CN1660433B - 一种治疗和/或预防痔的组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及制备一种用于治疗和/预防痔的药物组合物。该药物组合物包括至少一种一氧化氮合成酶抑制剂、至少一种血管生成抑制剂和至少一种基质金属蛋白酶抑制剂。联合应用NOS抑制剂特别是iNOS抑制剂、血管生成抑制剂特别是VEGF抑制剂和基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂特别是MMP1、MMP3，MMP9和/或MMP12的抑制剂可以协同地潜在增加各个单个药物对痔的治疗效果，得到比单组分单独使用时更好的治疗效果。

Description

一种治疗和/或预防痔的组合物

技术领域：

本发明涉及制备一种用于治疗和/预防痔的药物组合物。该药物组合物包括至少一种一氧化氮合成酶抑制剂至少一种血管生成抑制剂和至少一种基质金属蛋白酶抑制剂。该药物组合物可以是栓剂、膏剂、霜剂、熏洗剂、锭剂、片剂、丸剂、胶囊、粉剂、粒剂、注射剂和/或口服液，优选是栓剂。本发明还涉及用于治疗痔的组合疗法，此疗法包括联合施用一氧化氮合成酶抑制剂、血管生成抑制剂和基质金属蛋白酶抑制剂。

发明背景：

痔是肛垫(肛管血管垫)的支持结构、血管丛及动静脉吻合支的病理改变和(或)异常移位，可导致出血、脱出等一系列临床症状。“肛垫”是指齿状线上区的增厚的黏膜下组织，内有大量窦状血管组织、平滑肌以及胶原和弹性结缔组织纤维(Treitz肌)等，其结构特性与海绵体或勃起组织相似。本领域技术人员称此部黏膜为“直肠海绵体”或“肛门血管衬垫”(简称肛垫)。

目前，痔的病因并不十分明确，便秘和排便习惯异常通常被认为与痔的发生相关。流行病学调查显示，年龄、性别、饮食、文化、环境等因素在痔的发病率中均有一定影响，此外，痔病患者常呈家族聚集性，提示速传因素可能参与了痔的发生。关于痔的发病机理还存在很多争议，目前本领域技术人员众所周知的理论包括血液动力学理论、肛垫下移理论和盆底动力学理论，但是，由于缺乏痔组织的病理学变化证据以及分子生物学变异资料，上述理论均没有在本领域得到完全完善和证实。

所述的Treitz肌是肛垫的重要组分和支持结构，它是纤维结缔组织和平滑肌纤维的网状复合体，是肛垫的固定装置，排便结束后有使肛垫向上回缩的作用，如果断裂，肛垫即可出现回缩障碍。Hass和Fox(1984)通过组织学研究发现，胎儿和小儿的Treitz肌纤维排列规律致密，相互平行，弹性纤维较多，缠绕痔血管的纤维网较紧密并固定于内括约肌。他们认为Treitz肌随年龄增长出现退行变性现象，包括纤维逐渐出现扭曲、断裂和疏松，弹性纤维较少[1]。Bernstein经组织学观察，发现脱出性痔的上方直肠粘膜下层的结缔组织纤维呈现肥大、崩解和断裂现象，有力地支持了Haas-Fox的论断。目前认为肛垫的支持结构的退行性变，导致肛垫下移和痔血管丛的扩张，与痔的发生和严重度有关。

所述的血液动力学理论认为：正常情况下，窦状血管组织宛如一个巨大的血库，供该系统调控其供血量的多少和肛垫体积的大小，但在某些因素刺激下，如腹内压升高、直肠壶腹的机械性梗阻、妊娠或某些体液的生化变化，甚至饮酒和辛辣食物等刺激，可引起调控紊乱；毛细血管前括约肌痉挛，动静脉吻合管突然开放，导致痔静脉丛内的血流量骤增、扩张充血。但是，迄今为止，尚没有发现或证实参与所述血液动力学调控紊乱的信号因子或信号通路。

目前口服或外用的治疗痔的药物主要包括微循环调节剂、止痛剂、大便软化剂、止血药物、消炎药物以及肛垫黏膜保护剂。所述的微循环调节剂也称为静脉活性药物，其治疗的理论基础是所述血液动力学理论，主要的药理作用为改善静脉张力，减轻静脉的扩张。但是，由于没有发现痔组织血液动力学调控紊乱的信号因子或信号通路，所述的口服或外用药物在缓解痔的症状方面有一定的作用，但并不能阻止痔的病理发展进程。

本说明书中所述的一氧化氮-环磷鸟苷酸(NO-cGMP)系统是作用最迅速、功能最强大的血管舒张机制。本领域技术人员众所周知，NO的扩动脉及松弛血管平滑肌作用由可溶性鸟苷酸环化酶和环磷鸟苷酸(cGMP)产生所介导，后者起第二信使作用。cGMP堆积降低细胞内钙，平滑肌松弛。体内NO由一氧化氮合成酶(NOS)利用氧和L一精氨酸合成。cGMP降解为无活性的GMP是由核苷酸磷酸二酯酶环化酶(PDE)所催化。人体内的NOS目前发现并定名有3类：神经型(nNOS、I型NOS)，诱生型(iNOS，II型NOS)和内皮(cNOS，III型NOS)；I型和III型又统称构成型(constitutive NOS，cNOS)，是许多正常组织中基本存在的一种酶，其合成的NO在维持神经细胞的效应传递功能和血管的舒缩功能，保证血管扩张、血液供应上很重要。cNOS合成的NO寿命极短(几秒到几分钟)。II型NOS称为诱导型(iducible NOS，iNOS)，只在细胞受到刺激被激活后才表达。生产NO能持续相对较长时间(几h到几d)。短暂合成和持续产生的这两种NO在病理生理学上的意义完全不同。iNOS主要存在于白细胞等炎症细胞的细胞质中，与炎症、肿瘤、退行性变等许多疾病有关。诱导iNOS的刺激物包括血红素、细胞因子、需氧应激、IFN-γ、TNF-α、IL-1α等。PDE5是组织分布最为广泛也最为重要的一种核苷酸磷酸二酯酶环化酶同功酶。

NOS抑制剂主要有两大类：对cNOS及iNOS 均具有抑制作用，如Nω一单甲基-L-精氨酸(L-NMMA)、Nω一硝基-L-精氨酸(L-NNA)、Nω一氨基-L-精氨酸(L-NAA)、Nω一亚氨基乙基一鸟氨酸(L-NI0)等；仅对iNOS具有抑制作用，如氨基胍(AG)、L-刀豆氨酸(L-canavanine)、S-甲基-异硫脲(S-methylisothiourea)等。NOS抑制剂目前主要用于治疗免疫性疾病与炎症性疾病(如类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病、哮喘、溃疡性结肠炎及同种异体移植排斥反应等)、心脑缺血、各类休克以及疼痛的治疗。迄今为止，尚没有文献报道将NOS抑制剂用于治疗痔以及用于制备治疗痔的药物。

本说明书中所述的基质金属蛋白酶(Matrix metalloproteinase，MMP)是一类活性依赖于锌离子和钙离子的蛋白水解酶，主要的生理功能是降解细胞外基质(ECM)成分，如胶原、明胶、弹性蛋白、纤连蛋白和蛋白聚糖等。目前已发现25种人源MMP，按结构和底物选择性分成5类：明胶酶、胶原酶、基质酶、膜型基质金属蛋白酶(membrane type-MMP，MT-MMP)以及MMP-7、12、19、23、26等结构与功能比较特殊的MMP。其中MMP1即胶原酶1，主要参与降解I，II，III，VII和X型胶原；MMP3即基质裂解素1，主要参与降解III，IV，IX，and X型胶原，并且是MMP1的表达促进因子；MMP9即明胶酶B，主要参与降解I，IV，V，and X型胶原，MMP12即金属弹性蛋白酶，是降解弹性蛋白的主要水解酶。

本说明书中所述的“基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂”是指可在一定程度上阻断和/或干扰基质金属蛋白酶(MMP)的表达、分泌及酶活性，的天然的或合成的化合物和/或其他物质。体内存在MMP的天然抑制物，如非特异性的蛋白酶抑制因子α2-巨球蛋白和一组特异性的MMP组织抑制因子(TIMP)。目前已知存在4种内源性的特异性MMP抑制因子(TIMP-1、-2、-3、-4)。人工合成的MMP抑制剂主要包括两大类：拟肽类金属蛋白酶抑制剂，如Batimastat、marimastat、BB-94等，它们能够模拟胶原的结构，与MMPs活性部位结合，从而有效地抑制大多数MMPs成员的活性，包括MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7和MMP-9；非拟肽类金属蛋白酶抑制剂，如Ag 33340、Bay 12-9566、BMS-275291、CGS27023A、COL-3以及格列酮类药物等。AG3340是一种有效的选择性的口服抑制剂，可抑制MMP-2、-9、-13和-14。BAY12-9566能选择性抑制MMP-2、-3和-9。BMS-275291能广谱抑制基质金属蛋白酶。6-去甲基-6-脱氧-4-去二甲基氨基四环素(也称COL-3或metastat)是四环素衍生物，能抑制MMP-2、MMP-9、VEGF和BFGF。格列酮类药物有三种，即：曲格列酮(troglitazone)、罗格列酮(roseglitazone)和匹格列酮(piolitazone)，研究显示，格列酮类药物可抑制人类巨噬细胞及血管平滑肌细胞中MMP2和MMP9的表达及其活力。

本说明书中所述的血管生成(angiogenesis)是指从已存在的血管床中形成新生血管的过程。血管生成是一个受旁分泌和自分泌信号调控的动态过程，多种调节分子(包括生长因子及其细胞表面受体以及各种黏附分子等)的相互作用使之成为一个复杂过程。血管生成调节因子大致可分为血管生成促进因子和血管生成抑制因子两大类。正常成人血管生成促进因子水平很低，或受到抑制因子的严格控制，血管内皮细胞基本处于静止状态，只是在伤口愈合、组织修复、妇女生育和月经期、胎儿发育等生理刺激下出现新生血管生成，属于生理性血管生成。

本说明书中所述的“血管生成抑制剂”是指可在一定程度上阻断和/或干扰血管生成的天然的或合成的化合物和/或其他物质。血管生成抑制剂主要包括抑制血管生成生长因子的信号传导途径的物质，促进血管生成抑制因子的表达的物质，直接抑制内皮细胞增殖的物质以及其他非特异性抑制剂。血管内皮细胞生长因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)是血管内皮细胞特异的有丝分裂原，是目前所知最有效的直接作用的血管生成促进因子，也是最强的增加血管通透性的因子。VEGF抑制剂是最重要最有效的血管生成抑制剂，可分为以下几种类型：(1)抗VEGF蛋白抗体，如贝伐珠单抗(Avastin)。(2)可溶性VEGF受体，能特异地结合VEGF，间接阻断VEGF与其受体作用。(3)VEGF受体阻断剂，如凡德它尼(ZD6474)、U6668、SU11248等。(4)反义VEGF。(5)VEGF信号传导阻断剂，包括酪氨酸激酶抑制剂，如化合物P D 166866和P D 173074等。本发明人通过实验研究发现，厚朴酚与和厚朴酚及其衍生物、防己诺林碱、大黄酸、黄芩甙、高三尖杉酯碱和三尖杉酯碱土荆皮乙酸、没食子酸、粉防己碱、蟾蜍二烯内酯、积雪草甙等天然化合物具有抑制血管生成的作用(参见专利申请：02159687.5、02159693.X、02159694.8、02159692.1、02159686.7、02159695.6、02159424.4、02159423.6、02159421.X，上述专利申请均全文引入此处作为参考)。

本发明人通过实验研究发现一氧化氮-环磷鸟苷酸(NO-cGMP)系统调节紊乱、新生血管生成和MMP表达和活性增高是痔发生发展的重要分子病理机制。本发明人认为，联合应用NOS抑制剂、血管生成抑制剂和基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂能够阻止血液动力学紊乱，减轻痔组织支持结构的破坏，可以用于治疗和/或预防痔。基于这种认识，完成了本发明。

发明概述：

本发明提供了一种治疗和/或预防痔的药物组合物，所述组合物包含至少一种一氧化氮合成酶抑制剂、至少一种血管生成抑制剂和至少一种基质金属蛋白酶抑制剂。

本发明还提供了一种用于治疗痔的组合疗法，此疗法包括联合施用一氧化氮合成酶抑制剂、血管生成抑制剂和基质金属蛋白酶抑制剂。

联合应用NOS抑制剂特别是iNOS抑制剂、血管生成抑制剂特别是VEGF抑制剂和基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂特别是MMP1、MMP3，MMP9和/或MMP12的抑制剂可以协同地潜在增加各个单个药物对痔的治疗效果，得到比单组分单独使用时更好的治疗效果。

所述NOS抑制剂优选是iNOS抑制剂，更优选是氨基胍、N-单甲基-L-精氨酸、L-刀豆氨酸、S-甲基-异硫脲、亚甲兰，最优选是氨基胍和/或N-单甲基-L-精氨酸。

所述血管生成抑制剂优选是VEGF抑制剂，更优选是Avastin、ZD6474、U6668、SU11248、PD166866、PD 173074、厚朴酚、和厚朴酚、厚朴酚衍生物、防己诺林碱、大黄酸、黄芩甙、高三尖杉酯碱、三尖杉酯碱、土荆皮乙酸、没食子酸、粉防己碱、蟾蜍二烯内酯和/或积雪草甙，最优选是防己诺林碱和/或土荆皮乙酸。

所述基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂优选是MMP1、MMP9、MMP3和/或MMP12抑制剂，更优选是Ag 33340、Bay 12-9566、BMS-275291、CGS 27023A、COL-3、曲格列酮、罗格列酮和/或匹格列酮，最优选是COL-3和/或罗格列酮。

所述药物组合物进一步包括载体、赋形剂等，进一步还可以包括目前已有的用于治疗痔的微循环调节剂、止痛剂、大便软化剂、止血药物、消炎药物以及肛垫黏膜保护剂等。本发明实施中所用的举证性止痛剂为双氯芬酸钠，所用的肛垫保护剂为氧化锌。

所述药物组合物的给药途径可以是局部给药、口服给药、肌肉注射给药、静脉注射给药。优选是局部给药，更优选是肛门内给药。

所述药物组合物可制成栓剂、膏剂、霜剂、熏洗剂、锭剂、片剂、丸剂、胶囊、粉剂、粒剂、注射剂、口服液等多种剂型。上述各种剂型的药物均可按照药学领域的常规方法制备。优选是栓剂、膏剂、霜剂、熏洗剂，更优选是栓剂、膏剂，最优选是栓剂。

所述药物组合物中还可加入一种或多种药学上可接受的载体。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、填充剂、赋形剂、粘合剂、湿润剂、崩释剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂、防腐剂等，必要时加入香味剂、甜味剂等。本发明实施中所用的举证性载体是聚氧乙烯二醇棕榈酸硬脂酸酯、饱和多糖甘油酯、二甲聚硅氧烷、疏水性羟丙基甲基纤维素、丙二醇、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、山梨酸钾和可可脂。

所述NOS抑制剂的每日剂量是1μg-50mg/公斤体重的范围内，更优选是5μg-10mg/公斤体重的范围内，最优选是10μg-1mg/公斤体重的范围内，本发明实施中所用的举证性的剂量为300μg/公斤体重。

所述血管生成抑制剂的每日剂量是1μg-50mg/公斤体重的范围内，更优选是5μg-10mg/公斤体重的范围内，最优选是10μg-1mg/公斤体重的范围内，本发明实施中所用的举证性的剂量为300μg/公斤体重。

所述基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂的每日剂量是1μg-50mg/公斤体重的范围内，更优选是5μg-10mg/公斤体重的范围内，最优选是10μg-1mg/公斤体重的范围内，本发明实施中所用的举证性的剂量为30μg/公斤体重和300μg/公斤体重。

本发明实施中所用的示例性NOS抑制剂是氨基胍和N-单甲基-L-精氨酸(L-NMME)；血管生成抑制剂是土荆皮乙酸和防己诺林碱；金属蛋白酶(MMP)抑制剂是COL-3和罗格列酮。

附图简述：

图1：正常肛垫组织中弹性纤维染色结果

图2：痔组织中弹性纤维染色结果

图3：正常肛垫组织中的CD34阳性的微血管

图4：痔组织中CD34阳性的微血管

图5：正常肛垫组织中VEGF的表达情况

图6：痔组织中VEGF的表达情况

图7：正常肛垫组织中MMP1表达情况

图8：痔组织中MMP1表达情况

图9：正常肛垫组织中MMP3表达情况

图10：痔组织中MMP3表达情况

图11：正常肛垫组织中MMP9表达情况

图12：痔组织中MMP9表达情况

图13：正常肛垫组织中MMP12表达情况

图14：痔组织中MMP12表达情况

图15：正常肛垫组织中nNOS的表达情况

图16：正常肛垫组织中eNOS的表达情况

图17：正常肛垫组织中iNOS的表达情况

图18：痔组织中iNOS的表达情况

图19：正常肛垫组织中PDE5的表达情况

图20：痔组织中PDE5的表达情况

图21：栓剂A用药组和对照组缩短疼痛和出血的时间

图22：栓剂A用药组和对照组治疗48小时后各项疗效参数下降分值比值

图23：栓剂A用药组和对照组治疗2周后各项疗效参数下降分值比值

图24：栓剂B用药组和治疗组缩短疼痛和出血的时间

图25：栓剂B用药组和对照组治疗48小时后各项疗效参数下降分值比值

图26：栓剂B用药组和对照组治疗2周后各项疗效参数下降分值比值

发明详述：

本发明是基于本发明人对痔的发病机制的研究的基础上。按照实施例1的方案，本发明人证明了一氧化氮-环磷鸟苷酸(NO-cGMP)系统调节紊乱、新生血管生成和MMP表达和活性增高是痔发生发展的重要分子病理机制。具体的讲是一氧化氮-环磷鸟苷酸(NO-cGMP)系统参与介导了肛管黏膜下海绵状血管组织的舒张和充血过程；NO能够舒张动脉，而使静脉收缩，从而使肛垫充血。含有nNOS的末梢神经和含有eNOS的血管内皮细胞支配着肛垫血管组织的舒张和充血。当肛管内压力增高或者受到其他理化刺激时，肛垫内感受装置可以感受肛管内压力的变化以及各种刺激，通过脊神经反射引起末梢神经和血管内皮细胞释放NO，使肛管黏膜下海绵状血管组织舒张和充血，从而维持肛门的节制功能。这种cNOS合成的NO寿命很短，只有几秒钟到几分钟，并且肛垫组织中的PDE5可以分解第二信使cGMP，所以这种充血状态不会长时间持续，当刺激消失后，肛垫会恢复正常状态。而当刺激持续存在时，NO积累，PDE5消耗，肛管黏膜下海绵状血管组织持续处于充血状态，这种调节过度会导致肛垫组织缺氧，炎症。缺氧、炎症会进一步诱导iNOS的生成增多，iNOS合成的NO能持续相对较长时间(几小时到几天)，从而进一步加重了肛垫海绵状血管组织的持续充血状态，组织缺氧和炎症以及PDE5的消耗进一步加重，甚至出现血栓形成。NO本身可以产生毒性作用，造成细胞损伤。由于组织营养缺乏、氧自由基、炎症等因素，原有的血管结构受到破坏，表现出血管扩张，排列紊乱，管壁增厚，局部性坏死等，这种血管结构极易发生出血和血栓。另外，海绵状血管组织的持续充血状态可以解释痔患者肛管静息压明显高于正常人群。

并且，按照实施例1的方案，本发明人还证明了痔组织存在显著的新生血管生成，并且大多数新生的血管出现在结构破坏显著的血管组织周围，这说明，血管生成对原有血管组织的破坏有重要的作用，新生的血管结构不良，进一步加重了痔组织的水肿、缺氧和出血。具体来讲是，新生血管生成是是痔组织的血流动力学异常和组织破坏的重要环节和机制。

按照实施例1的方案，本发明人还证明了痔组织中MMP1、MMP3，MMP9和/或MMP12的表达显著增高。MMP1即胶原酶1，主要参与降解I，II，III，VII和X型胶原；MMP3即基质裂解素1，主要参与降解III，IV，IX，and X型胶原，并且是MMP1的表达促进因子；MMP9即明胶酶B，主要参与降解I，IV，V，and X型胶原，MMP12即金属弹性蛋白酶，是降解弹性蛋白的主要水解酶。胶原和弹性蛋白是肛垫支持结构的重要组成成分，MMP1、MMP3，MMP9和/或MMP12的表达增加可导致固有层结缔组织疏松，进而可使肛垫弹性下降，血管通透性增加，加重痔组织的水肿形成，并导致痔出血风险增加。本研究的结果表明，痔组织支持结构的破坏或退行性变并是不单纯随年龄增长发生的，而是存在由MMP的表达特别是MMP1、MMP3，MMP9和/或MMP12的表达增高直接降解导致的肛垫支持结构的主动性破坏。

按照实施例1的方案，本发明人认为，痔的发生发展是一个多阶段多因素的过程，一氧化氮-cGMP系统介导的海绵状血管组织的持续充血状态可能是其发生的始动阶段，缺氧、炎症引起的新生血管生成以及金属基质蛋白酶介导的弹力纤维的主动降解是其发展的重要病理生理学机制。

本发明人认为，联合应用NOS抑制剂特别是iNOS抑制剂、血管生成抑制剂特别是VEGF抑制剂和基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂特别是MMP1、MMP3，MMP9和/或MMP12的抑制剂能够阻止血液动力学紊乱，减轻痔组织支持结构的破坏，可以用于治疗和/或预防痔。联合应用NOS抑制剂特别是iNOS抑制剂、血管生成抑制剂特别是VEGF抑制剂和基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂特别是MMP1、MMP3，MMP9和/或MMP12的抑制剂可以协同地潜在增加各个单个药物对痔的治疗效果，得到比单组分单独使用时更好的治疗效果。

本发明提供了一种治疗和/或预防痔的药物组合物，所述组合物包含至少一种一氧化氮合成酶抑制剂、至少一种血管生成抑制剂和至少一种基质金属蛋白酶抑制剂。所述NOS抑制剂优选是iNOS抑制剂，更优选是氨基胍、N-单甲基-L-精氨酸、L-刀豆氨酸、S-甲基-异硫脲、亚甲兰，最优选是氨基胍和/或N-单甲基-L-精氨酸。所述血管生成抑制剂优选是VEGF抑制剂，更优选是Avastin、ZD6474、U6668、SU11248、PD166866、PD 173074、厚朴酚、和厚朴酚、厚朴酚衍生物、防己诺林碱、大黄酸、黄芩甙、高三尖杉酯碱、三尖杉酯碱、土荆皮乙酸、没食子酸、粉防己碱、蟾蜍二烯内酯和/或积雪草甙，最优选是防己诺林碱和/或土荆皮乙酸。所述基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂优选是MMP1、MMP9、MMP3和/或MMP12抑制剂，更优选是Ag 33340、Bay 12-9566、BMS-275291、CGS27023A、COL-3、曲格列酮、罗格列酮和/或匹格列酮，最优选是COL-3和/或罗格列酮。

本发明还提供了-种用于治疗痔的组合疗法，此疗法包括联合施用一氧化氮合成酶抑制剂、血管生成抑制剂和基质金属蛋白酶抑制剂。所述NOS抑制剂优选是iNOS抑制剂，更优选是氨基胍、N-单甲基-L-精氨酸、L-刀豆氨酸、S-甲基-异硫脲、亚甲兰，最优选是氨基胍和/或N-单甲基-L-精氨酸。所述血管生成抑制剂优选是VEGF抑制剂，更优选是Avastin、ZD6474、U6668、SU11248、PD166866、PD 173074、厚朴酚、和厚朴酚、厚朴酚衍生物、防己诺林碱、大黄酸、黄芩甙、高三尖杉酯碱、三尖杉酯碱、土荆皮乙酸、没食子酸、粉防己碱、蟾蜍二烯内酯和/或积雪草甙，最优选是防己诺林碱和/或土荆皮乙酸。所述基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂优选是MMP1、MMP9、MMP3和/或MMP12抑制剂，更优选是Ag 33340、Bay 12-9566、BMS-275291、CGS27023A、COL-3、曲格列酮、罗格列酮和/或匹格列酮，最优选是COL-3和/或罗格列酮。

所述组合物进一步包括载体、赋形剂等，进一步还可以包括目前已有的用于治疗痔的微循环调节剂、止痛剂、大便软化剂、止血药物、消炎药物以及肛垫黏膜保护剂等。本发明实施中所用的举证性止痛剂为双氯芬酸钠，所用的肛垫保护剂为氧化锌。

所述组合物的给药途径可以是局部给药、口服给药、肌肉内给药、静脉内给药、经皮给药。优选是局部给药，更优选是肛门内给药。

根据所用的给药途径，可以将上述组合物以各种可药用的形式进行给药。例如，可将本发明的药物组合物以固体、溶液、乳液、分散体、微胶粒、脂质体等的形式使用，其中，得到的组合物中含有一种或多种用于本发明实践的至少一种一氧化氮合成酶抑制剂、至少一种血管生成抑制剂和至少一种基质金属蛋白酶抑制剂作为其活性成分，可将活性成分与例如常规的无毒可药用载体混合制成片剂、微丸、胶囊、栓剂、溶液剂、乳液、悬浮液、以及适于应用的其它形式。可使用的载体包括葡萄糖、乳糖、阿拉伯胶、明胶、甘露糖醇、淀粉糊、三硅酸镁、滑石、玉米淀粉、角蛋白、胶态二氧化硅、土豆淀粉、尿素、中等链长的甘油三酯、葡聚糖以及其它适用于制剂生产的固体、半固体或液体形式的载体。此外，还可使用辅料、稳定剂、增稠剂、着色剂、防腐剂和香料。本发明实施中所用的举证性载体是聚氧乙烯二醇棕榈酸硬脂酸酯、饱和多糖甘油酯、二甲聚硅氧烷、疏水性羟丙基甲基纤维素、丙二醇、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、山梨酸钾和可可脂。药物组合物中活性化合物(至少一种一氧化氮合成酶抑制剂、至少一种血管生成抑制剂和至少一种基质金属蛋白酶抑制剂)的含量为足以在待治疗的疾病中产生所需效果的量。

所述药物组合物可制成栓剂、膏剂、霜剂、熏洗剂、锭剂、片剂、丸剂、胶囊、粉剂、粒剂、注射剂、口服液等多种剂型。上述各种剂型的药物均可按照药学领域的常规方法制备。优选是栓剂、膏剂、霜剂、熏洗剂，更优选是栓剂、膏剂，最优选是栓剂。

所述药物组合物中还可加入一种或多种药学上可接受的载体。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、填充剂、赋形剂、粘合剂、湿润剂、崩释剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等，必要时加入香味剂、甜味剂等。

所述NOS抑制剂的每日剂量是1μg-50mg/公斤体重的范围内，更优选是5μg-10mg/公斤体重的范围内，最优选是10μg/1mg/公斤体重的范围内，本发明实施中所用的举证性的剂量为300μg/公斤体重。

所述血管生成抑制剂的每日剂量是1μg-50mg/公斤体重的范围内，更优选是5μg-10mg/公斤体重的范围内，最优选是10μg/1mg/公斤体重的范围内，本发明实施中所用的举证性的剂量为300μg/公斤体重。

所述基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂的每日剂量是1μg-50mg/公斤体重的范围内，更优选是5μg-10mg/公斤体重的范围内，最优选是10μg-1mg/公斤体重的范围内，本发明实施中所用的举证性的剂量为30μg/公斤体重和300μg/公斤体重。

本发明实施中所用的示例性NOS抑制剂是氨基胍和N-单甲基-L-精氨酸(L-NMME)；血管生成抑制剂是土荆皮乙酸和防己诺林碱；金属蛋白酶(MMP)抑制剂是COL-3和罗格列酮。

本说明书中所使用的术语“痔“是指肛垫(肛管血管垫)的支持结构、血管丛及动静脉吻合支的病理改变和(或)异常移位，可导致出血、脱出等一系列临床症状。本发明所述“痔”包括I度、II度、III度、IV度内痔、外痔和混合痔。

本说明书中所使用的术语“NOS抑制剂”是指能够抑制一氧化氮合成酶的物质以及具有此作用的所有的化合物，包括已知技术中的一氧化氮合成酶抑制剂，例如，可包括作为底物竞争剂的精氨酸类似物：N-甲基-L-精氨酸(L-NMA)、N-氨基-L-精氨酸(L-NAA)、N-硝基-L-精氨酸(L-NNA)、N-硝基-L-精氨酸甲酯(L-NAME)、N-乙基亚胺基-L-鸟氨酸(L-NIO)、N-环丙基-L-精氨酸(L-OPA)、N-烯丙基-L-精氨酸(L-LALA)、N-单甲基-L-精氨酸(L-NMME)等，还可包括如氨基胍(AG)、L-刀豆氨酸(L-canavanine)、S-甲基-异硫脲(S-methylisothiourea)、亚甲兰等非氨基酸类物质。另外，还可包括辅助因素(cofactor)竞争结合抑制剂：二苯撑碘(DPI)、二--2-噻吩基碘(DTI)、钙调磷酸酶等。但是并不只限于这些。

另外，W096/35677、W095/11231、W096/14844、W096/14842说明书中所记载的化合物等，也可用作诱导型一氧化氮合成酶抑制剂，因此这些化合物在治疗和/或预防痔的应用也包括在本发明中。

本说明书中所使用的术语“血管生成抑制剂”是指天然的或合成的化合物，它可在一定程度上阻断和/或干扰血管生成。血管生成抑制剂包括抑制血管生成生长因子的信号传导途径的物质，促进血管生成抑制因子的表达的物质，直接抑制内皮细胞增殖的物质以及其他非特异性抑制剂。本说明书优选的血管生成抑制剂是VEGF抑制剂，更优选是能够抑制VEGF及其受体表达的天然化合物。本发明中适宜的血管生成抑制剂包括但不限于下述物质：

(i)抗有丝分裂剂，例如氟尿嘧啶，丝裂霉素c，紫杉醇；

(ii)雌激素代谢物如2-甲氧基雌二醇；

(iii)抗血管生成的多功能药剂和因子，如IFNa(us 4,530,901；US4,503,035；5,231,176)；制管张素和纤溶酶原片段(例如kringlel-4，kringle 5，kringle 1-3(参见O′Reilly，M.S.等，Cell(cambridge，Mass.)79(2)：315-328，1994；Cao等，J.Bi01.Chem.271：29461-29467，1996；Cao等，J.BioI Chem272：22924-22928，1997)；内皮生长抑素(endostatin)(参见O′Reilly，M.S.等，Cell88(2)，277，1997和WO 97/15666)，血小板反应蛋白(TSP-1；Frazier，1991，Curr Opin Cell Biol 3(5)：792)；血小板因子4(PF4)；

(iv)纤溶酶原激活物/尿激酶抑制剂；

(v)尿激酶受体拮抗剂；

(vi)肝素酶；

(vii)烟曲霉素类似物如TNP470；

(viii)酪氨酸激酶抑制剂如SUI 01；

(ix)苏拉明和苏拉明类似物；

(x)制管张性(angiostatic)类固醇；

(xi)整合蛋白拮抗剂和整合蛋白受体拮抗剂如αv拮抗剂和αv受体拮抗剂，例如，抗αv受体抗体和RGD肽。

(xii)VEGF受体拮抗剂如抗VEGF受体抗体(DC-101)；

(xiii)flk-1和fit-1拮抗剂；

(xiv)环加氧酶-II抑制剂如COX-II；

(xv)VEGF抑制剂和bFGF抑制剂；

本发明所述的血管生成抑制剂优选是VEGF抑制剂，所述VEGF抑制剂的是实例包括但不限于Avastin、ZD6474、U6668、SU11248、PD166866、PD 173074、厚朴酚、和厚朴酚、厚朴酚衍生物、防己诺林碱、大黄酸、黄芩甙、高三尖杉酯碱、三尖杉酯碱、土荆皮乙酸、没食子酸、粉防己碱、蟾蜍二烯内酯和/或积雪草甙。更优选是Avastin、ZD6474、U6668、SU11248、PD166866、PD 173074、厚朴酚、和厚朴酚、厚朴酚衍生物、防己诺林碱、大黄酸、黄芩甙、高三尖杉酯碱、三尖杉酯碱、土荆皮乙酸、没食子酸、粉防己碱、蟾蜍二烯内酯和/或积雪草甙，最优选是防己诺林碱和/或土荆皮乙酸。(参见本发明人的专利申请：02159687.5、02159693.X、02159694.8、02159692.1、02159686.7、02159695.6、02159424.4、02159423.6、02159421.X，上述专利申请书均全文引入此处作为参考)。

本说明书中所使用的术语“基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂”是指天然的或合成的化合物，它可在一定程度上阻断和/或干扰基质金属蛋白酶(MMP)的表达、分泌及酶活性。所述MMP抑制剂可以是激酶抑制剂、转录因子抑制剂例如AP-1抑制剂、组织抑制剂、蛋白酶抑制剂以及基质金属蛋白酶信号转导途径的其它已知抑制剂或新型抑制剂。具体来讲是4种内源性的特异性MMP抑制因子(TIMP-1、-2、-3、-4)，或者是人工合成的拟肽类金属蛋白酶抑制剂，包括Batimastat、marimastat、BB-94，或者是人工合成的非拟肽类金属蛋白酶抑制剂，包括Ag33340、Bay 12-9566、BMS-275291、CGS 27023A、COL-3、曲格列酮、罗格列酮和/或匹格列酮。

下面结合附图和实施例详细描述本发明，所述的实施例是用于描述本发明，而不是限制本发明。

实施例

实施例1：痔组织与相对正常肛垫组织中的MVD、弹力纤维差异以及NOS、PDE5、VEGF、MMP1、3、9、12的表达情况及差异

一、材料和方法

挑选自2003年10月至2004年8月获得的痔上粘膜环切钉合术(PPH手术)标本24例，主要选择三个母痔中一个或两个母痔病变明显，但至少有一处母“痔”病变不明显的III度痔病人的内痔标本。病人年龄在35-60之间。在PPH手术后，将突出的母痔组织和相对正常的肛垫组织固定于15％中性福尔马林溶液，石蜡包埋、连续切片。

采用H.E、免疫组织化学链菌素-亲生物素-过氧化物酶连接法(SP)法，对所有病人的石蜡切片进行染色。11种单克隆抗体分别针对CD34、血管内皮生长因子(VEGF)、一氧化氮合酶(nitric oxidesynthase，NOS)的三种亚型——神经型(nNOS)、诱导型(iNOS)、内皮型(eNOS)、PDE5和金属基质蛋白酶1、2、3、9和12，均购自Santa Cruz公司。免疫组化基本方法为60℃烤片30分钟，二甲苯脱石蜡20分钟，梯度脱水；灭活内源性过氧化物酶；微波抗原修复；羊血清封闭后滴加相应一抗，4℃过夜后依次滴加生物素标记二抗、辣根过氧化物酶标记链酶卵白素，DAB显色，Mayer`s苏木素复染45秒。弹性纤维染色采用地衣红法，切片经乙醇溶液梯度脱水后用地衣红染色3小时，Mayer`s苏木素复染。

使用PBS代替一抗作空白对照，用正常血清替代一抗做替代对照，剔除脱片及背景着色过高的样本，以进行痔和正常肛垫的染色质量控制。阅片由不了解病人资料的病理科医师按照文献报告的方法进行。步骤简述如下：MVD(微血管密度)的测定方法：任何被抗CD34抗体染成棕黄色的孤立内皮细胞或内皮细胞丛，只要与临近微血管、细胞或其他结缔组织分开，就把它们作为一个微血管计数(分支结构如结构不相连也作为一个微血管计数，大于8个红细胞直径或有丰富肌层的不计在内)。切片在×100倍光镜下挑选微血管分布最高区域，即所谓“热点”，×400倍视野下计数3个视野的被CD34染成棕色的血管数目，取其平均值作为微血管密度。NOS、PDE5、VEGF、MMP1、MMP2、MMP3、MMP9和MMP12均为细胞浆着色，以出现棕黄色颗粒为阳性。选取表达最强的部位，按着色程度分级：基本未着色、染色与背景相似者为0分；着色浅、略高于背景者为1分；中度着色、明显高于背景者为2分；强染、着色深棕者为3分。视野下阳性细胞数＜25％为0分，≥25％～50％为1分，≥50％～75％为2分，≥75％为3分。两项计分相加后分为4级：0～1分为(-)，2分为(+)，3～4分为(++)，5分以上为(+++)。

弹性纤维染色结果的判断：地衣红染色法，弹力纤维呈红、蓝紫色，胶原纤维也有部分着色，×400倍视野下可见弹力纤维较细，容易鉴别。

所有数据用SPSS 12.0 for Windows统计程序进行统计学分析。采用完全随机设计多个样本比较即Kruskal-Wallis H检验、t检验和χ2检验。

二、结果

1.H.E染色、弹性纤维染色结果

H.E染色可以观察到与对应的正常肛垫组织相比，痔组织在组织学上存在较多异常其病理学改变主要分布于黏膜下区，表现为血管和支持结构的异常。正常肛垫组织的血管组织主要由薄壁与厚壁两类组成，二者的比例约接近；支持结构中纵形平滑肌纤维与弹力纤维排列规则、连续。痔组织的血管以厚壁血管为主，形状多不规则，管壁厚薄不均、存在较多的发育不良，玻璃样变性。支持结构中可见平滑肌纤维增生、断裂、排列紊乱，纤维组织扭曲、断裂，可见明显的玻璃样变性；间质中的单核---巨噬细胞明显增多。

可以观察到痔及肛垫的弹性纤维的形态及其异常，正常肛垫组织中纤维复合体的纤维形态规则、较密集，断裂和变形少见，但痔组织中纤维复合体的纤维出现明显的变形和断裂等形态学改变。(图1、2)

MVD染色结果研究中，通过CD34棕染的微血管清晰可见，两组总的MVD值为11.009±5.557，痔组织的MVD密度明显高于对应的肛垫组织，差别具有显著性意义(t＝2.178p＜0.05)(图3、4)。

2.VEGF染色结果

VEGF染色结果显示，所有痔及正常肛垫组织切片中均有阳性表达，阳性细胞主要分布在血管内皮细胞胞浆，腺体基底、间质也有散在分布。统计表明，正常肛垫与痔组VEGF表达差异显著(χ²＝8.153，P＜0.01)。VEGF表达与MVD相关，具有显著性意义(χ²＝8.139，P＜0.05)(表1)(图5、6)。

3.MMP染色结果

与正常肛垫组织相比，痔组织中MMP1、MMP3，MMP9和/或MMP12的表达显著增高(P＜0.05)(表1)(参见附图7、8、9、10、11、12、13、14)。另外，我们在对各指标和VEGF表达的关系的统计分析中发现，iNOS、MMP9与VEGF的表达相关，具显著性意义(p＜0.05)(表1)，与它们和MVD的关系一致。

4.NOS和PDE5染色结果

在正常肛垫组织中，黏膜下神经末梢中有神经型NOS(nNOS)的表达(图15)，在血管内皮细胞的细胞膜上，有内皮型NOS(eNOS)的表达(图16)，在血管内皮细胞、平滑肌细胞、骨骼肌纤维中PDE5的表达(图19)。痔组织中诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的表达与正常肛垫组织相此有显著增高(P＜0.05)(图17、18，表1)，神经型一氧化氮合酶(nNOS)、内皮型一氧化氮合酶(eNOS)表达没有差别。痔组织中PDE5，的表达显著降低，(P＜0.05)(图19、20，表1)。

表1正常肛垫组织与痔组织中各因子表达的比较

*两组间比较具有统计学显著性意义(P＜0.05)

三、结论

本实施例的结论是，一氧化氮-cGMP系统调节紊乱、，新生血管生成以及MMP对弹性组织的主动降解作用是痔组织的血流动力学异常、肛垫下移和肛垫支持组织破坏的重要机制。痔的发生发展是一个多阶段多因素的过程，一氧化氮-cGMP系统介导的海绵状血管组织的持续充血状态可能是其发生的始动阶段，缺氧、炎症引起的新生血管生成以及金属基质蛋白酶介导的弹力纤维的主动降解是其发展的重要病理生理学机制。

实施例2：含有至少一种一氧化氮合成酶抑制剂至少一种血管生成抑制剂和至少一种基质金属蛋白酶抑制剂的栓剂A的制备

用常规的栓剂制作方法将下列化合物按下表(表2)所述含量比例混合：

表2：栓剂A的组成和各成分含量

具体的讲，生产方法是往加热熔化的脂肪族基质——可可脂中逐步加入表2所述其他成分，同时不断搅拌并使其分散均匀。冷却至大约50℃时，将混合物注入到栓剂容器并进一步冷却成形给出栓剂。按照上述方法制备的每粒栓剂质量为4g。

另外，将表2所述的成分中的脂肪族基质改为纯水，可制成相应膏剂。

实施例3：含有至少一种一氧化氮合成酶抑制剂至少一种血管生成抑制剂和至少一种基质金属蛋白酶抑制剂的栓剂B的制备

用常规的栓剂制作方法将下列化合物按下表(表3)所述含量比例混合：

表3：栓剂A的组成和各成分含量

具体的讲，生产方法是往加热熔化的脂肪族基质——可可脂中逐步加入表3所述其他成分，同时不断搅拌并使其分散均匀。冷却至大约50℃时，将混合物注入到栓剂容器并进一步冷却成形给出栓剂。按照上述方法制备的每粒栓剂质量为4g。

另外，将表3所述的成分中的脂肪族基质改为纯水，可制成相应膏剂。

实施例4：栓剂A对痔的治疗效果

采用随机、双盲对照的方法观察20例痔病患者(用药组10例、对照组10例)。用药组使用实施例2所置备的肛门栓剂，对照组使用不含活性成分氨基胍、防己诺林碱和罗格列酮的相应赋形剂制成的肛门栓剂。患者每天用药2次，早晚各1次，连续使用7天。主要疗效指标为疼痛和止血；次要疗效指标为水肿、糜烂、瘙痒和患者自觉病情开始减轻的时间。所有指标(时间除外)采用4级评分法：1分为无症状、2分为轻度、3分为中度、4分为严重。时间以小时计。

结果见图21、图22、图23，如下所述：

48h后解除症状的总有效率95.30％；

一周后总有效率为96.50％；

疼痛开始减轻的平均时间为14.7h，明显早于对照组(48h)；

出血开始减少的平均时间为16.2h，也明显早于对照组(55h)。

两组患者均未出现对栓剂的不良反应。

应用相应的膏剂，也得到了相似的结果。

另外，与单一应用氨基胍、防己诺林碱和罗格列酮为活性成分制作的相应栓剂相比，应用栓剂A的疗效远远高于单一活性成分的栓剂(表3)。

表3：栓剂A与相应的单一活性成分的栓剂的疗效比较

实施例5：栓剂B对痔的治疗效果

采用随机、双盲对照的方法观察20例痔病患者(用药组10例、对照组10例)。用药组使用实施例2所置备的肛门栓剂，对照组使用不含活性成分N-单甲基-L-精氨酸、土荆皮乙酸、COL-3的相应赋形剂制成的肛门栓剂。患者每天用药2次，早晚各1次，连续使用7天。主要疗效指标为疼痛和止血；次要疗效指标为水肿、糜烂、瘙痒和患者自觉病情开始减轻的时间。所有指标(时间除外)采用4级评分法：1分为无症状、2分为轻度、3分为中度、4分为严重。时间以小时计。

结果见图24、图25、图26，如下所述：

48h后解除症状的总有效率94.80％；

一周后总有效率为92.80％；

疼痛开始减轻的平均时间为15.4h，明显早于对照组(48h)；

出血开始减少的平均时间为14.9h，也明显早于对照组(55h)。

两组患者均未出现对栓剂的不良反应。

应用相应的膏剂，也得到了相似的结果。

另外，与单一应用N单甲基-L-精氨酸、土荆皮乙酸、COL-3为活性成分制作的相应栓剂相比，应用栓剂B的，疗效远远高于单一活性成分的栓剂(表4)。

表4：栓剂B与相应的单一活性成分的栓剂的疗效比较

实施例6：含有氨基胍、防己诺林碱、罗格列酮、双氯芬酸钠和氧化锌的栓剂B1的制备以及疗效

按照实施例2所记载的栓剂A的组成和各成分含量以及制备方法制备栓剂A1，其差别仅在于栓剂A1中还进一步含有双氯芬酸钠(即止痛剂)25mg和氧化锌(即肛垫黏膜保护剂)80mg，将上述成分中的脂肪族基质改为纯水，可制成相应膏剂。

按照实施例4所记载的临床试验方法检测栓剂A1的疗效，结果显示：

48h后解除症状的总有效率95.50％；

一周后总有效率为96.70％；

疼痛开始减轻的平均时间为14.4h，明显早于对照组(48h)；

出血开始减少的平均时间为15.5h，也明显早于对照组(55h)。

两组患者均未出现对栓剂的不良反应。

应用相应的膏剂，也得到了相似的结果。

实施例7：含有COL-3、N-单甲基-L-精氨酸、土荆皮乙酸、双氯芬酸钠和氧化锌的栓剂A1的制备以及疗效

按照实施例3所记载的栓剂B的组成和各成分含量以及制备方法制备栓剂B1，其差别仅在于栓剂B1中还进一步含有双氯芬酸钠(即止痛剂)25mg和氧化锌(即肛垫黏膜保护剂)80mg，将上述成分中的脂肪族基质改为纯水，可制成相应膏剂。

按照实施例5所记载的临床试验方法检测栓剂1的疗效，结果显示：

48h后解除症状的总有效率95.20％；

一周后总有效率为93.40％；

疼痛开始减轻的平均时间为15.1h，明显早于对照组(48h)；

出血开始减少的平均时间为14.3h，也明显早于对照组(55h)。

两组患者均未出现对栓剂的不良反应。

应用相应的膏剂，也得到了相似的结果。

Claims (9)

1.一种治疗和/或预防痔的药物组合物，其包含：至少一种一氧化氮合成酶抑制剂；至少一种血管生成抑制剂；和至少一种基质金属蛋白酶抑制剂，其中所述的一氧化氮合成酶抑制剂选自N-甲基-L-精氨酸、N-氨基-L-精氨酸、N-硝基-L-精氨酸、N-硝基-L-精氨酸甲酯、N-乙基亚胺基-L-鸟氨酸、N-环丙基-L-精氨酸、N-烯丙基-L-精氨酸、N-单甲基-L-精氨酸、氨基胍、L-刀豆氨酸、S-甲基-异硫脲；其中所述的血管生成抑制剂是贝伐珠单抗、凡德他尼、SU11248、PD166866、PD 173074、厚朴酚、和厚朴酚、防己诺林碱、大黄酸、黄芩甙、高三尖杉酯碱、三尖杉酯碱、土荆皮乙酸、没食子酸、粉防己碱、蟾蜍二烯内酯和/或积雪草甙；其中所述的基质金属蛋白酶抑制剂选自巴马司他、马立马司他、Bay 12-9566、BMS-275291、CGS 27023A、6-去甲基-6-脱氧-4-去二甲基氨基四环素、曲格列酮、罗格列酮和/或匹格列酮。

2.根据权利要求书1的药物组合物，其中所述的一氧化氮合成酶是氨基胍和/或N-单甲基-L-精氨酸。

3.根据权利要求书1的药物组合物，其中所述的血管生成抑制剂是防己诺林碱和土荆皮乙酸。

4.根据权利要求书1的药物组合物，其中所述的基质金属蛋白酶抑制剂是6-去甲基-6-脱氧-4-去二甲基氨基四环素和/或罗格列酮。

5.根据权利要求1的药物组合物，其中还包括用于治疗痔的微循环调节剂、止痛剂、大便软化剂、止血药物、消炎药物和/或肛垫黏膜保护剂。

6.根据权利要求1的药物组合物，所述药物组合物是栓剂、膏剂、霜剂或熏洗剂。

7.根据权利要求6的药物组合物，其中所述栓剂包含以下成分：N-单甲基-L-精氨酸20mg、土荆皮乙酸20mg、6-去甲基-6-脱氧-4-去二甲基氨基四环素20mg、双氯芬酸钠25mg、氧化锌80mg、聚氧乙烯二醇棕榈酸硬脂酸酯160mg、饱和多糖甘油酯120mg、二甲聚硅氧烷320mg、疏水性羟丙基甲基纤维素275mg、丙二醇200mg、尼泊金甲酯4mg、尼泊金丙酯2mg、山梨酸钾20mg和可可脂2734mg。

8.根据权利要求6的药物组合物，其中所述栓剂由以下成分组成：其中所述栓剂包含以下成分：氨基胍20mg、防己诺林碱20mg、罗格列酮2mg、双氯芬酸钠25mg、氧化锌80mg、聚氧乙烯二醇棕榈酸硬脂酸酯160mg、饱和多糖甘油酯120mg、二甲聚硅氧烷320mg、疏水性羟丙基甲基纤维素275mg、丙二醇200mg、尼泊金甲酯4mg、尼泊金丙酯2mg、山梨酸钾20mg和可可脂2752mg。

9.联合应用一氧化氮合成酶抑制剂、血管生成抑制剂和基质金属蛋白酶抑制剂在制备治疗和/或预防痔的药物中的用途，其中所述的一氧化氮合成酶抑制剂选自N-甲基-L-精氨酸、N-氨基-L-精氨酸、N-硝基-L-精氨酸、N-硝基-L-精氨酸甲酯、N-乙基亚胺基-L-鸟氨酸、N-环丙基-L-精氨酸、N-烯丙基-L-精氨酸、N-单甲基-L-精氨酸、氨基胍、L-刀豆氨酸、S-甲基-异硫脲；其中所述的血管生成抑制剂是贝伐珠单抗、凡德他尼、SU11248、PD166866、PD173074、厚朴酚、和厚朴酚、防己诺林碱、大黄酸、黄芩甙、高三尖杉酯碱、三尖杉酯碱、土荆皮乙酸、没食子酸、粉防己碱、蟾蜍二烯内酯和/或积雪草甙；其中所述的基质金属蛋白酶抑制剂选自巴马司他、马立马司他、Bay 12-9566、BMS-275291、CGS 27023A、6-去甲基-6-脱氧-4-去二甲基氨基四环素、曲格列酮、罗格列酮和/或匹格列酮。

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