CN1660428B

CN1660428B - 一氧化氮合酶（nos）抑制剂用于治疗痔的新用途

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Publication number: CN1660428B
Application number: CN 200510000277
Authority: CN
Inventors: 王振军; 赵博; 韩炜
Original assignee: Individual
Current assignee: Beijing Bohui Ruijin Biological Science & Technology Co Ltd
Priority date: 2005-01-10
Filing date: 2005-01-10
Publication date: 2011-09-07
Anticipated expiration: 2025-01-10
Also published as: CN1660428A

Abstract

本发明涉及一氧化氮合酶(NOS)抑制剂的新用途，特别是诱导型一氧化氮合酶(iNOS)抑制剂的新用途。更具体的讲，本发明涉及应用一氧化氮合酶(NOS)抑制剂特别是诱导型一氧化氮合酶(iNOS)抑制剂治疗和/或预防痔。再具体的讲，本发明涉及一氧化氮合酶(NOS)抑制剂特别是诱导型一氧化氮合酶(iNOS)抑制剂在制备治疗和/或预防痔的药物或药物组合物中的应用。

Description

一氧化氮合酶(NOS)抑制剂用于治疗痔的新用途

技术领域：

发明背景：

痔是肛垫(肛管血管垫)的支持结构、血管丛及动静脉吻合支的病理改变和(或)异常移位，可导致出血、脱出等一系列临床症状。“肛垫”是指齿状线上区的增厚的黏膜下组织，内有大量窦状血管组织、平滑肌以及胶原和弹性结缔组织纤维(Treitz肌)等，其结构特性与海绵体或勃起组织相似。本领域技术人员称此部黏膜为“直肠海绵体”或“肛门血管衬垫”(简称肛垫)。

目前，痔的病因并不十分明确，便秘和排便习惯异常通常被认为与痔的发生相关。流行病学调查显示，年龄、性别、饮食、文化、环境等因素在痔的发病率中均有一定影响，此外，痔病患者常呈家族聚集性，提示遗传因素可能参与了痔的发生。关于痔的发病机理还存在很多争议，目前本领域技术人员众所周知的理论包括血液动力学理论、肛垫下移理论和盆底动力学理论，但是，由于缺乏痔组织的病理学变化证据以及分子生物学变异资料，上述理论均没有在本领域得到完全完善和证实。

所述的血液动力学理论认为：正常情况下，窦状血管组织宛如一个巨大的血库，供该系统调控其供血量的多少和肛垫体积的大小，但在某些因素刺激下，如腹内压升高、直肠壶腹的机械性梗阻、妊娠或某些体液的生化变化，甚至饮酒和辛辣食物等刺激，可引起调控紊乱；毛细血管前括约肌痉挛，动静脉吻合管突然开放，导致痔静脉丛内的血流量骤增、扩张充血。但是，迄今为止，尚没有发现或证实参与所述血液动力学调控紊乱的信号因子或信号通路。

目前口服或外用的治疗痔的药物主要包括微循环调节剂、止痛剂、大便软化剂、止血药物、消炎药物以及肛垫黏膜保护剂。所述的微循环调节剂也称为静脉活性药物，其治疗的理论基础是所述血液动力学理论，主要的药理作用为改善静脉张力，减轻静脉的扩张。但是，由于没有发现痔组织血液动力学调控紊乱的信号因子或信号通路，所述的口服或外用药物在缓解痔的症状方面有一定的作用，但并不能阻止痔的病理发展进程。

本说明书中所述的一氧化氮-环磷鸟苷酸(NO-cGMP)系统是作用最迅速、功能最强大的血管舒张机制。本领域技术人员众所周知，NO的扩动脉及松弛血管平滑肌作用由可溶性鸟苷酸环化酶和环磷鸟苷酸(cGMP)产生所介导，后者起第二信使作用。cGMP堆积降低细胞内钙，平滑肌松弛。体内NO由一氧化氮合成酶(NOS)利用氧和L一精氨酸合成。cGMP降解为无活性的GMP 是由核苷酸磷酸二酯酶环化酶(PDE)所催化。人体内的NOS目前发现并定名有3类：神经型(nNOS、I型NOS)，诱生型(iNOS，II型NOS)和内皮(cNOS，III型NOS)；I型和III型又统称构成型(constitutive NOS，cNOS)，是许多正常组织中基本存在的一种酶，其合成的NO在维持神经细胞的效应传递功能和血管的舒缩功能，保证血管扩张、血液供应上很重要。cNOS合成的NO寿命极短(几秒到几分钟)。II型NOS称为诱导型(iducibleNOS，iNOS)，只在细胞受到刺激被激活后才表达。生产NO能持续相对较长时间(几小时到几天)。短暂合成和持续产生的这两种NO在病理生理学上的意义完全不同。iNOS主要存在于白细胞等炎症细胞的细胞质中，与炎症、肿瘤、退行性变等许多疾病有关。诱导iNOS的刺激物包括血红素、细胞因子、需氧应激、IFN-γ、TNF-α、IL-1α等。PDE5是组织分布最为广泛也最为重要的一种核苷酸磷酸二酯酶环化酶同功酶。

NOS抑制剂主要有两大类：对cNOS及iNOS 均具有抑制作用，如Nω一单甲基-L-精氨酸(L-NMMA)、Nω一硝基-L-精氨酸(L-NNA)、Nω一氨基-L-精氨酸(L-NAA)、Nω一亚氨基乙基一鸟氨酸(L-NI0)等；仅对iNOS具有抑制作用，如氨基胍(AG)、L-刀豆氨酸(L-canavanine)、S-甲基-异硫脲(S-methylisothiourea)等。NOS抑制剂目前主要用于治疗免疫性疾病与炎症性疾病(如类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病、哮喘、溃疡性结肠炎及同种异体移植排斥反应等)、心脑缺血、各类休克以及疼痛的治疗。迄今为止，尚没有文献报道将NOS抑制剂用于治疗痔以及用于制备治疗痔的药物。

本发明人通过实验研究发现一氧化氮-环磷鸟苷酸(NO-cGMP)系统调节紊乱是痔组织的血液动力学异常的重要分子机制。本发明人认为，NOS抑制剂能够减少痔组织的NO的合成，从而阻止血液动力学紊乱，可以用于治疗和/或预防痔。基于这种认识，完成了本发明。

发明概述：

本发明提供了一种治疗和/或预防痔的药物组合物，所述组合物包含至少一种NOS抑制剂。所述NOS抑制剂优选是iNOS抑制剂，更优选是氨基胍、N-单甲基-L-精氨酸、L-刀豆氨酸、S-甲基-异硫脲、亚甲兰，最优选是氨基胍和/或N-单甲基-L-精氨酸。所述组合物进一步包括载体、赋形剂等，进一步还可以包括目前已有的用于治疗痔的微循环调节剂、止痛剂、大便软化剂、止血药物、消炎药物以及肛垫黏膜保护剂等。本发明实施中所用的举证性止痛剂为双氯芬酸钠，所用的肛垫保护剂为氧化锌。

本发明还提供了NOS抑制剂在制备用于治疗和/预防痔的药物中的新用途。所述NOS抑制剂优选是iNOS抑制剂，更优选是氨基胍、N-单甲基-L-精氨酸、L-刀豆氨酸、S-甲基-异硫脲、亚甲兰，最优选是氨基胍和/或N-单甲基-L-精氨酸。

所述组合物的给药途径可以是局部给药、口服给药、肌肉注射给药、静脉注射给药。优选是局部给药，更优选是肛门内给药。

所述药物组合物可制成栓剂、膏剂、霜剂、熏洗剂、锭剂、片剂、丸剂、胶囊、粉剂、粒剂、注射剂、口服液等多种剂型。上述各种剂型的药物均可按照药学领域的常规方法制备。优选是栓剂、膏剂、霜剂、熏洗剂，更优选是栓剂、膏剂，最优选是栓剂。

所述药物组合物中还可加入一种或多种药学上可接受的载体。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、填充剂、赋形剂、粘合剂、湿润剂、崩释剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂、防腐剂等，必要时加入香味剂、甜味剂等。本发明实施中所用的举证性载体是聚氧乙烯二醇棕榈酸硬脂酸酯、饱和多糖甘油酯、二甲聚硅氧烷、疏水性羟丙基甲基纤维素、丙二醇、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、山梨酸钾和可可脂。

所述NOS抑制剂的每日剂量是每日剂量是1μg-50mg/公斤体重的范围内，更优选是5μg-10mg/公斤体重的范围内，最优选是10μg-1mg/公斤体重的范围内，本发明实施中所用的举证性的剂量为300μg/公斤体重。

本发明实施中所用的示例性NOS抑制剂是氨基胍和N-单甲基-L-精氨酸(L-NMME)。

附图简述：

图1：正常肛垫组织中nNOS的表达情况

图2：正常肛垫组织中eNOS的表达情况

图3：正常肛垫组织中iNOS的表达情况

图4：痔组织中iNOS的表达情况

图5：正常肛垫组织中PDE5的表达情况

图6：痔组织中PDE5的表达情况

图7：栓剂A用药组和对照组缩短疼痛和出血的时间

图8：栓剂A用药组和对照组治疗48小时后各项疗效参数下降分值比值

图9：栓剂A用药组和对照组治疗2周后各项疗效参数下降分值比值

图10：栓剂B用药组和治疗组缩短疼痛和出血的时间

图11：栓剂B用药组和对照组治疗48小时后各项疗效参数下降分值比值

图12：栓剂B用药组和对照组治疗2周后各项疗举参数下降分值比值

发明详述：

本发明是基于本发明人对痔的发病机制的研究的基础上。本发明入通过实验证明了一氧化氮-环磷鸟苷酸(NO-cGMP)系统调节紊乱是痔组织的血液动力学异常的重要分子机制。具体的讲是一氧化氮-环磷鸟苷酸(NO-cGMP)系统参与介导了肛管黏膜下海绵状血管组织的舒张和充血过程，NO能够舒张动脉，而使静脉收缩，从而使肛垫充血。含有nNOS的末梢神经和含有eNOS的血管内皮细胞支配着肛垫血管组织的舒张和充血。当肛管内压力增高或者受到其他理化刺激时，肛垫内感受装置可以感受肛管内压力的变化以及各种刺激，通过脊神经反射引起末梢神经和血管内皮细胞释放NO，使肛管黏膜下海绵状血管组织舒张和充血，从而维持肛门的节制功能。这种cNOS合成的NO寿命很短，只有几秒钟到几分钟，并且肛垫组织中的PDE5可以分解第二信使cGMP，所以这种充血状态不会长时间持续，当刺激消失后，肛垫会恢复正常状态。而当刺激持续存在时，NO积累，PDE5消耗，肛管黏膜下海绵状血管组织持续处于充血状态，这种调节过度会导致肛垫组织缺氧，炎症。缺氧、炎症会进一步诱导iNOS的生成增多，iNOS合成的NO能持续相对较长时间(几小时到几天)，从而进一步加重了肛垫海绵状血管组织的持续充血状态，组织缺氧和炎症以及PDE5的消耗进一步加重，甚至出现血栓形成。NO本身可以产生毒性作用，造成细胞损伤。由于组织营养缺乏、氧自由基、炎症等因素，原有的血管结构受到破坏，表现出血管扩张，排列紊乱，管壁增厚，局部性坏死等，这种血管结构极易发生出血和血栓。另外，海绵状血管组织的持续充血状态可以解释痔患者肛管静息压明显高于正常人群。本发明人认为，NOS抑制剂，特别是iNOS抑制剂能够减少痔组织的NO的合成，从而阻止血液动力学紊乱，可以用于治疗和/或预防痔。

因此，本发明提供了NOS抑制剂在制备用于治疗和/预防痔的药物中的新用途。所述NOS抑制剂优选是iNOS抑制剂，更优选是氨基胍、N-单甲基-L-精氨酸、L-刀豆氨酸、S-甲基-异硫脲、亚甲兰，最优选是氨基胍和/或N-单甲基-L-精氨酸。

本发明还提供了一种治疗和/或预防痔的药物组合物，所述组合物包含至少一种NOS抑制剂。所述NOS抑制剂优选是iNOS抑制剂，更优选是，最优选是。所述组合物进一步包括载体、赋形剂等，进一步还可以包括目前已有的用于治疗痔的微循环调节剂、止痛剂大便软化剂、止血药物、消炎药物以及肛垫黏膜保护剂等。本发明实施中所用的举证性止痛剂为双氯芬酸钠，所用的肛垫保护剂为氧化锌。

所述组合物的给药途径可以是局部给药、口服给药、肌肉内给药、静脉内给药、经皮给药。优选是局部给药，更优选是肛门内给药。

根据所用的给药途径，可以将上述组合物以各种药学上可接受的形式进行给药。例如，可将本发明的药物组合物以固体、溶液、乳液、分散体、微胶粒、脂质体等的形式使用，其中，得到的组合物中含有一种或多种用于本发明实践的一氧化氮合成酶(NOS)抑制剂作为其活性成分，可将活性成分与例如常规的无毒可药用载体混合制成片剂、微丸、胶囊、栓剂、溶液剂、乳液、悬浮液、以及适于应用的其它形式。可使用的载体包括葡萄糖、乳糖、阿拉伯胶、明胶、甘露糖醇、淀粉糊、三硅酸镁、滑石、玉米淀粉、角蛋白、胶态二氧化硅、土豆淀粉、尿素、中等链长的甘油三酯、葡聚糖以及其它适用于制剂生产的固体、半固体或液体形式的载体。此外，还可使用辅料、稳定剂、增稠剂、着色剂、防腐剂和香料。本发明实施中所用的举证性载体是聚氧乙烯二醇棕榈酸硬脂酸酯、饱和多糖甘油酯、二甲聚硅氧烷、疏水性羟丙基甲基纤维素、丙二醇、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、山梨酸钾和可可脂。药物组合物中活性化合物(一氧化氮合成酶(NOS)抑制剂)的含量为足以在待治疗的疾病中产生所需效果的量。

所述药物组合物可制成栓剂、膏剂、霜剂、熏洗剂、锭剂、片剂、丸剂、胶囊、粉剂、粒剂、注射剂、口服液等多种剂型。上述各种剂型的药物均可按照药学领域的常规方法制备。优选是栓剂、膏剂、霜剂、熏洗剂，更优选是栓剂、膏剂，最优选是栓剂。实施例中给出了栓剂的制备方法，但本领域技术人员应很容易地理解实施例中的描述是示例性的，本发明的实施方式不限于栓剂。本领域的技术人员根据实施例所述的栓剂的制备方法可以显而易见的采用本领域的公认方法制备含有本发明组合物的膏剂。

所述药物组合物中还可加入一种或多种药学上可接受的载体。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、填充剂、赋形剂、粘合剂、湿润剂、崩释剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等，必要时加入香味剂、甜味剂等。

所述NOS抑制剂的每日剂量是每日剂量是1μg-50mg/公斤体重的范围丙，更优选是5μg-10mg/公斤体重的范围内，最优选是10μg-1mg/公斤体重的范围内，本发明实施中所用的举证性的剂量为300μg/公斤体重。

本发明实施中所用的举证性NOS抑制剂是氨基胍和N-单甲基-L-精氨酸。

本说明书中所使用的术语“痔“是指肛垫(肛管血管垫)的支持结构、血管丛及动静脉吻合支的病理改变和(或)异常移位，可导致出血、脱出等一系列临床症状。本发明所述“痔”包括I度、II度、III度、IV度内痔、外痔和混合痔。

本说明书中所使用的术语“NOS抑制剂”是指能够抑制一氧化氮合成酶的表达、释放和/或活性的物质以及具有此作用的所有的化合物，包括已知技术中的一氧化氮合成酶抑制剂，例如，可包括但是并不限于作为底物竞争剂的精氨酸类似物：N-甲基-L-精氨酸(L-NMA)、N-氨基-L-精氨酸(L-NAA)、N-硝基-L-精氨酸(L-NNA)、N-硝基-L-精氨酸甲酯(L-NAME)、N-乙基亚胺基-L-鸟氨酸(L-NIO)、N-环丙基-L-精氨酸(L-OPA)、N-烯丙基-L-精氨酸(L-LALA)、N-单甲基-L-精氨酸(L-NMME)等，还可包括如氨基胍(AG)、L-刀豆氨酸(L-canavanine)、S-甲基-异硫脲(S-methylisothiourea)、亚甲兰等非氨基酸类物质。另外，还可包括辅助因素(cofactor)竞争结合抑制剂：二苯撑碘(DPI)、二--2-噻吩基碘(DTI)、钙调磷酸酶等。

另外，W096/35677、W095/11231、W096/14844、W096/14842说明书中所记载的化合物等，也可用作诱导型一氧化氮合成酶抑制剂，因此这些化合物在治疗和/或预防痔的应用也包括在本发明中(上述专利均全文引入此处作为参考)。

本发明使用的NOS抑制剂中，优选是iNOS抑制剂，更优选是氨基胍、N-单甲基-L-精氨酸、L-刀豆氨酸、S-甲基-异硫脲、亚甲兰，最优选是氨基胍和/或N-单甲基-L-精氨酸。

下面结合附图和实施例详细描述本发明，所述的实施例是用于描述本发明，而不是限制本发明。

实施例

实施例1：痔组织与相对正常肛垫组织中的NOS、PDE5表达情况及差异

挑选自2003年10月至2004年8月获得的痔上粘膜环切钉合术(PPH手术)标本24例，主要选择三个母痔中一个或两个母痔病变明显，但至少有一处母“痔”病变不明显的III度痔病人的内痔标本。病人年龄在35-60之间。在PPH 手术后，将突出的母痔组织和相对正常的肛垫组织固定于15％中性福尔马林溶液，石蜡包埋、连续切片。

采用H.E、免疫组织化学链菌素-亲生物素-过氧化物酶连接法(SP)法，对所有病人的石蜡切片进行染色。4种单克隆抗体分别针对一氧化氮合酶(NOS)的三种亚型——神经型(nNOS)、诱导型(iNOS)和内皮型(eNOS)和PDE5，均购自Santa Cruz公司。免疫组化基本方法为60℃烤片30分钟，二甲苯脱石蜡20分钟，梯度脱水；灭活内源性过氧化物酶；微波抗原修复；羊血清封闭后滴加相应一抗，4℃过夜后依次滴加生物素标记二抗、辣根过氧化物酶标记链酶卵白素，DAB显色，Mayer`s苏木素复染45秒。弹性纤维染色采用地衣红法，切片经乙醇溶液梯度脱水后用地衣红染色3小时，Mayer`s苏木素复染。使用PBS代替一抗作空白对照，用正常血清替代一抗做替代对照，剔除脱片及背景着色过高的样本，以进行痔和正常肛垫的染色质量控制。

阅片由不了解病人资料的病理科医师按照文献报告的方法进行。以出现棕黄色颗粒为阳性。选取表达最强的部位，按着色程度分级：基本未着色、染色与背景相似者为0分；着色浅、略高于背景者为1分；中度着色、明显高于背景者为2分；强染、着色深棕者为3分。视野下阳性细胞数＜25％为0分，≥25％～50％为1分，≥50％～75％为2分，≥75％为3分。两项计分相加后分为4级：0～1分为(-)，2分为(+)，3～4分为(++)，5分以上为(+++)。所有数据用SPSS 12.0for Windows统计程序进行统计学分析。采用完全随机设计多个样本比较即Kruskal-Wallis H检验、t检验和χ2检验。

结果显示，在正常肛垫组织中，黏膜下神经末梢中有神经型NOS(nNOS)的表达(图1)。在血管内皮细胞的细胞膜上，有内皮型NOS(eNOS)的表达(图2)，在血管内皮细胞、平滑肌细胞、骨骼肌纤维中PDE5的表达(图5)。痔组织中诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的表达与正常肛垫组织相比有显著增高(P＜0.05)(图3、4，表1)，神经型一氧化氮合酶(nNOS)、内皮型一氧化氮合酶(eNOS)表达没有差别。痔组织中PDE5的表达显著降低，(P＜0.05)(图5、6，表1)。

本实施例的结论是，一氧化氮-cGMP系统是肛垫血流调节的重要机制。而一氧化氮-cGMP系统是痔组织血流动力学异常的重要机制。

表1：正常肛垫组织与痔组织中各因子表达的比较

*两组间比较具有统计学显著性意义(P＜0.05)

实施例2：含有NOS抑制剂——氨基胍的栓剂A的制备

用常规的栓剂制作方法将下列化合物按下表(表2)所述含量比例混合：

表2：栓剂A 的组成和各成分含量

具体的讲，生产方法是往加热熔化的脂肪族基质——可可脂中逐步加入上表所述其他成分，同时不断搅拌并使其分散均匀。冷却至大约50℃时，将混合物注入到栓剂容器并进一步冷却成形给出栓剂。按照上述方法制备的每粒栓剂质量为4g。

另外，将表2所述的成分中的脂肪族基质改为纯水，可制成相应膏剂。

实施例3：含有NOS抑制剂——N-单甲基-L-精氨酸的栓剂B的制备

表3：栓剂B的组成和各成分含量

其体的讲，生产方法是往加热熔化的脂肪族基质——可可脂中逐步加入上表所述其他成分，同时不断搅拌并使其分散均匀。冷却至大约50℃时，将混合物注入到栓剂容器并进一步冷却成形给出栓剂。按照上述方法制备的每粒栓剂质量为4g。

另外，将表3所述的成分中的脂肪族基质改为纯水，可制成相应膏剂。

实施例4：含有NOS抑制剂——氨基胍的栓剂对痔的治疗效果

采用随机、双盲对照的方法观察20例痔病患者(用药组10例、对照组10例)。用药组使用实施例2所置备的肛门栓剂A，对照组使用不含活性成分氨基胍的相应赋形剂制成的肛门栓剂。患者每天用药2次，早晚各1次，连续使用7天。主要疗效指标为疼痛和止血；次要疗效指标为水肿、糜烂、瘙痒和患者自觉病情开始减轻的时间。所有指标(时间除外)采用4级评分法：1分为无症状、2分为轻度、3分为中度、4分为严重。时间以小时计。

结果见图7、图8、图9，如下所述：

48h后解除症状的总有效率77.20％；

一周后总有效率为84.30％；

疼痛开始减轻的平均时间为22.6h，明显早于对照组(48h)；

出血开始减少的平均时间为28.5h，也明显早于对照组(55h)。

两组患者均未出现对栓剂的不良反应。

应用相应的膏剂，也得到了相似的结果。

实施例5：含有NOS抑制剂——N-单甲基-L-精氨酸的栓剂B对痔的治疗效果

采用随机、双盲对照的方法观察20例痔病患者(用药组10例、对照组10例)。用药组使用实施例3所置备的肛门栓剂B，对照组使用不含活性成分N-单甲基-L-精氨酸的相应赋形剂制成的肛门栓剂。患者每天用药2次，早晚各1次，连续使用7天。主要疗效指标为疼痛和止血；次要疗效指标为水肿、糜烂、瘙痒和患者自觉病情开始减轻的时间。所有指标(时间除外)采用4级评分法：1分为无症状、2分为轻度、3分为中度、4分为严重。时间以小时计。

结果见图10、图11、图12，如下所述：

48h后解除症状的总有效率76.80％；

一周后总有效率为83.40％；

疼痛开始减轻的平均时间为24.2h，明显早于对照组(48h)；

出血开始减少的平均时间为30h，也明显早于对照组(55h)。

两组患者均未出现对栓剂的不良反应。

应用相应的膏剂，也得到了相似的结果。

实施例6：含有氨基胍、双氯芬酸钠和氧化锌的栓剂A1的制备以及疗效

按照实施例2所记载的栓剂A的组成和各成分含量以及制备方法制备栓剂A1，其差别仅在于栓剂A1中还进一步含有双氯芬酸钠(即止痛剂)25mg和氧化锌(即肛垫黏膜保护剂)80mg，将上述成分中的脂肪族基质改为纯水，可制成相应膏剂。

按照实施例4所记载的临床试验方法检测栓剂A1的疗效，结果显示：

48h后解除症状的总有效率77.80％；

一周后总有效率为85.10％；

疼痛开始减轻的平均时间为21.8h，明显早于对照组(48h)；

出血开始减少的平均时间为28.2h，也明显早于对照组(55h)

两组患者均未出现对栓剂的不良反应。

应用相应的膏剂，也得到了相似的结果。

实施例7：含有N-单甲基-L-精氨酸、双氯芬酸钠和氧化锌的栓剂B1的制备以及疗效

按照实施例3所记载的栓剂B的组成和各成分含量以及制备方法制备栓剂B1，其差别仅在于栓剂B1中还进一步含有双氯芬酸钠(即止痛剂)25mg和氧化锌(即肛垫黏膜保护剂)80mg，将上述成分中的脂肪族基质改为纯水，可制成相应膏剂。

按照实施例5所记载的临床试验方法检测栓剂B1的疗效，结果显示：

48h后解除症状的总有效率77.10％；

一周后总有效率为83.70％；

疼痛开始减轻的平均时间为23.9h，明显早于对照组(48h)；

出血开始减少的平均时间为28.3h，也明显早于对照组(55h)。

两组患者均未出现对栓剂的不良反应。

应用相应的膏剂，也得到了相似的结果。

Claims

1.一氧化氮合成酶抑制剂在制备治疗和/或预防痔的药物组合物中的应用，其中所述的一氧化氮合成酶抑制剂能够抑制一氧化氮合成酶的表达、释放和/或活性，其中所述的一氧化氮合成酶抑制剂选自N-甲基-L-精氨酸、N-氨基-L-精氨酸、N-硝基-L-精氨酸、N-硝基-L-精氨酸甲酯、N-乙基亚胺基-L-鸟氨酸、N-环丙基-L-精氨酸、N-烯丙基-L-精氨酸、N-单甲基-L-精氨酸、氨基胍、L-刀豆氨酸、S-甲基-异硫脲。

2.根据权利要求书1的应用，其中所述的一氧化氮合成酶抑制剂是氨基胍和/或N-单甲基-L-精氨酸。

3.根据权利要求1的应用，其中所述的药物组合物还包括用于治疗痔的微循环调节剂、止痛剂、大便软化剂、止血药物、消炎药物和/或肛垫黏膜保护剂。

4.根据权利要求1的应用，其中所述的药物组合物是栓剂、膏剂、霜剂或熏洗剂。

5.根据权利要求4的应用，其中所述栓剂包含以下成分：氨基胍20mg双氯芬酸钠25mg、氧化锌80mg、、聚氧乙烯二醇棕榈酸硬脂酸酯160mg、饱和多糖甘油酯120mg、二甲聚硅氧烷320mg、疏水性羟丙基甲基纤维素275mg、丙二醇200mg、尼泊金甲酯4mg、尼泊金丙酯2mg、山梨酸钾20mg和可可脂2774mg。

6.根据权利要求4的应用，其中所述栓剂包含以下成分：N-单甲基-L-精氨酸20mg、双氯芬酸钠25mg、氧化锌80mg、聚氧乙烯二醇棕榈酸硬脂酸酯160mg、饱和多糖甘油酯120mg、二甲聚硅氧烷320mg、疏水性羟丙基甲基纤维素275mg、丙二醇200mg、尼泊金甲酯4mg、尼泊金丙酯2mg、山梨酸钾20mg和可可脂2774mg。