CN103429234B - 茉莉酮酸酯治疗膀胱功能障碍的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供用于在哺乳动物(特别是人)中调节膀胱收缩性和/或治疗膀胱功能障碍特别是膀胱过度活动症的包含茉莉酮酸酯的制剂或组合物，以及茉莉酮酸酯用于治疗膀胱功能障碍的用途。

Description

茉莉酮酸酯治疗膀胱功能障碍的用途
技术领域
本发明提供用于在哺乳动物(特别是人)中治疗膀胱功能障碍特别是膀胱过度活动症(overactive bladder)的包含茉莉酮酸酯的制剂或组合物，以及茉莉酮酸酯用于治疗膀胱功能障碍的用途。
背景技术
膀胱功能障碍
膀胱功能障碍是由膀胱组织的功能异常引起的，导致排尿困难、尿急、尿频和夜尿(nocturinia)的刺激性症状，以及流速降低、尿不尽、排尿犹豫和排尿时间增加的阻塞性症状。一种类型的膀胱功能障碍为膀胱过度活动症。这可以归因于许多因素。
膀胱过度活动症的一种此类病cause因是良性前列腺增生(BPH)，其为老年男性中的一种常见病症。约80%的50岁以上的男性患有不同程度的继发于BPH的膀胱出口阻塞(urinary bladder outlet obstruction)(Levin等人，1999,Urology53:446-450)。膀胱功能障碍症状与增大的前列腺对尿道的作用(其产生部分尿道阻塞)有关。
由增大的前列腺引发的尿道阻塞引起由三个细胞过程介导的膀胱代偿性变化，包括膀胱壁厚度增加、顺应性降低以及逼尿肌去神经(detrusordenervation)，所述三个细胞过程为：1)降低的神经密度；2)线粒体功能障碍；以及3)涉及Ca2+ATP酶功能障碍的来自肌质网的钙存储和释放的调节异常(参见例如US2003/0187059)。
患有良性前列腺增生(BPH)介导的膀胱功能障碍的男性膀胱样品的Ca2+ATP酶活性比未患有阻塞性症状的相似年龄的男性中获得的膀胱样品的Ca2+ATP酶水平低约40%(Levin等人,1999,Urology53:446-450)。与部分出口阻塞相关的收缩功能障碍(contractile dysfunction)与中断的肌质网(SR)Ca2+存储释放基制相关联，并且收缩功能障碍的程度与肌质内质网钙ATP酶(SERCA)的降解成正比，如使用酶活性分析和蛋白印迹分析所示的那样(参见例如Zhao等人,1997,Urology49:293-300)。
女性中的膀胱功能障碍特别是膀胱过度活动症更特别是失禁和较差的逼尿肌收缩均随着年龄增加而增加(在Li等人,2009,Urology,74:691-697中评述)。由美国泌尿疾病基金会(American Foundation for Urologic Disease)的膀胱健康委员会(Bladder Health Council)所提供的研究表明，失禁影响超过一千万的美国人，85%为女性，并且影响超过20%的年龄在45岁以上的女性，而且该数量随年龄增加而增加。
在女性中，雌性激素的变化被认为在介导膀胱过度活动症的症状(例如包括失禁、尿急和尿频)方面发挥主要作用，这归因于观察到的在低雌激素状态中尿道和盆骨底肌肉的无力以及不活跃的逼尿肌平滑肌收缩。功能障碍的可能解释是雌激素水平和流向膀胱与尿道组织的血流之间具有直接关系，其增加自由基生成和氧化性损伤。作为流向膀胱和尿道的血流减少的结果，与雌激素水平相关的氧化性损伤能够解释在低雌激素水平如绝经期中与膀胱和尿道有关的Ca2+ATP酶活性降低。切除卵巢(OX)的兔子在28天之后，肌肉和粘膜二者的总Ca2+ATP酶活性显著降低，表明在OX之后钙存储和释放受损(Li等人,2009,Urology74:691-697)。
导致膀胱功能障碍的出口阻塞的其它病因包括但不限于膀胱颈的癌症、硬化或纤维化、尿道结构疾病(urethral structure disease)、尿道瓣膜以及平滑肌和横纹括约肌协动失调(striated sphincter dyssynergia)(在US2006/0234939中评述)。此外，儿童可能患有先天性尿道阻塞(US6,191,156)。
膀胱过度活动症还可能作为由包括但不限于中风、帕金森氏病、糖尿病、多发性硬化、周围神经病变或脊髓损伤的病症导致的神经损伤的结果而发生。
已经尝试多种疗法来治疗膀胱功能障碍特别是膀胱过度活跃症。这些疗法包括但不限于抗胆碱能药、前列腺素抑制剂、β-肾上腺素能激动剂、COX2抑制剂、钙通道调节剂(参见例如第6,444,685、6,19,156、6514,991、7,459,430号美国专利)。另外，已经发现受磷蛋白(一种SERCA抑制剂)存在于膀胱肌质网中并可以在膀胱收缩性(bladder contractility)中发挥作用(Nobe等人,2001,J.Physiol.535:867-878)。
茉莉酮酸酯
茉莉酮酸酯是在可食用植物中发现的少量存在的一类植物应激激素，其特征在于环戊酮环。已经公开了茉莉酮酸酯的各种用途。实例包括促进植物生长(美国专利第5,436,226号)、驱虫(美国专利第5,118711号)、治疗癌症(美国专利第6,469,061号)和治疗由营养不良和疾病引起的骨骼肌变性(美国专利第6,465,021号、美国专利申请公开第201000003346号)、疼痛缓解(WO2009019693)、释放心理压力(美国专利申请公开第200700420567号)、用作睡眠补充剂的组分(JP2000355545)、治疗干燥皮肤(美国专利申请公开第20110085999号)、处理织物上的恶臭(美国专利申请公开第20110070181号)、治疗心力衰竭以及相关病症(US2011)。还发现茉莉酮酸酯能增加心脏肌质网中的Ca2+ATP酶(参见例如Antipenko等人,1997,J.Biol.Chem.272:2852-60)和骨骼肌(参见例如Ioumaa等人,2002,J.Pharmacol.Exp.Ther.300:638-46;Starling等人,1995,Biochem.J.308:343-6和Starling等人,1994,Biochemistry15:3023-31)。
发明内容
本发明提供了在有需要的个体中调节膀胱收缩性的方法，其包括给药有效调节所述膀胱收缩性的量的至少一种茉莉酮酸酯和任选存在的至少一种其它物质，其中所述物质为用于治疗膀胱功能障碍的药物或天然物质。在相关方面，本发明涉及在个体中治疗膀胱功能障碍特别是非心理应激(non-psychological stress)相关性膀胱功能障碍甚至更特别是膀胱过度活动症的方法，其包括给药有效治疗所述膀胱功能障碍特别是非心理应激相关性膀胱功能障碍甚至更特别是膀胱过度活动症的量的至少一种茉莉酮酸酯，所述膀胱功能活动症甚至更特别为年龄相关性膀胱过度活动症和/或非心理应激相关性膀胱过度活动症。在一个特别的实施方案中，所述个体为哺乳动物，并且在甚至更特别的实施方案中，所述个体为人。
本发明还提供用于在哺乳动物(例如人)中调节膀胱收缩性和/或非心理应激相关性膀胱功能障碍的组合物，其包含至少一种茉莉酮酸酯和任选存在的至少一种其它物质，其中所述物质可以是用于治疗所述膀胱功能障碍的药物或天然物质。所述物质可以是抗氧化剂、维生素、氨基酸和/或营养补充剂。所述组合物可以包含茉莉酮酸酯(例如茉莉酮酸甲酯)、至少两种碱性氨基酸(例如精氨酸和瓜氨酸)和营养补充剂(例如牛磺酸)。所述组合物可以包含茉莉酮酸酯、精氨酸、瓜氨酸和牛磺酸。特别地，所述组合物可以包含茉莉酮酸甲酯、精氨酸、瓜氨酸和牛磺酸，或者包含顺式-茉莉酮酸酯、精氨酸、瓜氨酸和牛磺酸。
在相关方面，本发明还提供茉莉酮酸酯和任选存在的一种其它物质在配制用于在哺乳动物(例如人)中调节膀胱收缩性和/或治疗膀胱功能障碍(例如非心理应激相关性膀胱功能障碍)特别是膀胱过度活动症(例如年龄相关性膀胱过度活动症、非心理应激相关性膀胱过度活动症)的药物中的用途，其中所述物质为用于治疗膀胱功能障碍特别是膀胱过度活动症(例如年龄相关性膀胱过度活动症)的药物或天然物质。
具体实施方案详述
除非本文另有清楚地说明，凡提供一个范围的值，应当理解为该范围的上限和下限之间的每个中间值，至下限单位的十分之一，以及该指定范围内的任意其它指定值或中间值均包含在本发明内。可以独立地包括在较小范围内的这些较小范围的上限和下限也包含在本发明内，受指定范围内任何明确排除的限制。凡指定范围包括限制之一或者两者，除去包括限制的两者中任一者的范围也包含在本发明内。
除非另有说明，本文所用的所有技术和科学术语都具有本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。虽然与本文描述的那些相似或等同的任何方法和材料也可以用于本发明的实践或测试，但是现在描述优选的方法和材料。
必须注意到，除非本文另有清楚地说明，如本文和所附权利要求中所用，单数形式“a”、“an”和“the”包括复数。
必须注意到，如本文和所附权利要求中所用，术语“组合物”和“制剂”可互换使用。
定义
如本文所用，术语“调节”表示调整膀胱收缩性的量和/或速率。优选地，膀胱收缩性是受激的。
如本文所定义，术语“膀胱过度活动症”是任意类型的下泌尿道病症，其特征在于排尿欲(desire to void)的频率增加，无论是完全的或间断的，并且其中随意控制部分至全部丧失，而且其中存在或不存在遗尿(失禁)。症状包括但不限于尿急、失禁、欲望性尿失禁、尿频和夜尿。
茉莉酮酸酯
用于本文公开的组合物和方法的茉莉酮酸酯可以具有式I，
式I
其中：
n为0、1或2；
R1为OH、烷氧基、O-葡糖基或亚氨基，
R2为OH、O、烷氧基或O-葡糖基，
R3、R4和R5为H、OH、烷氧基或O-葡糖基，和/或
其中R1和R2一起或者R1和R4一起形成内酯，并且进一步地其中C3:C7、C4:C5和C9:C10之间的键可以是双键或单键；
或者是所述式的衍生物，其中所述衍生物具有下列中的至少一种：
C3处的低级酰基侧链(游离酸、酯或缀合物)、C6碳处的酮基或羟基(游离羟基或酯)部分、或C7处的正戊烯基或正戊基侧链。
在一个特别的实施方案中，所述茉莉酮酸酯可以是选自下列的至少一员：茉莉酮酸甲酯、茉莉酮酸、茉莉酮、7-异-茉莉酮酸、9,10-二氢茉莉酮酸、2,3-二脱氢茉莉酮酸、3,4-二脱氢茉莉酮酸、3,7-二脱氢茉莉酮酸、4,5-二脱氢茉莉酮酸、4,5-二脱氢-7-异-茉莉酮酸、葫芦酸(cucurbic acid)、6-表-葫芦酸、6-表-葫芦酸内酯、12-羟基-茉莉酮酸、12-羟基-茉莉酮酸-内酯、11-羟基-茉莉酮酸、8-羟基-茉莉酮酸、高-茉莉酮酸(homo-jasmonic acid)、双高-茉莉酮酸(dihomo-jasmonic acid)、11-羟基-双高-茉莉酮酸、8-羟基-双高-茉莉酮酸、块茎酸、块茎酸-O-β-吡喃葡萄糖苷、葫芦酸-O-β-吡喃葡萄糖苷、5,6-二脱氢茉莉酮酸、6,7-二脱氢茉莉酮酸、7,8-二脱氢茉莉酮酸、顺式-茉莉酮、二氢-异茉莉酮酸甲酯、二氢-茉莉酮、茉莉酮酸的氨基酸缀合物、所述茉莉酮酸的低级烷基酯、以及它们的载体配体缀合物和立体异构体。
组合物
所述组合物可以包含上述茉莉酮酸酯。此外，所述组合物还可以包含至少一种用于调节膀胱收缩性和/或治疗膀胱功能障碍特别是非应激相关性膀胱功能障碍甚至更特别是膀胱过度活动症甚至还更特别是年龄相关性膀胱过度活动症的其它药物或天然物质。该药物或物质可以包括但不限于会有效治疗膀胱功能障碍特别是膀胱过度活动症和/或增强茉莉酮酸酯作用的物质。这样的物质可以包括但不限于度洛西汀、单胺摄取抑制剂、解痉药、抗胆碱能药、β-3肾上腺素受体激动剂(参见例如第6,444,685和6,569,873号美国专利)、钙增敏剂、抗氧化剂(参见例如US2003/0187059)、钙通道调节剂(参见例如US2006/0234939)。
所述组合物可以包含与药物或物质组合的茉莉酮酸酯，所述药物或物质可以包括但不限于黄芪属(Astragalus)或从其衍生的物质(例如黄芪甲苷)、姜酚、牛磺酸、绿茶或从它们衍生的物质(例如表没食子儿茶素没食子酸酯)、姜酚、氨基酸如牛磺酸和精氨酸及瓜氨酸。在一个实施方案中，所述组合物可以包含茉莉酮酸甲酯、精氨酸、瓜氨酸和牛磺酸。
所述组合物特别是药物组合物可配制为用于通过多种途径给药，所述途径包括口服、经皮、肠胃外(皮下、腹膜内、静脉内、动脉内和肌内)。所述组合物还可以配制为用于经尿道给药，并且可以是栓剂形式(参见例如US2006/0234939)。或者，所述组合物可以配制为用于阴道给药，并且可以是阴道栓剂、乳膏剂、软膏剂、液态制剂、阴道环、棉塞(tampon)、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂形式(参见例如US2006/0234939)。
这样的组合物用药学领域公知的方式制备得到，并且包含作为活性成分的至少一种用于上述方法的化合物以及药学上可接受的赋形剂或载体。本发明组合物中活性成分的量是约0.5-100重量%。术语“药学上可接受”是指联邦或州政府的监管部门批准或者在美国药典或其他普遍公认的药典中列出的可用于动物更特别地用于人。选择用于所述组合物的适合组分对本领域技术人员来说是常规手段。显然，也可以使用适合的载体、溶剂、胶凝(gel forming)成分、分散体形成成分、抗氧化剂、着色剂、甜味剂、润湿化合物、控释组分和本技术领域常用的其他组分。静脉内溶液形式的药物组合物是优选的。活性成分可以配制在相同的药物制剂中。或者，活性成分被配制成单独的药物剂型。药物剂型的组合可以作为单一药物产品或试剂盒(任选地与药物产品的正确使用的包装插页一起)包装用于本发明的方法中。
本发明的另一优选实施方案是药物产品，其包含单独或共同作为活性成分的一种或多种茉莉酮酸酯或其药物可接受的盐以及一种或多种用于在哺乳动物中降低肌肉疲劳和/或增加骨骼肌肉性能的其它物质作为组合制剂。
在又一实施方案中，所述药物产品可以在单独组合物中包含一种、两种或更多种上述茉莉酮酸酯。
给药和用途
如上所述，任选地与其它物质组合的一种或多种茉莉酮酸酯可以用于治疗膀胱功能障碍特别是非应激相关性膀胱功能障碍。在一个特别的实施方案中，任选地与其它物质组合的茉莉酮酸酯可以用于治疗膀胱过度活动症特别是非应激相关性膀胱过度活动症。非心理应激相关性膀胱过度活动症包括但不限于年龄相关性膀胱过度活动症或神经性膀胱过度活动症。在一个特别的实施方案中，年龄相关性膀胱过度活动症可以归因于前列腺增生、与良性前列腺肿大相关的病症，或者在另一实施方案中可以归因于与绝经相关的雌激素缺乏。在一个实施方案中，神经性膀胱过度活动症可以作为由病症导致的神经损伤的结果而发生，所述病症包括但不限于中风、帕金森氏病、糖尿病、多发性硬化、周围神经病变或脊髓损伤。
可以同时、分别或依次给药所述活性成分。所述活性成分的给药途径包括但不限于：肠内，例如口服或直肠；或肠胃外，例如静脉内、肌内、经尿道、阴道、腹膜内或经皮。
此外，所述活性成分可以以下形式给药：速释制剂(在药物给药之后立刻提供药物释放的药物制剂)、控释制剂(其中非即刻释放的制剂)或缓释制剂(在药物给药之后的延长时间段内提供药物的逐渐释放，优选但不一定在药物给药之后的延长时间段内(例如长达约72小时、约66小时、约60小时、约54小时、约48小时、约42小时、约36小时、约30小时、约24小时、约18小时、约12小时、约10小时、约8小时、约4小时内)产生基本恒定的药物血液水平的药物制剂)。在一个特别的实施方案中，可以在活动开始之前给药所述组合物，其中对膀胱过度活动症状的抑制是期望的。
所用的组合物可以优选口服给药，优选每天一次。
根据本发明，取决于患者的年龄、体重和身体状况，茉莉酮酸酯的建议日剂量通常为约0.01-50mg，优选为约0.02-20mg，更优选为约0.05-10mg，甚至更优选为约0.05-0.10mg。向个体给药的茉莉酮酸酯的有效量取决于所要治疗的病症、给药途径、患者的年龄、体重和身体状况。还可以使用相似剂量的其它物质。
实施例
在下列非限制性实施例中会进一步描述上述组合物和方法。实施例仅举例说明了各种实施方案，并且不在本文所述的材料、条件、重量比、工艺参数等方面限制本发明。
5名个体(4名男性和1名女性)同意参加研究。个体的年龄为55-73岁，并且平均年龄为67岁。所有参与者经受明显的膀胱功能障碍症状，包括尿频、尿急和尿流速降低。个体每天一次摄取50-100微克茉莉酮酸酯，持续30天。在两周时，约1/2的个体经历改善的膀胱功能。到30天时，所有患者报道了在尿频、尿急和尿流速方面的改善。例如，多名个体注意到，在治疗之前，他们平均夜间觉醒2次以进行小便，在摄取茉莉酮酸酯之后降低为1次或0次。其它个体甚至得到更大的改善，从平均晚上觉醒3-4次以进行小便变为1次。日间上厕所次数也降低约50%。多名患者还注意到彻底减轻的尿急，其使“保持时间”从约10分钟增加至60分钟，即，在延长的航空旅行期间。此外，多名男性个体报道排尿流速增加高达100%。
本发明可以在不背离其精神或实质特征的情况下以其它形式实施或以其它方式进行。因此，本发明的公开内容应当被认为是所有方面的举例说明而不是限制性的，并且等同的意义和范围的所有改变都预期包含在内。
在整个本申请说明书中引用的各种文献均各自以其整体援引加入本文。

Claims (10)

1.具有结构(I)的化合物在配制用于在哺乳动物中调节膀胱收缩性和/或调节非心理应激相关性膀胱功能障碍的组合物中的用途，
其中：
n为0、1或2；
R1为OH、烷氧基、O-葡糖基或亚氨基，
R2为O，
R3、R4和R5为H、OH、烷氧基或O-葡糖基，
其中R1和R2一起或者R1和R4一起可以形成内酯，并且进一步地其中C3:C7、C4:C5和C9:C10之间的键可以是双键或单键。
2.如权利要求1所述的用途，其中所述化合物是茉莉酮酸酯。
3.选自下列的化合物在配制用于在哺乳动物中调节膀胱收缩性和/或调节非心理应激相关性膀胱功能障碍的组合物中的用途：茉莉酮酸甲酯、茉莉酮酸、茉莉酮、7-异-茉莉酮酸、9,10-二氢茉莉酮酸、2,3-二脱氢茉莉酮酸、3,4-二脱氢茉莉酮酸、3,7-二脱氢茉莉酮酸、4,5-二脱氢茉莉酮酸、4,5-二脱氢-7-异-茉莉酮酸、12-羟基-茉莉酮酸、12-羟基-茉莉酮酸-内酯、11-羟基-茉莉酮酸、8-羟基-茉莉酮酸、高-茉莉酮酸、双高-茉莉酮酸、11-羟基-双高-茉莉酮酸、8-羟基-双高-茉莉酮酸、块茎酸、块茎酸-O-β-吡喃葡萄糖苷、5,6-二脱氢茉莉酮酸、6,7-二脱氢茉莉酮酸、7,8-二脱氢茉莉酮酸、顺式-茉莉酮、二氢-异茉莉酮酸甲酯、二氢-茉莉酮、茉莉酮酸的氨基酸缀合物。
4.如权利要求1所述的用途，其中所述非心理应激相关性膀胱功能障碍是膀胱过度活动症。
5.如权利要求4所述的用途，其中所述膀胱过度活动症为年龄相关性膀胱过度活动症。
6.如权利要求5所述的用途，其中所述年龄相关性膀胱过度活动症归因于前列腺增生或雌激素缺乏。
7.如权利要求1所述的用途，其中所述组合物还包含至少一种其它物质，其中所述物质为抗氧化剂和/或营养补充剂。
8.如权利要求7所述的用途，其中所述物质为维生素和/或氨基酸。
9.如权利要求1所述的用途，其中所述组合物包含茉莉酮酸酯、精氨酸、瓜氨酸和牛磺酸。
10.如权利要求1所述的用途，其中所述哺乳动物为人。
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