JPH11505258A - 小腸における消化および吸収を改善させる脂肪酸を含む組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、胃腸管通過を遅らせて胃腸管滞留時間を延長させ、それによって、摂取栄養物および／または薬理学的活性剤の小腸での提示および吸収を至適にする方法および組成物を提供する。本発明はさらに、薬理学的活性剤の生物学的利用能および治療有効性を増強させる方法および組成物を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 小腸における消化および吸収を改善させる脂肪酸を含む組成物 発明の分野 本発明は、胃腸管への管腔内容物の提示を調節する方法および薬学的組成物に 関する。 発明の背景 胃腸管の主な機能は、食物の処理および吸収である。保存および消化器官であ る胃は、小腸における食物の消化および吸収の条件を最適にするよう働く。胃の 後、大腸の前に存在するのが小腸で、これは十二指腸、空腸、および回腸という ３つの領域を含む。小腸の主な機能は、消化された栄養物の吸収である。 胃腸管内の食物の通過は、栄養物の消化および吸収に至るが、摂取された食物 の組成によって影響を受ける阻害性および刺激性の自発運動機構を含む複雑なシ ステムによって調節されている。小腸にある特異的センサーは、脂肪、蛋白質、 炭水化物、浸透圧、酸性、および食物の大きさに反応する。これらのセンサーは 、推進性および阻害性の運動活動を活性化し、この活動が通過を制御し、それに よって物質残さの小腸滞留時間の長さを短縮または延長する。消化および吸収は いずれも、時間を要する過程であるため、小腸通過速度は、胃腸管内の消化およ び吸収の速度、程度、および位置（十二指腸、空腸、回腸または大腸）にとって 非常に重要である。 物質が小腸粘膜と接触する時間は、消化および吸収の効率にとって極めて重要 である。したがって、消化管運動性および物質の胃腸管通過時間を制御すれば、 吸収機構に負荷がかかり、結果的に大腸に管内容物が溢れるということ（基質が あまりにも急速に通過し、既に最大負荷となっている小腸表面の吸収能力を超え る場合には、起こりうる）が避けられると共に、最適な消化および吸収表面の利 用が確実に行えると考えられる。 摂取された脂質の吸収における重要な段階は、胃からの排出を制御しながら胃 に始まり、それによって消化管運動性を調節する阻害性および刺激性の機構のシ ステムが動き始める。一度食物が小腸に入って栄養物感受性阻害センサーを誘発 すると、これらの機構は胃内容物の十二指腸への早期排出を防止し、それは脂質 吸収能を圧倒すると考えられる。しかし、食事の最初、すなわち栄養物誘発性阻 害機構が十分に活性化される前では、負荷に応じて、脂肪は制御を受けることが できず胃から押し出される可能性がある。このように、大量の脂肪を含む食事後 では、脂肪が小腸に大量に送られて、近位小腸を圧倒し、遠く空腸および回腸へ と溢れ出る可能性がある。胃からの排出を調節する機構を適切に操作すれば、こ のような事態が予防され、水に不溶性の脂質と腸管の水性成分との最大界面が確 保される。 脂肪の小腸へのこのような流入の程度に応じて、例えば、脂肪を含む少量の食 事後では、近位小腸（十二指腸および近位空腸）のみに脂肪が存在する。十二指 腸、空腸および／または回腸では、胃から放出された脂肪が胆汁酸および膵酵素 と出会う。胆汁酸の機能は、不溶性のトリグリセリド分子を溶液にする界面活性 剤として作用することで、それによって、それらの分子は膵酵素による消化およ び腸粘膜の細胞による吸収を受けやすくなる。 通過速度の調節により（小腸滞留時間が長ければ、脂肪分の多い食事でも完全 な消化および吸収が得られる）、脂質の腸吸収は通常、摂取された食事性脂肪の 広範囲にわたって非常に効率がよい。健常人は一般に、食事性脂肪の約95〜98％ を吸収する。しかし、正常な消化および吸収プロセス、または通過調節が損なわ れると、結果として吸収不良症候群がしばしば起こる。例えば、食物が大腸に達 するには通常２〜４時間を要する。これは消化および吸収を完全にするには十分 な時間である。しかし、胃腸管通過が異常に加速されれば、完全な消化および吸 収をする時間が十分になくなる。 栄養物、水分、ビタミン、ミネラル、および電解質の他に、小腸は、薬剤また は薬物の吸収に関しても重要な部位である。小腸の近位部分は薬物吸収能が最も 大きい。薬物の腸吸収は、栄養物、水分、および電解質の消化および吸収に影響 を及ぼす同じ基本因子の多くによって非常に影響を受ける。 薬物吸収を効率よく進めるためには、薬物はまず、吸収に適した形状で、正常 な吸収表面に達しなければならない；薬物は、吸収を促進する形状および濃度で その場に十分に長く留まらなければならない；そして正常な上皮細胞によって代 謝されることなく、その細胞によって吸収されなければならない。さらに、薬物 が固体形状で体内に輸送される場合には、それは吸収される前に溶解されなけれ ばならない。したがって、薬物の完全な溶解および吸収を可能にするためには、 十分な胃腸管滞留時間が得られなければならない。したがって、薬物の投与形態 が胃および／または小腸内部で適当な吸収が起こるよう長時間にわたって保持さ れれば、かなりの利点が得られると考えられる。 胃腸管における薬物の吸収は、その分子構造などの薬物の特徴及び胃腸管の属 性に関する。吸収が遅く、通常不完全な特定の薬物の吸収速度は、小腸通過時間 によって変動する。通常の短い（２〜４時間）腸通過時間は、薬物吸収における 重要な制限因子であるが、薬物の至適吸収部位が胃腸管の特定の部分、ほとんど の場合近位小腸（十二指腸および近位空腸）にのみ存在する場合には、通過時間 は特に重要である。この現象は、「吸収の空白(absorption window)」（ハーデ ィ（Hardy）ら編「胃腸管への薬物輸送（Drug Delivery to the Gatrointestina l Tract）」Ellis Horwood Ltd.（1989）の中のデービス（Davis）「小腸の通過 （Small Intestine Transit）」、４章、57〜58頁参照）と呼ばれる。この領域 の通過は通常、そこで薬物の完全な溶解および吸収が起こるには速すぎる。 薬物と小腸の吸収表面との接触時間を増加させるために用いられる現在の方法 は、あまり成功を収めていない。これらの方法は、活性薬の放出を遅らせる投与 形態（例えば、徐放形態）、小腸粘膜に接着する生物接着剤の利用（例えば、ポ リカーボフィル）、および胃での投与形態の滞留を目的とする方法（例えば、ア ルギニンとヒドロキシプロピルメチルセルロースとに基づく錠剤を胃内容物の上 面に浮かせる、または胃の中で膨張して大きい薬物含有丸剤を形成させる膨張装 置）である。ウィルソンおよびワーシントン（Wilson and Worthington）（編） 「生理学的薬剤学：薬物吸収に対する生体障壁（Physiological Pharmasuetics ：Biological Barriers to Drug Absorption）」Ellis Horwood Ltd.（1989）の 中の「胃：経口薬物輸送におけるその役割（The Stomach：Its Role in Oral Dr ug Delivery）」および「小腸：薬物の通過と吸収(Small Intestine: Transit a nd Absorption of Drugs)」、４および５章を参照。 胃腸管障害における栄養物および吸収に及ぼす副作用の役割を解明するため、 膨大な量の研究が行われてきた（セルダ（Cerda）、Med.Clin.N.Am.,77:881〜87 （1993）；メイヤー（Meyer）、Gastro.Clin.N.Am.，23:227〜60（1994）；トン プソン（Thompson）、Gastro.Clin.N.Am.，23:403〜20（1994）；ファルギア（F arrugia）ら、Gatro.Clin.N.Am.，25:225〜46（1996））。この研究にもかかわ らず、これらの疾患のほとんどにおいて、異常栄養物を修正する、ならびに消化 および吸収を増強する治療の標準的方法は現在ほとんど存在しない。 食物が胃腸管を通過する速度は、吸収効率（栄養物がどのようにして完全に吸 収されるか）および胃の手術および／または腸切除後の転帰に影響を及ぼす重要 な要因である。小腸粘膜の疾患に伴う吸収表面の喪失と共に、腸の広範な部分の 切除は、特異的吸収不良症候群と共に吸収能の喪失に至ることがある。小腸の広 範な喪失は、消化管による栄養物補給の成功を妨害する可能性がある。回腸末端 の大部分の切除または疾患もまた、ビタミンB12および胆汁酸欠損症の原因とな ることが知られており、これは逆に脂肪、およびビタミンのようなその他の脂溶 性物質の吸収不良につながりかねない。手術または瘻形成のいずれかによって形 成された腸の狭窄またはバイバスループにより、細菌の過増殖およびその後の吸 収不良と共に盲係蹄症候群が起こることがある。細菌の過増殖を抗生物質によっ て修正した後でも、脂肪の吸収不良の重症度はしばしば、吸収表面喪失から予測 されるよりも大きい。通過調節機構の喪失の結果生じる異常な急速な通過は、こ の状況で見られる消化不良および吸収不良の別の説明となる。消化および吸収に 利用できる時間を短縮すると、栄養物と既に減少した吸収表面との接触がさらに 制限される。 腸の外科手術後、最も重要な治療目的は、患者の栄養状態を維持できるように 栄養物の摂取を回復させることである。必要に応じて、術後早期の期間ではこれ は非経口栄養補給によって行われることが多い。経腸栄養補給は、術後早期に始 めても良い。経腸栄養を成功させるためには、栄養物の腸吸収の最大化が重要で ある。一般に、消化および吸収能が損なわれている術後患者における腸吸収の最 大化には、栄養的必要条件を確実に満たそうとする場合、経腸摂取量が通常の栄 養物必要量を大きく上回ることが必要である。 正常な消化および吸収プロセスの乱れはしばしば、例えば、体重減少、栄養不 良、下痢、喉の渇き、脂肪便、ビタミン欠乏症、電解質バランス障害等の様々な 症候群となって現れる。 吸収不良症候群は、胃腸管障害を示す大きいヘテロ接合グループに関連し、こ のグループは摂取された物質を正常に同化することができないという共通の特徴 を有する。この欠損は、胃および小腸と共に、肝臓、胆管、膵臓、およびリンパ 系を含む消化管のほとんど全ての器官の機能が減少または損なわれることを特徴 とする。臨床症状は、急速な小腸通過、ダンピング症候群、下痢、喉の渇き、体 重減少、膨満、脂肪便、および無気力の重度の複合症状から、特殊栄養欠乏症（ すなわち、栄養不良およびビタミン欠乏症）の症状に至るまで様々である。 １つ以上の消化不良または吸収不良症候群としてしばしば現れる胃腸管疾患の 例は、炎症性腸疾患、胃切除後症候群、ダンピング症候群、AIDS関連慢性下痢、 糖尿病関連下痢、迷走神経切断術後の下痢、肥満手術関連下痢（肥満手術：胃バ イパス、胃形成術および腸バイパスを含む）、短腸症候群（外傷後の小腸の切除 、放射線誘発性合併症、クローン病、および血管閉塞による腸梗塞を含む）、経 管栄養関連下痢、慢性分泌性下痢、カルシノイド関連下痢、胃腸管ペプチド腫瘍 、内分泌腫瘍、甲状腺障害関連慢性下痢、細菌過増殖関連慢性下痢、ガストリン 産生腫瘍関連慢性下痢、コレラ性下痢、ジアルジア鞭毛虫症関連慢性下痢、抗生 物質関連慢性下痢、下痢優勢型刺激性腸症候群、消化不良および吸収不良関連慢 性下痢、特発性原発性胃腸管運動障害関連慢性下痢、コラーゲン性結腸炎関連慢 性下痢、手術関連急性下痢、抗生物質関連急性下痢、急性および慢性感染性下痢 、肝硬変、慢性アルコール依存症、膵不全、膵総切除、胆汁うっ帯肝疾患、腹腔 スプルー、長期非経口栄養、胃腸管バイパス手術、ウィップル病、神経性無食欲 症、過食（およびその他の摂食障害）、AIDSの腸症、甲状腺中毒症および副甲状 腺機能低下症のような内分泌障害、蛋白喪失胃腸管症等である。 短腸症候群は一般に、残りの小腸が150 cm未満で、それと共に吸収能力が大き く低下している状態を指す。短腸症候群の特徴は、重度の下痢および吸収不良で ある。罹患患者はしばしば、水分、電解質、ビタミン、蛋白質、炭水化物、およ び脂肪の吸収不良を起こし、結果的に慢性的な喉の渇き、電解質枯渇、ビタミン 欠乏症、下痢、便失禁、カロリー欠乏、脂肪便、および体重減少が起こる。 機能的膵不全もまた、胃切除後の脂肪便の原因となる可能性がある。脂肪便は 便に大量の脂肪が存在することである。これは通常、胃腸管消化および／吸収の 欠陥によって起こる。脂肪便があれば、その他の物質の吸収不良がほぼ確実に存 在する。例えば、カルシウムおよびビタミンD欠乏症に関連する骨軟化症、また は選択的鉄もしくはB12欠損症による貧血のような疾患はしばしば、脂肪便にお いて起こる吸収不良に関連する。栄養物およびカロリーの喪失により体重減少が 起こる。下痢および慢性的な喉の渇きは、脂肪便に関連するその他の主な症状で ある。これは吸収不良患者の80〜97％に存在する。 ダンピング症候群は、胃の手術後の最も一般な罹患原因の一つである。この症 候群の特徴は、胃腸管および血管運動の双方の症候群である。胃腸管症候群には 、食後の膨満、痙攣性の腹痛、吐き気、嘔吐、および爆発性下痢が含まれる。血 管運動症状には、発汗、虚弱、めまい、紅潮、動悸、および横になりたいという 強い願望が含まれる。これらの症状は、急速な通過と栄養物の小腸に対する異常 提示の直接的結果として起こる。食物提示の調節が不良であれば、異常に大量の 負荷栄養物または異常に大きい食物塊（断片化が不良）が小腸に溢れ出る。食物 がそのように溢れ出た結果、消化管内で栄養物が広がる長さが大きくなる。重度 のダンピング症候群患者は、症状を最小限にするために食物摂取を制限すること があり、その結果体重減少が起こり栄養不良となる。重度症例の最後の手段とし て、ダンピング症候群では手術的治療が行われている。 ダンピング症候群に対する現在の薬学的治療には、酢酸オクトレオチド（サン ド）、長時間作用型ソマトスタチン類似体が含まれ、これは数例に用いられて成 功を収めている。オクトレオチドは、皮下投与されて、胃からの排出を遅らせ、 インスリン放出を阻害し、非選択的に腸ペプチドの分泌を減少させるよう作用す る。残念なことに、正常な消化生理学には、ある程度の消化性ペプチド放出（栄 養物の通常の存在下で見られる）が必要であるため、オクトレオチドの利用には 、注射部位疼痛、タキフィラキシー、医原性糖尿病、吸収不良、および胆石症を 含むいくつかの合併症を伴う。 下痢は多くの胃腸管疾患および腹部手術に関連する共通の問題である。現在の 治療には、単純な食事の変化、腸内通過に及ぼす阻害効果のために、塩酸ジフェ ノキシレートと硫酸アトロピン（サール社(Searle)からロモチル(登録商標：Lom otil)として入手可能）との併用のようなアヘン製剤および／またはオピオイド 型薬物、塩酸ロペラミド（ヤンセン社(Janssen)からイモジウム(登録商標：Imod ium)として入手可能）、アヘンの樟脳化チンキ（リリー社(Lilly)からパレゴリ ック(登録商標：Paregoric)として入手可能）、ならびにアヘンの樟脳化チンキ 、アヘン、ペクチン、およびカオリンの複合剤（ローヌ・プーラン・ローラー社 (Rhone-Poulenc Rorer)からパレペクトリン(登録商標：Parepectolin)として入 手可能）、アッタパルガイト（キイ社(Key)からディアソルブ(登録商標：Diasor b)として、またはアップジョン社(UpJohn)からカオペクテート(登録商標：Kaope ctate)として入手可能）のような下痢止め薬、カオリン、硫酸ヒオシアミン、硫 酸アトロピン、および臭化水素スコポラミンの複合剤（ロビンズ社(Robins)から ドナゲル(登録商標：Donnagel)として入手可能）、ドナゲル(登録商標：Donnage l)アヘン（ロビンズ社(Robins)からドナゲル-PG(登録商標：Donnagel-PG)として 入手可能）、塩酸ジフェノキシンと硫酸アトロピンとの複合剤（カーニック社(C arnick)からモトフェン(登録商標：Motofen)として入手可能）、サブサリチル酸 ビスマス（プロクター＆ギャンブル社(Proctor & Gamble)からペプト-ビスモル( 登録商標：Pepto-Bismol)として入手可能）である。しかし、各治療相の成功に は限界があり、食事の変化を例外として、すべてが使用に関連した負の副作用を 有する。下痢患者の多くは痙攣様の腹痛を訴えるため（異常通過およびその結果 の消化管の過度な膨満による）、フェノバルビタール、硫酸ヒオシアミン、硫酸 アトロピンおよび臭化水素ヒオシアミンの複合剤（ロビンズ社(Robins)からドナ タール(登録商標：Donnatal)として入手可能）、塩酸ジシクロミン（マリオン・ メレル・ダウ社(Marion Merrell Dow)からベンチル(登録商標：Bentyl)として入 手可能）、硫酸ヒオシアミン（シュワルツ・ファーマ社(Schwarz Pharma)からレ ブシン(登録商標：Levsin)として入手可能）、および臭化プロパンテリン（サー ル社(Searle)からプロバンチン(登録商標：Pro-banthine)として入手可能）を含 む多様な抗痙攣剤も処方される。残念なことに、これらの薬物はさらに大きい有 害な副作用に関連する。 下痢は経腸栄養に関連する共通の合併症でもある。下痢に関しては、多数の病 因が仮定されているが、その発生は多因性プロセスである可能性がある（イーデ ス（Edes）ら、Am J.Med.88:91〜93（1990））。原因は、抗生物質またはその他 の下痢誘発薬の併用使用、菌相の変化、製剤の組成、注入速度、腸通過速度に及 ぼす溢出栄養物誘発阻害性フィードバックの優勢な加速的効果、低アルブミン血 症、および腸溶製剤の汚染である。製剤の組成も下痢の発生に影響を及ぼす可能 性がある。繊維を含む製剤を用いて経管栄養に関連する下痢を調節する有効性は 、決着していない（フランケンフィールド（Frankenfield）ら、Am.J.Clin.Nutr .，50:553〜558（1989））。 栄養不良は、例えば、クローン病または潰瘍性大腸炎のような炎症性腸疾患患 者における共通の問題である。体重減少は、クローン病患者の70〜80％および潰 瘍性大腸炎患者の18〜62％に認められる。炎症性腸疾患に対する第一義的療法と しての栄養補給の役割はあまり確立されていない。炎症性腸疾患の自然経過は、 再発と自然治癒を繰り返し、疾患の活動度を定量することが困難かつ変動するた め、炎症性腸疾患の第一義的療法としての栄養の役割を明確に確立する臨床試験 を設計することは困難であった。炎症性腸疾患の第一義的療法としての基本食の 利用も検討されている。炎症性腸疾患患者の長期治療では、非経口栄養と基本食 の利用は限られているように思われる。 炎症性腸疾患に関連した消化管炎症を抑制し、薬物輸送に関連する生理学的お よび物理化学的制限（例えば、安定性不良、短い生物学的半減期、非効果的吸収 、および生物学的利用能不良）に打ち勝つ必要があるため、多くの薬物および投 与形態が絶えず開発されている。多くの患者が異常に加速された腸通過を示して いる（小腸滞留時間は１時間未満）。このような状況において、放出制御技術の 現在の応用は、そのような薬物を含む投与形態からの活性薬の放出を遅らせるこ とによる薬物吸収の調節に向けて動こうとしている。これでは、活性薬の放出に 要する時間と薬物吸収に利用できる時間（短い小腸通過時間）との解離を単に悪 化させるに過ぎない。結果として、薬物の多くが吸収されないまま結腸またはト イレに入る。患者が経口薬に反応しないのは、薬物が無効であるためではなく、 むしろ消化管運動性および腸通過速度の変化によって吸収部位に対する薬物の提 示が悪いためである。生物接着物質の利用を含む、胃からの排出および小腸通過 時間を変化させる最近の薬学的な試みはあまり成功していない（コスラ＆デービ ス（Khosla and Davis）、J.Pharm.Pharmacol．39:47〜49（1987）；デービス（ Davis）ら、Pharm．Res．3:208〜213；デービス（Davis）、「胃腸管への薬物輸 送（Drug Delivery to Gastrointestinal Tract）」、58頁（1989））。 したがって、胃腸管通過、すなわち栄養物の消化および吸収、ならびに／また は経口薬の溶解および吸収に利用できる時間を調節する必要がある。摂取された 栄養物および／または薬理学的活性剤の小腸での吸収を最適にするためには、消 化管通過を調節し、それによって、これらの物質が吸収不良によって無効になる ことを防止および／または減少させる有効な手段を講じる必要がある。 ほとんどの薬物は生物学的半減期が短い。したがって、循環中にそのような薬 物の治療濃度を維持するためには、頻回投与が必要である。頻回投与は患者のコ ンプライアンスが不良であるという問題を抱える（長期的に薬物を１日４回一貫 して服用することは難しい）。半減期の短い薬物に典型的な、血漿中薬物濃度の 急激な上昇と降下のため（急激な薬物ピークと谷の振動）、次の投与をすぐには 必要としないほど十分長い間、血漿中薬物濃度が治療範囲内に留まるように、比 較的大量を投与する必要がある。血漿中治療濃度の範囲が狭い薬物では、そのよ うな高用量により毒性となる危険性を伴う。そのような広い振幅の揺れはまた、 多くの疾患の治療においても危険でかつ望ましくない可能性がある、例えば、喘 息において気管支拡張剤の濃度が広く振幅することにより、臨床的再発へと発展 しうる。免疫抑制剤の濃度が治療範囲以下に一時的でも低下すれば、器官の拒絶 が起こる可能性がある。頻繁な間隔で薬物を投与すると、生体において望ましか らぬかつ予測不可能な薬物の蓄積が引き起こされる。例えば、初回投与の残留濃 度へ後から投与すれば、血漿中濃度はさらに高く上昇する可能性がある。 薬物の調節輸送が有用であることを示す強い証拠は既に存在する。例えば、ニ トログリセリンの徐放製剤の場合、その利点は、より少ない投与量で済むこと（ 副作用の発生が少ないことは有利である）、および胸痛の発生率の減少（ウィン サー（Winsor）ら、Chest，62:407（1972））であった。抗不整脈剤であるプロ カインアミドの場合は、徐放製剤により投与間隔が３時間から６時間に延長され た（グラフナー（Graffner）ら、Clin．Pharmacol．Ther.，17:414（1975））。 半減期が４時間以下の薬物はいかなるものも、維持、調節の方法による利点を有 す ると提唱されている（ハイムリック（Heimlick）ら、J．Pharm．Sci.，50:232（ 1961））。生物学的半減期の長い薬物は少ないため（例えば、ビスヒドロキシク マリン、クロルジアゼポキシド、クロルフェンテラミン、クロルプロパミド、ジ アゼパム、エトクロロビノル、ジギトキシン、ジゴキシン、メプロバメート、フ ェニトイン、およびワルファリン）（J.R.ロビンソン（J.R.Robinson）編「放出 制御型薬物輸送システム（Sustained and Controlled Release Drug Delivery S ystems）」、Marcel Dekker（1978）の中の、リー＆ロビンソン（Lee and Robin son）「放出制御型薬物輸送システムの設計に影響を及ぼす薬物の特性（Drug Pr operties Influencing the Design of Sustained or Controlled Release Drug Delivery System）」）、胃腸管に対する提示を調節することにより利点が得ら れる薬物の数は膨大である。シクロスポリン（移植臓器の拒絶予防に用いられる 免疫抑制剤）のように治療窓が狭い薬物に関しては、薬物濃度が治療範囲内に上 昇し、その後高いピーク（毒性を伴う可能性がある）または低い谷（拒絶合併症 を伴う可能性がある）を示さずに、長期間治療範囲内に留まるように、急激な最 大血漿プロフィールを鈍くすることができる方法が非常に望ましいと考えられる 。 今日まで、放出制御に関してこの目標を達成しようとする製薬企業の努力はあ まり成功を収めていない。薬物製剤の物理化学的特性を変化させることにほとん どの努力が向けられてきた。言い換えれば、薬物が吸収され薬物の標的とされる 器官よりもむしろ薬物輸送システムに、全ての研究が集中してきた。これらの研 究は、物理的改変、化学的改変および生物学的改変に分類することができる（リ ー＆ロビンソン（Lee and Robinson）（1978））。当技術分野で用いられる物理 学的改変は：１．溶解時間の延長および腸溶コーティング、微小カプセル化、ポ リマーコーティング、多粒子システム、およびその他の遅延放出製品による活性 薬の放出（デービス＆ウィルソン（Davis and Wilson）編「胃腸管への薬物輸送 （Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract）」、97〜110頁、Ellis Horw ood Ltd.（1989）の中のハーレイ（Healey）、J.N.C.「腸溶コーティングと遅延 放出（Enteric Coating and Delayed Release）」）；２．薬物の拡散の遅延； ３．半透膜（例えば、オスメット(登録商標：Osmet)、オロス(登録商標：Oros) 、およびアルゼット(登録商標：Alzet)(アルザ・コーポレーション(Alza Corp.) )） に対する浸透圧平衡の強制力を利用して活性成分を放出する浸透圧ポンプの利用 （デービス＆ウィルソン（Davis and Wilson）編「胃腸管への薬物輸送（Drug D elivery to the Gastrointestinal Tract）」、97〜110頁、Ellis Horwood Ltd. （1989）の中のデービス＆ファラ（Davis and Fara）、「浸透圧ポンプ（Osmoti c Pump）」）；４．機械的ポンプの利用；５．イオン交換の利用；６．流体力学 的平衡カプセルの利用（シェス＆タウソニアン（Sheth and Taussounian）、米 国特許第4,167,558号（1979））；７．中空カプセル／固形フォームの利用（ワ タナベ（Watanabe）ら、米国特許第3,976,764号（1976））；８．膨張可能バル ーンの利用（ミカエルス（Michaels）ら、米国特許第3,901,232号（1975））； ９．膨張可能なポリマーマトリクスの利用（ママジェク＆モイヤー（Mamajek an d Moyer）、米国特許第4,207,890号（1980））；および10．生体接着ポリマーの 利用（チュン（Ch'ng）ら、Proc.Amer.Pharm.Assoc.Acad.Pharm.Sci.，13:137（ 1983））である。当技術分野で用いられる化学的改変は：１．類似体の利用；お よび２．プロドラッグの利用である。当技術分野で用いられる生物学的改変は： 活性薬の代謝を遅らせるための酵素阻害の利用である。 薬物の代謝速度を遅らせるための酵素阻害剤の利用を例外として、上記の研究 の全てが経口薬物製剤に向けられているが、あまり成功していない。胃腸管を通 過する薬物製剤の運動の制御を目標とした研究はない。ドレスマン（Dressman） によれば、「今日まで、小腸滞留時間を延長させる再現可能な方法はヒトでは証 明されていない」（デービス＆ウィルソン（Davis and Wilson）編「胃腸管への 薬物輸送（Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract）」、195〜219頁、E llis Horwood Ltd.（1989）の中の「消化管からの薬物吸収の速度論（Kinetics of Drug Absorption from the Gut）」）。当業者によるあらゆる努力にもかか わらず、放出制御型薬物輸送の目標が達成されていないことは驚くべきことでは ない。 薬物の生物学的利用能における広範な多様性は驚くべきことではない。例えば 、食物がある薬物の生物学的利用能を増加させるが、また別の薬物の生物学的利 用能を減少させることが知られている（この効果は栄養および負荷依存的でもあ る；）（デービス＆ウィルソン（Davis and Wilson）編「胃腸管への薬物輸送（ Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract）」、161〜178頁、Ellis Horwo od Ltd.（1989）の中のウィルソン（Wilson）、「薬物動態と胃腸管通過との関 係（Relationship between Pharmacokinetics and Gastrointestinal Transit） 」参照。近位および中部小腸（十二指腸および近位空腸）は、薬物吸収の主要な 部位である。しかし、当業者はその努力を遅延放出薬物製剤の作製に向けている 。小腸における薬物の滞留時間は15〜30分と短いため、この方法は、急速な通過 に基づく下痢患者（例えば、末端回腸切除患者）では成功しない可能性がある。 正常な通過時間（約２〜４時間）の患者においても、薬物が完全に吸収されるに はあまりにも速くこの吸収窓を通過する可能性がある。したがって、遅延放出方 法の結果が単に、小腸の吸収部位への薬理学的活性剤の真に調節された提示の達 成より、むしろ活性薬の結腸またはトイレへの徐放にすぎない可能性がある。 したがって、小腸の通過速度を調節することによって、薬理学的活性剤の生物 学的利用能および有効性を増大させる手段が必要となる。本発明は、これらの必 要性を満たし、関連する利点をも提供する。 発明の概要 本発明は、腸管通過を遅らせ、小腸における滞留時間を延長させ、栄養物の消 化または薬理学的活性剤の溶解を最適にすると共に、小腸におけるそれらの吸収 を最適にする方法および組成物を提供する。本発明の方法は、栄養物および／ま たは薬理学的活性剤の吸収不良による無効性を予防および／または減少させる。 一般に、本発明の方法には、胃腸管通過を遅らせおよび／または小腸での物質の 滞留時間を延長させるのに十分な量の活性脂質を含む組成物を被験者に投与する ことが含まれる。 本発明はさらに、薬理学的活性剤の生物学的利用能および治療有効性を増大さ せる方法および組成物を提供する。さらに、本発明は、下痢を治療し、アテロー ム発生性の血清脂質を減少させ、および胃腸管自発運動機構に及ぼすニコチンの 阻害効果を減少させる方法および組成物を提供する。 図面の簡単な説明 図１は２部から成り、それぞれは、急速な通過の結果として下痢を起こした別 々の安定な炎症性腸疾患患者を本発明の方法に従って治療した際の、腸通過の遅 延を示すグラフである（図１Aおよび図１Bとして示す）。 図２は、本発明による組成物を投与した後に、マーカー薬であるアセトアミノ フェンをイヌに摂取させた際の、マーカー薬の生物学的利用能の改善を示すグラ フである。 発明の詳細な説明 本発明に従い、物質の消化および吸収が起こるのに十分な時間が得られるよう 、胃腸管通過を遅らせ、それによって被験者の小腸における物質の滞留時間を延 長させる方法を提供する。本発明の方法は、該物質の吸収が起こるのに十分な時 間が得られるよう、該物質の小腸の通過を遅らせるのに有効な量の活性脂質を含 む組成物を被験者に投与することを含む。好ましい態様において、物質が最適な 時間胃腸管に提示されるように、活性脂質は食前または治療前、物質の摂取約0 〜24時間前に投与する。 本発明は、活性脂質および薬学的に許容される担体を含む。好ましい態様にお いて、本発明の組成物は、食前または治療前に投与される活性脂質を含む。本発 明の組成物の一つの機能は、小腸における物質の吸収に必要な管腔内および粘膜 における事象を実質的に完了できるよう、胃腸管通過を遅らせ、物質の胃腸管滞 留時間を調節することである。本発明の組成物の別の機能は、小腸の望ましい吸 収領域に対する物質の提示を調節することである。好ましい態様において、本発 明の組成物は特に、小腸の近位領域（十二指腸および近位空腸）における物質の 滞留時間を延長させる。 本発明はさらに、小腸におけるその腸内容物の滞留時間を延長させるのに十分 な量の活性脂質を含む組成物を該被験者に投与することを含む被験者の下痢を治 療する方法、および組成物を提供する。これにより、脂質の吸収が増大し、それ によって便容量は減少する（下痢の改善）。 本発明はまた、物質の胃腸管通過を遅らせ、滞留時間を延長させる薬学的経口 剤および腸溶製剤を提供する。本発明の組成物により、それと共にまたはその後 に摂取された薬理学的活性剤の溶解、吸収、それによる生物学的利用能が増大す る。 いかなる理論にも拘束されないことを望むなら、本発明の組成物によって影響 を受ける最も重要な生理学的機能は、遠位腸での回腸による抑制（リード（Read ）ら、Gastro.,86(2):274〜80（1984）；スパイラー（Spiller）ら、Gut，29(8) :1042〜51（1988）；スパイラー（Spiller）ら、Gut，25(4):365〜74（1984）） 、および近位腸での空腸による抑制（リン（Lin）ら、Dig.Dis.Sci.,41(2):326 〜329（1996））であると現在考えられている。これらの栄養物誘発性機構は、 腸における十分数の栄養物センサーが、適当なシグナル（例えば、消化の最終産 物）の存在によって誘発されることにより機能する。腸通過の阻害の程度は、阻 害性フィードバックシグナルを産生するよう集められた栄養物センサーの数に依 存する。 通過を遅らせるこれらの機構は、炎症性腸疾患のような胃腸管疾患では有意に 損なわれている。回腸による抑制（スパイラー（Spiller）ら、（1988））は、 回腸の活動性疾患によって損なわれている可能性があり、または回腸を切除した IBD患者では全く失われている可能性がある。近位消化管における栄養物誘発性 阻害が利用できても（リン（Lin）ら、（1996））、それは回腸による抑制ほど 強力ではない（ツァオ（Zhao）ら、Gatro.，108(4):A714（1995））。活動型疾 患状態では、近位消化管の通過が余りにも速いため、回腸による抑制が作用して いない可能性があり、この抑制機構を十分に活性化させるには存在する消化最終 産物の量がおそらく不十分で、利用できる小腸との接触時間が不十分であると考 えられる。 本発明は、輸送される物質の特徴に応じた最適な滞留時間の範囲を企図してい る。本明細書で用いられる「物質」とは、摂取されて胃腸管内に存在するあらゆ るものを含む。これは、例えば、消化されたおよび部分的に消化された食物なら びに栄養物、薬理学的活性剤、電解質含有液体等である。 本明細書で用いられる「消化」とは、崩壊（大きい粒子をより小さい組成の粒 子に分解する）および不溶性材料（例えば、薬理学的活性剤）の溶解（例えば活 性薬の溶液への放出）と共に、栄養物が溶液になるように、胃腸管の酵素的プロ セスまたはその他のプロセスによって大きい分子をより小さい組成の分子へ分解 するプロセスを含む。 本明細書で用いられる「吸収」とは、粘膜上皮細胞の障壁を通じて小腸の管腔 から血液および／またはリンパ系へ物質を輸送することを含む。 本明細書で用いられる「活性脂質」とは、脂肪消化の最終産物と実質的に同様 の構造を有し、胃腸管の阻害性および刺激性の運動機構システムを活性化させる ことが可能な分子を含む。脂肪消化の最終産物の例は、グリセロールおよび脂肪 酸のような分子である。 好ましい態様において、活性脂質は、飽和もしくは不飽和脂肪酸、モノ-グリ セリドもしくはジ-グリセリド、またはグリセロールと共に、そのあらゆるもの の２つ以上の混合物を含む。本発明に企図される脂肪酸は、典型的には４〜24個 の炭素原子を有する。本発明の実施における使用を企図している脂肪酸の例は、 カプロリン酸、カプルリン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスリン酸、オレイ ン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、パルミトレイン酸、リノール酸、リノレン 酸、トランス-ヘキサデカン酸、エライジン酸、コルンビン酸、アラキン酸、ベ ヘン酸、エイコセン酸、エルカ酸、ブレシジン酸、セトール酸、ネルボン酸、ミ ード酸、アラキドン酸、チムノドン酸、クラパノドン酸、ドコサヘキサエン酸、 構成脂質等と共に、そのあらゆるものの２つ以上の混合物である。好ましい態様 において、活性脂質にはオレイン酸が含まれる。 本発明の活性脂質は、好ましくは、薬学的に許容される担体中に十分に拡散さ れた形状で処方される。本明細書に用いられる「薬学的に許容される担体」とは 、当業者に周知の通り、いかなる標準的な薬学的担体も含む。拡散は、様々な方 法によって、例えば溶液として達成される。脂質は様々な方法で、例えば、溶液 が胆汁（すなわち胆汁酸を加えた混合ミセルの溶液）、洗浄剤（例えば、ツィー ン80の溶液）、または溶媒の性質を有する場合、溶液中に保持することが可能で ある。 または、拡散は、一方の脂質がこの脂質と混合できない別の脂質中に小さい球 状物質として拡散している２相系の乳化剤の形であってもよい（レミントンの製 薬科学（Remington's Pharmacuetical Sciences）、第17版、ARゲナロ（AR Genn aro）（編）、Philadelphia College of Pharmacy and Science（1985）の、ス ウィンヤード＆ローウェンタール（Swinyard and Lowenthal）、薬学的必要条件 （Pharmaceutical Necessities）、1296頁））。 さらに別の方法として、拡散は拡散した固体の懸濁液（例えば、微結晶懸濁液 ）の形であっても良い。さらに、ヒトの消費に許容されるいかなる乳化剤および 懸濁剤も、組成物の拡散のための溶媒として用いることができる。例えば、密ロ ウ、糖ロウ（glycowax）、トウゴマロウ、カルナウバロウ、1,6-ヘキサンジアミ ン、デンプン、塩化ポリビニル、ポリビニルピロリドン、ゼラチンコアセルベー ト、スチレン-マレイン酸コポリマー、セラック、ナイロン、アクリル樹脂、シ リコン、2-ヒドロキシメタクリレート、1,3-ブチレングリコールジメタクリレー ト、エチレングリコールジメタクリレート、ツィーン、アセチル化モノグリセリ ド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アカシアゴム、寒天、アラギネート ナトリウム、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロース、カルボ キシメチルセルロースナトリウム、カラゲニン、粉末セルロース、コレステロー ル、ゼラチン、パルミトステアリン酸グリセロール、モノステアリン酸グリセロ ール、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸フタルセルロース、酢酸ブチル セルロース、メタクリレートハイドロゲル、ポリエチレングリコール、ポリ（dl -乳酸）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒド ロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、オクトキシノール９、オ レイルアルコール、ポリビニルアルコール、ポビドン、モノステアリン酸プロピ レングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンエステル、ステアリルア ルコール、トラガカント、キサンタンゴム、コンドリュール、グリセリン、トロ ールアミン、ココナッツ油、プロピレングリコール、エチルアルコール、モルト 、モルト抽出物等を用いることができる。これらの溶液、乳化液、または懸濁液 のいずれも、カプセルまたはミクロスフェアもしくはカプセル中に含まれる粒子 （コーティング有または無）の中に、または粒子、カプセル、錠剤、カプレット のコーティングとして取り込むことができる。 本発明の薬学的組成物は、例えば、固体、溶液、乳化液、分散液、ミセル、リ ポソーム等の形状で広範な様々な投与形態で用いることができ、その結果得られ る組成物は、本発明に係る活性脂質を１つ以上含み、活性脂質として有機もしく は無機担体と混合して、または経腸もしくは非経口適用に適した賦形剤と混合し て用いることができる。活性成分は、例えば、錠剤、カプレット、トローチ、菱 形剤、ペレット、カプセル、分散可能粉末または粒子、溶液、乳化液、懸濁液、 シロップ、エリクシル剤、腸溶剤、徐放または放出遅延システム等のために、通 常の非毒性の薬学的に許容される担体と混合してもよい。当業者は、ブドウ糖、 乳糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、燐酸ナトリウム、アルギン酸、トラ ガカントゴム、アカシアゴム、ゼラチン、マンニトール、デンプンペースト、三 珪酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、コーン スターチ、ケラチン、コロイド状シリカ、ジャガイモデンプン、尿素、中等度の 長さのトリグリセリド、デキストラン、野菜油、液体パラフィン等を含む様々な 担体を用いることができることを理解すると思われる。本発明の薬学的組成物は 、固体、半固体、または液体の形であってもよい。 経口での利用を意図した組成物は、当技術分野において既知の通り、様々な方 法のいずれによって調製しても良い。そのような組成物は、上品な味の良い製剤 を薬学的に提供するために、甘味料（蔗糖、乳糖、アスパルテーム、またはサッ カリン）、調味料（ペパーミント、冬緑油、またはサクランボ油）、安定化剤、 濃化剤、着色剤、香料、保存剤等からなる群より選択される薬物を１つ以上含ん でいても良い。 例えば、カーネーションインスタント朝食（登録商標：Carnation Instant Br eakfast）のようなシェイク様飲料、高窒素ビボネックスプラス（ロス）のよう な蛋白補充製剤、コーヒーメイト（登録商標：Coffeemate）のような非乳製品コ ーヒークリーマー、肉汁にするため調整したハインツ（登録商標：Heinz）のよ うな肉汁、およびその他の食用溶液、乳化液または懸濁液のような、活性脂質の 拡散を可能にする液体はいずれも、本発明の使用に適している。特に好ましい態 様において、活性脂質を、エンジュア（登録商標：Ensure）飲料（ロス(Ross)） のように栄養物に富む飲料と混合し、食事の約0〜24時間前に摂取させる。 薬学的な経口物質はコーティングをしなくてもよく、または既知の技術によっ て胃腸管における崩壊および吸収を遅らせそれによってより長期間にわたる持続 的作用を提供するために、コーティングしても良い。例えば、モノステアリン酸 グリセロールまたはジステアリン酸グリセロールのような時間を遅らせる材料を 用いても良い。薬学的な経口物質をコーティングして、それぞれ参照として本明 細書に組み入れられる米国特許第4,256,108号、第4,167,558号、第4,160,452号 および第4,265,874号に記載の技術を用いて、制御された放出のための浸透圧治 療錠を形成しても良い。本発明の薬学的組成物の製剤に用いられる制御された放 出組成物の調製のためのその他の技術は、それぞれ参照として本明細書に組み入 れられる米国特許第4,193,985号、第4,690,822号、第3,976,764号、第3,901,232 号、第4,207,890号、および第4,572,833号に記載の技術である。 いかなる理論にも拘束されないことを望むなら、阻害性フィードバックが活性 化される前の胃からの排出初期では、小腸に入る脂肪の負荷は多様で、食事中の 脂肪の負荷に依存すると現在では考えられている。このように、少量の食事後で は近位小腸に対する脂肪の暴露は限られているため、より量の多い食事は、近位 吸収部位を覆い尽くすことによって、小腸に沿ってさらに溢れ、遠位小腸が脂肪 に暴露される可能性がある。このように、小腸の脂肪に対する反応は、近位小腸 でより完全に吸収され、遠位小腸での吸収がより少なくなるように、通過速度を 低減させることによって脂肪の拡散を制限する。もしこれが成されれば、腸通過 は脂肪によって負荷依存的に阻害される。したがって、腸通過の厳密な制御は、 脂肪への暴露領域が近位消化管に限定されても、または遠位消化管まで広がって も、理論的に起こる。 本発明に従い、脂肪による腸通過の阻害は、小腸内に入る脂肪の負荷に依存す ることが認められた。より明確には、栄養物が小腸の近位部分に限定されても、 または消化管全体と接触することが可能であっても、小腸の通過は負荷依存的に 脂肪によって阻害される。 現代社会において、胃腸管は栄養物吸収の部位として機能するばかりでなく、 薬物吸収部位としても機能する。経口薬学的調製物は、処方された薬物全体の80 ％以上を占める。したがって、薬学的調製物の腸吸収およびそれによるその究極 の治療有効性に影響を及ぼす多数の要因を調節することが不可欠である。 薬物は、胃腸管で吸収される前に、可溶化されなければならない。固形として 摂取された薬物はまず、吸収される前に胃腸液で溶解されなければならず、錠剤 は溶解される前に崩壊しなければならない。胃腸管における薬物の溶解はしばし ば、その生物学的利用能を支配する律速段階である。いかなる所定の薬物におい ても、投与量またはその投与形態に応じて、胃腸での吸収速度または程度には２ 倍〜５倍の差があり得る。したがって、固形薬物製剤は液体薬物製剤と比較して より長い腸滞留時間を必要とするため、本発明は固形薬物製剤の生物学的利用能 を改善するために特に有用である。 胃からの排出速度は、摂取された薬物の吸収およびその生物学的利用能に直接 影響を及ぼす。胃で代謝または分解される薬物もあるが、胃からの排出が遅けれ ば、吸収に利用できる活性薬の量は減少する。本発明の方法および組成物は、胃 からの排出を遅らせることもできるため（デービス（Davis）、「胃腸管への薬 物輸送（Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract）」55〜57頁（1989） ）、胃の中に存在する時間の増加によるいくつかの薬物の胃内不活化を予防する ためには、保護的なコーティングが必要となりうる。 製薬企業により、遅延放出および／または徐放技術が広範に開発されている。 これらの研究は、胃からの放出を遅らせ、調節、持続、または遅延放出システム を用いて活性薬の放出を遅らせることを目標としてきた。徐放製剤にはいくつか の方法が用いられる。最も一般的なものは、不溶性の核を含む錠剤である；外層 に適用された薬物は、摂取された後まもなく放出されるが、核の中に捕らえられ た薬物はよりゆっくり放出される。異なる速度で溶解するコーティングを有する 薬物の多粒子単位を含むカプセルは、徐放効果が得られるよう設計されている。 しかし、徐放薬に関する基本的な問題は、胃腸管通過を調節することができない ため、それらの吸収がかなり変動することである。 空腹時、徐放製剤は胃および胃腸管の中を速やかに移動する。絶食すると、自 発運動は、胃から遠位小腸に伝搬する強い管腔閉塞収縮の期間である主要移動複 合体（MMC）の第III相を循環する。MMCの第III相は固形薬製剤の通過に寄与する 。MMCの持続時間は非常に多様であるため（90〜120分）、固形製剤の通過（およ びその吸収）は摂取されてから次のMMC第III相までの時間に依存する。薬物摂取 時には、患者の空腹時運動性が第III相、第II相、または第I相のいずれにあるの かわからないため、薬物の通過および生物学的利用能は予測不可能となる可能性 がある（すなわち、薬物が摂取されるや否やMMCの第III相が始まれば、消化管を 移動するのにほとんど時間を要しないが、MMCの第III相が100分間も来なければ 、 吸収部位へ移動するのに数時間を要する）。食後、運動パターンは食事運動性と して知られる非循環性パターンに変化する。食事状態の間、口から結腸までの通 過平均時間は２〜４時間である。したがって、薬物の生物学的利用能を最適にし 、薬物の血漿濃度が治療範囲内にある期間を延長させるためには、消化管での通 過が遅くなければ薬物の遅い放出（すなわち何時間にもわたる）は無効である。 医師が望ましい医学的結果を得ようとして経口薬を過剰処方しなければならな い場合に、より危険な問題が生じる可能性がある。IBD患者のように患者が急速 な通過に苦しんでいる場合、薬物の１回有効量が腸粘膜によって吸収されるよう に、一つの薬物を同時に複数回投与する必要があるかも知れない。明らかに、こ れは薬物の無駄遣いである。この問題は、いかなる理由にせよ、患者の全身を物 質が急速に通過することが治まった場合に、危険となる。そうなった場合、患者 は薬物の複数回の投与量を全て吸収することが突然可能となり、その結果毒性問 題が生じる可能性がある。これは、治療窓の狭い薬物では特に危険である（すな わち、有効範囲に近い濃度で毒性が起こる）。そのような薬物では、過剰処方を 行うことは非常に危険で、患者はその代わりに薬物の十分な利益を受けずに済ま さなければならない。 本発明は、上記の生物学的利用能の問題を解決する。本発明の方法および組成 物により、胃腸管滞留時間を増加させることによって、崩壊、溶解、および胃腸 管通過のバランスを操作することが可能となる。 本発明は、近位小腸における薬物吸収を容易にするため、胃腸管滞留時間を延 長させる方法を提供し、それにより、いかなる投与形態の薬物もより完全に溶解 されて溶液となり、吸収される。本発明の組成物は胃腸管通過を遅らせる（すな わち、胃からの排出および小腸通過の双方を遅らせる）ため、より急速に溶解さ れる投与形態は、本発明の方法および組成物によって主として調節される薬物生 物学的利用能を有するが、比較的ゆっくりと溶解する投与形態が扱いやすい。 本発明の方法および組成物は、溶解が遅い特徴を有する薬理学的活性剤にとっ て有用である。活性剤は、腸溶コーティングが施されたまたは徐放形態に納めら れた製剤のように徐々に放出されるため、吸収がまだ不完全で大腸を薬物が通過 する可能性が大きい。本発明の一つの目的は、溶解の悪い薬物をより十分に吸収 させるよう胃腸管滞留時間を増加させることである。これらの薬物は吸収部位と 長期間にわたって接触し、そこで通過調節持続的吸収させるため、本発明の方法 および組成物は、溶解が急速な特徴を有する薬理学的活性剤にとっても有用であ る。 本発明の方法および組成物はまた、血清脂質の形成にも影響を及ぼしうる。食 後の血清脂質により、小腸から腸間膜、リンパ系、および最終的に循環系へのコ レステロール、トリグリセリド、およびその他の脂質の吸収移動がもたらされる 。コレステロールおよびトリグリセリドは、リンパおよび血漿中では不溶性であ るため、これらの脂質の輸送は、カイロミクロンと呼ばれるリポ蛋白質含有担体 を用いて起こる。小腸の近位半分では管腔での脂質吸収が律速段階であるが、小 陽の遠位半分ではカイロミクロンの合成または放出が律速段階である。結果とし て、遠位小腸によって形成されたカイロミクロンは近位小腸からのカイロミクロ ンより大きい（ウー（Wu）ら、J.Lipid.Res.，16:251〜57（1975））。末梢循環 系の毛細管床において、酵素リポ蛋白質リパーゼは、カイロミクロンからのほと んどのトリグリセリドを加水分解して除去する。残存しているリポ蛋白質は、コ レステロールエステルに富み、アテローム形成性である可能性があり、カイロミ クロン残余物(chylomicron remnant)と呼ばれる。この食後リポ蛋白質は次に、 肝臓によって循環中から除去される（ジルバースミット（Zilversmit）、Circul ation,60(3):473（1979））。アテローム発生性血清脂質濃度の上昇は、アテロ ーム性動脈硬化症に直接相関する（カインケ（Keinke）ら、Q.J.Exp.Physiol.， 69:781〜795（1984））。 本発明により、近位消化管における脂質吸収を最適にすることによってアテロ ーム発生性の食後脂血症を最小限にする新規な方法が提供される。言い換えれば 、本発明は、管腔内脂肪に対する小腸の食事運動反応によって、アテローム発生 性の食後血清脂質を吸収前に調節することができる新規な方法を提供する。 吸収前調節は、通過を遅らせ、それによって遠位消化管への脂肪の拡散を最小 限にする特殊パターンの近位腸運動系の誘発に依存する。コレステロールを含む 脂肪の豊富な少量の食物の後、小腸は、腸通過を遅らせる非伝搬性運動である抑 制を起こすことによって、脂肪吸収部位を近位小腸に制限する。近位小腸によっ て産生されたカイロミクロンは大きさが小さく、食後のリポ蛋白質のサイズ分布 は、食後脂血症を最小限にするようシフトする。しかし、高コレステロール、高 脂肪食を大量に摂取した後、小腸が近位における脂肪吸収を最適にする能力は、 非伝搬性の運動に及ぼす脂肪の効果が時間依存的に弱まるために低下する。結果 として、最初の１〜２時間後、より速い腸通過により、コレステロールに富むア テローム形成性の大きいカイロミクロンを形成し循環中に放出する遠位小腸に、 管腔内脂肪が移動するよう作用する。 近位小腸への脂肪の拡散を制限することによっても、食後における循環への脂 肪の流入が遅れる。カイロミクロン形成は、リポ蛋白質（アポ-A IV）の有効性 に依存し、近位小腸によるアポ-A IVの合成は、遠位小腸に対する脂肪の暴露に よって刺激されるため（カロゲリス（Kalogeris）ら、Gastro.，108:A732（1995 ））、本発明は、近位消化管のアポ-A IV合成の遠位消化管刺激を減少させるこ とによって血清脂質を減少させる。本発明の方法および組成物は、腸通過を遅ら せることによって、近位小腸による脂肪吸収を増加させ、それによって遠位小腸 に入る脂肪量を減少させる。遠位消化管と脂肪との接触が減少することにより、 近位小腸によるアポ-A IV産生の刺激は減少し、カイロミクロンの循環への流入 は遅れる（食後の脂質ピーク濃度が低下することにより、脂肪に富む食事による アテローム発生の危険性は減少する）。 本発明はまた、喫煙者において小腸通過速度を低減させるための新規な方法お よび組成物を提供する。研究から、ニコチンが腸運動を阻害することが示唆され ている（カールソン（Carlson）ら、J.Pharm.Exp.Ther.，172:367〜76および377 〜383（1970）；ワイスブロット（Weissbrodt）ら、Eur.J.Pharmacol.，12:310 〜319（1970））。食後の状況下において、このニコチン関連阻害効果は、脂肪 によって通常誘発される運動のおそらく保護的、抑制性または非伝搬性パターン を減少させる。結果として、ニコチンは摂取された脂質の遠位小腸への拡散を容 易にし、脂質によって発揮される吸収前調節を損なう。本発明の方法により、こ の食後の栄養物誘発性運動反応のニコチンによる阻害を最小限にする手段が提供 される。さらに、本発明の方法は、胃腸管通過速度を低減させ、摂取された脂質 の遠位小腸への拡散を減少させることによって近位消化管における脂肪吸収を最 大限 にする手段を提供する。 本発明の方法および組成物は、有効量の活性脂質を必要とする。有効量の活性 脂質とは、胃腸管通過を遅らせ小腸の望ましい領域に物質を提示するのに有効な 量である。例えば、有効量の活性脂質とは、本発明で企図されるように、以下の 反射の一部または全てを誘発することができる量の活性脂質である：下位腸食道 括約筋（下位食道括約筋の弛緩）；腸-胃フィードバック（胃からの排出の阻害 ）；腸-腸フィードバック（回-空腸フィードバック／回腸抑制、空-空腸フィー ドバック／空腸抑制（腸吸収を増強するための腸-腸反射と共に運動および通過 の調節のため）、腸-CNSフィードバック（例えば、腸の飽満シグナルの増強）） ；腸-膵臓フィードバック（内分泌酵素産生の調節）；腸-胆汁フィードバック（ 胆汁流量の調節）；腸-腸間膜血流フィードバック（粘膜充血の調節のため）； 腸-結腸フィードバック（それによって、近位小腸の栄養物に反応して結腸が収 縮するいわゆる胃-結腸反射）。 好ましい態様において、本発明の組成物は、活性脂質の拡散が既定の長さの小 腸に確実に提示されるように投与される。実施例は腸の全長に対する提示である 。活性脂質のそのような拡散により、上記反射の最大反応が誘発されると考えら れる。用量がより低ければ、より弱い反応しか誘発しないため（すなわち、通過 の遅れが小さい）、活性脂質の投与は好ましくは、所望の効果が得られるような 用量で行われる。好ましい態様において、成人ヒト患者に投与する活性脂質の量 は、１用量当たり約0.25 g〜約20.0 gである。より好ましい態様において、成人 ヒト患者に投与する活性脂質の量は、１用量当たり約0.5 g〜約6.0 gである。 本明細書で用いられる「プレミール」とは、小腸における物質の滞留時間を実 質的に増加させるために有効な量の活性脂質を含む固体または液体のあらゆる製 剤を含み、これを物質摂取の0〜24時間前に患者に投与する。もう一つの態様に おいて、プレミールは物質摂取の約0〜2時間前に投与される。好ましい態様にお いて、プレミールは物質摂取の約15〜45分前に投与される。このように、プレミ ールの重要な面は、活性脂質組成物が胃腸管の阻害および刺激性運動機構のシス テムを活性化し、それによって小腸における物質の滞留時間を最適にするような 、その投与のタイミングである。 本発明の組成物の経腸栄養への利用は、プレミール方法の他に、組成物を栄養 製剤に直接加えることを企図している。本発明の組成物は、製剤の輸送速度が既 知の場合（すなわち、活性脂質の望ましい量を輸送するのにちょうど十分な組成 物を加える）、使用者の必要に応じて、経腸栄養製剤と混合することができる。 または本発明の組成物は、濃度の異なる活性脂質組成物を有する腸溶製剤が得ら れるように工場で合成することができ、製剤輸送速度に応じて（すなわち、輸送 速度を遅らせるためにはより高濃度の活性薬）用いることができる。 消化食物および栄養物の小腸における至適吸収が得られる滞留時間は、口-盲 腸平均通過時間を参照として用いることによって計算できる。正常な口-盲腸通 過時間は、空腹状態で約１〜約６時間および食後状態で２〜約４時間である。本 発明の組成物は、摂取された栄養物の吸収を促進するために用いる場合には、好 ましくは腸滞留時間を約２〜４時間という平均時間枠の範囲内またはそれ以上を 目標とする。 製薬企業により、個々の薬理学的活性剤および化合物の溶解時間に関する膨大 な情報が公開されている。そのような情報は、容易に入手できる数多くの薬理学 的刊行物に掲載されている。例えば、薬物「X」の溶解および放出に関するイン ビトロモデルが４時間であるならば、薬物「X」の小腸における至適吸収のため の滞留時間は少なくとも４時間であるはずで、インビボでは胃からの排出が起こ るため、さらに時間を要すると考えられる。このように、薬理学的活性剤につい ては、適切な滞留時間は、活性薬の放出時間に依存する。本発明により、同時に ２つの変数、すなわち胃腸管通過時間と活性薬放出に要する時間とを処理する機 会が提供される。そうすることにより、各薬物および各疾患に理想的な薬物生物 学的利用能プロフィールを作製する際に、考えられる多くのバリエーションが可 能となる。 簡便な毎日の投与法が得られるよう生物学的活性を拡張させるために、本発明 は、発明の組成物が、プレミールとして、例えば、食物、栄養物、および／また は輸送すべき薬理学的活性剤の摂取前に投与されることを企図している。好まし い態様において、本発明の組成物は（製剤に応じて）、食物、栄養物および／ま たは薬理学的活性剤の摂取の24時間前までに投与される。プレミールとして投与 される場合、活性脂質は、標的とする食事または薬理学的活性剤の摂取の約0〜2 4時間前（もう一つの態様では0〜2時間、またはこの好ましい態様では15〜45分 ）に摂取される。摂取前の時間間隔は、本発明の組成物および標的とされる薬理 学的活性薬物の正確な処方によって決定される。例えば、活性脂質製剤そのもの を放出制御系に取り込む場合、活性脂質の放出に要する時間および放出の持続に より組成物の投与時間が決定されると考えられる。本発明に係る活性脂質の小腸 への暴露は延長されているため、組成物の徐放製剤は腸フィードバック効果を確 実に持続させるのに有用である。 本発明の組成物を腸溶製剤に加えると、製剤は小腸へ連続的に輸送され、最初 に栄養製剤と共に提示された組成物がその時および後に運ばれる栄養物の通過を 遅らせる。食事の開始時を除いて（組成物からの阻害性フィードバックはまだ十 分に活性化されていないため、通過が余りにも急速になる可能性がある）、一度 平衡が確立されると、生理学的原則は依然として同じであるが、組成物をプレミ ールとして輸送することは、もはや論理的に問題ではない。 投与方法は当業者に周知であり、経口投与、経管投与および経腸投与が含まれ るが、これに限定されない。 本発明の一つの態様において、活性脂質は、腸通過が長時間遅れるように腸溶 コーティングまたは徐放形態として提示される。薬理学的活性剤は、ゆっくり放 出されるように腸溶コーティングまたは徐放形態に納めることも可能である。こ の組み合わせは恐らく、高い初回薬物血漿ピークが望ましくない場合には、最も 長い生物活性を有し、好都合となりうる。 もう一つの態様において、本発明の薬物は、急速放出用に処方した薬理学的活 性剤（急速に溶解する特徴を有する錠剤もしくはカプセル、または液状形態の組 成物）と組み合わせて、活性脂質の放出制御型（腸溶コーティングまたは徐放形 態）として処方してもよい。薬物の高い初回ピークが望ましい場合には常に、薬 物の完全な吸収が起こるのに十分な時間活性薬を近位小腸に留めるために、より 単純なこの方法が用いられる。 本発明のもう一つの態様は、本発明の組成物の急速放出形態を企図する。この 投与形態は、腸溶コーティングされた薬理学的活性剤または徐放形態の薬理学的 活性剤と共にまたはその遅い放出後に投与してもよい。 本発明の組成物の急速な放出形態と薬理学的活性剤の急速放出形態との組み合 わせもまた、本発明の企図するところである。 したがって、本発明の方法および組成物は、既存の薬物徐放技術と組み合わせ て、薬理学的活性剤の胃腸管通過および滞留時間のみならず、活性薬の放出時間 も調節することができる。より詳しくは、本発明の方法および組成物を既存の徐 放技術と組み合わせることにより、薬理学的活性剤の腸吸収に影響を及ぼす複数 の要因を調節することができる。そのような要因を調節する能力により、いかな る薬理学的活性剤の生物学的利用能をも最適化でき、最大の治療有効性が可能と なる。 以下の実施例は本発明の例示を目的とするものであり、本発明を制限するもの ではない。 実施例Ｉ 近位腸にオレイン酸塩を適用することにより、空腸抑制系の存在が示される 脂肪の吸収は、近位小腸の独占的機能であると長く考えられてきたが（ボルグ 念は揺らいでいることがわかった（リン（Lin）ら、Gastro.，107:1238a（1994 ）；リン（Lin）ら、Am.J.Physiol.,印刷中（1996b））。そのかわり、典型的な 食事（脂肪負荷60 g）の経過では、近位および遠位小腸はいずれもこの栄養物の 吸収に関与している。脂肪は通常、遠位小腸に提示されるという考え方は、腸通 過の正常な調節のみならず、IBD患者において起こる急速な通過を理解する上で 極めて重要である。脂肪を回腸に直接注入すると、回腸抑制作用によって胃から の排出および腸通過が遅れる（リード（Read）ら、（1984）；スパイラー（Spil ler）ら、（1984））。この反応は、脂肪消化の最終産物としての脂肪酸の利用 率に特に依存する。回腸抑制に関するこれらの初回報告以来、この遠位消化管反 応は、腸通過を支配する唯一の栄養物誘発性調節機構であると考えられている。 しかし、回腸を有さない短腸患者においても、脂肪吸収はなお負荷依存的にど うにか増加する（ウールフ（Woolf）ら、Gastro.,84(4):823〜828（1993））。 回腸抑制の誘発はこれらの患者ではあり得ず、吸収に利用できる表面積は固定さ れ ていたため、この反応は近位消化管における阻害機構の存在を示唆した。最近、 そのような機構、すなわち脂肪消化の産物であるオレイン酸に反応する空腸抑制 が発見された（リン（Lin）ら、（1996））。 このように、十二指腸（幽門から10 cm）瘻および中部消化管（幽門から160 c m）瘻を有するイヌ６頭において、0、15、30、または60 mMオレイン酸を消化管 の近位半分（瘻と瘻の間）に、pH 7.0の燐酸緩衝液中の混合ミセル溶液として２ ml/分の速度で90分にわたって投与して、腸通過を、単離した150 cmの試験部分 （閉塞フォレーカテーテルを各瘻の遠位脚に留置して防水密封した）と比較した 。還流開始後60分で、^99mTc-DTPA（ジエチレントリアミン五酢酸）〜20 μCiを 試験断片に１回投与した。次に、中部消化管瘻の完全に迂回した産物から５分毎 に採取した試料１ mlの放射活性を計数することによって腸通過を測定した。 腸通過は、放射活性マーカーの累積回収百分率の曲線下面積（AUC）の平方根 を求めることによって計算した。AUCの平方根（Sqrt AUC）値は0（すなわち30分 まで回収なし）〜47.4（すなわち、理論的には0時間での瞬間完全回収）の間で 変化した。結果は、平均±標準偏差として記録する。 腸通過は、脂肪が小腸の近位半分に限定される場合には、空腸抑制によって用 量依存的にオレイン酸によって阻害されることが判明した（p＜0.005、一元配置 ANOVA）。観察される空腸抑制は、脂肪消化の最終産物であるオレイン酸によっ て誘発されるため、不適当な脂肪加水分解（その結果、脂肪消化の最終産物の利 用率が不十分となる）は、これまでの研究者が近位消化管における脂肪による腸 通過の阻害を観察できなかったことの説明となりうる（ヒグマン(Higman)および リード(Read)、Gut，31(4):435〜38（1990）；リード（Read）ら、（1984））。 実施例II 遠位消化管の脂肪は近位消化管の脂肪より強力に腸通過を阻害する 腸切除は残念なことに、IBDではしばしば必要な治療法である。切除の程度お よびプル・スルー(pull-through)タイプの技術を行ったか否かに応じて、患者の 解剖学的構造は変化したままとなる。 イヌにおいては、近位小腸の50〜70％が体重減少もなく、また脂肪および蛋白 吸収能を失うこともなく切除できる。糞中の脂肪含量が約８〜10％（非手術動物 ）から約15〜24％に増加する軽度の脂肪便がこの技術の唯一の結果である（クレ メン（Kremen）ら、Ann.Surg．140(3):439〜48（1954））。対照的に、小腸の遠 位50％を切除することは、動物にとってはるかに悲劇となる。糞中の脂肪含量が 約80〜90％に増加する重度の脂肪便に続いて有意な体重減少が起こる。 ラットにおいて、同様の切除をすることにより、遠位消化管切除で観察される 体重減少についての説明が提供された。腸通過は、近位切除より遠位切除後にお いてはるかに速くなることがわかった（レイネル＆スプレー（Reynell and Spra y）、Gastro.,31(4):361〜68（1956））。これらのラットおよびイヌで認められ た体重減少および吸収障害（クレメン（Kremen）ら、（1954））は、急速な通過 による管腔内容物と吸収表面との接触時間の減少によって説明できる。急速な通 過は近位切除より遠位切除後においてはるかに悪化するため、腸通過およびそれ による栄養物の最適なプロセスは、通過を調節する唯一の強力な機構として回腸 抑制に依存しなければならない。 腸通過は、近位の脂肪より遠位（回腸抑制）の脂肪によって強力に抑制される という仮説を調べるために、十二指腸（幽門から10 cm）瘻および中部消化管（ 幽門から160 cm）瘻を有するイヌ６頭において、0、15、30、または60 mMオレイ ン酸を消化管の近位または遠位部分に、pH 7.0の燐酸緩衝液中の混合ミセル溶液 として２ ml/分の速度で90分にわたって投与し、腸通過を単離した150 cmの試験 部分（瘻と瘻との間）と比較した。消化管のその他の部分には緩衝液を還流した 。オレイン酸を投与しない消化管部分には緩衝液を２ ml/分で還流した。還流開 始後60分で、^99mTc-DTPA（ジエチレントリアミン五酢酸）〜20 μCiを試験部分 に１回投与した。次に、中部消化管瘻の完全に迂回した産物から５分毎に採取し た試料１ mlの放射活性を計数することによって、腸通過を測定した。 腸通過は、放射活性マーカーの累積回収百分率の曲線下面積（AUC）の平方根 を求めることによって計算した。AUCの平方根の値を脂肪暴露の領域およびオレ イン酸用量の異なる条件下で、二元配置反復測定ANOVAを用いて比較した（ここ で0＝30分まで回収なし、および47.4＝理論的には0時間での瞬間完全回収）。結 果は、平均±標準偏差として記録する。対照に関しては、消化管の近位および遠 位の半分の双方に緩衝液を還流し、回収率は41.4±4.6であった。 これらの実験により、脂肪が消化管の遠位半分に暴露される場合は腸通過が遅 くなることを証明する（領域効果；p＜0.01）。またこれらの実験により、オレ イン酸が、用量依存的に腸通過の阻害に有効であること（用量効果；p＜0.05） ；およびオレイン酸による腸通過の用量依存的阻害は暴露領域に依存すること（ 領域と用量の相互作用、p＜0.01）が証明される。これらの実験により、回腸抑 制が空腸抑制より強力であることが示される。 この実施例により、脂肪を小脂の近位半分に還流すると、通過時間は実施例I より速かった。この差はこの実施例において小腸の遠位半分を緩衝液が同時還流 した結果である。遠位消化管における容積膨張強制加速機構の存在を支持するデ ータが収集され、この実施例では、これは緩衝液還流によっておそらく誘発され た。 特に大量の負荷の後では、脂肪は通常、胃からの排出、空腸および回腸抑制の 誘発の過程において早期に、遠位消化管と共に近位消化管に現れる。誘発された 阻害性フィードバック反応により、近位消化管における栄養物の十分な消化時間 が可能となる。回腸の疾患（ウェサー（Weser）ら、Gastro.,77(2):572〜79（19 79））または回腸切除の状況下では、既に急速な近位消化管の通過が（コンネル （Connell）、Rend．Gastro.，2:38〜46（1970））さらに速くなり、栄養物消化 の時間はほとんど残っていない。空腸抑制は脂肪消化の最終産物によって誘発さ れるため、通過を調節するためのこの残存する機構は作用せず、異常な急速な通 過が起こる。結果として、そのような変化した解剖学的構造を有するラット、イ ヌ、およびヒトにおいて、脂肪の吸収不良およびその後の体重減少が生じる。 実施例IIIオレイン酸は急速な上部消化管通過および下痢を有する患者における上部消化管 通過を遅らせ、下痢を減少させる 上部消化管の急速な通過の結果、下痢、消化不良、吸収不良、および体重減少 が起こる可能性がある；アヘン製剤または抗コリン作用薬による薬物治療がしば しば必要となる。急速な通過および下痢を示す患者において、活性脂質を用いて 、上部消化管通過を遅らせ、下痢を減少させるか否かを調べた。 ３〜22ヶ月に及ぶ持続的な下痢患者５人（迷走神経除去、クローン病による回 腸切除、ならびに迷走神経切除術および幽門洞切除術による下痢がそれぞれ１人 、ならびに特発性原因による下痢が２人）を調べた。各患者は、ルーチンのラク ツロース呼吸水素試験で急速な上部消化管通過を示した（キャマック（Cammack ）ら、Gut 23:957〜961（1982））。この試験は、遠位消化管（すなわち、胃腸 管が無傷の患者では盲腸）内の微生物菌相による特定の炭水化物材料（例えば、 ラクツロース）の代謝に基づいている。呼気中に検出することができる気体の産 生によって、結腸内への投与材料の初回到着時間に関して何らかの類推を行うこ とが可能である。 実験的試験では、各患者はエンジュア(登録商標:Ensure)飲料25 mlに無作為順 序でオレイン酸0、1.6または3.2 mlを加えて服用し、その後水100 mlを飲んだ。 オレイン酸の各投与後30分、患者はラクツロース10 gを服用し、その後水25 ml を飲んだ。呼吸水素は10〜15分毎に測定し、上部消化管通過時間は、ラクツロー スの摂取からH₂が＞10 ppm上昇するまでの時間として定義した。データは一元配 置反復測定分散分析（ANOVA）を用いて分析し、平均値±標準偏差として表記す る。 上部消化管通過はオレイン酸塩によって用量依存的に有意に延長されることが 認められた（p＜0.005、有意傾向）。食事前15〜30分にオレイン酸塩を１〜３日 間摂取すると、患者全員に下痢の減少が報告された。クローン病患者は、食後の 膨満と吐き気と共に慢性腹痛の完全な消散が報告され、時間と共に体重が22ポン ド増加した。さらに、迷走神経切除術および幽門洞切除術患者は、食後のダンピ ング症候群（紅潮、吐き気、めまい、腹部痙攣、および下痢）の消散を報告した 。 これらの実験により、オレイン酸塩プレミールが、急速な通過に付随する下痢 の患者における上部消化管通過を遅らせ下痢を減少させるのに有効であることが 証明される。この栄養物に基づく新規治療は、急速な通過に関連したその他の慢 性下痢状態において有効であると考えられる。 実施例IVオレイン酸塩を含むプレミールは、炎症性腸疾患患者において、上部消化管通過 を遅らせ下痢を減少させる 活性脂質を含むプレミールは、実施例IIIに見られるように、急速な通過患者 の大多数において有効であることが証明された。したがって、次に、IBD患者に おいてこの効果を調べることが望ましかった。回腸切除および再吻合IBD患者２ 人からの極めて有望なデータを下記に示す。 IBD患者１は、再吻合を行った回腸切除後状態にあるクローン病の35歳男性患 者である。該患者は、ラクツロース水素呼吸試験（H₂の10 ppm上昇までの時間） によって測定すると、急速な腸通過に関連した下痢（12〜15回／日）、腹部痙攣 、膨満、脂肪便、経口薬に対する反応不良、30+ ポンドの体重減少、および虚弱 を示した。活性脂質の効果は、オレイン酸塩1.6または3.2 gをエンジュア(登録 商標)飲料25 gに加えて被験者に服用させて試験した。呼吸H₂が10 ppm上昇する までの時間は、オレイン酸1.6 gを含むプレミール後では46分に遅れ、オレイン 酸3.2 gの投与後では150分に遅れたことが判明した（図１A）。この患者の下痢 および食後症状は各食事前のオレイン酸の平均用量２gで有意に改善された。３ 日間で、活性脂質プレミールにより、該患者の便容量は2400 mlから1500 mlに減 少し、腸運動の発生率は１日４回から３回に減少した。活性脂質療法の１ヶ月後 、該患者の腸パターンはさらに強く改善され、運動は平均で１日２回（半固形状 の便）となり、おおよそ起床時と午後に起こった。この時間依存的改善から、本 発明の方法による最大利益を得るまでには時間（例えば、１ヶ月）を要する可能 性があることが示唆される。治療２ヶ月後、該患者の体重は22ポンド増加し、完 全に学校生 活に戻った。 IBD患者２は、初回診断の２年半後に回腸切除術を受けた潰瘍性大腸炎の18歳 男性で、その６ヶ月後に回腸-肛門プルスルー(pull-through)を行った。診察時 、彼は１日に液体／半固形便が８回まであり、疲れやすく、便失禁に悩んでおり 、下痢のために社会活動が制限されていた。彼の腸通過が活性脂質に反応するこ とを確認した後、オレイン酸3.2 gを含むプレミールを朝食、昼食および夕食の3 0分前に服用するスケジュールを用意した。この治療により、患者２の腸パター ン（表３）は、疾患が始まって以来始めて固形便があったと報告することができ るほどほぼ正常になった。彼はまた、健康であるという自覚を取り戻し、社会生 活を完全に制限なく再開できたと報告し、現在大学進学を目指している。 実施例Ｖ 経口輸送薬物の生物学的利用能を増加させる活性脂質を含むプレミール 管腔内容物の至適同化は全て、小腸における適切な滞留時間に依存する（リー ド（Read）ら、Clin.Gastro.，15(3):657〜83（1986））。小腸通過が速すぎれ ば、栄養物およびその他の管腔内容物の消化および吸収時間が不十分となる（ボ ヘネク（Bochenek）ら、Ann.Int.Med.，72(2):205〜13（1970）；トンプソン（T hompson）、Gastro.Clin.N.Am.,23(2):403〜20（1994）；ウェサー（Weser）ら 、Gastro.，77(3):572〜79（1979）；ウィナワー（Winawer）ら、NEJM，274(2): 72〜78（1966））。薬物治療を受けているIBD患者にとって、消化管腔における 最も重要な物質の一つは経口薬である。通過の急速なIBD患者の状況では、当然 、経口薬の吸収が損なわれると予想される。 薬物療法の目標は、適切な薬物の十分量を血流およびそれによって罹患した組 織部位に輸送することである（ガビンス＆ベルチ（Gubbins and Bertch）、Phar macotherapy，9(5):285〜95）（1989））。経口薬の生物学的利用能にとって重 要な要因は、薬物の物理化学特性、管腔のpH、食物またはその他の薬物の管腔の 存在、胃腸管運動性、吸収表面積の量、および小腸滞留時間である（ドレスマン （Dressman）ら、J.Pharm.Sci.，82(9):857〜72（1993）；ガビンス＆ベルチ（G ubbins and Bertch）（1989）；ヘッバード（Hebbard）ら、Clin.Pharmacokinet .,28(1):41〜66（1955）；パーソンズ（Parsons）、Clin.Pharmacokinet.，2(1) :4 5〜60（1977）；ツーセイカー＆ウェリング（Toothaker and Welling）、Ann.Re v.Pharmacol.Toxicol.，20:173〜99（1980））。IBDにおいて急速な通過を引き 起こす同じ種類の手術および病理生理学的異常が、薬物の生物学的利用能を変化 させることが示されている（ドレスマン（Dressman）ら、（1993）；ガビンス＆ ベルチ（1989）；パーソンズ（Parsons）（1977））。これらの患者はしばしば 、治療のために経口免疫抑制剤に依存するため、薬物の生物学的利用能がこのよ うに変化すれば、治療転帰不良に至る可能性がある。 コデインおよびロペラミドのような抗下痢性アヘン製剤は、IBD患者にしばし ば処方される。これらの薬物は通過を遅らせることによって作用する（バレット ＆ダームサタホーン（Barrett and Dharmsathaphorn）、J.Clin.Gastro.，10(1) :57〜63（1988））。これらの薬物はまた、同時投与したその他の薬物の総合的 な生物学的利用能を増加させ（グライフ＆ロウボサム（Greiff and Rowbotham） 、Clin.Pharmacokinet.，27(6):447〜61（1994））、このことから、腸通過を遅 らせることによって薬物の生物学的利用能が増強される可能性が示唆される。し かし、これらの薬物は完全に有効ではなく、重篤な副作用を有する（バレット＆ ダームサタホーン（Barrett and Dharmsathaphorn）（1988））。 経口薬に対する反応は、個々のIBD患者および全体としての患者集団において も一貫していない（ガビンス＆ベルチ（Gubbins and Bertch）（1989））。この 日毎の変動の原因は明らかではないが、疾患の活動度状態（静止期対急性再発期 ）および薬物の物理形状（液体対固形；ガビンス＆ベルチ（Gubbins and Bertch ）（1989））が関与している可能性がある。IBDの急性再発期では、疾患の経過 を好転させようとして、治療窓のより狭いより強力な薬物が処方される。または 、さらに、医師はしばしば、再発を治療するために大量の薬物を処方する手段（ 例えば、ペンタサを１日に16）に訴える。これは、例えば、大量の薬物が処方さ れる可能性がより高い場合、活動的疾患状態において薬物の生物学的利用能がよ り高ければ、おそらく危険行為となる。したがって、薬物の生物学的利用能の日 毎の変動は悲劇的な結末となりうる。 回腸疾患または切除のIBD患者における急速な腸通過は、薬物の不十分な溶解 （消化に相当する）および吸収が起こる結果となる可能性がある。この問題は、 近 位小腸で吸収されるシクロスポリンのような薬物の輸送では特に重要である（ブ リンスコフ（Brynskov）ら、Scand.J.Gastro.，27(4)961〜67（1992））。回腸 抑制を誘発する脂肪消化の最終産物はないため、急速な通過はまた、吸収に利用 できる「消化された」薬物量を減少させる。これらの問題は特に、液状薬物では 必要のない段階である、吸収前に溶解しなければならない固形状薬物では急性と なる。 これらの問題は、粘膜に局所的に作用する薬物に関しても等しく重要である。 理想的には、局所作用薬は粘膜との接触時間が延長されているはずである。製薬 企業は、腸溶コーティングの進歩と共にこの問題に目を向けるよう努力してきた （例えば、ペンタサのような放出遅延製剤）。残念なことに、無調節の急速な腸 通過は、放出速度に関係なく有効接触時間を減少させる。同じ薬物の液体製剤と 固形製剤でも生物学的利用能にかなりの変動があるという知見は、この考えを支 持する（ガビンス＆ベルチ（Gubbins and Bertch）（1989））。 キームスが消化管で迂回している短腸モデルとしての瘻形成イヌにおいて、液 体アセトアミノフェン１ gを、オレイン酸1.6 mlと混合（w/）または混合しない （w/o）エンジュア(登録商標)飲料50 mlの食事後30分に胃内投与した。血液を30 分ごとに４時間採取した。血漿を分離して、化学キット（アセトアミノフェン解 析キット、シグマディアグノスティックス(Sigma Diagnostics)）を用いてアセ トアミノフェン濃度を解析した。 アセトアミノフェンの生物学的利用能は、活性脂質の前投与によって増加する ことが判明した。特に、曲線下面積（AUC）平方根はより大きくなり、最大血漿 濃 度に達するまでの時間（t_max）は400％遅れた（図２および表５）。このデータ から、通過の急速なIBD患者の経口薬物療法の管理において、活性脂質が有意な 利益効果を有することが示唆される。 通過の急速なヒトIBD患者における薬物生物学的利用能は、瘻形成イヌに活性 脂質治療を行わない場合に認められる生物学的利用能と同程度、すなわち各用量 について治療活性があるのは比較的短期間に過ぎない可能性がある。活性脂質（ 例えば、オレイン酸）によって腸通過を遅らせれば、同じ薬物用量が理想的な徐 放製剤として作用する。 この効果は、通過の急速なIBD患者１人に関する予備試験において支持された 。アセトアミノフェン（２ g用量後）のピーク血漿濃度に達するまでの時間は、 薬物をオレイン酸3.2 gと共に服用すると60分から240分に遅れた。薬物の生物学 的利用能に及ぼす急速な通過の効果は、薬物が徐放型に処方されている場合には はるかに大きい可能性がある。例えば、通過の急速なIBD患者にペンタサのよう な薬理学的に処方された放出遅延薬の療法（250 mgカプセルを１日４回）を行う と、小腸の急速な通過と、腸溶コーティングの溶解時間の長さとの間の有意なミ スマッチが生じる。結果として、高価な投薬の多くは最終的にトイレに流される 可能性がある。活性脂質プレミールを遅延放出製剤と組み合わせて用いれば、薬 物の生物学的利用能の増加により薬物の輸送効率が改善される。経口投与した場 合には一般にわずか30％しか生物学的に利用されず、t_maxが3.5時間である（サ ンド、「サンド免疫(Sandimmune)」、医師の卓上参考書、49版、頁2183〜2186（ 1995））シクロスポリン様の薬物の場合では、急速な通過は経口経路による薬物 の有効輸送の可能性を完全に消失させる。活性脂質プレミールの投与によって腸 通過を遅らせることは、薬物の生物学的利用能を増加させる有用な方法となる。 本発明は、開示された態様に関連して記述したが、当業者は、本明細書上記に 示す詳細な態様が本発明の説明に過ぎないことを認識すると思われる。本発明の 精神から逸脱することなく様々な改変がなされることを理解すべきである。

【手続補正書】 【提出日】１９９７年１１月１８日 【補正内容】 請求の範囲 １．経口または経腸投与された物質の小腸滞留時間を延長するのに適した組成物 であって、飽和脂肪酸および不飽和脂肋酸、十分に加水分解された脂肪、ならび にその混合物からなる群より選択される活性脂質を含むことを特徴とし、被験者 の小腸の近位部分(proximal segment)と脂質との接触を促進し、それによって経 口または経腸投与された物質の小腸滞留時間を、小腸でのその物質の吸収を増加 させるのに有効な時間延長させるために有効な量および形状で投与される、組成 物。 ２．経口投与される請求項１記載の組成物。 ３．物質投与の約24時間前までに投与される、請求項２記載の組成物。 ４．物質と同時投与される、請求項１記載の組成物。 ５．液体または固体である、請求項１記載の組成物。 ６．経管輸送される、請求項１記載の組成物。 ７．活性脂質が十分に加水分解された脂肪を含む、請求項１記載の組成物。 ８．活性脂質が脂肪酸を含む、請求項１記載の組成物。 ９．脂肪酸が（C₄-C₂₄）飽和脂肪酸および不飽和脂肪酸ならびにその混合物から なる群より選択される、請求項８記載の組成物。 10．脂肪酸が、カプロリン酸(caprolic acid)、カプルリン酸(caprulic acid)、 ラウリン酸(lauric acid)、ミリスチン酸(myristic acid)、オレイン酸(oleic a cid)、パルミチン酸(palmitic acid)、ステアリン酸(stearic acid)、パルミト レイン酸(palmitoleic acid)、リノール酸(linoleic acid)、リノレン酸(linole nic acid)、トランス-ヘキサデカン酸(trans-hexadecanoic acid)、エライジン 酸(elaidic acid)、コルンビン酸(columbinic acid)、アラキン酸(arachidic ac id)、ベヘン酸(behenic acid)、エイコセン酸(eicosenoic acid)、エルカ酸(eru cic acid)、ブレシジン酸(bressidic acid)、セトール酸(cetoleic acid)、ネル ボン酸(nervonic acid)、ミード酸(Mead acid)、アラキドン酸(arachidonic aci d)、チムノドン酸(timnodonic acid)、クラパノドン酸(clupanodonic acid)、ド コサヘキサエン酸(docosahexanoic acid)、およびその混合物からなる群より選 択される、請求項９記載の組成物。 11．脂肪酸がオレイン酸、またはその他の脂肪酸との混合物を含む、請求項10記 載の組成物。 12．経口または経腸投与された物質の胃腸管通過を遅らせることによって胃腸疾 患の治療における使用に適した組成物であって、飽和脂肪酸および不飽和脂肪酸 、十分に加水分解された脂肪、ならびにその混合物からなる群より選択される活 性脂質を含み、小腸の近位部分と脂肪との接触を促進し、それによって経口また は経腸投与された物質の小腸の胃腸管通過を遅らせるために有効な量および形状 で投与されることを特徴とする、組成物。 13．物質の小腸の胃腸管通過を、物質の吸収が起こるのに有効な時間遅らせる、 請求項12記載の組成物。 14．物質の小腸の胃腸管通過を遅らせた結果その吸収が増加する、請求項13記載 の組成物。 15．経口または経腸投与された栄養物および／または薬剤の消化および吸収を増 強させるための使用に適した組成物であって、飽和脂肪酸および不飽和脂肪酸、 十分に加水分解された脂肪、ならびにその混合物からなる群より選択される活性 脂質を含むことを特徴とし、小腸の近位部分と活性脂質との接触を促進し、それ によって経口または経腸投与された栄養物および／または薬剤の小腸における滞 留時間を延長し、消化および吸収を増強するために有効な量および形状で被験者 に投与される、組成物。 16．小脳の近位部分と活性脂質との接触を促進し、小腸の管腔内容物の滞留時間 を延長させ、それによって下痢を減少させるために有効な量および形状で被験者 に投与される、飽和脂肪酸および不飽和脂肪酸、十分に加水分解された脂肪、な らびにその混合物からなる群より選択される活性脂質を含むことを特徴とする、 下痢を減少させるための使用に適した組成物。 17．摂取された物質に由来するアテローム発生脂質の血清濃度を減少させるため の使用に適した組成物であって、飽和脂肪酸および不飽和脂肪酸、十分に加水分 解された脂肪、ならびにその混合物からなる群より選択される活性脂質を含むこ とを特徴とし、小腸の近位部分と活性脂質との接触を促進し、摂取された物質の 小腸滞留時間を延長させ、それによってアテローム発生脂質血清濃度を減少させ るために有効な量および形状で被験者に投与される、組成物。 18．摂取された物質の広がりを制限し、物質と小腸の近位部分との接触を増加さ せるために有効な量および形状で投与される、請求項17記載の組成物。 19．経口摂取された薬剤の生物学的利用能を増強させるための被験者への投与に おける使用に適した組成物であって、飽和脂肪酸および不飽和脂肪酸、十分に加 水分解された脂質、ならびにその混合物からなる群より選択される活性脂質を含 むことを特徴とし、被験者の小腸の近位部分と脂質との接触を促進し、滞留時間 を延長させ、それによって摂取された薬剤の小腸における生物学的利用能を増強 するために有効な量および形状で被験者に投与される、組成物。 20．薬剤投与前に投与される、請求項19記載の組成物。 21．薬剤投与の約５分〜約60分前に投与される、請求項20記載の組成物。 22．薬剤と同時投与される、請求項19記載の組成物。 23．薬剤の小腸滞留時間が、薬剤の溶解および小腸での吸収を可能にするために 有効な時間延長される、請求項19記載の組成物。 24．活性脂質と小腸の近位部分との接触を促進し、それによって小腸を通過する 物質の滞留時間および吸収を延長させるために有効な量および時間で、活性脂質 が小腸に放出される、栄養物および薬剤からなる群より選択される物質を含むコ アと、飽和脂肪酸および不飽和脂肪酸、ならびにその混合物からなる群より選択 される活性脂質を含むコア上のコーティングとを有することを特徴とする、経口 組成物。 25．活性脂質の放出量および持続時間が、薬物の溶解および吸収量を増加させる ために有効な時間、小腸における薬物の滞留を延長させるために有効である、請 求項24記載の経口組成物。 26．飽和脂肪酸および不飽和脂肪酸、十分に加水分解された脂肪、ならびにその 混合物からなる群より選択される活性脂質を含む複数の粒子と、胃腸管通過の遅 れをもたらしかつ持続させるために、小腸の近位部分への粒子の放出およびその 吸収を促進する粒子上の放出制御型コーティングとを有することを特徴とする、 放出制御型経口組成物。 27．物質の拡散と、飽和脂肪酸および不飽和脂肪酸、十分に加水分解された脂肪 、およびその混合物からなる群より選択される活性脂質とを含むことを特徴とし 、該拡散が、物質の小腸滞留時間を、物質の消化および吸収を増加させるために 有効な時間延長させるのに有効な活性脂質の量を小腸の近位部分に放出するもの である、液体経腸組成物。 28．活性脂質が小腸の近位部分と接触してそこで吸収され、それによって物質の 小腸での滞留時間を延長させ、吸収を増加させるために有効な量および時間で組 成物が投与される、請求項27記載の液体経腸組成物を含む、小腸における物質の 吸収の増強における使用に適した組成物。 29．小腸の近位部分と活性脂質との接触および近位部分からの吸収を促進し、物 質の小腸における滞留時間を延長させ、それによって物質の小腸での消化および 吸収を増加させるために有効な量で被験者に投与される請求項24記載の組成物を 含むことを特徴とする、経口投与物質の消化および吸収を増強させるための使用 に適した組成物。 30．小腸を通じて吸収される活性成分を含む第一成分と、有意に分解することな く、空腸と脂質との接触を促進し、空腸通過を遅らせ、それによって小腸滞留時 間、およびそこでの吸収を増加させるために有効な量および形状の、飽和脂肪酸 および不飽和脂肪、十分に加水分解された脂肪、ならびにその混合物からなる群 より選択される活性脂質の拡散可能な形状を有する第二成分とを含むことを特徴 とし、活性脂質の非存在下より存在下において、小腸での活性成分の吸収の増加 が提供される組成物である、経腸組成物。 31．活性成分が栄養物および薬剤からなる群より選択される、請求項30記載の組 成物。 32．栄養物が、食品、ビタミン、およびミネラルからなる群より選択される、請 求項31記載の組成物。 33．薬剤がソマトスタチン類似体、インスリン放出阻害剤、抗下痢剤、抗生物質 、繊維および電解質からなる群より選択される、請求項31記載の組成物。 34．担体、賦形剤、溶媒、脂質拡散剤、洗浄剤、胆汁酸塩、および懸濁剤、乳化 剤、安定化剤、濃化剤、緩衝剤、保存剤、着色剤、崩壊剤、可溶化剤、着香料お よび甘味料からなる群より選択される付加的成分をさらに含む、請求項30記載の 組成物。 35．担体が、固体、半固体、または液体の、ブドウ糖、乳糖、アカシアゴム、ゼ ラチン、マンニトール、デンプンペースト、三珪酸マグネシウム、タルク、コー ンスターチ、ケラチン、コロイド状シリカ、ジャガイモデンプン、尿素、中等度 鎖長のトリグリセリド、デキストランからなる群より選択される、請求項34記載 の組成物。 36．脂質拡散剤が、少なくとも一つの胆汁酸塩、少なくとも一つのアルカリ緩衝 液、および洗浄剤からなる群より選択される薬剤の水溶液である、請求項34記載 の組成物。 37．脂質拡散剤が、活性脂質の存在下では２相性乳化剤を形成する薬剤である、 請求項34記載の組成物。 38．脂質拡散剤が、活性脂質と懸濁液を形成する固体薬剤である、請求項34記載 の組成物。 39．乳化剤および懸濁剤が、アカシアゴム(gum acacia)、寒天(agar)、アラギネ ートナトリウム(sodium alginate)、ベントナイト(bentonite)、カルボマー(car bomer)、セルロース(cellulose)、カラゲニン(carrageenan)、カルボキシメチル セルロース(carboxymethyl cellulose)、コレステロール(cholesterol)、ゼラチ ン(geratin)、オクトキシノール９(octoxynol 9)、オレイルアルコール(oleyl a lcohol)、ポリビニルアルコール(polyvinyl alcohol)、ポビドン(povidone)、モ ノステアリン酸プロピレングリコール(propylene glycol monostearate)、ラウ リル硫酸ナトリウム(sodium lauryl sulfate)、ソルビタンエステル(sorbitan e ster)、ステアリルアルコール(stearyl alcohol)、トラガカント(tragacanth)、 キサンタンゴム(xantham gum)、コンドリュール(chondru)、グリセリン(glyceri n)、トロールアミン(trolamine)、ココナッツ油(coconut oil)、プロピレングリ コール(propylen glycol)、エチルアルコール(thyl alcohol)、麦芽(malt)、麦 芽エキス(malt extract)、およびその混合物からなる群より選択される、請求項 34記載の組成物。 40．セルロースが、セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロ ピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、お よびその混合物からなる群より選択される、請求項39記載の組成物。 41．経口製剤としての請求項30記載の組成物。 42．カプセル、ならびにカプセル化剤、錠剤、トローチ剤、菱形錠剤、水性およ び油性懸濁液剤、拡散可能粉末剤および粒子、乳化剤、硬カプセル剤および軟カ プセル剤、シロップ剤およびエリキシル剤であってもよいコーティングおよび非 コーティングミクロスフェアおよび粒子からなる群より選択される形状である、 請求項41記載の経口製剤。 43．放出制御型コーティングをさらに含む放出制御型製剤である、請求項30記載 の組成物。 44．徐放コーティングをさらに含む徐放製剤である、請求項30記載の組成物。 45．液体経腸製剤である、請求項30記載の組成物。 46．活性成分が、必須栄養素、薬剤、またはその混合物の拡散を含む、請求項45 記載の液体経腸製剤。 47．活性脂質が拡散可能な形状であり、かつ未分解の形状で空腸で吸収されそれ によって小腸通過時間を増加させるために有効な量存在する、請求項30記載の組 成物を被験者に投与することを含む、小腸通過時間を延長させる組成物。 48．物質が栄養物を含む、請求項47記載の方法。 49．活性脂質が（C₄〜C₂₄）脂肪酸、およびその混合物からなる群より選択され る、請求項30記載の組成物。 50．脂肪酸が、カプロリン酸(caprolic acid)、カプルリン酸(caprulic acid)、 カプリン酸(capric acid)、ラウリン酸(lauric acid)、ミリスチン酸(myristic acid)、オレイン酸(oleic acid)、パルミチン酸(palmitic acid)、ステアリン酸 (stearic acid)、パルミトレイン酸(palmitoleic acid)、リノール酸(linoleic acid)、リノレン酸(linorenic acid)、トランス-ヘキサデカン酸(trans-hexadec anoic acid)、エライジン酸(eraidic acid)、コルンビン酸(columbinic acid)、 アラキン酸(arachidic acid)、ベヘン酸(behenic acid)、エイコセン酸(eicosen oic acid)、エルカ酸(erucic acid)、ブレシジン酸(bressidic acid)、セトール 酸(cetoleic acid)、ネルボン酸(nervonic acid)、ミード酸(Mead acid)、アラ キドン酸(arachidonic acid)、チムノドン酸(timnodonic acid)、クラパノドン 酸( clupanodonic acid)、ドコサヘキサエン酸(docosahexanoic acid)、およびその 混合物からなる群より選択される、請求項49記載の組成物。 51．活性脂質の有効量が、腸下位食道括約筋またはLES反射の弛緩、腸-胃フィー ドバックまたは胃からの排出反射の阻害、腸-腸フィードバックまたは回腸-空腸 フィードバック／回腸抑制反射、空腸-空腸フィードバック／空腸抑制反射、腸- CNSフィードバックまたは飽満増強腸シグナル反射、腸-膵臓フィードバックまた は内分泌酵素産生調節反射、腸-胆汁フィードバックまたは胆汁流量調節反射、 粘膜充血の調節に対する腸-腸間膜血流フィードバック反射、および腸-結腸フィ ードバックまたは胃-結腸反射もしくは近位小腸の栄養物に対する結腸収縮反応 からなる群より選択される少なくとも一つの反射を誘発する活性脂質の量を含む 、請求項47記載の組成物。 52．被験者の空腸に活性脂質を輸送し、それによって被験者の小腸での栄養物の 吸収を増加させるために有効な量および形状で栄養欠乏被験者に投与される、請 求項32記載の組成物を含むことを特徴とする、吸収および栄養を増加させるため の使用に適した組成物。 53．被験者の栄養欠乏が、急速な腸通過、ダンピング症候群、下痢、体重減少、 膨満、脂肪便、無力、および特殊栄養欠損症状からなる群より選択される胃腸症 状に関連している、請求項52記載の組成物。 54．被験者の栄養欠乏が、胃切除後症候群、ダンピング症候群、AIDS関連慢性下 痢、糖尿病関連下痢、迷走神経切断術後の下痢、肥満手術関連下痢、短腸症候群 、経管栄養関連下痢、慢性分泌性下痢、カルシノイド症候群関連下痢、胃腸管ペ プチド腫瘍、内分泌腫瘍、甲状腺障害関連慢性下痢、細菌過増殖関連慢性下痢、 ガストリン産生腫瘍関連慢性下痢、コレラ性下痢、ジアルジア鞭毛虫症関連慢性 下痢、抗生物質関連慢性下痢、下痢優勢型刺激性腸症候群、消化不良および吸収 不良関連慢性下痢、特発性原発性胃腸運動障害関連慢性下痢、コラーゲン性結腸 炎関連慢性下痢、手術関連急性下痢、抗生物質関連急性下痢、および感染症関連 急性感染性下痢からなる群より選択される胃腸障害に関連している、請求項52記 載の組成物。 55．肥満手術関連下痢が、胃バイパス、胃形成術、および腸バイパスからなる群 より選択される肥満手術を含む、請求項54記載の組成物。 56．短腸症候群が、外傷後の小腸切除、放射線誘発合併症、クローン病、および 血管閉塞に関連した小腸梗塞を含む短腸症候群からなる群より選択される、請求 項54記載の組成物。 57．活性脂質が約0.5〜約2.0 g/日の量で投与される、請求項30記載の組成物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．物質の小腸通過を該物質の吸収が起こるのに十分な時間遅らせるために有効 な量の活性脂質を含む組成物を被験者に投与することを含む、被験者の小腸にお ける物質の滞留時間を延長させる方法。 ２．組成物が物質より前に投与される、請求項１記載の方法。 ３．組成物が、物質の約24時間前までに投与される、請求項２記載の方法。 ４．組成物がプレミールであり、該プレミールが物質より約0〜約24時間前に投 与される、請求項２記載の方法。 ５．プレミールが、物質より約0〜約2時間前に投与される、請求項４記載の方法 。 ６．プレミールが、物質より約15〜45分前に投与される、請求項５記載の方法。 ７．プレミールに栄養豊富な飲料が含まれる、請求項４記載の方法。 ８．組成物が物質と同時投与される、請求項１記載の方法。 ９．組成物が液体または固体である、請求項１記載の方法。 10．組成物が経口投与または経管輸送される、請求項１記載の方法。 11．活性脂質が、消化された脂質または一部消化された脂質を含む、請求項１記 載の方法。 12．消化された脂質または一部消化された脂質が脂肪酸である、請求項11記載の 方法。 13．脂肪酸が、4〜24個の炭素原子を有する脂肪酸の群より選択される、請求項1 2記載の方法。 14．脂肪酸が、カプロリン酸(caprolic acid)、カプルリン酸(caprulic acid)、 カプリン酸(capric acid)、ラウリン酸(lauric acid)、ミリスチン酸(myristic acid)、オレイン酸(oleic acid)、パルミチン酸(palmitic acid)、ステアリン酸 (stearic acid)、パルミトレイン酸(palmitoleic acid)、リノール酸(linoleic acid)、リノレン酸(linolenic acid)、トランス-ヘキサデカン酸(trans-hexadec anoic acid)、エライジン酸(elaidic acid)、コルンビン酸(columbinic acid)、 アラキン酸(arachidic acid)、ベヘン酸(behenic acid)、エイコセン酸(eicosen oic acid)、エルカ酸(erucic acid)、ブレシジン酸(bressidic acid)、セトール 酸(cetoleic acid)、ネルボン酸(nervonic acid)、ミード酸(Mead acid)、アラ キドン酸(arachidonic acid)、チムノドン酸(timnodonic acid)、クラパノドン 酸(clupanodonic acid)、ドコサヘキサエン酸(docosahexaenoic acid)、および 構成脂質(structured lipid)からなる群より選択される、請求項13記載の方法。 15．脂肪酸がオレイン酸である、請求項14記載の方法。 16．小腸における物質の滞留時間を延長させるのに十分量の活性脂質を含む組成 物を被験者に投与することを含む、胃腸疾患を有する被験者における物質の胃腸 管通過を遅らせる方法。 17．小腸滞留時間が、物質の実質的な消化および実質的な吸収が小腸で起こるの に十分な時間に延長される、請求項16記載の方法。 18．延長された小腸滞留時間により物質の吸収の増加がもたらされる、請求項16 記載の方法。 19．小腸における栄養物および／または薬理学的活性剤の滞留時間を延長させる のに十分量の活性脂質を含む組成物を被験者に投与することを含む、被験者にお ける栄養物および／または薬理学的活性剤の消化および吸収を増強する方法。 20．小腸の管腔内容物の滞留時間を延長させるのに十分量の活性脂質を含む組成 物を被験者に投与することを含む、被験者の下痢を治療する方法。 21．小腸における物質の滞留時間を延長させるのに十分量の活性脂質を含む組成 物を被験者に投与することを含む、被験者における摂取物質に由来するアテロー ム発生性血清脂質の濃度を低下させる方法。 22．組成物の量が、小腸の近位部分(proximal segment)に対する物質の拡散を制 限し該物質の提示を調節するのに十分なものである、請求項21記載の方法。 23．小腸における薬理学的活性剤の滞留時間を延長させるのに十分量の活性脂質 を含む組成物を被験者に経口投与することを含む、被験者に経口摂取された薬理 学的活性剤の生物学的利用能を増強させる方法。 24．組成物が薬理学的活性剤より前に投与される、請求項23記載の方法。 25．組成物が、薬理学的活性剤より約0〜約24時間前に投与される、請求項24記 載の方法。 26．組成物が、薬理学的活性剤より約0〜約2時間前に投与される、請求項25記載 の方法。 27．組成物が、薬理学的活性剤より約15〜約45分前に投与される、請求項25記載 の方法。 28．組成物が、薬理学的活性剤と同時投与される、請求項23記載の方法。 29．小腸滞留時間が、小腸での薬理学的活性剤の溶解および吸収が起こるのに十 分な時間に延長される、請求項23記載の方法。 30．表面に活性脂質コーティングを有するコアを含む薬学的経口物質であって、 該コアが薬理学的活性剤であり、該コーティングが薬理学的活性剤の放出前に小 腸において実質的に吸収されるものである、薬学的経口物質。 31．コーティングが、薬理学的活性剤の小腸滞留時間を該薬理学的活性剤の溶解 および吸収が小腸で起こるのに十分な時間に延長させるために有効な量の活性脂 質を含む、請求項30記載の物質。 32．複数の粒子を含む薬学的経口物質であって、該粒子が表面に放出制御型コー ティングを有する活性脂質を含み、胃腸管通過を遅らせて持続させるように小腸 で実質的に吸収されるものである、薬学的経口物質。 33．必須栄養物と、該栄養物の小腸滞留時間を該栄養物の消化および吸収が小腸 で起こるのに十分な時間に延長させるために有効な量の活性脂質とを含む、腸溶 製剤。 34．希釈剤と、必須栄養物の小腸滞留時間を該栄養物の消化および吸収が小腸で 起こるのに十分な時間に延長させるために有効な量の活性脂質とを含むゼラチン カプセル。 35．希釈剤が、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、カオリン、液体パラフィン 、または食用油からなる群より選択される、請求項34記載のゼラチンカプセル。 36．ニコチンの存在下で物質の小腸滞留時間を延長させるのに十分な量の活性脂 質を含む組成物を被験者に投与することを含む、被験者における腸運動のニコチ ン誘発性阻害に抑制する方法。