, 및 용해도를 갖는다. 재결정화 용매, 결정화 속도 및 보관 온도와 같은 다양한 인자가 단결정 형태가 우위를 차지하는 원인이 될 수 있다.
약학적으로 허용되는 염, 다형체 및/또는 용매화물의 스크리닝과 특징화는 열 분석법, x선 회절법, 분광법, 증기 흡착 및 현미경법을 포함하나, 이에 제한되지 않은 다양한 방법들을 사용하여 수행할 수 있다. 열 분석법은 다형체 전이를 포함하나, 이에 제한되지 않은 화학적 분해 또는 열 물리적 프로세스를 다루고, 상기 방법은 다형체 형태들 간의 관계를 분석하거나, 중량 손실을 측정하거나, 유리 전이 온도를 찾아내거나, 또는 부형제의 양립가능성 연구를 위해 사용된다. 상기 방법들은 시차 주사 열량측정법(DSC), 변조 시차 주사 열량측정법(MDCS), 열중량 분석법(TGA) 및 열중량 및 적외선 분석법(TG/IR)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. X선 회절법은 단결정 및 분말 회절기, 및 싱크로트론 소스를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 사용되는 다양한 분광학적 방법은 라만(Raman), FTIR, UV-VIS, 및 NMR(액체 및 고체 상태)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 다양한 현미경법으로는 편광 현미경법, 에너지 분산형 X선 분석법(EDX)을 이용하는 주사 전자 현미경법(SEM), (기체 또는 수증기 대기 중에서) EDX를 이용하는 환경 주사 전자 현미경법, IR 현미경법, 및 라만 현미경법을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서 전역에 걸쳐, 기 및 그의 치환기는 안정한 모이어티 및 화합물을 제공하기 위하여 선택될 수 있다.
보호기( PG )의 사용
기술된 반응에서는, 반응성 작용기, 예를 들어, 하이드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카복시 기가 최종 생성물에서 필요한 경우, 이들이 원치않게 반응에 참여하는 것을 막기 위하여 이들을 보호하는 것이 필요할 수 있다. 보호기는 반응성 모이어티의 일부 또는 전부를 차단하여 이러한 기들이 화학 반응에 참여하는 것을 막는 데 사용된 후 제거된다. 각 보호기는 서로 다른 방법에 의해 제거가능한 것이 바람직하다. 완전히 이질적인 반응 조건하에 분해되는 보호기들은 차등 제거의 요건을 충족한다.
보호기는 산, 염기, 환원 조건(예컨대, 예를 들어, 가수분해), 및/또는 산화 조건에 의해 제거될 수 있다. 예컨대, 트리틸, 디메톡시트리틸, 아세탈 및 t-부틸디메틸실릴과 같은 기들은 산에 불안정하여, 가수분해로 제거가능한 Cbz 기 및 염기에 불안정한 Fmoc 기로 보호된 아미노기의 존재하에 카복시 및 하이드록시 반응성 모이어티를 보호하는 데 사용될 수 있다. 카복실산 및 하이드록시 반응성 모이어티는 예컨대, t-부틸 카바메이트와 같은 산에 불안정한 기, 또는 산과 염기 모두에게는 안정하지만 가수분해로 제거가능한 카바메이트로 차단된 아민의 존재하에 염기에 불안정한 기, 예컨대, 이에 제한되지는 않지만, 메틸, 에틸, 및 아세틸로 차단될 수 있다.
카복실산 및 하이드록시 반응성 모이어티는 가수분해로 제거가능한 보호기, 예컨대, 벤질 기로 차단될 수도 있는 반면, 산과 수소 결합을 할 수 있는 아민 기는 염기에 불안정한 기, 예컨대, Fmoc로 차단될 수 있다. 카복실산 반응성 모이어티는 알킬 에스테르로의 전환을 포함하는 본원에 예시된 단순한 에스테르 화합물로의 전환에 의해 보호될 수 있거나, 또는 이들은 산화적으로 제거가능한 보호기, 예컨대, 2,4-디메톡시벤질로 차단될 수 있는 한편, 함께 존재하는 아미노 기는 플루오라이드에 불안정한 실릴 카바메이트로 차단될 수 있다.
알릴 차단기는 안정하기 때문에 산 및 염기 보호기의 존재하에 유용하고, 추후 금속 또는 파이-산 촉매에 의해 제거될 수 있다. 예를 들어, 알릴-차단된 카복실산은 산에 불안정한 t-부틸 카바메이트 또는 염기에 불안정한 아세테이트 아민 보호기의 존재하에 Pd0-촉매화된 반응으로 탈보호될 수 있다. 그러나, 보호기의 또 다른 형태는 화합물 또는 중간체가 부착될 수 있는 수지이다. 잔기가 수지에 결합되어 있는 한, 그 작용기는 차단되어 반응할 수 없다. 작용기가 일단 수지로부터 방출되고 나면, 그 작용기는 반응할 수 있다.
통상적인 차단/보호기는 하기로부터 선택될 수 있다:
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다른 보호기, 및 보호기의 생성 및 그의 제거에 이용가능한 방법에 대한 상세한 설명에 대해서는 문헌 [Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999], 및 [Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994](상기 문헌은 그 개시내용이 본원에서 참조로 포함된다)에 기술되어 있다.
질환, 장애 또는 병태
또 다른 측면에서, 피험체에게 치료 유효량의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함하는, 피험체에서 통증을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 피험체에게 치료 유효량의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 통증은 수술 후 통증과 연관이 있는 것인, 피험체에서 통증을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 피험체에게 치료 유효량의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 통증은 만성적인 수술 후 통증과 연관이 있는 것인, 피험체에서 통증을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 피험체에게 치료 유효량의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 통증은 신경병성 통증과 연관이 있는 것인, 피험체에서 통증을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 피험체에게 치료 유효량의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 통증은 대상포진후 신경통과 연관이 있는 것인, 피험체에서 통증을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 피험체에게 치료 유효량의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 통증은 당뇨병성 신경병증과 연관이 있는 것인, 피험체에서 통증을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 피험체에게 치료 유효량의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 통증은 HIV 연관 신경병증과 연관이 있는 것인, 피험체에서 통증을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 피험체에게 치료 유효량의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 통증은 복합 국소 동통 증후군과 연관이 있는 것인, 피험체에서 통증을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 피험체에게 치료 유효량의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 통증은 암과 연관이 있는 것인, 피험체에서 통증을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 피험체에게 치료 유효량의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 통증은 암 화학요법과 연관이 있는 것인, 피험체에서 통증을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 피험체에게 치료 유효량의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 통증은 신경 손상과 연관이 있는 것인, 피험체에서 통증을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 피험체에게 치료 유효량의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 통증은 외음부 통증과 연관이 있는 것인, 피험체에서 통증을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 피험체에게 치료 유효량의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 통증은 외상과 연관이 있는 것인, 피험체에서 통증을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 피험체에게 치료 유효량의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 통증은 수술과 연관이 있는 것인, 피험체에서 통증을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 피험체에게 치료 유효량의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 통증은 만성 근골격통과 연관이 있는 것인, 피험체에서 통증을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 피험체에게 치료 유효량의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 통증은 하부 요통과 연관이 있는 것인, 피험체에서 통증을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 피험체에게 치료 유효량의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 통증은 골관절염 또는 류마티스 관절염과 연관이 있는 것인, 피험체에서 통증을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 피험체에게 치료 유효량의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 통증은 골관절염 관절염과 연관이 있는 것인, 피험체에서 통증을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 피험체에게 치료 유효량의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 통증은 류마티스 관절염과 연관이 있는 것인, 피험체에서 통증을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 피험체에게 치료 유효량의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 통증은 활액낭염, 건염, 상과염과 연관이 있는 것인, 피험체에서 통증을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 피험체에게 치료 유효량의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 통증은 손목 터널 증후군과 연관이 있는 것인, 피험체에서 통증을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 피험체에게 치료 유효량의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 통증은 모톤스 신경종(Morton's neuroma)과 연관이 있는 것인, 피험체에서 통증을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 피험체에게 치료 유효량의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 통증은 구획 증후군과 연관이 있는 것인, 피험체에서 통증을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 피험체에게 치료 유효량의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 통증은 척수 손상과 연관이 있는 것인, 피험체에서 통증을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 피험체에게 치료 유효량의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 통증은 절단 후와 연관이 있는 것인, 피험체에서 통증을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 피험체에게 치료 유효량의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 통증은 환지통과 연관이 있는 것인, 피험체에서 통증을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 피험체에게 치료 유효량의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 통증은 말기 암 통증과 연관이 있는 것인, 피험체에서 통증을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 피험체에게 치료 유효량의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 통증은 말초 신경병증과 연관이 있는 것인, 피험체에서 통증을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 피험체에게 치료 유효량의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 통증은 내장통과 연관이 있는 것인, 피험체에서 통증을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 피험체에게 치료 유효량의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 통증은 간질성 방광염과 연관이 있는 것인, 피험체에서 통증을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 피험체에게 치료 유효량의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 통증은 과민성 방광과 연관이 있는 것인, 피험체에서 통증을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 피험체에게 치료 유효량의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 통증은 신경근증과 연관이 있는 것인, 피험체에서 통증을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 피험체에게 치료 유효량의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 통증은 늑골 및 장골 골절과 연관이 있는 것인, 피험체에서 통증을 치료하는 방법이다.
일부 실시양태에서, 피험체에게 치료 유효량의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함하는, 피험체에서 건선, 소양증, 가려움, 또는 암을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 피험체에게 치료 유효량의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함하는, 피험체에서 건선을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 피험체에게 치료 유효량의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함하는, 피험체에서 소양증을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 피험체에게 치료 유효량의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함하는, 피험체에서 가려움을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 피험체에게 치료 유효량의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함하는, 피험체에서 암을 치료하는 방법이다.
일부 실시양태에서, 피험체에게 치료 유효량의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 화합물은 국소적으로 투여되는 것인, 피험체에서 통증을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 피험체에게 치료 유효량의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 화합물은 진피로 투여되는 것인, 피험체에서 통증을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 피험체에게 치료 유효량의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 화합물은 경피적으로 투여되는 것인, 피험체에서 통증을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 피험체에게 치료 유효량의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 화합물은 전신으로 투여되는 것인, 피험체에서 통증을 치료하는 방법이다.
특정 용어
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 과학 기술 용어들은 청구된 본 발명의 대상이 속하는 분야에서 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원의 용어들에 대해 여러 개의 정의가 있는 경우, 이 섹션에 있는 것이 우선한다. 본원에 언급된 모든 특허, 특허 출원, 공보 및 공개된 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열(예컨대, GenBank 또는 다른 데이터베이스에서 이용가능한 서열)은 참조로 포함된다. URL 또는 다른 이러한 식별자 또는 주소가 언급된 경우, 이러한 식별자들은 변할 수 있고, 인터넷 상의 특정 정보도 있었다가 없어질 수도 있지만, 인터넷 검색을 통해 동일한 정보를 찾을 수는 있다. 그에 대한 언급은 이러한 정보의 입수가능성과 공중에의 전파를 입증하고 있는 것이다.
상술한 일반적인 설명 및 하기의 상세한 설명은 예시적인 것으로 단지 설명을 하기 위해서이지, 청구된 본 발명의 어떠한 대상도 제한하려는 것이 아님을 이해하여야 한다. 본 출원에서, 단수형의 사용은 특별히 달리 언급하지 않는 한, 복수형을 포함한다. 본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이, "하나"("a", "an") 및 "그"라는 단수 형태는 문맥상 명백히 달리 언급하지 않는 한, 복수의 지시 대상들도 포함한다는 점을 주목해야 한다. 본 출원에서, "또는"의 사용은 달리 언급되지 않는 한 "및/또는"을 의미한다. 추가로, "포함하는(including)"이라는 용어 뿐만 아니라 "포함하다(include)," "포함하다(includes)" 및 "포함된" 과 같은 다른 형태들의 사용은 제한되지 않는다.
본원에 사용된 섹션의 표제들은 구성적 목적으로만 기재하였을 뿐, 기술된 본 발명의 대상을 한정하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
표준 화학 용어들의 정의는 문헌 [Carey and Sundberg "Advanced Organic Chemistry 4th Ed." Vols. A (2000) and B (2001), Plenum Press, New York]을 포함하나, 이에 제한되지 않은 참고문헌들에서 찾아볼 수 있다. 달리 지시하지 않는 한, 질량 분광학, NMR, HPLC, 단백질 화학법, 생화학법, 재조합 DNA 방법 및 약물학의 통상적인 방법이 사용된다.
구체적인 정의가 제공되지 않는 한, 본원에 기술된 분석 화학, 합성 유기 화학, 및 의약 및 약학 화학의 실험실 절차 및 방법, 그리고 이들과 관련된 명명법은 당업계에 알려져 있는 것들이다. 화학적 합성, 화학적 분석, 약학 제제, 제제화 및 전달, 및 환자의 치료에 대해서는 표준 방법들이 사용될 수 있다. 재조합 DNA, 올리고뉴클레오티드 합성, 및 조직 배양과 형질 전환 (예컨대, 전기 천공법, 리포펙틴)에 대해서 표준 방법들이 사용될 수 있다. 반응 및 정제 방법은 예를 들어, 제조업자의 설명서의 키트를 사용하거나, 또는 당업계에서 통상적으로 수행되는 것과 같이, 또는 본원에 기술된 바와 같이 수행될 수 있다. 상술한 방법과 절차들은 일반적으로 통상적인 방법, 및 본 명세서 전역에 걸쳐 인용되고, 논의된 여러 가지 일반적인 참고문헌 및 더욱 구체적인 참고문헌에 기술된 바와 같이 수행될 수 있다.
본원에 기술된 방법 및 조성물은 본원에 기술한 특정한 방법, 프로토콜, 세포주, 구성물 및 시약에 제한되지 않고, 변경될 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 본원에 기술된 용어들은 단지 특정 실시양태들을 기술하려는 목적으로만 사용된 것이지, 본원에 기술된 방법, 화합물, 조성물의 범주를 제한하고자 하는 것이 아님을 이해해야 할 것이다.
본원에서 사용된 바, C1-Cx는 C-1-C2, C1-C3 . . . C1-Cx를 포함한다. C1-Cx는 그것이 지정하는 모이어티를 구성하는 탄소 원자의 개수(임의적인 치환기들은 제외)를 지칭한다.
"알킬" 기는 알킬 잔기의 sp3-하이브리드화 탄소가 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 결합하고 있는 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 알킬 기는 불포화 단위를 포함할 수도 있고, 포함하지 않을 수도 있다. 알킬 모이어티는 "포화된 알킬" 기일 수 있는데, 이는 그것이 어떤 불포화 단위도 포함하지 않는다는 의미이다 (즉, 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-탄소 삼중 결합). 또한, 알킬 기는 "불포화된 알킬" 모이어티일 수도 있는데, 이는 그것이 하나 이상의 불포화 단위를 포함한다는 의미이다. 알킬 모이어티는, 포화되거나 불포화되었거나 간에, 분지쇄형, 직쇄형, 또는 사이클릭일 수 있다.
"알킬" 기는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다(이 용어가 본원에서 출현할 때는 언제나, "1개 내지 6개"와 같은 수치 범위는 주어진 범위 내의 각 정수를 가리키는데; 예컨대, "1개 내지 6개의 탄소 원자"는 알킬 기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등, 6개 이하 (6개 포함)의 탄소 원자로 이루어질 수 있다는 것을 의미하지만, 본 정의는 수치 범위가 지정되지 않은 "알킬" 이라는 용어의 경우도 포함한다). 본원에 기술된 화합물의 알킬 기는 "C1-C6알킬" 로서 지정되거나, 또는 유사하게 지정될 수 있다. 단지 예로서, "C1-C6알킬"은 알킬 쇄 내에 1개 내지 6개의 탄소 원자가 존재한다는 것, 즉 알킬 쇄가 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, 네오-펜틸, 헥실, 프로펜-3-일 (알릴), 시클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다는 것을 의미한다. 알킬 기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 구조에 따라서, 알킬 기는 모노라디칼 또는 디라디칼 (즉, 알킬렌 기)일 수 있다.
"알콕시"는 "-O-알킬" 기(여기서, 알킬은 본원에 정의된 바와 같음)를 지칭한다.
"알케닐"이라는 용어는 알킬 기의 처음 두 원자가 방향족 기의 일부가 아닌 이중 결합을 형성하는 알킬 기의 한 유형을 지칭한다. 즉, 알케닐 기는 원자 -C(R)=CR2로 시작되며, 여기서, R은 동일하기나 상이할 수 있는 알케닐 기의 나머지 부분들을 지칭한다. 알케닐 기의 비제한적인 예로서는 -CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CHCH3, -CH=C(CH3)2 및 -C(CH3)=CHCH3을 포함한다. 알케닐 모이어티는 분지쇄형, 직쇄형, 또는 사이클릭일 수 있다 (어느 경우든, 이는 "사이클로알케닐" 기로서 알려질 수도 있음). 알케닐 기는 2개 내지 6개의 탄소를 가질 수 있다. 알케닐 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 구조에 따라서, 알케닐 기는 모노라디칼 또는 디라디칼(즉, 알케닐렌 기)일 수 있다.
"알키닐"이라는 용어는 알킬 기의 처음 두 원자가 삼중 결합을 형성하는 알킬 기의 한 유형을 가리킨다. 즉, 알키닐 기는 원자 -C≡C-R로 시작되며, 여기서, R은 알키닐 기의 나머지 부분들을 지칭한다. 알키닐 기의 비제한적인 예로는 -C≡CH, -C≡CCH3, -C≡CCH2CH3 및 -C≡CCH2CH2CH3을 포함한다. 알키닐 모이어티의 "R" 부분은 분지쇄형, 직쇄형, 또는 사이클릭일 수 있다. 알키닐 기는 2개 내지 6개의 탄소를 가질 수 있다. 알키닐 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 구조에 따라서, 알키닐 기는 모노라디칼 또는 디라디칼 (즉, 알키닐렌 기)일 수 있다.
"아미노"는 -NH2 기를 지칭한다.
"알킬아민" 또는 "알킬아미노"라는 용어는 -N(알킬)xHy 기를 지칭하며, 여기서, 알킬은 본원에 정의된 바와 같고, x 및 y는 x=1, y=1 및 x=2, y=0의 군으로부터 선택된다. x=2인 경우, 알킬 기는 이들이 결합하는 질소와 함께, 임의적으로 사이클릭 고리 시스템을 형성할 수 있다. "디알킬아미노"는 -N(알킬)2 기를 지칭하며, 여기서, 알킬은 본원에 정의된 바와 같다.
"방향족"이라는 용어는 4n+2π 전자(여기서, n은 정수이다)를 함유하는 비편재화된 π-전자계를 갖는 평면 고리를 지칭한다. 방향족 고리는 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 또는 9개 초과의 원자들로부터 형성될 수 있다. 방향족은 임의적으로 치환될 수 있다. "방향족"이라는 용어는 아릴 기(예컨대, 페닐, 나프탈레닐) 및 헤테로아릴 기(예컨대, 피리디닐, 퀴놀리닐)를 모두 포함한다.
본원에서 사용되는 바, "아릴"이라는 용어는 고리를 형성하는 각각의 원자들이 탄소인 방향족 고리를 지칭한다. 아릴 고리는 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 또는 9개 초과의 탄소 원자들로 형성될 수 있다. 아릴 기는 임의적으로 치환될 수 있다. 아릴 기의 예로는 페닐 및 나프탈레닐을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 구조에 따라서, 아릴 기는 모노라디칼 또는 디라디칼(즉, 아릴렌 기)일 수 있다.
본원에서 사용되는 바, "아실"이라는 용어는 카보닐 탄소 원자를 통해 결합된, 카보닐 모이어티를 함유하는 기를 가리킨다. 상기 카보닐 탄소 원자는 알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 기 등의 일부일 수 있는 또 다른 탄소 원자에 결합될 수도 있다.
"카복시"는 -CO2H를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 카복시 모이어티는 카복실산 모이어티와 유사한 물리적 및/또는 화학적 특성을 나타내는 작용기 또는 모이어티를 가리키는 "카복실산 생체등배전자체"로 대체될 수 있다. 카복실산 생체등배전자체는 카복실산 기와 유사한 생물학적 특성을 가진다. 카복실산 모이어티를 갖는 화합물은 카복실산 생체등배전자체로 교환된 카복실산 모이어티를 가질 수 있으며, 카복실산 함유 화합물과 비교할 때 이와 유사한 물리적 및/또는 화학적 특성을 가진다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 카복실산 생체등배전자체는 생리학적 pH에서 카복실산 기와 대략 동일한 정도로 이온화한다. 카복실산 생체등배전자체의 예로는
Figure pct00032
등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
"사이클로알킬"이라는 용어는 고리를 형성하는 각각의 원자(즉, 골격 원자)가 탄소 원자인 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 비방향족 라디칼을 지칭한다. 사이클로알킬은 포화되거나, 또는 부분 불포화될 수 있다. 사이클로알킬은 방향족 고리와 융합될 수 있다(어느 경우든 사이클로알킬은 비방향족 고리 탄소 원자를 통해 결합된다). 사이클로알킬 기는 3 내지 10개의 고리 원자를 갖는 기들을 포함한다. 사이클로알킬 기의 대표적인 예로 하기 모이어티 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다:
Figure pct00033
.
"헤테로아릴" 또는 대안적으로, "헤테로방향족"이라는 용어는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함하는 아릴 기를 지칭한다. N-함유 "헤테로방향족" 또는 "헤테로아릴" 모이어티는 고리 중 적어도 하나의 골격 원자가 질소 원자인 방향족 기를 지칭한다. 폴리사이클릭 헤테로아릴 기는 융합되거나, 또는 융합되지 않을 수 있다. 헤테로아릴 기의 대표적인 예로서는 하기 모이어티를 포함한다:
Figure pct00034
.
"헤테로사이클로알킬"기 또는 "헤테로알리사이클릭" 기는 적어도 하나의 골격 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자인 사이클로알킬 기를 지칭한다. 상기 라디칼은 아릴 또는 헤테로아릴과 융합될 수 있다. 비방향족 헤테로사이클로도 지칭되는 헤테로사이클로알킬 기의 대표적인 예로 하기를 포함한다:
Figure pct00035
. 헤테로알리사이클릭이라는 용어는 단당류, 이당류 및 올리고당을 포함하나, 이에 제한되지 않는 모든 고리 형태의 탄수화물도 포함한다. 달리 지시하지 않는 한, 헤테로사이클로알킬은 고리 내에 2개 내지 10개의 탄소를 갖는다. 헤테로사이클로알킬 중의 탄소 원자의에 대해 언급하는 경우, 상기 헤테로사이클로알킬 중의 탄소 원자수는 상기 헤테로사이클로알킬을 구성하는 원자 (즉, 상기 헤테로사이클로알킬 고리의 골격 원자)의 총 개수(헤테로원자 포함)와는 동일하지 않는 것으로 이해된다.
"할로" 또는 대안적으로, "할로겐"이라는 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 의미한다.
"할로알킬" 또는 "할로알콕시"라는 용어는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알킬 기 또는 알콕시 기를 지칭한다. 할로겐은 동일하거나, 또는 이들은 상이할 수 있다. 할로알킬의 비제한적인 예로는 -CH2Cl, -CF3, -CHF2, -CH2CF3, -CF2CF3, -CF(CH3)2 등을 포함한다. 할로알콕시의 비제한적인 예로는 -OCH2Cl, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CF3, -OCF(CH3)2 등을 포함한다.
"플루오로알킬" 및 "플루오로알콕시"라는 용어는 각각 하나 이상의 플루오린 원자로 치환된 알킬 기 및 알콕시 기를 포함한다. 플루오로알킬의 비제한적인 예로는 -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -CF2CF3, -CF2CF2CF3, -CF(CH3)3 등을 포함한다. 플루오로알콕시 기의 비제한적인 예로는 -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCH2CF3, -OCF2CF3, -OCF2CF2CF3, -OCF(CH3)2 등을 포함한다.
"헤테로알킬"이라는 용어는 하나 이상의 골격 쇄 원자가 탄소 이외의 다른 원자, 예컨대, 산소, 질소, 황, 인, 규소, 또는 그의 조합으로부터 선택되는 알킬 라디칼을 지칭한다. 상기 헤테로원자(들)는 상기 헤테로알킬 기의 내부에 어느 위치에라도 배치될 수 있다. 예로는 -CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2,-S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH2-NH-OCH3, -CH2-O-Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, 및 -CH=CH-N(CH3)-CH3을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 추가로, 최대 2개의 헤테로원자들은, 예로서, -CH2-NH-OCH3 및 -CH2-O-Si(CH3)3과 같이 연속될 수 있다. 헤테로원자의 개수를 제외하고, "헤테로알킬"은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다.
"결합" 또는 "단일 결합"이라는 용어는 두 원자들 간의 결합을 지칭하거나, 또는 결합에 의해 연결된 원자들이 보다 큰 하부 구조의 일부로 간주되는 경우에는 두 모이어티들 간의 결합을 지칭한다.
"모이어티"라는 용어는 한 분자의 특정 세그먼트 또는 작용기를 지칭한다. 화학적 모이어티는 대개 한 분자 내에 포함되거나, 그에 부착된 화학적 엔티티로 인식된다.
본원에서 사용되는 바, 숫자가 지정되지 않고, 그 자체로 나타낸 치환기 "R"은 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴, (고리 탄소를 통해 결합된) 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬 중에서 선택되는 치환기를 지칭한다.
"임의적으로 치환된" 또는 "치환된"이라는 용어는 언급된 기가 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, -OH, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬술폭시드, 아릴술폭시드, 알킬술폰, 아릴술폰, -CN, 알킨, C1-C6알킬알킨, 할로, 아실, 아실옥시, -CO2H, -CO2-알킬, 니트로, 할로알킬, 플루오로알킬, 플루오로알콕시, 및 아미노(일치환 및 이치환된 아미노 기(예컨대, -NH2, -NHR, -N(R)2) 포함), 및 그의 보호된 유도체로부터 개별적으로 및 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가의 기(들)로 치환될 수 있다는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 임의적 치환기는 독립적으로 할로겐, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬), -C(=O)N(알킬)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(알킬), -S(=O)2N(알킬)2, 알킬, 사이클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 플루오로알콕시, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬술폭시드, 아릴술폭시드, 알킬술폰, 및 아릴술폰으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 임의적 치환기는 독립적으로 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -OCH3, 및 -OCF3으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 치환기는 1개 또는 2개의 전술한 기들로 치환된다. 일부 실시양태에서, 지방족 탄소 원자(방향족 탄소 원자를 제외한 비사이클릭 또는 사이클릭, 포화 또는 불포화 탄소 원자) 상의 임의의 치환기는 옥소(=O)를 포함한다.
"반대이온"은 전기적 중성을 유지시키기 위해 이온 종을 동반하는 이온을 지칭한다. 반대이온의 예로는 Cl-, Br-, I-, 및 CF3CO2 -를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에 기술된 방법 및 제제는 화학식 (I) 또는 (II)의 구조를 갖는 화합물의 (다형체로도 알려진) 결정질 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 뿐만 아니라, 동일한 유형의 활성을 갖는 이들 화합물의 활성 대사산물의 사용을 포함한다. 상황에 따라서, 화합물은 호변이성질체로 존재할 수 있다. 모든 호변이성질체들은 본원에 제시된 화합물의 범주 내에 포함된다. 추가로, 본원에 기술된 화합물은 약학적으로 허용되는 용매, 예컨대, 물, 에탄올 등과의 용매화된 형태 뿐만 아니라, 비용매화된 형태로도 존재할 수 있다. 본원에 제시된 화합물의 용매화된 형태도 본원에 개시된 것으로 간주된다.
"키트" 및 "제조 물품"이라는 용어는 동의어로 사용된다.
"피험체" 또는 "환자"라는 용어는 포유동물 및 비포유동물을 포함한다. 포유동물의 예로는 인간, 인간이 아닌 영장류, 예컨대, 침팬지 및 다른 유인원과 원숭이 종; 농장 동물, 예컨대, 소, 말, 양, 염소, 돼지; 가축, 예컨대, 토끼, 개 및 고양이; 실험용 동물, 예컨대, 래트, 마우스 및 기니아 피그 등과 같은 설치류의 포유동물 부류 중 임의의 구성원을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 비포유동물의 예로는 조류, 어류 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 본원에 제공된 방법 및 조성물의 한 실시양태에서, 포유동물은 인간이다.
본원에서 사용된 "치료하다," "치료하는" 또는 "치료"라는 용어들은 예방적 및/또는 치료적으로 질환 또는 병태의 증상을 완화, 경감 또는 호전시키거나, 추가의 증상을 예방하거나, 증상의 근본적인 원인을 호전시키거나, 또는 예방하거나, 질환 또는 병태를 억제하거나, 예컨대, 질환 또는 병태의 발생을 정지시키거나, 질환 또는 병태를 완화하거나, 질환 또는 병태를 퇴행시키거나, 질환 또는 병태에 의해 유발되는 상태를 완화하거나, 또는 질환 또는 병태의 증상을 정지시키는 것을 포함한다.
본원에서 사용되는 바, 본원에서 사용되는 바, 특정 화합물 또는 약학 조성물의 투여에 의한 특정 질환, 장애 또는 병태의 증상의 호전이란, 그가 영구적 또는 일시적이든, 지속적 또는 일과성이든 간에, 상기 화합물 또는 조성물의 투여에 기인하거나, 그와 연관될 수 있는 임의의 중증도의 완화, 발병의 지연, 진행의 저속화, 또는 지속기간의 단축을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바, "조정하다"라는 용어는, 단지 예로서 표적의 활성을 억제하기 위해, 또는 표적의 활성을 제한하거나 감소시키기 위해서 표적 단백질의 활성을 변화시키기 위해 직접적으로 또는 간접적으로 표적 단백질과 상호작용하는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 바, "조정제"라는 용어는 표적의 활성을 변경시키는 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 조정제는 조정제가 없을 때의 활성의 크기와 비교하여 표적의 특정 활성의 크기를 증가 또는 감소시킬 수 있다. 특정 실시양태에서, 조정제는 표적의 하나 이상의 활성의 크기를 감소시키는 억제제이다. 특정 실시양태에서, 억제제는 표적의 하나 이상의 활성을 완전히 방지한다.
제제, 조성물 또는 성분과 관련하여 본원에서 사용된 "허용되는"이라는 용어는 치료받을 피험체의 일반적인 건강 상태에 지속되는 유해한 영향이 없음을 의미한다.
본원에서 사용되는 바, "약학적으로 허용되는"은 화합물의 생물학적 활성 또는 특성을 저지하지 않으며, 상대적으로 비독성인 담체 또는 희석제와 같은 물질을 지칭하며, 즉, 이러한 물질은 바람직하지 못한 생물학적 영향을 야기하거나 또는 조성물 내에 포함되어 있는 임의의 성분들과 유해한 방식으로 상호작용하지 않으면서 개체에 투여될 수 있다.
본원에서 사용된 "약학적 조합물"이라는 용어는 1 초과의 활성 성분들의 혼합 또는 조합으로부터 생성된 생성물을 의미하며, 활성 성분의 고정형 조합물 및 비고정형 조합물을 모두 포함한다. "고정형 조합물"이라는 용어는 하나의 활성 성분, 예컨대, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 및 보조제가 모두 동시에 단일 엔티티 또는 투여형의 형태로 환자에게 투여되는 것을 의미한다. "비고정형 조합물"이라는 용어는 하나의 활성 성분, 예컨대, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 및 보조제가 동시에, 공동으로, 또는 순차적으로 어떤 특정하게 개입되는 시간 제한 없이 개별 엔티티로서 환자에게 투여되는 것을 의미하며, 여기서, 이러한 투여는 환자의 체내에서 유효 수준의 상기 두 화합물을 제공한다. 후자의 경우에는 칵테일 요법, 예컨대, 3종 이상의 활성 성분의 투여에도 적용된다.
"약학 조성물"이라는 용어는 본원에 기술된 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 화합물과 다른 화학적 성분들, 예컨대, 담체, 안정제, 희석제, 분산화제, 현탁화제, 증점제 및/또는 부형제와의 혼합물을 지칭한다. 약학 조성물은 유기체에 대한 화합물의 투여를 용이하게 한다. 정맥, 경구, 에어로졸, 비경구, 안구, 폐 및 국소 투여를 포함하나, 이에 제한되지 않는, 화합물을 투여하는 여러 가지 방법들이 당업계에 존재한다.
"캡사이시노이드 또는 캡사이신 유사체"라는 용어는 통증 부위 이외의 C-섬유 및/또는 A-델타-섬유 활성화 및/또는 손상의 잠재적으로 불리한 결과를 최소화하면서, 해당 부위로부터 발생하는 통증을 제거할 목적으로 통증의 개시를 담당하는 개별 국소 영역들에서 C-섬유 및/또는 A-델타-섬유의 선택적이고, 매우 편재화된 폐기 또는 무력화를 초래하는 임의의 화합물을 의미하며, (E)-캡사이신, 레지니페라톡신, AM-404(N-(4-하이드록시페닐)-5Z,8Z,11Z,14Z-에이코사테트라엔아미드), 아난다미드, 아르바닐, 6'-아이오도레지니페라톡신, NADA(N-아라키도닐도파민), OLDA(N-올레오일도파민), 올바닐, 및 PPAHV(포볼 12-페닐아세테이트 13-아세테이트 20-호모바닐레이트)가 있다. 본원에 기술된 것으로 사용하기에 적합한 다른 캡사이시노이드로는 N-바닐릴노난아미드, N-바닐릴술폰아미드, N-바닐릴우레아, N-바닐릴카바메이트, N-[(치환된 페닐)메틸]알킬아미드, 메틸렌 치환된 N-[(치환된 페닐)메틸]알칸아미드, N-[(치환된 페닐)메틸]-시스-일포화 알켄아미드, N-[(치환된 페닐)메틸]이불포화아미드, 3-하이드록시아세트아닐리드, 하이드록시페닐아세트아미드, 슈도캡사이신, 디하이드로캡사이신, 노르디하이드로캡사이신, 호모캡사이신, 호모디하이드로캡사이신 I, 아난다미드, 피페린, 진저론, 와르부르가날, 폴리고디알, 아프라모디알, 신나모디알, 신나모스몰리드, 신나몰리드, 시바미드, 노니바미드, N-올레일-호모바닐라미디아, 이소벨레랄, 스칼라라디알, 안시스트로디알, β-아카리디알, 메룰리디알, 스쿠티게랄 및 그의 임의의 조합물 또는 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바, "TRPV1 작용제"라는 일과성 수용체 전위 바닐로이드 1 수용체 (TRPV1)를 활성화하는 화합물 또는 조성물을 지칭한다. TRPV1 작용제로는 캡사이신, 디하이드로캡사이신, 노르디하이드로캡사이신, 호모디하이드로캡사이신, 호모캡사이신, 디하이드로캡사이신, 노니바미드 및 레지니페라톡신을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바, "유효량" 또는 "치료 유효량"이라는 용어는 치료될 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상을 어느 정도까지 완화시키는, 투여되는 작용제 또는 화합물의 충분한 양을 지칭한다. 그 결과는 질환의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 경감, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 목적하는 변화일 수 있다. 예를 들어, 치료적 용도에 있어서 "유효량" 은 질환 증상에 있어서 임상적으로 유의한 감소를 제공하는 데 필요한, 본원에 기술된 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 임의의 개별 사례에서 적절한 "유효"량은 용량 증가 연구와 같은 방법들을 사용하여 결정될 수 있다.
본원에서 사용되는 바, "증진시키다" 또는 "증진시키는"이라는 용어는 효능이나 지속기간의 면에서 원하는 효과를 증가시키거나 연장시키는 것을 의미한다. 따라서, 치료제의 효과를 증진시키는 것과 관련하여, "증진시키는"이라는 용어는 효능이나 지속기간의 면에서 시스템에 대한 다른 치료제의 효과를 증가시키거나, 연장시키는 능력을 지칭한다. 본원에서 사용되는 바, "증진 유효량"이라는 용어는 원하는 시스템에서 또 다른 치료제의 효과를 증진시키는 데 충분한 양을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바, "공동 투여"라는 용어 등은 선택된 치료제들을 1명의 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것을 의미하며, 이는 해당 작용제가 동일하거나 상이한 투여 경로로 투여되거나, 또는 동일하거나, 상이한 시점에 투여되는 치료 요법을 포함하고자 한다.
본원에서 사용되는 바, "담체"라는 용어는 세포 또는 조직 내에 화합물을 도입을 용이하게 하는 상대적으로 비독성인 화학적 화합물 또는 작용제를 지칭한다.
"희석제"라는 용어는 관심 화합물을 전달하기 전에 희석하는 데 사용되는 화학적 화합물을 지칭한다. 희석제는 화합물을 안정화시키는 데 사용될 수도 있는데, 이는 이들이 더 안정한 환경을 제공할 수 있기 때문이다. (pH 조절 또는 유지를 제공할 수도 있는) 완충처리된 용액 중에 용해된 염은 포스페이트 완충처리된 염수 용액을 포함하나, 이에 제한되지 않는, 당업계에서 희석제로 이용된다.
본원에 개시된 화합물의 "대사산물"은 해당 화합물이 대사 작용을 거친 후에 형성된 화합물의 유도체이다. "활성 대사산물"이라는 용어는 해당 화합물이 대사 작용을 거친 후에 형성된 화합물의 생물학적으로 활성인 유도체를 지칭한다. 본원에서 사용된 "물질대사된"이라는 용어는 유기체에 의해 특정 물질이 변화되는 프로세스(가수분해 반응 및 효소에 의해 촉매화된 반응을 포함하나, 이에 제한되지 않음) 전체를 지칭한다. 따라서, 효소는 화합물에 특정한 구조적 변경을 일으킬 수 있다. 예를 들어, 시토크롬 P450은 다양한 산화 및 환원 반응을 촉진시키는 한편, 우리딘 디포스페이트 글루쿠로닐트랜스퍼라제는 방향족 알콜, 지방족 알콜, 카복실산, 아민 및 유리 술피드릴 기로의 활성화된 글루쿠론산 분자의 이동을 촉진한다. 물질대사에 대한 추가 정보는 문헌 [The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, McGraw-Hill (1996)]에서 살펴볼 수 있다. 본원에 개시된 화합물의 대사산물은 호스트에 화합물을 투여하고, 상기 호스트로부터의 조직 샘플을 분석함으로써, 또는 시험관내에서 화합물과 간세포를 인큐베이션시킨 후, 생성된 화합물을 분석함으로써 확인할 수 있다.
"생체이용률"은 연구 대상 동물 또는 인간의 일반 순환 내로 전달된, 본원에 개시된 화합물 (예컨대, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물)의 중량 백분율을 지칭한다. 약물의 정맥 투여시 총 노출량(AUC(0-∞))은 보통 100% 생체이용가능한 것(F%으로 정의된다. "경구 생체이용률" 은 정맥내 주사와 비교하여 약학 조성물이 경구 투여되는 경우에 본원에 개시된 화합물이 일반 순환 내로 흡수되는 정도를 지칭한다.
"혈장 농도"는 피험체 혈액의 혈장 성분 중에서 본원에 개시된 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 농도를 지칭한다. 본원에 기술된 화합물의 혈장 농도는 물질대사와 관련된 가변성 및/또는 다른 치료제들과의 상호작용의 가능성 때문에, 피험체들 간에도 상당히 다를 수 있다는 것을 이해한다. 본원에 개시된 한 실시양태에 따르면, 본원에 개시된 화합물의 혈장 농도는 피험체마다 다를 수 있다. 이와 마찬가지로, 최대 혈장 농도(Cmax), 또는 최대 혈장 농도에 도달하는 데 걸리는 시간 (Tmax), 또는 혈장 농도 시간 곡선하 총 면적 (AUC(0-∞))과 같은 수치들도 피험체마다 다를 수 있다.
본원에서 사용되는 바, "호전"이란, 질환 또는 병태의 개선, 또는 상기 질환 또는 병태와 연관된 증상의 적어도 부분적인 경감을 지칭한다.
약학 조성물 및 투여 방법
약학 조성물은 활성 화합물을 약학적으로 사용될 수 있는 제제로 프로세싱하는 것을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 비롯한 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체를 사용하여 통상적인 방법으로 제제화될 수 있다. 적절한 제제는 선택되는 투여 경로에 따라 다르다. 본원에 기술된 약학 조성물에 적합한 부형제에 대한 추가의 상세한 설명은 예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)]; [Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975]; [Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980]; 및 [Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins, 1999)](상기 개시 내용에 대해서는 본원에서 참조로 포함된다)에서 살펴볼 수 있다.
본원에서 사용되는 바, 약학 조성물은 본원에 기술된 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물과 다른 화학적 성분들, 예컨대, 담체, 안정제, 희석제, 분산화제, 현탁화제, 증점제 및/또는 부형제와의 혼합물을 지칭한다. 상기 약학 조성물은 화합물의 유기체로의 투여를 용이하게 한다. 본원에 제공된 치료 방법 및 용도를 실시함에 있어서, 치료 유효량의 본원에 기술된 화합물은 치료하고자 하는 질환, 장애, 또는 병태를 앓는 피험체에게 약학 조성물로 투여된다. 일부 실시양태에서, 피험체는 인간이다. 치료 유효량은 질환의 중증도, 피험체의 연령 및 상대적인 건강 상태, 사용되는 화합물의 효능 및 다른 인자들에 따라서 광범위하게 달라질 수 있다. 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물은 단독으로, 또는 (조합 요법에서와 같이) 혼합물의 성분으로서 하나 이상의 치료제와 조합하여 사용될 수 있다.
본원에 기술된 약학 제제는 경구, 비경구(예컨대, 경막외, 정맥내, 피하, 근육내), 비내, 구강, 국소, 직장, 또는 경피 투여 경로를 포함하나, 이에 제한되지 않는 다수의 투여 경로에 의해 피험체에게 투여될 수 있다. 더욱이, 본원에 기술된 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물을 포함하는 본원에 기술된 약학 조성물은 수성 경구용 분산제, 액체, 젤, 시럽, 엘릭시르, 슬러리, 현탁제, 에어로졸, 방출 조절형 제제, 속용성 제제, 발포성 제제, 동결건조된 제제, 정제, 분제, 환제, 당의정, 캡슐, 지연 방출형 제제, 서방성 제제, 맥동 방출성 제제, 다입자성 제제, 및 즉시 방출과 방출 조절을 혼합한 제제를 포함하나, 이에 제한되지 않는 임의의 적합한 제제로 제제화될 수 있다.
상기 화합물 및/또는 조성물을, 전신에 영향을 주기보다는 국소적 방식으로 예를 들어, 흔히 데포 제제로서 상기 화합물을 기관 또는 조직 내로 직접 주사함으로써 투여할 수 있다. 이러한 제제는 (예를 들어, 피하로 또는 근육내로의) 이식에 의하거나, 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 추가로, 약물은 속방형 제제의 형태, 서방성 제제의 형태, 또는 중간 단계 방출성 제제의 형태로 제공될 수 있다.
본원에 기술된 화합물을 포함하는 약학 조성물은, 단지 예로서, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 마쇄, 유화, 캡슐화, 포집 또는 압축 프로세스에 의한 것과 같이 통상적인 방식으로 제조될 수 있다.
약학 조성물은 유리 산 또는 유리 염기 형태의 활성 성분으로서 본원에 기술된 하나 이상의 적어도 하나의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염으로 포함할 것이다. 추가로, 본원에 기술된 방법 및 약학 조성물은 (다형체로도 공지된) 결정질 형태 뿐만 아니라, 동일한 유형의 활성을 보유하는 이러한 화합물의 활성 대사산물들을 사용하는 것도 포함한다. 상황에 따라서, 화합물은 호변이성질체로 존재할 수도 있다. 모든 호변이성질체들은 본원에 제시된 화합물의 범주 내에 포함된다. 추가로, 본원에 기술된 화합물은 예컨대, 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용되는 용매와의 용매화된 형태 뿐만 아니라, 비용매화된 형태로도 존재할 수 있다. 본원에 제시된 화합물의 용매화된 형태도 본원에 개시되는 것으로 간주된다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 조성물은 미생물 활성을 억제하기 위해 하나 이상의 보존제를 포함할 수도 있다. 적합한 보존제로는 4급 암모늄 화합물, 예컨대, 염화벤즈알코늄, 브롬화세틸트리메틸암모늄 및 염화세틸피리디늄을 포함한다.
경구용 약학 제제는 하나 이상의 고체 부형제와 하나 이상의 본원에 기술된 화합물(예컨대, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물)을 혼합하는 단계, 임의적으로는 상기 생성된 혼합물을 분쇄하는 단계, 및 원하는 경우, 정제, 환제, 또는 캡슐을 얻기 위해 적합한 보조제를 첨가한 후, 상기 과립 혼합물을 프로세싱하는 단계에 의해 수득될 수 있다. 적합한 부형제로는, 예를 들어, 락토스, 수크로스, 만닛톨, 또는 소르비톨을 비롯한 당과 같은 충전제; 셀룰로스 제제, 예컨대, 예를 들어, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트 검, 메틸셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 소듐 카복시메틸셀룰로스; 또는 다른 것들, 예컨대: 폴리비닐피롤리돈(PVP 또는 포비돈) 또는 인산칼슘을 포함한다. 필요할 경우, 붕해제, 예컨대, 가교된 크로스카멜로스 소듐, 폴리비닐피롤리돈, 아가, 또는 알긴산 또는 그의 염, 예컨대, 알긴산나트륨을 첨가할 수 있다.
당의정 코어에는 적합한 코팅이 제공된다. 이러한 목적을 위해, 임의적으로 아라비아 검, 탈크, 폴리비닐피롤리돈, 카르보폴 젤, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티탄, 래커 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 포함할 수 있는 진한 당 용액이 사용될 수 있다. 염료 또는 안료는 활성 화합물 투여량의 서로 다른 조합의 특징을 나타내거나 이를 식별하기 위해 정제 또는 당의정 코팅에 첨가될 수 있다.
경구적으로 사용될 수 있는 약학 제제로는 젤라틴 및 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 가소화제로 제조된 연성 밀봉 캡슐 뿐만 아니라, 젤라틴으로 제조된 압입형 캡슐이 포함된다. 상기 압입형 캡슐은 활성 성분을 락토스와 같은 충진제, 전분과 같은 결합제, 및/또는 탈크 또는 스테아르산마그네슘과 같은 활택제, 및 임의적으로 안정제와 혼합하여 포함할 수 있다. 연성 캡슐의 경우, 활성 성분은 적합한 액체, 예컨대, 지방 오일, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜에 용해되거나 또는 현탁될 수 있다. 추가로, 안정제도 첨가될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 고체 제형은 정제(현탁 정제, 속융성 정제, 저작 붕해성 정제, 급속 붕해성 정제, 발포성 정제, 또는 당의정 포함), 환제, 분제(멸균 포장된 분제, 조제가능한 분제, 또는 발포성 분제 포함), 캡슐(연질 또는 경질 캡슐 모두 포함, 예컨대, 동물 유래의 젤라틴 또는 식물 유래의 HPMC로 제조된 캡슐, 또는 "스프링클 캡슐"), 고체 분산체, 고용체, 생체부식성 제형, 방출 조절형 제제, 맥동 방출 제형, 다입자성 제형, 펠릿, 과립, 또는 에어로졸의 형태로 존재할 수 있다. 다른 실시양태에서, 약학 제제는 분말의 형태로 존재한다. 또 다른 실시양태에서, 약학 제제는 정제, 이에 제한되지는 않지만, 속융성 정제의 형태로 존재한다. 추가로, 본원에 기술된 화합물의 약학 제제는 단일 캡슐 또는 다수의 캡슐 제형으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 약학 제제는 2개, 또는 3개, 또는 4개의 캡슐 또는 정제로 투여된다.
일부 실시양태에서, 고체 제형, 예컨대, 정제, 발포성 정제 및 캡슐은 본원에 기술된 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 입자와 하나 이상의 약학적 부형제를 혼합하여 벌크 배합 조성물을 형성함으로써 제조된다. 이러한 벌크 배합 조성물이 균질한 것으로 언급되는 경우, 이는 본원에 기술된 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 입자가 조성물 전역에 고르게 분산되어, 해당 조성물이 동일하게 유효한 단위 제형, 예컨대, 정제, 환제 및 캡슐로 나누어질 수 있음을 의미한다. 개별 단위 제형은 경구 섭취시 또는 희석제와 접촉시에 붕해되는 막 코팅을 포함할 수도 있다. 이러한 제제는 통상적인 약리학적 방법들에 의해 제조될 수 있다.
본원에 기술된 약학적 고체 제형은 본원에 기술된 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 첨가제, 예컨대, 상용성 담체, 결합제, 충전제, 현탁화제, 향미제, 감미제, 붕해제, 분산제, 계면활성제, 활택제, 착색제, 희석제, 가용화제, 습윤제, 가소화제, 안정제, 투과 증진제, 습윤화제, 발포방지제, 항산화제, 보존제, 또는 그의 하나 이상의 조합을 포함할 수 있다. 또 다른 측면에서, 예컨대, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition (2000)]에 기술된 것과 같은 표준 코팅 절차들을 사용하여, 본원에 기술된 화합물의 제제 주위에 필름 코팅을 제공한다. 한 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물의 일부 또는 모든 입자들은 코팅된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물의 일부 또는 모든 입자들은 마이크로캡슐화된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물의 입자는 마이크로캡슐화되지 않고 코팅되지 않는다.
본원에 기술된 고체 제형에 사용하기에 적절한 담체로는 아카시아, 젤라틴, 콜로이드성 이산화규소, 글리세로인산칼슘, 락트산칼슘, 말토덱스트린, 글리세린, 규산마그네슘, 카제인산나트륨, 대두 레시틴, 염화나트륨, 삼인산칼슘, 이인산칼륨, 소듐 스테아로일 락틸레이트, 카라기난, 모노글리세리드, 디글리세리드, 전호화 전분, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트, 수크로스, 미정질 셀룰로스, 락토스, 만닛톨 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에 기술된 고체 제형에 사용하기에 적합한 충전제로는 락토스, 탄산칼슘, 인산칼슘, 이염기성 인산칼슘, 황산칼슘, 미정질 셀룰로스, 셀룰로스 분말, 덱스트로스, 덱스트레이트, 덱스트란, 전분, 전호화 전분, 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트(HPMCAS), 수크로스, 크실리톨, 락티톨, 만닛톨, 소르비톨, 염화나트륨, 폴리에틸렌 글리콜 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
고체 제형 매트릭스로부터 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물을 가능한 효율적으로 방출시키기 위해서, 특히 제형이 결합제로 압축된 경우에는 상기 제제에 붕해제가 흔히 사용된다. 붕해제는 수분이 제형에 흡수되는 경우에 팽윤 또는 모세관 작용에 의해 제형 매트릭스를 파열시키는 것에 도움을 준다. 본원에 기술된 고체 제형에 사용하기에 적합한 붕해제로는 천연 전분, 예컨대, 옥수수 전분 또는 감자 전분, 전호화 전분, 예컨대, 내쇼날 1551(National 1551) 또는 아미젤(Amijel)®, 또는 전분 글리콜산나트륨, 예컨대, 프로모겔(Promogel)® 또는 엑스플로탭(Explotab)®, 셀룰로스, 예컨대, 목재 제품, 메틸결정질 셀룰로스, 예컨대, 아비셀(Avicel)®, 아비셀® PH101, 아비셀® PH102, 아비셀® PH105, 엘세마(Elcema)® P100, 엠코셀(Emcocel)®, 비바셀(Vivacel)®, 밍 티아(Ming Tia)®, 및 솔카-플록(Solka-Floc)®, 메틸셀룰로스, 크로스카멜로스, 또는 가교된 셀룰로스, 예컨대, 가교된 소듐 카복시메틸셀룰로스(Ac-Di-Sol®), 가교된 카복시메틸셀룰로스, 또는 가교된 크로스카멜로스, 가교된 전분, 예컨대, 전분 글리콜산나트륨, 가교된 중합체, 예컨대, 크로스포비돈, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 알기네이트, 예컨대, 알긴산 또는 알긴산의 염, 예컨대, 알긴산나트륨, 점토, 예컨대, 비굼(Veegum)® HV(마그네슘 알루미늄 실리케이트), 검, 예컨대, 아가, 구아, 로커스트 콩, 카라야, 펙틴, 또는 트라가칸트, 전분 글리콜산나트륨, 벤토나이트, 천연 스펀지, 계면활성제, 수지, 예컨대, 양이온 교환 수지, 시트러스 펄프, 라우릴황산나트륨, 라우릴황산나트륨과 전분의 조합 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
결합제는 고체 경구 제형 제제에 응집성을 부여한다: 분말 충전된 캡슐 제제의 경우, 이들은 연질 또는 경질 쉘 캡슐 내에 충전될 수 있는 플러그 형성을 보조하고, 정제 제제의 경우, 이들은 압축 후에도 정제가 온전한 형태를 유지하도록 하며, 압축 또는 충전 단계 전에 배합 균일성을 확고히 하는 데 도움을 준다. 본원에 기술된 고체 제형에 결합제로서 사용하기에 적합한 물질로는 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스(예컨대, Methocel®), 하이드록시프로필메틸셀룰로스(예컨대, Hypromellose USP Pharmacoat-603, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트(Aqoate HS-LF and HS), 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스(예컨대, Klucel®), 에틸셀룰로스(예컨대, Ethocel®), 및 미정질 셀룰로스(예컨대, Avicel®), 미정질 덱스트로스, 아밀로스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 다당류 산, 벤토나이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체, 크로스포비돈, 포비돈, 전분, 전호화 전분, 트라가칸트, 덱스트린, 당, 예컨대, 수크로스(예컨대, Dipac®), 글루코스, 덱스트로스, 당밀, 만닛톨, 소르비톨, 크실리톨(예컨대, Xylitab®), 락토스, 천연 또는 합성 검, 예컨대, 아카시아, 트라가칸트, 가티 검, 이사폴 겉껍질의 점액질, 전분, 폴리비닐피롤리돈(예컨대, Povidone® CL, Kollidon® CL, Polyplasdone® XL-10, 및 Povidone® K-12), 낙엽송 아라보갈락탄(larch arabogalactan), 비굼®, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 알긴산나트륨 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
일반적으로, 분말 충전된 젤라틴 캡슐 제제에는 20-70%의 결합제 수준이 사용된다. 정제 제제 내의 결합제 사용 수준은 직접 압축, 습식 과립화, 롤러 압축인지의 여부, 또는 충전제와 같은 다른 부형제의 사용 그 자체가 적당한 결합제로 작용할 수 있는지의 여부에 따라 달라진다. 일부 실시양태에서, 제조자가 제제에 대한 결합제의 수준을 결정하지만, 정제 제제 내에서는 70% 이하의 결합제 사용 수준이 통상적이다.
본원에 개시된 고체 제형에 사용하기에 적합한 활택제 또는 유동화제로는 스테아르산, 수산화칼슘, 탈크, 옥수수 전분, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 알칼리 금속 및 알칼리토류 금속염, 예컨대, 알루미늄, 칼슘, 마그네슘, 아연, 스테아르산, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 스테아르산아연, 왁스, 스테아로웨트(Stearowet)®, 붕산, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨, 류신, 폴리에틸렌 글리콜 또는 메톡시폴리에틸렌 글리콜, 예컨대, 카보왁스(Carbowax)™, PEG 4000, PEG 5000, PEG 6000, 프로필렌 글리콜, 올레인산나트륨, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 벤조에이트, 마그네슘 또는 소듐 라우릴 술페이트 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에 기술된 고체 제형에 사용하기에 적합한 희석제로는 당(락토스, 수크로스 및 덱스트로스 포함), 다당류(덱스트레이트 및 말토덱스트린), 폴리올(만닛톨, 크실리톨 및 소르비톨 포함), 사이클로덱스트린 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에 기술된 고체 제형에 사용하기에 적합한 습윤화제로는 예를 들어, 올레산, 글리세릴 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 4급 암모늄 화합물(예컨대, Polyquat 10®), 올레인산나트륨, 소듐 라우릴 술페이트, 스테아르산마그네슘, 소듐 도큐세이트, 트리아세틴, 비타민 E TPGS 등을 포함한다.
본원에 기술된 고체 제형에 사용하기에 적합한 계면활성제로는, 예를 들어, 소듐 라우릴 술페이트, 소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트, 폴리소르베이트, 폴록사머, 담즙산염, 글리세릴 모노스테아레이트, 에틸렌 옥시드 및 프로필렌 옥시드의 공중합체, 예컨대, 플루로닉(Pluronic)®(BASF) 등을 포함한다.
본원에 기술된 고체 제형에 사용하기에 적합한 현탁화제로는 폴리비닐피롤리돈, 예컨대, 폴리비닐피롤리돈 K12, 폴리비닐피롤리돈 K17, 폴리비닐피롤리돈 K25, 또는 폴리비닐피롤리돈 K30, 폴리에틸렌 글리콜(예컨대, 상기 폴리에틸렌 글리콜은 약 300 내지 약 6,000, 또는 약 3,350 내지 약 4,000, 또는 약 5,400 내지 약 7,000의 분자량을 가질 수 있음), 비닐 피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체(S630), 소듐 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시-프로필메틸셀룰로스, 폴리소르베이트-80, 하이드록시에틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 검, 예컨대, 트라가칸트 검 및 아카시아 검, 구아 검, 크산탄 검을 비롯한 크산탄, 당, 셀룰로스 화합물, 예컨대, 소듐 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 소듐 카복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 폴리소르베이트-80, 알긴산나트륨, 폴리에톡실화 소르비탄 모노라우레이트, 폴리에톡실화 소르비탄 모노라우레이트, 포비돈 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에 개시된 고체 제형에 사용하기에 적합한 항산화제로는, 예를 들어, 예컨대, 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 아스코르브산나트륨 및 토코페롤을 포함한다.
본원에 기술된 고체 제형에 사용되는 첨가제들은 서로 상당히 중복된다. 따라서, 상기 열거한 첨가제들은 단지 예시적인 것이지, 본원에 기술된 약학 조성물의 고체 제형에 포함될 수 있는 첨가제의 유형을 제한하는 것이 아님을 이해해야 한다.
다른 실시양태에서, 약학 제제의 하나 이상의 층은 가소화된다. 실례로, 가소화제는 일반적으로 비등점이 높은 고체 또는 액체이다. 적합한 가소화제는 코팅 조성물의 약 0.01중량(w/w)% 내지 약 50중량(w/w)%로 첨가될 수 있다. 가소화제로는 디에틸 프탈레이트, 시트레이트 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, 아세틸화 글리세리드, 트리아세틴, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 트리에틸 시트레이트, 디부틸 세바케이트, 스테아르산, 스테아롤, 스테아레이트 및 피마자유를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
압축 정제는 상기 기술된 제제들의 벌크 배합물을 압축시킴으로써 제조되는 고체 제형이다. 다양한 실시양태에서, 입에서 녹도록 디자인된 압축 정제는 하나 이상의 향미제를 포함할 것이다. 다른 실시양태에서, 상기 압축 정제는 최종 압축 정제 주위에 필름을 포함할 것이다. 일부 실시양태에서, 상기 필름 코팅은 제형으로부터 본원에 기술된 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 지연 방출을 제공할 수 있다. 다른 실시양태에서, 필름 코팅은 환자가 이를 순응함에 있어 도움을 준다(예컨대, Opadry® 코팅 또는 당 코팅). 오파드라이(Opadry)®를 비롯한 필름 코팅은 통상적으로 정제 중량의 약 1% 내지 약 3% 범위이다. 다른 실시양태에서, 압축 정제는 하나 이상의 부형제를 포함한다.
캡슐은 예를 들어, 상기 기술된 화합물 제제의 벌크 배합물을 캡슐 내에 배치함으로서 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 제제 (비수성 현탁액 및 용액)는 연질 젤라틴 캡슐 내에 배치된다. 다른 실시양태에서, 상기 제제는 표준 젤라틴 캡슐 또는 비젤라틴 캡슐, 예컨대, HPMC를 포함하는 캡슐 내에 배치된다. 다른 실시양태에서, 상기 제제는 스프링클 캡슐 내에 배치되는데, 이 경우 상기 캡슐을 통째로 삼킬 수 있거나, 또는 상기 캡슐을 개방하여 그 내용물을 식사하기 전에 음식에 뿌릴 수도 있다. 일부 실시양태에서, 치료 용량은 복수(예컨대, 2개, 3개, 또는 4개)의 캡슐로 분할할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제제의 전체 용량은 캡슐 형태로 전달된다.
다양한 실시양태에서, 본원에 기술된 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 입자, 및 하나 이상의 부형제는 건식 배합되어, 예컨대, 경구 투여 후 약 30분 미만, 약 35분 미만, 약 40분 미만, 약 45분 미만, 약 50분 미만, 약 55분 미만, 또는 약 60분 미만 내에 실질적으로 분해되어 상기 제제를 위장관액으로 방출시키는 약학 조성물을 제공하기에 충분한 경도를 갖는 정제와 같은 매스로 압축된다.
또 다른 측면에서, 제형은 마이크로캡슐화된 제제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 다른 상용성 물질이 상기 마이크로캡슐화 물질 내에 존재한다. 예시적인 물질로는 pH 조정제, 부식 촉진제, 발포방지제, 항산화제, 향미제, 및 담체 물질, 예컨대, 결합제, 현탁화제, 붕해제, 충전제, 계면활성제, 가용화제, 안정제, 활택제, 습윤화제, 및 희석제를 포함한다.
본원에 기술된 마이크로캡슐화에 유용한 물질로는, 본원에 기술된 화합물을 다른 비상용성 부형제로부터 충분히 분리시킬 수 있는, 본원에 기술된 화합물과 상용성인 물질을 포함한다. 본원에 기술된 화합물과 상용성인 물질은 생체내에서 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 방출을 지연시키는 것들이다.
본원에 기술된 화합물을 포함하는 제제의 방출을 지연시키는 데 유용한 예시적인 마이크로캡슐화 물질로 하이드록시프로필 셀룰로스 에테르(HPC), 예컨대, 클루셀(Klucel)® 또는 닛소(Nisso) HPC, 저치환된 하이드록시프로필 셀룰로스 에테르(L-HPC), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 에테르(HPMC), 예컨대, 셉피필름-LC(Seppifilm-LC), 파마코스(Pharmacoat)®, 메톨로스(Metolose) SR, 메토셀(Methocel)®-E, 오파드라이 YS, 프리마플로(PrimaFlo), 베네셀(Benecel) MP824, 및 베네셀 MP843, 메틸셀룰로스 중합체, 예컨대, 메토셀®-A, 하이드록시프로필메틸셀룰로스아세테이트 스테아레이트 아코아트(Aqoat)(HF-LS, HF-LG,HF-MS) 및 메톨로스®, 에틸셀룰로스(EC) 및 그의 혼합물, 예컨대, E461, 에토셀(Ethocel)®, 아쿠아론(Aqualon)®-EC, 슈릴리즈(Surelease)®, 폴리비닐 알콜(PVA), 예컨대, 오파드라이 AMB, 하이드록시에틸셀룰로스, 예컨대, 나트로솔(Natrosol)®, 카복시메틸셀룰로스 및 카복시메틸셀룰로스(CMC)의 염, 예컨대, 아쿠아론®-CMC, 폴리비닐 알콜 및 폴리에틸렌 글리콜 공중합체, 예컨대, 콜리코트 IR(Kollicoat IR)®, 모노글리세리드(Myverol), 트리글리세리드(KLX), 폴리에틸렌 글리콜, 식품용 변성 전분, 아크릴 중합체 및 아크릴 중합체와 셀룰로스 에테르의 혼합물, 예컨대, 유드라짓(Eudragit)® EPO, 유드라짓® L30D-55, 유드라짓® FS 30D 유드라짓® L100-55, 유드라짓® L100, 유드라짓® S100, 유드라짓® RD100, 유드라짓® E100, 유드라짓® L12.5, 유드라짓® S12.5, 유드라짓® NE30D, 및 유드라짓® NE 40D, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 세피필름, 예컨대, HPMC와 스테아르산의 혼합물, 사이클로덱스트린, 및 이러한 물질들의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
또 다른 실시양태에서, 가소화제, 예컨대, 폴리에틸렌 글리콜, 예컨대, PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350 및 PEG 800, 스테아르산, 프로필렌 글리콜, 올레산, 및 트리아세틴이 마이크로캡슐화 물질 내로 도입된다. 다른 실시양태에서, 약학 조성물의 방출을 지연시키는 데 유용한 마이크로캡슐화 물질은 USP 또는 국가 의약품집(NF)에 기술되어 있다. 또 다른 실시양태에서, 상기 마이크로캡슐화 물질은 클루셀이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 마이크로캡슐화 물질은 메토셀이다.
본원에 기술된 마이크로캡슐화된 화합물은 예컨대, 분무 건조 프로세스, 회전 디스크-용매 프로세스, 고온 용융 프로세스, 분무 냉각법, 유동층, 정전기유도 증착, 원심 압출, 회전형 부유 분리, 액체-기체 또는 고체-기체 인터페이스에서의 중합, 압력 압출, 또는 분무 용매 추출 수조를 포함하는 방법에 의해 제제화될 수 있다. 이러한 것들 이외에, 여러 가지 화학적 방법들, 예컨대, 복합 상분리법, 용매 증발, 중합체-중합체 비상용성, 액체 매질에서의 계면 중합, 계내 중합, 액상 건조, 및 액체 매질에서의 탈용매화도 사용될 수 있다. 추가로, 롤러 압축, 압출/구형과립화, 상분리, 또는 나노입자 코팅과 같은 다른 방법들도 사용될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 발포성 분말도 본 발명의 개시내용에 따라 제조된다. 발포성 염은 경구 투여를 위해 물에 약제를 분산시키는 데 사용되어 왔다. 발포성 염은 통상적으로 중탄산나트륨, 시트르산 및/또는 타르타르산으로 구성된 건조 혼합물 중에 약제를 함유하는 과립 또는 조립성 분말이다. 이러한 염이 물에 첨가되는 경우, 산과 염기가 반응하여 이산화탄소 기체를 발생시킴으로써 "발포성"을 야기한다. 발포성 염의 예로는, 예컨대, 하기 성분들을 포함한다: 중탄산나트륨, 또는 중탄산나트륨과 탄산나트륨의 혼합물, 시트르산 및/또는 타르타르산. 해당 성분들이 약학적 용도에 적합하고, 약 6.0 이상의 pH를 유도하기만 하면, 이산화탄소의 발생을 유발시키는 임의의 산-염기 조합을 중탄산나트륨 및 시트르산 및 타르타르산의 조합 대신에 사용할 수 있다.
다른 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물을 포함하는 본원에 기술된 제제는 고체 분산제이다. 이러한 고체 분산제의 제조 방법 예를 들어, 미국 특허 제4,343,789호, 제5,340,591호, 제5,456,923호, 제5,700,485호, 제5,723,269호, 및 미국 특허 공개 제2004/0013734호를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기술된 제제는 고용제이다. 고용제는 하나의 물질과 함께 활성 제제 및 다른 부형제를 포함하여, 이 혼합물의 가열로 약물의 용해를 유도한 후 생성된 조성물을 냉각시켜 고체 배합물을 제공하게 되는데, 이는 추가로 캡슐로 제제화되거나 또는 직접적으로 캡슐에 첨가되거나, 또는 정제로 압축될 수 있다. 이러한 고용제를 제조하는 방법은 예를 들어, 미국 특허 제4,151,273호, 제5,281,420호, 및 제6,083,518호를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에 기술된 화합물을 포함하는 본원에 기술된 제제를 포함하는 약학적 고체 경구 제형은 추가로 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 방출 조절식으로 제공하도록 추가로 제제화된다. 방출 조절형은 목적하는 프로파일에 따라 도입된 제형으로부터 본원에 기술된 화합물이 장시간에 걸쳐 방출되는 것을 지칭한다. 방출 조절형 프로파일은 예를 들어, 서방성, 지속 방출성, 맥동 방출성, 및 지연 방출성 프로파일을 포함한다. 즉시 방출성 조성물과는 대조적으로, 방출 조절형 조성물은 사전에 결정된 프로파일에 따라 장시간에 걸쳐 제제가 피험체로 전달되는 것을 가능하게 한다. 이러한 방출 속도는 장시간 동안 치료적으로 유효한 수준의 제제를 제공하여, 통상적인 속방형 제형에 비해 부작용을 최소화하면서도 더 장시간의 약리학적 반응을 제공할 수 있다. 이러한 장시간의 반응은 이에 상응하는 단시간 작용하는 즉시 방출성 제제로는 달성되지 못하는 고유한 여러 가지 이점들을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 고체 제형은 장용 코팅된 지연 방출성 경구 제형으로서, 즉, 위장관 중 소장 내에서의 방출에 영향을 주기 위하여 장용 코팅을 이용하는 본원에 기술된 바와 같은 약학 조성물의 경구 제형으로서 제제화될 수 있다. 상기 장용 코팅된 제형은 그 자체가 코팅되거나 비코팅된 활성 성분 및/또는 다른 조성물 성분들의 과립, 분말, 펠릿, 비드 또는 입자를 함유하는, 압축 또는 성형 또는 압출된 (코팅되거나 비코팅된) 정제/몰드일 수 있다. 상기 장용 코팅된 경구 제형은 그 자체가 코팅되거나 비코팅된 고체 담체 또는 조성물의 펠릿, 비드 또는 과립을 함유하는 (코팅되거나 비코팅된) 캡슐일 수도 있다.
본원에서 사용되는 바, "속방형" 또는 "지연 방출성"이라는 용어는 방출이 어느 정도 일반적으로 예측가능한 속도로 이루어질 수 있는 전달을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 방출의 지연 방법은 분자내 고리화 방출 반응을 조정하거나, 또는 분자내 고리화 방출 반응의 개시를 변형시키기 위해 완충제를 첨가하는 것이다.
코팅 물질을 용해시키거나, 분산시키기 위해서, 및 코팅 성능 및 코팅된 제품의 코팅 성능을 개선하기 위해서, 가소화제 이외에 착색제, 탈점착제 (detackifier), 계면활성제, 발포방지제, 활택제(예컨대, 카누바 왁스 또는 PEG)가 코팅에 첨가될 수 있다.
다른 실시양태에서, 본원에 기술된 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물을 포함하는 본원에 기술된 제제는 맥동성 제형을 사용하여 전달된다. 맥동성 제형은 조절된 지체 시간 후 예정된 시점에 또는 특정 부위에 하나 이상의 즉시 방출성 펄스를 제공할 수 있다. 맥동성 제형은 미국 특허 제5,011,692호; 제5,017,381호; 제5,229,135호; 제5,840,329호; 제4,871,549호; 제5,260,068호; 제5,260,069호; 제5,508,040호; 제5,567,441호 및 제5,837,284호에 기술된 것들을 포함하나, 이에 제한되지 않는 다양한 맥동성 제제를 사용하여 투여될 수 있다.
다른 여러 가지 유형의 방출 조절형 시스템들이 본원에 기술된 제제와 함께 사용하기에 적절하다. 이러한 전달 시스템의 예로는, 예를 들어, 중합체 기반 시스템, 예컨대, 폴리락트산 및 폴리글리콜산, 폴리안히드라이드 및 폴리카프로락톤; 콜레스테롤, 콜레스테롤 에스테르 및 지방산과 같은 스테롤, 또는 모노-, 디-, 및 트리글리세리드와 같은 중성 지방을 포함하는 지질인 다공성 매트릭스의 비중합체 기반 시스템; 하이드로겔 방출 시스템; 실라스틱 시스템; 펩티드 기반 시스템; 왁스 코팅, 생체부식성 제형, 통상적인 결합제를 사용하여 압축된 정제 등을 포함한다. 이에 관해서는, 예컨대, 문헌 [Liberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms, 2 Ed., Vol. 1, pp. 209-214 (1990)]; [Singh et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2nd Ed., pp. 751-753 (2002)]; 미국 특허 제4,327,725호; 제4,624,848호; 제4,968,509호; 제5,461,140호; 제5,456,923호; 제5,516,527호; 제5,622,721호; 제5,686,105호; 제5,700,410호; 제5,977,175호; 제6,465,014호; 및 제6,932,983호를 참조한다.
일부 실시양태에서, 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물, 예컨대, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 입자, 및 피험체에 경구 투여하기 위한 적어도 하나의 분산화제 또는 현탁화제를 포함하는, 약학 제제가 제공된다. 상기 제제는 현탁제용 분말 및/또는 과립일 수 있으며, 물과 혼합시 실질적으로 균질한 현탁제가 수득된다.
경구 투여용 액체 제제의 제형은 제한하는 것은 아니지만, 약학적으로 허용되는 수성 경구 분산제, 에멀젼, 액제, 엘릭시르, 젤 및 시럽을 포함하는 군으로부터 선택되는 수성 현탁제일 수 있다. 이에 대해서는, 예컨대, 문헌 [Singh et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2nd Ed., pp. 754-757 (2002)]를 참조한다.
본원에 기술된 수성 현탁제 및 분산제는 USP 약사 약전(USP Pharmacists' Pharmacopeia) (2005 edition, chapter 905)에 규정된 바와 같이, 적어도 4시간 동안 균질한 상태로 있을 수 있다. 균질도는 전체 조성물의 균질도를 측정하는 것과 관련하여 동일한 샘플링 방법으로 측정되어야 할 것이다. 한 실시양태에서, 수성 현탁제는 1분 미만으로 지속되는 물리적 교반에 의해 균질한 현탁액으로 재현탁될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 수성 현탁제는 45초 미만으로 지속되는 물리적 교반에 의해 균질한 현탁액으로 재현탁될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 수성 현탁제는 30초 미만으로 지속되는 물리적 교반에 의해 균질한 현탁액으로 재현탁될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 균질한 수성 분산액을 유지하는 데 교반은 필요하지 않다.
본원에 기술된 약학 조성물은 감미제, 예컨대, 이에 제한되지는 않지만, 아카시아 시럽, 아세설팜 K, 알리탐, 아니스, 사과, 아스파탐, 바나나, 바바리안 크림, 베리, 블랙 커런트, 버터스카치, 구연산칼슘, 캠퍼, 카라멜, 체리, 체리 크림, 초콜릿, 계피, 풍선검, 감귤류, 감귤류 펀치, 감귤류 크림, 솜사탕, 코코아, 콜라, 차가운 체리, 차가운 감귤류, 시클라메이트, 시클라메이트, 덱스트로스, 유칼립투스, 유게놀, 프럭토스, 과일 펀치, 생강, 글리시레티네이트, 감초(리커리쉬) 시럽, 포도, 자몽, 벌꿀, 아이소말트, 레몬, 라임, 레몬 크림, 모노암모늄 글리리지네이트(MagnaSweet®), 말톨, 만닛톨, 메이플, 마쉬멜로우, 멘톨, 민트 크림, 혼합 베리, 네오헤스페리딘 DC, 네오탐, 오렌지, 배, 복숭아, 박하, 박하 크림, 프로스위트(Prosweet)® 분말, 라즈베리, 루트 비어, 럼, 사카린, 사프롤, 소르비톨, 스피아민트, 스피아민트 크림, 딸기, 딸기 크림, 스테비아, 수크랄로스, 수크로스, 사카린나트륨, 사카린, 아스파탐, 아세술팜 칼륨, 만닛톨, 탈린, 수크랄로스, 소르비톨, 스위스 크림, 타가토스, 탠저린, 타우마틴, 과일 아이스크림, 바닐라, 호두, 수박, 야생 체리, 노루발풀, 크실리톨, 또는 이들 향미제 성분들의 임의의 조합, 예컨대, 아니스-멘톨, 체리-아니스, 계피-오렌지, 체리-계피, 초콜릿-민트, 벌꿀-레몬, 레몬-라임, 레몬-민트, 멘톨-유칼립투스, 오렌지-크림, 바닐라-민트 및 그의 혼합물을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 약학 제제는 자가 유화성 약물 전달 시스템(SEDDS)일 수 있다. 에멀젼은 통상적으로 액적의 형태로 하나의 비혼화성 상이 다른 상 중에 있는 분산액이다. 일반적으로, 에멀젼은 왕성한 기계적 분산에 의해 생성된다. 에멀젼 또는 마이크로에멀젼과 달리, SEDDS는 임의의 외부 기계적 분산 또는 교반을 가하지 않고 과량의 물을 첨가할 때 자발적으로 에멀젼을 형성한다. SEDDS의 이점은 용액 전역에 걸쳐 액적을 분산시키는 데 단지 부드럽게 혼합시키는 것만이 요구된다는 점이다. 추가로, 물 또는 수성 상은 투여하기 바로 직전에 첨가될 수 있는 바, 이로써 불안정하거나 소수성인 활성 성분의 안정성을 확보하게 된다. 따라서, SEDDS는 소수성 활성 성분의 경구 및 비경구적 전달에 효과적인 전달 시스템을 제공한다. SEDDS는 소수성 활성 성분의 생체이용률을 향상시킬 수 있다. 자가 유화성 제형의 제조 방법으로는 예를 들어, 미국 특허 제5,858,401호, 제6,667,048호, 및 6,960,563호의 것을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에 기술된 수성 분산액 또는 현탁액에 사용된 상기 열거된 첨가제들은 서로 중복되는 경우가 있는데, 이는 제시된 첨가제가 서로 다른 의사들에 의해 달리 분류되는 경우가 많거나, 또는 이들이 흔히 수개의 임의의 서로 다른 기능을 하는 데 사용되기 때문이다. 따라서, 상기 열거한 첨가제들은 단지 예시적인 것이지, 본원에 기술된 제형에 포함될 수 있는 첨가제의 유형을 제한하는 것이 아님을 이해하여야 한다.
비내용 제제를 위해 가능한 부형제로는, 예를 들어, 미국 특허 제4,476,116호, 제5,116,817호, 및 제6,391,452호의 것을 포함한다. 염수의 제제 용액은 벤질 알콜 또는 다른 적절한 보존제, 플루오로카본, 및/또는 다른 가용화제 또는 분산화제를 사용한다. 예를 들어, 문헌 [Ansel, H. C. et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Sixth Ed. (1995)]를 참조한다. 바람직하게는 이러한 조성물 및 제제는 적합한 비독성의 약학적으로 허용되는성분들을 사용하여 제조된다. 적합한 담체의 선택은 원하는 비강용 제형, 예컨대, 액제, 현탁제, 연고, 또는 겔의 정확한 성질에 크게 의존한다. 비강용 제형은 일반적으로 활성 성분 이외에도 다량의 물을 포함한다. 소량의 다른 성분들, 예컨대, pH 조정제, 유화제 또는 분산화제, 보존제, 계면활성제, 겔화제, 또는 완충화제 및 다른 안정화제 및 가용화제 또한 존재할 수 있다. 바람직하게는, 상기 비강용 제형은 비강 분비물과 등장성이어야 한다.
흡입에 의한 투여를 위해, 본원에 기술된 화합물은 에어로졸, 미스트 또는 분제와 같은 형태로 존재할 수 있다. 본원에 기술된 약학 조성물은 적합한 분사제, 예컨대, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 가스를 사용하는 가압형 팩 또는 분무기로부터 에어로졸 스프레이 방식의 형태로 편리하게 전달된다. 가압형 에어로졸의 경우, 투약 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 단지 예로서, 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 젤라틴의 캡슐 및 카트리지는 본원에 기술된 화합물의 분말 믹스와 락토스 또는 전분과 같은 적합한 분말 베이스를 함유하도록 제제화될 수 있다.
본원에 기술된 화합물을 포함하는 구강용 제제는 미국 특허 제4,229,447호, 제4,596,795호, 제4,755,386호, 및 제 5,739,136호의 것을 포함하나, 이에 제한되지 않는 다양한 제제를 사용하여 투여될 수 있다. 추가로, 본원에 기술된 구강용 제형은 구강 점막에 상기 제형을 부착시키는 기능도 수행하는 생체분해성(가수분해성) 중합체 담체를 추가로 포함할 수 있다. 상기 구강용 제형은 사전에 결정된 기간에 걸쳐 점진적으로 침식되도록 제조되며, 이 경우, 화합물의 전달은 본질적으로 해당 기간 내내 제공된다. 구강 약물 전달은 경구 약물 투여로 직면하게 되는 단점들, 예컨대, 더딘 흡수, 위장관 내에 존재하는 체액에 의한 활성제의 분해 및/또는 간에서의 1차 통과 불활성화를 방지한다. 생체분해성 (가수분해성) 중합체 담체와 관련하여, 원하는 약물 방출 프로파일이 손상되지 않고, 담체가 본원에 기술된 화합물 및 구강 투여 단위 내에 존재할 수 있는 임의의 다른 성분들과 상용성이기만 하다면, 사실상 이러한 담체는 어떤 것이라도 사용할 수 있다. 일반적으로, 상기 중합체 담체는 구강 점막의 젖은 표면에 부착하는 친수성(수용성 및 수팽윤성) 중합체를 포함한다. 본원에 유용한 중합체 담체의 예로는, 아크릴산 중합체 및 공중합체, 예컨대, "카보머"(B.F. Goodrich로부터 입수할 수 있는 Carbopol®이 상기 중합체 중 하나)로 공지된 것들을 포함한다. 본원에 기술된 구강용 제형에 포함될 수도 있는 다른 성분들로는 붕해제, 희석제, 결합제, 활택제, 향미제, 착색제, 보존제 등을 포함한다. 구강 또는 설하 투여를 위해, 조성물은 통상적인 방식으로 제제화된 정제, 로젠지, 또는 겔의 형태를 취할 수 있다.
본원에 기술된 경피용 제제는 미국 특허 제3,598,122호, 제3,598,123호, 제3710,795호, 제3731,683호, 제3742,951호, 제3814,097호, 제3921,636호, 제3972,995호, 제3993,072호, 제3993,073호, 제3996,934호, 제4,031,894호, 제4,060,084호, 제4,069,307호, 제4,077,407호, 제4,201,211호, 제4,230,105호, 제4,292,299호, 제4,292,303호, 제5,336,168호, 제5,665,378호, 제5,837,280호, 제5,869,090호, 제6,923,983호, 제6,929,801호 및 제6,946,144호를 포함하나, 이에 제한되지 않는 다양한 장치를 이용하여 투여될 수 있다.
본원에 기술된 경피용 제형은 당업계에서 통상적인 특정의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 본원에 기술된 경피용 제제는 적어도 3개의 성분을 포함한다: (1) 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 제제; (2) 투과 증진제; 및 (3) 수성 애주번트. 추가로, 경피용 제제는 제한하는 것은 아니지만, 겔화제, 크림 및 연고 베이스 등과 같은 추가의 성분들을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 경피용 제제는 흡수를 증진시키고, 피부로부터 경피용 제제가 제거되는 것을 방지하기 위하여 직물 또는 부직물 백킹재를 추가로 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 본원에 기술된 경피용 제제는 포화 또는 과포화 상태를 유지하여 피부 내로의 확산을 촉진할 수 있다.
본원에 기술된 화합물의 경피 투여를 위해 적합한 제제는 경피 전달 장치와 경피 전달 패치를 사용할 수 있고, 친유성 에멀젼이거나, 또는 중합체 또는 접착제 중에 용해되고/거나, 분산된 완충처리된 수용액일 수 있다. 상기 패치는 약학 제제의 지속성, 맥동성 또는 맞춤형 전달을 위해 구성될 수 있다. 더 나아가, 본원에 기술된 화합물의 경피 전달은 이온영동 패치 등을 사용하여 달성될 수 있다. 추가로, 경피 패치는 본원에 기술된 화합물의 제어된 전달을 제공할 수 있다. 속도 제어막을 사용하거나, 또는 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔 내에 포획함으로써 흡수 속도를 저속화시킬 수 있다. 반대로, 흡수 증진제를 사용하여 흡수율을 증가시킬 수도 있다. 흡수 증진제 또는 담체는 피부를 통한 통과에 도움을 주는 흡수성인 약학적으로 허용되는 용매를 포함할 수 있다. 예를 들어, 경피용 장치는 백킹 부재, 임의적으로 담체와 함께 화합물을 함유하는 저장소, 임의적으로 사전에 결정되어 제어된 속도로 장시간에 걸쳐 숙주의 피부로 화합물을 전달하기 위한 속도 제어 장벽, 및 장치를 피부에 고정하기 위한 수단을 포함하는 붕대의 형태로 존재한다.
근육내, 피하, 또는 정맥내 주사용으로 적합한 제제로는 생리학적으로 허용되는 멸균 수용액 또는 비수용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 및 멸균 주사액 또는 분산액으로 재구성하기 위한 멸균 분말을 포함할 수 있다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매, 또는 비히클의 예로는 물, 에탄올, 폴리올(프로필렌글리콜, 폴리에틸렌-글리콜, 글리세롤, 크레모포 등), 그의 적합한 혼합물, 식물성 오일(예컨대, 올리브유) 및 주사용 유기 에스테르, 예컨대, 에틸 올레에이트를 포함한다. 적합한 유동성은 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해, 분산제인 경우에는 요구되는 입자 크기를 유지함으로써, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 피하 주사용으로 적합한 제제는 보존제, 습윤화제, 유화제 및 분산화제와 같은 첨가제 또한 함유할 수 있다. 미생물 성장의 방지는 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예컨대, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등에 의해 보장될 수 있다. 예컨대, 당, 염화나트륨 등과 같은 등장화제를 포함하는 것이 바람직할 수도 있다. 주사용 약학적 제형의 흡수 지연은 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수 지연제를 사용함으로써 이루어질 수 있다.
정맥내 주사를 위해, 본원에 기술된 화합물은 수용액 중에서, 바람직하게는 생리학적으로 화합성인 완충제, 예컨대, 행크 용액, 링거액, 또는 생리 염수 완충제 중에서 제제화될 수 있다. 경점막 투여를 위해, 침투할 장벽에 적절한 침투제를 제제 내에 사용한다. 이러한 침투제는 일반적으로 당업계에 알려져 있다. 다른 비경구 주사를 위해, 적절한 제제로는 바람직하게는 생리학적으로 화합성인 완충제 또는 부형제를 갖는 수용액 또는 비수용액을 포함할 수 있다. 이러한 부형제들은 일반적으로 당업계에 알려져 있다.
비경구 주사는 볼루스 주사 또는 지속적 주입을 포함할 수 있다. 주사용 제제는 단위 제형, 예컨대, 보존제가 첨가된 앰플 또는 다회 투약용 용기로 제공될 수 있다. 본원에 기술된 약학 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 멸균 현탁제, 액제 또는 에멀젼으로서 비경구 주사용으로 적합한 형태일 수 있으며, 예컨대, 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산화제와 같은 제제화제를 함유할 수 있다. 비경구적 투여를 위한 약학 제제는 수용성 형태의 활성 화합물의 수용액을 포함한다. 추가로, 활성 화합물의 현탁제는 적절한 유성 주사용 현탁제로 제조될 수도 있다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클로는 지방유, 예컨대, 참기름, 또는 합성 지방산 에스테르, 예컨대, 에틸 올레에이트 또는 트리글리세리드, 또는 리포솜을 포함한다. 수성 주사용 현탁제는 현탁제의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대, 소듐 카복시메틸 셀룰로스, 소르비톨, 또는 덱스트란을 포함할 수 있다. 임의적으로, 상기 현탁제는 적합한 안정제, 또는 화합물의 용해도를 증가시켜 고농축 액제의 제조를 가능하게 하는 작용제를 포함할 수도 있다. 대안적으로, 활성 성분은 사용하기 전에 적합한 비히클, 예컨대, 멸균 주사용 증류수와의 구성을 위한 분말 형태일 수 있다.
특정 실시양태에서, 약학적 화합물을 위한 전달 시스템, 예컨대, 리포솜 및 에멀젼이 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 조성물은 예를 들어, 카복시메틸셀룰로스, 카보머 (아크릴산 중합체), 폴리(메틸메타크릴레이트), 폴리아크릴아미드, 폴리카보필, 아크릴산/부틸 아크릴레이트 공중합체, 알긴산나트륨 및 덱스트란 중에서 선택된 점막부착성 중합체를 포함할 수도 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물은 국소 투여될 수 있으며, 다양한 국소 투여가능한 조성물, 예컨대, 액제, 현탁제, 로션, 겔, 페이스트, 의료용 스틱, 밤, 크림 또는 연고로 제제화된다. 상기 약학적 화합물은 용해제, 안정제, 장성 증진제, 완충제 및 보존제를 포함할 수 있다.
본원에 기술된 화합물은 예컨대, 코코아 버터 또는 다른 글리세리드와 같은 통상적인 좌제 베이스 뿐만 아니라, 합성 중합체, 예컨대, 폴리비닐피롤리돈, PEG 등을 함유하는 직장용 조성물, 예컨대, 관장제, 직장용 겔, 직장용 폼, 직장용 에어로졸, 좌제, 젤리형 좌제, 또는 정체 관장제로 제제화될 수도 있다. 좌제 형태의 조성물에서, 저융점 왁스, 예컨대, 제한하는 것은 아니지만, 임의적으로 코코아 버터와 함께 조합된 지방산 글리세리드의 혼합물이 먼저 용융된다.
일반적으로, 예컨대, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물과 같은 작용제는 질환 또는 장애의 증상의 호전, 또는 그의 발생 예방에 효과적인 양(즉, 치료 유효량)으로 투여된다. 따라서, 치료적 유효량은 질환 또는 장애를 적어도 부분적으로 예방하거나, 역전시킬 수 있는 양일 수 있다. 유효량을 수득하는 데 필요한 용량은 작용제, 제제, 질환 또는 장애, 및 상기 작용제가 투여되는 개체에 따라 다를 수 있다.
유효량의 측정은, 다양한 용량의 작용제를 배양물 중의 세포에 투여한 후, 생체내에서 요구되는 농도를 계산하기 위해 일부 증상 또는 그들 모두를 호전시키는 데 효과적인 작용제의 농도를 측정하는 시험관내 분석법을 포함할 수도 있다. 유효량은 또한 생체내 동물 연구를 기반으로 할 수도 있다.
작용제는 질환 또는 장애의 증상이 나타나기 전에, 증상이 나타남과 동시에, 및 증상이 나타난 후에 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 작용제는 질환 또는 장애의 가족력이 있는 피험체, 또는 질환 또는 장애에 대한 소인을 나타낼 수 있는 표현형을 가진 피험체, 또는 질환 또는 장애에 취약한 유전형을 가진 피험체에게 투여된다.
사용되는 특정 전달 시스템은 예를 들어, 의도했던 표적 및 투여 경로, 예컨대, 국소 또는 전신 투여를 비롯한 다수의 요인들에 따라 달라질 수 있다. 전달 표적은 질환 또는 장애를 유발하거나, 그의 원인이 되는 특정 세포일 수 있다. 예를 들어, 표적 세포는 신경성, 신경퇴행성 또는 탈수초성 질환 또는 장애에 원인이 되는 신경계 내의 정주성 세포 또는 침윤성 세포일 수 있다. 작용제의 투여는 당업계에 알려져 있는 방법에 의해 하나 이상의 세포 유형 또는 한 세포 유형의 부분 집합에 대한 것일 수 있다. 예를 들어, 작용제는 항체, 세포 표면 수용체에 대한 리간드 또는 독소에 커플링될 수 있거나, 또는 선택적으로 세포 내로 내재화되는 입자, 예컨대, 리포솜, 또는 바이러스 수용체가 특정 세포 유형에 특이적으로 결합하는 바이러스, 바이러스 핵산이 결핍된 바이러스 입자 중에 포함될 수 있거나, 또는 국소 투여될 수도 있다.
투여 방법 및 치료 요법
본원에 기술된 화합물은 TRPV1 조정용, 또는 적어도 부분적으로는 TRPV1의 조정이 도움이 될 수 있는 질환 또는 병태 치료용 의약의 제조에서 사용될 수 있다. 추가로, 본원에 기술된 임의의 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 피험체에서 상기 질환 또는 병태를 치료하는 방법은 본원에 기술된 적어도 하나의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 약학적으로 허용되는 용매화물 또는 수화물를 함유하는 약학 조성물을 치료 유효량으로 상기 피험체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본원에 기술된 화합물(들)을 함유하는 조성물은 예방적 및/또는 치료적 처치를 위해 투여될 수 있다. 치료적 적용에서, 상기 조성물은 질환 또는 병태의 증상을 치유하거나, 또는 적어도 부분적으로 이를 저지하기에 충분한 양으로 상기 질환 또는 병태를 이미 앓고 있는 환자에게 투여된다. 이러한 용도를 위해 효과적인 양은 질환 또는 병태의 중증도 및 경과, 이전 요법, 환자의 건강 상태, 체중, 및 약물에 대한 반응, 및 주치의의 판단에 따라 달라질 것이다.
예방적 적용에서, 본원에 기술된 화합물을 함유하는 조성물은 특정 질환, 장애 또는 병태에 걸리기 쉽거나, 아니면 이에 걸릴 위험에 있는 환자에게 투여된다. 상기 양은 "예방 유효량 또는 용량"으로 정의된다. 이러한 용도에서, 정확한 양 또한 환자의 건강 상태, 체중 등에 의존한다. 환자에서 사용되는 경우, 이러한 용도를 위한 유효량은 질환, 장애 또는 병태의 중증도 및 경과, 이전 요법, 환자의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 및 주치의의 판단에 따라 달라질 것이다.
의사의 재량에 따라, 화합물의 투여는 환자의 질환 또는 병태의 증상을 호전시키거나, 그렇지 않으면 이를 제어 또는 제한하기 위해 시간을 끌면서, 즉, 장시간 동안, 예컨대, 환자의 일생 동안에 걸쳐서 투여될 수 있다.
의사의 재량에 따라, 화합물의 투여는 연속적으로 제공될 수 있으며; 대안적으로, 투여되는 약물의 용량은 특정 기간의 시간 동안 일시적으로 감량되거나, 또는 일시적으로 중단될 수 있다(즉, 휴약기). 휴약기 기간은 2일 내지 1년 사이에서 다양할 수 있으며, 단지 그 예로 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 10일, 12일, 15일, 20일, 28일, 35일, 50일, 70일, 100일, 120일, 150일, 180일, 200일, 250일, 280일, 300일, 320일, 350일, 또는 365일을 포함한다. 휴약기 동안의 용량 감소는 약 10% 내지 약 100%일 수 있으며, 단지 그 예로, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 100%를 포함한다.
일단 환자의 질환이 호전되었다면, 필요한 경우 유지량이 투여된다. 이어서, 투여량 또는 투여 빈도, 또는 그 둘 모두는 증상에 대한 함수로서 상기 호전된 질환 장애, 병태가 유지되는 수준으로 감소될 수 있다. 그러나, 환자는 임의의 증상시 장기적으로는 간헐적 치료를 필요로 할 수 있다.
상기 양에 상응하는는 주어진 작용제의 양은 특정 화합물, 질환 또는 병태 및 그의 중증도, 치료를 필요로 하는 피험체 또는 호스트의 아이덴티티(예컨대, 체중)과 같은 인자에 의해 달라지겠지만, 그럼에도 불구하고 이는 해당 경우를 둘러싼 특정 상황들, 예컨대, 투여되는 특정 작용제, 투여 경로, 치료될 병태, 및 치료될 피험체 또는 호스트에 따라 당업계에 알려져 있는 방식으로 결정될 수 있다. 그러나, 일반적으로 성인인 인간을 치료하는 데 사용되는 용량은 전형적으로 약 0.001 mg/일 내지 약 5,000 mg/일, 일부 실시양태에서, 약 1 mg/일 내지 약 1,500 mg/일 범위일 수 있다. 원하는 용량은 1회분의 용량으로, 또는 동시에 (또는 단시간에 걸쳐) 또는 적합한 간격으로, 예를 들어, 하루에 2회, 3회, 4회 또는 그 초과의 부분 용량으로서 투여되는 분할된 용량으로서 알맞게 제공될 수 있다.
본원에 기술된 약학 조성물은 정확한 투여량의 1회 투여에 적합한 단위제형일 수 있다. 단위 제형에 있어서, 제제는 적절한 양의 하나 이상의 화합물을 함유하는 단위 용량으로 분할된다. 단위 투여량은 분리된 양의 제제를 함유하는 패키지 형태일 수도 있다. 비제한적인 예로는 패키지된 정제 또는 캡슐, 및 바이알 또는 앰플 중의 분제가 있다. 수성 현탁액 조성물은 1회 용량의 재밀폐가 불가능한 용기에 패키지될 수 있다. 대안적으로, 다회 용량의 재밀폐가 가능한 용기가 사용될 수도 있으며, 이러한 경우, 조성물 내에 보존제를 포함하는 것이 전형적이다. 단지 예로서, 비경구 주사용 제제는 앰플을 포함하나, 이에 제한되지 않는 단위 제형, 또는 보존제가 첨가된 다회 용량의 용기로 제공될 수 있다.
본원에 기술된 화합물의 적절한 1일 투여량은 약 0.001 mg/kg 내지 약 30 mg/kg이다. 한 실시양태에서, 1일 투여량은 약 0.01 mg/kg 내지 약 10 mg/kg이다. 인간을 포함하나, 이에 제한되지 않는 거대 포유동에서 권고되는 1일 투여량은 약 0.1 mg 내지 약 1,000 mg 범위로서, 편의상 1회분 용량으로, 또는 제한하는 것은 아니지만, 하루에 최대 4회인 분할된 용량으로, 또는 서방성 형태로 투여된다. 경구 투여를 위해 적합한 단위 제형은 약 1 내지 약 500 mg의 활성 성분을 포함한다. 한 실시양태에서, 단위 투여량은 약 1 mg, 약 5 mg, 약, 10 mg, 약 20 mg, 약 50 mg, 약 100 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 400 mg, 또는 약 500 mg이다. 상술한 범위들은 단지 제시된 것일 뿐이며, 개별 치료 요법과 관련한 변수의 가짓수가 크기 때문에 이들 권고된 수치들로부터 상당히 벗어나는 것들도 통상적이다. 이러한 투여량들은 다수의 변수, 제한하는 것은 아니지만, 사용된 화합물의 활성, 치료되는 질환 또는 병태, 투여 모드, 개별 피험체의 요건, 치료될 질환 또는 병태의 중증도, 및 주치의의 판단에 따라 변경될 수 있다.
이러한 치료 요법의 독성과 치료 효능은 LD50(모집단 중 50%에 치명적인 용량) 및 ED50(모집단 중 50%에 치료적으로 효과적인 용량)의 측정을 포함하나, 이에 제한되지 않는, 세포 배양물 또는 실험 동물에서의 표준 약학적 방법에 의해 측정될 수 있다. 독성 효과와 치료 효과 사이의 용량비가 치료 지수이고, 이는 LD50 및 ED50 간의 비로서 표현될 수 있다. 높은 치료 지수를 나타내는 화합물이 바람직하다. 세포 배양물 검정법 및 동물 연구로부터 수득된 데이터는 인간에게 사용하기 위한 투여량 범위를 확립하는 데 사용될 수 있다. 상기 화합물의 투여량은 바람직하게는 최소 독성을 갖는 ED50을 포함하는 순환 농도 범위 내에 존재한다. 상기 투여량은 사용되는 제형 및 이용되는 투여 경로에 따라 상기 범위 내에서 달라질 수 있다.
조합 치료
화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 및 그의 조성물은 또한 치료될 질환에 대한 치료적 가치 때문에 선택된 다른 치료제들과 조합하여 사용될 수도 있다. 일반적으로, 본원에 기술된 조성물, 및 조합 요법이 사용되는 일부 실시양태에서, 다른 작용제들은 동일한 약학 조성물로 투여될 필요는 없으며, 서로 다른 물리적 및 화학적 특성들 때문에, 다른 경로에 의해 투여되어야 할 것이다. 투여 모드 및 가능하다면 동일한 약학 조성물로 투여할 수 있을 것인지의 가능여부에 관해서는 임상의가 알고 있는 지식 내에서 충분히 결정할 수 있다. 초기의 투여는 당업게에 알려져 있는 확립된 프로토콜에 따라 행해질 수 있고, 이후에는 관찰된 효과에 기반하여, 임상의가 투여량, 투여 방법 및 투여 시간을 변경할 수 있다.
특정 경우에서, 본원에 기술된 하나 이상의 화합물을 또 다른 치료제와 함께 조합하여 투여하는 것이 적절할 수도 있다. 단지 예로서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 화합물과 같은 본원의 화합물 중 하나를 투여받은 환자가 겪은 부작용 중의 하나가 구역질인 경우라면, 초기의 치료제와 함께 구역질 방지제를 조합하여 투여하는 것이 적절할 수도 있다. 또는, 단지 예로서, 본원에 기술된 화합물 중 하나의 치료적 유효성은 애주번트의 투여에 의해 증진될 수 있다(즉, 애주번트 그 자체로는 최소한의 치료적 이익을 가질 수 있지만, 또 다른 치료제와 조합하면, 환자에 대한 전반적인 치료적 이익은 증진된다). 또는, 단지 예로서, 환자가 경험한 이익은, 본원에 기술된 화합물 중 하나를 역시 치료적 이익을 갖는 또 다른 치료제(치료 요법도 포함)와 함께 투여함으로써 증가될 수 있다. 어느 경우든, 치료될 질환, 장애 또는 병태가 어떤 것이든 상관없이, 환자가 경험하는 전체적인 이익은 단순히 2종의 치료제의 첨가에 의해 가산될 수 있으며, 또한 환자도 이익이 상승하는 것을 경험할 수 있다.
특정 경우에서, 또 다른 치료제와의 조합은 국소 마취제를 사용한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "국소 마취제"라는 용어는 국소 마비 또는 통증 완화를 제공하는 약물을 의미한다. 본 발명과 조합하여 사용될 수 있는 국소 마취제의 대표적인 예로는 하기를 포함한다: 부피바카인, 레보부피바카인, 로피바카인, 디부카인, 프로카인, 클로로프로카인, 프릴로카인, 메피바카인, 에티도카인, 테트라카인 및 리도카인.
특정 경우에서, 또 다른 치료제와의 조합은 혈관수축제와의 것이다. 유용한 혈관수축제는 국소적으로 작용하여 혈류를 제한함으로써 주사된 약물을 투여된 부위에 유지시키는 것이다. 이는 전신에 영향을 주는 독성을 실질적으로 감소시키는 효과가 있다. 바람직한 혈관수축제로는 에피네프린과 페닐에피네프린과 같은 알파 아드레날린 작동성 수용체에 작용하는 것이 있다.
특정 경우에서, 또 다른 치료제와의 조합은 글루코코르티코이드와의 것이다. 글루코코르티코이드는 덱사메타손, 코르티손, 하이드로코르티손, 프레드니손, 베클로메타손, 베타메타손, 플루니솔리드, 메틸 프레드니손, 파라 메타손, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 알클로메타손, 암시노나이드, 클로베타솔, 플루드로코르티손, 디플루로손 디아세테이트, 플루오시놀론 아세토나이드, 플루오로메탈론, 플루란드레놀라이드, 할시노나이드, 메드리손, 모메타손, 및 그의 약학적으로 허용되는 염 및 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물 또는 수화물은 국소 마취제와 조합하여 사용된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물 또는 수화물은 비마약성 진통제와 조합하여 사용된다.
사용되는 화합물의 특정한 선택은 환자의 병태에 대한 주치의의 진단과 그의 판단 및 적절한 치료 프로토콜에 따라 달라질 것이다. 화합물은 질환, 장애 또는 병태의 성질, 환자의 상태, 및 사용되는 화합물의 실제 선택에 따라 공동으로(예컨대, 동시에, 본질적으로 동시에, 또는 동일한 치료 프로토콜 내에서), 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 치료 프로토콜 동안에 각각의 치료제의 투여 순서, 및 투여 반복 횟수의 결정은 치료될 질환과 환자의 상태를 평가한 후 의사가 알고 있는 지식 범위 내에서 충분히 이루어진다.
치료적으로 유효한 투여량은 약물이 조합 치료에 사용되는 경우에는 달라질 수 있다. 조합 치료 요법에 사용하기 위한 약물과 다른 작용제의 치료적으로 유효한 투여량을 실험적으로 결정하는 방법은 문헌에 기술되어 있다. 예를 들어, 독성의 부작용을 최소화하기 위해 규칙적인 투약법의 사용, 즉, 더 적은 용량으로 더 자주 제공하는 것에 대해서는 문헌에 광범위하게 기술된 바 있다. 조합 치료는 환자의 임상 관리를 보조하기 위해 다양한 시점에서 시작하고 중단하는 주기적인 치료를 추가로 포함한다.
본원에 기술된 조합 요법에 있어서, 공동 투여되는 화합물의 용량도 물론 사용되는 공동 약물의 유형, 사용되는 특정 약물, 치료될 질환 또는 병태 등에 따라 달라질 것이다. 추가로, 본원에 제공된 화합물을 하나 이상의 생물학적 활성제와 함께 공동 투여하는 경우, 상기 화합물은 상기 생물학적 활성제(들)와 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 순차적으로 투여되는 경우, 주치의가 단백질과 상기 생물학적 활성제(들)를 조합하여 투여하는 적합한 순서에 대해 결정할 것이다.
어느 경우에서든, 다수의 치료제들(본원에 기술된 화학식(I) 또는 (II)의 화합물 중 하나)이 임의의 순서로 또는 심지어는 동시에 투여될 수 있다. 동시에 투여되는 경우, 다수의 치료제들은 단일의 통합된 형태로, 또는 다중 형태로 제공될 수 있다(단지 예로서, 1회 주사로서 또는 2회의 개별 주사로서 제공). 치료제들 중 하나가 다회 분의 용량으로 제공될 수 있거나, 또는 둘 모두가 다회 분의 용량으로 제공될 수 있다. 동시에 투여하지 않는 경우, 다회 분의 용량 간의 시기는 0주 초과 내지 4주 미만으로 달라질 수 있다. 추가로, 상기 조합 방법, 조성물 및 제제는 단 2종의 작용제의 사용으로만 제한되지 않으며; 다수의 치료적 조합을 사용하는 것도 구상된다.
완화시키고자 하는 병태(들)를 치료, 예방 또는 호전시키기 위한 투여 용법은 다양한 요인들에 따라 변현될 수 있는 것으로 이해된다. 이러한 인자에는 피험체가 앓고 있는 장애 또는 병태 뿐만 아니라, 피험체의 연령, 체중, 성별, 식이 및 의학적 상태를 포함한다. 따라서, 실제 사용되는 투여 용법은 광범위하게 달라질 수 있는 바, 이에, 본원에 기재된 투여 용법들에서 벗어날 수도 있다.
본원에 개시된 조합 요법을 구성하는 약학 제제는 혼합된 제형일 수 있거나, 또는 실질적으로 동시 투여를 위해 의도된 별도의 제형들로 존재할 수 있다. 조합 요법을 구성하는 약학 제제는 또한 2단계 투여가 필요한 요법에 의해 투여되는 치료 화합물과 함께 순차적으로 투여될 수도 있다. 상기 2단계 투여 요법은 활성제의 순차적 투여 또는 별개의 활성제들의 간격을 둔 투여를 필요로 할 수 있다. 수회의 투여 단계들 사이의 시간 주기는 각각의 약학 제제의 특성, 예컨대, 약학 제제의 효능, 용해도, 생체이용률, 혈장 반감기 및 동적 프로파일에 따라 수분 내지 수시간의 범위일 수 있다. 표적 분자 농도의 일중 변동도 최적의 투약 간격을 결정할 수 있다.
추가로, 본원에 기술된 화합물은 환자에게 추가적인 이익 또는 상승적인 이익을 제공할 수 있는 절차와 조합하여 사용될 수도 있다. 단지 예로서, 환자들은 본원에 개시된 화합물의 약학 조성물 및/또는 다른 치료제들과의 조합물이, 해당 개체가 특정 질환 또는 병태와 상관관계가 있는 것으로 알려진 돌연변이체 유전자의 보인자인지의 여부를 측정하는 유전자 검사와 조합되는, 본원에 기술된 방법에서 치료적 및/또는 예방적 이익을 찾을 것으로 기대된다.
본원에 기술된 화합물 및 조합 요법은 질환 또는 병태의 발병 이전, 그 동안 또는 그 이후에 투여될 수 있으며, 화합물을 포함하는 조성물의 투여 시기는 달라질 수 있다. 따라서, 예를 들어, 상기 화합물은 예방제로서 사용될 수 있고, 질환 또는 병태의 발병을 예방하기 위해 병태 또는 질환을 발생시킬 수 있는 경향이 있는 피험체에게 연속적으로 투여될 수 있다. 상기 화합물 및 조성물은 증상이 발병되는 동안, 또는 증상이 발병된 후 가능한 빨리 피험체에게 투여될 수 있다. 상기 화합물의 투여는 증상 발병 후 처음 48시간 이내, 바람직하게는 증상 발병 후 처음 48시간 이내, 더욱 바람직하게는 증상 발병 후 처음 6시간 이내, 및 가장 바람직하게는 증상 발병 후 처음 3시간 이내에 시작될 수 있다. 초기의 투여는 실행가능한 임의의 경로, 예컨대, 예를 들어, 정맥내 주사, 볼루스 주사, 약 5분 내지 약 5시간에 걸친 주입을 통해, 환제, 캡슐, 경피용 패치, 구강 전달 등, 또는 그의 조합을 통해 이루어질 수 있다. 화합물은 질환 또는 병태의 발병이 감지되거나 의심된 후 실행가능한 대로 최대한 빨리, 및 상기 질환의 치료에 필요한 시간, 예컨대, 예를 들어, 1일 내지 약 3개월 동안 투여되는 것이 바람직하다. 치료 기간은 각 피험체마다 다를 수 있으며, 해당 기간은 공지된 기준을 사용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 화합물 및 상기 화합물을 함유하는 제제는 적어도 2주, 바람직하게는 약 1개월 내지 약 5년 동안 투여될 수 있다.
키트 /제조 물품
본원에 기술된 치료적 적용으로 사용하기 위해, 키트와 제조 물품 또한 본원에 기술된다. 상기 키트는 담체, 패키지, 또는 바이알, 튜브 등과 같은 하나 이상의 용기들을 수용하도록 구획화된 용기를 포함할 수 있으며, 이러한 경우 각각의 상기 용기(들)는 본원에 기술된 방법에서 사용되는 개별 요소들 중 하나를 포함하고 있다. 적합한 용기로는, 예를 들어, 병, 바이알, 시린지 및 시험관을 포함한다. 용기들은 다양한 물질, 예컨대, 유리 또는 플라스틱으로 제조될 수 있다.
예를 들어, 상기 용기(들)는 하나 이상의 본원에 기술된 화합물을, 임의적으로, 본원에 개시된 또 다른 작용제와의 조성물로, 또는 그와 조합하여 포함할 수 있다. 상기 용기(들)는 임의적으로 멸균된 접근 포트를 갖는다(예를 들어, 상기 용기는 정맥내 주사액 백 또는 피하 주사 바늘에 의해 관통될 수 있는 마개를 갖는 바이알일 수 있다). 상기 키트는 임의적으로 화합물과 함께 본원에 기술된 방법에서 해당 키트를 사용하는 것과 관련된 식별을 위한 설명서 또는 라벨 또는 지침서를 포함한다.
키트는 전형적으로 본원에 기술된 화합물의 사용을 위해 상업적으로나 사용자의 입장에서 바람직한 하나 이상의 다양한 물질(예컨대, 임의적으로 농축된 형태의 시약, 및/또는 장치)을 각각 구비하는 하나 이상의 추가의 용기를 포함할 수 있다. 상기 물질의 비제한적인 예로는 완충제, 희석제, 필터, 바늘, 시린지; 캐리어, 패키지, 용기, 내용물 및/또는 사용 설명을 열거하고 있는 바이알 및/또는 튜브 라벨, 및 사용 지침서를 기재한 패키지 인서트를 포함한다. 지침서 세트 또한 전형적으로 포함될 것이다.
라벨은 용기 상에 존재하거나 용기에 포함될 수 있다. 라벨을 형성하는 문자, 숫자 또는 다른 기호들이 용기 자체 내에 부착되거나, 성형되거나 또는 식각되는 경우, 라벨은 용기 상에 존재할 수 있고; 라벨이 해당 용기를 보유하고 있는 용기 또는 캐리어 내에 존재하는 경우, 라벨은 예컨대, 패키지 인서트로서 용기에 포함될 수 있다. 라벨은 내용물이 특정 치료 적용을 위해 사용될 것임을 표시하는 데 사용될 수 있다. 상기 라벨은 또한 본원에 기술된 방법에서와 같이 내용물의 사용법을 표시할 수도 있다.
실시예
본 실시예는 단지 예시의 목적으로 제공되는 것이며, 본원에 제공된 청구범위의 범주를 제한하는 것은 아니다. 본원에 기술된 화합물의 합성에 사용된 출발 물질과 시약은 합성되거나, 또는 예컨대, 제한하는 것은 아니지만, 시그마-알드리치 코포레이션, 아크로스 오가닉스, 플루카(Fluka) 및 피셔 사이언티픽, 아카팜(Arkpharm), 에아민 스토어(Enamine Store), 및 오크우드 케미칼즈(Oakwood Chemicals)와 같은 상업적 공급원으로부터 입수될 수 있다.
합성예
실시예 1: ( E )-2- 메톡시 -4-((8- 메틸논 -6- 엔아미도 ) 메틸 )페닐 2-((메틸아미노)메틸)-4-(2,5,8,11-테트라옥사테트라데칸-14-오일)피페라진-1-카복실레이트(화합물 1)의 합성
Figure pct00036
일반 방법 1( Boc 보호)
교반 막대, 응축기, 및 Ar 유입구가 장착된 Ar 퍼징된, 500 mL 3목 RBF를 아민 함유 출발 물질 및 iPrOH로 충전시켰다. 0℃로 냉각시킨 후, iPrOH 중 Boc2O 용액을 1시간 동안에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 18 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(250 mL)로 희석하고, 유기상을 Na2CO3(3 x 250 mL) 포화 용액, 염수(3 x 250 mL)로 세척하고, MgSO4(10 g) 상에서 건조시키고, 와트만(Whatman) #4 여과지로 여과하고, 진공 농축시켜 원하는 생성물을 수득하였다.
화합물 A 제조:
일반 방법 1에 따라, iPrOH(125 mL) 중 메틸(피라진-2-일메틸)아민(15.0 g, 121.8 mmol)을 iPrOH(25 mL) 중 Boc2O(31.9 g, 146.2 mmol)의 용액을 반응시켜 갈색 오일로서 화합물 A(29.2 g)를 수득하였다.
Figure pct00037
일반 방법 2(수소화):
2 ℓ 수소화 플라스크를 출발 물질, 1,1,2-트리클로로에탄, 메탄올로 충전시키고, 1 h 동안 Ar를 살포하였다. Pd/C(10 wt%) 및 Pt/C(10 wt%)를 H2O 중에 현탁시키고, Ar 유동하에 수소화 플라스크에 주의를 기울여 첨가하였다. 반응 플라스크를 72 h 동안 70 psi로 Parr 진탕기 수소화 장치에서 진탕시켰다. 촉매를 셀라이트(Celite)를 통해 여과하고, 여액을 농축시켜 원하는 생성물을 수득하였다. 미정제 고체를 iPrOH 중에 현탁시키고, 재농축시켰다. 생성된 생성물을 수집한 후, 48 h 동안 고 진공하에 건조시켜 원하는 생성물을 수득하였다.
화합물 B의 제조:
일반 방법 2에 따라, 메탄올(800 mL) 중 화합물 A(27.2 g, 121.9 mmol) 및 1,1,2-트리클로로에탄(35.8 g, 24.8 mL, 268.1 mmol)을 70 psi H2 하에 30 mL H2O 중 Pd/C(10 wt%, 1.30 g, 1.22 mmol), Pt/C(10 wt%, 2.38 g, 1,22 mmol)와 함께 Parr 진탕기 수소화 장치에서 진탕시켜 점착성 연한 황색 고체로서 화합물 B(31.3 g, 2단계에 걸쳐 97%)를 수득하였다.
Figure pct00038
화합물 C의 제조:
교반 막대 및 500 mL 추가 깔때기가 장착된 Ar 퍼징된, 5 L RBF를 화합물 B(23.4 g, 87.8 mmol), Na2CO3(8.1 g, 82.4 mmol), 및 EtOH(2.0 L)로 충전시켰다. 생성된 용액을 rt에서 1 h 동안 교반하였다. EtOH(700 mL) 중 Fmoc-클로라이드(25.0 g, 4.76 mmol)의 용액을 3시간 동안에 걸쳐 적가하였다. 생성된 용액을 rt에서 18 h 동안 교반하였다. 반응을 Na2CO3 포화 용액(2.0 L) 및 염수(1.0 L)로 ??칭하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(3 x 2.0 L)로 추출하고, 유기 추출물을 염수(3 x 1.0 L)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 미정제 황색 오일을 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제한 후, 진공하에서 밤새도록 건조시켜 백색 고체로서 화합물 C(24.5 g, 62%)를 수득하였다.
Figure pct00039
화합물 D의 제조:
교반 막대 및 Ar 유입구가 장착된 Ar 퍼징된 250 mL 둥근 바닥 플라스크를 캡사이신(2.82 g, 9.2 mmol), 4-니트로페닐 클로로포르메이트(1.95 g, 9.7 mmol) 및 아세토니트릴(75 mL)로 충전시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(4.8 mL, 27.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 2 h 동안 교반하였다. 화합물 C(5.0 g, 11.1 mmol) 및 하이드록시벤조트리아졸·H2O(0.179 g, 0.92 mmol)를 반응물에 첨가하고, 생성된 용액을 rt에서 18 h 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 100 mL의 에틸 아세테이트로 희석하고, NH4Cl 포화 수용액(5 x 100 mL), 염수(3 x 100 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 미정제 밝은 황색 오일을 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 순수한 백색 고체로서 화합물 D(3.89 g, 54%)를 수득하였다.
Figure pct00040
일반 방법 3( FMOC 탈보호 ):
교반 막대가 장착된 RBF를 FMOC 보호된 중간체 및 CH2Cl2로 충전시켰다. 디에틸아민을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고, 미정제 연한 황색 오일을 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다.
화합물 E의 제조:
일반 방법 3에 따라, CH2Cl2(65 mL) 중 화합물 D(3.89 g, 4.97 mmol) 및 디에틸아민(65 mL)을 반응시켜 포말형 백색 고체로서 화합물 E(1.78 g, 64%)를 수득하였다.
Figure pct00041
일반 방법 4(PEG- 카복실산과의 아미드 결합 커플링):
교반 막대 및 Ar 유입구가 장착된 Ar 퍼징된 플레임 건조된 100 mL RBF를 PEG-카복실산, HATU (1-[비스(메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트), 및 THF(50 mL)로 충전시켰다. 용액을 얼음 배쓰에서 0℃로 냉각시키고, 10분 동안 용액에 Ar을 버블링하였다. 이어서, 디이소프로필에틸아민(DIPEA)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 2시간 후, 아민 출발 물질을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 75 mL EtOAc로 희석하고, NaHCO3(3 x 100 mL) 포화 용액, NH4Cl(3 x 100 mL) 포화 용액, 염수(3 x 100 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 생성된 미정제 물질을 플래쉬 크로마토그래피 또는 분취형 HPLC를 통해 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다.
화합물 F의 제조:
일반 방법 4에 따라, COOH-CM-PEG[3]-OMe(274 mg, 1.16 mmol), HATU(474 mg, 1.25 mmol), DIPEA(484 mg, 0.65 mL, 3.74 mmol)를 화합물 E(500 mg, 0.89 mmol)와 반응시켜 미정제 화합물 F를 수득하였다. 이를 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 투명한 점성 오일로서 화합물 F(493 mg, 71%)를 수득하였다.
Figure pct00042
일반 방법 5( Boc 탈보호 ):
교반 막대 및 Ar 유입구가 장착된 Ar 퍼징된 플레임 건조된 RBF를 Boc 보호된 프로드럭 및 Et2O(20 mL)로 충전시켰다. 용액을 얼음 배쓰에서 0℃로 냉각시키고, 교반 용액에 Ar을 버블링하였다. 20분 동안 Ar로 용액을 퍼징한 후, Et2O 중 HCl(2.0 M, 20 mL)을 시린지를 통해 교반 용액으로 옮겨 놓았다. 에테르성 HCl 첨가시, 용액은 즉시 불투명한 백색으로 변색되었고, 물질이 플라스크 측면에 침착됨에 따라 천천히 투명해졌다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고, 고 진공하에 12 h 동안 두었다. 이어서, 미정제 생성물을 최소량의 CH2Cl2 중에 용해시키고, 헥산/Et2O(50 mL, 1:1)를 함유하는 원심분리관에 천천히 첨가하였다. 생성된 고도의 점성을 띠는 회백색 침전물을 펠릿으로 원심분리하고, 상청액을 경사분리하였다. 생성물을 용해시키고, 추가로 3회에 걸쳐 침전시켜 순수한 프로드럭을 수득하였다.
화합물 1의 제조:
일반 방법 5에 따라, 화합물 F(442 mg, 0.57 mmol)를 화합물 1(자유 유동 회백색 분말, 388 mg, 96%)로 전환시켰다.
Figure pct00043
실시예 2: ( E )-2- 메톡시 -4-((8- 메틸논 -6- 엔아미도 ) 메틸 )페닐 2-((메틸아미노)메틸)-4-(2,5,8,11,14,17,20-헵타옥사트리코산-23-오일)피페라진-1-카복실레이트(화합물 2)의 합성
Figure pct00044
화합물 G의 제조:
일반 방법 4에 따라, COOH-CM-PEG[6]-OMe(400 mg, 1.09 mmol), HATU(445 mg, 1.17 mmol), DIEA(466 mg, 0.63 mL, 3.60 mmol)를 화합물 E(507 mg, 0.90 mmol)와 반응시켜 미정제 화합물 G를 제조하였다. 이를 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 투명한 점성 오일로서 화합물 G(716 mg, 87%)를 수득하였다.
Figure pct00045
화합물 2의 제조:
일반 방법 5에 따라, 화합물 G(665 mg, 0.73 mmol)를 화합물 2(점성 연한 황색 오일, 553 mg, 89%)로 전환시켰다.
Figure pct00046
실시예 3: ( E )-2- 메톡시 -4-((8- 메틸논 -6- 엔아미도 ) 메틸 )페닐 4-(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29-데카옥사도트리아콘탄-32-오일)-2-((메틸아미노)메틸)피페라진-1-카복실레이트(화합물 3)의 합성
Figure pct00047
화합물 G의 제조:
일반 방법 4에 따라, COOH-CM-PEG[9]-OMe(400 mg, 0.80 mmol), HATU(331 mg, 0.87 mmol), DIPEA(347 mg, 0.47 mL, 2.68 mmol)를 화합물 E(373 mg, 0.67 mmol)와 반응시켜 미정제 화합물 H를 제조하였다. 이를 HPLC를 통해 정제하여 투명한 점성 오일로서 화합물 H(519 mg, 74%)를 수득하였다.
Figure pct00048
화합물 3의 제조:
교반 막대 및 Ar 유입구가 장착된 Ar 퍼징된 플레임 건조된 100 mL RBF를 화합물 H(463 mg, 0.44 mmol) 및 메탄올성 HCl(3 M, 50 mL)로 충전시켰다. 용액을 오일 배쓰에서 40℃로 가열하고, 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고, 고 진공하에 12 h 동안 두었다. 이어서, 미정제 생성물을 최소량의 CH2Cl2 중에 용해시키고, 헥산/Et2O(50 mL, 1:1)를 함유하는 원심분리관에 천천히 첨가하였다. 생성된 고도의 점성을 띠는 회백색 침전물을 펠릿으로 원심분리하고, 상청액을 경사분리하였다. 생성물을 용해시키고, 추가로 3회에 걸쳐 침전시켜 점성 황색 오일로서 화합물 3(391 mg, 91%)을 수득하였다.
Figure pct00049
실시예 4: ( E )-2- 메톡시 -4-((8- 메틸논 -6- 엔아미도 ) 메틸 )페닐 4-(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38-트리데카옥사헨테트라콘탄-41-오일)-2-((메틸아미노)메틸)피페라진-1-카복실레이트(화합물 4)의 합성
Figure pct00050
화합물 I의 제조:
일반 방법 4에 따라, COOH-CM-PEG[12]-OMe(400 mg, 0.63 mmol), HATU(262 mg, 0.69 mmol), DIEA(274 mg, 0.37 mL, 2.12 mmol)를 화합물 E(295 mg, 0.53 mmol)와 반응시켜 미정제 화합물 I를 제조하였다. 이를 HPLC를 통해 정제하여 투명한 점성 오일로서 화합물 I(338 mg, 54%)를 수득하였다.
Figure pct00051
화합물 4의 제조:
일반 방법 5에 따라, 화합물 I(303.5 mg, 0.26 mmol)를 화합물 4(점성 황색 오일, 214 mg, 75%)로 전환시켰다.
Figure pct00052
실시예 5: ( E )-2- 메톡시 -4-((8- 메틸논 -6- 엔아미도 ) 메틸 )페닐 2-(( 메틸아미 노)메틸)피페라진-1-카복실레이트(화합물 5)의 합성
Figure pct00053
교반 막대 및 Ar 유입구가 장착된 Ar 퍼징된 플레임 건조된 50 mL RBF를 화합물 E(150 mg, 0.27 mmol) 및 메탄올성 HCl(3 M, 20 mL)로 충전시켰다. 용액을 오일 배쓰에서 40℃로 가열하고, 5 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고, 고 진공하에 12 h 동안 두었다. 이어서, 미정제 생성물을 최소량의 CH2Cl2 중에 용해시키고, Et2O(50 mL)를 함유하는 원심분리관에 천천히 첨가하였다. 생성된 회백색 침전물을 펠릿으로 원심분리하고, 상청액을 경사분리하였다. 생성물을 용해시키고, 추가로 3회에 걸쳐 침전시켜 회백색 고체로서 화합물 5(103 mg, 77%)를 수득하였다.
Figure pct00054
실시예 6: ( E )-2- 메톡시 -4-((8- 메틸논 -6- 엔아미도 ) 메틸 )페닐 4- 메틸 -2-(( 메틸아미노 )메틸)피페라진-1-카복실레이트(화합물 6)의 합성
Figure pct00055
화합물 J의 제조:
교반 막대 및 Ar 유입구가 장착된 Ar 퍼징된 50 mL 둥근 바닥 플라스크를 화합물 E(200 mg, 0.36 mmol), 트리에틸아민(44 mg, 0.06 mL, 0.43 mmol), CH2Cl2(20 mL)로 충전시키고, 얼음 배쓰에서 0℃로 냉각시켰다. 10 min 동안 교반한 후, 이어서, 아이오도메탄(511 mg, 0.22 mL, 3.60 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 rt에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고, 미정제 물질을 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 회백색 고체로서 화합물 J를 수득하였다. LC-MS: m/z 계산치 C31H51N4O6 [M + H]+ 575.4, 실측치 575.4.
화합물 6의 제조:
교반 막대 및 Ar 유입구가 장착된 Ar 퍼징된 플레임 건조된 50 mL RBF를 중간체 J(206.6 mg, 0.36 mmol) 및 메탄올성 HCL(3 M, 20 mL)로 충전시켰다. 용액을 오일 배쓰에서 40℃로 가열하고, 18 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고, 고 진공하에 12 h 동안 두었다. 이어서, 미정제 생성물을 최소량의 EtOH 중에 용해시키고, Et2O/헥산(50 mL, 1:1)을 함유하는 원심분리관에 천천히 첨가하였다. 생성된 회백색 침전물을 펠릿으로 원심분리하고, 상청액을 경사분리하였다. 생성물을 용해시키고, 추가로 3회에 걸쳐 침전시켜 회백색 고체로서 화합물 6(89.7 mg, 2단계에 걸쳐 52%)를 수득하였다.
Figure pct00056
실시예 7: ( E )-2- 메톡시 -4-((8- 메틸논 -6- 엔아미도 ) 메틸 )페닐 4-아세틸-2-((메틸아미노)메틸)피페라진-1-카복실레이트(화합물 7)의 합성
Figure pct00057
화합물 L의 제조:
교반 막대 및 Ar 유입구가 장착된 Ar 퍼징된 100 mL 둥근 바닥 플라스크를 화합물 E(500 mg, 0.89 mmol), CH2Cl2(40 mL)로 충전시키고, 얼음 배쓰에서 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민(99.3 mg, 0.14 mL, 0.98 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 10 min 동안 교반하였다. 이어서, 아세틸 클로라이드(84.0 mg, 0.076 mL, 1.07 mmol)를 첨가하고, 0℃에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고, 미정제 회백색 고체를 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 백색 고체로서 화합물 L(464 mg, 87%)을 수득하였다.
Figure pct00058
화합물 7의 제조:
일반 방법 E에 따라, 화합물 L(414 mg, 0.69 mmol)을 화합물 7(자유 유동 백색 분말, 362 mg, 98%)로 전환시켰다.
Figure pct00059
실시예 8: ( E )-4-에틸 1-(2- 메톡시 -4-((8- 메틸논 -6- 엔아미도 ) 메틸 )페닐) 2-((메틸아미노)메틸)피페라진-1,4-di카복실레이트(화합물 8)의 합성
Figure pct00060
화합물 K의 제조:
교반 막대 및 Ar 유입구가 장착된 Ar 퍼징된 25 mL 둥근 바닥 플라스크를 화합물 E(150 mg, 0.27 mmol), CH2Cl2(15 mL)로 충전시키고, 얼음 배쓰에서 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민(32 mg, 45 mL, 0.32 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 10 min 동안 교반하였다. 이어서, 에틸 클로로포르메이트(32 mg, 28 mL, 0.30 mmol)를 첨가하고, 0℃에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고, 솜털형 회백색 고체로서 화합물 K를 추가 정제 없이 사용하였다.
화합물 8의 제조:
교반 막대 및 Ar 유입구가 장착된 Ar 퍼징된 플레임 건조된 25 mL RBF를 화합물 K(170.9 mg, 0.27 mmol) 및 메탄올성 HCl(3 M, 10 mL)로 충전시켰다. 용액을 오일 배쓰에서 40℃로 가열하고, 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고, 고 진공하에 12 h 동안 두었다. 이어서, 미정제 생성물을 최소량의 EtOH 중에 용해시키고, Et2O/헥산(50 mL, 1:1)을 함유하는 원심분리관에 천천히 첨가하였다. 생성된 백색 침전물을 펠릿으로 원심분리하고, 상청액을 경사분리하였다. 생성물을 용해시키고, 추가로 3회에 걸쳐 침전시켜 백색 고체로서 화합물 8(55 mg, 2단계에 걸쳐 < 99%)를 수득하였다.
Figure pct00061
시험관내 검정법
실시예 9: 가용성 검정법
본원에 기술된 화합물의 수용해도를 측정하기 위해, 하기 화합물의 HCl 염을 DI 수 중 50 또는 100 mg/mL로 인큐베이션 시키고, 불용성 물질에 대해 시각적으로 검사하였다.
Figure pct00062
실시예 10: 시험관내 (pH 안정성) 검정법
본원에 기술된 화합물로부터의 모체 약체(예컨대, 캡사이신)의 방출을 여러 화합물의 안정성 검사에 의해 입증한다. 본원에 기술된 화합물은 특정 pH에의 노출시, 분자내 고리화-방출 반응의 반감기가 측정된, pH 활성화된 프로드럭의 예이다. 분자내 고리화-방출 반응을 통해 그 결과로 모체 약물 방출과 함께 동시에 사이클릭 우레아아 형성된다.
화합물을 명시된 완충제/생물학적 매질 중에서 인큐베이션시켰다. 반응을 실온 또는 37℃에서 수행하였다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물의 고리화-방출 시험을 위해 완충제 중에 사용될 수 있는 추가의 일반 성분/제제로는 N-(2-아세트아미도)-2-아미노에탄술폰산, N-(2-아세트아미도)이미노디아세트산, 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판디올, 비카보네이트의 염, N,N-비스(2-하이드록시에틸)글리신, 2-비스(2-하이드록시에틸)아미노-2-(하이드록시메틸)-1,3-프로판디올, 3-(사이클로헥실아미노)-1-프로판술폰산, 2-(사이클로헥실아미노)에탄술폰산, 카보네이트의 염, 시트레이트의 염, 4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진프로판술폰산, 글리신의 염, 글리실-글리신의 염, 4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-에탄술폰산, 4-모르폴린에탄술폰산, 4-모르폴린프로판술폰산, 1,4-피페라진디에탄술폰산, 포스페이트의 염, 타르트레이트의 염, 2-[(2-하이드록시-1,1-비스(하이드록시메틸)에틸)아미노]에탄술폰산, 트리스(2-하이드록시에틸)아민, 및 EDTA의 염을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
샘플을 특정 시점에 수집하고, 아세토니트릴 용액 중 1.0% TFA로 ??칭하여 고리화-방출 반응을 정지시키고, HPLC에 의해 혈장 뇌척수액(CSF) 중 방출된 캡사이신, 사이클릭 우레아 부산물 형성, 및 출발 화합물의 소비량에 대해 분석하였다. 표 1에 제시된 바와 같이, 아실화된 프로드럭(화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 7, 및 화합물 8) 및 비아실화된 프로드럭(화합물 5 및 화합물 6), 둘 모두 모의된 생리학적 조건하에서 신속한 분자내 고리화-방출을 보였다(즉, 모든 프로드럭은 pH 7.4 & 37℃에서 < 5 min인 캡사이신으로의 전환 반감기를 보였다). 그러나, 하기 표 2에 제시된 바와 같이, 아실화된 피페라진 프로드럭(화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 7, 및 화합물 8)은 비아실화된 프로드럭(화합물 6)과 비교하였을 때, 실온(RT)하에 pH 4.5에서 예상 밖의 유의적인 안정성 증가를 보였다. 따라서, 본원에 기술된 아실화된 피페라진 프로드럭이 pH 4.5에서 증가된 용액 상태 안정성을 입증하였는 바, 이들 프로드럭은 활성 약물(즉, 캡사이신)으로의 실질적인 전환 없이, 투여 이전에 프로드럭의 투약용 제제의 보관/조작을 위해 합당한 시간 윈도우(예컨대, 0-4시간)를 제공하여야 한다.
Figure pct00063
약동학적 검정법
실시예 11: 래트에게로의 경막외 투여 후 시험 화합물의 혈장 & CSF 시간적 추이
경막외 투약: 화합물 1 내지 화합물 4 및 화합물 7을 주사용 멸균수에 용해시키고, pH를 4.5로 조정한 후, 경막외 주사를 통해 수컷 스프라그 돌리(Sprague-Dawley) 래트에 투약하였다. 화합물 1 내지 화합물 4 및 화합물 7을 mg/kg(체중)으로 투약하고, 동몰량으로 몰을 보정한다. 특정 시점에서, 혈액 샘플(0.25 mL)을 경부 정맥 캐뉼러로부터, 항혈액응고제로서 K2EDTA 및 생체외에서의 프로드럭의 전환을 막기 위한 안정제로서 2.5 M 시트레이트 완충제(pH 3.0) 10 ㎕를 함유하는 관 내로 수집하고, 혈장을 위해 프로세싱하였다. 각 래트로부터 투약 전 및 투약 후 10분 및 30분, 및 1시간, 2시간 및 4시간째에 혈장 샘플을 수집하였다. 특정 시점에서, CSF 샘플(0.05 mL)을 CM 탭을 통해 항혈액응고제로서 K2EDTA 및 생체외에서의 프로드럭의 전환을 막기 위한 안정제로서 2.5 M 시트레이트 완충제(pH 3.0) 10 ㎕를 함유하는 관 내로 수집하였다. 각 래트로부터 투약 전 및 투약 후 10분 및 30분, 및 1시간째에 CSF 샘플을 수집하였다. 시험 화합물로부터 캡사이신 및/또는 생성된 사이클릭 우레아의 혈장 및 CSF 농도를 측정하였고, 이는 도 1, 도 2, 및 도 3에 제시되어 있다. 도 3에 제시되어 있는 바와 같이, 생성된 사이클릭 우레아는 관찰된 바, 시간 경과에 따라 차별적인 CSF 투과를 보였다. 화합물 1의 사이클릭 우레아는 그의 상응하는 프로드럭을 동몰량인 용량으로 래트에 경막외로 투약하였을 때, 몰량 기준으로 최소량의 생성된 사이클릭 우레아 노출을 보였다.
본원에 기술된 실시예 및 실시양태는 단지 예시 목적인 것이며, 일부 실시양태에서, 다양한 수정 또는 변형은 본 개시내용의 범위 및 첨부된 청구범위의 범주 내에 포함되어야 한다.

Claims (43)

  1. 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 수화물:
    Figure pct00064

    상기 식에서,
    Y는 페놀성 TRPV1 작용제이고, 여기서, 페놀성 하이드록실 기의 수소 원자가
    Figure pct00065
    에 대한 공유 결합으로 치환되고;
    R1은 수소 또는 C1-C6알킬이고;
    R2는 -(CH2CH2O)nR3, -C(O)(CH2)mO(CH2CH2O)nR3, -C(O)O(CH2CH2O)nR3, -C(O)N(R4)(CH2CH2O)nR3, -C(O)R5, -C(O)OR5, 또는 -C(O)N(R4)(R5)이고;
    R3은 수소 또는 C1-C6알킬이고;
    R4는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
    R5는 C1-C50알킬이고;
    m은 1-10이고;
    n은 1-50이고;
    p가 1-9이다.
  2. 제1항에 있어서, R2가 -(CH2CH2O)nR3, -C(O)(CH2)mO(CH2CH2O)nR3, -C(O)O(CH2CH2O)nR3, 또는 -C(O)N(R4)(CH2CH2O)nR3인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 -C(O)(CH2)mO(CH2CH2O)nR3인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, m이 1-5인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, m이 2인 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 -(CH2CH2O)nR3인 화합물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 -C(O)O(CH2CH2O)nR3인 화합물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 -C(O)N(R4)(CH2CH2O)nR3인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R4가 수소인 화합물.
  10. 제8항에 있어서, R4가 C1-C6알킬인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 수소인 화합물.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 C1-C6알킬인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, R3이 -CH3인 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1-30인 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, n이 2-20인 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, n이 2-12인 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, n이 4-10인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, R2가 -C(O)R5인 화합물.
  19. 제1항에 있어서, R2가 -C(O)OR5인 화합물.
  20. 제1항에 있어서, R2가 -C(O)N(R4)(R5)인 화합물.
  21. 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 C1-C25알킬인 화합물.
  22. 제18항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 C1-C10알킬인 화합물.
  23. 제18항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 C1-C5알킬인 화합물.
  24. 제23항에 있어서, R5가 -CH3인 화합물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 C1-C6알킬인 화합물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 C1-C3알킬인 화합물.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 -CH3인 화합물.
  28. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 -CH2CH3인 화합물.
  29. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 수소인 화합물.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, p가 1인 화합물.
  31. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, p가 2인 화합물.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, Y가
    Figure pct00066
    이고; R6이 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -C(O)OC1-C6알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)2, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6알킬), -SO2N(C1-C6알킬)2, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6플루오로알콕시, C2-C9헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, C1-C9헤테로아릴, C6-C10아릴옥시, C1-C6알킬티오, C6-C10아릴티오, C1-C6알킬술폭시드, C6-C10아릴술폭시드, C1-C6알킬술폰, 및 C6-C10아릴술폰으로부터 선택되고; J가 -NHC(O)R7 또는 -C(O)OR7이고; R7이 임의적으로 할로겐, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -C(O)OC1-C6알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)2, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6알킬), -SO2N(C1-C6알킬)2, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6플루오로알콕시, C2-C9헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, C1-C9헤테로아릴, C6-C10아릴옥시, C1-C6알킬티오, C6-C10아릴티오, C1-C6알킬술폭시드, C6-C10아릴술폭시드, C1-C6알킬술폰, 및 C6-C10아릴술폰으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환된 C1-C12알킬인 화합물.
  33. 제32항에 있어서, J가 -NHC(O)R7인 화합물.
  34. 제32항에 있어서, J가 -C(O)OR7인 화합물.
  35. 제32항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 비치환된 C1-C12알킬인 화합물.
  36. 제32항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 C1-C6알콕시인 화합물.
  37. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, Y가
    Figure pct00067
    인 화합물.
  38. 제37항에 있어서, Y가
    Figure pct00068
    인 화합물.
  39. 하기 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 수화물:
    Figure pct00069
    .
  40. 하기 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 수화물:
    Figure pct00070
    .
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 수화물, 및 약학적으로 허용되는 희석제, 부형제 또는 결합제를 포함하는 약학 조성물.
  42. 피험체에게 치료 유효량의, 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함하는, 피험체에서 통증을 치료하는 방법.
  43. 제42항에 있어서, 통증이 암과 연관된 것인 방법.
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