KR19990014865A - 소장에서의 소화 및 흡수를 증진시키기 위한, 지방산을 함유한조성물들 - Google Patents

Abstract

본 발명은 위장관내 이동을 늦추고 체류시간을 연장시키며, 이렇게 하여 섭취된 영양물 및/또는 약물학적 활성제의 소장내에서의 존재와 흡수를 최적화할 수 있는 방법과 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 약물학적 활성제의 생체이용율과 치료효율을 강화할 수 있는 방법과 조성물을 제공한다.

Description

소장에서의 소화 및 흡수를 증진시키기 위한, 지방산을 함유한 조성물들

위장관(gastrointestinal tract)의 주요 기능은 음식물을 처리 및 흡수하는 것이다. 위(stomach)는 저장 및 소화 기관이며, 소장에서의 음식물의 소화 및 흡수를 위한 조건을 최적화하는 작용을 한다. 소장(small intestine)은 위 다음에 대장{large bowel(결장(colon))} 전에 위치하며, 3 영역 : 십이지장(duodenum), 공장(jejunum) 및 회장(ileum)을 포함한다. 소장의 주된 기능은 소화된 영양물들을 흡수하는 것이다.

음식물(meal)의 위장관을 통한 영양물의 소화 및 흡수에 이르기까지의 경로는 억제 및 촉진 운동기구들(inhibitory and stimulatory motility mechanisms)의 복잡한 시스템에 의해 조절되며, 이들은 섭취된 음식물의 조성에 의해 영향을 받는다. 소장내의 특정 감지기구들(sensors)이 지방, 단백질, 탄수화물, 삼투압(osmolality) 산도(acidity) 및 음식물의 크기에 반응한다. 이들 감지기구들은 촉진 및 억제 운동 활성을 활성화하며, 장내이동(transit)을 조절하며, 이렇게 하여 소장에서의 물질 체류시간을 단축하기도 하고 연장시키기도 한다. 소화와 흡수 모두 시간-의존성 과정이기 때문에, 소장을 통과하는 속도는 위장관 내에서의 소화 및 흡수의 속도, 정도(크기) 및 위치(십이지장, 공장, 회장 또는 결장)에 매우 중요하다.

물질들과 소장의 점막과의 접촉시간은 소화 및 흡수능에 결정적으로 중대하다. 따라서 소화관 운동 및 물질들이 위장관을 통과하는 이동시간(transit time)의 조절은, 최적의 소화 및 흡수면의 활용을 확실하게 할 뿐만 아니라, 흡수 기작이 과부하되는 것을 방지할 것이며, 그 결과 관강내 내용물이 결장으로 흘러들어가는 것을 방지할 것이다(이런 일은 기질들이 너무 빠르게 통과하여 소장에서 이미 최대한 부하된 표피들의 흡수능을 초과하는 경우 종종 일어날 수 있다).

식이성 지질 흡수에 있어서 중요한 단계들은 위에서 위 비우기(gastric emptying)를 조절하는 것에서부터 시작되며, 이것에 의해 소화관의 운동을 조절하기 위한 억제 및 촉진기구들의 시스템이 운동 상태에 놓이게 된다. 일단 음식물이 소장에 유입되어 영양물-감작성 억제 감지기구들을 제동하게 되면, 이들 기구들은 위 내용물들이 십이지장으로 조급하게 비워지는 것을 방지하며, 이러한 조급한 위 비우기(premature emptying)는 지질 흡수능을 전복시킬 수도 있다. 그러나, 식사 초기에, 영양물-제동 억제기구들이 충분히 활성화되기 전에, 그리고 하중(load)에 의존적으로, 지방이 위로부터 조절할 수 없을 정도로 쏟아져 나올 수 있다. 따라서, 다량의 지방을 식사한 후에는, 지방이 소장으로 쏟아져 들어올 것이며, 근위의 소장을 전복시킬 것이며, 멀리있는 공장과 회장으로 흘러들어 갈 것이다. 위 비우기 조절기구들의 적절한 작용은 이런 일들의 발생을 방지하고, 수불용성 지질과 장관의 수용성 내용물들과의 최대한의 접촉을 강화한다.

이와 같이 지방이 소장으로 쏟아지는 정도에 따라서, 즉, 소량의 지방을 섭취한 후에는 단지 근위의 소장(십이지장과 근위의 공장)만이 지방이 제공될 것이다. 십이지장, 공장 및/또는 회장에서, 위로부터 방출된 지방들은 담즙산들과 췌장의 효소들과 만나게 된다. 담즙산들의 기능은 불용성의 트리글리세리드 분자들을 용액중으로 끌어들여서, 췌장의 효소들에 의한 소화 및 소장의 점막들의 세포들에 의한 흡수가 가능하도록 만드는 계면활성제로서 작용하는 것이다.

이동속도 제어(소장에서의 체류시간이 길수록 더 많은 지방을 함유한 음식물이 완전 소화 및 흡수된다)에 의해, 지질의 장내 흡수는 정상적으로는 광범위한 식이지방 섭취량에 대해 효과적이다. 일반적으로 정상인은 대략 95~98%의 식이지질을 흡수한다. 그러나, 정상적인 소화 및 흡수과정 또는 장내이동의 조절이 손상된 경우에는, 흡수불량(malabsorption) 증후군이 자주 일어난다. 예를 들면, 음식물이 결장에 도달하는데에는 보통은 2~4시간이 소요된다. 이것은 완전 소화 및 흡수에 충분한 시간이다. 그러나, 위장 이동이 비정상적으로 촉진되면, 완전 소화 및 흡수에 충분한 시간이 아니다.

영양소들, 물, 비타민류, 미네랄류 및 전해질류 외에, 소장은 또한 약제들이나 약물들의 흡수에도 중요한 장소이다. 소장의 근위 부분은 약물들의 흡수에 대한 최대용량을 갖고 있다. 약물들의 장내 흡수는, 영양소들, 물 및 전해질류의 소화 및 흡수에 영향을 미치는 인자들과 동일한 많은 기본 인자들에 의해 크게 영향받는다.

약물 흡수가 효과적으로 진행하기 위해서는, 약물은 우선 흡수에 적합한 형태로 정상적인 흡수피(absorptive surface)에 도달하여야 하며; 흡수를 촉진하는 형태 및 농도로 충분한 시간동안 체류하여야 하며; 정상적인 상피세포에 의해, 이 세포에 의해 소화되지 않고, 흡수되어야 한다. 부가적으로, 약물이 고체상으로 전달된다면, 약물은 흡수되기 전에 용해되어야 한다. 그러므로, 위장관내 체류시간은 약물의 완전용해 및 흡수를 가능케 할 정도로 충분하여야 한다. 이렇게 함으로써, 약제의 복용 형태가 적절한 흡수가 일어날 수 있도록 장시간동안 위내에서 및/또는 소장내에서 유지될 수 있는 경우 상당한 잇점이 얻어질 수 있다.

위장관에서의 약물의 흡수는, 위장관의 특성 뿐만아니라 약물의 특성, 예를 들면 약물의 분자구조에 의해 달라진다. 서서히 그리고 보통은 불완전하게 흡수되는 특정 약물들의 흡수 속도는 소장에서의 이동시간에 따라서 변한다. 정상적으로 짧은(2~4시간) 장내이동 시간이 약물 흡수에 있어서 중요하고 한계인자(limiting factor)이지만, 약물의 최적 흡수 부위가 단지 위장관의 특정 분절(segment), 대부분 근위의 소장(십이지장 및 근위의 공장)인 경우에는, 이동시간이 매우 중요하다. 이런 현상을 흡수 창(absorption window)이라 언급하고 있다(Davis, Small Intestine Transit, Ch. 4, pp. 57-58, in Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract, Hardy et al.(Eds.), Ellis Horwood Ltd. (1989)). 이 부위의 통과는 너무 빨라서 거기에서 약물의 완전 용해 및 흡수가 일어날 수 없다.

약물과 소장의 흡수피와의 접촉시간을 증가시키기 위해 현재 이용되고 있는 방법들은 그렇게 성공적이지는 못했다. 이들 방법들의 예로는, 활성약물의 방출을 지연시키는 처방들(예를 들면, 서방성(sustained-release) 처방들), 장 점막에 접착하는 생체점착제들(bioadhesives)(예를 들면, 폴리카르보필(polycarbophil))의 사용, 및 위에서의 복용 형태의 유지와 관련된 방법(예를 들면, 알지네이트 및 히드록시프로필메틸셀룰로스 기재의 정제 또는 위에서 팽창하여 큰 약물-함유 환약을 형성하는 팽윤성 기구를 이용한 위 내용물의 정상부에서의 부유(flotation)) 등이 있었다. The Stomach : Its Role in Oral Drug Delivery and Small Intestine : Transit and Absorption of Drugs, Ch. 4 and 5 in Physiological Pharmaceutics : Biological Barriers to Drug Absorption, Wilson and Worthington (Eds.), Ellis Horwood Ltd. (1989)를 참조할 수 있다.

위장 질환에 있어서의 영양물섭취 및 흡수에 대한 역작용을 규명하기 위하여 막대한 양의 연구가 행해졌다(Cerda,Med. Clin. N. Am., 77:881-87 (1993); Meyer,Gastro. Clin. N. Am., 23:227-60 (1994); Thompson,Gastro. Clin. N. Am., 23:403-20 (1994); Farrugia et al.,Gastro. Clin. N. Am., 25:225-46 (1996)). 이러한 연구에도 불구하고, 이들 질환들 대부분에 있어서의 비정상적인 영양물섭취를 고치고 소화와 흡수를 강화하기 위한 표준화된 치료법이 현재 거의 없다.

음식물이 위장관을 통과하는 속도는 흡수능(absorptive efficiency)(영양물들이 얼마나 완전하게 흡수되느냐)과, 위 수술 및/또는 장 절제에 따른 결과에 영향을 미치는 중요한 인자이다. 넓은 범위의 장 절제와, 병에 걸린 소장 점막을 대신하는 흡수피의 손실은 흡수능의 손실 뿐만아니라 특이적인 흡수불량 증후군을 유발할 수 있다. 소장의 과도한 손실은 소화관을 통한 성공적인 음식물섭취(feeding)를 방해할 수도 있다. 대량의 말단 회장의 절제 또는 질환 또한 비타민 B₁₂및 담즙산 결핍을 유발하는 것으로 알려져 있으며, 이들 결핍은 지방 및 다른 지용성 화합물들, 예를 들면 비타민류가 덜 흡수되도록 할 수 있다. 수술이나 누관(fistula)의 형성에 의해 생기는 협착물들(strictures)이나 장의 이식 루프들(loops)은 박테리아성 과발육(overgrowth) 및 연이은 흡수불량과 함께 루프맹(blind loop) 증후군을 초래할 수도 있다. 박테리아성 과발육에 대한 항생제에 의한 치료 이후에도, 지방의 흡수불량의 정도는 흡수피의 손실로부터 예상되는 것 보다 종종 더 심하다. 이동조절기구의 손실로부터 초래되는 비정상적인 급속이동(rapid transit)은 이런 상태에서 보여지는 소화불량 및 흡수불량에 대한 다른 설명을 제공한다. 소화 및 흡수에 필요한 시간을 단축시킴으로써, 영양물들과 이미 감소된 흡수피와의 접촉은 더 제한된다.

장의 수술 절차 이후에, 가장 중요한 치료목적은 환자의 영양상태를 유지하기 위하여 영양물섭취를 회복시키는 것이다. 필요에 따라, 이것은 종종 수술후 초기에 비경구적 영양물섭취에 의해 달성된다. 장내 영양물섭취는 수술후 초기에 시작할 수 있다. 영양물들의 장내 흡수의 극대화는 성공적인 장내 음식물섭취에 있어서 중요하다. 일반적으로 소화 및 흡수능이 손상된 수술후 환자들에 있어서 이러한 극대화를 위해서는, 장내 섭취량이 영양물섭취 요구량(nutritional requirements)을 확실하게 충족하기 위해 필요한 통상의 영양물섭취 필요량(nutritional needs)을 크게 초과할 필요가 있다.

정상적인 소화 및 흡수과정의 중단은, 예를 들면 체중감소, 영양실조, 설사(diarrhea), 갈증, 지방변증(steatorrhea), 비타민결핍증, 전해질 불균형 등과 같은 다양한 병변으로 나타난다.

흡수불량 증후군들은 섭취된 물질들을 정상적으로 동화하지 못하는 공통적인 특성과 함께 굉장히 잡다한 위장 질환들과 관련되어 있다. 이 결함에 의해 위와 장 뿐만아니라 간, 담관(biliary tract), 췌장(pancreas) 및 임파계(lymphatic system)를 포함하는 거의 대부분의 소화기관의 기능이 저하되거나 손상된다. 임상적인 증상은 급속한 장내이동, 급속이동(dumping) 증후군, 설사, 갈증, 체중감소, 팽만(distention), 지방변증 및 무기력증(asthenia)의 복합적인 중증에서부터 특정 영양소의 결핍증(예를 들면, 영양실조 및 비타민 결핍증)에 이르기까지 다양하다.

자주 한가지 이상의 소화불량 또는 흡수불량 증상으로 나타나는 위장 질환의 예로는, 염증성 장질환, 위절제술 후의 증상들, 급속이동 증후군, AIDS와 관련된 만성 설사, 당뇨병과 관련된 설사, 미주신경절제술 후의 설사(postvagotomydiarrhea), 비만치료 수술(bariatric surgery-associated)(비만 수술들 : 위 우회수술(gastric bypass), 위추벽형성술(gastroplasties), 장 우회수술(intestinal bypass)을 포함한다)과 관련된 설사, 단장증(short bowel syndrome)(외상에 의한 소장 절제, 방사능에 의한 병발증, 크론병(Crohn's disease) 및 맥관폐색(vascular occlusion)에 의한 장 경색증(infarction)을 포함한다), -튜브- 급식과 관련된 설사, 만성 분비성 설사(chronic secretory diarrhea), 암양종(carcinoid)과 관련된 설사, 위장관 펩티드 종양, 내분비 종양(endorine tumors), 갑상성 질환과 관련된 만성 설사, 박테리아 과발육과 관련된 만성 설사, 다발성 위궤양(gastrinoma)과 관련된 만성 설사, 콜레라성 설사, 람블편모충증(giardiasis)과 관련된 만성 설사, 항생제와 관련된 만성 설사, 설사성(diarrhea-predominant) 자극성 장 질환, 소화불량 및 흡수불량과 관련된 만성 설사, 특발성(idiopathic) 1차 위장관 운동질환들과 관련된 만성 설사, 교원성 대장염(collagenous colitis)과 관련된 만성 설사, 수술과 관련된 급성 설사, 항생제와 관련된 급성 설사, 급성 및 만성 전염성 설사, 경화증(cirrhosis), 만성 알콜중독, 췌장기능부전, 전췌장절제, 담즙분비정지성(cholestatic) 간질환, 복강염(celiac sprue), 장기간의 비경구적 영양섭취, 위장관 우회수술, 휘플병(Whipple's disease), 신경성 식욕불량, 식욕항진(bulimia)(그외 다른 식욕관련 질환들), AIDs 장질환, 갑상선중독증(thyrotoxicosis) 및 상피소체기능감퇴증(hypoparathyroidism) 등의 내분비병(endocrinopathies), 단백질-손실성 위장병(protein-losing gastroenteropathies) 등을 열거할 수 있다.

일반적으로 단장증(short bowel syndrome)은 남아있는 소장이 150㎝ 미만인 상태와 관련되어 있으며, 동시에 대량의 흡수능 손실과 관련되어 있다. 단장증은 심한 설사나 흡수불량으로 특징지워진다. 이 병에 걸린 환자들은 종종 물, 전해질, 비타민류, 단백질, 탄수화물 및 지방을 흡수하지 못하며, 그 결과 만성적인 갈증, 전해질 고갈, 비타민 결핍, 설사, 변실금(fecal incontinence), 칼로리 고갈, 지방변증 및 체중감소을 유발한다.

췌장기능부전 또한 위절제술 후에 지방변증을 유발할 수 있다. 지방변증은 변에 과량의 지방이 존재하는 것이다. 이것은 보통 위장소화 및/또는 흡수에 있어서의 결함에 의해 유발된다. 지방변증은 다른 물질의 흡수불량에 기인한다. 예를 들면, 칼슘과 비타민 D 결핍과 관련된 골연화증(osteomalacia)이나, 철 결핍이나 B₁₂결핍에 의한 빈혈 등의 상태는 종종 지방변증에서 나타나는 흡수불량과 관련되어 있다. 체중 감소는 영양소와 칼로리 손실에 의해 유발된다. 설사와 만성 갈증은 지방변증과 관련된 다른 주된 증상들이다. 이것은 흡수불량 환자들의 80~97%에서 나타났다.

급속이동 증후군은 위수술 후에 병인(morbidity)의 가장 흔한 원인들 중의 하나이다. 이 증후군은 위장관 증후군과 혈관운동성 증후군으로 특징지워진다. 위장관 증후군은 식사후 풍만(postprandial fullness), 복부경련통(crampy abdominal pain), 메스꺼움(nausea), 구토(vomiting) 및 폭발성 설사를 포함한다. 혈관운동성 증후군은 발한(diaphoresis), 허약함, 현기증(dizziness), 발열(flushing), 심계항진(palpitation) 및 눕고 싶어하는 강한 욕구를 포함한다. 이들 증후군들은 영양소들의 소장에의 급속이동과 비정상적인 공급의 직접적인 결과로서 유발된다. 불량하게 조절된 음식물 공급에 의해, 비정상적으로 과도한 하중의 영양소들 또는 비정상적으로 큰 덩어리의(불량하게 부서진) 음식물이 소장으로 유입된다. 이러한 음식물의 유입(spilling)은 소화관을 통해 영양소들이 퍼지는 길이를 확장시킨다. 급속이상 증후군이 심한 환자들은 증후군을 약화시키기 위하여 이들의 음식물 섭취를 제한할 수도 있으며, 그 결과 체중이 감소되고 영양섭취가 불량해진다. 심한 경우에는 최후의 수단으로서 급속이동 증후군의 수술 치료를 이용해왔다.

현행되고 있는 급속이동 증후군의 약제상의 치료는 장기간 작용하는 소마토스타틴(somatostatin) 동족체인 옥트레오티드 아세테이트(octreotide acetate)(Sandoz)를 포함하며, 어느 정도 성공적으로 사용되어 왔다. 옥트레오티드는 피하투여되며, 위 비우기(gastric emptying)를 늦추며, 인슐린 방출을 억제하며, 장내 펩티드 분비를 무차별적으로 감소시키는 작용을 한다. 유감스럽게도, 정상적인 소화 기능에는 약간의 소화관 펩티드의 방출(영양소들의 정상적인 공급에서 나타난다)이 요구되기 때문에, 옥트레오티드의 사용은 주사부위 통증, 과내성(tachyphylaxis), 의원성 당뇨병(iatrogenic diabetes), 흡수불량 및 담석증(cholelithiasis)을 포함하는 여러 가지 합병증을 수반한다.

설사는 많은 위장관 질환들과 개복수술(abdominal operation)과 관련된 공통의 문제이다. 현행되고 있는 치료는 간단한 식이변화, 진정제(opiate) 및/또는 오피오이드(opioid)형 약물들, 예를 들면 염산디페녹실레이트(diphenoxylate hydrochloride)과 황산아트로핀(atropine sulfate)과의 복합물(Searle로부터 Lomotil^TM상품으로 시판되고 있음), 염산로퍼아미드(loperamide hydrochloride)(Janssen으로부터 Imodium^TM상품으로 시판되고 있음), 아편의 장뇌화 팅크제(camphorated tincture)(Lilly로부터 Paregoric^TM상품으로 시판되고 있음), 및 아편의 장뇌화 팅크제와 아편과 펙틴 및 카올린과의 복합물(Rhone-Poulenc Rorer로부터 Parepectolin^TM상품으로 시판되고 있음); 장내이동 억제효과를 위한 제사약, 예를 들면 애타풀지트(attapulgite)(Key로부터 Diasorb^TM상품, 또는 UpJohn으로부터 Kaopectate^TM상품으로 시판되고 있음), 카올린과 황산히오스치아민(hyoscyamine sulfate)과 황산아트로핀 및 브롬화수소산스코폴라민(scopolamine hydrobromide)과의 복합물(Robins로부터 Donnagel^TM상품으로 시판되고 있음), Donnagel^TM중의 아편(Robins로부터 Donnagel-PG^TM상품으로 시판되고 있음), 염산디페녹신(difenoxin hydrochloride)과 황산아트로핀과의 복합물(Carnick으로부터 Motofen^TM상품으로 시판되고 있음), 및 차살리실산비스무트(bismuth subsalicylate)(Proctor Gamble로부터 Pepto-Bismol^TM상품으로 시판되고 있음)를 포함한다. 그러나, 각각의 치료양상은 성공에 있어서 제한되어 왔으며, 식이변화를 제외하고는 사용에 따른 부작용이 있다. 많은 설사 환자들이 복부경련통(비정상적인 이동과 그 결과로서 확장된 소화관의 팽만에 기인함)을 호소하고 있기 때문에, 다양한 진경제(antispasmodics)도 또한 전술한 바와 같이, 페노바르비탈(phenobarbital)과 황산히오스치아민과 황산아트로핀 및 브롬화수소산히오스치아민과의 복합물(Robins로부터 Donnatal^TM상품으로 시판되고 있음), 염산디사이클로민(dicyclomine hydrochloride)(Marion Merrell Dow로부터 Bentyl^TM상품으로 시판되고 있음), 황산히오스치아민(Schwarz Pharma로부터 Levsin^TM상품으로 시판되고 있음), 및 브롬화프로판텔린(propantheline bromide)(Searle로부터 Pro-banthine^TM상품으로 시판되고 있음)을 포함한다. 불행하게도 이들 약제들은 심각한 부작용들과 연관되어 있다.

설사는 또한 장내 음식물섭취와 관련된 공통적인 합병증이다. 설사에 대한 복대립 병인들을 가정하게 되었으며, 이의 발생은 다인성(multifactorial) 과정일 수 있다(Edes et al.,Am. J. Med. 88:91-93 (1990)). 병인의 예로서 항생제들이나 다른 설사-유발성 약물들의 동시 사용, 변화된 세균상, 처방의 조성, 주입속도, 장내이동 속도에 있어서의 영양소-제동 억제 피드백에의 과도한 우성촉진효과, 저알부민혈증(hypoalbuminemia), 및 장 처방의 혼탁을 들 수 있다. 또한, 처방의 조성은 설사의 발생에 영향을 미칠 수 있다. 튜브급식과 관련된 설사를 억제하기 위해 사용하고 있는 섬유질함유 처방은 배탈을 유발한다(Frankenfield et al.,Am. J. Clin. Nutr., 50:553-558 (1989)).

영양실조는 염증성 장질환들, 예를 들면 크론병이나 궤양성 대장염을 앓고 있는 환자들에게 있어서 공통적인 문제이다. 크론병을 앓고 있는 환자들의 70~80%, 궤양성 대장염을 앓고 있는 환자들의 18~62%가 체중이 감소한 것으로 밝혀졌다. 염증성 장질환의 일차적인 치료법으로서의 영양물섭취의 역할이 잘 확립되지 않았다. 선천적인 병력의 염증성 장질환에서는, 재발과 자연 치유가 잦고, 병의 정도를 정량화하는데 어렵고 변화가 많으며, 임상시험을 계획하는 것이 어려워 염증성 장질환의 일차적인 치료법으로서 영양물섭취의 역할을 규명하는데에는 불충분하였다. 또한, 염증성 장질환의 일차적인 치료법으로서 기본적인 식이(elemental diet)의 이용에 대한 검증이 이루어졌다. 비경구적 영양물섭취와 기본적인 식이는 염증성 장질환을 앓고 있는 환자들의 장기간의 치료에 있어서의 활용을 제한해 온 것으로 보인다.

많은 약물들과 조제 처방들이, 염증성 장질환과 연관된 소화관 염증을 억제하고, 약물전달과 관련된 생리적인 및 물리화학적인 제한들(예를 들면, 불안정성, 생물제제상 짧은 반감기, 비효율적인 흡수 및 불량한 생체이용율)을 해소할 필요가 있기 때문에, 개발되어 왔고 계속적으로 개발되고 있다. 많은 환자들이 비정상적으로 장내이동이 촉진되어 왔다(소장에서의 체류가 1시간 미만). 이러한 상태에서는, 약물을 함유하는 처방으로부터의 활성약물의 방출을 늦추어 약물 흡수를 제어할 수 있게 하기 위하여, 방출을 제어하는 기술들이 적용되어 왔다. 이것은 단순히 활성약물의 방출에 필요한 시간과 약물 흡수가 가능한 시간(짧은 장내이동 시간) 사이에 있어서의 부조화를 악화시켰다. 그 결과, 많은 약물이 흡수되지 않고 결장이나 화장실로 유입된다. 환자들은, 약물이 효과적이지 않아서가 아니라, 변경된 소화장 운동과 장내이동 속도에 의해 흡수부위까지 약물이 전달되지 못하기 때문에, 경구용 약물에 반응을 나타내지 못한다. 최근의 위 비우기와 소장내 이동시간을 변경하기 위한 약제학적인 시도는, 생체점착제의 사용을 포함하여, 그렇게 성공적이지는 못했다(Khosla and Davis,J. Pharm. Pharmacol.39:47~49 (1987); Davis et al.,Pharm. Res.3:208-213 (1986); Davis, p. 58, in Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract (1989)).

따라서, 위장관 이동, 즉 영양물들의 소화 및 흡수가 가능한 시간 및/또는 경구용 약물들의 용해 및 흡수가 가능한 시간을 조절할 필요가 있다. 섭취된 영양물들 및/또는 약물학적 활성제의 소장에서의 흡수를 최적화하기 위하여, 소화관내 이동을 조절할 수 있으며, 이로써 흡수불량에 의한 이들 물질들의 무효화를 방지 및/또는 감소시킬 수 있는 효과적인 방법이 필요하다.

대부분의 약물들은 생물제제상 짧은 반감기를 갖고 있다. 따라서, 이들 약물의 치료학적 혈중농도를 유지시키기 위해서는 잦은 투약이 필요하다. 잦은 투약은 환자 순응을 약화시키는 문제가 있다(장기간동안 약물을 매일 4회씩 시종일관 복용하기가 어렵다). 짧은 반감기를 갖는 약물의 특징인, 혈장약물함량의 급속 승하강(첨예한 진동약물피크 및 밸리효과(valley effect))에 의해, 다음 투약이 즉시 요구되지 않을 정도로 충분히 긴 치료시간 범위내에서 혈장약물함량을 유지하기 위하여 상당량을 투약할 필요가 있다. 좁은 범위의 치료학적 혈장함량을 갖는 약물의 경우, 이런 높은 복용량은 유독성의 위험과 관련되어 있을 수 있다. 또한, 이런 넓은 진폭은 많은 질병들의 치료에 위험하고 바람직하지 않을 수 있다. 예를 들면, 천식환자에 있어서의 기관지 확장제제의 넓은 진폭은 병의 재발을 야기시킬 수 있다. 기관의 거부반응은, 면역반응억제제의 함량이 치료학적 함량범위 미만으로 아주 일시적으로 떨어진 결과일 것이다. 잦은 간격으로 약물을 투약하는 것도 역시 바람직하지 않게, 그리고 예기치도 않게 체내에 약물 축적을 야기시킬 수 있다. 예를 들면, 다음 복용량들은 이전 복용량들의 잔여분에 더해져 혈장함량을 더욱 높게 증가시킬 수 있다.

조절된 약물전달의 유용성에 대한 강력한 증거들이 있다. 예를 들면, 니트로글리세린의 서방성 처방들의 경우에는, 더 적은 복용량(재정적인 이익 + 더 적은 부작용) 및 흉부 동통 발생 감소(Winsor et al.,Chest, 62:407 (1972))에 대한 요구를 충족해 왔다. 항부정맥제(anti-arrhythmic agent)인, 프로카인아미드(procainamide)의 경우, 서방성 처방은 투약 간격을 3시간에서 6시간으로 연장시켰다(Graffner et al.,Clin. Pharmacol. Ther., 17:414 (1975)). 4시간 이하의 반감기를 갖는 모든 약물들을 제어된 서방성 처방으로 하여 이익을 얻자는 제안이 있었다(Heimlick et al.,J. Pharm. Sci., 50:232 (1961)). 생물제제상의 긴 반감기를 갖는 약물들(예를 들면, 비스히드록시쿠마린, 클로르디아제폭시드(chlordiazepoxide), 클로르펜테르아민(chlorphenteramine), 클로로프로파민(chlorpropamine), 디아제팜(diazepam), 에트클로르바이놀(etchlorvynol), 디기톡신(digitoxin), 디고신(digoxin), 메프로바메이트(meprobamate), 페니토인(phenytoin), 및 워어파린(warfarin))이 드물기 때문에(Lee and Robinson Drug Properties Influencing the Design of Sustained or Controlled Release Drug Delivery System in Sustained and Controlled Drug Delivery System, J.R. Robinson (Ed.) Marcel Dekker (1978)), 위장관에의 제어된 공급으로부터 이익을 얻을 수 있는 약물의 수는 막대하다. 치료의 창(therapeutic window)이 좁은 약물, 예를 들면 사이클로스포린(이식된 기관의 거부반응을 방지하기 위하여 사용되는 면역반응억제제)의 경우에는, 약물함량이 증가되어, 연장된 기간동안, 높은 피크(독성과 관련되어 있을 수 있음)나 낮은 밸리(거부반응 합병증(rejection complication)과 관련되어 있을 수 있음) 없이, 치료학적 함량범위내에서 유지될 수 있도록, 첨예한 피크의 혈장 프로파일을 둔화시킬 수 있는 처방법이 매우 바람직하다.

지금까지, 이런 서방화의 목적을 달성하기 위한 제약업에서의 노력은 그렇게 성공적이지는 못했다. 이런 노력들이 대부분 약물 처방의 물리화학적인 특성을 변화시키는 것에 주력해 왔다. 환언하면, 모든 노력들이 약물이 흡수되고 약물의 표적이 되는 기관(organ)에 보다 약물전달시스템(drug delivery system)에 주력해 왔다. 이들 노력들은 물리적 개질, 화학적 개질 및 생물학적 개질로 나누어질 수 있다(Lee and Robinson (1978)). 당분야에서 이용되는 물리적 개질은 다음을 포함한다 : 1. 활성약물의 용해시간 및 장용피(enteric coatings), 마이크로캡슐화, 폴리머 피막, 다중미립자시스템(multiparticulate system), 및 그외 다른 방출지연 제품들을 통해 활성약물의 방출을 지연시키는 것(Healey, J.N.C., Enteric Coating and Delayed Release in Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract, Davis and Wilson (Eds.), pp. 97-110, Ellis Horwood Ltd. (1989)); 2. 약물의 확산을 늦추는 것; 3. 반투과성 막을 통한 삼투압 평형에 의한 구동력을 이용하여 활성성분을 방출하는 삼투펌프(osmotic pump)(예를 들면, Osmet^TM, Oros^TM, 및 Alzet^TM(Alza Corp.))를 사용하는 것(Davis and Fara, Osmotic Pumps in Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract, Davis and Wilson (Eds.), pp. 97-110, Ellis Horwood Ltd. (1989)); 4. 기계펌프를 사용하는 것; 5. 이온교환을 사용하는 것; 6. 수력학적으로 균형을 이룬 캡슐을 사용하는 것(Sheth and Taussounian, 미국특허 제 4,167,558호 (1979)); 7. 중공 캡슐(hollow capsule)/고체 폼(foam)을 사용하는 것(Watanabe et al., 미국특허 제 3,976,764호 (1976)); 8. 팽창성 발룬(balloon)을 사용하는 것(Michaels et al., 미국특허 제 3,901,232호 (1975)); 9. 팽윤성 폴리머 매트릭스를 사용하는 것(Mamajek and Moyer, 미국특허 제 4,207,890호 (1980)); 및 10. 생체점착성 폴리머를 사용하는 것(Ch'ng et al., Proc. Amer. Pharm. Assoc. Acad. Pharm. Sci., 13:137 (1983)). 당분야에서 이용되는 화학적 개질은 다음을 포함한다 : 1. 동족체의 사용; 및 2. 프로드러그(prodrug)의 사용. 당분야에서 이용되는 생물학적 개질은 활성약물의 물질대사를 지연시키는 억제효소를 사용하는 것을 포함한다.

약물의 대사속도를 늦추는 억제자 효소(enzyme inhibitor)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기한 모든 노력들은 경구용 약물처방에 관계된 것이며, 그렇게 성공적이지는 못했다. 어떤 노력도 위장관을 통한 약물처방의 이동을 조절하는 것과는 관계가 없었다. Dressman은 지금까지, 인간의 경우 소장내 체류시간(residence time)을 연장시킬 수 있는 재현가능한 방법이 하나도 입증되지 않았다고 말하고 있다(Kinetics of Drug Absorption from the Gut in Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract, Davis and Wilson (Eds.), pp. 195-219, Ellis Horwood Ltd. (1989)). 당업자들에 의한 모든 노력에도 불구하고, 서방성 약물전달의 목적이 달성되지 않은 것은 놀라운 일이 아니다.

약물의 생체이용율에 있어서의 광범위한 변이성(variability)은 놀라운 일이 아니다. 예를 들면, 음식물이 어떤 약물들의 생체이용율은 증가시키면서 다른 약물들의 생체이용율은 감소시킨다는 것인 공지의 사실이다(이런 효과도 또한 영양물 및 하중 의존성(nutrient and load dependent)이다; Wilson, Relationship between Pharmacokinetics and Gastrointestinal Transit in Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract, Davis and Wilson (Eds.), pp. 161-178, Ellis Horwood Ltd. (1989) 참조). 근위의 및 중간부위의 소장(십이지장과 근위의 공장)은 약물 흡수의 주요 부위이다. 아직까지도 당업자들은 대부분 약물방출지연 처방을 만들어내는데에 주력하고 있다. 이러한 처방법은, 급속이동에 의한 설사를 앓고 있는 환자들(예를 들면, 말단 회장을 절제한 환자들)에게 있어서는, 소장에서의 체류시간이 거의 15~30분밖에 되지 않기 때문에, 성공적일 것 같지 않다. 이동속도가 정상(약 2~4시간)인 환자들의 경우에도, 약물이 흡수창을 너무 빠르게 통과하기 때문에 완전 흡수(full absorption)는 거의 일어나지 않을 수 있다. 그러므로, 방출지연 처방법의 효과는, 약물학적 활성제를 소장내의 흡수부위에의 공급을 진정으로 제어하기 보다는, 활성약물이 결장 또는 화장실로 방출되는 것을 늦출뿐이다.

그러므로, 소장을 통과하는 이동속도를 제어함으로써 약물학적 활성제의 생체이용율과 효율성을 강화할 수 있는 방법이 필요하다. 본 발명은 이러한 요구를 충족하며, 뿐만아니라 관련된 잇점들을 제공한다.

발명의 요약

본 발명은 위장관 이동을 늦추고, 소장에서의 체류시간을 연장시키며, 영양물의 소화 또는 약물학적 활성제의 용해, 뿐만아니라 그들의 소장에서의 흡수를 최적화할 수 있는 방법들과 조성물들을 제공한다. 본 발명의 방법들은 흡수불량에 기인한 영양물들 및/또는 약물학적 활성제들의 비효율성을 방지 및/또는 감소시킨다. 일반적으로, 본 발명의 방법들은 위장관 이동을 늦추고 및/또는 소장에서의 물질의 체류시간을 연장시키기에 충분한 양의 활성지질(active lipid)을 함유하는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.

본 발명은 또한 약물학적 활성제들의 생체이용율 및 치료상의 효율성을 강화할 수 있는 방법들과 조성물들을 제공한다. 또한, 본 발명은 설사를 치료하고, 아테롬 발생성 지질혈청(atherogenic serum lipid)을 감소시키며, 위장관 운동기구들에 대한 니코틴의 억제효과를 감소시킬 수 있는 방법들과 조성물들을 제공한다.

본 발명은 관강내의 내용물(luminal content)의 위장관에의 공급을 조절하기 위한 방법 및 제약학적 조성물들에 관한 것이다.

도 1은 두 개의 부분을 포함하며, 각각은 급속이동의 결과로서 설사를 앓고 있는 염증성 장질환 환자들을 본 발명의 방법에 따라 치료하였을 때, 장내이동이 늦쳐지는 것을 보여주는 그래프이다(도 1A 및 도 1B로 명시하였다).

도 2는 표지 약물(marker drug)인 아세트아미노펜(acetaminophen)을, 본 발명에 따른 조성물을 투여한 후에, 개에게 섭취시켰을 경우, 생체이용율에 있어서의 향상을 보여주는 그래프이다.

본 발명에 의하면, 위장관 이동을 늦추어 환자의 소장에서의 물질의 체류시간을 물질의 소화 및 흡수가 일어날 수 있을 정도로 충분한 시간동안 연장시키는 방법이 제공된다. 본 발명의 방법은 상기한 물질의 소장내 이동을, 상기한 물질의 흡수가 일어날 수 있을 정도로 충분한 시간동안 늦추기에 충분한 양의 활성지질을 함유하는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 바람직한 구현예에서는, 활성지질은 식전제제(premeal) 또는 치료전제제(pretreatment)의 형태로, 물질을 섭취하기전 약 0~24시간 전에 투여되며, 물질은 최적의 시간동안 위장관을 이동하게 된다.

본 발명의 조성물은 활성지질과 제약학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 바람직한 구현예에서는, 본 발명의 조성물들은 식전제제 또는 치료전제제로서 투여되는 활성지질을 포함한다. 본 발명의 조성물들의 한가지 기능은 위장관 이동을 늦추고 물질의 위장관 체류시간을 제어하여, 소장에서의 물질의 흡수에 필요한 관강과 점막에서의 일을 실질적으로 완벽하게 만드는 것이다. 본 발명의 조성물들의 다른 기능은 흡수를 위해 소장의 소정의 부위로의 물질의 공급을 제어하는 것이다. 바람직한 구현예에서는, 본 발명의 조성물들은 소장의 근위(십이지장과 근위의 공장)에서의 물질의 체류시간을 실질적으로 연장시킨다.

본 발명은 또한 환자의 설사를 치료하는 방법들과 조성물들을 제공하며, 상기 방법들은 환자에게 관강내 내용물의 소장에서의 체류시간을 연장시키는데 충분한 양의 활성지질을 함유하는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 이것은 액체의 흡수를 더 잘되게 하며, 이렇게 하여 대변의 양을 줄여준다(더 적은 설사).

본 발명은 또한 위장관 이동을 늦추고 물질의 체류시간을 연장시키는 제약학적 경구용품 및 장 처방을 제공한다. 본 발명의 조성물들은 동시에 또는 연이어서 섭취되는 약물학적 활성제의 용해, 흡수 및 그에 따라 생체이용율을 강화한다.

어떤 이론에 속박되기를 원하지 않으며, 본 발명의 조성물들에 의한 가장 중요한 생리학적 기능들은 말초의 장에서의 회장의 제동(Read et al.,Gastro., 86(2):274-80 (1984); Spiller et al.,Gut, 29(8):1042-51 (1988); Spiller et al.,Gut, 25(4):365-74 (1984))과, 근위의 장에서의 공장의 제동이다(Lin et al.,Dig. Dis. Sci., 41(2):326-329 (1996)). 이들 영양물-제동기구들은 장내 충분히 많은 영양소 감지기구들이 적절한 신호(예를 들면, 소화의 최종산물)의 존재에 의해 제동된다. 장내이동의 억제정도는 억제작용의 피드백 신호들을 발생시키기 위해 보충된 영양소 감지기구들의 수에 의존한다.

이동을 늦추는 이러한 기구들은 염증성 장질환 등의 위장관 질환에서는 현저하게 손상될 수 있다. 회장 제동(Spiller et al. (1988))은 회장에서 활동상태에 있는 질병에 의해 손상될 수 있으며, 또는 회장 절제술을 받은 IBD 환자의 경우에는 완전 손실될 수도 있다. 근위의 소화관에서의 영양물-제동이 유효한 경우에(Lin et al., (1996)), 회장 제동보다 효과가 덜하다(Zhao et al., Gastro., 108(4):A714 (1995)). 질병이 활동상태에 있는 경우, 공장 제동은, 근위의 소화관을 통과하는 이동이 너무 빠르고 이 제동기구를 충분히 활성화시키기에는 소화의 최종산물의 존재량이 충분하지 않고 소장과의 접촉시간이 충분하지 않기 때문에, 관여하지 않는다.

본 발명은 전달하고자 하는 물질의 특성에 따른 최적의 체류시간의 범위를 고려하였다. 여기에서 사용된 물질(substance)은 섭취된 것, 또는 위장관의 관강(lumen)에 위치하는 것을 포함한다. 예를 들면, 소화된 및 부분적으로 소화된 음식물들 및 영양소들, 약물학적 활성제, 유체 등을 함유하는 전해질을 포함한다.

여기에서 사용된 소화(digestion)는 위장관의 효소 및 다른 과정에 의해 큰 분자들이 그들의 더 작은 구성분자들로 파괴되어, 영양물들이 용액이 될 뿐만아니라 불용성 물질들(예를 들면, 약물학적 활성제)이 이화(disintegration)(큰 입자들이 그들의 더 작은 구성입자들로 파괴됨) 및 용해(dissolution)(예를 들면, 활성약물이 용액중으로 방출됨)되는 것을 포함한다.

여기에서 사용된 흡수(absorption)는 장내 관강으로부터 물질이 점막의 상피세포 장벽을 통과하여 혈액 및/또는 임파계에 이송되는 것을 포함한다.

여기에서 사용된 활성지질(active lipid)은 지방 소화의 최종산물과 실질적으로 유사한 구조를 가지며, 위장관의 억제 및 촉진 운동기구 시스템을 활성시킬 수 있는 분자들을 포함한다. 지방 소화의 최종산물의 예로는 글리세롤과 지방산들 등의 분자들이다.

바람직한 구현예에서는, 활성지질은 포화 또는 불포화 지방산, 모노- 또는 디-글리세리드, 글리세롤, 및 이들의 2종 이상의 혼합물을 포함한다. 본 발명에서의 지방산들은 대표적으로 탄소수 4~24개를 가지고 있다. 본 발명을 실시하는데에 있어서 사용되는 지방산의 예로는, 카프롤산(caprolic acid), 카프룰산(caprulic acid), 카프린산(capric acid), 라우린산(lauric acid), 미리스틴산(myristic acid), 올레인산(oleic acid), 팔미틴산(palmitic acid), 스테아린산(stearic acid), 팔미톨레인산(palmitoleic acid), 리놀산(linoleic acid), 리놀렌산(linolenic acid), 트랜스-헥사데칸산(trans-hexadecanoic acid), 엘라이딘산(elaidic acid), 콜룸빈산(columbinic acid), 아라킨산(arachidic acid), 베헨산(behenic acid), 아이코센산(eicosenoic acid), 에루카산(erucic acid), 브레시딘산(bressidic acid), 세톨레인산(cetoleic acid), 네르본산(nervonic acid), 메드산(mead acid), 아라키돈산(arachidonic acid), 팀노돈산(timnodonic acid), 정어리산(clupanodonic acid), 도코사헥사엔산(docosahexaenoic acid), 구조화된 지질류, 및 이들의 2종 이상의 혼합물을 포함한다. 바람직한 구현예에서는, 활성지질은 올레인산을 포함한다.

본 발명의 활성지질들은 바람직하게는 제약학적으로 허용되는 담체중에 잘 분산된 형태로 제형화된다. 여기에서 사용된 제약학적으로 허용되는 담체(pharmaceutically acceptable carrier)는 당업자들에게 공지된 모든 표준 제약학적 담체를 포함한다. 분산(dispersion)은 다양한 방법으로, 예를 들면 용액으로서 이루어질 수 있다. 지질들은 다양한 방법으로, 예를 들면 용액이 담즙의 물성을 가진 것이라면(예를 들면, 첨가된 담즙염과 혼합된 미셀과의 용액), 세정제(예를 들면 트윈 용액) 또는 용매에 의해 용액이 될 수 있다.

또는, 분산은 한 액체가 이 액체와 섞이지 않는 다른 액체 전체에 걸쳐 작은 방울의 형태로 분산되어 있는 2상계인 에멀젼의 형태가 될 수 있다(Swinyard and Lowenthal,Pharmaceutical Necessities, p. 1296,REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, 17th ed., AR Gennaro (Ed.), Philadelphia College of Pharmacy and Science (1985)).

또다른 방법으로는, 분산은 분산된 고체를 갖는 서스펜션의 형태가 될 수 있다(예를 들면, 미정질 서스펜션). 부가적으로, 인간이 섭취할 수 있는 유화제 및 현탁제들이 조성물의 분산을 위한 부형제로서 사용될 수 있다. 예를 들면, 밀랍, 글리코왁스(glycowaxes), 캐스터 왁스(castor waxes), 카르나우바납, 1,6-헥산디아민, 전분, 폴리염화비닐, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴 코아세르베이트(coacervate), 스티렌-말레산 공중합체, 셀랙(shellacs), 나일론, 아크릴 수지, 실리콘류, 2-히드록시메타크릴레이트, 1,3-부틸렌글리콘 디메타크릴레이트, 에틸렌글리콜 디메타크릴레이트, 트윈, 아세틸레이티드 모노글리세리드류, 히드록시프로필메틸 셀룰로스류, 아카시아검(gum acacias), 한천, 소듐 알지네이트, 벤토나이트류, 카르보머(carbomers), 카르복시메틸셀룰로스류, 소듐 카르복시메틸셀룰로스류, 카라게닌류(carrageenans), 분말 셀룰로스류, 콜레스테롤, 젤라틴류, 글리세롤 팔미토스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 에틸셀룰로스류, 셀룰로스 아세테이트류, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트류, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트류, 메타크릴레이트 히드로겔(hydrogels), 폴리에틸렌글리콜류, 폴리(dl-젖산류), 히드록시에틸 셀룰로스류, 히드록시프로필 셀룰로스류, 히드록시프로필 메틸셀룰로스류, 메틸셀룰로스, 옥토시놀 9(octoxynol 9), 올레일알콜, 폴리비닐알콜류, 포비돈류(povidones), 프로필렌글리콜 모노스테아레이트, 소듐 라우릴설페이트, 소르비탄 에스테르류, 스테아릴알콜, 트래거캔스 고무(tragacanths), 산탄검, 콘드로스(chondrus), 글리세린, 트롤아민(trolamine), 코코넛유, 프로필렌글리콜, 에틸알콜, 맥아(malts), 맥아 추출물 등이 사용될 수 있다. 이들 용액, 에멀젼 또는 서스펜션 모두 배합되어 캡슐, 또는 캡슐속에 함유된 미소구체 또는 입자들(피복된 것 또는 피복되지 않은 것)될 수도 있고, 또는 입자들을 피복한 것으로서, 캡슐, 정제 또는 캐플릿으로 될 수도 있다.

본 발명의 제약학적 조성물들은 다양한 형태로, 예를 들면, 고체, 용액, 에멀젼, 분산액, 미셀, 리포좀 등의 형태로 사용될 수 있으며, 이때 얻은 조성물은 활성성분으로서, 본 발명에 따른 1종 이상의 활성지질을, 장내 또는 비경구 제제에 적합한 유기 또는 무기 담체 또는 부형제와의 배합물의 형태로 함유한다. 활성성분은 예를 들면, 정제, 캐플릿, 알약(troches), 로젠지(lozenges), 펠렛, 캡슐, 분산가능한 분말 또는 미립자, 용액, 에멀젼, 서스펜션, 시럽, 엘릭시르(elixirs), 장내 처방, 서방성 시스템 등을 위한 제약학적으로 허용되는 무독성의 담체로 조제된다. 당업자라면, 글루코스, 락토스, 탄산칼슘, 인산칼슘, 인산나트륨, 알긴산, 트래거캔스 검, 아카시아검, 젤라틴, 만니톨, 전분페이스트, 마그네슘 트리실리케이트, 마그네슘 스테아레이트, 스테아린산, 탈크, 옥수수 전분, 케라틴, 콜로이달 실리카, 감자 전분, 요소, 중급 트리글리세리드류(medium chain length triglycerides), 덱스트란, 식물성 오일, 유동파라핀 등을 포함하는 다양한 담체들이 사용될 수 있음을 이해할 수 있다. 본 발명의 제약학적 조성물들은 고상으로, 반고상 또는 액상일 수도 있다.

경구용 조성물들은 당분야에 공지된 다양한 방법에 따라 제조될 수 있다. 이러한 조성물들은 제약학적으로 식감있는 조제약을 제공하기 위하여, 감미료(예를 들면, 수크로스, 락토스, 아스파테임(aspartame) 또는 사카린), 향미료(예를 들면, 페파민트, 윈터그린유(wintergreen oil) 또는 체리), 안정화제, 농화제(thickening agents), 착색제, 향료, 보존제 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 작용제를 함유할 수 있다.

활성지질을 분산시킬 수 있는 유체, 예를 들면, Carnation Instant Breakfast^TM과 같은 쉐이크형 음료, 높은 질소함량의 Vivonex Plus (Ross)와 같은 단백질 보충처방, Coffeemate^TM와 같은 비식이성 커피 크림, Heinz^TM즉석 그레이비와 같은 육즙, 및 그외 식이성 용액, 에멀젼 또는 서스펜션은 모두 본 발명에 사용할 수 있다. 특별히 바람직한 구현예에서는, 활성지질을 영양물이 풍부한 음료, 예를 들면, Ensure^TM상표의 음료(Ross)에 혼합하여, 식사 전 약 0~24시간 전에 섭취한다.

제약학적 경구용 약품들은 피복하지 않을 수도 있고, 또는 공지의 기술에 따라 피복하여 위장관에서의 이화 및 흡수를 지연시킬 수 있으며, 이렇게 하여 더 긴 기간동안 약물작용을 유지시킬 수 있다. 예를 들면, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 지연 물질(time delay material)이 사용될 수 있다. 또, 제약학적 경구용 약품들을 피복하여, 본 발명에서 참조문헌으로서 포함되는 미국특허 제 4,256,108호, 제 4,167,558호, 제 4,160,452호 및 제 4,265,874호에 기재된 기술을 이용하여 삼투성 치료용 서방성 정제를 형성할 수도 있다. 또한, 본 발명의 제약학적 조성물들의 제형화에 이용될 수 있는 서방성 조성물은, 본 발명에서 참조문헌으로서 포함되는 미국특허 제 4,193,985호, 제 4,690,822호, 제 3,976,764호, 제 3,901,232호, 제 4,207,890호 및 제 4,572,833호에 기재되어 있는 다른 기술들을 이용하여 조제할 수 있다.

어떤 이론에 속박되기를 원하지 않으며, 현재로서는, 억제 피드백이 활성되기 전인, 위 비우기 초기에, 소장에 유입되는 지방의 하중은 식사중의 지방의 하중에 따라 다양할 것으로 믿어진다. 따라서, 지방에의 노출이 소량의 식사후에는 근위의 소장에만 한정되며, 반면에 많은 양의 식사는 근위의 흡수부위을 넘어서서 소장을 따라 더 흘러들어가 말초의 소장을 지방에 노출시킬 것이다. 따라서, 소장의 지방에 대한 반응은 이동속도를 감소시킴으로써 지방의 분산을 제한하며, 따라서 근위의 소장에서는 더 많은 흡수가 완전하게 이루어지고, 말초의 소장에서는 더 적은 흡수가 이루어질 수 있다. 이렇게 되면, 장내이동은 지방에 의해 하중의존적으로 억제된다. 따라서, 지방에의 노출부위가 근위의 소화관으로 한정되든지 또는 말초의 소화관으로 연장되든지 간에, 이론적으로는 장내이동을 더 정교하게 조절할 수 있다.

본 발명에 따르면, 지방에 의한 장내이동의 억제는 소장에 유입되는 지방의 하중에 따라 달라짐이 관찰되었다. 더욱 상세하게는, 장내이동은, 영양물이 소장의 근위의 분절에 한정되든지 또는 전체 소화관에의 유입이 허용되든지 간에, 지방에 의해 하중의존적으로 억제된다.

현대사회에서, 위장관은 영양물의 흡수부위로서 작용할 뿐만아니라 약물 흡수부위로서도 작용한다. 전술한 모든 약물의 80% 이상에 대해 경구용 제약제제가 적용된다. 그러므로, 약제의 장내 흡수에 영향을 미치는 복합인자들을 제어하여 이들의 치료효율을 최대화할 필요가 있다.

약물은 용해되어야만 위장관에 흡수될 수 있다. 고상으로 섭취된 약물들은 흡수되기 전에 먼저 위장액에 용해되어야 하며, 정제는 용해되기 전에 먼저 파괴되어야 한다. 위장관에서의 약물의 용해는 종종 이들의 생체이용율을 결정하는 속도제한단계가 된다. 어떤 약물의 경우에는, 이들의 투약량 또는 제형에 따라서 위장관 흡수의 속도 또는 정도에 있어서 2~5배나 차이가난다. 그러므로, 본 발명의 방법은, 액상 약물 제형에 비해 더 긴 장내 체류시간을 요구하는 고상 약물 제형의 생체이용율을 향상시키는데에 특히 유용하다.

위 비우기의 속도는 섭취된 약물의 흡수와 이들의 생체이용율에 직접적으로 영향을 미친다. 어떤 약물들은 위에서 대사되거나 분해되며, 지연된 위 비우기는 흡수가능한 활성약물의 양을 감소시킨다. 본 발명의 방법 및 조성물들은 위 비우기도 지연할 수 있기 때문에(Davis, pp. 55 and 57, in Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract (1989)), 위에서의 소비시간의 증가에 따른 어떤 약물들의 위에서의 불활성화를 방지하기 위하여 보호성 피막재가 필요할 수도 있다.

제약업에서는 서방기술(slow and/or sustained-release technology)을 예의 개발시켜왔다. 이러한 노력들은 위 비우기를 지연시키고, 제어된 또는 지연된 방출 시스템을 이용하여 활성약물의 방출을 늦추는 것에 주력해 왔다. 서방성 제형들은 몇가지 방법들을 활용하고 있다. 공통적으로 대부분 불용성 코어을 함유한 정제이며; 외층에 적용된 약물은 약품이 섭취되었을 때 곧 방출되지만, 코어내부에 포획되어 있는 약물은 훨씬 더 서서히 방출된다. 캡슐은 서로 다른 속도로 용해되는 피막재로 약물을 복립자화시켜(multiparticulate units) 함유하고 있으며, 이 또한 서방효과를 제공하기 위하여 디자인된 것이다. 그러나, 서방성 약품에 있어서의 기본적인 문제는 위장관을 제어할 수 없기 때문에 이들의 흡수에 있어서의 상당한 변이성이다.

공복시에, 서방성 제형은 위로부터 위장관을 통하여 빠르게 이동한다. 공복시에, 운동은 강력한 관강 말소성 위축기인, 주요 이주 복합체(MMC : major migratory complex)의 Ⅲ기(phase Ⅲ)에까지 순환하여, 위에서 장으로 전개된다. MMC의 Ⅲ기는 고상 약물 제형의 이동에 책임이 있다. MMC 기간은 변화가 심하기 때문에(90~120분), 고상 제형의 이동( 및 이에 의한 흡수)은 섭취에서 다음 MMC의 Ⅲ기에 이르는 시간에 따라 달라진다. 약물 섭취시에 공복시 운동이 Ⅲ기, Ⅱ기 또는 Ⅰ기에 있느냐는 밝혀지지 않았기 때문에, 약물의 이동과 생체이용율은 예측불가능할 수 있다(예를 들면, 약물이 섭취되자마자 MMC의 Ⅲ기가 시작되는 경우에는 소화관을 통하여 이동하는데에 단지 몇분만이 필요하며, 또는 다음 MMC의 Ⅲ기가 수백분동안에 돌아오지 않는다면, 흡수부위에 까지 이동하는데에 수시간이 필요하다). 식후에, 운동 패턴은 급식후 운동(fed motility)으로 알려진 비순환성 패턴으로 전환된다. 급식된 상태에서, 입에서 결장가지의 이동은 평균 2~4시간 소요된다. 따라서 소화관에서의 이동이 늦쳐지지 않은 채, 약물의 방출을 늦추는 것(예를 들면, 수시간에 걸친 방출)은 약물의 생체이용율을 최대화하고 약물의 혈장에서의 체류시간을 치료범위내로 연장시키는데에 아무 소용이 없다.

의사가 소정의 의료결과를 얻기 위하여 경구용 약물을 과잉처방하는 경우에는 더욱 위험한 문제가 일어날 수 있다. IBD 환자 등의 환자가 급속이동으로 고통받고 있다면, 유효량의 약물이 장의 점막에 의해 흡수될 수 있도록 동시에 많은 양의 약물이 투여될 필요가 있다. 분명히, 이것은 약물을 낭비하는 것이다. 이 문제는, 어떤 이유에 의해 환자의 기관을 통한 물질의 급속이동이 끝나는 경우 위험해진다. 이런 일이 일어나면, 환자는 갑자기 과량의 약물 모두를 흡수할 수 있게 되며, 그 결과 독성 문제를 초래할 수 있다. 이것은 특히 좁은 치료창(therapeutic window)을 갖는 약물의 경우에 위험하다(예를 들면, 독성은 유효 농도범위 근처의 농도에서 일어난다). 이러한 약물들의 경우, 과잉처방은 너무 위험할 수 있으며, 대신에 환자는 전체 약효를 얻지 못한다.

본 발명은 상기한 생체이용율 문제를 해결한다. 본 발명의 방법 및 조성물은 위장관내 체류시간을 증가시킴으로써 이화, 용해 및 위장관내 이동의 균형을 조절할 수 있게 한다.

근위의 소장에서의 약물의 흡수를 용이하게 하기 위하여, 본 발명은 위장관내 체류시간을 연장시키는 방법을 제공하며, 모든 투약형태의 약물들이 더 완벽하게 용해되어 용액으로 되며, 흡수될 수 있도록 할 수 있다. 본 발명의 조성물은 위장관내 이동을 늦추기 때문에(즉, 위 비우기와 소장내 이동 둘다를 지연시킨다), 비교적 천천히 용해되는 투약형태도 취급하기가 쉬우며, 더 빠르게 용해되는 투약형태도 본 발명의 방법과 조성물에 의해 일차적으로 제어된 약물의 생체이용율을 갖게된다.

본 발명의 방법과 조성물들은 느리게 용해되는 특성을 갖고 있는 약물학적 활성제에 유익하다. 활성제가 예를 들어 장용피로 피복된 또는 서방성 제형에 포장된 제형들에서 느리게 방출되기 때문에, 약물이 불완전하게 흡수된 채로 결장으로 유입되어 들어갈 가능성이 크다. 본 발명의 한가지 목적은 느리게 용해되는 약물들이 충분히 흡수될 수 있도록 위장관내 체류시간을 증가시키는 것이다. 본 발명의 방법 및 조성물의 잇점은 빠른 용해 성질을 갖고 있는 약물학적 활성제의 경우에도, 이들 약제들이 연장된 기간동안에 흡수부위와 접촉상태로 유지되어 이동 및 흡수를 제어할 수 있기 때문에, 유용하다.

본 발명의 방법 및 조성물들은 또한 혈청 지질의 합성에도 영향을 줄 수 있다. 식후 혈청 지질은 장내 관강으로부터 콜레스테롤, 트리글리세리드류 및 다른 지질의 장간막, 임파계 및 최종적으로는 순환계로의 흡수이동에서 유래된다. 콜레스테롤과 트리글리세리드류는 임파액과 혈장에 불용성이기 때문에, 이들 지질의 이동은 유미지립(chylomicron)이라 불리우는 당단백-함유 담체를 사용하여 일어난다.관강으로부터의 지방의 흡수는 근위½의 소장에 대해 속도제한적이며, 반면에 유미지립 합성 또는 방출은 말초½의 소장에 대해 속도제한적이다. 그 결과, 말초 소장에 의해 형성된 유미지립은 근위 소장으로부터 형성된 것에 비해 더 크다(Wu et al., J. Lipid Res., 16:251-57 (1975)). 말초 순환계의 모세관에서 당단백 리파제 효소는 유미지립으로부터 대부분의 트리글리세리드류를 가수분해 및 제거한다. 잔존하는 당단백은 콜레스테롤 에스테르가 풍부하고, 잠재적으로 아테롬발생성이며, 유미지립 잔재(chylomicron remnant)라 한다. 그런 다음 식후 당단백은 간에 의해순환계로부터 제거된다(Zilversmit,Circulation, 60(3):473 (1979)). 아테롬발생성 혈청 지질의 함량증가는 아테롬성 동맥경화증(atherosclerosis)과 직접적으로 관련되어 있다(Keinke et al.,Q. J. Exp. Physiol., 69:781-795 (1984)).

본 발명은 근위의 소화관에서의 지방 흡수를 최대화함으로써 아테롬발생성 식후 지방혈증(postprandial lipemia)을 최소화하는 새로운 방법을 제공한다. 환언하면, 본 발명은 관강내 지방에 대한 소장의 급식후 운동반응에 의해 아테롬발생성 식후 혈청 지질들을 흡수되기전에 조절할 수 있는 새로운 방법을 제공한다.

흡수전 조절(preabsorptive control)은 이동을 늦추어 말초 소화관으로의 지방의 유입을 최소화할 수 있는 근위의 장 운동계의 특정의 패턴을 제동하는 것에 의존한다. 콜레스테롤을 함유한 지방성 음식물을 소량 섭취한 후에는, 소장은 장내 이동을 늦추기 위한 제동성 비전개(nonpropagated) 운동을 가동시킴으로써 지방 흡수부위를 근위의 소장으로 한정한다. 근위의 소장에 의해 생성된 유미지립들은 크기가 작기 때문에, 식후 당단백의 크기 분포도(size distribution)는 식후 지방혈증을 최소화하기 위하여 이동된다. 그러나, 고콜레스테롤, 고지방성 식사를 먹는 동안에는, 소장의 근위지방흡수를 최적화하는 능력이, 비전개 운동에 대한 지방의 효과가 시간의존적으로 약해짐으로써, 감소된다. 그 결과, 처음 1~2시간 후에는, 더 빠른 장내 이동이 관강내 지방을 말초의 소장으로 옮겨놓으며, 거기에서 크기가 큰 콜레스테롤이 풍부한, 아테롬발생성 유미지립이 형성되어 순환계로 방출된다.

지방의 분포를 근위의 소장으로 한정하는 것은 또한 식후기간에 지방이 순환계로 유입되는 것을 늦춘다. 유미지립의 형성은 지단백질(apo-A Ⅳ)의 유효성에 따라 달라지며, 근위의 소장에 의한 apo-A Ⅳ의 합성이 말초 소장의 지방에의 노출에 의해 자극을 받기 때문에(Kalogeris et al.,Gastro., 108:A732 (1995)), 본 발명은 근위 소화관의 apo-A Ⅳ 합성에 대한 말초 소화관의 자극을 감소시킴으로써 혈청 지질을 감소시킨다. 장내 이동을 늦춤으로써, 본 발명의 방법 및 조성물은 근위 소장에 의한 지방 흡수를 증가시키며, 이렇게 하여 말초 소장으로의 지방의 유입량을 감소시킨다. 더 적은 양의 지방이 말초 소화관과 접촉하게 됨으로써 근위 소장에 의한 apo-A Ⅳ의 생성에 대한 자극이 더 줄어들고, 유미지립의 순환계로의 유입이 더 늦추어진다(더 낮은 피크의 식후 지질농도는 지방성 음식물의 아테롬발생 위험을 감소시킨다).

또한, 본 발명은 흡연자들에 있어서의 장내 이동속도를 감소시키는 신규한 방법과 조성물들을 제공한다. 연구에 의하면, 니코틴은 장 운동을 억제하는 것으로 보고하고 있다(Carlson et al.,J. Pharm. Exp. Ther., 172:367-76 and 377-383 (1970); Weissbrodt et al.,Eur. J. Pharmacol., 12:310-319 (1970)). 식후 상태에서, 이러한 니코틴-관련 억제작용은 지방에 의해 정상적으로 제동되는 보호성, 제동성 또는 비전개 패턴의 운동을 잠재적으로 감소시킨다. 그 결과, 니코틴은 섭취된 지질의 말초 소장으로의 유입을 촉진할 수 있으며, 지질에 의해 발휘되는 흡수전 조절을 손상시킬 수 있다. 본 발명의 방법은 식후 영양물-제동 운동 반응에 대한 니코틴-관련 억제작용을 최소화할 수 있는 수단을 제공한다. 또한, 본 발명의 방법들은 위장관내 이동속도를 감소시키고, 섭취된 지질의 말초 소장으로의 유입을 감소시킴으로써 근위 소화관의 지방 흡수를 최대화하는 수단을 제공한다.

본 발명의 방법 및 조성물들은 유효량의 활성지질을 필요로 한다. 활성지질의 유효량은 위장관내 이동을 늦추고, 소장의 소정 부위에의 물질 공급을 조절하는데에 효과적인 양이다. 예를 들면, 본 발명에서 고려된, 활성지질의 유효량은 다음의 모든 반사작용을 제동할 수 있는 활성지질의 양이다 : 장-저(lower)식도 괄약근(저식도 괄약근의 이완); 장-위 피드백(위 비우기 억제작용); 장-장 피드백(회장-공장 피드백/회장 제동, 공장-공장 피드백/공장 제동(운동 및 이동의 조절을 위한, 뿐만아니라 장 흡수를 강화하기 위한 장-장 반사작용을 위한), 장-CNS 피드백(예를 들면, 포만감(satiety)에 대한 장내 신호를 강화하는 작용)); 장-췌장 피드백(외분비 효소의 분비 조절); 장-담즙 피드백(담즙 유출량 조절); 장-장간막 혈류 피드백(점막의 충혈 조절을 위한); 장-결장 피드백(소위, 위-결장 반사작용, 이것에 의해 결장이 근위 소장내의 영양물에 반응하여 수축한다).

바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 소정 길이의 소장에 활성지질 분산액이 공급되도록 할 수 있는 방식으로 투여된다. 예로서, 전장의 소장에 공급될 수 있다. 활성지질의 이런 분포는 상기한 반사작용의 최대반응을 제동할 것이다. 적은 함량은 약한 반응을 제동하기 때문에(즉, 이동을 덜 지연시킨다), 소정의 효과가 얻어질 수 있는 양으로 활성지질을 투여하는 것이 바람직하다. 바람직한 구현예에서, 성인 환자에게 투여되는 활성지질의 양은 1회분 당 약 0.25g 내지 약 20.0g이다. 더욱 바람직한 구현예에서, 성인 환자에게 투여되는 활성지질의 양은 1회분 당 약 0.5g 내지 약 6.0g이다.

여기에서 사용된, 식전제제(premeal)는 소장에서의 물질의 체류시간을 실질적으로 증가시킬 수 있는 유효량의 활성지질을 함유하며, 물질을 섭취하기 약 0~24시간 전에 환자에게 투여되는 고상 또는 액상의 제형을 포함한다. 다른 구현예에서, 식전제제는 물질을 섭취하기 약 0~2시간 전에 투여된다. 바람직한 구현예에서, 식전제제는 물질을 섭취하기 약 15~45분 전에 투여된다. 따라서, 식전제제에 있어서 중요한 점은, 활성지질 성분이 위장관의 억제 및 촉진 운동기구들의 시스템을 활성시켜 소장에서의 물질의 체류시간을 최적화 할 수 있도록, 투여 시간을 조절하는 것이다.

본 발명의 조성물의 장내 급식(enteral feeding)에의 사용은 식전제제 처치법 이외에, 조성물을 급식 처방에 직접 첨가하는 것을 생각할 수 있다. 본 발명의 조성물들은, 처방의 전달속도가 알려져 있는 경우, 사용자에 의해 요구되는 장내 처방에 배합될 수 있다(즉, 겨우 소정량의 활성지질을 전달할 수 있는 조성물을 첨가한다). 또는, 본 발명의 조성물들은 다른 농도의 활성지질 조성을 갖도록 장내 처방이 제조되는 공장에서 배합될 수 있으며, 처방의 전달속도에 따라서 사용될 수 있다(즉, 전달속도가 낮은 경우 고농도의 활성지질).

소화된 음식물과 영양물들의 최적 흡수를 위한 소장에서의 체류시간(residence time)은 평균 구강맹장(orocecal)(입에서 맹장까지)이동시간을 기준으로서 사용하여 산출할 수 있다. 정상적인 구강맹장 이동시간은 공복시에는 대략 1시간 내지 약 6시간이며, 급식된 상태에서는 2시간 내지 약 4시간이다. 본 발명의 조성물은, 섭취된 영양물들의 흡수를 촉진시키는데 사용되는 경우, 장내 체류시간을 바람직하게는 대략 2~4시간의 평균적인 시간 틀 내에 또는 이상으로 맞추는 것을 목적으로 하고 있다.

제약업은 개개의 약물학적 활성제와 화합물들에 대한 용해시간에 대한 많은 양의 정보를 발표해왔다. 이런 정보는 수많은 약물학 간행물에서 발견되며, 이들 간행물들은 이미 활용가능한 상태에 있다. 예를 들면, 시험관 모델에서 약제 X의 용해 및 방출시간이 4시간이라면, 약제 X의 소장에서의 최적 흡수를 위한 체류시간은 적어도 4시간이 되어야 하며, 또한 생체내에서 위 비우기가 일어날 수 있는 부가되는 시간을 포함할 수도 있다. 따라서, 약물학적 활성제의 경우에, 적절한 체류시간은 활성제의 방출에 필요한 시간에 따라 달라진다. 본 발명은 두 개의 변수, 위장관 이동시간과 활성제의 방출시간을 동시에 조절할 수 있는 기회를 제공한다. 각각의 약물과 각각의 질병에 대해 이상적인 약물의 생체이용율 프로파일을 만드는데에 잠재적인 변수들이 많이 있다.

간편한 매일의 복용 섭생(daily dosage regimen)을 갖도록 생물학적 활성을 연장시키기 위하여, 본 발명은 발명의 조성물을 식전제제(premeal)로서, 즉 전달되어야 하는 음식물, 영양물 및/또는 약물학적 활성제를 섭취하기 전에, 투여하도록 하였다. 바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 (제형에 따라) 음식물, 영양물 및/또는 약물학적 활성제를 섭취하기 24시간까지 이전에 투여된다. 식전제제로서 전달되는 경우, 활성지질은 표적이 되는 음식물 또는 약물학적 활성제를 섭취하기 약 0~24시간 전에(다른 구현예에서는 0~2시간 전에, 더 바람직한 구현예에서는 15~45분 전에) 섭취된다. 섭취전 시간 기간은 본 발명의 조성물의 정확한 제형과 표적이 되는 약물학적 활성약물에 따라서 결정된다. 예를 들면, 활성지질 제형 자체가 방출제어 시스템에 포함되는 경우에는, 활성지질의 방출에 필요한 시간과 방출기간(duration of release)이 조성물의 투여시간을 결정할 것이다. 조성물의 서방성 제형들은, 활성지질들에의 장 노출을 연장시킬 수 있기 때문에, 장의 피드백 효과를 유지시킬 수 있어 유용하다.

본 발명의 조성물이 장내 처방에 첨가되고, 처방이 소장에 지속적으로 전달되는 경우, 초기에 영양물 처방에 존재하는 조성물은 그때 그리고 이후에 전달되는 영양물의 이동을 늦출 것이다. 급식의 초기(조성물로부터의 억제작용 피드백이 아직 충분히 활성되지 않았기 때문에 이동이 너무 빠른 때)를 제외하고는, 일단 평형이 이루어지면, 생리적 원리가 여전히 동일하다할지라도, 논리적으로는 더 이상 식전제제로서 조성물을 전달할 필요가 없다.

투여 방법은 당업자들에게 공지된 것이며, 경구투여, 투브투여 및 장내 투여를 포함하여, 여기에 제한되지는 않는다.

본 발명의 한 구현예에서, 활성지질은 장내 이동이 연장된 시간동안 늦춰질 수 있도록 장용피 또는 서방성 제형으로 처방될 수 있다. 또한, 약물학적 활성제는 서서히 방출될 수 있도록 장용피 또는 서방성 제형내에 포장될 수 있다. 이런 조합은 가장 긴 생물학적 활성을 가지게 될 것이며, 초기 약물 혈장 피크가 높은 것이 바람직하지 않은 경우에 좋다.

또다른 구현예에서, 본 발명의 제약학적 약품은 활성지질의 방출이 제어된 제형(장용피 또는 서방성 제형)과 약물학적 활성제가 급속하게 방출되도록 한 제형(급속 용해특성을 갖는 정제 또는 캡슐, 또는 액상의 조성물)을 혼합할 수도 있다. 이러한 간편한 처치법은 약물의 높은 초기 피크가 요구되는 때에 언제든지 약물의 완전흡수가 일어날 수 있도록 충분한 시간동안, 활성약물을 근위의 소장에 보유시키는데 사용될 수 있다.

본 발명의 다른 구현예에서는, 발명의 조성물을 급속방출 제형으로 처방할 수도 있다. 이 제형은 장용피 또는 서방성 제형으로 처방된 약물학적 활성제와 함께 또는 연이어서 투여될 수 있다.

또한, 본 발명에 의하면, 발명의 조성물이 급속하게 방출되도록 한 제형과 약물학적 활성제가 급속하게 방출되도록 한 제형을 혼합할 수도 있다.

따라서, 본 발명의 방법 및 조성물들은 현재의 제약학적 서방화 기술과 합쳐져서 위장관내 이동과 약물학적 활성제의 체류시간을 제어할 수 있을 뿐만 아니라 활성제의 방출 시간 또한 제어할 수 있다. 더욱 구체적으로는, 본 발명의 방법 및 조성물과, 현존하는 서방화 기술과의 혼합은 약물학적 활성제의 장내 흡수에 영향을 미치는 복대립인자들을 제어할 수 있다. 이러한 인자들에 대한 제어능력은 모든 약물학적 활성제의 생체이용율을 최대화할 수 있으며 치료 유율성을 극대화할 수 있다.

하기의 실시예들은 본 발명을 설명하고자 하는 것이며, 본 발명을 한정하고자 하는 것이 아니다.

실시예 Ⅰ

근위의 장에의 올레이트 적용은 공장 제동시스템이 존재한다는 것을 보여준다.

오랫동안 지방 흡수가 근위 소장의 독특한 기능으로 생각되어 왔지만(Borgstrom et al.,Gastro., 45(2):229-38 (1963)), 최근에는 이런 개념에 결함이 있음이 밝혀졌다(Lin et al.,Gastro., 107:1238a (1994); Lin et al.,Am. J. Physiol., in press (1996b)). 대신에, 전형적인 식사(지방 하중 60g)동안에, 근위 및 말초 소장 모두가 이들 영양물들의 흡수에 참여한다. 지방이 말초 소장에 정상적으로 제공된다는 생각은 장내이동의 보통 제어 뿐만아니라 IBD 환자에 있어서 나타나는 급속이동을 이해하는데에 중요하다. 회장에 지방을 직접 주입하면, 회장 제동의 작용에 의해 위 비우기와 장내이동이 늦춰진다(Read et al., (1984); Spiller et al., (1984)). 특히, 이 반응은 지방 소화의 최종산물인 지방산의 이용율에 따라 결정된다. 이들 회장 제동에 대한 초기의 보고들 이후에, 이러한 말초 소화관 반응이 장내이동을 지배하는 유일한 영양물-제동 제어기구로서 여겨져 왔다.

그러나, 회장이 없는 단장증(short bowel) 환자들에게 있어서, 지방 흡수는 여전히 하중의존적 방법으로 증가하였다(Woolf et al.,Gastro., 84(4): 823-828 (1993)). 이들 환장들에게 있어서 회장 제동이 일어나는 것은 불가능하고 흡수가능한 표피 영역이 고정되므로, 이 반응은 근위 소화관에 억제기구가 존재한다는 것을 시사한다. 최근, 이러한 기구가 밝혀졌으며, 즉, 지방 소화의 산물인 올레인산에 반응하는 공장 제동(jejunal brake)이 밝혀졌다(Lin et al., (1996)).

따라서, 십이지장(유문으로부터 10㎝)과 중장(midgut)(유문으로부터 160㎝) 누관을 갖고 있는 6마리의 개에게 있어서, 0, 15, 30 또는 60mM의 올레이트를, pH7.0의 인산염 완충액중의 혼합 미셀 용액으로서, 90분 동안 2㎖/분의 속도로, 근위½ 소화관(누관들 사이)에 전달하는 동안, 격리된(방수 밀봉을 위하여, 각 누관의 말초 림(limb)에 폐색용 Foley 카테테르를 위치시켰다) 150㎝의 시험 분절(누관들 사이)을 통과하는 장내이동을 비교하였다. 관류(perfusion)를 시작한지 60분 후에, ~20μCi의^99mTc-DTPA(디에틸렌트리아민 펜타아세트산)을 시험 분절에 환약(bolus)으로서 전달하였다. 그런 다음 매 5분마다 중장 누관의 완전 전환산물으로부터 모운 1㎖ 샘플의 방사능을 세어서 측정하였다.

장내 이동은 방사성 마커의 누적 회수율 곡선(AUC) 아래 면적의 제곱근을 계산하여 산출하였다. 제곱근 AUC(Sqrt AUC) 값은 0(즉, 30분동안 회수된 것이 없음)과 47.4(즉, 0시간에서 이론적인, 순간적인 완전 회수) 사이에서 변하였다. 결과는 평균±표준편차로 기록하였다.

공장 제동 : 30분동안^99mTc의 누적 회수

올레이트 함량(mM)	평균 누적 회수율, %	sqrt AUC
0(완충액)	95.5	40.9±2.6
15	64.3	33.8±2.9
30	54.7	29.8±3.5
60	38.7	21.5±4.6

장내이동은, 지방을 근위½의 소장에 한정하였을 때 올레인산에 의해 함량의존적으로 공장 제동에 의해 억제되는 것으로 밝혀졌다(p＜0.005, 1-식(way) ANOVA). 관찰된 공장 제동은 지방 소화의 최종산물인 올레인산에 의해 시작되므로, 부적절한 지방 가수분해(지방 소화의 최종산물의 불충분한 활용에 기인함)는 전술한 연구자들이 근위 소화관에서 지방에 의한 장내이동의 억제를 관찰하지 못했던 것에 대한 설명이 된다(Higham and Read,Gut, 31(4):453-38 (1990); Read et al., (1984)).

실시예 Ⅱ

말초 소화관에서의 지방은 근위 소화관에서의 지방보다 장내이동을 더 효과적으로 억제한다.

불행하게도 장절제는 IBD에서는 자주 요구되는 치료법이다. 절제의 정도에 따라서, 그리고 풀-쓰루(pull-through)형 처치가 수행되는지에 따라서, 환자들은 다른 구조를 갖게 된다.

개의 경우에는, 근위 소장의 50~70%를 체중 및 지방과 단백질 흡수능에 있어서의 감소 없이 절제할 수 있다. 약간의 지방변증이 이 처치의 유일한 결과이며, 변중의 지방 함량이 약 8~10%정도(수술받지 않은 동물)에서 약 15~24%로 증가하게 된다(Kremen et al.,Ann. Surg. 140(3): 439-48 (1954)).

반면, 말초 소장의 50%를 제거하는 것이 이 동물에게는 훨씬 더 치명적이었다. 체중이 현저하게 줄어들었으며, 변중의 지방 함량이 약 80~90%로 증가한 심한 지방변증이 나타났다.

쥐의 경우에도, 유사한 절제술이 말초 소화관 절제의 경우에 관찰되는 체중감소에 대한 설명을 제공하였다. 장내이동은 근위부에 비해 말초부 절제술 이후에 훨씬 빠른 것으로 밝혀졌다(Reynell and Spray,Gastro., 31(4):361-68 (1956)). 이들 쥐와 개에게서 나타나는 체중 감소와 흡수불량(Kremen et al., (1954))은, 관강내 내용물과 흡수피 사이의 접촉시간이 급속이동에 의해 감소된 것에 의해 설명이 가능하다. 급속이동은 근위부에 비해 말초부 절제술 이후에 훨씬 악화되기 때문에, 장내이동과 그에 따른 영양물들의 최적의 처치는 유일하게 이동을 제어하는 기구인 회장 제동에 의존해야만 한다.

장내이동이 근위 소화관 보다 말초 소화관(회장 제동)에서의 지방에 의해 더 효과적으로 억제된다는 가설을 검증하기 위하여, 십이지장(유문으로부터 10㎝)과 중장(유문으로부터 160㎝) 누관을 갖고 있는 6마리의 개에게 있어서, 0, 15, 30 또는 60mM의 올레이트를, pH7.0의 인산염 완충액중의 혼합 미셀 용액으로서, 90분 동안 2㎖/분의 속도로, 소화관의 근위 또는 말초 분절(누관들 사이)에 전달하는 동안, 격리된 150㎝의 시험 분절(누관들 사이에)을 통과하는 장내이동을 비교하였다. 관류를 시작한지 60분 후에, ~20μCi의^99mTc-DTPA(디에틸렌트리아민 펜타아세트산)을 시험 분절에 환약으로서 전달하였다. 그런 다음 매 5분마다 중장 누관의 완전 전환산물으로부터 모운 1㎖ 샘플의 방사능을 세어서 측정하였다.

장내 이동은 방사성 마커의 누적 회수율 곡선(AUC) 아래 면적의 제곱근을 계산하여 산출하였다. AUC의 제곱근 값은 2-식 반복 측정 ANOVA(이때, 0 = 30분동안 회수된 것이 없음, 47.4 = 0시간에서 이론적인, 순간적인 완전 회수)를 이용하여, 지방 노출 부위의 조건과 올레이트 함량을 변화시켜 비교하였다. 결과는 평균±표준편차로 기록하였다. 대조군으로서, 완충액을 근위½ 소화관과 말초½ 소화관에 모두 관류하였고, 회수율은 41.4±4.6이었다.

근위 및 말초 소화관에의 올레이트의 효과

지방 노출 부위	올레이트 함량 (mM)
	15	30	60
근위 ½ 소화관	38.8±2.1	37.8±5.9	29.0±4.0
말초 ½ 소화관	22.4±2.9	15.8±2.4	7.2±2.3

이들 시험들은 지방이 말초½의 소화관에 노출되었을 때 장내이동이 더 느리다는 것을 입증하였다(부위 효과 : p＜0.01). 또한, 이들 시험들은 올레이트가 함량의존적으로 장내이동을 억제하는데에 효과적이며(함량 효과 : p＜0.05); 장내이동의 올레이트에 의한 함량의존적 억제는 노출 부위에 따라서 달라진다(부위와 함량간의 작용, p＜0.01)는 것을 입증하였다. 이 시험들은 회장 제동이 공장 제동보다 더 효과적임을 보여준다.

본 시험에서 지방이 근위½의 소화관에 관류되었을 때, 이동 시간은 실시예 Ⅰ에서 보다 더 빨랐다. 이런 차이는, 본 실시예에서는 동시에 완충액을 말초½의 소장을 통해 관류시켰기 때문이다. 본 실시예에서, 말초 소화관에 완충액의 관류에 의해 제동될 것으로 생각되는, 부피, 팽창성 촉진기구(volume, distension-driven accelerating mechanism)가 존재한다는 것을 뒷받침해주는 데이터들이 수집되었다.

특히, 큰 하중 이후에는, 지방은 정상적으로 위 비우기, 공장 제동 및 회장 제동 순으로, 초기에 근위 뿐만아니라 말초의 소화관에도 나타났다. 제동된 억제 피드백 반응은 근위 소화관에서의 영양물들의 소화에 적절한 시간을 허용한다. 회장 질환(Weser et al.,Gastro., 77(2):572-79 (1979)) 또는 회장 절제술의 경우에는, 근위 소화관을 통한 급속이동(Connell,Rend. Gastro., 2:38-46 (1970))을 더욱 과속화되어 영양물 소화에 거의 시간을 허여하지 않았다. 공장 제동이 지방 소화의 최종산물에 의해 시작되기 때문에, 이동을 제어하는 남아 있는 기구도 작동하지 않으며 따라서 비정상적인 급속이동이 유발된다. 그 결과, 이러한 변경된 구조를 갖는 쥐, 개 및 인간에게, 지방 흡수불량과 연이은 체중 감소가 일어난다.

실시예 Ⅲ

올레이트는 상위 소화관내 급속이동과 설사를 앓고 있는 환자들에게 있어서의 상위 소화관내 급속이동을 늦추고 설사를 감소시킨다.

상위 소화관(upper gut)을 통과하는 급속이동은 설사, 소화불량, 흡수불량 및 체중 감소를 유발할 수 있으며; 종종 진정제나 항콜린제(anticholinergics)로 약물치료를 필요로 한다. 활성지질이 상위 소화관내 이동을 늦추고 급속이동과 설사를 앓고 있는 환자들에게서 설사를 감소시키기 위해 사용될 수 있는지를 시험하였다.

3~22개월간 지속적으로 설사를 앓고 있는 5명의 환자들(각각 미주신경절제술, 크론병에 의한 회장절제술, 및 미주신경절제와 동척제술에 의한 설사병 환자와, 둘은 특발성 원인에 의한 설사병 환자)을 연구하였다. 각각의 환자는 관례적인 락툴로스 수소호흡시험(lactulose breath hydrogen testing)에서 상위 소화관내 급속이동으로 나타났다(Cammack et al.,Gut23:957-961 (1982)). 이 시험은 특정 탄수화물 물질(예를 들면, 락툴로스)이 말초 소화관(즉, 상처가 없는 위장관을 가진 환자의 맹장)에서의 세균들에 의해 물질대사되는 것에 기초한 것이다. 배출된 공기중에서 감지될 수 있는 가스를 발생시킴으로써, 결장내에 투여된 물질의 초기 도착시간을 추정할 수 있다.

시험에서, 각 환자에게 Ensure^TM상표의 음료 25㎖ 중의 0, 1.6 또는 3.2㎖의 올레이트를 경구적으로 무작위적으로 투여하였고, 이어서 물 100㎖를 주었다. 각 함량의 올레이트를 투여한지 30분 후에, 환자들에게 락툴로스 10g을 주었고, 연이어서 물 25㎖를 주었다. 호흡중의 수소를 매 10~15분 마다 측정하였고, 상위 소화관내 이동시간은, 락툴로스의 섭취에서부터 H₂의 발생이 ＞10ppm이 될 때까지의 시간으로 정의하였다. 데이터는 1-식 반복 측정 편차분석법(ANOVA)을 이용하여 분석하였고, 평균±표준편차로 표현하였다.

이동시간에 대한 올레이트의 효과

올레이트(㎖)	0	1.6	3.2
이동시간(분)	46±8.6	116±11.1	140±11.5

상위 소화관내 이동은 올레이트에 의해 함량의존적으로 현저하게 연장됨을 알 수 있다(p＜0.005, 현저한 경향). 1~3일 동안, 식사 15~30분 전에 올레이트를 섭취한 후에 모든 환자들이 설사가 감소되었음을 보고하였다. 크론병을 앓고 있는 환자는 만성적인 복통과 식후 거북함과 메스꺼움이 완전 치유되었으며 체중이 시간이 경과함에 따라 22lb 늘었음을 보고하였다. 게다가, 미주신경절제와 동척제술 환자도 식후 급속이동 증후군(발열, 메스꺼움, 현지증(light-headedness), 복부경련, 및 설사)이 치유되었음을 보고하였다.

이들 시험들은 식전에 올레이트를 섭취하는 것이 상위 소화관내 이동을 늦추고, 급속이동에 의한 설사 환자들의 설사를 감소시키는데에 효과적임을 입증하였다. 이러한 신규 영양소-기재의 치료법은 급속이동과 연관된 다른 만성 설사병에도 효과적일 것이다.

실시예 Ⅳ

올레이트를 함유한 식전제제(premeal)는 염증성 장질환 환자들에게 있어서의 상위 소화관내 급속이동을 늦추고 설사를 감소시킨다.

활성지질을 함유하는 식전제제(premeal)가 실시예 Ⅲ에서 보는 바와 같이 많은 급속이동 환자들에게서 효과적임이 입증되었다. 그러므로, IBD 환자들에게도 효과적인지를 시험할 필요가 있다. 하기에서는 회장 절제와 재문합(reanastomosis)을 앓고 있는 두명의 IBD 환자들로부터 얻은 믿을 수 있는 데이터들을 제시하였다.

크론병 환자들에게 있어서의 설사 치유

환자 1	횟수	부피 (㎖)	형상	장내이동 (분)
올레인산 식전제제가 없는 경우	4	2400	액상	20
올레인산 식전제제가 있는 경우	3	1550	액상/반고상	150
환자 2	횟수	부피 (㎖)	형상	장내이동 (분)
올레인산 식전제제가 없는 경우	8	975	반고상	25.5
올레인산 식전제제가 있는 경우	2	250	고상	125

IBD 환자 1은 크론병을 앓고 있는 35세의 남자이었고, 재문합으로 회장 절제술을 받은 이후이었다. 그는 설사(매일 12~15회), 복부경련, 거부감, 지방변증, 경구용 약품에 대한 불량반응, 체중 30+ lb 감소, 및 락툴로스 수소호흡시험에 의해 측정한 급속 장내이동(시간-대-10ppm의 H₂발생)과 연관된 허약함이 있었다. 활성지질의 효과는 환자가 식전에 마시는 Ensure^TM상표의 음료 25g에 올레이트를 1.6 또는 3.2g을 첨가하여 시험하였다. 시간-대-10ppm의 H₂호흡 발생은, 1.6g의 올레이트를 함유한 식전제제를 투여받은 후에는 46분으로 지연되었고, 3.2g의 올레이트를 함유한 식전제제를 투여받은 후에는 150분으로 지연되었다(도 1A). 이 환자의 설사 및 식후 증후군은 매번 식사전에 평균 2g의 올레이트를 설취하였을 때 현저하게 개선되었다. 활성지질 식전제제가 주어진지 3일 후에, 이 환자의 대변 부피는 2400㎖에서 1500㎖로 떨어졌고, 장운동의 횟수는 매일 4회에서 3회로 감소하였다. 활성지질 치료를 한달동안 받은 후에, 환자의 장 패턴은 대체적으로 기상시와 오후중간쯤으로 매일 평균 2회의 장운동(반고상으로 형성된 대변)으로 현저하게 개선되었다. 이러한 시간의존적인 치유는 본 발명의 방법으로부터 최대의 잇점을 얻는데는 약간의 시간(예를 들면, 적어도 1개월)이 필요함을 시사한다. 2개월간의 치료이후에, 환자의 체중이 22lb 늘었고, 전임 학교로 되돌아갔다.

IBD 환자 2는 궤양성 대장염을 앓고 있는 18세의 남자이었고, 초기진단 2½년 후에 회장간누공설치술(ileostomy)을 받았고, 6개월 후에 회장-항문 풀-쓰루(pull-through)를 받았다. 소개받았을 때, 그는 매일 8회까지 액상/반고상 대변을 보았으며, 쉽게 지치고, 변실금을 앓고 있었으며, 설사 때문에 사회적으로 제한받고 있었다. 그의 장내이동이 활성지질에 반응하는 것을 확인한 후에(도 1B), 올레인산을 3.2g 함유한 식전제제를 아침, 점심, 저녁 식사 30분 전에 섭취하는 일정을 시작하였다. 이 치료에서, 환자 2의 장 패턴은 거의 정상화되었으며(표 3), 그의 질병이 시작된 이래로 처음으로 고상 대변을 눌 수 있었다고 보고하였다. 또한 그는 행복감과, 그의 사회적인 생활의 최대한의 영위를 회복하였으며, 현재 대학에 갈 수 있기를 기대하고 있다고 보고하였다.

실시예 Ⅴ

활성지질을 함유한 식전제제는 경구적으로 전달되는 약물의 생체이용율을 증가시킨다.

모든 관강내의 내용물의 최적의 동화는 소장내에서의 적절한 체류시간에 따라 달라진다(Read, Clin. Gastro., 15(3):657-83(1986)). 소장을 통과하는 이동이 너무 빠른 경우에는, 영양물들과 다른 관강내의 내용물들의 소화 및 흡수 시간이 불충분하다(Bochenek et al.,Ann. Int. Med., 72(2):205-13 (1970); Thompson,Gastro. Clin. N. Am., 23(2):403-20 (1994); Weser et al.,Gastro., 77(3):572-79 (1979); Winawer et al.,NEJM, 274(2):72-78 (1966)). 약물 치료를 받고 있는 IBD 환자의 경우에 소화관 관강에 가장 중요한 물질들 중의 하나는 경구용 약물이다. 급속이동 IBD 환자의 경우, 경구용 약물들의 흡수가 불량할 것이라고 예측하는 것은 당연하다.

약물 치료의 목적은 충분한 양의 적절한 약물을 혈류에 그리고 질환이 관련되어 있는 조직 부위에 전달하는 것이다(Gubbins and Bertch,Pharmacotherapy, 9(5):285-95 (1989)). 경구용 약물의 생체이용율에 중요한 인자들로는, 약물의 물리화학적 성질, 관강의 pH, 관강내의 음식물 또는 다른 약물의 존재, 위장 운동, 흡수피 면적, 및 소장에서의 체류시간이 있다(Dressman et al.,J. Pharm. Sci., 82(9):857-72 (1993); Gubbins and Bertch (1989); Hebbard et al.,Clin. Pharmacokinet., 28(1):41-66 (1995); Parsons,Clin. Pharmacokinet., 2(1):46-60 (1977); Toothaker and Welling,Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 20:173-99 (1980)). IBD 환자에 있어서 급속이동을 유발하는 동일 종류의 수술 및 병태생리적(pathophysiological) 이상들은 약물의 생체이용율을 변경시키는 것으로 보인다(Dressman et al., (1993); Gubbins and Bertch (1989); Parsons, (1977)). 이들 환자들은 종종 치료를 위해 경구용 면역반응억제제에 의존적이기 때문에, 약물의 생체이용율에서의 이런 변경은 치료상 나쁜 결과를 초래할 수도 있다.

코데인(codeine)과 로퍼아미드와 같은 제사성(anti-diarrheal) 진정제는 IBD 환자들용으로 자주 처방된다. 이들 약제들은 이동을 늦춤으로써 작용한다(Barrett and Dharmsathaphorn,J. Clin. Gastro., 10(1):57-63 (1988)). 또한, 이들 약제들은 동시에 투여된 다른 약물들의 전반적인 생체이용율을 증가시키며(Greiff and Rowbotham,Clin. Pharmacokinet., 27(6):447-61 (1994)), 이것은 약물의 생체이용율이 장내 이동을 늦춤으로써 강화될 수 있다는 것을 시사한다. 그러나, 이들 약물들은 완전하게 효과적이지 못하며, 심각한 부작용들을 유발한다(Barrett and Dharmsathaphorn, (1988)).

경구용 약물에 대한 반응은 대체적으로 IBD 환자들 개인적으로, 그리도 환자 집단 사이에 가지각색이다(Gubbins and Bertch (1989)). 이러한 매일매일의 편차의 원인은 분명하지는 않지만, 질병의 활성 상태(정지상태(quiescence) 대 급작스런 재발) 및 약물의 물리적인 제형(액상 대 고상; Gubbins and Bertch (1989))과 관련되어 있을 것이다. IBD 환자의 급작스런 재발시에는, 병의 진행을 바꾸기 위한 노력으로서 더 좁은 치료창(therapeutic windows)을 갖는 더욱 강력한 약물을 처방한다. 다른 방법으로는, 또는 부가적으로는, 의사들은 종종 재발을 치료하기 위하여 많은 양의 약물 처방(예를 들면, 1일당 16 Pentasa)에 의존한다. 이것은, 예를 들어 약물이 활동중인 병상에서 더 생체이용율이 높은 경우, 많은 양의 약물이 처치되면 잠재적으로는 위험할 수 있다. 그러므로, 약물의 생체이용율이 매일매일 변화하는 것은 치명적인 결과를 초래할 수 있다.

회장 질환을 앓고 있거나 회장 절제술을 받은 IBD 환자에 있어서 급속한 장내이동은 약물의 용해(소화와 동등하다) 및 흡수에 있어서 시간적으로 불충분한 결과를 초래할 수 있다. 이 문제는 근위의 소장에서 흡수되는 사이클로스포린과 같은 약물전달계에 특히 중요하다(Brynskov et al.,Scand. J. Gastro., 27(4):961-67 (1992)). 공장 제동을 시작할 지방 소화의 최종산물이 없기 때문에, 급속이동은 또한 흡수될 수 있는 소화된 약물의 양을 감소시킨다. 이러한 문제들은 액상의 약물에는 필요치않은 단계인, 흡수되기 전에 용해되어야 하는 고상의 약물의 경우에 특히 심각하다.

이러한 문제들은 점막에 국부적으로 작용하는 약물들의 경우에도 똑같이 중요하다. 전형적으로는, 국부적으로 작용하는 약물은 점막과의 접촉시간을 연장시킬 것이다. 제약업은 장용피의 개발(예를 들면, Pentasa와 같은 서방성 제형들)에 대한 요구를 충족하려고 시도하여 왔다. 불행하게도, 장을 통과하는 급속이동이 제어되지 않는다면, 급속이동은 방출속도에 상관없이 효과적인 접촉시간을 감소시킬 것이다. 동일한 약물의 액상 제형과 고상 제형 사이에 관찰되는 생체이용율에 있어서의 상당한 차이는 이러한 생각을 뒷받침한다(Gubbins and Bertch (1989)).

단장 모델로서 유미즙(chyme)이 중간 소화관에서 전환되는 누관을 가진 개에 있어서, 올레인산 1.6㎖가 혼합된(w/) 또는 혼합되지 않은(w/o) Ensure^TM상표의 음료 50㎖를 마시게 한지 30분 후에, 액상 아세트아미노펜 1g을 위에 전달하였다. 그런 다음, 4시간동안 매 30분마다 채혈하였다. 혈장을 분리한 후, 아세트아미노펜의 함량을 화학 키트(아세트아미노펜 분석 키트, Sigma Diagnostics)를 사용하여 분석하였다.

개에 있어서 아세트아미노펜의 생체이용율에 대한 활성지질의 효과

생체이용율 변수	w/o 올레인산	w/올레인산
sqrt AUC	43.9	54.1
Cmax(㎍/㎖)	22	19
tmax(분)	30	120

아세트아미노펜의 생체이용율은 활성지질의 선행 투여에 의해 증가하였음을 알 수 있었다. 구체적으로, 곡선(AUC) 아래 면적의 제곱근이 더 크고, 최대 혈장 함량에 도달하는 시간(t_max)은 400%나 지연되었다(도 2와 표 5). 이런 데이터는 활성지질이 급속이동 IBD 환자들에게 있어서의 경구용 약물 치료의 관리에 현저하게 효과적임을 시사한다.

급속이동 IBD 환자에 있어서의 약물의 생체이용율은 누관을 가진 개에게 있어서 활성지질 치료없이 관찰되는 것, 예를 들어 각 투여량의 비교적 짧은 기간의 치료활성과 유사할 것이다. 활성지질(예를 들면, 올레인산)을 함유한 식전제제에 의해 장내 이동을 늦추면, 동일한 약물 투약이 방출이 이상적으로 연장된 제형과 유사하게 작용한다.

이 효과는 급속이동 IBD 환자 한명에 대한 사전연구에서 입증되었다. 아세트아미노펜의 혈장 농도에 도달하는 시간(2g이 투약된 후)은, 약물이 올레인산 3.2g과 함께 투약되었을 때, 60분에서 240분으로 지연되었다. 약물의 생체이용율에 대한 급속이동의 영향은 약물이 서방성으로 제형화되었을 때, 훨씬 더 컸다. 예를 들면, 급속이동 IBD 환자는, Pentasa(4개의 250㎎ 캡슐 q.i.d.)와 같이 약물학적으로 처방된 방출지연 약물의 섭생에 있어서, 소장을 통한 급속이동과 장용피의 더 긴 용해시간(피복처리되지 않은 약물에 비하여) 사이에 분명한 불균형에 직면하게 된다. 그 결과, 많은 값비싼 약물이 화장실로 흘러들어가게 된다. 활성지질 식전제제가 서방성 제형과 함께 사용되는 경우, 약물의 생체이용율의 증가는 약물전달의 효능을 개선할 것이다. 경구적으로 전달되었을 때 일반적으로 생체이용율이 30%이고, t_max가 3.5시간인 사이클로스포린과 같은 약물의 경우(Sandoz Sandimmune, Physician's Desk Reference, 49th ed., pp. 2183-2186 (1995)), 급속이동 때문에, 경구 경로를 통해 약물을 효과적으로 전달할 가능성이 전혀 없다. 활성지질 식전제제를 투여함으로써 장내 이동을 늦추는 것은 약물의 생체이용율을 증가시키는 유용한 방법을 제공한다.

본 발명이 개시된 구현예들을 참조하여 설명되었지만, 당업자라면 상기한 특정한 구현예들은 본 발명의 단순한 예시일 뿐임을 충분히 이해할 것이다. 본 발명의 요지로부터 벗어나지 않고 다양한 변형이 가능하다는 것을 이해하여야 한다.

Claims (36)

1. 피험자의 소장에서의 물질의 체류시간을 연장시키는 방법으로서, 상기한 방법이 상기한 피험자에게, 소장을 통한 상기한 물질의 이동을, 상기한 물질의 흡수가 일어나기에 충분한 시간동안 늦추는데에 유효한 양의 활성지질을 함유한 조성물을 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
2. 제 1항에 있어서, 상기한 조성물은 상기한 물질보다 이전에 투여됨을 특징으로 하는 방법.
3. 제 2항에 있어서, 상기한 조성물은 상기한 물질보다 약 24시간까지 이전에 투여됨을 특징으로 하는 방법.
4. 제 2항에 있어서, 상기한 조성물은 식전제제(premeal)이며, 상기한 식전제제는 상기한 물질보다 약 0시간 내지 약 24시간 이전에 투여됨을 특징으로 하는 방법.
5. 제 4항에 있어서, 상기한 식전제제는 상기한 물질보다 약 0시간 내지 약 2시간 이전에 투여됨을 특징으로 하는 방법.
6. 제 5항에 있어서, 상기한 식전제제는 상기한 물질보다 약 15분 내지 약 45분 이전에 투여됨을 특징으로 하는 방법.
7. 제 4항에 있어서, 상기한 식전제제는 영양소가 풍부한 음료를 포함함을 특징으로 하는 방법.
8. 제 1항에 있어서, 상기한 조성물은 상기한 물질과 동시에 투여됨을 특징으로 하는 방법.
9. 제 1항에 있어서, 상기한 조성물은 액상 또는 고상임을 특징으로 하는 방법.
10. 제 1항에 있어서, 상기한 조성물은 경구적으로 또는 튜브-전달식으로 투여됨을 특징으로 하는 방법.
11. 제 1항에 있어서, 상기한 활성지질은 소화된 또는 부분적으로 소화된 지질을 포함함을 특징으로 하는 방법.
12. 제 11항에 있어서, 상기한 소화된 또는 부분적으로 소화된 지질은 지방산임을 특징으로 하는 방법.
13. 제 12항에 있어서, 상기한 지방산은 탄소수 4~24개의 지방산들 중에서 선택됨을 특징으로 하는 방법.
14. 제 13항에 있어서, 상기한 지방산은 카프롤산(caprolic acid), 카프룰산(caprulic acid), 카프린산(capric acid), 라우린산(lauric acid), 미리스틴산(myristic acid), 올레인산(oleic acid), 팔미틴산(palmitic acid), 스테아린산(stearic acid), 팔미톨레인산(palmitoleic acid), 리놀산(linoleic acid), 리놀렌산(linolenic acid), 트랜스-헥사데칸산(trans-hexadecanoic acid), 엘라이딘산(elaidic acid), 콜룸빈산(columbinic acid), 아라킨산(arachidic acid), 베헨산(behenic acid), 아이코센산(eicosenoic acid), 에루카산(erucic acid), 브레시딘산(bressidic acid), 세톨레인산(cetoleic acid), 네르본산(nervonic acid), 메드산(mead acid), 아라키돈산(arachidonic acid), 팀노돈산(timnodonic acid), 정어리산(clupanodonic acid), 도코사헥사엔산(docosahexaenoic acid) 및 구조화된 지질류로 이루어진 군에서 선택됨을 특징으로 하는 방법.
15. 제 14항에 있어서, 상기한 지방산은 올레인산임을 특징으로 하는 방법.
16. 위장 질환을 갖고 있는 피험자에 있어서 물질의 위장관내 이동을 늦추는 방법으로서, 상기한 방법이 상기한 피험자에게, 상기한 물질의 소장내에서의 체류시간을 연장시키는데에 충분한 양의 활성지질을 함유한 조성물을 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
17. 제 16항에 있어서, 소장내에서의 체류시간은 소장내에서 상기한 물질의 실질적인 소화 및 실질적인 흡수가 일어나기에 충분한 시간동안 연장됨을 특징으로 하는 방법.
18. 제 16항에 있어서, 소장내에서의 연장된 체류시간은 상기한 물질의 흡수를 증가시킴을 특징으로 하는 방법.
19. 피험자에 있어서 영양물 및/또는 약물학적 활성제의 소화 및 흡수를 강화하는 방법으로서, 상기한 방법이 상기한 피험자에게, 상기한 영양물 및/또는 약물학적 활성제의 소장내에서의 체류시간을 연장시키는데에 충분한 양의 활성지질을 함유한 조성물을 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
20. 피험자에 있어서 설사를 치료하는 방법으로서, 상기한 방법이 상기한 피험자에게, 소장의 관강내 내용물의 체류시간을 연장시키는데에 충분한 양의 활성지질을 함유한 조성물을 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
21. 섭취된 물질로부터 아테롬발생성 혈청지질(atherogenic serum lipids)이 유도되는 피험자에 있어서 아테롬발생성 혈청지질의 함량을 감소시키는 방법으로서, 상기한 방법이 상기한 피험자에게, 상기한 물질의 소장내에서의 체류시간을 연장시키는데에 충분한 양의 활성지질을 함유한 조성물을 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
22. 제 21항에 있어서, 상기한 조성물의 양은 상기한 물질의 분포를 소장의 근위 분절에 한정하고, 상기한 물질의 소장의 근위 분절에의 공급을 조절하기에 충분한 양임을 특징으로 하는 방법.
23. 피험자에 있어서 경구적으로 섭취된 약물학적 활성제의 생체이용율을 강화하는 방법으로서, 상기한 방법이 상기한 피험자에게, 상기한 약물학적 활성제의 소장내에서의 체류시간을 연장시키는데에 충분한 양의 활성지질을 함유한 조성물을 경구적으로 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
24. 제 23항에 있어서, 상기한 조성물은 상기한 약물학적 활성제보다 이전에 투여됨을 특징으로 하는 방법.
25. 제 24항에 있어서, 상기한 조성물은 상기한 약물학적 활성제보다 약 0시간 내지 약 24시간 이전에 투여됨을 특징으로 하는 방법.
26. 제 25항에 있어서, 상기한 조성물은 상기한 약물학적 활성제보다 약 0시간 내지 약 2시간 이전에 투여됨을 특징으로 하는 방법.
27. 제 25항에 있어서, 상기한 조성물은 상기한 약물학적 활성제보다 약 15분 내지 약 45분 이전에 투여됨을 특징으로 하는 방법.
28. 제 23항에 있어서, 상기한 조성물은 상기한 약물학적 활성제와 동시에 투여됨을 특징으로 하는 방법.
29. 제 23항에 있어서, 소장내에서의 체류시간은 소장내에서 상기한 약물학적 활성제의 용해 및 흡수가 일어나기에 충분한 시간동안 연장됨을 특징으로 하는 방법.
30. 활성지질 피복물을 갖는 코어(core)를 포함하는 제약학적 경구용 약품으로서, 상기한 코어가 약물학적 활성제이며, 상기한 피복물은 상기한 약물학적 활성제가 방출되기 이전에 소장에 실질적으로 흡수됨을 특징으로 하는 제약학적 경구용 약품.
31. 제 30항에 있어서, 상기한 피복물은 상기한 약물학적 활성제의 소장내에서의 체류시간을, 소장내에서 상기한 약물학적 활성제의 용해 및 흡수가 일어나기에 충분한 시간동안 연장시키는데에 유효한 양의 활성지질을 함유함을 특징으로 하는 제약학적 경구용 약품.
32. 많은 입자들을 포함하는 제약학적 경구용 약품으로서, 상기한 입자들이 서방성 피복물(controlled release coating)을 갖는 활성지질을 포함하며, 상기한 입자들이 위장관내 이동을 늦추고 유지하기 위해 소장에 실질적으로 흡수됨을 특징으로 하는 제약학적 경구용 약품.
33. 필수 영양물과, 이 필수 영양물의 소장내에서의 체류시간을, 소장내에서 상기한 필수 영양물의 소화 및 흡수가 일어나기에 충분한 시간동안 연장시키는데에 유효한 양의 활성지질을 포함하는 장내투여용 제형(enteral formula).
34. 희석제(diluent)와, 필수 영양물의 소장내에서의 체류시간을, 소장내에서 상기한 필수 영양물의 소화 및 흡수가 일어나기에 충분한 시간동안 연장시키는데에 유효한 양의 활성지질을 포함하는 젤라틴 캡슐.
35. 제 34항에 있어서, 상기한 희석제는 탄산칼슘, 인산칼슘, 카올린, 유동파라핀, 또는 식이성 오일로 이루어진 군에서 선택된 것임을 특징으로 하는 젤라틴 캡슐.
36. 피험자에 있어서 장 운동에 대한 니코틴-유도성 억제작용을 감소시키는 방법으로서, 상기한 방법이 상기한 피험자에게, 니코틴 존재하에 물질의 소장내에서의 체류시간을 연장시키는데에 충분한 양의 활성지질을 함유한 조성물을 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.