KR101694931B1 - 이. 콜라이에 의한 구강 감염의 치료 또는 예방을 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

이. 콜라이에 의한 구강 감염의 치료 또는 예방을 위한 조성물 및 방법 Download PDF

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Abstract

이. 콜라이 감염을 치료 또는 예방하기 위한 조성물 및 방법이 제공된다. 이러한 조성물은 제약 조성물로서 또는 소독제, 위생제, 세제 또는 방부제로서 제제화될 수 있고, 이. 콜라이 집단을 박멸 또는 감소시킴으로써 이. 콜라이에 의한 감염을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 이러한 조성물은 하나 이상의 소화 효소, 예를 들어, 하나 이상의 프로테아제, 리파제 및 아밀라제를 포함한다. 이러한 조성물의 사용 방법이 또한 제공된다.

Description

이. 콜라이에 의한 구강 감염의 치료 또는 예방을 위한 조성물 및 방법{COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OR THE PREVENTION ORAL INFECTIONS BY E. COLI}
관련 출원에 대한 교차-참조
본 출원은 35 U.S.C. § 119 하에 미국 가출원 일련 번호 61/142,718 (2009년 1월 6일 출원); 61/153,279 (2009년 2월 17일 출원); 및 61/170,856 (2009년 4월 20일 출원)를 우선권으로 청구하고, 이들 모두의 내용은 전문이 본원에 참고로 포함된다.
기술 분야
본 개시내용은 인간 및 기타 동물에서의 이. 콜라이 감염을 치료 또는 예방하기 위한, 항생제 조성물과 같은 제약 조성물이 포함되는 조성물 및 이를 사용하는 방법에 관한 것이다. 또한 본 개시내용은 무생물 표면 및 생물학적 표면 (예를 들어, 피부, 상처)이 포함되는 표면 상의 이. 콜라이의 존재를 박멸 또는 감소시키기 위한, 및/또는 이. 콜라이 감염의 확산을 방지하고/하거나 감소시키기 위해 이. 콜라이의 감염력을 약화시키기 위한, 소독제, 위생제, 방부제 및 세제와 같은 조성물, 및 이를 사용하는 방법에 관한 것이다.
에스케리키아 콜라이 (Escherichia coli)(이. 콜라이 (E. coli)는 심각한 인간 질병을 야기할 수 있는 박테리아 유형이다. 이. 콜라이 박테리아의 다수의 유형이 있지만, 오직 특정 유형만이 식품-매개 질병을 야기한다. 이. 콜라이의 수백만 가지의 해로운 균주가 인간 및 기타 온혈 동물의 장관이 포함되는 천연에서 널리 발견될 수 있다. 그러나, 질환을 야기하는 균주들은 장관 및 요로-생식관 감염 양쪽 모두의 빈번한 원인이다.
1982년에, 과학자들은 미국에서 이. 콜라이의 최초의 해로운 식품-매개 균주를 확인하였다. 미국에서 가장 통상적으로 발견되는, 질환을 야기하는 식품-매개 이. 콜라이는 O157:H7로 칭해진다. 소가 이. 콜라이 O157:H7의 주요 원천이지만, 이러한 박테리아는 다른 가축 및 야생 포유동물에서 또한 발견될 수 있다. 이. 콜라이 혈청형 O157:H7은 장의 내층에 대한 심각한 손상을 야기하는 하나 이상의 관련된 강력한 독소를 대량으로 생산하는 희귀종 이. 콜라이이다.
해로운 이. 콜라이의 여러 상이한 균주가 설사병을 야기할 수 있다. 특히 위험한 유형의 이. 콜라이, 예컨대 이. 콜라이 O157:H7은 시가(Shiga) 독소로 칭해지는 하나 이상의 종류의 독소 (독)를 생산한다. 시가 독소는 장 및 신장의 내층을 심각하게 손상시킬 수 있다. 이러한 유형의 박테리아는 시가 독소-생산 이. 콜라이 (STEC)로 칭해진다. STEC는 종종 혈변성 설사를 야기하고, 아동 및 면역계가 약화된 사람에서 신부전에 이를 수 있다. STEC는 베로세포독성(verocytotoxic) 이. 콜라이 (VTEC) 또는 장출혈성 이. 콜라이 (EHEC)로 또한 지칭된다; 일반적으로 이들 모두 동일한 군의 박테리아를 지칭한다. 북미에서 가장 통상적으로 확인되는 STEC는 이. 콜라이 O157:H7 (종종 이. 콜라이 O157 또는 심지어 단지 "O157"로 축약됨)이다.
상이한 독소를 생산하는 장독소생성 이. 콜라이 (ETEC)가 설사를 야기할 수 있다. 전형적으로 이러한 균주는 소위 여행자 설사를 야기하는데, 이는 이들이 통상적으로 개발도상국에서 식품 및 물을 오염시키기 때문이다. 장병원성 이. 콜라이 (EPEC)는 지속적인 설사 (2주 이상 계속됨)를 야기하고, 개발 도상국에서 더욱 통상적이며, 이때 오염수 또는 감염된 동물과의 접촉을 통해 인간에게 전파될 수 있다. O26:H11 및 O111:H8이 포함되는 기타 유형의 이. 콜라이가 또한 미국에서 발견되었고, 사람에서 질환을 야기할 수 있다.
이. 콜라이 감염은 심한 복통 (복부 통증) 및 처음에는 물 같지만 총체적으로 혈변성이 되는 설사를 특징으로 한다. 때때로 구토가 발생한다. 열은 낮은 등급이거나 없다. 이러한 질병은 일반적으로 자가-제한성이고, 평균 8일 동안 계속된다. 일부 개체는 물 같은 설사만 나타낸다.
출혈성 결장염은 설사변으로부터의 혈청형 O157:H7의 이. 콜라이 또는 기타 베로독소(verotoxin)-생산 이. 콜라이의 단리에 의해 진단된다. 별법적으로, 이러한 변을 베로독소의 존재에 대해 직접적으로 테스트할 수 있다. 연루된 식품으로부터의 동일한 혈청형의 이. 콜라이의 단리에 확인을 수득할 수 있다.
이. 콜라이 O157에 더하여, 다수의 다른 종류 (혈청군(serogroup)으로 칭해짐)의 STEC가 질환을 야기한다. 이러한 다른 종류들은 때때로 "비-O157 STEC"로 칭해진다. 이. 콜라이 혈청군 O26, O111 및 O103은 미국에서 인간에서의 질병을 가장 흔하게 야기하는 비-O157 혈청군이다.
임의의 연령의 사람들이 STEC로 감염될 수 있다. 매우 어린 아동 및 노인이 다른 사람들보다 중증 질병 및 용혈성 요독 증후군 (HUS)이 발달되기가 더욱 쉽지만, 건강한 더 나이가 있는 아동 및 청소년도 심각하게 아프게 될 수 있다. STEC 감염의 증상은 각각의 사람에 따라 다르지만, 중증 위 경련, 설사 (종종 혈변성), 및 구토를 종종 포함한다.
STEC 감염으로 진단된 이들 중 약 5 내지 10％에서 용혈성 요독 증후군 (HUS)으로 알려진 잠재적으로 생명을 위협하는 합병증이 발달된다. 사람에서 HUS가 발달되고 있다는 단서에는 배뇨 빈도 감소, 극피로감, 및 볼 및 아래눈꺼풀 내부의 혈색 상실이 포함된다. HUS에 걸린 사람은 신장이 작업을 멈출 수 있고 다른 심각한 문제가 발달될 수 있기 때문에 입원하여야 한다. HUS에 걸린 대부분의 사람은 수주 이내에 회복되지만, 일부는 영구적인 손상을 겪거나 사망한다.
STEC는 소, 염소, 양, 사슴 및 엘크가 포함되는 반추 동물의 장에서 산다. 인간 질병의 주요 원천은 소이다. 인간 질병을 야기하는 STEC는 일반적으로 동물을 병들게 만들지 않는다. 돼지 및 조류가 포함되는 기타 종류의 동물이 때때로 환경으로부터 STEC를 획득하고, 이를 보균 또는 확산시킬 수 있다.
개요
본 개시내용은 식품의 성분들을 파괴하는 하나 이상의 소화 효소, 예컨대 췌장 또는 기타 소화관 효소 (예를 들어, 돼지 췌장 효소) 또는 식물-, 진균- 또는 미생물-유래 효소를 포함하는 제약 조성물을 사용하는, STEC, ETEC 또는 EPEC와 같은 항생제-저항성 및 병독성 이. 콜라이 감염이 포함되는 이. 콜라이 감염의 예방 및/또는 치료에 관한 것이다. 본원에서 사용되는 제약 조성물은 인간 또는 수의학 적응증에 사용될 수 있다. 따라서, 이러한 제약 조성물은 인간 또는 기타 포유류 집단 (예를 들어, 돼지, 말, 소, 양, 염소, 원숭이, 래트, 마우스, 고양이, 개) 또는 조류 집단 (예를 들어, 오리, 거위, 닭, 칠면조)의 예방 및/또는 치료 처치에 유용할 수 있다.
이러한 제약 조성물은 단독으로, 및/또는 다른 항균 또는 항생 (예를 들어, 항-이. 콜라이) 요법 및/또는 이. 콜라이 감염을 치료하기 위한 다른 감염후 치료제 또는 항생제와 조합되어 사용될 수 있다.
예를 들어, 병원, 요양원, 신생아실, 탁아소, 학교, 작업 환경, 음식 서비스 환경, 대중 교통 및 화장실 시설에서, 이같은 환경 내에 존재하는 이. 콜라이를 감소시키고/시키거나, 약화시키고/시키거나 파괴하기 위해, 소독제, 위생제, 세제 및 방부제로서 또는 소독제, 위생제, 세제 및 방부제에서 사용하기 위한 하나 이상의 소화 효소를 포함하는 살균 및/또는 정균 조성물이 본원에서 또한 제공된다. 기술된 조성물로 처리되는 표면은 대형 (예를 들어, 수술실 탁자, 문, 기저귀갈이용 탁자, 통풍 시스템) 또는 소형 (예를 들어, 의료 기기, 문고리); 무생물 또는 살아 있지 않은 표면 (탁자) 또는 살아 있는 조직 (손, 예를 들어, 손 세정용 세제; 상처, 예를 들어, 외과수술 상처 또는 사고/외상으로 인한 상처)일 수 있다. 따라서, 조성물은 표면 상의 이. 콜라이를 감소 또는 박멸시키거나, 또는 이. 콜라이의 감염력을 약화 또는 감소시킴으로써, 이. 콜라이의 확산을 방지하거나 감소시키기 위해 표면을 처리하는데 유용할 수 있다.
따라서, 본 개시내용의 목표는 하나 이상의 소화 효소를 포함하는 제약 조성물을 치료 유효량으로 조류 또는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 조류 또는 포유동물에서의 이. 콜라이 감염의 치료 또는 예방 방법을 제공하는 것이다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 소화 효소는 프로테아제, 아밀라제, 셀룰로스, 수크라제, 말타제, 파파인 및 리파제로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 효소를 포함한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 소화 효소는 하나 이상의 췌장 효소를 포함한다. 하나 이상의 소화 효소는, 독립적으로, 동물 공급원, 미생물 공급원, 식물 공급원, 진균 공급원으로부터 유래되거나, 또는 합성에 의해 제조된다. 일부 실시양태에서, 동물 공급원은 돼지 췌장이다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물이 하나 이상의 아밀라제, 키모트립신 및 트립신을 포함하는 프로테아제들의 혼합물, 및 하나 이상의 리파제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물이 하나 이상의 프로테아제 및 하나 이상의 리파제를 포함하고, 이때 전체 프로테아제 대 전체 리파제 (USP 유닛(unit))의 비율은 약 1:1 내지 약 20:1이다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 환제, 정제, 캡슐, 캐플릿(caplet), 스프링클(sprinkle), 크림, 로션, 에어로졸, 에멀젼, 분말, 액체, 젤 및 이들 중 임의의 것의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 투여 제제이다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 경구 투여용으로, 국소 투여용으로, 또는 비강내 투여용으로 또는 경점막 투여용으로 제제화된다.
포유동물 또는 조류에게 하나 이상의 소화 효소를 포함하는 조성물을 치료 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 이. 콜라이 감염의 하나 이상의 증상을 나타내는 포유동물 또는 조류를 치료하는 방법이 또한 제공된다.
개체에게 하나 이상의 소화 효소를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 설사를 치료하는 방법이 추가로 제공된다. 본 개시내용은 하나 이상의 소화 효소를 포함하는 조성물을 표면에 적용하는 단계를 포함하는, 표면 상의 이. 콜라이의 양을 감소시키기 위해 또는 표면 상의 이. 콜라이를 박멸하기 위해 표면을 위생처리 또는 소독하는 방법을 또한 특색으로 한다. 표면은 살아 있는 표면 (예를 들어, 피부, 상처) 또는 무생물 또는 살아 있지 않은 표면 (예를 들어, 의료 기기, 식품)일 수 있다.
피부 영역, 조직 또는 상처에 하나 이상의 소화 효소를 포함하는 조성물을 적용하는 단계를 포함하는, 포유동물 또는 조류의 피부 영역, 조직 또는 상처 상에 존재하는 이. 콜라이의 양을 감소시키는 방법이 본원에서 또한 제공된다.
하나 이상의 소화 효소를 포함하고, 이때 소독제의 페놀 계수가 에스. 아우레우스(S. aureus) 또는 이. 콜라이에 대해 > 1 내지 약 20인 소독제가 또한 본 발명의 특색이다.
본 개시내용은 하나 이상의 소화 효소를 포함하고, 이때 항생제가 이. 콜라이에 대해 살균성 및/또는 정균성인 항생제를 또한 제공한다.
유사하게, 하나 이상의 소화 효소를 포함하고, 이때 세제가 이. 콜라이에 대해 살균성 및/또는 정균성인 세제가 또한 제공된다.
하나 이상의 소화 효소를 포함하고, 이때 방부제가 이. 콜라이에 대해 살균성 및/또는 정균성인 방부제가 또한 제공된다.
본 개시내용은 하나 이상의 소화 효소를 포함하고, 이때 소독제가 이. 콜라이에 대해 살균성 및/또는 정균성인 소독제를 또한 제공한다.
본 발명의 하나 이상의 실시양태의 상세사항이 첨부된 도면 및 하기의 상세한 설명에서 기재된다. 본원에 개시된 임의의 참고문헌, 예컨대, 특허, 특허 출원, 명세서, 도서, 논문, 또는 과학 간행물은 전문이 참고로 포함된다. 본 발명의 기타 특색, 목표 및 장점이 상세한 설명 및 도면으로부터, 그리고 청구항으로부터 명백할 것이다.
상세한 설명
용어 "투여" 또는 "투여하는"은 투여량의 조성물 또는 제약 조성물을 포유동물, 조류, 어류 또는 양서류가 포함되는 척추동물 또는 무척추동물에게 제공하는 방법을 지칭하고, 이때 방법은 임의의 경로, 예를 들어, 호흡기내, 비강, 국소, 경구, 정맥내, 복강내, 근육내, 경점막, 볼, 직장, 질 또는 설하 경로에 의한 것이다. 바람직한 투여 방법은 다양한 인자, 예를 들어, 제약 조성물의 성분, 질환 부위, 수반되는 질환, 및 질환의 중증도에 따라 변할 수 있다.
용어 "포유동물"은 이의 일반적인 생물학적 의미로 사용된다. 따라서, 이는 인간, 소, 말, 개, 및 고양이를 구체적으로 포함하지만, 다수의 다른 종을 또한 포함한다.
용어 "제약상 허용되는 담체" 또는 "제약상 허용되는 부형제"에는 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 등장화제 및 흡수 지연제 등이 포함된다. 제약상 활성인 물질에 대한 이같은 매질 및 작용제의 사용이 당업계에 주지되어 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 작용제가 활성 성분과 비-혼화성이지 않는 한, 치료 조성물에서의 이의 사용이 고려된다. 보충 활성 성분, 예컨대 항생제, 항진균제, 항미생물제가 또한 조성물 내로 혼입될 수 있다. 또한, 다양한 애주번트(adjuvant) 예컨대 당업계에서 통상적으로 사용되는 것들이 포함될 수 있다. 이러한 화합물 및 기타 이같은 화합물들이 문헌, 예를 들어, [Merck Index, Merck & Company, Rahway, NJ]에 기술되어 있다. 제약 조성물 내에 다양한 성분을 포함하는 것에 대한 고려사항들이, 예를 들어, 문헌 [Gilman et al. (Eds.) (2006); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11th Ed., The McGraw-Hill Companies]에 기술되어 있다.
본원에서 사용된 "대상체" 또는 "환자" 또는 "개체"는 인간 또는 비-인간 포유동물, 예를 들어, 개, 고양이, 마우스, 래트, 소, 양, 돼지, 염소, 비-인간 영장류 또는 조류, 예를 들어, 닭, 뿐만 아니라 임이의 기타 척추동물 또는 무척추동물을 의미한다.
전형적으로, "치료 유효량" 또는 "제약상 유효량"은 원하는 효과를 달성하는데 충분한 양이고, 질환 상태의 성질 및 중증도, 대상체의 성질, 및 조성물의 효능에 따라 변할 수 있다. 활성 질환의 치료를 위한 것에 비해 예방을 위해 상이한 농도가 사용될 수 있음이 이해될 것이다. 이러한 양은 환자의 키, 체중, 성별, 연령 및 병력에 추가로 좌우될 수 있다.
치료 효과는, 어느 정도, 질환의 증상들 중 하나 이상을 완화시키고, 질환 치유를 포함한다. "치유"는 활성 질환의 증상이 제거되는 것을 의미한다. 그러나, 치유가 수득된 후에도 질환의 특정 장기 또는 영구 효과가 남을 수 있다 (예컨대 조직 손상).
본원에서 사용된 "치료하다", "치료", 또는 "치료하는"은 치료 목적을 위해 제약 조성물을 투여하는 것을 지칭한다. 용어 "치료적 처치"는 이미 질환을 앓고 있는 환자에게 처치를 투여함으로써 치료적으로 이로운 효과를 야기하는 것, 예컨대 기존 증상을 완화하는 것, 추가적인 증상을 예방하는 것, 증상의 기초를 이루는 대사성 원인을 완화 또는 예방하는 것, 장애의 추가적인 발달을 지연시키거나 예방하는 것 및/또는 발달될 또는 발달될 것으로 예상되는 증상의 중증도를 감소시키는 것을 지칭한다.
본 개시내용은 이. 콜라이의 항생제-저항성 형태 및 병독성 형태 예컨대 STEC, ETEC 또는 EPEC가 포함되는 이. 콜라이 감염의 치료 및/또는 예방을 위한 하나 이상의 소화 효소를 포함하는 조성물 및 이의 사용 방법을 제공한다. 본 개시내용은 이. 콜라이를 박멸 또는 약화시키기 위한 및/또는 이의 감염력을 감소시키기 위한 방부제, 세제, 소독제 및 위생제, 예를 들어, 살균 및/또는 정균 조성물로서의 하나 이상의 소화 효소를 포함하는 조성물 및 이의 사용 방법을 또한 제공한다. 본원에 기술된 조성물은 이. 콜라이의 감소, 약화 또는 박멸을 도울 것으로, 따라서 이. 콜라이 감염에 걸리는 것을 예방하거나 이. 콜라이 감염을 치료 (예를 들어, 증상을 개선 또는 완화시키거나 감염 과정을 감소시킴)할 것으로 가정되는 하나 이상의 소화 효소를 포함한다.
조성물
본원에 기술된 바와 같이 사용하기 위한 조성물은 하나 이상의 소화 효소를 포함할 수 있다. 이론에 의해 한정되지 않으면서, 조성물 내의 소화 효소(들)이 이. 콜라이 세포 벽, 막 및/또는 단백질 구조를 분해하여, 정균 및/또는 살균 활성에 이를 수 있는 것으로 여겨진다. 조성물은 에스. 아우레우스 및 이. 콜라이에 대해서 종-특이적 살균/정균 활성을 나타내지만, 에스. 엔테리카(S. enterica)에 대해서는 그렇지 않고, 가능하게는 2가지 생물의 취약성이 2가지 생물 내에 존재하는 유사한 단백질 서열의 단백질용해성 분해로부터 유래된다는 것을 나타낸다.
본원에 기술된 바와 같은 소화 효소는 식품의 하나 이상의 성분 (예를 들어, 단백질, 지방, 탄수화물)을 파괴할 수 있는 효소이다. 소화 효소는 동물-유래 (예를 들어, 췌장 또는 기타 소화관 효소), 또는 식물-, 진균- 또는 미생물-유래 효소일 수 있거나, 또는 합성에 의해 제조될 수 있다. 다수의 소화 효소가 시판되거나, 또는 당업자에게 주지된 방법에 의해 기타 공급원으로부터 단리 및 정제될 수 있다. 표준 분석법을 사용하여 효소의 효소 활성을 또한 평가할 수 있다.
소화 효소는 효소 유형의 임의의 조합 및 효소 공급원의 임의의 조합으로 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 소화 효소는 프로테아제, 아밀라제, 셀룰로스, 수크라제, 말타제, 파파인 (예를 들어, 파파야로부터의 파파인), 브로멜라인 (예를 들어, 파인애플로부터의 브로멜라인), 가수분해효소, 및 리파제로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 효소를 포함한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 소화 효소는 하나 이상의 췌장 효소를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 하나 이상의 프로테아제, 하나 이상의 리파제, 및 하나 이상의 아밀라제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 프로테아제는 키모트립신 및 트립신을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 바와 같은 조성물은 하나 이상의 소화 효소로 본질적으로 구성되거나 또는 하나 이상의 소화 효소로 구성된다.
특정 실시양태에서, 조성물은 하나 이상의 아밀라제, 2가지 이상의 프로테아제, 및 하나 이상의 리파제를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 조성물은 하나 이상의 가수분해효소, 파파인, 브로멜라인, 파파야, 셀룰로스, 판크레아틴, 수크라제 및 말타제를 추가로 포함할 수 있다.
지시된 바와 같이, 하나 이상의 소화 효소는 동물 공급원으로부터 유래될 수 있다. 일부 실시양태에서, 동물 공급원은 돼지, 예를 들어, 돼지 췌장이다. 돼지 췌장 효소 추출물 및 제제는 당업자에게 공지되어 있고, 시판되거나 또는 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 췌장 효소 조성물을 사이언티픽 프로틴 래버러토리즈(Scientific Protein Laboratories)로부터 구입할 수 있다 (PEC로 명명됨). 내부에 함유된 하나 이상의 소화 효소의 양, 예를 들어, 리파제, 아밀라제, 또는 프로테아제 함량이 변형되도록 췌장 효소 조성물, 또는 본원의 임의의 조성물이, 예컨대 생산 및/또는 가공 방법에 의해 또는 외인성 효소, 활성화제 또는 억제제를 조성물에 선택적으로 첨가함으로써, 조정될 수 있다.
특정 상황에서, 프로테아제의 활성이 리파제보다 비교적 더 높은 것이 바람직할 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 조성물은 하나 이상의 프로테아제 및 하나 이상의 리파제를 포함하고, 이때 전체 프로테아제 대 전체 리파제의 비율 (USP 유닛(unit))은 약 1:1 내지 약 20:1 범위이고, 여기에는 1:1, 2:1, 3;1, 4:1, 5;1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 11;1, 12;1, 13;1, 14:1, 15:1, 16;1, 17:1, 18:1, 19:1 및 20:1이 중간의 모든 값과 함께 포함된다. 일부 실시양태에서, 프로테아제 대 리파제의 비율은 약 4:1 내지 약 10:1 범위이고, 여기에는 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 및 10:1이 중간의 모든 값과 함께 포함된다.
특정 상황에서, 소정의 조성물 내의 특정 효소 활성의 양을 변형시키는 것이유용할 수 있다. 당업자에게 공지된 다양한 방식으로, 예를 들어, 특정 효소의 양을 증가시킴으로써, 또는 조성물의 성분들을 예를 들어 안정화제, 억제제 및 활성화제의 사용을 통해 조정함으로써, 하나 이상의 소화 효소의 활성이 조정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 조성물은 활성이 조성물 1 ㎎ 당 약 0.05 내지 약 400 USP 유닛, 또는 이들 사이의 임의의 값 (예를 들어, 0.1; 0.2; 0.25; 0.5; 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350 USP 유닛/㎎)인 하나 이상의 프로테아제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 조성물은 활성이 조성물 1 ㎎ 당 약 0.005 내지 약 50 유닛, 또는 이들 사이의 임의의 값 (예를 들어, 0.01, 0.02, 0.025, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.08, 0.1, 0.2, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 25, 28, 30, 35, 38, 40, 45 USP 유닛/㎎)인 하나 이상의 리파제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 조성물은 활성이 조성물 1 ㎎ 당 약 0.05 내지 약 400 USP 유닛, 또는 이들 사이의 임의의 값 (예를 들어, 0.1; 0.2; 0.25; 0.5; 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350 USP 유닛/㎎)인 하나 이상의 아밀라제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 조성물은 상기 활성 범위의 하나 이상의 프로테아제, 상기 활성 범위의 하나 이상의 리파제, 및 상기 활성 범위의 하나 이상의 아밀라제를 포함한다. 한 예시적인 실시양태는 활성이 약 150-250 USP 유닛/㎎ 범위인 하나 이상의 프로테아제; 활성이 약 20-40 USP 유닛/㎎ 범위인 하나 이상의 리파제; 및 활성이 약 200-300 USP 유닛/㎎ 범위인 하나 이상의 아밀라제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 소화 효소를 안정화시키도록, 예를 들어, 효소의 효소 활성을 보존하도록 조성물이 제제화될 수 있다. 안정화 기술은 조성물 내의 하나 이상의 효소의 자가-분해를 제한하거나 방지할 수 있고, 효소 활성 유지를 돕고, 반감기를 증가시키며, 온도, 습도 및 보관 조건에서의 변화에 대한 조성물의 활성의 허용성을 보조한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 조성물 내의 하나 이상의 효소가 캡슐화, 예를 들어, 지질-캡슐화될 수 있다. 기타 용도에서, 부형제, pH, 효소 억제제 등에서의 변동이 효소 안정화를 보조하는데 사용될 수 있다. 적합한 안정화 기술은 조성물에 대한 의도되는 용도 (예를 들어, 항생제 대 세제), 투여 경로, 조성물의 형태, 의도되는 전달/활성 부위, 및 기타 인자에 좌우될 것이고, 당업자에 의해 결정될 수 있다.
특정한 유용한 효소 활성 안정화제에는 용액 내의 유리 칼슘 공급원, 예를 들어 칼슘 염을 제공하는 화합물; 알킬 또는 분지형 알콜, 예를 들어 에탄올 및 이소프로필 알콜; 알칸올아민, 예를 들어 트리에탄올아민; 산, 예컨대 유기 산; 및 석유 증류물이 포함된다.
특정 실시양태에서, 효소 활성 안정화제는 (1) 효소 안정화 화합물 및 시스템이 포함되는, 액체 수용액 내의 효소를 안정화시키는데 효과적인 것으로 공지된 조성물, (2) 선택된 "미셀(micelle) 억제제", 및 (1)과 (2)의 혼합물로부터 선택된 조성물일 수 있다. 일부 실시양태에서, 활성 안정화제는 적절한 농도의 붕소 음이온이다. 일부 경우에, 활성 안정화제는 폴리올 내에 용매화되고, 효소 안정화 시스템을 형성하는 효소 안정화 상승제 또는 애주번트와 조합될 수 있다. 바람직한 "미셀 억제제"는 미셀 형성을 변형시킬 뿐만 아니라 이를 억제하는 것으로 공지된 종을 포함하고, 수-혼화성 용매 예컨대 C1-C6 알칸올, C1-C6 디올, C2-C24 알킬렌 글리콜 에테르, 알킬렌 글리콜 알킬 에테르, 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 고도로 바람직한 미셀 억제제는 미셀 형성을 변형시키는 디-(프로필렌 글리콜) 메틸 에테르 ("DPM") 및 이의 유사체이다.
"효소 안정화 시스템"의 한 예는 다양한 제품 내의 보관 중인 단백질용해성 및 기타 효소를 보호하도록 단독으로 또는 선택된 기타 애주번트 및/또는 상승제 (예를 들어, 다관능성 아미노 화합물, 항산화제 등)과 함께 기존에 사용된 붕소 화합물 (예를 들어 붕산)이다.
활성 안정화제는 제제 내의 소화 효소의 최소 억제 농도 ("MIC")를 실질적으로 최소화하도록 선택될 수 있다. MIC는 특정 기간, 예를 들어 24시간 동안 배양물 내의 박테리아 성장을 방지하는데 성공하는 살생제의 최소 농도의 척도이다. MIC 테스트의 상세사항이 문헌 ["Bailey & Scott 'Diagnostic Microbiology', 8th edition, 1990]의 177면에 제시되어 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 조성물은, 예를 들어, 효소의 시한 방출을 제공하도록, 풍미 또는 냄새 차폐를 제공하도록, 또는 효소를 안정화시키도록, 다양한 천연 또는 합성 코팅제로 코팅될 수 있다. 본원에 기술된 방법 및 조성물에 유용한 하나 이상의 소화 효소를 포함하는 코팅된 효소 제제 (지질-코팅 또는 지질-캡슐화 효소 조성물 포함)이 전문이 본원에 참고로 포함된 미국 일련 번호 12/386,051 (2009년 4월 13일 출원)에 개시되어 있다. 이같은 코팅된 제제는 보관 안정성 증가, 분말 또는 고체 제제의 에어로졸화 감소, 냄새 및 맛-차폐, 효소 안정화, 및 효소의 지연 또는 시한 방출이 포함되는 원하는 특색을 제공할 수 있다.
본원에 기술된 조성물에 포함하기 위한 기타 첨가물이 당업자에 의해 결정될 수 있고, 의도되는 용도, 예를 들어, 인간 대 수의학 용도; 원하는 방출 프로파일; 원하는 약동학; 안전성; 안정성; 및 물리적 특징 (냄새, 색상, 맛, 유동성, 에어로졸화)가 포함되는 다수의 특색을 기초로 할 것이다. 적절한 제제 성분, 부형제, 결합제, 증량제, 풍미제, 착색제 등이 당업자에게 공지된 방법에 의해 결정 및 평가될 수 있다.
인간 또는 수의학 용도를 위한 제약 조성물 및 항생제
본원에 기술된 조성물은 제약 조성물로서 제제화될 수 있고, 예를 들어, 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 제제화된 앞서 기술된 바와 같은 조성물을 포함할 수 있다. 제약 조성물은 인간 및 기타 동물, 예컨대 포유동물 (예를 들어, 소, 말, 돼지, 양, 염소, 원숭이, 고양이, 개, 마우스, 래트) 및 조류 (닭, 칠면조, 오리, 거위)에서 이. 콜라이 감염을 치료 또는 예방하는데 유용하다. 이. 콜라이 감염을 치료하기 위한 제약 조성물은 본원에서 항생제 또는 항생제 조성물로서 또한 지칭될 수 있다.
본원에 기술된 항생제 조성물에 대한 병독성 및 저항성 형태가 포함되는 이. 콜라이의 감수성을 당업자에게 공지된 방법에 의해 결정할 수 있다. 한 신속한 절차는 특정량의 항생제 조성물로 함침된 여과지 디스크를 상업적으로 사용한다. 이러한 디스크를 테스트될 이. 콜라이의 배양물이 스트리킹(streaking)된 한천 플레이트의 표면 상에 놓고, 플레이트를 성장 억제 구역에 대해 관찰한다. 브로스(broth) 희석 감수성 테스트는 액체 배양 배지 내의 조성물의 일련의 희석물을 함유하는 시험관을 제조한 후, 테스트될 생물을 시험관 내로 접종하는 것을 수반한다. 적절한 인큐베이션 기간 후 박테리아의 성장을 억제하는 약물의 최저 농도가 최소 억제 농도 (MIC)로서 보고된다.
본원에 기술된 항생제에 대한 이. 콜라이의 저항성 또는 감수성을 임상 결과, 즉, 이러한 항생제를 이러한 생물로 감염된 대상체에게 투여하는 것이 대상체를 성공적으로 치유할 것인지 여부를 기초로 결정할 수 있다. 별법적으로, 시험관내 테스트 결과를 사용하는 항생제 저항성 또는 감수성의 확인을 용이하게 하기 위해, 임상 실험 규정에 대한 국립 위원회 (NCCLS: National Committee for Clinical Laboratory Standards)에서 임상 결과를 항생제의 최소 억제 농도의 시험관내 결정과 상관시키는 항생제 감수성에 대한 규정을 공식화하였다.
본원에서의 제약 조성물의 투여는 경구, 피하, 정맥내, 비강내, 국소, 경피, 경점막, 복강내, 근육내, 폐내, 질, 직장 또는 안내 투여를 포함하지만 이에 한정되지 않는, 유사한 구실을 하는 작용제에 대한 임의의 허용되는 투여 방식을 통해 이루어질 수 있다. 예를 들어, 경구, 경점막, 국소 및 비경구 투여가 이. 콜라이 감염 적응증을 치료하는데 있어서 관습적이다.
제약 조성물에서, 유효 농도의 하나 이상의 소화 효소가 적절한 제약 부형제 또는 담체와 혼합된다. 조성물 내의 소화 효소의 농도는, 투여 시, 이. 콜라이 박테리아의 감소 또는 박멸에서 유용하고/하거나 이. 콜라이 감염과 관련된 증상들 중 하나 이상을 치료 또는 완화하는데 유용한 양의 전달에 효과적이다.
항생제 조성물은 단일 투여량 투여를 위해 제제화될 수 있다. 조성물을 제제화하기 위해, 박테리아가 감소 또는 박멸되거나, 치료된 용태가 경감되거나 또는 하나 이상의 증상이 완화되도록 하는 유효 농도로 중량 분획의 소화 효소가 선택된 담체 내에 용해되거나, 현탁되거나, 분산되거나 또는 다른 방식으로 혼합된다.
치료된 환자에서 바람직하지 않은 부작용의 부재 하에 치료적으로 유용한 효과를 발휘하는데 충분한 양으로 소화 효소가 제약상 허용되는 담체 내에 포함된다. 시험관내 및 생체내에서 소화 효소를 테스트함으로써 치료적 유효 농도를 실험적으로 결정할 수 있고, 그후 이로부터 인간에 대한 투여량에 대해 외삽할 수 있다.
제약 조성물 내의 소화 효소의 농도는 효소의 흡수, 불활성화 및 배출 속도, 효소의 생리화학적 특징, 투약 일정, 투여 형태, 및 투여되는 양, 뿐만 아니라 당업자에게 공지된 기타 인자에 좌우될 것이다.
제약 조성물은 한번에 투여될 수 있거나, 또는 다수의 더 작은 용량으로 분할되어 시간 간격을 두고 투여될 수 있다. 정확한 투여량 및 치료 기간은 치료될 질환의 함수이고, 공지된 테스트 프로토콜을 사용하여 실험적으로 또는 생체내 또는 시험관내 테스트 데이터로부터의 외삽에 의해 결정될 수 있는 것으로 이해된다. 농도 및 투여량 값이 완화될 용태의 중증도에 따라 또한 변할 수 있음을 주지하여야 한다. 임의의 특정 대상체에 대해, 특정 투여량 요법이 개체의 요구 및 조성물의 투여를 관리 또는 감독하는 사람의 전문적인 판단에 따라 경시적으로 조정되어야 하고, 본원에 기재된 농도 범위는 단지 예시적이고 청구된 조성물의 범주 또는 실행을 한정하도록 의도되지 않음이 추가로 이해되어야 한다.
소화 효소들의 혼합 또는 첨가 시, 생성된 혼합물은 용액, 현탁액, 젤, 분말, 에멀젼 등일 수 있다. 생성된 혼합물의 형태는 의도되는 투여 방식 및 선택된 담체 또는 비히클에서의 소화 효소의 용해도가 포함되는 다수의 인자에 좌우된다.
제약 용도가 의도되는 조성물은 결정질 또는 무정형 제품으로서 투여될 수 있다. 제약상 허용되는 조성물에는 고체, 반고체, 액체, 젤, 분말, 및 에어로졸 투여 형태, 예를 들어, 정제, 캡슐, 캐플릿, 스프링클, 분말, 액체, 현탁액, 에멀젼, 젤, 좌약, 에어로졸 등이 포함된다. 예를 들어, 이들은 침전, 결정화, 동결 건조, 분무 건조 또는 증발 건조와 같은 방법에 의해 필름으로서 수득될 수 있다. 마이크로웨이브 또는 고주파 건조가 이러한 목적에 사용될 수 있다. 미리 결정된 속도의 장기간 및/또는 시한, 펄스형 투여를 위해, 디포(depot) 주사, 삼투압 펌프, 환제, 경구 투여 형태 상의 특수 코팅제 (예를 들어, 장용 코팅제), 경피 (전기수송 포함) 패치 등이 포함되는 지속 또는 제어 방출 투여 형태로 조성물이 또한 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 정확한 용량의 단일 투여에 적절한 단위 투여 형태로 조성물이 제공된다.
조성물은 단독으로, 또는 더욱 전형적으로는 통상적인 제약 담체, 부형제 등과 조합되어 투여될 수 있다. 용어 "부형제"는 조성물에서 사용되는 화합물(들) (효소) 이외의 임의의 성분을 기술하도록 본원에서 사용된다. 제약상 허용되는 부형제에는 이온 교환제, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 자가-유화 약물 전달 시스템 (SEDDS) 예컨대 d-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트, 제약 투여 형태에서 사용되는 계면활성제 예컨대 트윈(Tween) 또는 기타 유사 중합체성 전달 매트릭스, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충제 물질 예컨대 포스페이트, 글리신, 소브르산, 소르브산칼륨, 식물성 포화 지방산들의 부분적인 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 황산프로타민, 인산수소2나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 3규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 및 양모지가 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다. 시클로덱스트린 예컨대 α-, β, 및 γ-시클로덱스트린, 또는 화학적으로 변형된 유도체 예컨대 히드록시알킬시클로덱스트린 (2- 및 3-히드록시프로필-b-시클로덱스트린 포함), 또는 기타 가용화 유도체가 본원에 기술된 조성물의 전달을 강화하도록 또한 유리하게 사용될 수 있다. 이같은 투여 형태의 실제 제조 방법은 당업자에게 주지되어 있거나 또는 명백할 것이다; 예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (Lippincott Williams & Wilkins. 2005)] 참조.
한 바람직한 실시양태에서, 조성물은 단위 투여 형태 예컨대 환제 또는 정제의 형태를 취할 것이고, 따라서 조성물은, 활성 성분과 함께, 희석제 예컨대 락토스, 수크로스, 인산이칼슘 등; 윤활제 예컨대 스테아르산마그네슘 등; 및 결합제 예컨대 전분, 아카시아 검, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 셀룰로스, 셀룰로스 유도체 등을 함유할 수 있다. 또 다른 고체 투여 형태에서, 분말, 용액 또는 현탁액 (예를 들어, 프로필렌 카르보네이트, 식물성 오일 또는 트리글리세리드 내)이 젤라틴 캡슐 내에 캡슐화된다. 2가지 이상의 성분이 물리적으로 분리되어 있는 단위 투여 형태가 또한 고려된다; 예를 들어, 효소(들)의 과립 및 다른 성분의 과립이 있는 캡슐, 2층 정제, 2-구획 젤 캡 등.
제약상 투여되는 액체 조성물은, 예를 들어, 용액 또는 현탁액을 형성하도록 하나 이상의 소화 효소 및 임의적인 제약 애주번트를 담체 (예를 들어, 물, 염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 글리콜, 에탄올 등) 내에 용해시키는 것, 분산시키는 것 등에 의해 제조될 수 있다. 원한다면, 제약 조성물은 미량의 비-독성 보조 물질 예컨대 습윤화제, 유화제, 용해제, pH 완충제 등 (예를 들어, 아세트산나트륨, 시트르산나트륨, 시클로덱스트린 유도체, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 아세테이트, 트리에탄올아민 올레에이트 등)을 또한 함유할 수 있다. 액체 용액 또는 현탁액으로서, 에멀젼으로서, 또는 주사 전에 액체에서의 용해 또는 현탁에 적절한 고체 형태로 통상적인 형태로 주사제가 제조될 수 있다.
효소의 물리화학적 성질, 원하는 용해 속도, 비용 고려사항 및 기타 기준에 따라, 다양한 상이한 유형의 투여 형태로 고체 조성물이 제공될 수 있다. 실시양태들 중 하나에서, 고체 조성물은 단일 단위이다. 이는 1 단위 용량의 약물이 단일한, 물리적으로 성형된 고체 형태 또는 물품 내에 포함되는 것을 의미한다. 달리 말하면, 고체 조성물은 응집성이고, 이는 단위들이 비-응집성인 다중 단위 투여 형태와 대조적이다.
고체 조성물에 대한 투여 형태로서 사용될 수 있는 단일 단위의 예로는 정제, 예컨대 압축 정제, 필름-유사 단위, 호일-유사 단위, 웨이퍼(wafer), 동결건조 매트릭스 단위 등이 포함된다. 한 실시양태에서, 고체 조성물은 고도로 다공성인 동결건조 형태이다. 때때로 웨이퍼 또는 동결건조 정제로 또한 칭해지는 이같은 동결건조물은 이의 신속한 붕해에 대해 특히 유용한데, 이는 활성 화합물의 신속한 용해를 또한 가능하게 한다.
반면에, 일부 용도에 대해, 고체 조성물은 다중 단위 투여 형태로 또한 제제화될 수 있다. 다중 단위의 예는 분말, 스프링클, 과립, 미세입자, 마이크로캡슐, 펠렛(pellet), 비드(bead), 동결건조 분말 등이다. 한 실시양태에서, 고체 조성물은 동결건조 분말이다. 이같은 분산된 동결건조 시스템은 다수의 분말 입자를 포함하고, 분말 형성에서 사용된 동결건조 공정으로 인해, 각각의 입자는 불규칙한 다공성 미세구조를 지니고, 이를 통해 분말이 물을 매우 신속하게 흡수할 수 있어, 신속한 용해를 초래한다. 또 다른 실시양태에서, 고체 조성물은 스프링클 제제이다.
신속한 약물 용해를 달성할 수 있는 또 다른 유형의 다중입자 시스템은 효소가 개별적인 입자의 외부 표면에 위치하도록 조성물 성분 (예를 들어, 효소)으로 코팅된 수용성 부형제로부터의 분말, 과립 또는 펠렛의 시스템이다. 이러한 유형의 시스템에서, 수용성 저분자량 부형제가 이같은 코팅 입자의 코어(core)를 제조하는데 유용하고, 이어서 이는 효소(들) 및 바람직하게는 하나 이상의 추가적인 부형제, 예컨대 결합제, 구멍 형성제, 사카라이드, 당 알콜, 필름-형성 중합체, 가소화제 또는 제약 코팅 조성물에서 사용되는 기타 부형제를 포함하는 코팅 조성물로 코팅될 수 있다.
이. 콜라이 감염을 치료 또는 예방하기 위한 적합한 투여량은 환자 (종, 연령, 체중, 건강), 질환의 중증도, 존재하는 이. 콜라이의 균주, 제제의 유형 (예를 들어, 액체 또는 연고) 및 당업자에게 공지된 기타 인자에 좌우될 것이다. 농도 및 투여량 값이 완화될 용태의 중증도에 따라 변할 수 있음을 주지하여야 한다. 임의의 특정 환자에 대해, 특정 투여량 요법이 개체의 요구 및 조성물의 투여를 관리 또는 감독하는 사람의 전문적인 판단에 따라 경시적으로 조정되어야 함이 추가로 이해되어야 한다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 용량 당 약 10,000 내지 약 60,000 U.S.P (10,000, 15,000, 20,000, 25,000, 30,000, 35,000, 40,000, 45,000, 50,000, 55,000, 및 60,000 U.S.P가 중간의 모든 값과 함께 포함됨)의 아밀라제, 약 10,000 내지 약 70,000 U.S.P (10,000, 15,000, 20,000, 25,000, 30,000, 35,000, 40,000, 45,000, 50,000, 55,000, 60,000, 65,000, 및 70,000이 중간의 모든 값과 함께 포함됨)의 프로테아제, 및 약 4,000 내지 약 30,000 U.S.P (4,000, 5,000, 10,000, 15,000, 20,000, 25,000, 및 30,000이 중간의 모든 값과 함께 포함됨)의 리파제를 포함한다. 제약 조성물은 하기의 것들 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 약 2 내지 약 5 ㎎ (2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 및 5.0 ㎎이 중간의 모든 값과 함께 포함됨)의 키모트립신; 약 60 내지 약 100 mg (50, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 및 100 ㎎이 중간의 모든 값과 함께 포함됨)의 트립신; 약 3,000 내지 약 10,000 USP 유닛 (3,000, 4,000, 5,000, 6,000, 7,000, 8,000, 9,000, 및 10,000 USP가 중간의 모든 값과 함께 포함됨)의 파파인; 및 약 30 내지 약 60 mg (30, 35, 40, 45, 50, 55, 및 60 ㎎이 중간의 모든 값과 함께 포함됨)의 파파야.
조성물의 특정 투여 형태에 대한 추가적인 정보가 하기에서 제공된다.
1. 경구 투여용 조성물
경구 제약 투여 형태는 고체, 젤, 또는 액체이다. 고체 투여 형태는 정제, 캡슐, 과립 및 벌크(bulk) 분말이다. 경구 정제의 유형에는 압축된 저작성 로젠지(lozenge) 및 장용-코팅, 당-코팅 또는 필름-코팅될 수 있는 정제가 포함된다. 캡슐은 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐일 수 있는 한편, 과립 및 분말은 당업자에게 공지된 다른 성분과 조합되어 비-비등성 또는 비등성 형태로 제공될 수 있다.
a. 경구 투여용 고체 조성물
특정 실시양태에서, 제제는 고체 투여 형태이고, 한 실시양태에서, 캡슐 또는 정제이다. 정제, 환제, 캡슐, 트로키(troche) 등은 하기 성분들 중 하나 이상, 또는 유사한 성질의 화합물을 함유할 수 있다: 결합제; 윤활제; 희석제; 활택제; 붕해제; 착색제; 감미제; 풍미제; 습윤화제; 구토유발 코팅제; 및 필름 코팅제. 결합제의 예로는 미세결정질 셀룰로스, 트라가칸트 검, 글루코스 용액, 아카시아 점액질, 젤라틴 용액, 당밀, 폴리비닐피롤리딘, 포비돈, 크로스포비돈, 수크로스 및 전분 페이스트가 포함된다. 윤활제에는 탈크, 전분, 스테아르산마그네슘 또는 스테아르산칼슘, 석송속(lycopodium) 및 스테아르산이 포함된다. 희석제에는, 예를 들어, 락토스, 수크로스, 전분, 카올린, 염, 만니톨 및 인산이칼슘이 포함된다. 활택제에는 콜로이드성 이산화규소가 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다. 붕해제에는 크로스카르멜로스 소듐, 소듐 전분 글리콜레이트, 알긴산, 옥수수 전분, 감자 전분, 벤토나이트, 메틸셀룰로스, 한천 및 카르복시메틸셀룰로스가 포함된다. 착색제에는, 예를 들어, 허용된 공인 수용성 FD 및 C 염료 중 임의의 것, 이들의 혼합물; 및 알루미나 수화물 상에 현탁된 수불용성 FD 및 C 염료가 포함된다. 감미제에는 수크로스, 락토스, 만니톨 및 인공 감미제 예컨대 사카린, 및 임의의 개수의 분무 건조된 풍미제가 포함된다. 풍미제에는 과일과 같은 식물로부터 추출된 천연 풍미제, 및 페퍼민트 및 메틸 살리실레이트와 같은, 그러나 이에 한정되지 않는, 유쾌한 감각을 일으키는 화합물들의 합성 혼합물이 포함된다. 습윤화제에는 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트 및 폴리옥시에틸렌 라우랄 에테르가 포함된다. 구토유발-코팅제에는 지방산, 지방, 왁스, 쉘락(shellac), 암모니아화 쉘락 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트가 포함된다. 필름 코팅제에는 히드록시에틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 4000 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트가 포함된다.
소화 효소는 이를 위의 산성 환경으로부터 보호하는 조성물 내에 제공될 수 있다. 예를 들어, 위에서 자신의 통합성을 유지하고 장에서 소화 효소를 방출하는 장용 코팅제 내에 조성물이 제제화될 수 있다. 조성물은 제산제 또는 기타 이같은 성분과 조합되어 또한 제제화될 수 있다.
투약 단위 형태가 캡슐인 경우, 이는, 상기 유형의 물질에 더하여, 액체 담체 예컨대 지방유를 함유할 수 있다. 또한, 투약 단위 형태는 투약 단위의 물리적 형태를 변형시키는 다양한 기타 물질, 예를 들어, 당 코팅제 및 기타 장용 작용제를 함유할 수 있다. 엘릭시르(elixir), 현탁액, 시럽, 웨이퍼, 스프링클, 씹는 껌 등의 성분으로서 소화 효소가 또한 투여될 수 있다. 시럽은, 활성 소화 효소에 더하여, 감미제로서의 수크로스 및 특정 보존제, 염료 및 착색제 및 풍미제를 함유할 수 있다.
소화 효소가 원하는 작용을 손상시키지 않는 다른 활성 물질 또는 원하는 작용을 공급하는 물질, 예컨대 제산제, H2 차단제 및 이뇨제와 또한 혼합될 수 있다. 약 98 중량％까지의 더 높은 농도의 소화 효소가 포함될 수 있다.
모든 실시양태에서, 소화 효소의 용해를 변형시키거나 지속시키기 위해 당업자에게 공지된 바와 같이 정제 및 캡슐 제제가 코팅될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 장에서 소화될 수 있는 통상적인 코팅제, 예컨대 페닐살리실레이트, 왁스 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트로 정제 및 캡슐 제제가 코팅될 수 있다.
b. 경구 투여용 액체 조성물
액체 경구 투여 형태에는 수용액, 에멀젼, 현탁액, 비-비등성 과립으로부터 재구성된 용액 및/또는 현탁액, 및 비등성 과립으로부터 재구성된 비등성 제제가 포함된다. 수용액에는, 예를 들어, 엘릭시르 및 시럽이 포함된다. 에멀젼은 수중유 또는 유중수 에멀젼이다.
엘릭시르는 투명한 가당 히드로알콜릭(hydroalcoholic) 제제이다. 엘릭시르에서 사용되는 제약상 허용되는 담체에는 용매가 포함된다. 시럽은 당, 예를 들어, 수크로스의 농축된 수용액이고, 보존제를 함유할 수 있다. 에멀젼은 한 액체가 또 다른 액체 전반에 걸쳐 작은 방울의 형태로 분산되어 있는 2-상 시스템이다. 에멀젼에서 사용되는 제약상 허용되는 담체는 비-수성 액체, 유화제 및 보존제이다. 현탁액은 제약상 허용되는 현탁화제 및 보존제를 사용한다. 액체 경구 투여 형태로 재구성될, 비-비등성 과립에서 사용되는 제약상 허용되는 물질에는 희석제, 감미료 및 습윤화제가 포함된다. 액체 경구 투여 형태로 재구성될, 비등성 과립에서 사용되는 제약상 허용되는 물질에는 유기 산, 및 이산화탄소 공급원이 포함된다. 착색제 및 풍미제가 모든 상기 투여 형태에서 사용된다.
용매에는 글리세린, 소르비톨, 에틸 알콜 및 시럽이 포함된다. 보존제의 예로는 글리세린, 메틸 및 프로필파라벤, 벤조산, 벤조산나트륨 및 알콜이 포함된다. 에멀젼에서 사용되는 비-수성 액체의 예로는 미네랄 오일 및 면실유가 포함된다. 유화제의 예로는 젤라틴, 아카시아, 트라가칸트, 벤토나이트, 및 계면활성제 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트가 포함된다. 현탁화제에는 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 펙틴, 트라가칸트, 비검(Veegum) 및 아카시아가 포함된다. 감미제에는 수크로스, 시럽, 글리세린 및 인공 감미제 예컨대 사카린이 포함된다. 습윤화제에는 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트 및 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르가 포함된다. 유기 산에는 시트르산 및 타르타르산이 포함된다. 이산화탄소 공급원에는 중탄산나트륨 및 탄산나트륨이 포함된다. 착색제에는 허용된 공인 수용성 FD 및 C 염료 중 임의의 것, 및 이들의 혼합물이 포함된다. 풍미제에는 과일과 같은 식물로부터 추출된 천연 풍미제, 및 유쾌한 미각을 일으키는 화합물들의 합성 혼합물이 포함된다.
고체 투여 형태를 위해, 용액 또는 현탁액, 예를 들어 프로필렌 카르보네이트, 식물성 오일 또는 트리글리세리드 내의 용액 또는 현탁액이 한 실시양태에서 젤라틴 캡슐 내에 캡슐화된다. 이같은 용액, 및 이의 제조 및 캡슐화가 미국 특허 번호 4,328,245; 4,409,239; 및 4,410,545에 개시되어 있다. 액체 투여 형태를 위해, 투여를 위해 쉽게 측정되도록 용액, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 내의 용액이 충분한 양의 제약상 허용되는 액체 담체, 예를 들어, 물로 희석될 수 있다.
별법적으로, 소화 효소를 식물성 오일, 글리콜, 트리글리세리드, 프로필렌 글리콜 에스테르 (예를 들어, 프로필렌 카르보네이트) 및 기타 이같은 담체 내에 용해 또는 분산시키고, 이러한 용액 또는 현탁액을 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐 껍질 내에 캡슐화함으로써 액체 또는 반-고체 경구 제제가 제조될 수 있다. 기타 유용한 제제에는 미국 특허 번호 RE28,819 및 4,358,603에 기재된 것들이 포함된다. 간략하게, 이같은 제제에는 본원에서 제공되는 소화 효소, 1,2-디메톡시메탄, 디글림, 트리글림, 테트라글림, 폴리에틸렌 글리콜-350-디메틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜-550-디메틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜-750-디메틸 에테르 (식중, 350, 550 및 750은 폴리에틸렌 글리콜의 대략적인 평균 분자량을 지칭한다)를 포함하지만 이에 한정되지 않는 디알킬화 모노- 또는 폴리-알킬렌 글리콜, 및 하나 이상의 항산화제, 예컨대 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 부틸화 히드록시아니솔 (BHA), 프로필 갈레이트, 비타민 E, 히드로퀴논, 히드록시쿠마린, 에탄올아민, 레시틴, 세팔린, 아스코르브산, 말산, 소르비톨, 인산, 티오디프로피온산 및 이의 에스테르, 및 디티오카르바메이트를 함유하는 제제가 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다.
기타 제제에는 제약상 허용되는 아세탈이 포함되는 수성 알콜성 용액이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다. 이러한 제제에서 사용되는 알콜은 프로필렌 글리콜 및 에탄올을 포함하지만 이에 한정되지 않는, 하나 이상의 히드록실 기가 있는 임의의 제약상 허용되는 수-혼화성 용매이다. 아세탈에는 저급 알킬 알데히드의 디(저급 알킬) 아세탈 예컨대 아세트알데히드 디에틸 아세탈이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다.
2. 주사제, 용액 및 에멀젼
한 실시양태에서 주사 (피하, 근육내 또는 정맥내)를 특징으로 하는 비경구 투여가 본원에서 또한 고려된다. 주사제는 액체 용액 또는 현탁액, 주사 전 액체 내의 용해 또는 현탁에 적절한 고체 형태, 또는 에멀젼으로서 통상적인 형태로 제조될 수 있다. 주사제, 용액 및 에멀젼은 하나 이상의 부형제를 또한 함유한다. 적절한 부형제는, 예를 들어, 물, 염수, 덱스트로스, 글리세롤 또는 에탄올이다. 또한, 원한다면, 투여될 제약 조성물은 미량의 비-독성 보조 물질, 예컨대 습윤화제 또는 유화제, pH 완충제, 안정화제, 용해도 강화제, 및 기타 작용제, 예를 들어, 아세트산나트륨, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레에이트 및 시클로덱스트린을 또한 함유할 수 있다.
일정한 수준의 투여량이 유지되도록 하는 저속 방출 또는 지속 방출 시스템 (예를 들어, 미국 특허 번호 3,710,795 참조)의 이식이 본원에서 또한 고려된다. 간략하게, 체액 내에서 불용성인 중합체성 외막, 예를 들어, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 공중합체, 에틸렌/비닐아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸 실록산, 네오프렌 고무, 염소화 폴리에틸렌, 폴리비닐클로라이드, 비닐 아세테이트, 비닐리덴 클로라이드, 에틸렌 및 프로필렌과의 비닐클로라이드 공중합체, 이오노머(ionomer) 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 부틸 고무 에피클로로히드린 고무, 에틸렌/비닐 알콜 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트/비닐 알콜 삼원중합체, 및 에틸렌/비닐옥시에탄올 공중합체로 둘러싸인 내부의 고체 매트릭스, 예를 들어, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸메타크릴레이트, 가소화 또는 비-가소화 폴리비닐클로라이드, 가소화 나일론, 가소화 폴리에틸렌테레프탈레이트, 천연 고무, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔, 폴리에틸렌, 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸실록산, 실리콘 카르보네이트 공중합체, 친수성 중합체 예컨대 아크릴산 및 메타크릴산의 에스테르의 하이드로젤, 콜라겐, 가교 폴리비닐알콜 및 부분적으로 가수분해된 가교 폴리비닐 아세테이트 내에 본원에서 제공되는 소화 효소가 분산된다. 방출 속도 제어 단계에서 중합체성 외막을 통해 소화 효소가 확산된다. 이같은 비경구 조성물 내에 함유된 소화 효소의 백분율은 이의 특정 성질, 뿐만 아니라 소화 효소 또는 이의 혼합물의 활성 및 대상체의 요구에 고도로 의존적이다.
조성물의 비경구 투여는 정맥내, 피하 및 근육내 투여를 포함한다. 비경구 투여용 제제에는 주사 준비가 된 무균성 용액, 사용 전에 용매와 조합될 준비가 된 무균성의 가용성 건조 제품, 예컨대 동결건조 분말 (피하 정제 포함), 주사 준비가 된 무균성 현탁액, 사용 직전에 비히클과 조합될 준비가 된 무균성의 불용성 건조 제품, 및 무균성 에멀젼이 포함된다. 용액은 수성 또는 비-수성일 수 있다.
정맥내 투여되는 경우, 적절한 담체에는 생리식염수 또는 포스페이트 완충 염수 (PBS), 및 증점제 및 가용화제, 예컨대 글루코스, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜 및 이들의 혼합물을 함유하는 용액이 포함된다.
비경구 제제에서 사용되는 제약상 허용되는 담체에는 수성 비히클, 비-수성 비히클, 항미생물제, 등장화제, 완충제, 항산화제, 국소 마취제, 현탁화제 및 분산제, 유화제, 격리제 또는 킬레이팅제, 및 기타 제약상 허용되는 물질이 포함된다.
수성 비히클의 예로는 염화나트륨 주사, 링거 주사, 등장성 덱스트로스 주사, 무균수 주사, 덱스트로스 및 락테이트화 링거 주사가 포함된다. 비-수성 비경구 비히클에는 식물성 기원의 고정유, 면실유, 옥수수유, 참기름 및 땅콩유가 포함된다. 정균 또는 정진균 농도의 항미생물제가 다중-용량 용기 내에 포장된 비경구 제제에 첨가되어야 하고, 여기에는 페놀 또는 크레졸, 수은, 벤질 알콜, 클로로부탄올, 메틸 및 프로필 p-히드록시벤조산 에스테르, 티메로살, 벤즈알코늄 클로라이드 및 벤즈에토늄 클로라이드가 포함된다. 등장화제에는 염화나트륨 및 덱스트로스가 포함된다. 완충제에는 포스페이트 및 시트레이트가 포함된다. 항산화제에는 이황산나트륨이 포함된다. 국소 마취제에는 프로카인 히드로클로라이드가 포함된다. 현탁화제 및 분산제에는 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈이 포함된다. 유화제에는 폴리소르베이트(Polysorbate) 80 (트윈(TWEEN)® 80)이 포함된다. 금속 이온의 격리제 또는 킬레이팅제에는 EDTA가 포함된다. 제약 담체에는 수-혼화성 비히클용의 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜; 및 pH 조정을 위한 수산화나트륨, 염산, 시트르산 또는 락트산이 또한 포함된다.
단위-용량 비경구 제제는 앰풀, 바이알 또는 바늘이 있는 주사기 내에 포장된다. 비경구 투여를 위한 모든 제제는 당업계에서 공지되어 있고 실행되는 바와 같이 무균성이어야 한다.
예시적으로, 소화 효소를 함유하는 무균성 수용액의 정맥내 또는 동맥내 주입이 효과적인 투여 방식이다. 또 다른 실시양태는 원하는 약리학적 효과를 일으키도록 필요에 따라 주사될 수 있는 소화 효소를 함유하는 무균성 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액이다.
국소 및 전신 투여용으로 주사제가 설계된다. 한 실시양태에서, 약 0.1％ w/w 이상에서 약 90％ w/w 이상까지의 농도를 함유하도록 치료적 유효 투여량이 제제화되고, 특정 실시양태에서는 치료되는 조직(들)에 대해 소화 효소가 1％ w/w를 초과한다.
소화 효소는 미분화된 형태 또는 기타 적절한 형태로 현탁될 수 있거나, 또는 더욱 용해성인 활성 생성물이 생산되도록 유도체화될 수 있다. 생성된 혼합물의 형태는 의도되는 투여 방식 및 선택된 담체 또는 비히클에서의 소화 효소의 용해도가 포함되는 다수의 인자에 좌우된다. 유효 농도는 용태의 증상을 완화하는데 충분하고, 실험적으로 결정될 수 있다.
3. 동결건조 분말
동결건조 분말이 또한 본원의 관심 대상체이고, 이는 용액, 에멀젼 및 기타 혼합물로서의 투여를 위해 재구성될 수 있다. 이는 고체 또는 젤로서 재구성 및 제제화될 수도 있다.
무균성 동결건조 분말은 본원에서 제공되는 바와 같은 소화 효소를 적절한 용매 내에 용해시킴으로써 제조된다. 용매는 분말 또는 분말로부터 제조된 재구성된 용액의 안정성 또는 기타 약리학적 성분을 개선시키는 부형제를 함유할 수 있다. 사용될 수 있는 부형제에는 덱스트로스, 소르비탈, 프룩토스, 옥수수 시럽, 자일리톨, 글리세린, 글루코스, 수크로스 또는 기타 적절한 작용제가 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다. 용매는 완충제, 예컨대 시트레이트, 인산나트륨 또는 인산칼륨, 또는 당업자에게 공지된 기타 완충제를 또한 함유할 수 있고, 한 실시양태에서는 대략 중성 pH이다. 이어서, 용액의 무균성 여과 후 당업자에게 공지된 표준 조건 하에서의 동결건조로 원하는 제제가 제공된다. 한 실시양태에서, 생성된 용액은 동결건조를 위해 바이알 내로 배분될 것이다. 각각의 바이알은 단일 투여량 또는 다중 투여량의 소화 효소를 함유할 것이다. 동결건조 분말은 적합한 조건 하에, 예컨대 약 4℃ 내지 실온에서 보관될 수 있다.
이러한 동결건조 분말을 주사용수로 재구성하면 비경구 투여에서 사용하기 위한 제제가 제공된다. 재구성을 위해, 동결건조 분말이 무균수 또는 기타 적절한 담체에 첨가된다. 정확한 양은 선택된 소화 효소에 좌우된다. 이같은 양은 실험적으로 결정될 수 있다.
4. 국소 투여
국부 및 전신 투여용으로 기술된 바와 같이 국소 혼합물이 제조될 수 있다. 생성된 혼합물은 용액, 현탁액, 에멀젼 등일 수 있고, 크림, 젤, 연고, 에멀젼, 분말, 용액, 엘릭시르, 로션, 현탁액, 팅크제, 페이스트, 거품제(foam), 에어로졸, 관류제, 스프레이, 좌약, 붕대, 피부 패치 또는 국소 투여에 적절한 임의의 기타 제제로서 제제화된다.
소화 효소는 예컨대 흡입에 의한 국소 적용을 위한 에어로졸로서 제제화될 수 있다 (예를 들어, 염증성 질환, 특히 천식의 치료에 유용한 스테로이드의 전달을 위한 에어로졸이 기술되어 있는 미국 특허 번호 4,044,126, 4,414,209, 및 4,364,923 참조). 기도에 투여하기 위한 이러한 제제는 에어로졸 또는 분무기용 용액의 형태일 수 있거나, 또는 단독으로 또는 락토스와 같은 불활성 담체와 조합되어 통기법용 미세 분말로서 투여될 수 있다. 이같은 경우에, 한 실시양태에서 제제의 입자는 직경이 50 마이크로미터 미만일 것이고, 한 실시양태에서는 10 마이크로미터 미만일 것이다.
소화 효소는 국부 또는 전신 적용을 위해, 예컨대 눈에서와 같이 피부 및 점막에 대한 국소 적용을 위해, 젤, 크림 및 로션의 형태로, 그리고 눈에의 적용 또는 수조내(intracisternal) 또는 척수내 적용을 위해 제제화될 수 있다. 경피 전달을 위해, 그리고 또한 눈 또는 점막에의 투여를 위해, 또는 흡입 요법을 위해 국소 투여가 고려된다. 소화 효소 단독 또는 다른 제약상 허용되는 부형제와 조합된 소화 효소의 비강 용액이 또한 투여될 수 있다.
이러한 용액, 특히 안과용으로 의도되는 용액은 적합한 염과 함께 pH 약 5-7의 0.01％ - 10％ 등장성 용액으로 제제화될 수 있다.
임의의 적절한 분말 베이스(base), 예를 들어, 탈크, 락토스, 전분 등의 보조로 분말이 형성될 수 있다. 수성 또는 비-수성 베이스로 용액이 제제화될 수 있고, 이는 하나 이상의 분산제, 현탁화제, 용해제 등을 또한 포함할 수 있다. 분자량 및 농도 수준이 소화 효소의 수성 또는 비-수성 용액 또는 현탁액의 점성 용액 또는 콜로이드성 젤을 형성하는데 효과적인 중합체를 사용하여 국소용 젤이 제조된다. 국소용 젤이 제조될 수 있는 중합체에는 폴리포스포에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 고분자량 폴리(락트)산, 히드록시프로필 셀룰로스, 키토산, 폴리스티렌 술포네이트 등이 포함된다.
예를 들어, 수성 또는 유성 베이스, 및 적절한 증점제, 젤화제, 안정화제, 유화제, 분산제, 현탁화제, 또는 점조도 조절제 등의 첨가로 연고, 크림 및 로션이 제조된다. 베이스에는 물, 알콜 또는 오일, 예컨대 액체 파라핀, 미네랄 오일, 또는 식물성 오일, 예컨대 땅콩유 또는 피마자유가 포함된다. 베이스의 성질에 따라 사용될 수 있는 증점제에는 연질 파라핀, 스테아르산알루미늄, 세토스테아릴 알콜, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리포스포에스테르, 폴리(락트산), 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 셀룰로스 검, 아크릴레이트 중합체, 친수성 젤화제, 키토산, 폴리스티렌 술포네이트, 페트로락툼, 양모지, 수소첨가 라놀린, 밀랍 등이 포함된다.
연고, 페이스트, 크림, 젤 및 로션은 부형제, 예컨대 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탈크, 산화아연, 및 이들의 혼합물을 또한 함유할 수 있다. 분말 및 스프레이는 부형제 예컨대 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말, 또는 이러한 물질들의 혼합물을 또한 함유할 수 있다. 국소 적용을 위한 에어로졸의 제조에서 일상적으로 사용되는 공지된 수단들 중 임의의 것에 의해 용액, 현탁액 또는 분산액이 에어로졸 또는 스프레이로 전환될 수 있다. 일반적으로, 이같은 방법들은 용액, 현탁액 또는 분산액의 용기를 가압하거나 용기에 가압 수단을 제공하고 (일반적으로 불활성 담체 기체 사용), 가압된 기체를 소형 구멍에 통과시키는 것을 포함한다. 스프레이 및 에어로졸은 관습적인 추진제, 예를 들어, 클로로플루오로하이드로카본 또는 휘발성의 치환되지 않은 탄화수소, 예컨대 부탄 및 프로판을 또한 함유할 수 있다.
부형제는 피부 흡수를 촉진하는 화합물, 예컨대 디메틸 술폭시드 (DMSO), 지방산의 부분적인 글리세리드 등을 포함할 수 있고, 이는 전체 제제 중량의 약 10 중량％까지의 수준으로 존재한다. 부분적인 지방산 글리세리드의 예로는 텍사스주 휴스턴의 사솔 노쓰 아메리카 인코포레이티드(SASOL North America, Inc.)로부터 입수가능한 IMWITOR 742 및 IMWITOR 308이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다. 국소 제제는 화장용 허용성을 개선시키기 위한 불활성 성분을 또한 임의적으로 포함할 수 있고, 여기에는 보습제, 계면활성제, 향료, 착색제, 연화제, 충전제 등이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다.
국소 조성물은 다른 항생제를 또한 포함할 수 있고, 이의 예로는 바시트라신, 네오마이신, 폴리믹신, 베타-락탐 (페니실린, 메티실린, 목살락탐 및 세팔로스포린 포함), 예컨대 세파클로르, 세파드록실, 세파만돌 나페이트, 세파졸린, 세픽심, 세피네타졸, 세포니오이드, 세포페라존, 세포라니드, 세포탄메, 세포탁심, 세포테탄, 세폭시틴, 세프포독심 프록세틸, 세프타지딤, 세프티족심, 세프트리악손, 세프리악손, 세푸록심, 세팔렉신, 세팔로스포린 C, 세팔로스포린 C 나트륨 염, 세팔로틴, 세팔로틴 나트륨 염, 세팔로틴 2수화물, 세파피린, 세프라딘, 세푸록심악세틸, 로라카르베프 등이 포함된다. 본질적으로 임의의 국소적으로 적용되었을 때 효과적인 항-감염제/항생제가 사용될 수 있다. 따라서, 활성 감염을 치료하고 피부 병원체 집단의 탈집락화(decolonization)를 위한 본 발명의 방법은 소화 효소가 단독으로 또는 다른 항-감염제와 조합되지 않고 또는 하나 이상의 다른 항-감염제와 조합되어 적용되는 방법을 포함한다.
국소 조성물은 분말을 살포하는 것, 에어로졸을 스프레이하는 것, 또는 환자 또는 의료 제공자의 손가락 끝, 또는 기타 통상적인 적용 도구 예컨대 면봉 또는 와이프를 사용하여 연고, 크림, 로션, 용액 또는 젤의 필름을 원하는 피부 구역에 펴 바르는 것에 의해 직접적으로 투여될 수 있다. 먼저 제품을 피부에 적용하고 손가락 끝 또는 적용 도구를 사용하여 펴 바를 수 있거나, 또는 손가락 끝에 적용하고 피부 상에 펴 바를 수 있다. 또한 임의적으로 조성물을 먼저 국소 적용 도구, 예컨대 붕대, 면봉, 습식 직물 또는 부직 와이프 등의 표면 상에 코팅한 후, 이를 조성물을 제공할 피부의 부분에 적용할 수 있다.
사용되는 성분들, 이의 양 및 제조 방법 (이들 모두는 추가적인 설명이 필요없음)에 관하여 당업자에게 본질적으로 통상적인 베이스 제제로 본 발명의 국소 조성물이 제조될 수 있다. 본 발명에 따른 국소 조성물은 소화 효소가 있는 제제에 특히 잘 맞는 양호한 피부 친화성 및 상처-치유 성질에 더하여, 지금까지 인식되지 않은 살균 활성을 지니는 에멀젼 제제를 기초로 하는 크림 또는 로션으로서 또한 제조될 수 있다.
상기 논의된 바와 같이, 본 발명은 국소 크림 또는 로션 제제에 한정되지 않는다. 통상적인 스프레이, 미스트, 에어로졸, 로션, 크림, 수성 및 비-수성 용액 또는 액체, 오일, 젤, 분말, 연고, 페이스트, 고약, 에멀젼 및 현탁액을 기초로 하는 국소 제제가 일정량의 소화 효소, 및 임의적인 하나 이상의 기타 항-감염제를 약 0.125 내지 약 10 중량％ 이상의 전체 농도로 함유할 것이고, 이때 최적 투여량은 0.05 중량％만큼만 상이할 수 있어, 대표적인 크림 및 로션 실시양태가 이러한 범위 내의 모든 0.05 중량％ 농도 증분을 포함할 것임이 또다시 인지된다.
본 발명의 국소 조성물은 피부 감염 및 상처 감염 예컨대 표면 상처 및 침투성 상처를 치료하도록 사용된다. 치료에 적절한 상처에는 피부 찰과상에서의 상처, 피부 또는 표면 절개부, 욕창, 화상 및 외과수술 상처가 포함된다. 본 발명의 국소 조성물은 외과수술 또는 카테터 삽입 전의 영역 예비-처치를 포함하여, 2차를 방지하도록 이. 콜라이 박테리아의 집단을 탈집락화시키는데 또한 사용될 수 있다.
점막 전달 제제가 점막 전달을 위한 적절한 담체 또는 비히클과 조합된 또는 이와 동조 투여되는 본원에 기술된 바와 같은 소화 효소를 포함할 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "담체"는 제약상 허용되는 고체 또는 액체 충전제, 희석제 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 수-함유 액체 담체는 제약상 허용되는 첨가물 예컨대 산성화제, 알칼리성화제, 항미생물 보존제, 항산화제, 완충제, 킬레이팅제, 착화제, 용해제, 보습제, 용매, 현탁화제 및/또는 점도-증가제, 등장화제, 습윤화제 또는 기타 생체적합성 물질을 함유할 수 있다. 상기 카테고리에 의해 열거되는 성분들의 목록을 문헌 [U.S. Pharmacopeia National Formulary, pp. 1857-1859, 1990]에서 확인할 수 있다. 제약상 허용되는 담체 구실을 할 수 있는 물질의 일부 예는 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 이의 유도체 예컨대 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말화 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 탈크; 부형제 예컨대 코코아 버터 및 좌약 왁스; 오일 예컨대 땅콩유, 면실유, 해바라기유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; 폴리올 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 발열원이 없는 물; 등장성 염수; 링거 용액, 에틸 알콜 및 포스페이트 완충 용액, 뿐만 아니라 제약 제제에서 사용되는 기타 비-독성 혼화성 물질이다. 습윤화제, 유화제 및 윤활제 예컨대 소듐 라우릴 술페이트 및 스테아르산마그네슘, 뿐만 아니라 착색제, 방출제, 코팅제, 감미제, 풍미제 및 방향제, 보존제 및 항산화제가 조제자의 요망에 따라 조성물 내에 또한 존재할 수 있다. 제약상 허용되는 항산화제의 예로는 수용성 항산화제 예컨대 아스코르브산, 시스테인 히드로클로라이드, 중아황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 아황산나트륨 등; 유용성 항산화제 예컨대 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔 (BHA), 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤 등; 및 금속-킬레이팅제 예컨대 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산 등이 포함된다. 단일 투여 형태가 제조되도록 담체 물질과 조합될 수 있는 소화 효소의 양은 특정 투여 방식에 따라 변할 것이다.
점막 제제는 일반적으로 무균성이고, 입상물질이 없으며, 제약 용도에 대해 안정적이다. 본원에서 사용된 "입상물질이 없음"이라는 용어는 소형 부피 비경구 용액에 대한 USP 상세사항의 요건을 충족시키는 제제를 의미한다. 용어 "안정적"은 적합한 정부 관리 기관에 의해 기재된 바와 같은 우수 제조 기준(Good Manufacturing Practice)의 원칙에 따라 확립된 신원, 강도, 품질 및 순도와 관련하여 모든 화학적 및 물리적 상세사항을 이행하는 제제를 의미한다.
점막 전달 조성물 내에서, 점막 표면 내로의 또는 점막 표면을 가로지르는 소화 효소의 전달을 강화하는 다양한 전달 강화제가 사용될 수 있다. 본원에서 사용된 "점막 전달 강화제"에는 소화 효소 또는 기타 생리학적으로 활성인 화합물(들)의 방출 또는 용해도 (예를 들어, 제제 전달 비히클로부터의 방출 또는 용해도), 확산 속도, 투과 역량 및 시기, 흡수, 잔류 시간, 안정성, 효과적인 반감기, 피크 또는 지속 농도 수준, 소거 및 기타 원하는 점막 전달 특징 (예를 들어, 전달 부위에서 또는 활성의 선택된 표적 부위 예컨대 혈류 또는 중추신경계에서 측정됨)을 강화하는 작용제가 포함된다. 따라서, 임의의 다양한 메커니즘에 의해, 예를 들어, 소화 효소의 확산, 운반, 존속 또는 안정성을 증가시킴으로써, 막 유동성을 증가시킴으로써, 세포내 또는 세포주위 투과를 조절하는 칼슘 및 기타 이온의 이용가능성 또는 작용을 조정함으로써, 점막 막 성분 (예를 들어, 지질)을 용해시킴으로써, 점막 조직 내의 비-단백질 및 단백질 술프히드릴 수준을 변화시킴으로써, 점막 표면을 가로지르는 물 유동을 증가시킴으로써, 상피 접합부 생리학을 조정함으로써, 점막 상피의 위에 있는 점액의 점도를 감소시킴으로써, 점액섬모 청소 속도를 감소시킴으로써, 및 기타 메커니즘에 의해 점막 전달의 강화가 일어날 수 있다.
흡수 촉진 메커니즘이 본 발명의 여러 비강내 전달 강화제에 따라 변할 수 있지만, 이러한 정황에서 유용한 시약은 점막 조직에 실질적으로 불리한 영향을 미치지 않을 것이고, 특정 소화 효소 또는 기타 활성 작용제 또는 전달 강화제의 물리화학적 특징에 따라 선택될 것이다. 이러한 정황에서, 점막 조직의 투과 또는 투과성을 증가시키는 전달 강화제는 점막의 보호적인 투과성 장벽의 약간의 변경을 초래할 것이다. 이같은 전달 강화제가 본 발명에서 유용하기 위해, 점막의 투과성에서의 임의의 유의한 변화가 원하는 약물 전달 기간에 적합한 시간틀 내에서 가역적인 것이 일반적으로 바람직하다. 또한, 장기 사용에 따라 점막의 장벽 성질에서 실질적인 누적성 독성 또는 임의의 영구적인 해로운 변화가 유도되지 않아야 한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 바와 같은 소화 효소와의 동조 투여 또는 조합 제제를 위한 흡수 촉진제는 디메틸 술폭시드 (DMSO), 디메틸포름아미드, 에탄올, 프로필렌 글리콜 및 2-피롤리돈을 포함하지만 이에 한정되지 않는 소형 친수성 분자들로부터 선택된다. 별법적으로, 장쇄 양친매성 분자, 예를 들어, 데아실메틸 술폭시드, 아존, 소듐 라우릴 술페이트, 올레산 및 담즙산염이 소화 효소의 점막 투과를 강화하도록 사용될 수 있다. 추가적인 측면에서, 계면활성제 (예를 들어, 폴리소르베이트)가 소화 효소의 비강내 전달을 강화하도록 보조 화합물, 가공제 또는 제제 첨가물로서 사용된다. 전형적으로 이러한 투과 강화제들은 코 점막의 안쪽의 상피 세포의 지질 2층을 이루는 분자의 극성 머리(head) 기 또는 친수성 꼬리 영역과 상호작용한다 (문헌 [Barry, Pharmacology of the Skin, Vol. 1, pp. 121-137, Shroot et al., Eds., Karger, Basel, 1987]; 및 [Barry, J. controlled Release 6:85-97, 1987]). 이러한 부위에서의 상호작용은 지질 분자의 패킹(packing)을 파괴하고, 이층의 유동성을 증가시키며, 점막 장벽을 가로지르는 소화 효소의 운송을 용이하게 하는 효과가 있을 수 있다. 또한 이러한 투과 강화제와 극성 머리 기의 상호작용은 인접한 이층의 친수성 영역이 더 많은 물을 흡수하여 나뉘어 움직이도록 하거나 이를 허용할 수 있어, 소화 효소의 운송에 대해 세포주위 경로를 개방시킨다. 이러한 효과에 더하여, 특정 강화제들은 코 점막의 수성 영역의 벌크 성질에 대한 직접적인 효과가 있을 수 있다. DMSO, 폴리에틸렌 글리콜, 및 에탄올과 같은 작용제들은, 충분히 높은 농도로 전달 환경 내에 존재하는 경우 (예를 들어, 예비-투여 또는 치료 제제 내의 혼입에 의해), 점막의 수성 상에 진입하여 이의 용해 성질을 변경시킬 수 있고, 이에 의해 비히클로부터 점막 내로의 소화 효소의 분배를 강화한다.
동조 투여 및 가공 방법 및 본 발명의 조합 제제에서 유용한 추가적인 점막 전달 강화제에는 혼합 미셀; 에나민; 산화질소 도너(donor) (예를 들어, S-니트로소-N-아세틸-DL-페니실라민, NOR1, N0R4 (바람직하게는 NO 스캐빈져(scavenger) 예컨대 카르복시-PITO 또는 도클로페낙 소듐과 공동-투여됨)); 살리실산나트륨; 아세토아세트산의 글리세롤 에스테르 (예를 들어, 글리세릴-1,3-디아세토아세테이트 또는 1,2-이소프로필리덴글리세린-3-아세토아세테이트); 및 점막 전달에 대해 생리학적으로 호환성인 기타 방출-확산 또는 상피내 또는 상피통과 투과 촉진제가 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다. 기타 흡수 촉진제가 소화 효소의 점막 전달, 안전성, 활성 또는 상피통과 투과를 강화하는 다양한 담체, 베이스 및 부형제로부터 선택된다. 여기에는 시클로덱스트린 및 β-시클로덱스트린 유도체 (예를 들어, 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린 및 헵타키스(2,6-디-O-메틸-β-시클로덱스트린)이 특히 포함된다. 이러한 화합물들 (임의적으로 활성 성분들 중 하나 이상과 접합되고, 추가로 임의적으로 유성 베이스 내에 제제화됨)은 본 발명의 점막 제제의 생체이용률을 강화한다. 점막 전달용으로 개조된 추가적인 흡수 강화제에는 모노- 및 디글리세리드 (예를 들어, 코코넛오일의 소듐 카프레이트-추출물, 카프물(Capmul)), 및 트리글리세리드 (예를 들어, 아밀로덱스트린, 에스타람(Estaram) 299, 미글리올(Miglyol) 810)가 포함되는 중쇄(medium-chain) 지방산이 포함된다.
치료적 또는 예방적 점막 조성물에 점막 장벽을 가로지르는 소화 효소의 흡수, 확산 또는 투과를 용이하게 하는 임의의 적절한 투과 촉진제가 보충될 수 있다. 투과 촉진제는 임의의 제약상 허용되는 촉진제일 수 있다. 따라서, 본 발명의 더욱 상세한 특면에서, 살리실산나트륨 및 살리실산 유도체 (예를 들어, 아세틸 살리실레이트, 콜린 살리실레이트, 살리실아미드); 아미노산 및 이의 염 (예를 들어 모노아미노카르복실산 예컨대 글리신, 알라닌, 페닐알라닌, 프롤린, 히드록시프롤린; 히드록시아미노산 예컨대 세린; 산성 아미노산 예컨대 아스파르트산, 글루탐산; 및 염기성 아미노산 예컨대 라이신 (이들의 알칼리금속 또는 알칼리토금속 염 포함)); 및 N-아세틸아미노산 (N-아세틸알라닌, N-아세틸페닐알라닌, N-아세틸세린, N-아세틸글리신, N-아세틸라이신, N-아세틸글루탐산, N-아세틸프롤린, N-아세틸히드록시프롤린 등) 및 이들의 염 (알칼리금속 염 및 알칼리토금속 염)으로부터 선택된 하나 이상의 투과 촉진제가 혼입된 조성물이 제공된다. 유화제로서 일반적으로 사용되는 물질 (예를 들어, 소듐 올레일 포스페이트, 소듐 라우릴 포스페이트, 소듐 라우릴 술페이트, 소듐 미리스틸 술페이트, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에스테르 등), 카프로산, 락트산, 말산 및 시트르산 및 이들의 알칼리금속 염, 피롤리돈카르복실산, 알킬피롤리돈카르복실산 에스테르, N-알킬피롤리돈, 프롤린 아실 에스테르 등이 본 발명의 방법 및 조성물에서의 투과 촉진제로서 또한 포함된다.
5. 기타 투여 경로용 조성물
기타 투여 경로, 예컨대 이온영동 및 전기영동 장치가 포함되는 경피 패치, 및 직장 투여가 본원에서 또한 고려된다.
이온영동 및 전기영동 장치가 포함되는 경피 패치는 당업자에게 주지되어 있다. 예를 들어, 이같은 패치가 미국 특허 번호 6,267,983, 6,261,595, 6,256,533, 6,167,301, 6,024,975, 6,010715, 5,985,317, 5,983,134, 5,948,433, 및 5,860,957에 개시되어 있다.
예를 들어, 직장 투여를 위한 제약 투여 형태는 전신 효과를 위한 직장 좌약, 캡슐 및 정제이다. 본원에서 사용된 직장 좌약은 체온에 의해 용융되거나 연화되어 하나 이상의 약리학적으로 또는 치료적으로 활성인 성분을 방출하는, 직장 내로 삽입하기 위한 고형 물질을 의미한다. 직장 좌약에서 사용되는 제약상 허용되는 물질은 베이스 또는 비히클 및 융점을 상승시키기 위한 작용제이다. 베이스의 예로는 코코아 버터 (테오브로마 오일), 글리세린-젤라틴, 카르보왁스 (폴리옥시에틸렌 글리콜) 및 지방산의 모노-, 디- 및 트리글리세리드의 적합한 혼합물이 포함된다. 다양한 베이스들의 조합물이 사용될 수 있다. 좌약의 융점을 상승시키는 작용제에는 경랍 및 왁스가 포함된다. 직장 좌약은 압축 방법에 의해 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 한 실시양태에서, 직장 좌약의 중량은 약 2 내지 3 g이다.
경구 투여용 제제에 대한 것과 동일한 제약상 허용되는 물질을 사용하여, 그리고 동일한 방법에 의해 직장 투여용 정제 및 캡슐이 제작된다.
6. 지속 방출 제제
소화 효소를 원하는 표적에 전달하기 위한 지속 방출 제제가 또한 제공된다. 소화 효소 수준이 원하는 바의 특정 기간에 걸쳐 유지되고, 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있는 것으로 이해된다. 이같은 지속형 및/또는 시한 방출 제제는 당업자에게 주지된 전달 기구의 지속 방출 수단, 예컨대 미국 특허 번호 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3, 598,123; 4,008,719; 4,710,384; 5,674,533; 5,059,595; 5,591,767; 5,120,548; 5,073,543; 5,639,476; 5,354,556 및 5,733,566 (이들의 개시내용은 각각 참조로 본원에 포함된다)에 기술된 것들에 의해 제조될 수 있다. 이러한 제약 조성물은, 예를 들어, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 기타 중합체 매트릭스, 젤, 투과성 막, 삼투압 시스템, 다층 코팅물, 미세입자, 리포솜, 미세구체 등을 사용하여 하나 이상의 소화 효소의 저속 또는 지속 방출을 제공하도록 사용될 수 있다. 본원에 기술된 것들이 포함되는 당업자에게 공지된 적절한 지속 방출 제제는 본원에서 제공되는 제약 조성물과 함께 사용하기 위해 쉽게 선택될 수 있다. 따라서, 지속 방출용으로 개조된, 정제, 캡슐, 젤캡, 캐플릿, 분말 등과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 경구 투여에 적절한 단일 단위 투여 형태가 본원에서 고려된다.
한 실시양태에서, 지속 방출 제제는 미세결정질 셀룰로스, 말토덱스트린, 에틸셀룰로스 및 스테아르산마그네슘과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 활성 화합물을 함유한다. 상기 기술된 바와 같이, 개시된 소화 효소의 성질과 호환성인 캡슐화를 위한 모든 공지된 방법이 본원에서 고려된다. 본원에서 제공되는 제약 조성물의 입자 또는 과립을 다양한 두께의 저속 용해성 중합체로 코팅함으로써 또는 마이크로캡슐화에 의해 지속 방출 제제가 캡슐화된다. 한 실시양태에서, 포유동물에게 투여하고 나서 약 48시간 내지 약 72시간 후에 제약 조성물이 용해되도록 하는 다양한 두께 (예를 들어, 약 1 마이크로미터 내지 200 마이크로미터)의 코팅 물질로 지속 방출 제제가 캡슐화된다. 또 다른 실시양태에서, 코팅 물질은 식품용으로 허가된 첨가물이다.
또 다른 실시양태에서, 지속 방출 제제는 약물을 저속 용해성 중합체 담체와 함께 정제로 압축함으로써 제조된 매트릭스 용해 장치이다. 한 실시양태에서, 전문이 본원에 참고로 포함된 미국 특허 번호 4,710,384 및 5,354,556에 개시된 바와 같이, 코팅된 입자는 크기 범위가 약 0.1 내지 약 300 마이크로미터이다. 각각의 입자는 활성 성분이 중합체 전체에 걸쳐 균일하게 분포되어 있는 마이크로매트릭스의 형태이다.
본원에서 제공되는 소화 효소가 지속 및/또는 시한 방출 제제로서 제제화될 수 있다. 모든 지속 방출 제약 제품은 이의 비-지속 대응물에 의해 달성되는 것보다 약물 요법을 개선시키려는 공통적인 목표가 있다. 이상적으로는, 최적으로 설계된 지속 방출 제제를 의학적 치료에서 사용하는 것은 용태의 치유 또는 제어를 위해 최소한의 소화 효소가 사용되는 것을 특징으로 한다. 지속 방출 제제의 장점에는 1) 조성물의 활성 연장, 2) 투약 빈도 감소, 및 3) 환자 순응도 증가가 포함될 수 있다. 또한, 지속 방출 제제는 작용 개시 시간 또는 기타 특징, 예컨대 조성물의 혈액 수준에 영향을 미치는데 사용될 수 있고, 따라서 부작용의 발생에 영향을 미칠 수 있다.
본원에서 제공되는 지속 방출 제제는 초기에는 원하는 치료 효과를 즉각적으로 일으키는 양의 치료 조성물을 방출하고, 장기간에 걸쳐 이러한 수준의 치료 효과를 유지하도록 다른 양의 조성물을 점진적으로 및 지속적으로 방출하도록 설계된다. 이러한 일정한 수준을 신체 내에서 유지하기 위해, 대사되고 신체로부터 배설되는 조성물을 교체할 속도로 치료 조성물이 투여 형태로부터 방출되어야 한다.
활성 성분의 지속 방출이 다양한 유도제, 예를 들어, pH, 온도, 효소, 물 또는 기타 생리학적 조건 또는 화합물에 의해 자극될 수 있다.
소화 효소의 제어 방출을 제공하도록 경구 투여용 제제가 적절하게 제제화될 수 있다. 한 실시양태에서, 액체 형태로 쉽게 제제화될 수 있는 개별(discrete) 미세입자들의 제어 방출 분말로서 소화 효소가 제제화된다. 지속 방출 분말은 활성 성분 및 임의적인, 하나 이상의 비-독성 중합체가 있는 부형제를 함유하는 입자를 포함한다.
분말은 액체 비히클 내에 분산 또는 현탁될 수 있고, 유용한 기간 동안 지속 방출 특징을 유지할 것이다. 이러한 분산액 또는 현탁액은 화학적 안정성 및 용해 속도의 관점에서의 안정성 양쪽 모두가 있다. 분말은 가용성, 불용성, 투과성, 불투과성 또는 생체분해성일 수 있는 중합체를 포함하는 부형제를 함유할 수 있다. 중합체는 중합체 또는 공중합체일 수 있다. 중합체는 천연 또는 합성 중합체일 수 있다. 천연 중합체에는 폴리펩티드 (예를 들어, 제인), 폴리사카라이드 (예를 들어, 셀룰로스), 및 알긴산이 포함된다. 대표적인 합성 중합체에는 전문이 참고로 본원에 포함된 미국 특허 번호 5,354,556의 칼럼 3, 33-45행에 기술된 것들이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다. 특히 적절한 중합체에는 전문이 참고로 본원에 포함된 미국 특허 번호 5,354,556의 칼럼 3, 46행에서 칼럼 4, 8행까지에 기술된 것들이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 제공되는 지속 방출 조성물은, 예를 들어, 근육내 주사 또는 피하 조직 및 다양한 체강에 대한 이식물 및 경피 장치에 의해, 비경구 투여용으로 제제화될 수 있다. 한 실시양태에서, 근육내 주사는 수성 또는 유성 현탁액으로서 제제화된다. 수성 현탁액에서, 지속 방출 효과는, 부분적으로, 복합체 형성 시의 소화 효소의 용해도 감소, 또는 용해 속도 저하로 인한 것이다. 유사한 접근법이 유성 현탁액 및 용액을 동반하고, 이때 오일로부터 주변의 수성 매질 내로의 소화 효소의 분배에 의해 소화 효소의 방출 속도가 결정된다. 유용성이고 원하는 분배 특성이 있는 소화 효소만이 적절하다. 근육내 주사에 사용될 수 있는 오일에는 참기름, 올리브유, 아라키스 오일, 옥수수유, 아몬드유, 대두유, 면실유 및 피마자유가 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다.
다른 제약 조성물과의 공동투여
제약 조성물은 단독으로 및/또는 다른 치료제 또는 항생제 (예를 들어, 항-이. 콜라이) 요법과 조합되어 사용될 수 있다. 예를 들어, 이. 콜라이 감염의 다른 측면 (예를 들어, 통증, 조직 손상) 또는 환자가 직면할 수 있는 또다른 질병을 다루기 위해 기타 치료제, 예컨대 항-염증제 또는 마취제가 환자에게 투여될 수 있다. 다른 실시양태에서, 본원에 기술된 바와 같은 제약 조성물, 및 하나 이상의 추가적인 항생제가 환자에게 투여될 수 있다. 하나 이상의 추가적인 항생제는 이. 콜라이 또는 다른 박테리아, 또는 양쪽 모두 (예를 들어, 환자에 다중 감염이 있는 경우)에 대해 효과적일 수 있고, 본 발명의 제약 조성물과 동일한 양식 또는 상이한 양식일 수 있다 (예를 들어, 하나는 액체일 수 있고, 하나는 국소 항생제일 수 있다). 항생제의 주요 클래스는 (1) 페니실린, 세팔로스포린 및 모노박탐이 포함되는 β-락탐; (2) 아미노글리코시드, 예를 들어, 젠타마이신, 토브라마이신, 네틸마이신 및 아미카신; (3) 테트라사이클린; (4) 술폰아미드 및 트리메토프림; (5) 플루오로퀴놀론, 예를 들어, 시프로플록사신, 노르플록사신 및 오플록사신; (6) 반코마이신; (7) 에리트로마이신, 아지트로마이신 및 클라리트로마이신이 예를 들어 포함되는 마크롤리드; 및 (8) 기타 항생제, 예를 들어, 폴리믹신, 클로람페니콜 및 린코사미드이다.
일부 실시양태에서, 추가적인 항생제는 베타-락탐 항생제 (예를 들어, 페니실린 또는 페니실린 유도체, 세팔로스포린, 모노박탐, 페남, 페넴, 옥사페남, 카르바페넴 또는 카바페남, 세펨, 카르바세펨, 옥사세펨, 모노박탐)일 수 있다. 일부 실시양태에서, 추가적인 항생제는 베타-락타마제(lactamase) 억제제일 수 있다. 일부 실시양태에서, 추가적인 항생제는 아미노글리코시드성 항생제일 수 있다. 일부 실시양태에서, 추가적인 항생제는 페니실린 또는 페니실린 유도체, 옥사실린, 아목시실린, 나프실린, 클록사실린, 메티실린, 테모실린, 암피실린, 코-아목시클라브, 아즐로실린, 카르베니실린, 티카르실린, 메즐로실린, 피페라실린, 세팔렉신, 세팔로틴, 세파졸린, 세파클로르, 세푸록심, 세파만돌, 세포테탄, 세폭시틴, 세프트리악손, 세포탁심, 세프포독심, 세프타지딤, 세페핌, 세프피롬, 반코마이신, 테이코플라닌, 텔라반신, 블레오마이신, 라모플라닌, 데카플라닌, 오리타반신, 및 달바반신으로부터 선택된다.
본원에 기술된 항생제 조성물 및 추가적인 항생제는 따로따로 또는 단일 투여 형태로 투여될 수 있다. 따로따로인 경우, 이들은 임의의 순서 및 상대적인 빈도로 투여될 수 있다.
소독제 및 위생제
본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 소화 효소를 포함하는 조성물은, 예를 들어, 병원, 의료 센터, 가정 및 지역사회 환경 내의 무생물 물체 및 표면을 이같은 장소 내의 이. 콜라이를 박멸, 약화 또는 감소시킴으로써 소독하기 위한, 소독제 및 위생제로서 또한 사용될 수 있다. 소독제는 미생물을 파괴하기 위해 살아 있지 않은 대상체에게 적용되는 항미생물제이다. 일반적으로 소독제는 신체 내의 미생물을 파괴하는 항생제 및 살아 있는 조직 상의 미생물을 파괴하는 방부제와 구별되어야 한다. 위생제는 미생물의 개수를 안전한 수준으로 감소시키는 소독제이다. 위생제의 한 정의에서는 위생제가 특정 박테리아 테스트 집단의 99.999％ (5 로그 감소로 공지됨)를 30초 이내에 사멸시킬 수 있어야 하는 것으로 언급된다. 위생제와 소독제의 주요 차이는 특정 사용 희석도에서 위생제와 비교하여 소독제가 병원체성 박테리아에 대한 사멸 능력이 더 높아야 한다는 것이다.
본원에 기술된 바와 같은 소독제 또는 위생제는 앞서 상기 기술된 바와 같이 다양한 실시양태에서 하나 이상의 소화 효소를 포함할 수 있고, 안정화제 (예를 들어, 효소 안정화제), 당업자에게 공지된 기타 소독제, 제제 부형제, 착색제, 향료 등이 포함되는 다른 활성 및 불활성 성분을 임의적으로 포함할 수 있다. 당업자는 소독제 내에 포함되도록 추가적인 활성 또는 불활성 성분들을 선택할 수 있다. 추가적인 소독제의 예로는 활성 염소의 공급원 (즉, 하이포클로라이트, 클로라민, 디클로로이소시아누레이트 및 트리클로로이소시아누레이트, 습윤 염소, 이산화염소 등); 활성 산소의 공급원 (과산화물, 예컨대 과아세트산, 과황산칼륨, 과붕산나트륨, 과탄산나트륨 및 과수화요소); 요오드 및 요오도포르(iodophor) 용액 (요오드포비돈 (포비돈-요오드, 베타딘(Betadine)), 루골(Lugol) 용액, 요오드 팅크, 요오드화 비-이온성 계면활성제); 진한 알콜 (주로, 에탄올, 1-프로판올 (n-프로판올로 또한 칭해짐) 및 2-프로판올 (이소프로판올로 칭해짐) 및 이들의 혼합물; 추가로, 2-페녹시에탄올 및 1- 및 2-페녹시프로판올); 페놀성 물질 (예컨대 페놀 ("석탄산"으로 또한 칭해짐), 크레졸 (액체 칼륨 비누와 조합되어 "라이솔(Lysole)"로 칭해짐), 할로겐화 (염소화, 브롬화) 페놀, 예컨대 헥사클로로펜, 트리클로산, 트리클로로페놀, 트리브로모페놀, 펜타클로로페놀, 디브로몰(Dibromol) 및 이의 염); 양이온성 계면활성제, 예컨대 일부 4차 암모늄 양이온 (예컨대 벤즈알코늄 클로라이드, 세틸 트리메틸암모늄 브로마이드 또는 클로라이드, 디데실디메틸암모늄 클로라이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드) 및 기타 물질; 비-4차 화합물, 예컨대 클로르헥시딘, 글루코프로타민, 옥테니딘, 디히드로클로라이드; 강한 산화제, 예컨대 오존 및 과망간산염 용액; 중금속 및 이들의 염, 예컨대 콜로이드성 은, 질산은, 염화수은, 페닐수은 염, 황산구리, 및 산화구리-염화물; 진한 강산 (인산, 질산, 황산, 아미도황산, 톨루엔술폰산) 및 강알칼리 (수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘), 예컨대 pH < 1 또는 > 13 (특히, 고온 (60℃ 초과)에서)의 산 및 알칼리가 포함된다. 일부 경우에, 본원에 기술된 바와 같은 소독제는 하나 이상의 소화 효소로 본질적으로 구성될 것이다. 일부 경우에, 소독제는 하나 이상의 소화 효소로 본질적으로 구성될 것이고, 추가적인 소독제를 포함하지 않을 것이다.
본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 소화 효소를 포함하는 소독제 조성물에 손 세정제, 구상세정제, 수술용 스크럽, 바디 스플래시(body splash), 손 위생제 젤 및 거품제, 소독 와이프(wipe), 및 유사한 개인 관리 제품을 포함하지만 이에 한정되지 않는 다양한 소독 제품을 형성하도록 다른 성분들이 혼입될 수 있다. 추가적인 제품 유형에는 소독 거품제, 크림, 무스(mousse) 등, 및 유기 및 무기 충전제 물질을 함유하는 조성물, 예컨대 에멀젼, 로션, 크림, 페이스트 등이 포함된다. 조성물은 단단한 표면, 예를 들어, 병원, 식품 서비스 구역 및 육류 가공 설비의 개수대 및 조리대에 대한 항균 세정제로서 또한 사용될 수 있다. 소독제 조성물은 소독 연무제(fog) 및 소독 미스트(mist)로서 또한 사용될 수 있다. 본 발명의 소화 효소 조성물은 희석된 즉석 사용(ready-to-use) 조성물로서, 또는 사용 전에 희석되는 농축물로서 제작될 수 있다. 소독제가 사용되는 다양한 제품은 제품의 성질에 따라 방향제를 또한 포함할 수 있다. 예를 들어, 솔 또는 레몬 방향제가 다수의 소비자에 대한 청결과의 매력적인 조합으로 인해 부엌 세정 와이프용으로 사용하기에 바람직할 수 있다. 추가로, 유사한 이유 또는 다른 이유로 젤 또는 에어로졸이 또한 향기를 낼 수 있다.
한 실시양태에서, 소독 와이프를 제조하는데 소독제 조성물이 사용될 수 있다. 소독 와이프는 사람의 손 및 피부, 의료 장치 및 기기, 조리대, 바닥, 벽 및 창이 예를 들어 포함되는 다양한 경질 표면 및 기타 표면을 세정하는데 사용될 수 있다. 와이프는 다양한 천으로 제조될 수 있다. 천은 헝겊 및 종이, 뿐만 아니라 직물 및 부직물을 포함하도록 정의된다. 직포 또는 부직포는 적절한 물질 예컨대 레이온, 나일론 또는 면, 및 이들의 조합으로 제조될 수 있다. 부직포의 예가 본원에 참고로 포함된 미국 특허 번호 3,786,615; 4,395,454; 및 4,199,322에 기술되어 있다. 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 천 또는 종이가 소독제 용액에 함침될 수 있다. 와이프는 개별적인 블리스터-팩(blister-pack) 또는 랩형(wrapped) 또는 스택형(stacked) 멀티-팩(multi-pack)이 포함되는 당업계에 공지된 임의의 방식으로 포장될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 소화 효소를 포함하는 소독제 조성물이 젤 또는 젤라틴성 위생처리 조성물로 제제화될 수 있다. 소독제 조성물에 더하여, 젤 위생제는 증점제 또는 젤화제를 포함할 수 있고, 이때 "증점제" 및 "젤화제"는 상호교환가능하게 사용된다. 본원에서 사용된 용어 "젤" 또는 "젤라틴성" 위생처리 조성물은 점도가 약 1,000 센티푸아즈 내지 약 100,000 센티푸아즈일 수 있거나, 또는 또 다른 실시양태에서는 2,000 센티푸아즈 내지 50,000 센티푸아즈일 수 있는 액체 소독제 물질을 지칭하지만, 이러한 범위는 제한적인 것으로 의도되지 않는다. 예를 들어, 손에 사용하기 위한 젤은 산업용 세정 또는 소독 목적으로 사용되는 젤에 비해 상당히 덜 점성일 수 있다. 젤화제 또는 증점제의 예로는 천연 고무 예컨대 구아 및 구아 유도체, 합성 중합체, 점토, 오일, 왁스, 알로에 베라 젤, 아크릴레이트 단독중합체, 아크릴레이트 공중합체, 카르보머, 셀룰로스, 셀룰로스 유도체, 알긴, 알긴 유도체, 수불용성 C8-C20 알콜, 카라기난, 훈증 실리카, 이들의 혼합물 등이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다. 젤화제는 젤라틴성 조성물의 약 0.1 중량％ 내지 50 중량％의 양으로 젤라틴성 위생처리 조성물 내에 존재할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 젤화제 는 젤라틴성 조성물의 0.25 중량％ 내지 10 중량％의 양으로 존재한다. 젤화제의 양은 젤화제의 유형 및 원하는 젤 점도가 포함되는 다양한 인자에 좌우될 수 있다. 젤라틴성 위생제는 사람 피부의 위생처리, 예를 들어, 손 위생제 젤, 및 경질 표면 위생처리가 포함되는 다양한 용도를 위해 사용될 수 있다. 한 특정 실시양태에서, 소독제 조성물은 알로에 소독 제제를 형성하도록 천연 알로에 젤과 혼합될 수 있다. 이같은 제제는 화상, 피부 감염, 및 기타 자극에 적용하는데 유용할 것이다. 소독 젤의 원하는 점도에 따라, 알로에는 증점제로서 작용할 수 있거나, 상기 기술된 바와 같은 또 다른 증점제 또는 젤화제를 또한 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 소화 효소를 포함하는 소독제 조성물은 소독 거품제 또는 거품형성 조성물로 제제화될 수 있다. 소독 거품제 또는 거품형성 조성물은 소독제 조성물 및 거품형성제를 포함한다. 생성된 소독 거품제의 원하는 용도 및 특징에 따라 당업계에 공지된 임의의 거품형성제가 사용될 수 있다. 소독제 조성물과 같이, 본 발명의 소독 거품제는 인간 (예를 들어, 손 세척) 및 산업 용도 양쪽 모두에서 사용될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 소화 효소를 포함하는 소독제 조성물은 소독 에어로졸 또는 연무제의 형태일 수 있다. 연무형성(fogging) (열 연무형성으로 또한 지칭됨)은 소독제가 에어로졸화되는 공정이다. 공기 자체, 및 통풍구와 같은 구조물의 접근불가능한 부분이 포함되는 표면 양쪽 모두를 소독하기 위해 일정 기간 동안 소독제의 에어로졸 입자가 공기 내에 현탁된다. 소독제의 에어로졸화된 입자는 입자 크기가 약 5 ㎛ 내지 약 200 ㎛일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 에어로졸화된 입자는 입자 크기가 약 20 ㎛ 내지 약 150 ㎛일 수 있다.
특정 조성물의 소독 능력을 평가하는 방법들이 당업자에게 공지되어 있다. 전형적으로, 공지된 소독제와 비교하여 얼마나 잘 소독하는지를 비교함으로써 소독제의 상대적인 유효성을 측정할 수 있다. 페놀이 한 공지된 소독제 표준물이고, 상응하는 평가 시스템이 "페놀 계수"로 칭해진다. 테스트될 소독제를 표준 미생물, 예를 들어, 이. 콜라이 또는 에스. 아우레우스에 대해 페놀과 비교한다. 페놀보다 더욱 효과적인 소독제는 계수가 > 1이다. 페놀보다 덜 효과적인 것은 계수가 < 1이다. 페놀 계수를 계산하기 위해, 화합물이 테스트 생물을 10분 내에 사멸시키지만 5분 내에는 그렇지 않은 테스트 화합물의 농도를 동일한 조건 하에 테스트 생물을 사멸시키는 페놀의 농도로 나눈다. 페놀 계수는 표준량의 첨가된 유기 물질의 존재 하에 또는 유기 물질의 부재 하에 결정될 수 있다. 한 특정 페놀 계수 분석법은 리델-워커(Rideal-Walker) 방법을 사용한다. 미국 농무부 계수를 제공하는 방법이 미국 농무부에 또한 존재한다. 기타 방법들이 당업자에게 공지되어 있다.
본원에 기술된 바와 같은 소독제는 에스. 아우레우스에 대한 페놀 계수가 > 1, 예를 들어, 1.05, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.75, 2, 2.25, 2.5, 2.75, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18 초과이거나 이보다 높을 수 있다. 일부 경우에, 페놀 계수는 약 2 내지 약 20, 예를 들어, 약 4 내지 약 10, 약 2 내지 약 6, 약 6 내지 약 12, 또는 약 10 내지 약 15 범위이다.
본원에 기술된 바와 같은 소독제는 이. 콜라이에 대한 페놀 계수가 > 1, 예를 들어, 1.05, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.75, 2, 2.25, 2.5, 2.75, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18 초과일 수 있다. 일부 경우에, 페놀 계수는 약 2 내지 약 20, 예를 들어, 약 4 내지 약 10, 약 2 내지 약 6, 약 6 내지 약 12, 또는 약 10 내지 약 15 범위이다.
본원에 기술된 바와 같은 소독제 또는 위생제는 이. 콜라이에 대해 살균성 및/또는 정균성일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 바와 같은 소독제 또는 위생제는 STEC, ETEC 또는 EPEC, 또는 임의의 2가지 또는 3가지 모두에 대해 살균성 및/또는 정균성일 수 있다.
세제
본원에 기술된 하나 이상의 소화 효소를 포함하는 소독제 조성물은 세제로서 또한 제제화될 수 있다. 세제는 세정을 보조하도록 의도되는 물질이다. 세제는 자신의 소독제 능력을 유지하기에 적절한 제제 내의 상기 기술된 바와 같은 하나 이상의 소화 효소를 함유할 수 있고, 임의적인 활성 또는 불활성 성분들, 예를 들어, 효소 안정화제, 추가적인 소독제, 표백제, 비누, 계면활성제, 착색제 및 향료, 연마제, pH 조정제, 산, 알칼리, 또는 가성 화합물, 연수제, 산화제, 현탁화제, 섬유 유연제, 거품형성제 또는 소포제, 점도 조정제, 부식 억제제, 및 형광증백제를 함유할 수 있다. 본원에 기술된 바와 같은 세제는 이. 콜라이에 대해 정균성 및/또는 살균성일 수 있고, 일부 실시양태에서는 STEC, ETEC 또는 EPEC, 또는 임의의 2가지 또는 3가지 모두에 대해 정균성 및/또는 살균성일 수 있다.
하나 이상의 소화 효소를 포함하는 세제 조성물, 특히 물과 함께 사용하기 위해 제조된 것들은 추가적인 성분 예컨대 기름을 '절단'하고 (용해시키고) 표면을 적시기 위한 계면활성제, 문질러 닦기 위한 연마제, pH를 조정하거나 성능 또는 안정성에 영향을 미치기 위한 물질, 물때를 벗기기 위한 산 또는 유기 화합물을 파괴하기 위한 가성 화합물, "경도" 이온의 효과를 중화하기 위한 연수제, 표백, 소독 및 유기 화합물의 파괴를 위한 산화제, 오염물을 현탁액 내에 유지시키는 비-계면활성제 물질, 얼룩 내의 단백질, 지방 또는 탄수화물을 소화하거나 직물 느낌을 변형시키기 위한 효소, 거품을 안정화시키거나 중화하기 위해 세정 계면활성제의 거품형성 성질을 변형시키는 성분, 수용액 또는 젤로서 공급되는 세제에서 용액의 점도를 증가 또는 감소시키거나 다른 성분을 용액 내에 유지시키기 위한 성분, 세정될 물품 또는 사용 전 또는 동안 세제 자체의 미적 성질에 영향을 미치는 성분 예컨대 형광 증백제, 섬유 유연제, 착색제 및 향료, 세제가 사용되는 설비에 대한 손상을 중화시키는 성분 예컨대 부식 억제제, 세제가 무생물 물체에 대해 맨손으로 사용되는 경우 또는 피부를 세정하기 위해 사용되는 경우 피부에 대한 피해를 감소시키거나 피부에 대한 이점을 일으키는 성분, 및 기타 성분의 변질을 방지하는 보존제를 포함할 수 있다.
세제 조성물은 임의의 통상적인 건조 형태, 예를 들어, 바(bar), 정제, 분말, 과립 또는 페이스트일 수 있다. 또한 이는 액체 세제일 수 있다.
통상적인 안정화제, 예를 들어, 폴리올 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 글리세롤, 당 또는 당 알콜, 락트산, 붕산, 또는 붕산 유도체, 예를 들어, 방향족 보레이트 에스테르, 또는 페닐 보론산 유도체 예컨대 4-포르밀페닐 보론산을 사용하여 본 발명의 세제 조성물의 소화 효소(들)이 안정화될 수 있고, 예를 들어 WO 92/19709 및 WO 92/19708에 기술된 바와 같이 조성물이 제제화될 수 있다.
방부제
하나 이상의 소화 효소를 포함하는 조성물의 다양한 실시양태가, 예를 들어, 피부 또는 기타 살아 있는 조직 상의 이. 콜라이를 감소, 박멸 또는 약화시키기 위해, 방부제로서 또한 사용될 수 있다. 방부제는 감염, 패혈증 또는 부패 가능성을 감소시키도록 살아 있는 조직/피부에 적용되는 항미생물 물질이다. 이는 신체 내의 박테리아를 파괴하는 항생제 및 살아 있지 않은 물체 상에서 발견되는 미생물을 파괴하는 소독제와 구별되어야 한다. 일부 방부제는 미생물을 파괴할 수 있는 진정한 살균제(germicide)인 한편 (살균성), 그 밖의 것들은 정균성이고, 미생물의 성장을 방지하거나 억제할 뿐이다.
본원에 기술된 방부제는 병원 또는 의료 환경에서, 예를 들어, 손, 얼굴 또는 신체 세정 제제에서; 수술 처치 전 및 후에 사용하기 위한 방부제로서; 및 상처, 예컨대 외상성 또는 외과수술 상처의 세정 및 처치에서 사용하기 위한 방부제로서의 특정 용도를 발견할 수 있다. 지역사회 환경에서, 방부제는 원외 감염이 염려되는 임의의 환경, 예를 들어, 탁아 환경, 대형 기관, 학교 등에서 유용하다. 방부제는 가정 환경에서 손, 얼굴 또는 신체 세정 제제에서, 또는 상처를 처치하는데 또한 유용할 수 있다.
방부제는 본원에 기술된 바와 같이 다양한 실시양태에서 하나 이상의 소화 효소를 포함할 수 있고, 하나 이상의 활성 또는 불활성 성분, 예컨대 당업자에게 공지된 다른 방부제, 안정화제 (예를 들어, 효소 안정화제), 착색제, 향료, 및 기타 부형제를 임의적으로 포함할 수 있다. 하나 이상의 소화 효소와 함께 포함하기 위한 방부제의 예로는 알콜 (예를 들어, 에탄올, 1- 및 2-프로판올, 또는 이들의 혼합물), 4차 암모늄 화합물 (벤즈알코늄 클로라이드, 세틸 트리메틸암모늄 브로마이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 및 벤즈에토늄 클로라이드), 붕산, 클로르헥시딘 글루코네이트, 과산화물 (예를 들어, 과산화수소, 과산화벤조일); 요오드 및 요오도포르 용액 (예를 들어, 포비딘-요오드), 옥테니딘 디히드로클로라이드, 페놀산(Phenolic) (석탄산) 및 페놀산 유도체 화합물, 염화나트륨, 차아염소산나트륨, 및 차아염소산칼슘이 포함된다.
본원에 기술된 바와 같은 방부제는 이. 콜라이에 대해 살균성 및/또는 정균성일 수 있고, 일부 실시양태에서는 STEC, ETEC 또는 EPEC, 또는 임의의 2가지 또는 3가지 모두에 대해 정균성 및/또는 살균성일 수 있다.
한 실시양태에서, 방부제 조성물은 하나 이상의 소화 효소를 포함하고, 임의적으로 항염증제, 진통제 또는 마취제 중 하나 이상을 포함한다.
항염증제에는 스테로이드성 및 비-스테로이드성 항염증 화합물이 포함될 수 있다. 한 실시양태에서, 방부제 조성물은 하나 이상의 스테로이드를 포함한다. 한 실시양태에서, 방부제 조성물은 비-스테로이드성 항염증 약물인 항염증제를 포함할 수 있다. 적절한 비-스테로이드성 항염증 약물의 비-제한적인 예로는 아스피린 (아나신(Anacin), 아스크립틴(Ascriptin), 바이엘(Bayer), 부페린(Bufferin), 에코트린(Ecotrin), 엑세드린(Excedrin)), 콜린 및 마그네슘 살리실레이트 (CMT, 트리코살(Tricosal), 트릴리세이트(Trilisate)), 콜린 살리실레이트 (아트리로판(Artliropan)), 셀레콕십 (셀레브렉스(Celebrex)), 디클로로페낙 포타슘 (카타플람(Cataflam)), 디클로페낙 소듐 (볼타렌(Voltaren), 볼타렌 XR), 디클로페낙 소듐 + 미소프로스톨 (아스로텍(Arthrotec)), 디플루니살 (돌로비드(Dolobid)), 에토돌락 (로딘(Lodine), 로딘 XL), 페노프로펜 칼슘 (나플론(Nalfon)), 플루비프로펜 (안사이드(Ansaid)), 이부프로펜 (애드빌(Advil), 모트린(Motrin), 모트린 IB, 누프린(Nuprin)), 인도메타신 (인도신(Indocin), 인도신 SR), 케토프로펜 (악트론(Actron), 오루디스(Orudis), 오루디스 KT, 오루바일(Oruvail)), 살리실산마그네슘 (아스리탭(Arthritab), 바이엘 셀렉트(Bayer Select), 도안 환제(Doan's Pill), 메이건(Magan), 모비딘(Mobidin), 모보제식(Mobogesic)), 메클로페나메이트 소듐 (메클로멘(Meclomen)), 메페남산 (폰스텔(Ponstel)), 멜록시캄 (모빅(Mobic)), 나부메톤 (렐라펜(Relafen)), 나프록센 (나프로신(Naprosyn), 나프렐란(Naprelan)), 나프록센 소듐 (앨리브(Aleve), 아나프록스(Anaprox)), 옥사프로진 (데이프로(Daypro)), 피록시캄 (펠덴(Feldene)), 로페콕십 (비옥스(Vioxx)), 살살레이트 (아미제식(Amigesic), 아나플렉스(Anaflex) 750, 다이살시드(Disalcid), 마스리틱(Marthritic), 모노-제식(Mono-Gesic), 살플렉스(Salflex), 살시탭(Salsitab)), 살리실산나트륨, 술린닥 (클리노릴(Clinoril)), 톨메틴 소듐 (톨렉틴(Tolectin), 발데콕십 (벡스트라(Bextra)), 또는 이들의 조합물이 포함된다.
진통제의 비-제한적인 예로는 아세틸살리실산, 코데인, 이부프로펜, 아세트아미노펜, 또는 티트리(tea tree) 오일이 포함된다. 마취제의 비-제한적인 예로는 자일로카인, 프릴로카인 또는 벤조카인이 포함된다.
후보 방부제 조성물을 테스트하는 예시적인 방법이 하기에서 제공된다. 당업자는 방부제 조성물을 테스트하는 다른 방법들이 당업계에 공지되어 있고 후보 방부제 조성물을 테스트하는데 또한 적절하다는 것을 이해할 것이다.
이. 콜라이와 같은 미생물 세포를 사멸시키거나 이의 성장을 억제하는 후보 방부제 조성물의 능력을 결정하는 시험관내 방법들이 당업계에 주지되어 있다. 일반적으로, 이러한 방법들은 관심 세포의 배양물을 다양한 농도의 후보 방부제 조성물과 접촉시키는 단계 및 세포 배양물의 성장을 미처리 대조군 배양물과 비교하여 모니터링하는 단계를 포함한다. 원한다면, 공지된 항미생물제와 접촉된 세포를 포함하는 제2 대조군 배양물이 이같은 테스트에 또한 포함될 수 있다.
예를 들어, 미생물 세포의 성장을 억제하는 후보 방부제 조성물의 능력을 방부제 조성물에 대한 최소 억제 농도 (MIC)의 측정에 의해 쉽게 결정할 수 있다. MIC는 생물의 성장을 미리 정해진 정도로 억제하는 최저 농도로서 정의된다. 예를 들어, MIC100 값은 생물의 성장을 완전히 억제하는 최저 농도로서 정의되는 한편, MIC90 값은 90％ 만큼 성장을 억제하는 최저 농도로서 정의되고, MIC50 값은 50％ 만큼 성장을 억제하는 최저 농도로서 정의된다. MIC 값은 때때로 범위로서 표현되고, 예를 들어, 방부제 조성물에 대한 MIC100이 성장이 관찰되지 않는 농도로서 또는 성장이 관찰되지 않는 농도와 바로 이어지는 희석물의 농도 사이의 범위로서 표현될 수 있다.
후보 방부제 조성물에 대한 항균 MIC를 브로스 대량희석(macrodilution) 또는 미량희석(microdilution) 분석법을 사용하여 측정할 수 있다 (문헌 [Amsterdam, D. (1996) "Susceptibility testing of antimicrobials in liquid media", pp.52-111., Loman, V., ed. Antibiotics in Laboratory Medicine, 4th ed. Williams and Wilkins, Baltimore, MD] 참조). 표준화된 항균 감수성 테스트가 임상 실험 규정에 대한 국립 위원회 (NCCLS)에서 [NCCLS, 2000; 문서 M7-A58]로서 제공된다.
고전적인 브로스 미량희석 방법에서, 후보 방부제 조성물이 덮개가 있는 무균성 96웰 미량역가 플레이트에서 배양 배지 내에 희석된다. 접종 후 미량역가 플레이트의 각각의 웰이 적합한 개수의 콜로니 형성 단위 (CFU)AnI (전형적으로, 약 5×105 CFU/㎖)를 함유하도록, 단일 박테리아 콜로니의 철야 배양물을 무균성 배지 내에 희석한다. 배양 배지 단독 (박테리아를 함유하지 않음)이 각각의 플레이트에 대한 음성 대조군으로서 또한 포함되고, 공지된 항생제가 종종 양성 대조군으로서 포함된다. 이어서, 접종된 미량역가 플레이트를 적합한 온도 (예를 들어, 16-48시간 동안 35℃-37℃)에서 인큐베이션한다. 그 후, 각각의 웰의 혼탁도를 시각적인 검사에 의해 및/또는 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 595 nm 또는 600 nm에서 흡광도 또는 광학 밀도 (OD)를 측정함으로써 결정하고, 박테리아 성장 정도의 지시물로서 사용한다.
항미생물 효과는 단일 농도의 후보 방부제 조성물로의 처리에 의한 미리 정해진 기간에 걸친 소정의 미생물의 성장의 백분율 (％) 억제로서 또한 표현될 수 있다. 이러한 방법은, 예를 들어, 더욱 심층적인 테스트, 예컨대 MIC 결정 또는 생체내 테스트를 수행하기 전에, 미생물 성장을 억제하는 방부제 조성물의 능력의 신속한 평가 방법을 제공한다.
이. 콜라이 박테리아를 사멸시키거나 이의 성장을 억제하는 본 발명의 소독제, 세제, 위생제 및 방부제 조성물 중 임의의 것의 능력을 상기 기술된 다양한 방법들이 포함되는 당업계에 주지된 방법들을 사용하여 테스트할 수 있다. 특정 박테리아에 대해 조성물을 테스트하기 위한 방법 및 프로토콜을, 예를 들어, 문헌 [Official Methods of Analysis of the AOAC, 15th Ed., Arlington Virginia 22201, USA (Association of Official Analytical Chemists (AOAC), Inc. 1990)], [Designation: E 1054-91 "Practices for Evaluation Inactivators of Antimicrobial Agents Used in Disinfectant, Sanitizer, Antiseptic, or Preserved Products" (American Society for Testing and Materials (ASTM), 1991)]에서 확인할 수 있다. 당업계에 또한 공지된 바와 같이, 시험관내 타임-킬(Time-Kill) 평가를 문헌 [Draft European Standard, prEN 12054, "Chemical Disinfectants and Antiseptics - Products for Hygienic and Surgical Handrub and Handwash - Bactericidal Activity - Test Method and Requirements (1995)"]에 기술된 방법들의 변형을 사용하여 수행할 수 있다. 사용될 수 있는 추가적인 방법들에는 로그 감소 테스트, 증식 테스트, AOAC 사용 희석 테스트, 또는 억제 구역 테스트가 포함된다. 기타 방법들이 하기 실시예에 기술되어 있다.
키트
본원에서 키트가 또한 제공된다. 전형적으로, 키트는 하나 이상의 본원에 기술된 바와 같은 조성물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 키트는 하나 이상의 전달 또는 투여 시스템, 예를 들어, 상기 제공된 바와 같은 조성물을 전달 또는 투여하기 위한 시스템, 및/또는 키트 사용을 위한 지침서 (예를 들어, 환자를 치료하기 위한 설명서; 표면을 소독하기 위한 설명서)를 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 키트는 본원에 기술된 바와 같은 조성물, 및 표지, 예를 들어, 내용물이 이. 콜라이에 감염된 환자에게 투여되어야 한다는 것을 가리키는 표지, 또는 조성물을 소독제, 위생제, 세제 또는 방부제로서 사용하는 방법에 관한 표지를 포함할 수 있다.
사용 방법
앞서 기술된 제약 조성물 (예를 들어, 항생제 조성물)은 동물, 예를 들어, 포유동물 및 조류에서 이. 콜라이 감염을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 특히, 제약 조성물은 이같은 감염의 하나 이상의 증상 및 부작용을 완화시키는데 및/또는 감염을 야기하는 이. 콜라이 박테리아를 감소 또는 박멸시키는데 사용될 수 있다. 제약 조성물은 앞서 기술된 바와 같이 임의의 적합한 형태일 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 기술된 항생제 조성물은 감염된 상처 또는 병변, 예를 들어, 외상 또는 외과수술로부터 초래된 상처를 치료하는데 사용된다. 이같은 사용은 흉터형성을 감소시킬 수 있고, 상처가 감염된 환자에서 상처 치유를 촉진할 수 있다. 제약 용도용으로 제제화된 조성물은 예방적으로, 예를 들어, 방부제로서 또한 사용될 수 있다. 이같은 조성물들은 이. 콜라이 감염을 예방하기 위한 외과수술 절개부위 및 기타 상처의 예방적 처치에서 특정 용도가 있다.
본원에서 제공되는 소화 효소는 이. 콜라이 박테리아에 의한 감염과 관련된 또는 이. 콜라이 박테리아가 연루된 다양한 질환 및 장애를 치료하는데 사용될 수 있다. 특정 실시양태에는 의료 기기 또는 보철물, 예를 들어, 카테터, 이식물, 인공 심장 판막, 인공 관절 등과 관련된 감염이 포함된다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 소화 효소를 포함하는 조성물이 기기 제작 시에, 또는 기기의 제작 후 삽입 전에 의료 기기 상에 코팅될 수 있다.
외과수술 상처, 특히 외래 물질, 예를 들어, 봉합사와 관련된 상처가 본원에서 제공되는 조성물로 또한 치료될 수 있다. 모든 병원내 감염의 많게는 71％가 외과수술 환자에서 발생하고, 이의 40％는 수술 부위에서의 감염이다. 감염을 방지하려는 노력에도 불구하고, 500,000회 내지 920,000회의 외과수술 상처 감염이 매년 미국에서 수행되는 약 230만 회의 외과 시술을 악화시키는 것으로 추정된다.
소화 효소 단독 또는 항생제, 마취제 또는 항염증제와 조합된 소화 효소가 상처 봉합 전 및 동안에 연고, 크림 또는 액체로서 상처 부위에 적용될 수 있거나 또는 액체로서 상처 내에 적용될 수 있다. 봉합 후, 하나 이상의 소화 효소를 포함하는 조성물이 드레싱 교체 시 적용될 수 있다. 감염된 상처에 대해, 조성물은 국소적으로 및/또는 전신으로 적용될 수 있다.
골수염의 초기 급성 발병에서, 뼈에 대한 혈관 공급이 주변 조직 내로 확장되는 감염에 의해 손상된다. 이러한 괴사성 및 허혈성 조직 내에서, 강한 숙주 반응, 외과 수술 및/또는 항생제 요법 후에도 박테리아를 박멸시키기 어려울 수 있다. 원인이 되는 주요 생물은 SA 및 이. 콜라이이다.
소화 효소가 단독으로 또는 다른 항생제와 조합되어 전신 투여될 수 있다. 치료는 기간이 2-6주일 수 있다. 항생제는 연속 주입 또는 낮 동안의 다중 투여로서 제공될 수 있다. 하나 이상의 소화 효소를 포함하는 조성물이 관절 치환 시술을 위한 항생제-코팅 비드로서 또는 항생제-함침 시멘트로서 사용될 수 있다.
면역손상 숙주에서의 패혈증의 치료 또는 예방이 또한 제공된다. 화학요법-유도 과립구감소증 및 장기 또는 골수 이식과 관련된 면역억제에 의해 면역손상된 환자에서의 감염 치료는 상당한 챌린지(challenge)를 나타낸다. 중성구감소증 환자는 박테리아 감염에 대해 특히 감수성이고, 따라서 감염이 예상된다면 가능한 병원체를 다루도록 항생제 요법이 즉각적으로 개시되어야 한다. 과립구감소증 환자에서 감염을 야기할 수 있는 생물은 SA 및 이. 콜라이이다.
바람직하게는 소화 효소 조성물 단독 또는 항생제와 조합된 소화 효소 조성물이 2-6주 기간 동안 경구 또는 전신 투여된다. 소화 효소는 연속 주입으로서 또는 낮 동안의 다중 투여를 통해 제공될 수 있다.
본원에 기술된 바와 같은 소독제, 위생제, 및 세제 조성물은 살아 있지 않은 표면에 이같은 표면 상의 이. 콜라이를 감소 또는 박멸시키는데 적합한 양 및 방식으로 적용될 수 있고, 따라서 이. 콜라이 전파 및/또는 감염력을 감소시키거나 방지할 수 있다. 치료의 농도, 시기결정, 및 빈도는 당업자에 의해 결정될 수 있는 파라메터이다.
병원 및 의료 환경에서 사용되는 다양한 의료 기기가 포함되는 임의의 표면이 기술된 조성물로 소독될 수 있다. 본원에서 사용된 "의료 기기"는 환자에서 또는 환자에 대해 사용하기 위한 임의의 기기, 예컨대 이식물 또는 보철물을 지칭한다. 이같은 기기에는 인공 혈관 이식물, 혈액 모니터링 기기, 인공 심장 판막, 외과용 메스, 나이프, 가위, 스패튤라, 신장기, 클립, 족집게, 검경, 견인기, 봉합사, 외과수술용 메시, 끌, 드릴, 레벨, 줄, 톱, 스플린트, 캘리퍼, 클램프, 집게, 후크, 랜싯, 바늘, 캐뉼러, 큐렛, 누르개, 확장기, 엘리베이터, 교합기, 추출기, 프로브, 스테이플, 밸브, 카테터, 스텐트, 튜빙, 볼, 트레이, 스펀지, 올가미, 스푼, 주사기, 심박조율기, 나사, 플레이트 또는 핀이 비제한적으로 포함된다.
대형 및 소형 표면 (바닥, 탁자, 기저귀 갈이용 탁자, 침대, 통풍 시스템, 욕조, 문고리, 카운터, 식품 서비스 표면 등)이 포함되는, 이. 콜라이가 살고 있을 것으로 의심되는 기타 지역사회 및 병원 또는 의료 표면이 소독될 수 있다. 조성물은 손 및 신체 세정에서, 예를 들어, 지역사회 환경, 병실 또는 화장실의 진입 지점에서 또한 용도가 있을 수 있다.
본원에서 제공되는 조성물은 통상적인 소독제의 방식으로 또는 미생물이 바람직하지 않은 임의의 상황에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 표면 소독제로서, 의료 기기용 코팅제에서, 의류용 코팅제에서, 예컨대 박테리아의 성장을 억제하거나 모기를 퇴치하기 위해, 공기 정화용 필터에서, 예컨대 비행기 상에서 또는 지역사회 또는 병원 환경에서, 정수 시스템에서, 샴푸 및 비누의 구성물로서, 식품 보존제, 화장품 보존제, 배지 보존제로서, 제초제 또는 살충제에서, 건축 자재의 구성물로서, 예컨대 실리콘 밀폐제에서, 및 동물 제품 프로세싱, 예컨대 동물 가죽의 경화에서 또는 도살장에서 사용될 수 있다.
이러한 목적을 위해, 전형적으로, 소화 효소 단독 또는 다른 소독제 또는 세제와 조합된 소화 효소가 조성물 내에 포함되고, 적합한 적용 도구로 적용된다. 또한 이는 공기 필터에 대한 것과 같이 제작 동안 물질 내로 혼입 또는 함침될 수 있거나, 또는 다른 방식으로 물질 또는 물체에 적용될 수 있다.
예를 들어, 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 조성물이, 예를 들어 물질의 제작 동안 또는 나중에, 물질과 혼합될 수 있다. 또한, 조성물이 제작 동안에 또는 나중에 물질의 표면에 적용될 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "적절한 물질"은 소화 효소가 물질 상에, 물질에 또는 물질 내에 적용 또는 혼입됨으로써 물질 내/상에 항미생물 활성이 혼입될 수 있는 임의의 물질을 의미한다. 예를 들어, 붕대 상의 거즈 패드가 거즈 내 또는 거즈 상의 하나 이상의 소화 효소를 포함하는 조성물과 함께 제작될 수 있고/있거나, 하나 이상의 소화 효소를 포함하는 연고가 거즈에 적용됨으로써 항미생물 활성이 거즈에 혼입될 수 있다. 소화 효소가 사용될 수 있는 적절한 물질의 예로는 식품, 액체, 의료 기기 (예를 들어 외과 수술용 장치), 비드, 필름, 단섬유, 부직포, 스펀지, 헝겊, 편물, 짧은 섬유, 튜브, 중공 섬유, 인공 장기, 카테터, 봉합사, 막, 붕대, 및 거즈가 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다. 소화 효소는 의료, 건강, 식품 안전성, 또는 환경 세정 활성에서 사용하기에 적절한 수많은 기타 유형의 물질 내로 적용 또는 혼합될 수 있다.
수의학 용도
제약 또는 소독제/위생제, 세제 또는 방부제 양식의 본원에 기술된 조성물은 다양한 수의학 용도에서 또한 사용될 수 있다. 예를 들어, 개, 고양이 및 소가 포함되는 다수의 포유동물이 이. 콜라이로 감염될 수 있거나, 또는 이러한 박테리아의 보균체(carrier)로 작용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물이 감염을 치료하기 위해 또는 인간이 포함되는 다른 동물에의 전파를 방지하기 위해 이. 콜라이로 감염된 또는 이. 콜라이를 보균할 것으로 의심되는 동물을 치료하는데 사용될 수 있다. 소독제 및 세제 조성물이 동물 거처 및 동물과 접촉되는 설비를 처리하는데 사용될 수 있는 한편, 방부제 및 항생제 제제가 감염을 예방 또는 치료하기 위해 동물을 처치하는데 사용될 수 있다.
예를 들어, 본원에서 제공되는 소화 효소가 유선염, 특히 젖소에서의 유선염의 예방 및 치료에 사용될 수 있지만, 임의의 유선염이 본원에서 제공되는 소화 효소를 사용하여 치료될 수 있다. 젖소에서의 유선염은 염증성 박테리아 감염, 기계적 외상 또는 화학적 외상에 응답한 유선의 염증이다. 접촉전염성 유선염은 에스. 아우레우스 및 스트렙토코칼 아갈락티아에(Streptococcal agalactiae)에 의해 주로 야기되는 것으로 생각된다. 환경적 유선염은 케이. 뉴모니아에(K. pneumoniae), 이. 콜라이, 클레브시엘라 옥시토카(Klebsiella oxytoca), 엔테로박터 아에로게네스(Enterobacter aerogenes), 스타필로코칼 우베리스(Streptococcal uberis), 스타필로코칼 보비스(Streptococcal bovis), 및 스트렙토코칼 디스갈락티아(Streptococcal dysgalactia)를 포함하지만 이에 한정되지 않는 다양한 상이한 박테리아에 의해 야기될 수 있다.
일부 실시양태에서, 소 유선염의 예방은 매일 유두를 하나 이상의 소화 효소를 포함하는 용액에 침지시키는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 소화 효소를 포함하는 용액은 하나 이상의 추가적인 항생제를 추가로 포함할 수 있다. 감염이 발생한 경우, 하나 이상의 소화 효소의 유방내 주입이 실행될 수 있다. 상기와 같이, 추가적인 항생제가 소화 효소와 함께 또한 투여될 수 있다. 전형적으로, 소화 효소는 유방내 주사에 의해 투여된다; 그러나, 효과적인 투여량이 비경구 투여에 의해, 피하 투여에 의해, 이식물에 의해, 그리고 또한 침지에 의해 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 소 유선염이 유효량의 하나 이상의 소화 효소를 암소에게 투여함으로써 치료될 수 있다. 무리 내의 모든 소가 소화 효소 조성물로 처치된다는 점에서 투여가 예방적 투여일 수 있거나, 또는 개별적인 암소에서 감염이 발생한 경우에 투여가 발생할 수 있다.
에스. 아우레우스 (본원에서 SA로 또한 지칭됨) 박테리아 및 이. 콜라이 박테리아의 도입이 소고기, 가금류, 어류 및 돼지고기 제품의 제조 동안에 발생할 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 동물의 장 내의 이. 콜라이 또는 SA 박테리아의 존재를 감소시키기 위해 동물 (예를 들어, 소, 닭, 칠면조, 어류 또는 돼지)에게 하나 이상의 소화 효소를 투여하는 것을 통해 감염 감소가 제공될 수 있다. 주사가 포함되는 임의의 이용가능한 방법 및 먹이 내에 하나 이상의 소화 효소를 도입하는 것을 통해서 투여가 일어날 수 있다.
일부 실시양태에서, 동물에게 하나 이상의 소화 효소를 투여하는 것이 이러한 동물로부터 다른 동물 또는 인간에게 SA 박테리아 또는 이. 콜라이가 전파되는 것을 방지하거나 감소시키기 위해 사용될 수 있다. 당업계에 공지된 임의의 이용가능한 방법을 통해 소화 효소의 투여가 달성될 수 있다.
식품 용도
소고기, 가금류, 어류 및 돼지고기의 SA 또는 이. 콜라이 감염을 방지하는 방법이 본원에서 또한 제공된다. 소고기 가공은 통상적인 오염 지점이다. 도살 공정 동안, 가죽 상의 대변 물질 또는 장의 내용물이 고기와 혼합될 수 있어, 따뜻하고 습한 조건에서 박테리아가 번성하도록 한다. 그 후, 감염된 부분이 분쇄되면, 박테리아가 절단부의 표면으로부터 분쇄된 덩어리의 내부로 이동한다. 추가적으로, 분쇄된 소고기의 생산에서, 여러 소로부터의 고기가 종종 함께 분쇄되어, 단일 동물로부터의 오염이 분쇄된 소고기의 전체 로트를 감염시킬 수 있게 한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 소의 장 내의 박테리아의 존재를 감소시키기 위해 소에게 하나 이상의 소화 효소를 투여하는 것을 통해 감염 감소가 제공될 수 있다. 주사가 포함되는 임의의 이용가능한 방법 및 먹이 내에 하나 이상의 소화 효소를 도입하는 것을 통해서 투여가 일어날 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 도살 및 분쇄 동안의 고기 오염의 감소가 본원에서 제공되는 바와 같은 하나 이상의 소화 효소를 함유하는 스프레이의 사용을 통해 제공될 수 있다. 이같은 스프레이는, 예를 들어, 도살 및 분쇄 기구의 소독에서 또는 분쇄육 자체의 소독에서 사용될 수 있다. 상기 기술된 방법들은 가금류, 어류 및 돼지고기 제품의 도살 및 제조 동안 추가로 사용될 수 있다 (예를 들어, 도살 전에 가금류, 어류 및/또는 돼지에게 하나 이상의 소화 효소를 투여하는 것을 통해).
이. 콜라이 및 SA 박테리아는 세정되지 않은 과일 또는 채소를 통해 또한 확산될 수 있다. 따라서, 신선한 과일 및 채소를 본원에서 제공된 바와 같은 하나 이상의 소화 효소를 포함하는 용액, 세척액, 에어로졸, 연무제, 젤 또는 분말을 사용하여 세척하는 방법이 본원에서 또한 제공된다. 농산물 세척제는 농산물의 표면을 씻기 위해 사용되는 용액이고, 전형적으로 약 30초 내지 약 5분 동안 농산물과 접촉된다. 농산물 침지액은 농산물 물품이 약 30초 내지 약 30분의 시간 동안 함침되는 용액이다. 그러나, 이러한 용어들 및 용액은 달리 구별되지 않는 한 상호교환가능하게 사용될 수 있다. 농산물이 세척 또는 침지되는 온도가 농산물 상의 박테리아를 감소시키거나 불활성화시키는데 필요한 시간의 길이에 영향을 미칠 것으로 이해되고, 이때 온도가 더 따뜻할수록 처리에 필요한 시간이 더 짧아진다.
본원에 기술된 세척 또는 침지 용액은, 비제한적으로, 소비자 수준 (가사)에서, 상업용 식품 제조 환경에서, 쥬스로 만들기 전의 과일 및/또는 채소에 대해, 도매업자 또는 소매업자에 의해, 및/또는 수확, 육류 포장 공장 또는 도살장, 어선 등의 수준에서, 과일, 채소, 미가공 절단육 제품, 어류, 조개의 표면 상의 박테리아 개수, 특히 박테리아 병원체 개수를 감소시키는데 사용될 수 있다. 본 발명의 방법은 신선한 과일 및 채소의 표면 상의 이. 콜라이를 불활성화시키는데 특히 유용하다.
활성 평가 방법
본원에 기술된 조성물을 당업자에게 공지된 방법에 의해 다양한 활성에 대해 평가할 수 있다. 예를 들어, 효소 활성을 표준 효소 분석법을 사용하여 평가할 수 있다. 상기 기술된 바와 같이, 당업자에게 공지된 방법에 의해 조성물의 최소 억제 농도 (MIC)를 또한 평가할 수 있다. 페놀 계수가 포함되는 기타 분석법이 또한 당업자에게 주지되어 있다. 하기의 실시예를 또한 참조한다.
실시예
예시적인 액체 조성물
약 200 USP 유닛/㎎의 프로테아제, 약 40 USP 유닛/㎎의 리파제 및 약 250 USP 유닛/㎎의 아밀라제를 함유하는 건조 췌장 효소 조성물을 다양한 희석제 (물, 염수, 포스페이트 완충 용액, pH 안정화 용액)으로, 그리고 임의적으로 기타 활성 또는 불활성 첨가물 (효소 안정화 시스템, 완충제, 착색제, 위생제, 세제, 소독제, 방부제)로 희석하여, 본원에 기술된 바와 같은 용도를 위한 예시적인 액체 조성물을 형성시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 건조 효소 조성물은 효소조성물 1 ㎎:전체 희석제 1 ㎖ 내지 효소 조성물 1 ㎎:전체 희석제 10,000 ㎖의 범위, 또는 이들 사이의 임의의 값, 예를 들어, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:20, 1:50, 1:100, 1:200, 1:500, 1:1000, 1:5000, 또는 1:10,000의 건조 효소 조성물 ㎎ 대 전체 희석제 ㎖의 비율로 희석될 수 있다.
예시적인 고체 조성물
약 200 USP 유닛/㎎의 프로테아제, 약 40 USP 유닛/㎎의 리파제 및 약 250 USP 유닛/㎎의 아밀라제를 함유하는 건조 췌장 효소 조성물을 다양한 활성 또는 불활성 건조 성분 및 첨가물 (예를 들어, 건조 세제, 소독제, 방부제, 및 위생제, 예컨대 알킬 에톡실레이트 술페이트, SDS, 소듐 라우레트 술페이트, 도데실벤젠, 소듐 4-도데실벤젠술포네이트, 효소 안정화 시스템, 부형제, 착색제)과 혼합하여 예시적인 고체 조성물을 형성시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 건조 효소 조성물은 효소 조성물 1 ㎎:전체 첨가물 1 ㎎ 내지 효소 조성물 1 ㎎:전체 첨가물 10,000 ㎎의 범위, 또는 이들 사이의 임의의 값, 예를 들어, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:20, 1:50, 1:100, 1:200, 1:500, 1:1000, 1:5000, 또는 1:10,000으로 전체 첨가물 ㎎과 혼합될 수 있다.
예시적인 국소 제제
약 200 USP 유닛/㎎의 프로테아제, 약 40 USP 유닛/㎎의 리파제 및 약 250 USP 유닛/㎎의 아밀라제를 함유하는 건조 췌장 효소 조성물이 국소 제약 제제에 적합한 다양한 담체와 약 1 ㎎의 효소 조성물 대 1 ㎎의 담체 내지 약 1 ㎎의 효소 조성물 내지 약 200 ㎎의 담체 범위의 비율 또는 이들 사이의 임의의 비율 (예를 들어, 1:2, 1:4, 1:5, 1:10, 1:20, 1:30, 1:40, 1:50, 1:75, 1:100, 1:150)로 혼합될 수 있다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 1:25 비율이 사용되고, 담체는 광유이다.
박테리아 한도 테스트 - 살균 및 정균 성질의 평가
본 발명가들은 약 200 USP 유닛/㎎ 프로테아제 활성, 약 40 USP 유닛/㎎의 리파제 활성 및 250 USP 유닛/㎎의 아밀라제 활성을 포함하는 건조 돼지 췌장 효소 조성물에 대한 박테리아 한도 테스트 과정 중에 이. 콜라이 박테리아가 이러한 물질의 다양한 희석물의 존재 하에 성장하지 않는다는 것을 뜻밖에 발견하였다. 이. 콜라이로 "스파이킹(spiking)"된 양성 대조군으로부터의 이. 콜라이 CFU의 회수는 일관적으로 낮음 내지 부재였다. 캡슐화되지 않은 형태 및 지질로 캡슐화된 형태 (조성물 중량의 20％ 콩기름) 양쪽 모두의 건조 조성물의 희석물 박테리아 한도 테스트는 알려진 개수의 CFU의 이. 콜라이가 첨가된 양성 대조군으로부터의 박테리아의 최소 회수 내지 회수 없음을 나타냈다. 이같은 회수 방법 동안 회수가 없는 것은 조성물의 정균성 및/또는 살균성 성질을 시사한다.
방법 및 물질
샘플 물질 - 돼지 (수스 스크로파(Sus scrofa))로부터 단리된 캡슐화되지 않은 돼지 췌장 효소 농축물 (uPEC)이 약 200 U/㎎ 프로테아제 활성, 40 U 리파제 활성/㎎ 및 250 U의 아밀라제 활성/㎎을 함유하도록 시판원 (사이언티픽 프로틴 랩스(Scientific Protein Labs))에 의해 제작되었다. 이러한 물질의 지질로 캡슐화된 버젼 (ePEC)을 변형된 유동층 공정 및 완전히 경화된 고도로 정제된 유기 오일 (완전히 경화된 콩기름)을 사용함으로써 수득하였고, 상기 오일은 최종 입자의 약 20％의 중량 백분율로 효소 입자를 코팅하도록 사용되었다.
방법: ePEC 및 uPEC 양쪽 모두에 미생물의 검출을 위한 표준 미생물 분석이 진행되었다. 양쪽 조성물 모두 USP 방법에 따른 미생물 한도 테스트(Microbial Limits Testing)를 사용하여 어떠한 유의한 오염도 나타내지 못했다. 추가적으로, 양쪽 샘플은 살모넬라(Salmonella) 종 및 이. 콜라이에 대해 음성/10 g이었다. 간략하게, 미생물학적 적절성에 대한 테스트 조성물의 검사 (즉, 생육성 미생물의 전체 개수 및 특정 생물로부터의 해방의 추정)를 위한 절차가 문헌 [USP, chapter 61, "Microbial Limit Tests"]에 개요되어 있다. USP 61에는 테스트 조성물 자체가 생육성 생물의 증가를 더 이상 억제하지 않는 테스트 파라메터가 결정되는 예비 테스트가 개요되어 있다. 문헌 [USP 1227, "Validation"]가 회수 방법을 평가하는 설명서를 또한 제공한다. 전체 호기 미생물 카운트(Total Aerobic Microbial Count), 이. 콜라이 및 살모넬라 종을 평가하기 위한 방법이 수행되었다.
전체 호기 미생물 카운트: 테스트 희석물의 제조 - ePEC 및 uPEC의 벌크 희석물을 4％ 폴리소르베이트 20 및 0.5％ 레시틴을 함유하는 트립틱 소이(Tryptic Soy) 브로스에서 1:10, 1:50, 1:100 및 1:200으로 제조하였다. 그 후, 벌크 테스트 샘플 희석물을 분리된 10 ㎖ 분취량으로 분할하고, 여기에 낮은 개수의 콜로니 형성 단위 (CFU<100/㎖)의 적합한 미생물 (에스. 아우레우스, 피. 아에루기노사(P. aeruginosa), 이. 콜라이, 에스. 엔테리카)을 접종하였다. 1 ㎖의 접종된 분취량을 적합한 고체 배지 (한천)을 사용하여 이중으로 플레이팅하였다. 테스트 샘플과 유사한 방식으로 양성 대조군을 제조하고, 접종하고, 플레이팅하였다. 음성 대조군을 제조하고, 무균성 시약을 접종하고, 테스트 샘플과 유사한 방식으로 플레이팅하였다. 플레이트를 30℃ 내지 35℃에서 2일 동안 인큐베이션하였다. 기간 말기에, 회수를 계산하였다. 접종된 생물의 회수는 테스트 조성물에 의한 성장 억제를 나타내지 않기 위해 양성 대조군의 70％ 이상이어야 한다. 트리페닐테트라졸륨 클로라이드가 플레이트를 카운팅하는데 사용되었다.
살모넬라 종에 대한 테스트 - 4％ 폴리소르베이트 20 및 0.5％ 레시틴을 함유하는 락토스 브로스로 제조된 희석물에 ≤ 100 CFU의 살모넬라 엔테리카를 접종하였다. 접종된 희석물을 30℃ 내지 35℃에서 24시간 동안 인큐베이션한 후, 1 ㎖를 셀레나이트 시스틴(Selenite Cystine) 브로스 및 테트라히오네이트(Tetrahionate) 브로스 양쪽으로 옮겼다. 선택적 브로스들을 18시간 동안 30℃ 내지 35℃에서 인큐베이션한 후, 브릴리언트 그린(brilliant green), 비스무트 술파이트 및 자일로스 라이신 데옥시콜레이트 한천에 스트리킹하였다. 선택적 한천 플레이트들을 30℃ 내지 35℃에서 24시간 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 살모넬라 종의 콜로니 특징에 대해 관찰하였다. 관찰되는 경우, 대표적인 콜로니가 살모넬라 종인 것으로 API 20e 생화학적 확인 테스트를 사용하여 확인되었다.
이. 콜라이에 대한 테스트 - 4％ 폴리소르베이트 20 및 0.5％ 레시틴을 함유하는 락토스 브로스로 제조된 희석물에 ≤ 100 CFU의 이. 콜라이를 접종하였다. 접종된 희석물을 30℃ 내지 35℃에서 24시간 동안 인큐베이션한 후, 맥콘키(MacKonkey) 한천에 스트리킹하였다. 플레이트를 이. 콜라이의 콜로니 특징에 대해 관찰하였다. 관찰되는 경우, 대표적인 콜로니가 이. 콜라이인 것으로 API 20e 생화학적 확인 테스트를 사용하여 확인되었다.
결과
전체 호기균 카운트: 코팅되지 않은 PEC (uPEC)를 사용한 테스트 결과가 하기 표 1에서 제시된다. 제시된 바와 같이, 1:50, 1:100 및 1:200의 희석물에 대해, 에스. 아우레우스의 백분율 회수는 0％였고, 이는 에스. 아우레우스의 uPEC의 살균 및/또는 정균 작용을 입증한다.
Figure 112011060584458-pct00001
이. 콜라이에 대한 uPEC 백분율 회수가 표 1에서 또한 제공된다. 1:50의 희석물에 대해 회수는 0％였고, 1:100의 희석물에 대해 회수는 2％였으며, 1:200의 희석물에 대해 회수는 2％였다.
에스. 엔테리카에 대한 uPEC 백분율 회수가 표 1에서 또한 제공된다. 1:50의 희석물에 대해 회수는 73％였고, 1:100의 희석물에 대해 회수는 94％였으며, 1:200의 희석물에 대해 회수는 85％였다.
지질로 캡슐화된 PEC (ePEC)를 사용한 테스트 결과가 하기 표 2에서 제공된다. 제시된 바와 같이, 1:50 희석물에 대해 에스. 아우레우스의 회수는 29％였고, 1:100의 희석물에 대해서는 회수가 0％였으며, 1:200에 대해서 에스. 아우레우스의 백분율 회수가 또한 0％였다.
Figure 112011060584458-pct00002
이. 콜라이에 대한 ePEC 백분율 회수가 표 2에서 또한 제공된다. 1:50의 희석물에 대해 회수는 32％였고, 1:100의 희석물에 대해 회수는 17％였으며, 1:200의 희석물에 대해 회수는 78％였다.
에스. 엔테리카에 대한 ePEC 백분율 회수가 표 2에서 또한 제공된다. 1:50의 희석물에 대해 회수는 87％였고, 1:100 및 1:200의 희석물에 대해서는 테스트가 수행되지 않았다.
표 1 및 2에 보고된 바와 같이 양성 대조군은 모든 미생물 배양물에 대한 성장 배지가 효과적으로 기능하고 있었음을 명확하게 나타낸다. 표 1에서, uPEC 조성물이 에스. 아우레우스 및 이. 콜라이 양쪽 모두에 대해 고도로 효과적이었음을 볼 수 있다. 이는 양성으로 스파이킹된 대조군이 양성 회수의 USP 기준 (스파이킹된 샘플 CFU의 70％ 이상이 회수됨)을 충족시키지 못했다는 사실에 의해 입증된다.
정균/살균 활성이 종 특이성을 나타냈다는 것을 주지하는 것이 또한 중요하다. 코팅된 PEC 및 코팅되지 않은 PEC 양쪽 모두 에스. 엔테리카의 샘플은 우수한 회수를 나타냈다. 박테리아는 공통적인 세포 벽 및 막 구조 예컨대 지질 및 펩티도글리칸을 공유하기 때문에, 이러한 결과들이 단백질과 같은 더욱 종 특이적인 세포 성분의 민감성을 가리키는 것이 가능하다. 리파제 또는 아밀라제 작용 단독이 박테리아 사망 또는 성장 억제를 유도하는데 충분하였다면, 이같은 강건한 수준의 에스. 엔테리카의 회수를 볼 수 있지 않았을 것이다. 에스. 아우레우스 및 이. 콜라이 내의 종 특이적 단백질(들)이 유사한 펩티드 서열 및 적합한 국소적인 3차 구조를 공유하여 PEC 내에 존재하는 프로테아제들 중 하나 또는 여럿에 의한 효소 공격을 허용하고, 이어지는 박테리아 파괴에 이르는 것이 가능하다. 그러나, 이러한 결과들은 박테리아 세포 벽 및 막에 대한 리파제 및 아밀라제에 의한 작용이 적합한 1차 및 3차 구조를 지니는 세포외 또는 막통과 단백질을 먼저 노출시켜 이들을 PEC 프로테아제들 중 하나 또는 다수에 의한 효소 분해에 적합하게 하는 다중-단계 이벤트를 배제하지 않는다.
이러한 결과들은 지질로 코팅된 PEC 및 코팅되지 않은 PEC 양쪽 모두에 대해 에스. 아우레우스 및 이. 콜라이에 대한 명확한 정균 효과를 입증한다. 이러한 실험은 대상 박테리아가 PEC의 존재 하에 남아 있는 동안의 박테리아 콜로니 성장의 종점 판독에 의존하기 때문에, 이러한 결과들을 기초로 정균 효과 단독의 가능성을 배제하는 것이 불가능하다. 따라서, 충분한 개수의 생육성 콜로니 형성 단위를 회수하지 못한 것은 박테리아 사망의 유도와 대조적으로 PEC 물질의 지속적인 억제성 존재의 결과일 수 있었다. 결과적으로, PEC의 살균 능력을 더욱 확실하게 평가하기 위해 추가적인 실험 테스트를 수행하였다.
물질 및 방법: 앞서 상기 기술된 코팅되지 않은 PEC 제제가 제제의 살균 활성을 평가하는데 사용되었다.
테스트 희석물의 제조 - uPEC의 벌크 희석물을 4％ 폴리소르베이트 20 및 0.5％ 레시틴을 함유하는 트립틱 소이 브로스에서 1:100 및 1:200으로 제조하였다. 그 후, 벌크 희석물을 분리된 10 ㎖ 분취량으로 분할하고, 여기에 낮은 개수의 콜로니 형성 단위 (CFU<100)의 적합한 미생물을 접종하였다. 1 ㎖의 접종된 분취량을 적합한 고체 배지 (한천)을 사용하여 이중으로 플레이팅하였다. 테스트 샘플과 유사한 방식으로 양성 대조군을 제조하고, 접종하고, 플레이팅하였다. 음성 대조군을 제조하고, 무균성 시약을 접종하고, 테스트 샘플과 유사한 방식으로 플레이팅하였다. 플레이트를 30℃ 내지 35℃에서 2일 동안 인큐베이션하였다. 이러한 초기 인큐베이션 후, 배양된 물질을 수집하고, 포스페이트 완충 염수 (PBS)에서 세정하고, PEC를 제거하기 위해 여과하였다. 물질을 상기와 같이 트립틱 소이 브로스에 재현탁시켜 희석하고, 신선한 고체 (한천) 배지에 다시 플레이팅하고, 추가로 2일 동안 인큐베이션하였다. 이러한 기간 말기에, 콜로니들을 세고, 백분율 회수를 계산하였다. 기간 말기에, 회수를 계산하였다. 접종된 생물의 회수는 성장 억제를 나타내지 않기 위해 70％ 이상이어야 한다. 트리페닐테트라졸륨 클로라이드가 플레이트를 카운팅하는데 사용되었다.
이. 콜라이에 대한 테스트 - 4％ 폴리소르베이트 20 및 0.5％ 레시틴을 함유하는 락토스 브로스로 제조된 희석물에 ≤ 100 CFU의 이. 콜라이를 접종하였다. 접종된 희석물을 30℃ 내지 35℃에서 24시간 동안 인큐베이션한 후, 맥콘키 한천에 스트리킹하였다. 플레이트를 이. 콜라이의 콜로니 특징에 대해 관찰하였다. 관찰되는 경우, 대표적인 콜로니가 이. 콜라이인 것으로 API 20e 생화학적 확인 테스트를 사용하여 확인되었다.
1:20, 1:40, 및 1:80의 희석물에서 에스. 아우레우스 및 이. 콜라이 양쪽 모두에 대해 테스트를 또한 반복하였다.
테스트 결과
코팅되지 않은 uPEC를 사용한 테스트 결과가 하기 표 3 및 4에서 제공되고, 이는 uPEC와의 인큐베이션 및 세정 후 박테리아 단독을 다시 플레이팅한 뒤의 박테리아의 회수를 나타낸다. 표 3에 제시된 바와 같이, 1:100 및 1:200의 희석물에 대해 에스. 아우레우스의 백분율 회수는 각각 13％ 및 48％였고, 이는 에스. 아우레우스에 대한 uPEC의 살균 작용을 명확하게 나타낸다. 표 4에 나타난 바와 같이, 1:20의 희석물에서의 에스. 아우레우스의 백분율 회수는 2％였고, 1:40에 대해서는 4％였으며, 1:80의 희석물에 대해서는 23％였다.
Figure 112011060584458-pct00003
Figure 112011060584458-pct00004
이. 콜라이에 대한 회수가 표 3 및 4에서 또한 제공된다. 표 3에 제시된 바와 같이, 1:100의 희석물에 대해서 회수는 2％였고, 1:200의 희석물에 대해서 회수는 28％였다. 표 4에 제시된 바와 같이, 1:20의 희석물의 이. 콜라이의 백분율 회수는 0％였고, 1:40의 희석물에 대해서는 0％였으며, 1:80의 희석물에 대해서는 12％였다.
양성 대조군은 모든 미생물 배양물에 대한 성장 배지가 효과적으로 기능하고 있었음을 명확하게 나타낸다. 이는 선택된 생물이 PEC에 노출되는 경우의 진정한 살균 효과를 나타낸다. PEC의 작용이 단지 정균성이었다면, PEC를 테스트 박테리아와의 공동-배양으로부터 제거하는 것은 활성 성장이 회복되면서 PEC에 의한 임의의 억제 효과가 해제되는 것을 초래하였을 것이다. 그러나, PEC의 제거는 배양물이 완전한 24시간에 걸쳐 성장되도록 방치되었음에도 불구하고 어떠한 이같은 회수도 초래하지 않았다. 이는 선택된 생물이 PEC에의 노출 시 CFU의 회수를 나타내지 못한 이유가 PEC의 살균 작용때문인 것을 강력하게 지지한다. 이러한 작용은 세포외 및 세포내 이온 전해질 불균형, 산성에서의 변화 및 유전자 물질에 대한 손상에 이르는, 효소적 분해에 의한 세포 표면 지질, 막 단백질 또는 박테리아 캡슐에 대한 물리적이고 비가역적인 손상과 같은 메커니즘을 포함할 수 있다.
본 발명의 다수의 실시양태가 기술되었다. 그럼에도 불구하고, 본 발명의 취지 및 범주를 벗어나지 않으면서 다양한 변형이 이루어질 수 있음이 이해될 것이다. 따라서, 다른 실시양태들이 하기의 범주 내에 속한다.

Claims (38)

  1. 프로테아제, 아밀라제 및 리파제를 포함하는 소화 효소를 포함하고, 경구 투여용으로 제제화되고, 제약 조성물 내의 프로테아제 및 리파제(USP 유닛(unit))가 1:1 내지 20:1의 프로테아제 대 리파제의 비율로 존재하는, 조류 또는 포유동물에서의 이. 콜라이(E. coli) 감염의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 소화 효소가 셀룰라제, 수크라제 또는 말타제를 추가로 포함하는 것인 제약 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 소화 효소가 췌장 효소를 포함하는 것인 제약 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 소화 효소가 돼지 효소를 포함하는 것인 제약 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 프로테아제가 키모트립신 및 트립신을 포함하는 것인 제약 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 소화 효소가, 독립적으로, 동물 공급원, 미생물 공급원, 식물 공급원으로부터 유래되거나 또는 합성에 의해 제조되는 것인 제약 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 미생물 공급원이 진균 공급원인 제약 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 포유동물이 돼지, 말, 소, 개, 고양이, 원숭이, 래트, 마우스, 양, 염소 또는 인간이거나, 조류가 닭, 오리, 칠면조 또는 거위인 제약 조성물.
  9. 제6항에 있어서, 소화 효소가 돼지 췌장인 동물 공급원으로부터 유래되는 것인 제약 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 제약 조성물 중의 프로테아제 및 리파제가(USP 유닛) 4:1 내지 10:1의 프로테아제 대 리파제의 비율로 존재하는 제약 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 제약 조성물 중의 프로테아제 및 리파제가(USP 유닛) 4:1의 프로테아제 대 리파제의 비율로 존재하는 제약 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 제약 조성물 중의 프로테아제 및 리파제가(USP 유닛) 5:1의 프로테아제 대 리파제의 비율로 존재하는 제약 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 제약 조성물 중의 프로테아제 및 리파제가(USP 유닛) 6:1의 프로테아제 대 리파제의 비율로 존재하는 제약 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 제약 조성물 중의 프로테아제 및 리파제가(USP 유닛) 7:1의 프로테아제 대 리파제의 비율로 존재하는 제약 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 제약 조성물 중의 프로테아제 및 리파제가(USP 유닛) 10:1의 프로테아제 대 리파제의 비율로 존재하는 제약 조성물.
  16. 제1항에 있어서, 제약 조성물 중의 프로테아제 및 리파제가(USP 유닛) 12:1의 프로테아제 대 리파제의 비율로 존재하는 제약 조성물.
  17. 제1항에 있어서, 환제, 정제, 캡슐, 캐플릿(caplet), 스프링클(sprinkle), 에멀젼, 분말, 액체, 젤 및 이들 중 임의의 것의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 투여 제제인 제약 조성물.
  18. 제1항에 있어서, 시가 독소-생산 이. 콜라이 (STEC)에 대해 효과적인 제약 조성물.
  19. 제1항에 있어서, 장독소생성 이. 콜라이 (ETEC) 또는 장병원성 이. 콜라이 (EPEC)에 대해 효과적인 제약 조성물.
  20. 프로테아제, 아밀라제 및 리파제를 포함하는 소화 효소를 포함하고, 경구 투여용으로 제제화되고, 제약 조성물 내의 프로테아제 및 리파제(USP 유닛(unit))가 1:1 내지 20:1의 프로테아제 대 리파제의 비율로 존재하는, 이. 콜라이 감염의 증상을 나타내는 포유동물 또는 조류를 치료하기 위한 제약 조성물.
  21. 제1항 또는 제20항에 있어서, 베타-락탐 항생제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  22. 프로테아제, 아밀라제 및 리파제를 포함하는 소화 효소를 포함하고, 경구 투여용으로 제제화되고, 제약 조성물 내의 프로테아제 및 리파제(USP 유닛(unit))가 1:1 내지 20:1의 프로테아제 대 리파제의 비율로 존재하는, 개체에서 설사를 치료하기 위한 제약 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 개체가 이. 콜라이 감염으로 진단된 것인 제약 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 이. 콜라이가 STEC인 제약 조성물.
  25. 제20항 또는 제22항에 있어서, 제약 조성물 중의 프로테아제 및 리파제가(USP 유닛) 4:1 내지 10:1의 프로테아제 대 리파제의 비율로 존재하는 제약 조성물.
  26. 제20항 또는 제22항에 있어서, 제약 조성물 중의 프로테아제 및 리파제가(USP 유닛) 4:1의 프로테아제 대 리파제의 비율로 존재하는 제약 조성물.
  27. 제20항 또는 제22항에 있어서, 제약 조성물 중의 프로테아제 및 리파제가(USP 유닛) 5:1의 프로테아제 대 리파제의 비율로 존재하는 제약 조성물.
  28. 제20항 또는 제22항에 있어서, 제약 조성물 중의 프로테아제 및 리파제가(USP 유닛) 6:1의 프로테아제 대 리파제의 비율로 존재하는 제약 조성물.
  29. 제20항 또는 제22항에 있어서, 제약 조성물 중의 프로테아제 및 리파제가(USP 유닛) 7:1의 프로테아제 대 리파제의 비율로 존재하는 제약 조성물.
  30. 제20항 또는 제22항에 있어서, 제약 조성물 중의 프로테아제 및 리파제가(USP 유닛) 10:1의 프로테아제 대 리파제의 비율로 존재하는 제약 조성물.
  31. 제20항 또는 제22항에 있어서, 제약 조성물 중의 프로테아제 및 리파제가(USP 유닛) 12:1의 프로테아제 대 리파제의 비율로 존재하는 제약 조성물.
  32. 프로테아제, 아밀라제 및 리파제를 포함하는 치료 유효량의 소화 효소를 포함하고, 경구 투여용으로 제제화되고, 제약 조성물 중의 프로테아제 및 리파제는(USP 유닛) 1:1 내지 20:1의 프로테아제 대 리파제의 비율로 존재하는, 동물에서 이. 콜라이의 병독성 균주에 의한 감염에 의해 야기되는 설사의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물.
  33. 제32항에 있어서, 소화 효소가 키모트립신 및 트립신을 포함하는 프로테아제의 혼합물을 포함하는 것인 제약 조성물.
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