JP6053695B2 - 食欲抑制剤 - Google Patents

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Description

本発明は、食事の摂取量を減少させるための食欲抑制剤、摂食量抑制剤、および摂食障害、特に過食症の治療方法または予防方法に関する。また本発明は、満腹感の誘導のための摂食調節ホルモンの調節方法、および食事の摂取量抑制方法に関する。
肥満は、高血圧、糖尿病、高脂血症、動脈硬化症などの生活習慣病をはじめとして多くの疾患の危険因子となっている。肥満の予防・解消方法として、摂食量が適正となるように食事を管理することが広く行われている。
食欲は視床下部の神経伝達物質と摂食に関わる各種のホルモンにより制御されていることが知られている。摂食に関わるホルモンとしては、メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）、ニューロペプチドＹ、ペプチドＹＹ、ＡｇＲＰ、およびグレリンなどが摂食促進物質として、α−メラノサイト刺激ホルモン、セロトニン、コレシストキニン（ＣＣＫ）、およびグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）などが摂食抑制物質と知られている。コレシストキニンは十二指腸などから分泌されるアミノ酸３３個で構成されるペプチドホルモンである。コレシストキニンは胆嚢の収縮や消化酵素の分泌を促進する一方で、中枢および末梢神経系を介して満腹シグナルの伝達に関与する。コレシストキニンの血中濃度の上昇は、満腹感を誘発し、摂食活動の抑制を引き起こす（非特許文献１〜４）。
肥満の治療のために摂食量を抑制する場合には、摂食に関わるホルモンの分泌により強い食欲を感じることになり、食事量を管理する上で大きな問題となっていた。また、減量目標を達成した場合においても、摂食を促すホルモンの分泌が過度となる場合には、強い食欲を感じることとなり、肥満の再発原因となるだけでなく強い不快感やストレスの原因となり日常生活における支障を引き起こすこととなっていた。
食欲低下剤としては、アンフェタミン系薬物、フェンフルラミン、マジンドール、フェンテルミンなどの覚醒作用や交感神経作用を有する薬剤が知られている。これらの薬剤のうち、マジンドールのみが日本において製造承認をうけているが、副作用として肺高血圧症や各種精神神経症状が知られている。またその他の食欲抑制剤に関する報告も知られている（特許文献１〜７）。
脂肪酸は必須栄養素である脂肪の構成要素であり、天然物として種々の脂肪酸が存在することが知られている。特定の脂肪酸は生理活性を有することが報告されている。消化管への影響としては、特定の脂肪酸の経口投与により、栄養物の小腸における滞留時間が延長し、栄養物の消化・吸収が増強されることについて報告されている（特許文献８）。
短鎖のモノ不飽和脂肪酸の摂取により脂質代謝が改善され、肝臓内の脂肪沈着が低減するとの報告がされている（特許文献９）。モノ不飽和脂肪酸の中でも、パルミトレイン酸（Ｃ１６：１、ｎ−７）は骨格筋におけるインスリンの働きを増強し、脂肪肝の発生を抑制する効果が報告されている（非特許文献５〜７）。
特開平７−１４５０５４号 特開平９−２０６７５号 特表２００７−５１９６０５号 特開２００８−２０１６８３号 特開２００９−５１７７０号 特開２００９−２０９０９６号 特開２０１１−２３９７７４号 特表平１１−５０５２５８号 特表平５−５０８８５４号
J. Clin. Invest., 1988, 77, 992-996； Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol., 2000, 279, 189-195； Diabetes Care, 2003, 26, 2929-2940； J. Clin. Endocrinol. Metab., 1990, 70, 1312-1318； Biochem. J., 2006, 399, 473-481； Cell, 2008, 134, 933-944; Lipids in Health and Disease, 2011, 10, 120
肥満の予防・治療のために食事摂取量を管理する場合には、摂食に関わるホルモンの影響により強い食欲を感じることなる。このような食欲の亢進は、食事の管理の大きな妨げとなるだけでなく、食事の管理を受けるものにとって大きなストレスとなり、日常生活の質の低下を引き起こしている。食欲低下のための手段としては、マジンドールなどの薬剤が知られているが、副作用などの報告もあり、その使用における安全性について問題が指摘されている。したがって、安全に使用できる食欲抑制剤の開発が求められている。
本発明の目的は、安全に使用することができる食欲抑制剤を提供することである。
本発明者らは、上記目的を達成するために鋭意研究を重ね、パルミトレイン酸またはそのエステルが良好な食欲抑制効果を有することを見いだし、本発明を完成させた。
本発明の１つの側面によれば、以下の（１）〜（５）の食欲抑制剤が提供される。
（１）パルミトレイン酸、その塩およびそのエステルから選択される成分を有効成分として含有する、食欲抑制剤。
（２）パルミトレイン酸Ｃ１−６アルキルエステルおよびパルミトレイン酸を構成脂肪酸として含有するグリセリドから選択されるパルミトレイン酸エステルを有効成分として含有する、上記（１）に記載の食欲抑制剤。
（３）パルミトレイン酸エチルエステルを有効成分として含有する、上記（１）に記載の食欲抑制剤。
（４）パルミトレイン酸を構成脂肪酸として含有するトリグリセリドを有効成分として含有する、上記（１）に記載の食欲抑制剤。
（５）トリグリセリドの脂肪酸組成においてパルミトレイン酸が３０％以上である、上記（４）に記載の食欲抑制剤。
本発明の別の側面によれば、以下の（６）〜（１０）の医薬組成物が提供される。
（６）パルミトレイン酸、その塩およびそのエステルから選択される成分を有効成分として含有する、摂食障害または肥満の治療または予防に使用するための医薬組成物。
（７）パルミトレイン酸Ｃ１−６アルキルエステルおよびパルミトレイン酸を構成脂肪酸として含有するグリセリドから選択されるパルミトレイン酸エステルを有効成分として含有する、上記（６）に記載の医薬組成物。
（８）パルミトレイン酸エチルエステルを有効成分として含有する、上記（６）に記載の医薬組成物。
（９）パルミトレイン酸を構成脂肪酸として含有するトリグリセリドを有効成分として含有する、上記（６）に記載の医薬組成物。
（１０）トリグリセリドの脂肪酸組成においてパルミトレイン酸が３０％以上である、上記（９）に記載の医薬組成物。
本発明の別の側面によれば、以下の（１１）〜（１５）の治療方法が提供される。
（１１）治療有効量のパルミトレイン酸、その塩またはそのエステルを対象に投与することを含む、摂食障害または肥満の方法。
（１２）パルミトレイン酸Ｃ１−６アルキルエステルおよびパルミトレイン酸を構成脂肪酸として含有するグリセリドから選択されるパルミトレイン酸エステルを投与する、上記（１１）に記載の方法。
（１３）パルミトレイン酸エチルエステルを投与する、上記（１１）に記載の方法。
（１４）パルミトレイン酸を構成脂肪酸として含有するトリグリセリドを投与する、上記（１１）に記載の方法。
（１５）トリグリセリドの脂肪酸組成においてパルミトレイン酸が３０％以上である、上記（１４）に記載の方法。
本発明の別の側面によれば、以下の（１６）〜（２１）の摂食量の抑制方法が提供される。
（１６）有効量のパルミトレイン酸、その塩またはそのエステルを対象に投与することを含む、対象の摂食量の抑制方法。
（１７）パルミトレイン酸Ｃ１−６アルキルエステルおよびパルミトレイン酸を構成脂肪酸として含有するグリセリドから選択されるパルミトレイン酸エステルを投与する、上記（１６）に記載の方法。
（１８）パルミトレイン酸エチルエステルを投与する、上記（１６）に記載の方法。
（１９）パルミトレイン酸を構成脂肪酸として含有するトリグリセリドを投与する、上記（１６）に記載の方法。
（２０）トリグリセリドの脂肪酸組成においてパルミトレイン酸が３０％以上である、上記（１９）に記載の方法。
（２１）有効量のパルミトレイン酸、その塩またはそのエステルを食前に対象に投与することを含む、上記（１６）〜（１９）のいずれかに記載の方法。
本発明の別の側面によれば、以下の（２２）〜（２９）の飲食品が提供される。
（２２）パルミトレイン酸、その塩およびそのエステルから選択される成分を含有する飲食品。
（２３）パルミトレイン酸Ｃ１−６アルキルエステルおよびパルミトレイン酸を構成脂肪酸として含有するグリセリドから選択されるパルミトレイン酸エステルを有効成分として含有する、上記（２２）に記載の飲食品。
（２４）パルミトレイン酸エチルエステルを有効成分として含有する、上記（２２）に記載の飲食品。
（２５）パルミトレイン酸を構成脂肪酸として含有するトリグリセリドを有効成分として含有する、上記（２２）に記載の飲食品。
（２６）トリグリセリドの脂肪酸組成においてパルミトレイン酸が３０％以上である、上記（２５）に記載の飲食品。
（２７）肥満症または摂食障害の患者用の飲食品として使用される、上記（２２）〜（２６）のいずれかに記載の飲食品。
（２８）肥満症または摂食障害の予防用の飲食品として使用される、上記（２２）〜（２６）のいずれかに記載の飲食品。
（２９）パルミトレイン酸、その塩およびそのエステルから選択される成分を０．０１〜９９重量％含む、上記（２２）〜（２８）のいずれかに記載の飲食品。
本発明により、摂食障害（特に過食症）または肥満症に起因する障害の処置方法が提供される。特に本発明によって、安全が高く、食品、飲料やサプリメントなどとして継続的な摂取に適した摂食障害（特に過食症）または肥満症の治療剤または予防剤が提供される。
パルミトレイン酸およびその他の脂肪酸を投与したＫＫＡｙマウスにおける摂餌量の変化を示すグラフである。グラフ中の「Control」は対照群；「C16:1」はパルミトレイン酸（C16:1）投与群；「C16:0」はパルミチン酸（C16:0）投与群；「C20:1」はガドレイン酸（C20:1）投与群；「C22:1」はエルカ酸（C22:1）投与群の摂餌量の推移をそれぞれ表す（図２〜４においても同じ）。対照群に対する有意性に関しては、*：P < 0.05；**：P < 0.01；および****：P < 0.0001をそれぞれ意味する。 パルミトレイン酸およびその他の脂肪酸を投与したＫＫＡｙマウスの１日平均の摂餌量を示すグラフである。パルミトレイン酸（C16:1）投与群においてのみ摂餌量の有意な低下が認められた（*：P < 0.05）。 パルミトレイン酸およびその他の脂肪酸を投与したＫＫＡｙマウスにおける体重の変化を示すグラフである。対照群に対する有意性に関しては、*：P < 0.05; **：P < 0.01をそれぞれ意味する。 パルミトレイン酸およびその他の脂肪酸を投与したＫＫＡｙマウスの４週間後の体重増加率を示すグラフである。パルミトレイン酸（C16:1）投与群においてのみ体重増加率の有意な低下が認められた（***：P < 0.001）。 パルミトレイン酸およびパルミチン酸を投与したＳＤラットの３０分後および１時間後の摂餌量を示すグラフである。グラフ中の「Control」は対照群；「C16:1」はパルミトレイン酸（C16:1）投与群（500mg/kg）；「C16:0」はパルミチン酸（C16:0）投与群（500mg/kg）をそれぞれ表す（図６も同じ）。 パルミトレイン酸およびパルミチン酸を投与したＳＤラットの３０分後および１時間後の摂餌量を示すグラフである。有意性に関しては、*:P < 0.05をそれぞれ意味する。 パルミトレイン酸およびパルミチン酸を投与したＳＤラットの３０分後の摂餌量を示すグラフである。グラフ中の「Control」は対照群；「C16:1」はパルミトレイン酸（C16:1）投与群（50mg/kg、150mg/kg、および500mg/kg）；「C16:0」はパルミチン酸（C16:0）投与群（500mg/kg）をそれぞれ表す。有意性に関しては、*：P < 0.05；および***：P < 0.001をそれぞれ意味する。 パルミトレイン酸およびオレイン酸を投与したＳＤラットの３０分後および１時間後の摂餌量を示すグラフである。グラフ中の「Control」は対照群；「C16:1」はパルミトレイン酸（C16:1）投与群（150mg/kg、および500mg/kg）；「C18:1」はオレイン酸（C18:1）投与群（150mg/kg、および500mg/kg）をそれぞれ表す（図９および１０も同じ）。 パルミトレイン酸およびオレイン酸を投与したＳＤラットの３０分後の摂餌量を示すグラフである。有意性に関しては、***：P < 0.001を意味する。 パルミトレイン酸およびオレイン酸を投与したＳＤラットの１時間後の摂餌量を示すグラフである。有意性に関しては、**：P < 0.01；および***：P < 0.001をそれぞれ意味する。 パルミトレイン酸およびその他の脂肪酸を投与したＳＤラットの１時間後の摂餌量を示すグラフである。グラフ中の「Control」は対照群；「C12:0」はラウリン酸（C12:0）投与群（150mg/kg、および500mg/kg）；「C10:1」はデセン酸（C10:1）投与群（150mg/kg、および500mg/kg）；「C18:2」はリノール酸（C18:2）投与群（150mg/kg、および500mg/kg）；および「C16:1」はパルミトレイン酸（C16:1）投与群（150mg/kg、および500mg/kg）をそれぞれ表す。有意性に関しては、*：P < 0.05；および**：P < 0.01をそれぞれ意味する。 パルミトレイン酸濃縮油およびオリーブ油を投与したＳＤラットの１時間後の摂餌量を示すグラフである。グラフは、対照群（Control）、パルミトレイン酸濃縮油投与群（油脂中パルミトレイン酸（C16:1）に換算して150mg/kgおよび150mg/kg）、およびオリーブ油投与群（油脂中オレイン酸に換算して150mg/kgおよび150mg/kg）の結果を示す。有意性に関しては、**：P < 0.01をそれぞれ意味する。 パルミトレイン酸およびオレイン酸を投与したＳＤラットの１時間後の血中CCK濃度を示すグラフである。グラフ中の「Control」は対照群；「C16:1」はパルミトレイン酸（C16:1）投与群（150mg/kgおよび500mg/kg）；および「C18:1」はオレイン酸（C18:1）投与群（150mg/kgおよび500mg/kg）をそれぞれ表す（図１４も同じ）。有意性に関しては、**：P < 0.01を意味する。 パルミトレイン酸およびオレイン酸を投与したＳＤラットの１時間後の小腸中CCKのmRNA発現量を示すグラフである。有意性に関しては、**：P < 0.01を意味する。
以下、本発明をより具体的に記載する。
本発明で使用するパルミトレイン酸、その塩およびそのエステルは、特に限定されず、医薬品用または食品用として使用されうるものであればよい。パルミトレイン酸を構成脂肪酸として含有するグリセリドは、公知の製造方法、例えば特開２００７―７０４８６号公報に記載の方法により、天然の油脂（例えばアザラシ油、マカデミアナッツ油など）を原料として製造することができる。遊離のパルミトレイン酸、その塩およびグリセリド以外のエステルは、例えば上記グリセリドを原料として公知の方法により調製することができる。また、微生物の培養などの方法により調製したパルミトレイン酸、その塩およびそのエステルを使用することもできる。
本発明において使用されるパルミトレイン酸エステルとしては、パルミトレイン酸Ｃ１−６アルキルエステル（例えば、メチルエステル、エチルエステル、ｎ−プロピルエステル、ｉ−プロピルエステル、ｎ−ブチルエステル、ｓ−ブチルエステル、ｔ−ブチルエステル、ｎ−ペンチルエステル、ｎ−ヘキシルエステルなど）およびパルミトレイン酸を構成脂肪酸として含有するグリセリドなどが挙げられる。好ましいエステルとしては、パルミトレイン酸エチルエステルおよびパルミトレイン酸を構成脂肪酸として含有するグリセリドが挙げられる。
本発明の１つの態様において、パルミトレイン酸エステルを含む油脂を成分として使用することができる。摂取の効率性の観点から使用するパルミトレイン酸エステルの純度は高い方が好ましい。エステルや遊離の脂肪酸として油脂中に含まれる全脂肪酸に対するパルミトレイン酸の割合としては、例えば１０％以上、好ましくは２０％以上、より好ましくは９９％以上である。また、例えばパルミトレイン酸エチルエステルを使用する場合、使用する油脂におけるパルミトレイン酸エチルエステルの純度は、例えば７０重量％以上、好ましくは９０重量％以上、より好ましくは９９重量％以上である。
パルミトレイン酸を構成脂肪酸として含有するグリセリドは、モノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリドのいずれか、またはそれらの混合物であってもよい。例えば、使用するグリセリドは他の構成脂肪酸として、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸などを含んでいてもよい。グリセリドに構成脂肪酸として含まれる全脂肪酸に対するパルミトレイン酸の割合は、例えば１０％以上、好ましくは２０％以上、より好ましくは３０％以上である。
本発明において対象が摂取するパルミトレイン酸、その塩およびそのエステルの量は特に限定されず、例えば、効果を得るための有効量以上の量で摂取される。ここでいう有効量とは、食欲抑制作用を発揮するために必要な量をいう。例えば動物の体重１ｋｇあたり、１日あたり、１０〜２０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは５０〜１０００ｍｇ／ｋｇ、特に好ましくは１５０〜５００ｍｇ／ｋｇである。特にヒト成人の場合は、１日あたり１０〜１００００ｍｇ／５０ｋｇ体重、好ましくは５０〜５０００ｍｇ／５０ｋｇ体重、更に好ましくは１００〜１０００ｍｇ／５０ｋｇ体重、特に好ましくは１５０〜５００ｍｇ／５０ｋｇ体重である。ヒト成人の場合は、より顕著な効果を得るためにはより多くの量を摂取するほうが好ましいが、一般に油脂の摂取量が多くなりすぎると、消化器系への負担となり、胃腸がもたれるなどの好ましくない状況が生じる。これらの摂取量は１回当たりの摂取量としてもよく、数回、例えば２回または３回当たりの摂取量としてもよい。
本発明は食欲低下剤として使用することができ、例えば摂食量の抑制、食欲に起因する不快感またはストレスの軽減、食欲に起因する消化器系疾患の治療または予防（例えば、胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍など）、消化ホルモン分泌量調節による消化器系臓器の保護、および体重の減少または体重増加の抑制を目的として使用することができる。例えば、本発明の食欲低下剤は食欲抑制によるストレスの軽減、消化酵素分泌抑制による消化器系臓器の保護および消化器系疾患の治療または予防などを目的として、空腹時に摂取することができる。本発明の食欲低下剤は、食欲抑制による摂食量の抑制などを目的として、食前、食中または食後に摂取することができる。本発明の１つの側面において、パルミトレイン酸、その塩およびそのエステルから選択される成分を有効成分として含有する摂食量抑制剤が提供される。
本発明はまた摂食障害、特に大食症および過食症に起因する障害に適用することができる。
本発明の治療剤または予防剤は、必要に応じ、従来公知の着色剤、保存剤、香料、風味剤、コーティング剤、抗酸化剤、ビタミン、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、およびミネラル分（鉄、亜鉛、マグネシム、ヨードなど）などの成分を含有していてもよい。
ここで、抗酸化剤の例としては、トコフェロール、乾燥酵母、グルタチオン、リポ酸、ケルセチン、カテキン、コエンザイムＱ１０、エンゾジノール、プロアントシアニジン類、アントシアニジン、アントシアニン、カロチン類、リコピン、フラボノイド、リザベラトロール、イソフラボン類、亜鉛、メラトニン、イチョウ葉、月桃葉、ハイビスカス、ビタミンC群又はそれらの抽出物が挙げられる。
抗酸化剤は、成分中に含まれるパルミトイル酸、その塩若しくはそのエステル、またはその他の不飽和脂肪酸の保存安定性を高めるための酸化防止剤としても機能しうる。具体的態様として、トコフェロールは、不飽和脂肪酸を含む油脂に対して、０．０１〜３重量％、好ましくは０．１〜１．０重量％、より好ましくは０．１〜０．５重量％となるように配合される。
ビタミンの例としては、ビタミンＡ群（例えば、レチナール、レチノール、レチノイン酸、カロチン、デヒドロレチナール、リコピン、及びそれらの塩）、ビタミンＢ群（例えば、チアミン、チアミンジスルフィド、ジセチアミン、オクトチアミン、シコチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン、フルスルチアミン、リボフラビン、フラビンアデニンジヌクレオチド、ピリドキシン、ピリドキサール、ヒドロキソコバラミン、シアノコバラミン、メチルコバラミン、デオキシアデノコバラミン、葉酸、テトラヒドロ葉酸、ジヒドロ葉酸、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコチニックアルコール、パントテン酸、パンテノール、ビオチン、コリン、イノシトール、パンガミン酸及びそれらの塩、ビタミンＣ群（アスコルビン酸及びその誘導体、エリソルビン酸及びその誘導体、及び薬理学的に許容されるそれらの塩）、ビタミンＤ群（例えば、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール、ヒドロキシコレカルシフェロール、ジヒドロキシコレカルシフェロール、ジヒドロタキステロール、及び薬理学的に許容されるそれらの塩）、ビタミンＥ群（例えば、トコフェロール及びその誘導体、ユビキノン誘導体及びそれらの薬理学的に許容される塩）、その他のビタミン（例えば、カルニチン、フェルラ酸、γ−オリザノール、オロチン酸、ルチン（ビタミンＰ）、エリオシトリン、ヘスペリジン、及び薬理学的に許容されるそれらの塩が挙げられる。
アミノ酸の例としては、ロイシン、イソロイシン、バリン、メチオニン、トレオニン、アラニン、フェニルアラニン、トリプトファン、リジン、グリシン、アスパラギン、アスパラギン酸、セリン、グルタミン、グルタミン酸、プロリン、チロシン、システイン、ヒスチジン、オルニチン、ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、グリシルグリシン、アミノエチルスルホン酸（タウリン）、シスチン、又は薬理学的に許容されるそれらの塩が挙げられる。
本発明の医薬組成物、治療剤または予防剤は、医薬組成物、機能性食品、健康食品、飲料、サプリメントなどに適した形態、例えば顆粒剤（ドライシロップを含む）、カプセル剤（軟カプセル剤、硬カプセル剤）、錠剤（チュアブル剤などを含む）、散剤（粉末剤）、丸剤などの各種の固形製剤、または内服用液剤（液剤、懸濁剤、シロップ剤を含む）などの液状製剤などの形態で調製してもよい。また、食欲低下剤などの本発明の治療剤または予防剤は、そのまま、医薬組成物、機能性食品、健康食品、サプリメントなどとして使用することもできる。
製剤化のための添加物としては、例えば、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、流動化剤、分散剤、湿潤剤、防腐剤、粘稠剤、ｐＨ調整剤、着色剤、矯味矯臭剤、界面活性剤、溶解補助剤が挙げられる。また、液剤の形態にする場合は、ペクチン、キサンタンガム、グアガムなどの増粘剤を配合することができる。また、コーティング剤を用いてコーティング錠剤にしたり、ペースト状の膠剤とすることもできる。さらに、他の形態に調製する場合であっても、従来の方法に従えばよい。
さらに、本発明の治療剤または予防剤は、例えば、飲料、菓子類、パン類、スープ類などの各種飲食品またはその添加成分として使用することができる。これらの飲食品の製造方法は、本発明の効果を損なわないものであれば特に限定されず、各用途で当業者によって使用されている方法に従えばよい。
本発明が飲食品の形態を取る場合、当該飲食品は特に限定されず、例えば、一般的なレトルト食品、冷凍食品、インスタント食品（ヌードルなど）、缶詰、ソーセージなどの他に、例えば、クッキー、ビスケット、シリアルバー、クラッカー、スナック（ポテトチップなど）、ペストリー、ケーキ、パイ、キャンデー、チューインガム（ペレットおよびスティックを含む）、ゼリー、スープ、アイス、ドレッシング、ヨーグルトなど、および錠剤、カプセル剤、エマルションなどの形態のサプリメント、清涼飲料などが含まれる。
本発明が飲食品の態様を取る場合には、パルミトレイン酸、その塩およびそのエステルから選択される成分の含量は、飲食品全体に対して例えば０．０１〜９９重量％、好ましくは１〜５０重量％、より好ましくは１０〜３０重量％である。
本発明の治療効果または予防効果を、包装容器、製品の説明書、パンフレットに表示して本発明の係る製品を販売することは本発明の範囲に含まれる。またテレビ、インターネットのウェブサイト、パンフレット、新聞、雑誌などに本発明の効果を表示して、本発明に係る製品を宣伝・販売することも本発明の範囲に含まれる。
以下に示す実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれに限定されるものではない。
［実施例１］パルミトレイン酸（遊離脂肪酸）の長期経口投与によるKKAyマウス(雄)の摂餌量および体重における影響
（１）投与試料の調製
グリセリン脂肪酸エステル（リョートー（登録商標）ポリグリエステル、三菱化学フーズ株式会社）の1.5%水溶液(重量比)を溶媒とし、パルミトレイン酸の遊離脂肪酸(C16:1)、パルミチン酸の遊離脂肪酸(C16:0)、ガドレイン酸の遊離脂肪酸(C20:1)、およびエルカ酸の遊離脂肪酸(C22:1)（いずれもシグマ社製、純度99%以上であるもの）をこの溶媒に加えてアイスバス中で超音波処理して均一乳化させ、投与試料とした。
（２）糖尿病モデル動物
雄性の自然発症糖尿病モデルマウスKKAy／Ta（以下、KKAyマウス）を試験に使用した。5週齢KKAyマウス（日本クレア株式会社）を購入し、個別ケージにて１週間の予備飼育を行った。予備飼育期間中は、固形飼料ラボMRストック（日本農産工業株式会社）及び蒸留水を給水瓶にて自由摂取させた。
（３）KKAyマウスを用いた本試験
予備飼育後6週齢のKKAyマウスを、溶媒のみを投与する対照群（以下、対照群）、パルミトレイン酸（C16:1）を投与する群（以下、C16:1投与群）、パルミチン酸(C16:0)を投与する群（以下、C16:0投与群）、ガドレイン酸(C20:1)を投与する群（以下、C20:1投与群）、およびエルカ酸(C22:1)を投与する群（以下、C22:1投与群）に体重を考慮して分け（１群10匹）、これを本試験に供した。本試験では、これら各群のマウスを12時間毎の明暗サイクルの環境下で、粉末飼料ラボMRストック（日本農産工業株式会社）及び蒸留水を給水瓶にて自由摂取させて4週間飼育した。その間、溶媒または各脂肪酸を、胃ゾンデを用いて毎日10時に経口投与した。このうち、対照群には溶媒をKKAyマウス１匹あたり10mL/kgの投与量で経口投与した。また、試験対象物であるC16:1, C16:0, C20:1およびC22:1は、300mgを溶媒10mLに加え乳化し、KKAyマウス１匹あたり10mL/kgの投与量で経口投与した。
（４）KKAyマウスの摂餌量および体重測定
4週間の飼育期間中に、投与1、5、９、12、16、19、23および26日に給餌量を、翌日に残量を給餌器ごと測定し、連続した2回の測定値の差から1日あたりの摂餌量を算出した。平均摂餌量は各測定日に測定した摂餌量の平均値である。また、投与開始日（Pre）、および投与1、2，3、および4週間後体重測定を行った。体重増加率は［（終体重−始体重）／始体重］×100によって算出した。なお、終体重は4週間の飼育期間が終了した後測定した体重であり、始体重は試験開始時に測定した体重である。
（５）摂餌量および体重変化の結果
対照群と比べ、C16:1投与群の摂餌量は有意に低下した（図１および２）。体重の変化において、対照群と比べ、C16:1投与群における体重は投与2週目から4週目にかけ有意に低下した（図３）。また、対照群と比べ、C16:1投与群における体重増加率も有意に低下した（図４）。一方、他の脂肪酸投与群においては摂餌量および体重のわずかな低下傾向が認められたものの、有意性は認められなかった。
［実施例２］ＳＤラット(雄) を用いてパルミトレイン酸（遊離脂肪酸）の短時間投与による摂餌量に対する影響の検討
（１）投与試料の調製
グリセリン脂肪酸エステル（リョートー（登録商標）ポリグリエステル、三菱化学フーズ株式会社）の1.5%水溶液(重量比)を溶媒として、パルミトレイン酸の遊離脂肪酸(C16:1)、パルミチン酸の遊離脂肪酸(C16:0)、オレイン酸の遊離脂肪酸(C18:1)、ラウリン酸の遊離脂肪酸(C12:0)、デセン酸の遊離脂肪酸(C10:1)、リノール酸の遊離脂肪酸（C18:2）（いずれもシグマ社製）をこの溶媒に加えてアイスバス中で超音波処理して均一乳化させ、投与試料とした。
（２）実験動物
雄性のSprague-Dawleyラット（以下、ＳＤラット）を実験に使用した。９週齢ＳＤラット（日本エスエルシー株式会社）を購入し、個別ケージにて１週間の予備飼育を行った。予備飼育期間中は、固形飼料ラボMRストック（日本農産工業株式会社）及び蒸留水を給水瓶にて自由摂取させた。
（３）ＳＤラットを用いた本試験
予備飼育後10週齢のＳＤラットを、溶媒のみを投与する対照群（以下、対照群）、パルミトレイン酸（C16:1）を投与する群（以下、C16:1投与群）、パルミチン酸（C16:0）を投与する群（以下、C16:0投与群）、オレイン酸（C18:1）を投与する群（以下、C18:1投与群）、ラウリン酸（C12:0）を投与する群（以下、C12:0投与群）、デセン酸（C10:1）を投与する群（以下、C10:1投与群）、リノール酸（C18:2）を投与する群（以下、C18:2投与群）に体重を考慮して分け（１群10匹）、これを本試験に供した。本試験では、溶媒または各脂肪酸を、胃ゾンデを用いて実験当日に単回経口投与した。このうち、対照群には溶媒をＳＤラット１匹あたり10mL/kgの投与量で経口投与した。また、試験対象物であるC16:1、C16:0、C18:1、C12:0、C10:1、またはC18:2は、それぞれ150mgまたは500mgを溶媒10mLに加え乳化し、ＳＤラット１匹あたり10mL/kgの投与量で経口投与して30分間後または1時間後測定した。摂餌量（サンプル投与直後の餌量からサンプル投与所定時間後の餌量を引いたもの）は、試験サンプルを経口投与して30分間後または1時間後測定した。
（４）パルミトレイン酸（遊離脂肪酸）単回経口投与の摂餌量への影響
被験物質投与30分間および1時間後、対照群およびC16:0投与群と比べ、C16:1投与群における摂餌量は有意に低下した（図５および６）。なお、C16:1の濃度依存性実験では、被験物質投与30分間後、対照群およびC16:0投与群と比べ、C16:1投与群における摂餌量はC16:1の濃度依存的に有意に低下した（図７）。また、同じ一価不飽和脂肪酸であるC18:1との比較試験では、被験物質投与30分間および1時間後、対照群およびC18:1投与群と比べ、C16:1投与群における摂餌量は有意に低下した（図８〜１０）。さらに、他の短鎖飽和脂肪酸(C12:0)、短鎖一価不飽和脂肪酸(C10:1)および長鎖多価不飽和脂肪酸(C18:2)との比較試験では、被験物質投与1時間後、対照群と比べ、C16:1投与群における摂餌量は有意に低下したが、C12:0投与群、C10:1投与群および C18:2投与群における摂餌量には有意な低下が無かった（図１１）。
［実施例３］パルミトレイン酸トリグリセリド濃縮油投与のＳＤラット(雄)摂餌量への影響
（１）投与試料の調製
グリセリン脂肪酸エステル（リョートー（登録商標）ポリグリエステル、三菱化学フーズ株式会社）の1.5%水溶液(重量比)を溶媒として、パルミトレイン酸(C16:1)のトリグリセリド濃縮油（交洋ファイケミカル株式会社製）およびオリーブ油（シグマ社製、純度99%以上であるもの）をこの溶媒に加えてアイスバス中で超音波処理して均一乳化させ、投与試料とした。パルミトレイン酸濃縮油およびオリーブ油の主な脂肪酸組成は表１に示した。
Figure 0006053695
 （２）実験動物
雄性のSprague-Dawleyラット（以下、ＳＤラット）を用いて試験を行った。９週齢ＳＤラット（日本エスエルシー株式会社）を購入し、個別ケージにて１週間の予備飼育を行った。予備飼育期間中は、固形飼料ラボMRストック（日本農産工業株式会社）及び蒸留水を給水瓶にて自由摂取させた。
（３）ＳＤラットを用いた本試験
予備飼育後10週齢のＳＤラットを、溶媒のみを投与する対照群（以下、対照群）、パルミトレイン酸（C16:1）のトリグリセリド濃縮油を投与する群（以下、C16:1濃縮油投与群）、およびオリーブ油を投与する群（以下、オリーブ油投与群）に体重を考慮して分け（１群10匹）、これを本試験に供した。本試験では、溶媒または各油脂を、胃ゾンデを用いて実験当日に単回経口投与した。このうち、対照群には溶媒をＳＤラット１匹あたり10mL/kgの投与量で経口投与した。また、試験対象物であるC16:1濃縮油に含有されるC16:1が150mg/kgまたは500mg/kgになるようにC16:1濃縮油を経口投与し、オリーブ油に含有されるC18:1が150mg/kgまたは500mg/kgになるようにオリーブ油を経口投与した。摂餌量（サンプル投与直後の餌量からサンプル投与所定時間後の餌量を引いたもの）は、試験サンプルを経口投与して1時間後測定した。
（４）パルミトレイン酸トリグリセリド濃縮油単回経口投与の摂餌量への影響
被験物質投与1時間後、対照群と比べ、パルミトレイン酸濃縮油投与群（パルミトレイン酸の相当量：500mg/kg）における摂餌量は有意に低下した。一方、オリーブ油投与群には有意な摂餌量の低下は見られなかった（図１２）。
［実施例４］ＳＤラット(雄)を用いてパルミトレイン酸(遊離脂肪酸)の短時間投与による血中コレシストキニン（CCK）濃度および小腸中CCKのmRNA発現量に対する影響の検討
（１）投与試料の調製
グリセリン脂肪酸エステル（リョートー（登録商標）ポリグリエステル、三菱化学フーズ株式会社）の1.5%水溶液(重量比)を溶媒として、パルミトレイン酸の遊離脂肪酸 (C16:1)またはオレイン酸の遊離脂肪酸(C18:1) （いずれもシグマ社製）をこの溶媒に加えてアイスバス中で超音波処理して均一乳化させ、投与試料とした。
（２）実験動物
雄性のSprague-Dawleyラット（以下、ＳＤラット）を用いて試験を行った。９週齢ＳＤラット（日本エスエルシー株式会社）を購入し、個別ケージにて１週間の予備飼育を行った。予備飼育期間中は、固形飼料ラボMRストック（日本農産工業株式会社）及び蒸留水を給水瓶にて自由摂取させた。
（３）ＳＤラットを用いた本試験
予備飼育後10週齢のＳＤラットを、溶媒のみを投与する対照群（以下、対照群）、パルミトレイン酸(C16:1)を投与する群（以下、C16:1投与群）およびオレイン酸(C18:1)を投与する群（以下、C18:1投与群）に体重を考慮して分け（１群10匹）、これを本試験に供した。本試験では、溶媒または各脂肪酸を、胃ゾンデを用いて実験当日に単回経口投与した。このうち、対照群の溶媒をＳＤラット１匹あたり10mL/kgの投与量で経口投与した。また、試験対象物であるパルミトレイン酸またはオレイン酸は、それぞれ150mgまたは500mgを溶媒10mLに加え乳化し、ＳＤラット１匹あたり10mL/kg経口投与して1時間後、4%ペントバルビタール麻酔下で腹大動脈からヘパリン存在下で全採血し、放血致死させた。血液は、遠心機 (CF8DL、日立工機株式会社) を用いて遠心分離 （4℃、3000rpm (約1972g)、15分間） し、得られた血漿を血中コレシストニン（CCK）濃度測定するまで凍結保存した。CCKの血中濃度を酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）キット（Cholecystokinin (CCK) EIA Kit, Phoenix Pharmaceuticals, Inc.）によって測定した。さらに、CCKのメッセンジャーRNA（mRNA）発現量の測定は、小腸から抽出した全RNAについて合成したcDNAを用いて、リアルタイムPCR反応を行うことによって評価した。内在性の対照遺伝子として18ｓリボソームRNA遺伝子を用いた。対照群における遺伝子の発現量を1として、C16:1投与群またはC18:1投与群における各遺伝子の相対発現量を算出した。なお、CCK遺伝子におけるプライマーは以下の通りである。
F 5′-CATCCAGCAGGTCCGCAAA-3′, R 5′-TCCATCCAGCCCATGTAGTCC-3′.
（４）結果
被験物質投与1時間後、対象群と比べて、C16:1投与群（500mg/kg）における血中CCK濃度および小腸中CCKのmRNA発現量は有意に増加したが、オレイン酸投与群には血中CCK濃度の有意な上昇は見られなかった（図１３および１４）。

Claims (5)

  1. パルミトレイン酸、その塩、パルミトレイン酸Ｃ １−６ アルキルエステルおよびパルミトレイン酸を構成脂肪酸として含有するグリセリドから選択される成分を有効成分として含有する、食欲抑制剤であって、１日あたり１５０〜５００ｍｇ／ｋｇのパルミトレイン酸が対象に摂取されるように用いられることを特徴とする、前記食欲抑制剤。
  2. パルミトレイン酸エチルエステルを有効成分として含有する、請求項１に記載の食欲抑制剤。
  3. パルミトレイン酸を構成脂肪酸として含有するトリグリセリドを有効成分として含有する、請求項１に記載の食欲抑制剤。
  4. トリグリセリドの脂肪酸組成においてパルミトレイン酸が３０％以上である、請求項３に記載の食欲抑制剤。
  5. パルミトレイン酸、その塩、パルミトレイン酸Ｃ １−６ アルキルエステルおよびパルミトレイン酸を構成脂肪酸として含有するグリセリドから選択される成分を有効成分として含有する、摂食障害または肥満の治療または予防に使用するための医薬組成物であって、１日あたり１５０〜５００ｍｇ／ｋｇのパルミトレイン酸が対象に摂取されるように用いられることを特徴とする、前記医薬組成物。
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