KR20200086257A - 감각 모 세포 사멸 예방 또는 치료용 화합물의 결정질 형태 - Google Patents
감각 모 세포 사멸 예방 또는 치료용 화합물의 결정질 형태 Download PDFInfo
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Abstract
본 명세서에서 기술되는 것은, 그의 결정질 형태 및 용매화물을 포함하는, (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드 메실레이트이다.
Description
교차-참조
[0001] 이 출원은 그 전체가 참조로서 이 명세서에 포함되는, 2017년 9월 1일자 출원된 미국 가출원 번호 62/553,568에 대한 우선권을 주장한다.
[0002] 아미노글리코시드는 용량-의존적 감각신경 청력 손실을 유발하는 임상적으로 사용되는 약물이며 (Smith et al., New Engl J Med, (1977) 296:349-53) 포유류 내이에서 모 세포를 사멸시키는 것으로 알려져 있다 (Theopold, Acta Otolaryngol (1977) 84:57-64). 미국에서는 연간 2,000,000 명 이상의 사람들이 아미노글리코시드 치료를 받는다. 약물-내성 박테리아 감염 치료에 있어서 이들 항생제의 임상 효능 및 그들의 저렴한 비용은 그의 알려진 이독성 (ototoxicity) 책임에도 불구하고 계속되는 전 세계적 사용을 설명한다. 환자 집단에 대한 이러한 약물의 전정독성 (vestibulotoxic) 영향의 발생률에 대한 연구는 잘 이루어지지 않았다. 문헌상 지속적인 보고에 의한 아미노글리코시드 유도 전정독성을 갖는 환자의 추정치는 3% 내지 6% 범위이다 (Dhanireddy et al., Arch Otolarngol Head Neck Surg (2005) 131:46-48). 기타 임상적으로 중요하고 흔히 사용되는 약물들 또한 이독성 효과를 기록하였는데, 예컨대 시스플라틴 (Allen, et al., Otolaryngol Head Neck Surg (1998) 118:584-588), 루프 이뇨제 (Greenberg, Am J Med Sci, (2000) 319:10-24), 항말라리아 세스퀴터펜 락톤 엔도퍼옥사이드 (즉, 아르테메시닌)(Toovey and Jamieson, Trans R Soc Trop Med Hyg (2004) 98:261-7), 항말라리아 퀴닌 (Claessen, et al., Trop Med Int Health, (1998) 3:482-9), 살리실레이트 (Matz, Ann Otol Rhinol Laryngol Suppl (1990) 148:39-41), 및 인터페론 폴리펩타이드 (Formann, et al., Am J Gastroenterol (2004) 99:873-77)이다.
발명의 요약
[0003] 본 명세서에서 기술되는 것은 (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드의 약학적 허용 염, 예컨대 약학적 허용 비정질 상 (예컨대, 수화물), 다형체, 및 비정질 상 및 그의 이용 방법이다. 또한, (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드의 약학적 허용 지방족 또는 방향족 술폰산 염, 예컨대 약학적 허용 비정질 상 (예컨대, 수화물), 다형체, 및 비정질 상 및 그의 이용 방법이 기술된다. 또한, (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드의 약학적 허용 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 또는 1,2-에탄디술폰산 염, 예컨대 약학적 허용 비정질 상 (예컨대, 수화물), 다형체, 및 비정질 상 및 그의 이용 방법이 기술된다. 또한, (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드의 약학적 허용 메탄술폰산 염, 예컨대 약학적 허용 비정질 상 (예컨대, 수화물), 다형체, 및 비정질 상 및 그의 이용 방법이 기술된다. 일부 구체예에서, 본 명세서에서 기술되는 것은 (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드의 에탄술폰산 염의 결정질 형태, 및 그의 이용 방법이다.
[0004] 본 명세서에서 기술되는 일부 구체예에서, (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드의 약학적 허용 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 또는 1,2-에탄디술폰산 염, 예컨대 약학적 허용 비정질 상 (예컨대, 수화물), 다형체 및 비정질 상은 아미노글리코시드 항생제를 투여받은 개체에서 감각 모 세포 사멸을 예방 또는 치료하기 위한, 또는 청각 손실을 예방 또는 치료하기 위한, 또는 신장 손상을 보호하기 위한 의약의 제조에 사용된다. 일부 구체예에서, (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드의 약학적 허용 메탄술폰산 염, 예컨대 약학적 허용 비정질 상 (예컨대, 수화물), 다형체 및 비정질 상은 아미노글리코시드 항생제를 투여받은 개체에서 감각 모 세포 사멸을 예방 또는 치료하기 위한, 또는 청력 손실을 예방 또는 치료하기 위한, 또는 신장 손상을 보호하기 위한 의약의 제조에 사용된다.
[0005] 한 측면에서, 본 명세서에서 기술하는 것은 (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드의 메실레이트 염의 결정질 형태, 또는 그의 비정질 상이다.
[0006] 한 구체예에서, (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드의 메실레이트 염의 결정질 형태, 또는 그의 비정질 상이 있고, 상기 결정질 형태는 하기 성질들 중 1 이상을 갖는다:
(a) 도 1에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴;
(b) 7.6° 2-Theta, 10.6° 2-Theta, 15.0° 2-Theta, 16.0° 2-Theta, 16.8° 2-Theta, 17.7° 2-Theta, 21.9° 2-Theta, 및 22.5° 2-Theta에서 특징적 피크를 갖는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴;
(c) 도 2에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열-중량 분석 (TGA);
(d) 도 5에 제시된 것과 실질적으로 유사한 적외선 (IR) 스펙트럼;
(e) 약 1698 cm-1, 1537 cm-1, 1494 cm-1, 1159 cm-1, 1039 cm-1, 830 cm-1, 및 784 cm-1에서 피크를 갖는 적외선 (IR) 스펙트럼; 또는
(f) 이들의 조합.
[0007] 일부 구체예에서, (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드의 메실레이트 염의 결정질 형태, 또는 그의 비정질 상이 있고, 상기 결정질 형태는 도 1에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 갖는다.
[0008] 일부 구체예에서, (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드의 메실레이트 염의 결정질 형태, 또는 그의 비정질 상이 있고, 상기 결정질 형태는 7.6° 2-Theta, 10.6° 2-Theta, 15.0° 2-Theta, 16.0° 2-Theta, 16.8° 2-Theta, 17.7° 2-Theta, 21.9° 2-Theta, 및 22.5° 2-Theta에서 특징적 피크를 갖는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 갖는다.
[0009] 일부 구체예에서, (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드의 메실레이트 염의 결정질 형태, 또는 그의 비정질 상이 있고, 상기 결정질 형태는 도 2에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열-중량 분석 (TGA)을 나타낸다.
[0010] 일부 구체예에서, (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드의 메실레이트 염의 결정질 형태, 또는 그의 비정질 상이 있고, 상기 결정질 형태는 도 5에 제시된 것과 실질적으로 유사한 적외선 (IR) 스펙트럼을 갖는다.
[0011] 일부 구체예에서, (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드의 메실레이트 염의 결정질 형태, 또는 그의 비정질 상이 있고, 상기 결정질 형태는 약 1698 cm-1, 1537 cm-1, 1494 cm-1, 1159 cm-1, 1039 cm-1, 830 cm-1, 및 784 cm-1에서 피크를 갖는 적외선 (IR) 스펙트럼을 갖는다.
[0012] 일부 구체예에서, (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드의 메실레이트 염의 결정질 형태, 또는 그의 비정질 상이 있고, 상기 결정질 형태는 다음 특성을 갖는 것으로 특징지어진다: (a) 도 1에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴; (b) 7.6° 2-Theta, 10.6° 2-Theta, 15.0° 2-Theta, 16.0° 2-Theta, 16.8° 2-Theta, 17.7° 2-Theta, 21.9° 2-Theta, 및 22.5° 2-Theta에서 특징적 피크를 갖는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴; (c) 도 2에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열-중량 분석 (TGA); (d) 도 5에 제시된 것과 실질적으로 유사한 적외선 (IR) 스펙트럼; (e) 약 1698 cm-1, 1537 cm-1, 1494 cm-1, 1159 cm-1, 1039 cm-1, 830 cm-1, 및 784 cm-1에서 피크를 갖는 적외선 (IR) 스펙트럼.
[0013] 일부 구체예에서, (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드의 메실레이트 염의 결정질 형태, 또는 그의 용매화물이 있고, 상기 결정질 형태는 톨루엔, 물, 아세토니트릴, 아세토니트릴/물, 아세톤, 아세톤/물, tert-부틸 메틸 에테르, 2-부타논, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로퓨란/물, 또는 2-메틸테트라하이드로퓨란으로부터 얻어진다.
[0014] 일부 구체예에서, (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드의 메실레이트 염의 결정질 형태, 또는 그의 용매화물이 있고, 상기 결정질 형태는 아세토니트릴, 아세토니트릴/물, 에틸 아세테이트 또는 테트라하이드로퓨란으로부터 얻어진다.
[0015] 일부 구체예에서, (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드의 메실레이트 염의 결정질 형태, 또는 그의 용매화물이 있고, 상기 결정질 형태는 아세토니트릴로부터 얻어진다.
[0016] 일부 구체예에서, (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드의 메실레이트 염의 결정질 형태가 있고, 상기 결정질 형태는 비용매화된 (unsolvated) 것이다.
[0017] 일부 구체예에서, (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드의 메실레이트 염의 결정질 형태, 또는 그의 용매화물이 있고, 상기 결정질 형태는 무수성이다.
[0018] 다른 측면에서, 본 명세서에서 기술되는 것은 (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드의 메실레이트 염의 결정질 형태 또는 그의 용매화물, 및 약학적 허용 캐리어, 희석제 및 부형제 중에서 선택되는 하나 이상의 비활성 성분을 포함하는 약학적 조성물이다.
[0019] 다른 측면에서, 본 명세서에서 기술되는 것은 의약으로 사용하기 위한 (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드의 메실레이트 염의 결정질 형태 또는 그의 용매화물을 포함하는 약학적 조성물이다.
[0020] 일부 구체예에서, (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드 메실레이트 또는 그의 용매화물이 있다.
[0021] 일부 구체예에서, (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드 메실레이트 또는 그의 용매화물, 및 약학적 허용 캐리어, 희석제 및 부형제 중에서 선택되는 하나 이상의 비활성 성분을 포함하는 약학적 조성물이 있다.
[0022] 일부 구체예에서, 의약으로 사용하기 위한 (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드 메실레이트 또는 그의 용매화물이 있다.
[0023] 일부 구체예에서, (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드 메실레이트가 있고, 상기 메실레이트는 결정질이다.
[0024] 일부 구체예에서, (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드 메실레이트가 있고, 상기 메실레이트는 비정질이다.
[0025] 일부 구체예에서, (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드의 메실레이트 염의 결정질 형태 또는 그의 용매화물, 및 약학적 허용 캐리어, 희석제 및 부형제 중에서 선택되는 하나 이상의 비활성 성분을 포함하고, 아미노글리코시드 항생제를 더 포함하는 약학적 조성물이 있다.
[0026] 일부 구체예에서, (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드의 메실레이트 염의 결정질 형태 또는 그의 용매화물, 및 약학적 허용 캐리어, 희석제 및 부형제 중에서 선택되는 하나 이상의 비활성 성분을 포함하고, 스트렙토마이신, 네오마이신, 프라마이세틴, 파로모마이신, 파로모마이신 술페이트, 리보스타마이신, 카나마이신, 아미카신, 아르베카신, 베카나마이신, 디베카신, 토브라마이신, 스펙티노마이신, 하이그로마이신 B, 젠타마이신, 네틸마이신, 시소마이신, 이세파마이신, 베르다마이신 및 아스트로마이신 중에서 선택되는 아미노글리코시드 항생제를 더 포함하는 약학적 조성물이 있다.
[0027] 일부 구체예에서, (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드의 메실레이트 염의 결정질 형태 또는 그의 용매화물, 및 약학적 허용 캐리어, 희석제 및 부형제 중에서 선택되는 하나 이상의 비활성 성분을 포함하고, 스트렙토마이신을 더 포함하는 약학적 조성물이 있다.
[0028] 일부 구체예에서, (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드의 메실레이트 염의 결정질 형태 또는 그의 용매화물, 및 약학적 허용 캐리어, 희석제 및 부형제 중에서 선택되는 하나 이상의 비활성 성분을 포함하고, 네오마이신을 더 포함하는 약학적 조성물이 있다.
[0029] 일부 구체예에서, (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드의 메실레이트 염의 결정질 형태 또는 그의 용매화물, 및 약학적 허용 캐리어, 희석제 및 부형제 중에서 선택되는 하나 이상의 비활성 성분을 포함하고, 아미카신을 더 포함하는 약학적 조성물이 있다.
[0030] 일부 구체예에서, (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드의 메실레이트 염의 결정질 형태 또는 그의 용매화물, 및 약학적 허용 캐리어, 희석제 및 부형제 중에서 선택되는 하나 이상의 비활성 성분을 포함하고, 젠타마이신을 더 포함하는 약학적 조성물이 있다.
[0031] 일부 구체예에서, (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드의 메실레이트 염의 결정질 형태 또는 그의 용매화물, 및 약학적 허용 캐리어, 희석제 및 부형제 중에서 선택되는 하나 이상의 비활성 성분을 포함하고, 카나마이신을 더 포함하는 약학적 조성물이 있다.
[0032] 일부 구체예에서, (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드의 메실레이트 염의 결정질 형태 또는 그의 용매화물, 및 약학적 허용 캐리어, 희석제 및 부형제 중에서 선택되는 하나 이상의 비활성 성분을 포함하고, 토브라마이신을 더 포함하는 약학적 조성물이 있다.
[0033] 일부 구체예에서, (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드의 메실레이트 염의 결정질 형태 또는 그의 용매화물, 및 약학적 허용 캐리어, 희석제 및 부형제 중에서 선택되는 하나 이상의 비활성 성분을 포함하는 경구, 정맥 내, 근육 내 또는 피하 투여용으로 제형화된 약학적 조성물이 있다. 한 구체예에서, (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드의 메실레이트 염의 결정질 형태 또는 그의 용매화물, 및 약학적 허용 캐리어, 희석제 및 부형제 중에서 선택되는 하나 이상의 비활성 성분을 포함하고, 스트렙토마이신, 네오마이신, 프라마이세틴, 파로모마이신, 파로모마이신 술페이트, 리보스타마이신, 카나마이신, 아미카신, 아르베카신, 베카나마이신, 디베카신, 토브라마이신, 스펙티노마이신, 하이그로마이신 B, 젠타마이신, 네틸마이신, 시소마이신, 이세파마이신, 베르다마이신 및 아스트로마이신 중에서 선택되는 아미노글리코시드 항생제를 더 포함하는 경구, 정맥 내, 근육 내 또는 피하 투여용으로 제형화된 약학적 조성물이 있다. 한 구체예에서, (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드의 메실레이트 염의 결정질 형태 또는 그의 용매화물, 및 약학적 허용 캐리어, 희석제 및 부형제 중에서 선택되는 하나 이상의 비활성 성분을 포함하고, 아미노글리코시드 항생제 스트렙토마이신을 더 포함하는 경구, 정맥 내, 근육 내 또는 피하 투여용으로 제형화된 약학적 조성물이 있다. 한 구체예에서, (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드의 메실레이트 염의 결정질 형태 또는 그의 용매화물, 및 약학적 허용 캐리어, 희석제 및 부형제 중에서 선택되는 하나 이상의 비활성 성분을 포함하고, 아미노글리코시드 항생제 네오마이신을 더 포함하는 경구, 정맥 내, 근육 내 또는 피하 투여용으로 제형화된 약학적 조성물이 있다. 한 구체예에서, (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드의 메실레이트 염의 결정질 형태 또는 그의 용매화물, 및 약학적 허용 캐리어, 희석제 및 부형제 중에서 선택되는 하나 이상의 비활성 성분을 포함하고, 아미노글리코시드 항생제 프라마이세틴을 더 포함하는 경구, 정맥 내, 근육 내 또는 피하 투여용으로 제형화된 약학적 조성물이 있다. 한 구체예에서, (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드의 메실레이트 염의 결정질 형태 또는 그의 용매화물, 및 약학적 허용 캐리어, 희석제 및 부형제 중에서 선택되는 하나 이상의 비활성 성분을 포함하고, 아미노글리코시드 항생제 파로모마이신을 더 포함하는 경구, 정맥 내, 근육 내 또는 피하 투여용으로 제형화된 약학적 조성물이 있다. 한 구체예에서, (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드의 메실레이트 염의 결정질 형태 또는 그의 용매화물, 및 약학적 허용 캐리어, 희석제 및 부형제 중에서 선택되는 하나 이상의 비활성 성분을 포함하고, 아미노글리코시드 항생제 파로모마이신 술페이트를 더 포함하는 경구, 정맥 내, 근육 내 또는 피하 투여용으로 제형화된 약학적 조성물이 있다. 한 구체예에서, (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드의 메실레이트 염의 결정질 형태 또는 그의 용매화물, 및 약학적 허용 캐리어, 희석제 및 부형제 중에서 선택되는 하나 이상의 비활성 성분을 포함하고, 아미노글리코시드 항생제 리보스타마이신을 더 포함하는 경구, 정맥 내, 근육 내 또는 피하 투여용으로 제형화된 약학적 조성물이 있다. 한 구체예에서, (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드의 메실레이트 염의 결정질 형태 또는 그의 용매화물, 및 약학적 허용 캐리어, 희석제 및 부형제 중에서 선택되는 하나 이상의 비활성 성분을 포함하고, 아미노글리코시드 항생제 카나마이신을 더 포함하는 경구, 정맥 내, 근육 내 또는 피하 투여용으로 제형화된 약학적 조성물이 있다. 한 구체예에서, (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드의 메실레이트 염의 결정질 형태 또는 그의 용매화물, 및 약학적 허용 캐리어, 희석제 및 부형제 중에서 선택되는 하나 이상의 비활성 성분을 포함하고, 아미노글리코시드 항생제 아미카신을 더 포함하는 경구, 정맥 내, 근육 내 또는 피하 투여용으로 제형화된 약학적 조성물이 있다. 한 구체예에서, (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드의 메실레이트 염의 결정질 형태 또는 그의 용매화물, 및 약학적 허용 캐리어, 희석제 및 부형제 중에서 선택되는 하나 이상의 비활성 성분을 포함하고, 아미노글리코시드 항생제 아르베카신을 더 포함하는 경구, 정맥 내, 근육 내 또는 피하 투여용으로 제형화된 약학적 조성물이 있다. 한 구체예에서, (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드의 메실레이트 염의 결정질 형태 또는 그의 용매화물, 및 약학적 허용 캐리어, 희석제 및 부형제 중에서 선택되는 하나 이상의 비활성 성분을 포함하고, 아미노글리코시드 항생제 베카나마이신을 더 포함하는 경구, 정맥 내, 근육 내 또는 피하 투여용으로 제형화된 약학적 조성물이 있다. 한 구체예에서, (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드의 메실레이트 염의 결정질 형태 또는 그의 용매화물, 및 약학적 허용 캐리어, 희석제 및 부형제 중에서 선택되는 하나 이상의 비활성 성분을 포함하고, 아미노글리코시드 항생제 디베카신을 더 포함하는 경구, 정맥 내, 근육 내 또는 피하 투여용으로 제형화된 약학적 조성물이 있다. 한 구체예에서, (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드의 메실레이트 염의 결정질 형태 또는 그의 용매화물, 및 약학적 허용 캐리어, 희석제 및 부형제 중에서 선택되는 하나 이상의 비활성 성분을 포함하고, 아미노글리코시드 항생제 토브라마이신을 더 포함하는 경구, 정맥 내, 근육 내 또는 피하 투여용으로 제형화된 약학적 조성물이 있다. 한 구체예에서, (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드의 메실레이트 염의 결정질 형태 또는 그의 용매화물, 및 약학적 허용 캐리어, 희석제 및 부형제 중에서 선택되는 하나 이상의 비활성 성분을 포함하고, 아미노글리코시드 항생제 스펙티노마이신을 더 포함하는 경구, 정맥 내, 근육 내 또는 피하 투여용으로 제형화된 약학적 조성물이 있다. 한 구체예에서, (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드의 메실레이트 염의 결정질 형태 또는 그의 용매화물, 및 약학적 허용 캐리어, 희석제 및 부형제 중에서 선택되는 하나 이상의 비활성 성분을 포함하고, 아미노글리코시드 항생제 하이그로마이신 B를 더 포함하는 경구, 정맥 내, 근육 내 또는 피하 투여용으로 제형화된 약학적 조성물이 있다. 한 구체예에서, (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드의 메실레이트 염의 결정질 형태 또는 그의 용매화물, 및 약학적 허용 캐리어, 희석제 및 부형제 중에서 선택되는 하나 이상의 비활성 성분을 포함하고, 아미노글리코시드 항생제 젠타마이신을 더 포함하는 경구, 정맥 내, 근육 내 또는 피하 투여용으로 제형화된 약학적 조성물이 있다. 한 구체예에서, (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드의 메실레이트 염의 결정질 형태 또는 그의 용매화물, 및 약학적 허용 캐리어, 희석제 및 부형제 중에서 선택되는 하나 이상의 비활성 성분을 포함하고, 아미노글리코시드 항생제 네틸마이신을 더 포함하는 경구, 정맥 내, 근육 내 또는 피하 투여용으로 제형화된 약학적 조성물이 있다. 한 구체예에서, (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드의 메실레이트 염의 결정질 형태 또는 그의 용매화물, 및 약학적 허용 캐리어, 희석제 및 부형제 중에서 선택되는 하나 이상의 비활성 성분을 포함하고, 아미노글리코시드 항생제 시소마이신을 더 포함하는 경구, 정맥 내, 근육 내 또는 피하 투여용으로 제형화된 약학적 조성물이 있다. 한 구체예에서, (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드의 메실레이트 염의 결정질 형태 또는 그의 용매화물, 및 약학적 허용 캐리어, 희석제 및 부형제 중에서 선택되는 하나 이상의 비활성 성분을 포함하고, 아미노글리코시드 항생제 이세파마이신을 더 포함하는 경구, 정맥 내, 근육 내 또는 피하 투여용으로 제형화된 약학적 조성물이 있다. 한 구체예에서, (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드의 메실레이트 염의 결정질 형태 또는 그의 용매화물, 및 약학적 허용 캐리어, 희석제 및 부형제 중에서 선택되는 하나 이상의 비활성 성분을 포함하고, 아미노글리코시드 항생제 베르다마이신을 더 포함하는 경구, 정맥 내, 근육 내 또는 피하 투여용으로 제형화된 약학적 조성물이 있다. 한 구체예에서, (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드의 메실레이트 염의 결정질 형태 또는 그의 용매화물, 및 약학적 허용 캐리어, 희석제 및 부형제 중에서 선택되는 하나 이상의 비활성 성분을 포함하고, 아미노글리코시드 항생제 아스트로마이신을 더 포함하는 경구, 정맥 내, 근육 내 또는 피하 투여용으로 제형화된 약학적 조성물이 있다.
[0034] 일부 구체예에서, 치료적 유효량의 (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드의 메실레이트 염의 결정질 형태 또는 그의 용매화물 또는 수화물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 아미노글리코시드 항생제를 투여받은 개체에서 신장 손상을 보호하는 방법이 있다. 일부 구체예에서, 치료적 유효량의 (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드의 메실레이트 염의 결정질 형태 또는 그의 용매화물 또는 수화물, 및 약학적 허용 부형제를 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 아미노글리코시드 항생제를 투여받은 개체에서 신장 손상을 보호하는 방법이 있다.
[0035] 일부 구체예에서, 치료적 유효량의 (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드의 메실레이트 염의 결정질 형태 또는 그의 용매화물 또는 수화물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 청력 손실을 예방 또는 치료하는 방법이 있다. 일부 구체예에서, 치료적 유효량의 (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드의 메실레이트 염의 결정질 형태 또는 그의 용매화물 또는 수화물, 및 약학적 허용 부형제를 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 청력 손실을 예방 또는 치료하는 방법이 있다.
[0036] 일부 구체예에서, 치료적 유효량의 (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드의 메실레이트 염의 결정질 형태 또는 그의 용매화물 또는 수화물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 감각 모 세포 사멸을 예방 또는 치료하는 방법이 있다. 일부 구체예에서, 치료적 유효량의 (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드의 메실레이트 염의 결정질 형태 또는 그의 용매화물 또는 수화물, 및 약학적 허용 부형제를 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 감각 모 세포 사멸을 예방 또는 치료하는 방법이 있다.
[0037] 일부 구체예에서, 치료적 유효량의 (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드의 메실레이트 염의 결정질 형태 또는 그의 용매화물 또는 수화물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 청력 손실을 예방 또는 치료하는 방법이 있는데, 상기 청력 손실은 이독성 제제로의 노출과 관련되어 있는 것이다.
[0038] 일부 구체예에서, 치료적 유효량의 (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드의 메실레이트 염의 결정질 형태 또는 그의 용매화물 또는 수화물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 감각 모 세포 사멸을 예방 또는 치료하는 방법이 있는데, 상기 감각 모 세포 사멸은 이독성 제제로의 노출과 관련되어 있는 것이다.
[0039] 일부 구체예에서, 치료적 유효량의 (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드의 메실레이트 염의 결정질 형태 또는 그의 용매화물 또는 수화물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 청력 손실을 예방 또는 치료하는 방법이 있는데, 상기 청력 손실은 이독성 제제로의 노출과 관련되어 있는 것이고, 상기 이독성 제제는 아미노글리코시드 항생제, 화학치료 제제, 루프 이뇨제, 항말라리아 세스퀴터펜 락톤 엔도퍼옥사이드, 항말라리아 퀴닌, 살리실레이트 또는 인터페론 폴리펩타이드이다.
[0040] 일부 구체예에서, 치료적 유효량의 (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드의 메실레이트 염의 결정질 형태 또는 그의 용매화물 또는 수화물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 감각 모 세포 사멸을 예방 또는 치료하는 방법이 있는데, 상기 감각 모 세포 사멸은 이독성 제제로의 노출과 관련되어 있는 것이고, 상기 이독성 제제는 아미노글리코시드 항생제, 화학치료 제제, 루프 이뇨제, 항말라리아 세스퀴터펜 락톤 엔도퍼옥사이드, 항말라리아 퀴닌, 살리실레이트 또는 인터페론 폴리펩타이드이다.
[0041] 일부 구체예에서, 치료적 유효량의 (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드의 메실레이트 염의 결정질 형태 또는 그의 용매화물 또는 수화물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 청력 손실을 예방 또는 치료하는 방법이 있는데, 상기 청력 손실은 이독성 제제로의 노출과 관련되어 있는 것이고, 상기 이독성 제제는 아미노글리코시드 항생제이다. 일부 구체예에서, 치료적 유효량의 (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드의 메실레이트 염의 결정질 형태 또는 그의 용매화물 또는 수화물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 감각 모 세포 사멸을 예방 또는 치료하는 방법이 있는데, 상기 감각 모 세포 사멸은 이독성 제제로의 노출과 관련되어 있는 것이고, 상기 이독성 제제는 아미노글리코시드 항생제이다.
[0042] 일부 구체예에서, 치료적 유효량의 (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드의 메실레이트 염의 결정질 형태 또는 그의 용매화물 또는 수화물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 청력 손실을 예방 또는 치료하는 방법이 있는데, 상기 청력 손실은 이독성 제제로의 노출과 관련되어 있는 것이고, 상기 이독성 제제는 아미노글리코시드 항생제이며, 상기 아미노글리코시드 항생제는 스트렙토마이신, 네오마이신, 프라마이세틴, 파로모마이신, 파로모마이신 술페이트, 리보스타마이신, 카나마이신, 아미카신, 아르베카신, 베카나마이신, 디베카신, 토브라마이신, 스펙티노마이신, 하이그로마이신 B, 젠타마이신, 네틸마이신, 시소마이신, 이세파마이신, 베르다마이신 및 아스트로마이신 중에서 선택되는 것이다. 일부 구체예에서, 치료적 유효량의 (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드의 메실레이트 염의 결정질 형태 또는 그의 용매화물 또는 수화물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 감각 모 세포 사멸을 예방 또는 치료하는 방법이 있는데, 상기 감각 모 세포 사멸은 이독성 제제로의 노출과 관련되어 있는 것이고, 상기 이독성 제제는 아미노글리코시드 항생제이며, 상기 아미노글리코시드 항생제는 스트렙토마이신, 네오마이신, 프라마이세틴, 파로모마이신, 파로모마이신 술페이트, 리보스타마이신, 카나마이신, 아미카신, 아르베카신, 베카나마이신, 디베카신, 토브라마이신, 스펙티노마이신, 하이그로마이신 B, 젠타마이신, 네틸마이신, 시소마이신, 이세파마이신, 베르다마이신 및 아스트로마이신 중에서 선택되는 것이다.
[0043] 일부 구체예에서, 치료적 유효량의 (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드의 메실레이트 염의 결정질 형태 또는 그의 용매화물 또는 수화물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 청력 손실을 예방 또는 치료하는 방법이 있는데, 상기 청력 손실은 이독성 제제로의 노출과 관련되어 있는 것이고, 상기 이독성 제제는 아미노글리코시드 항생제이며, 상기 아미노글리코시드 항생제는 스트렙토마이신이다. 일부 구체예에서, 치료적 유효량의 (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드의 메실레이트 염의 결정질 형태 또는 그의 용매화물 또는 수화물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 감각 모 세포 사멸을 예방 또는 치료하는 방법이 있는데, 상기 감각 모 세포 사멸은 이독성 제제로의 노출과 관련되어 있는 것이고, 상기 이독성 제제는 아미노글리코시드 항생제이며, 상기 아미노글리코시드 항생제는 스트렙토마이신이다.
[0044] 일부 구체예에서, 치료적 유효량의 (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드의 메실레이트 염의 결정질 형태 또는 그의 용매화물 또는 수화물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 청력 손실을 예방 또는 치료하는 방법이 있는데, 상기 청력 손실은 이독성 제제로의 노출과 관련되어 있는 것이고, 상기 이독성 제제는 아미노글리코시드 항생제이며, 상기 아미노글리코시드 항생제는 네오마이신이다. 일부 구체예에서, 치료적 유효량의 (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드의 메실레이트 염의 결정질 형태 또는 그의 용매화물 또는 수화물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 감각 모 세포 사멸을 예방 또는 치료하는 방법이 있는데, 상기 감각 모 세포 사멸은 이독성 제제로의 노출과 관련되어 있는 것이고, 상기 이독성 제제는 아미노글리코시드 항생제이며, 상기 아미노글리코시드 항생제는 네오마이신이다.
[0045] 일부 구체예에서, 치료적 유효량의 (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드의 메실레이트 염의 결정질 형태 또는 그의 용매화물 또는 수화물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 청력 손실을 예방 또는 치료하는 방법이 있는데, 상기 청력 손실은 이독성 제제로의 노출과 관련되어 있는 것이고, 상기 이독성 제제는 아미노글리코시드 항생제이며, 상기 아미노글리코시드 항생제는 아미카신이다. 일부 구체예에서, 치료적 유효량의 (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드의 메실레이트 염의 결정질 형태 또는 그의 용매화물 또는 수화물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 감각 모 세포 사멸을 예방 또는 치료하는 방법이 있는데, 상기 감각 모 세포 사멸은 이독성 제제로의 노출과 관련되어 있는 것이고, 상기 이독성 제제는 아미노글리코시드 항생제이며, 상기 아미노글리코시드 항생제는 아미카신이다.
[0046] 일부 구체예에서, 치료적 유효량의 (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드의 메실레이트 염의 결정질 형태 또는 그의 용매화물 또는 수화물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 청력 손실을 예방 또는 치료하는 방법이 있는데, 상기 청력 손실은 이독성 제제로의 노출과 관련되어 있는 것이고, 상기 이독성 제제는 아미노글리코시드 항생제이며, 상기 아미노글리코시드 항생제는 젠타마이신이다. 일부 구체예에서, 치료적 유효량의 (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드의 메실레이트 염의 결정질 형태 또는 그의 용매화물 또는 수화물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 감각 모 세포 사멸을 예방 또는 치료하는 방법이 있는데, 상기 감각 모 세포 사멸은 이독성 제제로의 노출과 관련되어 있는 것이고, 상기 이독성 제제는 아미노글리코시드 항생제이며, 상기 아미노글리코시드 항생제는 젠타마이신이다.
[0047] 일부 구체예에서, 치료적 유효량의 (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드의 메실레이트 염의 결정질 형태 또는 그의 용매화물 또는 수화물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 청력 손실을 예방 또는 치료하는 방법이 있는데, 상기 청력 손실은 이독성 제제로의 노출과 관련되어 있는 것이고, 상기 이독성 제제는 아미노글리코시드 항생제이며, 상기 아미노글리코시드 항생제는 카나마이신이다. 일부 구체예에서, 치료적 유효량의 (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드의 메실레이트 염의 결정질 형태 또는 그의 용매화물 또는 수화물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 감각 모 세포 사멸을 예방 또는 치료하는 방법이 있는데, 상기 감각 모 세포 사멸은 이독성 제제로의 노출과 관련되어 있는 것이고, 상기 이독성 제제는 아미노글리코시드 항생제이며, 상기 아미노글리코시드 항생제는 카나마이신이다.
[0048] 일부 구체예에서, 치료적 유효량의 (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드의 메실레이트 염의 결정질 형태 또는 그의 용매화물 또는 수화물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 청력 손실을 예방 또는 치료하는 방법이 있는데, 상기 청력 손실은 이독성 제제로의 노출과 관련되어 있는 것이고, 상기 이독성 제제는 아미노글리코시드 항생제이며, 상기 아미노글리코시드 항생제는 토브라마이신이다. 일부 구체예에서, 치료적 유효량의 (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드의 메실레이트 염의 결정질 형태 또는 그의 용매화물 또는 수화물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 감각 모 세포 사멸을 예방 또는 치료하는 방법이 있는데, 상기 감각 모 세포 사멸은 이독성 제제로의 노출과 관련되어 있는 것이고, 상기 이독성 제제는 아미노글리코시드 항생제이며, 상기 아미노글리코시드 항생제는 토브라마이신이다.
[0049] 일부 구체예에서, 치료적 유효량의 (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드의 메실레이트 염의 결정질 형태 또는 그의 용매화물 또는 수화물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 청력 손실을 예방 또는 치료하는 방법이 있는데, 상기 청력 손실은 이독성 제제로의 노출과 관련되어 있는 것이고, 상기 이독성 제제는 화학치료 제제이다. 일부 구체예에서, 치료적 유효량의 (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드의 메실레이트 염의 결정질 형태 또는 그의 용매화물 또는 수화물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 감각 모 세포 사멸을 예방 또는 치료하는 방법이 있는데, 상기 감각 모 세포 사멸은 이독성 제제로의 노출과 관련되어 있는 것이고, 상기 이독성 제제는 화학치료 제제이다.
[0050] 일부 구체예에서, 치료적 유효량의 (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드의 메실레이트 염의 결정질 형태 또는 그의 용매화물 또는 수화물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 청력 손실을 예방 또는 치료하는 방법이 있는데, 상기 청력 손실은 이독성 제제로의 노출과 관련되어 있는 것이고, 상기 이독성 제제는 화학치료 제제이며, 상기 화학치료 제제는 시스플라틴이다. 일부 구체예에서, 치료적 유효량의 (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드의 메실레이트 염의 결정질 형태 또는 그의 용매화물 또는 수화물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 청력 손실을 예방 또는 치료하는 방법이 있는데, 상기 청력 손실은 이독성 제제로의 노출과 관련되어 있는 것이고, 상기 이독성 제제는 화학치료 제제이며, 상기 화학치료 제제는 카보플라틴이다. 일부 구체예에서, 치료적 유효량의 (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드의 메실레이트 염의 결정질 형태 또는 그의 용매화물 또는 수화물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 감각 모 세포 사멸을 예방 또는 치료하는 방법이 있는데, 상기 감각 모 세포 사멸은 이독성 제제로의 노출과 관련되어 있는 것이고, 상기 이독성 제제는 화학치료 제제이며, 상기 화학치료 제제는 시스플라틴이다. 일부 구체예에서, 치료적 유효량의 (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드의 메실레이트 염의 결정질 형태 또는 그의 용매화물 또는 수화물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 감각 모 세포 사멸을 예방 또는 치료하는 방법이 있는데, 상기 감각 모 세포 사멸은 이독성 제제로의 노출과 관련되어 있는 것이고, 상기 이독성 제제는 화학치료 제제이며, 상기 화학치료 제제는 카보플라틴이다.
[0051] 본 명세서에 기술된 방법 및 조성물의 다른 목적, 특징 및 이점은 하기 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 그러나, 상세한 설명으로부터 본 발명의 사상 및 범위 내에서 다양한 변경 및 변형이 당업자에게 명백해질 것이기 때문에, 특정 구체예를 나타내는 상세한 설명 및 특정 실시예는 단지 예시의 방식으로 주어진다는 것이 이해되어야한다. 본 명세서에서 사용된 섹션 제목은 단지 조직적 목적을 위한 것이며 기술되는 주제를 제한하는 것으로 해석되어서는 아니된다.
참조에 의한 통합
[0052] 본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 적용 가능하고 관련된 정도로 및 각각의 개별 간행물, 특허, 또는 특허 출원이 구체적이고 개별적으로 참조로서 포함되는 것으로 표시되는 것과 동일한 정도로 참조로서 본 명세서에 포함된다.
도면의 간단한 설명
[0053] 도 1은 결정질 (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드 메실레이트 염의 XRPD 스펙트럼을 나타낸다.
[0054] 도 2는 결정질 (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드 메실레이트 염의 TGA/DSC 조합 서모그램 (thermogram)을 나타낸다.
[0055] 도 3은 결정질 (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드 메실레이트 염의 수분 흡착 분석 (dynamic vapor sorption, DVS) 연구 결과를 나타낸다.
[0056] 도 4는 DVS 분석 전후의 결정질 (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드 메실레이트 염의 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 나타낸다 (상단 패턴 = DVS 전, 하단 패턴 = DVS 후).
[0057] 도 5는 결정질 (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드 메실레이트 염의 적외선 (IR) 스펙트럼을 나타낸다.
[0058] 도 6은 결정질 (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드 메실레이트 염의 1H NMR 스펙트럼을 나타낸다.
[0059] 도 7은 결정질 (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드 메실레이트 염의 HPLC 크로마토그램을 나타낸다.
[0060] 도 8은 결정질 (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드 메실레이트 염에 존재하는 양이온의 고-해상도 매쓰 스펙트럼을 나타낸다.
발명의 상세한 설명
[0061] 일부 구체예에서, 본 명세서에서 기술되는 화합물 및 이들 화합물을 포함하는 조성물은 감각 모 세포 사멸을 예방 또는 치료하는데 유용하다. 일부 구체예에서, 본 명세서에서 기술되는 화합물 및 이들 화합물을 포함하는 조성물은 청력 손실을 예방 또는 치료하는데 유용하다. 일부 구체예에서, 본 명세서에서 기술되는 화합물 및 이들 화합물을 포함하는 조성물은 아미노글리코시드 항생제를 투여받은 개체에서 신장 손상을 보호하는데 유용하다.
화합물 B 및 그의 약학적 허용 염
[0062] 일부 구체예에서, (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드가 있다. 화합물 B는 (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드의 유리 염기 형태이다. "화합물 B" 또는 "(4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드"는 하기 구조를 갖는 화합물을 말한다:
[0063] 또는, 화합물 B는: (1R,8S)-4-{[(4-클로로페닐)카바모일]아미노}-11-메틸-5-티아-11-아자트리사이클로[6.2.1.02,6]운데카-2(6),3-디엔-3-카복사마이드, 또는 (4R,6S)-2-[[[(4-클로로페닐)아미노]카보닐]아미노]-4,5,6,7-테트라하이드로-5-메틸-4,6-에타노티에노[3,2-c]피리딘-3-카복사마이드로도 지칭될 수 있다.
[0064] 화합물 B로부터 광범위한 약학적 허용 염이 형성되며, 다음을 포함한다:
- 화합물 B를 유기산과 반응시켜 형성된 산 부가 염으로서, 유기산은 지방족 모노- 및 디카복실산, 페닐-치환된 알칸산, 하이드록실 알칸산, 알칸디온산, 방향족 산, 지방족 및 방향족 술폰산, 아미노산 등을 포함한다. 지방족 및 방향족 술폰 산은, 예를 들어 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 1,2-에탄디술폰산 등등을 포함한다;
- 화합물 B를 무기산과 반응시켜 형성된 산 부가 염으로서, 무기산은 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 요오드화수소산, 불화수소산, 아인산 등등을 포함한다.
[0065] 화합물 B와 관련하여 용어 "약학적 허용 염"은 화합물 B의 염을 지칭하며, 이는 투여되는 포유 동물에게 유의한 자극을 일으키지 않으며 상기 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 실질적으로 손상시키지 않는다.
[0066] 약학적 허용 염에 대한 언급은 용매 첨가 형태 (용매화물)를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 용매화물은 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 용매를 함유하고, 물, 에탄올, 메탄올, tert-부틸 메틸 에테르 (MTBE), 디이소프로필 에테르 (DIPE), 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 이소프로필 알코올, 메틸 이소부틸 케톤 (MIBK), 메틸 에틸 케톤 (MEK), 아세톤, 니트로메탄, 테트라하이드로퓨란 (THF), 디클로로메탄 (DCM), 디옥산, 헵탄, 톨루엔, 아니솔, 아세토니트릴 등등과 같은 약학적 허용 용매를 이용하는 생성물 형성 또는 분리 과정 중에 형성된다. 한 측면에서, 용매화물은 클래스 3 용매(들)를 사용하여 형성되지만 이에 국한되지는 않는다. 한 측면에서, 용매화물은 클래스 2 용매(들)를 사용하여 형성되지만 이에 국한되지는 않는다. 용매의 범주는 예를 들어, ICH (International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use),"Impurities: Guidelines for Residual Solvents Q3C(R6)," (October 2016)에 정의되어 있다. 용매가 물인 경우에는 수화물이 형성되거나, 용매가 알코올인 경우에는 알코올레이트가 형성된다. 일부 구체예에서, 화합물 B의 약학적 허용 염의 용매화물은 본 명세서에 기재되는 공정 중에 편리하게 제조되거나 형성된다. 일부 구체예에서, 화합물 B의 약학적 허용 염의 용매화물은 무수성이다. 일부 구체예에서, 화합물 B의 약학적 허용 염은 비용매화된 형태로 존재한다. 일부 구체예에서, 화합물 B의 약학적 허용 염은 비용매화된 형태로 존재하며 무수성이다.
[0067] 한 구체예에서, 화합물 B의 약학적 허용 염은 지방족 또는 방향족 술 폰산 염이다. 한 구체예에서, 화합물 B의 약학적 허용 염은 메탄술포네이트 염 (또는 메실레이트 염), 에탄술포네이트 염, 벤젠술포네이트 염 (또는 베실레이트 염), p-톨루엔술포네이트 염 (또는 토실레이트 염), 또는 1,2-에탄디술포네이트 염 (또는 에디실레이트 염)이다. 한 구체예에서, 화합물 B의 약학적 허용 염은 메탄술포네이트 염 (또는 메실레이트 염)이다.
화합물 1
[0068] 화합물 B의 메탄술포네이트 염은 본 명세서에서 "화합물 1"로 지칭된다. 또는, 화합물 1은 "메탄술포네이트", "메실레이트 염", "메실레이트", "(4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드 메실레이트," "(4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드 메실레이트 염", "(4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드 메탄술포네이트 염" 또는 "(4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드 메탄술포네이트"로 지칭된다.
[0069] 다른 구체예에서, 화합물 1은 비정질 상, 결정질 형태, 분쇄된 형태 및 나노-미립자 형태를 포함하지만 이에 국한되지 않는 다양한 형태로 제조된다.
[0070] 임의의 특정 이론에 구속되지 않고, 특정 고체 형태는 약학적 및 치료적 투여형에 적합한 물리적 특성, 예를 들어 안정성, 용해도 및 용해 속도에 의해 특징지어진다. 더욱이, 임의의 특정 이론에 구속되지 않고, 특정 고체 형태는, 특정 고체 형태를 고체 투여형의 제조에 적합하게 만드는 특정 공정 (예컨대, 생산, 여과, 세척, 건조, 분쇄, 혼합, 타정, 유동성, 용해, 제형 및 동결 건조)에 영향을 미치는 물리적 특성 (예컨대, 밀도, 압축성, 경도, 형태, 분해, 끈적임, 용해도, 수분 흡수, 전기적 특성, 열 거동, 고체-상태 반응성, 물리적 안정성 및 화학적 안정성)에 의해 특징지어진다. 이러한 특성은 본 명세서에 기술되고 당업계에 알려진 바와 같은, 고체-상태 분석 기술 (예컨대, X-선 회절, 현미경, 분광법 및 열 분석)을 포함하는 특정 분석 화학 기술을 사용하여 측정될 수 있다.
비정질 화합물 1
[0071] 일부 구체예에서, 화합물 1은 비정질이다. 일부 구체예에서, 화합물 1은 비정질 및 무수성이다. 일부 구체예에서, 비정질 화합물 1은 결정성 결여를 보여주는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 갖는다.
결정질 형태
[0072] 고체 형태의 변화가 다양한 물리적 및 화학적 특성, 이는 다른 중요한 약학적 특징들 중에서도 가공, 제형, 안정성, 생체 이용률, 보관 및 취급 (예컨대, 운송)에 이점 또는 단점을 제공할 수 있는 특성들로서, 이들 특성에 영향을 미칠 수 있다는 점에서, 고체 형태의 약학적 화합물의 동정 및 선택은 복잡하다. 유용한 약학적 고체는 산물 및 그 투여 방식에 따라 결정질 고체 및 비정질 고체를 포함한다. 비정질 고체는 긴-범위의 구조적 순서의 결여를 특징으로 하는 반면, 결정성 고체는 구조적 주기성을 특징으로 한다. 원하는 부류의 약학적 고체는 특정 용도에 의존한다; 비정질 고체는 때때로 예를 들어 향상된 용해 프로파일에 기초하여 선택되는 반면, 결정성 고체는 예를 들어 물리적 또는 화학적 안정성과 같은 특성에 관하여 바람직한 것일 수 있다.
[0073] 결정질이든 또는 비정질이든, 고체 형태의 약학적 화합물은 단일-성분 및 다중-성분 고체를 포함한다. 단일-성분 고체는 다른 화합물의 부재 하에 필수적으로 약학적 화합물 또는 활성 성분으로 구성된다. 다양한 단일-성분 결정질 물질들이 다형성 현상으로부터 잠재적으로 발생할 수 있으며, 여기서 특정 약학적 화합물에 대해 다수의 3-차원 배열이 존재한다.
[0074] 특히, 그를 성공적으로 제조하는 방법은 고사하고, 심지어 그러한 결정질 형태의 화합물이 존재할지 여부는 선험적으로 예측하는 것이 가능하지 않다 (예컨대, [Braga and Grepioni, 2005, "Making crystals from crystals: a green route to crystal engineering and polymorphism," Chem . Commun .:3635-3645](결정체 공학과 관련하여, 지시사항이 매우 정확하지 않고 및/또는 다른 외부 요인이 프로세스에 영향을 미친다면, 그 결과는 예측할 수 없다); [Jones et al., 2006, Pharmaceutical Cocrystals: An Emerging Approach to Physical Property Enhancement," MRS Bulletin 31:875-879](현재, 심지어 가장 단순한 분자의 관측 가능한 다형체의 수를 계산적으로 예측하는 것도 불가능하다); [Price, 2004, "The computational prediction of pharmaceutical crystal structures and polymorphism," Advanced Drug Delivery Reviews 56:301-319]("Price"); 및 [Bernstein, 2004, "Crystal Structure Prediction and Polymorphism," ACA Transactions 39:14-23](결정 구조를 예측하는 능력을 어느 정도 확신을 가지고 언급할 수 있기 이전에 여전히 많은 것을 배우고 행하여야 할 필요가 있으며, 하물며 다형성 형태는 더욱 그러하다) 참조).
[0075] 가능한 고체 형태의 다양성은 주어진 약학적 화합물에 대한 물리적 및 화학적 특성상의 잠재적 다양성을 형성한다. 고체 형태의 발견 및 선택은 효과적이고 안정적이며 시판 가능한 약학적 제품 개발에 매우 중요하다.
결정질 화합물 1
[0076] 일부 구체예에서, 화합물 1은 결정질이다. 일부 구체예에서, 화합물 1은 결정질 및 무수성이다. 일부 구체예에서, 결정질 화합물 1은 하기 성질들 중 1 이상을 갖는 것으로 특징지어진다:
(a) 도 1에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴;
(b) 7.6° 2-Theta, 10.6° 2-Theta, 15.0° 2-Theta, 16.0° 2-Theta, 16.8° 2-Theta, 17.7° 2-Theta, 21.9° 2-Theta, 및 22.5° 2-Theta에서 특징적 피크를 갖는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴;
(c) 도 2에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열-중량 분석 (TGA);
(d) 도 5에 제시된 것과 실질적으로 유사한 적외선 (IR) 스펙트럼;
(e) 약 1698 cm-1, 1537 cm-1, 1494 cm-1, 1159 cm-1, 1039 cm-1, 830 cm-1, 및 784 cm-1에서 피크를 갖는 적외선 (IR) 스펙트럼; 또는
(f) 이들의 조합.
[0077] 일부 구체예에서, 결정질 화합물 1은 (a) 내지 (e) 중에서 선택되는 2 이상의 성질을 갖는 것으로 특징지어진다. 일부 구체예에서, 결정질 화합물 1은 (a) 내지 (e) 중에서 선택되는 3 이상의 성질을 갖는 것으로 특징지어진다. 일부 구체예에서, 결정질 화합물 1은 (a) 내지 (e) 중에서 선택되는 4 이상의 성질을 갖는 것으로 특징지어진다. 일부 구체예에서, 결정질 화합물 1은 (a) 내지 (e) 중에서 선택되는 5 이상의 성질을 갖는 것으로 특징지어진다. 일부 구체예에서, 결정질 화합물 1은 (a) 내지 (e) 중에서 선택되는 6 이상의 성질을 갖는 것으로 특징지어진다. 일부 구체예에서, 결정질 화합물 1은 성질 (a) 내지 (e)를 갖는 것으로 특징지어진다.
[0078] 일부 구체예에서, 결정질 화합물 1은 도 1에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 갖는다. 일부 구체예에서, 결정질 화합물 1은 7.6° 2-Theta, 10.6° 2-Theta, 15.0° 2-Theta, 16.0° 2-Theta, 16.8° 2-Theta, 17.7° 2-Theta, 21.9° 2-Theta, 및 22.5° 2-Theta에서 특징적 피크를 갖는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 갖는다. 일부 구체예에서, 결정질 화합물 1은 도 2에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열 중량 분석 (TGA) 써모그램을 갖는다. 일부 구체예에서, 결정질 화합물 1은 도 5에 제시된 것과 실질적으로 유사한 적외선 (IR) 스펙트럼을 갖는다. 일부 구체예에서, 결정질 화합물 1은 약 1698 cm-1, 1537 cm-1,1494 cm-1,1159 cm-1, 1039 cm-1, 830 cm-1, 및 784 cm-1에서 적외선 (IR) 스펙트럼 약한 피크를 갖는다. 일부 구체예에서, 결정질 화합물 1은 약간 흡습성이다. 일부 구체예에서, 결정질 화합물 1은 톨루엔, 물, 아세토니트릴, 아세토니트릴/물, 아세톤, 아세톤/물, tert-부틸 메틸 에테르, 2-부탄온, 에틸 아세테이트, 이소프로필아세테이트, 테트라하이드로 퓨란, 테트라하이드로 퓨란/물, 또는 2-메틸테트라하이드로 퓨란으로부터 얻어진다. 일부 구체예에서, 결정질 화합물 1은 아세토니트릴, 아세토니트릴/물, 에틸 아세테이트, 테트라하이드로 퓨란 또는 테트라하이드로 퓨란/물로부터 얻어진다. 일부 구체예에서, 결정질 화합물 1은 용매화된 것이다. 일부 구체예에서, 결정질 화합물 1은 비용매화된 것이다.
결정질 화합물 1의 제조
[0079] 일부 구체예에서, 결정질 형태의 화합물 1은 실시예에 개요된 바와 같이 제조된다. 본 명세서에서 제시되는 용매, 온도 및 기타 반응 조건은 다양할 수 있음에 유의한다.
[0080] 특정 구체예에서, 본 명세서에서 제공되는 것은 화합물 1의 고체 형태를 제조하는 방법으로서, 이 방법은 1) 용매 중 화합물 B의 슬러리를 수득하는 단계; 2) 일정 온도에서 동일하거나 상이한 용매 내에 메탄술폰산 용액을 첨가하는 단계; 3) 생성된 혼합물을 동일하거나 상이한 온도에서 일정 시간 동안 유지하는 단계; 및 4) 화합물 1을 포함하는 생성된 고체를 수집하는 단계를 포함한다. 특정 구체예에서, 본 명세서에서 제공되는 것은 화합물 1의 고체 형태를 제조하는 방법으로서, 이 방법은 1) 아세토니트릴 중 화합물 B의 슬러리를 수득하는 단계; 2) 일정 온도에서 아세토니트릴 내에 메탄술폰산 용액을 첨가하는 단계; 3) 생성된 혼합물을 동일하거나 상이한 온도에서 일정 시간 동안 유지하는 단계; 및 4) 화합물 1을 포함하는 생성된 고체를 수집하는 단계를 포함한다. 특정 구체예에서, 본 명세서에서 제공되는 것은 화합물 1의 고체 형태를 제조하는 방법으로서, 이 방법은 1) 아세토니트릴 중 화합물 B의 슬러리를 수득하는 단계; 2) 약 40℃에서 아세토니트릴 내에 메탄술폰산 용액을 첨가하는 단계; 3) 생성된 혼합물을 약 40℃에서 일정 시간 동안 유지하는 단계; 및 4) 화합물 1을 포함하는 생성된 고체를 수집하는 단계를 포함한다. 특정 구체예에서, 본 명세서에서 제공되는 것은 화합물 1의 고체 형태를 제조하는 방법으로서, 이 방법은 1) 아세토니트릴 중 화합물 B의 슬러리를 수득하는 단계; 2) 약 40℃에서 아세토니트릴 내에 메탄술폰산 용액을 첨가하는 단계; 3) 생성된 혼합물을 약 40℃에서 약 3 시간 동안 유지하는 단계; 및 4) 화합물 1을 포함하는 생성된 고체를 수집하는 단계를 포함한다.
[0081] 다른 구체예에서, 결정질 화합물 1은 실질적으로 순수하다. 특정 구체예에서, 상기 실질적으로 순수한 결정질 화합물 1은 다른 고체 형태, 예를 들어 비정질 고체를 실질적으로 함유하지 않는다 (free). 특정 구체예에서, 상기 실질적으로 순수한 결정질 화합물 1의 순도는 약 95% 이상, 약 96% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상, 약 98.5% 이상, 약 99% 이상, 약 99.5% 이상, 또는 약 99.8% 이상이다.
적합한 용매
[0082] 인간과 같은 포유 동물에게 투여 가능한 치료 제제는 규제 가이드라인에 따라 제조되어야 한다. 이러한 정부 규제 가이드라인을 Good Manufacturing Practice (GMP)라고 지칭한다. GMP 가이드라인은, 예를 들어, 최종 산물에서 잔류 용매의 양과 같은 활성인 치료 제제의 허용 가능한 오염 수준을 개관한다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 개시된 용매는 GMP 시설에서 사용하기에 적합하고 산업적 안전 문제에 부합하는 용매이다. 용매의 범주는 예를 들어, ICH (International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use), "Impurities: Guidelines for Residual Solvents Q3C(R6)" (2016년 10월)에 정의되어 있다.
[0083] 용매는 3 가지 부류로 분류된다. 클래스 1 용매는 독성이고, 회피되어야 한다. 클래스 2 용매는 치료 제제의 제조 중에 사용이 제한되는 용매이다. 클래스 3 용매는 독성 가능성이 낮고 인체 건강에 대한 위험이 낮은 용매l다. 클래스 3 용매에 대한 데이터는 이들이 급성 또는 단기 연구에서 독성이 적고 유전자 독성 연구에서 음성임을 나타낸다.
[0084] 회피되어야 할 클래스 1 용매는: 벤젠; 카본 테트라클로라이드; 1,2- 디클로로에탄; 1,1-디클로로에텐; 및 1,1,1- 트리클로로 에탄을 포함한다.
[0085] 클래스 2 용매의 예는: 아세토니트릴, 클로로벤젠, 클로로포름, 쿠멘, 사이클로헥산, 1,2-디클로로에텐, 디클로로메탄, 1,2-디메톡시에탄, N,N-디메틸 아세트아마이드, N,N-디메틸 포름아마이드, 1,4-디옥산, 2-에톡시에탄올, 에틸렌글리콜, 포름아마이드, 헥산, 메탄올, 2-메톡시에탄올, 메틸 부틸 케톤, 메틸 사이클로헥산, 메틸 이소부틸케톤, N-메틸 피롤리돈, 니트로메탄, 피리딘, 술포란, 테트라하이드로퓨란, 테트랄린, 톨루엔, 1,1,2-트리클로로에텐 및 크실렌이다.
[0086] 독성이 낮은 클래스 3 용매는: 아세트산, 아세톤, 아니솔, 1-부탄올, 2-부탄올, 부틸 아세테이트, tert-부틸 메틸 에테르 (MTBE), 디메틸 술폭사이드, 에탄올, 에틸 아세테이트, 에틸 에테르, 에틸 포르메이트, 포름산, 헵탄, 이소부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메틸 아세테이트, 3-메틸-1-부탄올, 메틸 에틸 케톤, 2-메틸-1-프로판올, 펜탄, 1-펜탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 프로필 아세테이트 및 트리에틸아민을 포함한다.
[0087] 활성인 약학적 성분 (API) 내 잔류 용매는 API의 제조로부터 유래된다. 일부 경우에, 용매는 실제적인 제조 기술에 의해 완전히 제거되지 않는다. API 합성을 위한 용매의 적절한 선택은 수율을 향상시키거나 결정 형태, 순도 및 용해도와 같은 특징을 결정할 수 있다. 따라서, 용매는 합성 공정에서 중요한 파라미터이다.
[0088] 일부 구체예에서, 화합물 1을 포함하는 조성물은 유기 용매(들)를 포함한다. 일부 구체예에서, 화합물 1을 포함하는 조성물은 잔류량의 유기 용매(들)을 포함한다. 일부 구체예에서, 화합물 1을 포함하는 조성물은 잔류량의 클래스 3 용매를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 유기 용매는 클래스 3 용매이다. 일부 구체예에서, 상기 클래스 3 용매는 아세트산, 아세톤, 아니솔, 1-부탄올, 2-부탄올, 부틸 아세테이트, tert-부틸 메틸 에테르 (MTBE), 디메틸 술폭사이드, 에탄올, 에틸 아세테이트, 에틸 에테르, 에틸 포르메이트, 포름산, 헵탄, 이소부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메틸 아세테이트, 3-메틸-1-부탄올, 메틸에틸 케톤, 2-메틸-1-프로판올, 펜탄, 1-펜탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 프로필 아세테이트 및 트리에틸아민으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 상기 클래스 3 용매는 아세톤, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, tert-부틸 메틸 에테르, 헵탄, 이소프로판올 및 에탄올로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0089] 일부 구체예에서, 화합물 1을 포함하는 조성물은 잔류량의 클래스 2 용매를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 유기 용매는 클래스 2 용매이다. 일부 구체예에서, 상기 클래스 2 용매는 아세토니트릴, 클로로벤젠, 클로로포름, 쿠멘, 사이클로헥산, 1,2-디클로로에텐, 디클로로메탄, 1,2-디메톡시에탄, N,N-디메틸아세트아마이드, N,N-디메틸포름아마이드, 1,4-디옥산, 2-에톡시에탄올, 에틸렌 글리콜, 포름아마이드, 헥산, 메탄올, 2-메톡시에탄올, 메틸부틸 케톤, 메틸사이클로헥산, 메틸이소부틸케톤, N-메틸피롤리돈, 니트로메탄, 피리딘, 술포란, 테트라하이드로퓨란, 테트랄린, 톨루엔, 1,1,2- 트리클로로에텐 및 크실렌으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 상기 클래스 2 용매는 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란 및 톨루엔으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 상기 클래스 2 용매는 아세토니트릴이다.
[0090] 일부 구체예에서, 화합물 1을 포함하는 조성물은 적절한 독성 데이터가 발견되지 않은 잔류량의 용매를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 유기 용매는 적절한 독성 데이터가 발견되지 않은 용매이다. 일부 구체예에서, 상기 용매는 2-부탄온 및 2-메틸테트라하이드로퓨란으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 용어
[0091] 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 청구된 대상물이 속하는 기술 분야의 숙련자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 전술한 일반적인 설명 및 하기의 상세한 설명은 단지 예시적이고 설명적인 것이며 청구된 어떠한 대상물을 제한하지 않는 것으로 이해되어야 한다. 본 출원에서, 단수형의 사용은 구체적으로 다르게 언급되지 않는 한 복수형을 포함한다. 명세서 및 첨부된 청구항들에서 사용된 바와 같이, 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 문맥상 명백하게 다르게 지시되지 않는 한 복수의 지시 대상을 포함한다는 점에 유의해야 한다. 본 출원에서, "또는"의 사용은 달리 언급되지 않는 한 "및/또는"을 의미한다. 또한, 용어 "포함하는 (including)" 및 다른 형태, 예컨대 "포함하다 (include)", "포함하다 (includes)", 및 "포함된 (included)"의 사용은 제한되지 않는다. 용어 "포함하는 (comprising)" (및 "포함하다 (comprise)" 또는 "포함하다 (comprises)" 또는 "갖는 (having)" 또는 "포함하는 (including)"과 같은 관련 용어)는 본 명세서에서 기술되는 다른 특정 구체예에서, 예컨대 임의의 물의 조성, 조성물, 방법 또는 공정 또는 등등의 구체예가 상기 기술된 특징들로 "구성"되거나 또는 "필수적으로 구성"될 수 있음을 배제하는 것으로 의도되지 않는다. 숫자 또는 수치 범위를 언급할 때 "약"이라는 용어는 언급된 숫자 또는 수치 범위가 실험 변동성 내 (또는 통계적 실험 오차 내)의 근사치이므로, 상기 숫자 또는 수치 범위는 상기 명시된 숫자 또는 수치 범위의 1% 내지 15% 사이에서 변할 수 있음을 의미한다.
[0092] 본 명세서에 사용된 섹션 제목은 단지 조직화 목적을 위한 것이며 기술되는 대상물을 제한하는 것으로 해석되어서는 아니된다. 특허, 특허 출원, 기사, 서적, 매뉴얼 및 논문을 포함하는 (그러나, 그에 국한되지는 아니한다) 본 출원에 인용된 모든 문서 또는 문서의 일부는 그 전체가 참조로서 명백히 포함된다.
[0093] 본 명세서에서 사용되는, 제형, 조성물 또는 성분과 관련하여, 용어 "허용 가능한" 또는 "약학적으로 허용 가능한"은 치료되는 대상체의 전반적인 건강에 지속적으로 해로운 영향을 미치지 않거나 화합물의 생물학적 활성 또는 성질을 폐하지 않고, 비교적 비독성임을 의미한다.
[0094] 본 명세서에서 사용되는, 특정 화합물 또는 약학적 조성물의 투여에 의한 특정 질환, 장애, 또는 상태의 증상의 "개선"은, 영구적이든 또는 일시적이든, 지속적이든 또는 순간적이든, 상기 화합물 또는 조성물의 투여에 의하거나 그와 관련될 수 있는 임의의 중증도 감소, 발병 지연, 진행 둔화, 또는 기간 단축을 지칭한다.
[0095] "생체 이용률"은 연구 대상인 동물 또는 인간의 일반적인 순환계 내로 전달되는, 투여되는 화합물 1의 백분율을 지칭한다. 정맥으로 투여될 때 약물의 총 노출 (AUC(0-∞))이 보통 100% 생체 이용률 (F%)로 정의된다. "경구 생체 이용률"은 정맥 주사와 비교하여 약학적 조성물이 경구로 복용될 때 화합물 1이 일반적인 순환계 내로 흡수되는 정도를 지칭한다.
[0096] "혈액 혈장 농도"는 대상체의 혈액의 혈장 성분 중 화합물 1의 농도를 지칭한다. 화합물 1의 혈장 농도는, 대사와 관련된 변동성 및/또는 다른 치료 제제와 가능한 상호 작용으로 인하여, 대상체 간에 상당히 달라질 수 있는 것으로 이해된다. 본 명세서에 개시된 한 구체예에 따르면, 화합물 1의 혈액 혈장 농도는 대상체마다 다를 수 있다. 마찬가지로, 최대 혈장 농도 (Cmax) 또는 최대 혈장 농도에 도달하는 시간 (Tmax), 또는 혈장 농도 시간 곡선 아래의 총 면적 (AUC(0-∞))과 같은 값은 대상체마다 다를 수 있다. 이러한 변동성으로 인해, 화합물 1의 "치료적 유효량"을 구성하는데 필요한 양은 대상체마다 다를 수 있다.
[0097] 본 명세서에 사용된 용어 "공동-투여" 등등은 선택된 치료 제제를 단일 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것을 의미하고, 상기 제제가 동일하거나 상이한 투여 경로에 의하여 또는 동일하거나 상이한 시각에 투여되는 치료법을 포함하는 것으로 의도된다.
[0098] 본 명세서에 사용된 용어 "유효량" 또는 "치료적 유효량"은 치료되는 질환 또는 상태의 증상 중 하나 이상을 어느 정도 완화시킬 투여되는 제제 또는 화합물의 충분량을 지칭한다. 결과는 징후, 증상, 질환의 원인의 감소 및/또는 완화, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 바람직한 변경일 수 있다. 예를 들어, 치료적 용도를 위한 "유효량"은 과도한 부작용없이 질환 증상에 있어서 임상적으로 유의 한 감소를 제공하기 위해 필요한, 본 명세서에 개시된 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 임의적인 각각의 경우에 적절한 "유효량"은 용량 증가 연구와 같은 기술을 사용하여 결정될 수 있다. 용어 "치료적 유효량"은, 예를 들어 예방적 유효량을 포함한다. 본 명세서에 개시된 화합물의 "유효량"은 과도한 부작용없이 원하는 약리학적 효과 또는 치료적 개선을 달성하는데 효과적인 양이다. "효과량" 또는 "치료적 유효량"은, 화합물 1의 대사 변동성, 연령, 체중, 대상체의 전반적인 상태, 치료될 상태, 치료될 상태의 중증도 및 처방 의사의 판단으로 인하여 대상체마다 다를 수 있음이 이해된다. 단지 예시로서, 치료적 유효량은 용량 증가 임상 시험에 의해 결정될 수 있다.
[0099] "향상" 또는 "향상시키는"이라는 용어는 효능 또는 지속 시간 둘 중 하나에서 원하는 효과를 증가시키거나 연장시키는 것을 의미한다. 예를 들어, 치료 제제의 효과를 "향상시키는" 것은, 효능 또는 지속 기간 둘 중 하나에서, 질환, 장애, 또는 상태의 치료 중에 치료적 제제의 효과를 증가시키거나 연장시키는 능력을 지칭한다. 본 명세서에서 사용된 "향상되는-유효량"은 질환, 장애 또는 상태의 치료에서 치료 제제의 효과를 향상시키기에 적합한 양을 지칭한다. 환자에게서 사용될 때, 이러한 사용에 효과적인 양은 질환, 장애 또는 상태의 중증도 및 진행, 이전의 요법, 환자의 건강 상태 및 약물에 대한 반응 및 치료 의사의 판단에 따라 달라질 것이다.
[00100] 본 명세서에서 사용된 용어 "예방적 유효량"은 치료될 질환, 상태 또는 장애의 증상 중 하나 이상을 어느 정도 완화시킬, 환자에게 적용되는 조성물의 양을 지칭한다. 이러한 예방적 적용에 있어서, 이러한 양은 환자의 건강 상태, 체중 등등에 의존할 수 있다. 예로서, 용량 증가 임상 시험에 의하여 이러한 예방적 유효량을 결정할 수 있다.
[00101] 본 명세서에서 사용된 용어 "대상체"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상인 동물을 지칭한다. 단지 예로서, 대상체는 인간을 포함하는 (그러나, 이에 국한되지는 아니한다) 포유 동물일 수 있다 (그러나, 이에 국한되지는 아니한다).
[00102] 본 명세서에 사용된 용어 "표적 활성"은 선택적 조절자에 의해 조절될 수 있는 생물학적 활성을 지칭한다. 특정 예시적인 표적 활성에는 결합 친화성, 신호 전달, 효소 활성, 종양 성장, 염증 또는 염증-관련 프로세스, 및 질환 또는 질병 상태와 관련된 하나 이상의 증상의 개선이 포함되나, 이에 국한되지는 않는다.
[00103] 본 명세서에 사용된 용어 "치료하다 (treat)", "치료하는 (treating)" 또는 "치료 (treatment)"는 질환 또는 질병 상태의 완화, 경감 또는 개선, 추가 증상 예방, 증상의 근본적인 대사 원인의 개선 또는 예방, 질환 또는 질병 상태의 억제, 예를 들어, 질환 또는 질병 상태의 발병 정지, 질환 또는 질병 상태의 완화, 질환 또는 질병 상태의 퇴행 유발, 질병 또는 질병 상태로 인하여 야기되는 상태의 완화, 질환 또는 질병 상태의 증상의 중지를 포함한다. 용어 "치료하다 (treat)", "치료하는 (treating)" 또는 "치료 (treatment)"는 예방 및/또는 치료적 처치를 포함하지만, 이에 국한되지는 않는다.
[00104] 본 명세서에 사용되는, EC50는 특정 시험 화합물에 의해 유도, 유발 또는 강화되는 특정 반응의 최대 발현의 50%에서 용량-의존적 반응을 유발하는 그 특정 시험 화합물의 투여량, 농도 또는 양을 지칭한다.
약학적 조성물/제형
[00105] 약학적 조성물은 활성 화합물을 약학적으로 사용될 수 있는 제제로 가공하는 것을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리학적 허용 캐리어를 사용하여 통상적인 방식으로 제형화될 수 있다. 적절한 제형은 선택된 투여 경로에 의존한다. 본 명세서에 기술된 약학적 조성물의 요약은 예를 들어, 그 전체가 참조로서 본 명세서에 포함되는 [Remington : The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)]; [Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975]; [Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980]; 및 [Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999)]에서 찾을 수 있다.
[00106] 본 명세서에 사용되는바 약학적 조성물은 화합물 1과 다른 화학적 성분, 예컨대 캐리어, 안정화제, 희석제, 분산 제제, 현탁 제제, 증점 제제 및/또는 부형제와의 혼합물을 지칭한다. 약학적 조성물은 화합물을 포유 동물에게 투여하는 것을 용이하게 한다. 본 명세서에 제공된 치료 방법 또는 사용 방법을 실시함에 있어서, 치료적 유효량의 화합물 1은 약학적 조성물로 치료될 질환, 장애 또는 상태의 포유 동물에게 투여된다. 바람직하게는, 상기 포유 동물은 인간이다. 치료적 유효량은 질환의 중증도, 대상체의 연령 및 상대적 건강, 사용되는 화합물의 효능 및 기타 요인에 따라 크게 달라질 수 있다. 화합물은 단독으로 또는 혼합물 중의 성분으로서 하나 이상의 치료 제제와 조합하여 사용될 수 있다.
[00107] 본 명세서에 사용된 용어 "약학적 조합"은 하나 이상의 활성 성분의 혼합 또는 조합으로부터 결과하고 상기 활성 성분의 고정 및 비-고정 조합 양자 모두를 아우르는 산물을 의미한다. 용어 "고정 조합"은 활성 성분, 예를 들어 화합물 1, 및 공-제제 양자 모두가 단일 엔터티 또는 투여량 형태로 환자에게 동시에 투여됨을 의미한다. 용어 "비-고정 조합"은 활성 성분, 예를 들어 화합물 1, 및 공-제제를 환자에게 개별적인 엔터티로서, 동시에, 겸하여 또는 특정한 개입 시간의 제한없이 순차적으로 투여하며, 이러한 투여는 환자의 체내에서 2 가지 화합물의 유효 수준을 제공한다. 후자는 또한 칵테일 요법, 예컨대 3 가지 이상의 활성 성분의 투여에도 적용된다.
[00108] 일부 구체예에서, 결정질 화합물 1은 약학적 조성물에 혼입되어 고체 경구 투여 형태를 제공한다. 다른 구체예에서, 결정질 화합물 1은 경구 고체 투여 형태 이외의 약학적 조성물을 제조하는데 사용된다. 본 명세서에 기술된 약학적 제형은 경구, 비경구 (예를 들어, 정맥 내, 피하, 근육 내), 비강 내, 구강, 국소, 직장, 또는 경피 투여 경로를 포함하나 이에 국한되지는 않는 다수의 투여 경로에 의해 대상체에게 투여될 수 있다. 본 명세서에 기재된 약학적 제형은 수성 액체 분산액, 자기-유화 분산액, 고용체, 리포좀 분산액, 에어로졸, 고체 투여 형태, 분말, 즉시 방출 제형, 제어 방출 제형, 빠른 용융 제형, 정제, 캡슐, 환제, 지연 방출 제형, 연장 방출 제형, 맥동 방출 제형, 다미립자 제형 및 혼합된 즉시 및 제어 방출 제형을 포함하나 이에 국한되지는 않는다.
[00109] 본 명세서에 기술된 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 종래 방식으로 제조될 수 있는데, 예를 들어, 단지 예시의 방법으로, 종래의 혼합, 용해, 과립화, 드라제-제조, 현탁 분리 (levigating), 유화, 캡슐화, 포집 또는 압축프로세스 등이다.
투여 형태
[00110] 본 명세서에 기술된 약학적 조성물은 경구, 비경구 (예를 들어, 정맥 내, 피하, 또는 근육 내), 구강, 비강 내, 직장 또는 경피 투여 경로를 포함하지만 이에 국한되지 않는 임의의 종래 수단을 통해 포유 동물에 투여하기 위하여 제형화될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 용어 "대상체"는 동물, 바람직하게는 인간 또는 비-인간을 포함하는 포유 동물을 의미하도록 사용된다. 환자와 대상체라는 용어는 상호 교환적으로 사용될 수 있다.
[00111] 또한, 화합물 1을 포함하는 본 명세서에 기술된 약학적 조성물은 고체 경구 투여 형태, 제어 방출 제형, 빠른 용융 제형, 발포성 제형, 정제, 분말, 환제, 캡슐, 지연 방출 제형, 연장 방출 제형, 맥동 방출 제형, 다미립자 제형 및 혼합된 즉시 방출 및 제어 방출 제형을 포함하지만 이에 국한되지 않는 임의의 적합한 투여 형태로 제형화될 수 있다.
[00112] 경구 사용을 위한 약학적 제제는, 정제 또는 드라제 코어를 얻기 위하여, 하나 이상의 고체 부형제를 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물과 혼합하고, 임의로 생성된 혼합물을 분쇄하고, 필요한 경우 적합한 보조제를 첨가한 후 과립의 혼합물을 가공함으로써 수득될 수 있다. 적합한 부형제는 예를 들어, 충전제, 예컨대 당류, 예컨대 락토오스, 수크로오스, 만니톨, 또는 소르비톨; 셀룰로오스 제제, 예를 들어 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 검 트라가칸트, 메틸셀룰로오스, 미세결정질 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 소듐카복시메틸셀룰로오스; 또는 기타, 예컨대: 폴리비닐피롤리돈 (PVP 또는 포비돈) 또는 칼슘 포스페이트를 포함한다. 원하는 경우, 붕해 제제가 첨가될 수 있고, 예컨대 가교된 크로스카르멜로오스 소듐, 폴리비닐피롤리돈, 아가, 또는 알긴산 또는 소듐 알지네이트와 같은 그의 염이다.
[00113] 경구로 사용될 수 있는 약학적 제제는 젤라틴으로 제조된 푸시-핏 (push-fit) 캡슐뿐만 아니라 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 연질의 밀봉 캡슐을 포함한다. 푸시-핏 캡슐은 활성 성분을 락토오스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제, 및/또는 예컨대 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 및 임의로 안정화제와 혼합하여 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적합한 액체, 예컨대 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜에 용해되거나 현탁될 수 있다. 또한, 안정화제가 첨가될 수 있다. 경구 투여를 위한 모든 제형은 이러한 투여에 적합한 투여량이어야 한다.
[00114] 일부 구체예에서, 본 명세서에 개시된 고체 투여 형태는 정제 (현탁 정제, 급속-용융 정제, 바이트-붕해 정제 (bite-disintegration tablet), 급속-붕해 정제 (rapid-disintegration tablet), 발포성 정제, 또는 당의정 (caplet), 환약, 분말 (살균 포장 분말, 디스펜서블 분말 또는 발포성 분말 포함), 캡슐 (연질 또는 경질 캡슐 양자 모두, 예를 들어 동물-유래 젤라틴 또는 식물-유래 HPMC로 제조된 캡슐, 또는 "스프링클 캡슐 (sprinkle capsule)" 포함), 고체 분산물, 고용체, 생침식성 투여 형태, 제어 방출 제형, 맥동 방출 투여 형태, 다미립자 투여 형태, 펠렛, 과립 또는 에어로졸의 형태일 수 있다. 다른 구체 예에서, 약학적 제형은 분말 형태이다. 또 다른 구체예에서, 약학적 제형은 급속-용융 정제를 포함하지만 이에 국한되지는 않는 정제의 형태이다. 추가로, 본 명세서에 기술된 약학적 제형은 단일 캡슐로서 또는 다중 캡슐 투여 형태로 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 약학적 제형은 2 개, 3 개 또는 4 개의, 캡슐 또는 정제로 투여된다.
[00115] 일부 구체예에서, 고체 투여 형태, 예를 들어 정제, 발포성 정제 및 캡슐은 화합물 1의 입자를 하나 이상의 약학적 부형제와 혼합하여 벌크 블렌드 조성물을 형성함으로써 제조된다. 이들 벌크 블렌드 조성물을 균질한 것으로 언급할 경우, 화합물 1의 입자는 조성물 전체를 통해 균일하게 분산되어 그 조성물이 정제, 환약 및 캡슐과 같은 균등하게 효과적인 단위 투여 형태로 쉽게 세분될 수 있음을 의미한다. 개별 단위 투여량은 또한 필름 코팅을 포함할 수 있는데, 이는 경구 섭취시 또는 희석제와의 접촉시 붕해되는 것이다. 이들 제형은 종래의 약리학적 기법에 의해 제조될 수 있다.
[00116] 종래 약리학적 기술은 예를 들어 다음 방법들 중 하나 또는 조합을 포함한다: (1) 건식 혼합, (2) 직접 압축, (3) 분쇄 (milling) (4) 건식 또는 비-수성 과립화, (5) 습식 과립화, 또는 (6) 융합. 예를 들어, [Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (1986)] 참조. 다른 방법은, 예를 들어 분무 건조, 팬 코팅, 용융 과립화, 과립화, 유동층 분무 (fluidized bed spray) 건조 또는 코팅 (예를 들어, 워스터 코팅 (wurster coating)), 접선 코팅 (tangential coating), 상부 분무, 정제화, 압출 등등을 포함한다.
[00117] 본 명세서에 기재되는 약학적 고체 투여 형태는 화합물 1, 및 하나 이상의 약학적 허용 첨가제, 예컨대 상용성 캐리어, 결합제, 충전 제제, 현탁 제제, 향미 제제, 감미 제제, 붕해 제제, 분산 제제, 계면 활성제, 윤활제, 착색제, 희석제, 가용화제, 보습 제제, 가소제, 안정제, 침투 증강제, 습윤 제제, 소포 제제, 산화방지제, 보존제, 또는 이들의 하나 이상의 조합을 포함할 수 있다. 또 다른 측면에서, 표준 코팅 방법 예컨대 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition (2000)]에 기술된 것과 같은 방법을 사용하여, 화합물 1의 제형 주위에 피름 코팅이 제공된다. 한 구체예에서, 화합물 1 입자의 일부 또는 모두가 코팅된다. 다른 구체예에서, 화합물 1 입자의 일부 또는 모두는 미세캡슐화된다. 또 다른 구체예에서, 화합물 1 입자는 미세캡슐화되지 않고 코팅되지 않는다.
[00118] 본 명세서에 기재된 고체 투여 형태로 사용하기에 적합한 캐리어는 아카시아, 젤라틴, 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드, 칼슘 글리세로포스페이트, 칼슘 락테이트, 말토덱스트린, 글리세린, 마그네슘 실리케이트, 소듐 카세이네이트, 대두 레시틴, 소듐 클로라이드, 트리칼슘 포스페이트, 디포타슘 포스페이트, 소듐 스테아로일 락틸레이트, 카라기난, 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 프리젤라틴화 전분, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 스테아레이트, 수크로오스, 미세결정질 셀룰로오스, 락토오스, 만니톨 등등을 포함하지만 이에 국한되지는 않는다.
[00119] 본 명세서에 기술된 고체 투여 형태에 사용하기에 적합한 충전제는 락토오스, 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트, 2염기성 칼슘 포스페이트, 칼슘 술페이트, 미세결정질 셀룰로오스, 셀룰로오스 분말, 덱스트로스, 덱스트레이트, 덱스트란, 전분, 프리젤라틴화 전분, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 스테아레이트 (HPMCAS), 수크로오스, 자일리톨, 락티톨, 만니톨, 소르비톨, 소듐 클로라이드, 폴리에틸렌 글리콜, 등등을 포함하지만 이에 국한되지는 않는다.
[00120] 가능한 효율적으로 고체 투여 형태 매트릭스로부터 화합물 1을 방출시키기 위해, 특히 상기 투여 형태가 결합제를 이용하여 압축되는 경우 붕해제가 제형에 종종 사용된다. 붕해제는 수분이 상기 투여 형태 내로 흡수될 때 팽윤 또는 모세관 작용에 의해 상기 투여 형태 매트릭스를 파열시키는 것을 돕는다. 본 명세서에 기재된 고체 투여 형태에 사용하기에 적합한 붕해제는 천연 전분, 예컨대 옥수수 전분 또는 감자 전분, 프리젤라틴화 전분, 예컨대 National 1551 또는 Amijel®, 또는 소듐 전분 글리콜레이트, 예컨대 Promogel® 또는 Explotab®, 셀룰로오스, 예컨대 목재 산물, 메틸결정질 셀룰로오스, 예컨대, Avicel®, Avicel® PH101, Avicel® PH102, Avicel® PH105, Elcema® P100, Emcocel®, Vivacel®, Ming Tia®, 및 Solka-Floc®, 메틸셀룰로오스, 크로스카르멜로오스, 또는 가교 셀룰로오스, 예컨대 가교 소듐 카복시메틸셀룰로오스 (Ac-Di-Sol®), 가교 카복시메틸셀룰로오스, 또는 가교 크로스카르멜로오스, 가교 전분, 예컨대 소듐 전분 글리콜레이트, 가교 중합체, 예컨대 크로스포비돈, 가교 폴리비닐피롤리돈, 알지네이트, 예컨대 알긴산 또는 알긴산의 염, 예컨대 소듐 알지네이트, 점토, 예컨대 Veegum® HV (마그네슘 알루미늄 실리케이트), 검, 예컨대 아가, 구아, 로커스트 빈, Karaya, 펙틴, 또는 트라가칸트, 소듐 전분 글리콜레이트, 벤토나이트, 천연 스펀지, 계면활성제, 수지, 예컨대 양이온-교환 수지와 같은 수지, 시트러스 펄프, 소듐 라우릴 술페이트, 전분과 조합된 소듐 라우릴 술페이트 등등을 포함하지만 이에 국한되지 않는다. 본 명세서에서 제공되는 일부 구체예에서, 붕해 제제는 천연 전분, 프리젤라틴화 전분, 소듐 전분, 메틸결정질 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 크로스카르멜로오스, 크로스카르멜로오스 소듐, 가교 소듐 카복시메틸셀룰로오스, 가교 카복시메틸셀룰로오스, 가교 크로스카르멜로오스, 가교 전분, 예컨대 소듐 전분 글리콜레이트, 가교 중합체, 예컨대 크로스포비돈, 가교 폴리비닐피롤리돈, 소듐 알지네이트, 점토, 또는 검으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 본 명세서에서 제공되는 일부 구체예에서, 상기 붕해 제제는 크로스카르멜로오스 소듐이다.
[00121] 결합제는 고체 경구 투여 형태 제형에 응집력을 부여한다: 분말 충전 캡슐 제형의 경우 이들은 연질 또는 경질 쉘 캡슐에 충전될 수 있는 플러그 형성을 돕고, 정제 제형의 경우 이들은 압축 후에 정제가 온전한 상태로 유지되도록 보장하고 압축 또는 충전 단계 이전의 혼합 균일성 보증을 돕는다. 본 명세서에 기재된 고체 투여 형태에서 결합제로서 사용하기에 적합한 물질은 카복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스 (예컨대, Methocel®), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 (예컨대, Hypromellose USP Pharmacoat-603, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 스테아레이트 (Aqoate HS-LF and HS), 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 (예컨대, Klucel®), 에틸셀룰로오스 (예컨대, Ethocel®), 및 미세결정질 셀룰로오스 (예컨대, Avicel®), 미세결정질 덱스트로서, 아밀로오스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 다당류 산, 벤토나이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체, 크로스포비돈, 포비돈, 전분, 프리젤라틴화 전분, 트라가칸트, 덱스트린, 당류, 예컨대 수크로오스 (예컨대, Dipac®), 글루코오스, 덱스트로스, 당밀, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨 (예컨대, Xylitab®), 락토오스, 천연 또는 합성 검, 예컨대 아카시아, 트라가칸트, 가티 검, 이사폴 껍질 점액 (mucilage of isapol husks), 전분, 폴리비닐피롤리돈 (예컨대, Povidone® CL, Kollidon® CL, Polyplasdone® XL-10, 및 Povidone® K-12), 낙엽송 아라보갈락탄 (larch arabogalactan), Veegum®, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 소듐 알지네이트, 등등을 포함하지만 이에 국한되지 않는다.
[00122] 일반적으로, 20-70%의 결합제 수준이 분말-충전 젤라틴 캡슐 제형에 사용된다. 정제 제형에서의 결합제 사용 수준은 직접 압축, 습식 과립화, 롤러 압착 또는 그 자체가 적당한 결합제로서 작용할 수 있는 충전제와 같은 다른 부형제의 사용 여부에 따라 달라진다. 당업자는 제형용으로 결합제 수준을 결정할 수 있지만, 정제 제형에서는 70% 이하의 결합제 사용 수준이 일반적이다.
[00123] 본 명세서에 기재된 고형 제형에 사용하기에 적합한 윤활제 또는 활택제 (glidant)는, 스테아르산, 칼슘 하이드록사이드, 탈크, 옥수수 전분, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 알칼리-금속 및 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘, 마그네슘, 스테아르산, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 왁스, Stearowet®, 붕산, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드, 류신, 폴리에틸렌 글리콜 또는 메톡시폴리에틸렌 글리콜, 예컨대 CarbowaxTM, PEG 4000, PEG 5000, PEG 6000, 프로필렌 글리콜, 소듐 올리에이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 벤조에이트, 마그네슘 또는 소듐 라우릴 술페이트, 등등을 포함하지만 이에 국한되지 않는다. 본 명세서에서 제공되는 일부 구체예에서, 윤활제는 스테아르산, 칼슘 하이드록사이드, 탈크, 옥수수 전분, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 및 왁스로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 본 명세서에서 제공되는 일부 구체예에서, 상기 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다.
[00124] 본 명세서에서 기술되는 고체 투여 형태로 사용하기 위한 적합한 희석제는 당류 (예컨대, 락토오스, 수크로오스, 및 덱스트로스), 다당류 (예컨대, 덱스트레이트 및 말토덱스트린), 폴리올 (예컨대, 만니톨, 자일리톨, 및 소르비톨), 사이클로덱스트린 등등을 포함하지만 이에 국한되지 않는다. 본 명세서에서 제공되는 일부 구체예에서, 희석제는 락토오스, 수크로오스, 덱스트로서, 덱스트레이트, ㅁ말토덱스트린, 만니톨, 자일리톨, 소르비톨, 사이클로덱스트린, 칼슘 포스페이트, 칼슘 술페이트, 전분, 변형 전분, 미세결정질 셀룰로오스, 마이크로셀룰로오스, 및 탈크로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 본 명세서에서 제공되는 일부 구체예에서, 희석제는 미세결정질 셀룰로오스이다.
[00125] 용어 "비(非) 수용해성 희석제"는 약제 제형에서 통상 사용되는 화합물, 예컨대 칼슘 포스페이트, 칼슘 술페이트, 전분, 변형 전분, 미세결정질 셀룰로오스, 마이크로셀룰로오스 (예컨대, 약 0.45 g/cm3의 밀도를 가짐, 예컨대 Avicel, 분말화된 셀룰로오스), 및 탈크를 나타낸다.
[00126] 본 명세서에서 기술되는 고체 투여 형태로 사용하기에 적합한 습윤 제제는, 예컨대 올레산, 글리세릴 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올리에이트, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올리에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 4차 암모늄 화합물 (예컨대, Polyquat 10®), 소듐 올리에이트, 소듐 라우릴 술페이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 도큐세이트, 트리아세틴, 비타민 E TPGS, 등등을 포함한다.
[00127] 본 명세서에서 기술되는 고체 투여 형태로 사용하기에 적합한 계면활성제는, 예컨대 소듐 라우릴 술페이트, 소르비탄 모노올리에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트, 폴리소르베이트, 폴락스조머 (polaxomers), 담즙염, 글리세릴 모노스테아레이트, 에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드의 공중합체, 예컨대, Pluronic® (BASF), 등등을 포함한다. 본 명세서에서 제공되는 일부 구체예에서, 계면활성제는 소듐 라우릴 술페이트, 소르비탄 모노올리에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트, 폴리소르베이트, 폴라스조머, 담즙염, 글리세릴 모노스테아레이트, 에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드의 공중합체로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 본 명세서에서 제공되는 일부 구체예에서, 계면활성제는 소듐 라우릴 술페이트이다.
[00128] 본 명세서에서 기술되는 고체 투여 형태로 사용하기에 적합한 현탁 제제는 폴리비닐피롤리돈, 예컨대, 폴리비닐피롤리돈 K12, 폴리비닐피롤리돈 K17, 폴리비닐피롤리돈 K25, 또는 폴리비닐피롤리돈 K30, 폴리에틸렌 글리콜, 예컨대, 상기 폴리에틸렌 글리콜은 약 300 내지 약 6000, 또는 약 3350 내지 약 4000, 또는 약 7000 내지 약 5400의 분자량을 가질 수 있고, 비닐 피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체 (S630), 소듐 카복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시-프로필메틸셀룰로오스, 폴리소르베이트-80, 하이드록시에틸셀룰로오스, 소듐 알지네이트, 검, 예컨대 검 트라가칸트 및 검 아카시아, 구아 검, 크산탄, 예컨대 크산탄 검, 당류, 셀룰로오스산류 (cellulosics), 예컨대, 소듐 카복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 소듐 카복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 폴리소르베이트-80, 소듐 알지네이트, 폴리에톡실화 소르비탄 모노라우레이트, 폴리에톡실화 소르비탄 모노라우레이트, 포비돈, 등등을 포함하나 이에 국한되지 않는다.
[00129] 본 명세서에 기재되는 고체 투여 형태에 사용하기에 적합한 항산화제는 예를 들어 부틸화 하이드록시톨루엔 (BHT), 소듐 아스코르베이트 및 토코페롤을 포함한다.
[00130] 본 명세서에 기재된 고체 투여 제형에 사용되는 첨가제 사이에는 상당한 중첩이 존재한다는 것을 이해하여야 한다. 따라서, 상기 열거된 첨가제들은 본 명세서에 기술되는 고체 투여 형태에 포함될 수 있는 첨가제의 유형의 예시일 뿐 그를 제한하지 않는 것으로 간주되어야 한다. 이러한 첨가제의 양은 원하는 특정 특성에 따라 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
[00131] 다른 구체예에서, 약학적 제형의 하나 이상의 층은 가소화된다. 예시적으로, 가소제는 일반적으로 고비점 고체 또는 액체이다. 적합한 가소제는 코팅 조성물의 중량 기준 약 0.01% 내지 약 50% (w/w)로 첨가될 수 있다. 가소제는 디에틸 프탈레이트, 시트레이트 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, 아세틸화 글리세라이드, 트리아세틴, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 트리에틸 시트레이트, 디부틸 세바케이트, 스테아르산, 스테아롤, 스테아레이트 및 피마자 오일을 포함하나, 이에 국제한되지는 않는다.
[00132] 압축 정제는 상기 기재된 제형의 벌크 블렌드를 압축함으로써 제조된 고체 투여 형태이다. 다양한 구체예에서, 입에서 용해되도록 설계된 압축 정제는 하나 이상의 향미 제제를 포함할 것이다. 다른 구체예에서, 압축 정제는 최종 압축 정제를 둘러싸는 필름을 포함할 것이다. 일부 구체예에서, 필름 코팅은 제형으로부터 화합물 1의 지연 방출을 제공할 수 있다. 다른 구체예에서, 필름 코팅은 환자 순응을 돕는다 (예를 들어, Opadry® 코팅 또는 당 코팅). Opadry®를 포함하는 필름 코팅은 통상 정제 중량의 약 1% 내지 약 3%의 범위이다. 다른 구체예에서, 압축 정제는 하나 이상의 부형제를 포함한다.
[00133] 캡슐은, 예를 들어 캡슐 내에 화합물 1 제형의 벌크 블렌드를 배치함으로써 제조될 수 있다. 일부 구체예에서, 제형 (비-수성 현탁액 및 용액)은 연질 젤라틴 캡슐에 배치된다. 일부 구체예에서, 제형 (비-수성 현탁액 및 용액)은 경질 쉘 젤라틴 캡슐에 배치된다. 다른 구체예에서, 제형은 표준 젤라틴 캡슐 또는 비-젤라틴 캡슐, 예컨대 HPMC를 포함하는 캡슐에 배치된다. 다른 구체예에서, 제형은 스프링클 캡슐에 배치되며, 여기서 캡슐은 전체적으로 삼킬 수 있거나, 캡슐이 개방되어 내용물은 먹기 전에 음식에 뿌려 질 수 있다. 일부 구체예에서, 치료 용량은 다수 (예를 들어, 2 개, 3 개 또는 4 개) 캡슐로 분할된다. 일부 구체예에서, 제형의 전체 용량은 캡슐 형태로 전달된다.
[00134] 다양한 구체예에서, 화합물 1 및 하나 이상의 부형제의 입자는 경구 투여 후 약 30 분 미만, 약 40 분 미만, 약 45 분 미만, 약 50 분 미만, 약 55 분 미만, 또는 약 60 분 미만 내에 실질적으로 붕해되는 약학적 조성물을 제공하기에 충분한 경도를 갖는, 정제와 같은 매쓰로 건조 블렌딩되고 압축되며, 그에 의하여 제형을 위장액 내로 방출시킨다.
[00135] 다른 측면에서, 투여 형태는 미세캡슐화된 제형을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 다른 상용성 재료가 마이크로캡슐화 재료에 존재한다. 예시적인 재료는 pH 조절제, 침식 촉진제, 소포 제제, 산화방지제, 향미 제제 및 캐리어 물질, 예컨대 결합제, 현탁 제제, 붕해 제제, 충전 제제, 계면활성제, 가용화제, 안정제, 윤활제, 습윤 제제 및 희석제를 포함하지만 이에 국한되지 않는다.
[00136] 본 명세서에 기술된 마이크로캡슐화에 유용한 물질은 다른 비-상용성 부형제로부터 화합물 1을 충분히 분리시키는, 화합물 1과 상용성인 물질을 포함한다. 화합물 1과 상용성인 물질은 생체 내에서 화합물 1의 방출을 지연시키는 물질이다.
[00137] 본 명세서에서 기술되는 화합물을 포함하는 제형의 방출을 지연시키는데 유용한 예시적인 마이크로캡슐화 물질은 하이드록시프로필 셀룰로오스 에테르 (HPC), 예컨대 Klucel® 또는 Nisso HPC, 저-치환 (low-substituted) 하이드록시프로필 셀룰로오스 에테르 (L-HPC), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 에테르 (HPMC) 예컨대 Seppifilm-LC, Pharmacoat®, Metolose SR, Methocel®-E, Opadry YS, PrimaFlo, Benecel MP824, 및 Benecel MP843, 메틸셀룰로오스 중합체, 예컨대 Methocel®-A, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 스테아레이트 Aqoat (HF-LS, HF-LG,HF-MS) 및 Metolose®, 에틸셀룰로오스 (EC) 및 이들의 혼합물, 예컨대 E461, Ethocel®, Aqualon®-EC, Surelease®, 폴리비닐 알코올 (PVA), 예컨대 Opadry AMB, 하이드록시에틸셀룰로오스, 예컨대 Natrosol®, 카복시메틸셀룰로오스 및 카복시메틸셀룰로오스 (CMC)의 염, 예컨대 Aqualon®-CMC, 폴리비닐 알코올 및 폴리에틸렌 글리콜 공중합체, 예컨대 Kollicoat IR®, 모노글리세라이드 (Myverol), 트리글리세라이드 (KLX), 폴리에틸렌 글리콜, 변형 식품 전분, 아크릴 중합체 및 아크릴 중합체와 셀룰로오스 에테르의 혼합물, 예컨대 Eudragit® EPO, Eudragit® L30D-55, Eudragit® FS 30D Eudragit® L100-55, Eudragit® L100, Eudragit® S100, Eudragit® RD100, Eudragit® E100, Eudragit® L12.5, Eudragit® S12.5, Eudragit® NE30D, 및 Eudragit® NE 40D, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 세피필름 (sepifilms), 예컨대 HPMC와 스테아르산의 혼합물, 사이클로덱스트린, 및 이들 물질의 혼합물을 포함하지만 이에 국한되지 않는다.
[00138] 또 다른 구체예에서, 가소제, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 예컨대 PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350 및 PEG 800, 스테아르산, 프로필렌 글리콜, 올레산 및 트리아세틴이 미세캡슐화 물질 내로 혼입된다. 다른 구체예에서, 약학적 조성물의 방출을 지연시키는데 유용한 미세캡슐화 물질은 USP 또는 National Formulary (NF)로부터 알 수 있다. 또 다른 구체예에서, 미세캡슐화 물질은 Klucel이다. 또 다른 구체예에서, 미세캡슐화 물질은 메토셀이다.
[00139] 마이크로캡슐화된 화합물 1은 여러 가지 방법에 의해 제형화될 수 있으며, 그 구체적인 예는, 예를 들어 분무 건조 공정, 방사 디스크-용매 공정, 핫 멜트 공정, 분무 냉각 방법, 유동층, 정전기 증착, 원심 압출, 회전 현탁 분리, 액체-가스 또는 고체-가스 계면에서의 중합, 압력 압출, 또는 분무 용매 추출조를 포함한다. 이들 이외에도, 몇몇 화학적 기술, 예컨대 복합 코아세르베이션, 용매 증발, 중합체-중합체 비호환성, 액체 매질에서의 계면 중합, 인 시투 중합, 액체-내 건조 및 액체 매질에서의 탈용매화 또한 사용될 수 있다. 또한, 롤러 압축, 압출/구형화 (spheronization), 코아세르베이션, 또는 나노입자 코팅과 같은 다른 방법도 사용될 수 있다.
[00140] 일 구체예에서, 화합물 1의 입자는 상기 형태 중 하나로 제형화되기 전에 미세캡슐화된다. 또 다른 구체예에서, 일부 또는 대부분의 입자는 표준 코팅 방법, 예컨대 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition (2000)]에 기술된 것과 같은 방법을 사용하여, 추가로 제형화되기 전에 코팅된다.
[00141] 다른 구체예에서, 화합물 1의 고체 투여 제형은 하나 이상의 층을 이용하여 가소화 (코팅)된다. 예시적으로, 가소제는 일반적으로 고비점 고체 또는 액체이다. 적합한 가소제는, 중량 기준으로 코팅 조성물의 약 0.01% 내지 약 50% (w/w)로 첨가될 수 있다. 가소제는 디에틸 프탈레이트, 시트레이트 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, 아세틸화 글리세라이드, 트리아세틴, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 트리에틸 시트레이트, 디부틸 세바케이트, 스테아르산, 스테아롤, 스테아레이트 및 피마자 오일을 포함하나, 이에 국한되지는 않는다.
[00142] 다른 구체예에서, 화합물 1을 갖는 제형을 포함하는 분말은 하나 이상의 약학적 부형제 및 향미제를 포함하도록 제형화될 수 있다. 이러한 분말은 예를 들어 제형 및 임의의 약학적 부형제를 혼합하여 벌크 블렌드 조성물을 형성함으로써 제조될 수 있다. 추가의 구체예는 또한 현탁 제제 및/또는 습윤 제제를 포함한다. 이 벌크 블렌드는 단위 투여량 패키징 또는 다중 투여량 패키징 단위로 균일하게 세분된다.
[00143] 또 다른 구체예에서, 발포성 분말도 본 발명에 따라 제조된다. 발포성 염은 경구 투여를 위해 물에 약물을 분산시키기 위해 사용되어 왔다. 발포성 염은 건조 혼합물에 의약 제제를 함유하는 과립 또는 굵은 분말이며, 일반적으로 소듐 바이카보네이트, 시트르산 및/또는 타르타르산으로 구성된다. 본 명세서에 기재된 조성물의 염이 물에 첨가될 때, 산 및 염기는 반응하여 이산화탄소 가스를 방출시키고, 이에 의하여 "발포"를 야기한다. 발포성 염의 예는, 예를 들어 다음 성분을 포함한다: 소듐 바이카보네이트 또는 소듐 바이카보네이트와 소듐 카보네이트, 시트르산 및/또는 타르타르산의 혼합물. 상기 성분들이 약학적 용도에 적합하고 약 6.0 또는 그보다 높은 pH를 결과하는 한, 소듐 바이카보네이트 및 시트르산 및 타르타르산의 조합 대신에 이산화탄소의 방출이라는 결과를 낳는 임의의 산-염기 조합이 사용될 수 있다.
[00144] 일부 구체예에서, 본 명세서에 기재되는 고체 투여 형태는 장용 코팅 지연 방출 경구 투여 형태로서, 즉 위장관의 소장에서 방출에 영향을 미치는 장용 코팅을 이용하는 본 명세서에 기술되는 약학적 조성물의 경구 투여 형태로서 제형화될 수 있다. 장용 코팅 투여 형태는 활성 성분 및/또는 기타 조성물 성분들의 과립, 분말, 펠렛, 비드 또는 입자 - 이들은 그 자체가 코팅되거나 코팅되지 않은 것인데 -를 함유하는 압축된 또는 성형된 또는 압출된 정제/몰드 (코팅 또는 비코팅)일 수 있다. 장용 코팅된 경구 투여 형태는 또한 고체 캐리어 또는 상기 조성물의 펠렛, 비드 또는 과립 - 이들은 그 자체가 코팅되거나 코팅되지 않은 것인데 -을 함유하는 캡슐 (코팅 또는 비코팅)일 수 있다.
[00145] 본 명세서에 사용된 용어 "지연 방출"은, 지연 방출 변경이 없었다면 달성될 수 있는 것보다 더 먼 소장관의 어떠한 일반적으로 예측 가능한 위치에서 방출이 달성될 수 있는 전달법을 지칭한다. 일부 구체예에서, 방출 지연 방법은 코팅이다. 모든 코팅은, 전체 코팅이 약 pH 5 미만의 위장액에 용해되지는 않지만 약 pH 5 및 그 이상에서는 용해되도록 충분한 두께로 도포되어야 한다. pH-의존적 용해도 프로파일을 나타내는 임의의 음이온성 중합체가 하부 위장관으로의 전달을 달성하기 위해 본 명세서에 기재된 방법 및 조성물에서 장용 코팅으로서 사용될 수있는 것으로 예상된다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 기술된 중합체는 음이온성 카복실릭 중합체이다. 다른 구체예에서, 중합체 및 이의 상용성 혼합물 및 그의 특성 중 일부는 다음을 포함하지만 이에 국한되지는 않는다:
[00146] 셸락 (Shellac), 곤충의 수지성 분비로부터 얻어지는 정제된 생성물로, 정제 락 (lac)이라고도 불림. 이 코팅은 pH>7의 매질에 용해된다;
[00147] 아크릴 중합체. 아크릴 중합체의 성능 (주로 생물학적 유액에 대한 용해도)은 치환의 정도 및 유형에 따라 달라질 수 있다. 적합한 아크릴 중합체의 예에는 메타크릴산 공중합체 및 암모늄 메타크릴레이트 공중합체가 포함된다. Eudragit 시리즈 E, L, S, RL, RS 및 NE (Rohm Pharma)는 유기 용매, 수성 분산액 또는 건조 분말에 용해된 상태로 제공된다. Eudragit 시리즈 RL, NE 및 RS는 위장관에서 불용성이지만, 투과성이며 주로 결장 표적화에 사용된다. Eudragit 시리즈 E는 위에서 용해된다. Eudragit 시리즈 L, L-30D 및 S는 위장에서 불용성이며 장에서 용해된다.
[00148] 셀룰로오스 유도체. 적합한 셀룰로오스 유도체의 예시는 에틸 셀룰로오스; 및 셀룰로오스의 부분적 아세테이트 에스테르와 프탈산 무수물의 반응 혼합물이다. 성능은 치환의 정도 및 유형에 따라 달라질 수 있다. 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 (CAP)는 pH >6에서 용해된다. Aquateric (FMC)은 수계 시스템이고, 입자 <1 μm인 분무 건조 CAP 수도라텍스이다. Aquateric의 다른 성분은 플루로닉, Tweens, 및 아세틸화 모노글리세라이드를 포함할 수 있다. 기타 적합한 셀룰로오스 유도체는 다음을 포함한다: 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트 (Eastman); 메틸셀룰로오스 (Pharmacoat, Methocel); 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트 (HPMCP); 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 숙시네이트 (HPMCS); 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 (예컨대, AQOAT (Shin Etsu)). 성능은 치환의 정도 및 유형에 따라 달라질 수 있다. 예컨대, HPMCP, 예컨대, HP-50, HP-55, HP-55S, 또는 HP-55F 등급이 적합하다. 성능은 치환 정도 및 유형에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 적절한 등급의 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트는 pH 5에서 용해되는 AS-LG (LF), pH 5.5에서 용해되는 AS-MG (MF) 및 더 높은 pH에서 용해되는 AS-HG (HF)를 포함하지만, 이에 국한되지는 않는다. 이들 중합체는 과립 또는 수성 분산액용 미세 분말로서 제공되며; 폴리 비닐 아세테이트 프탈레이트 (PVAP). PVAP는 pH> 5에서 용해되며 수증기 및 위액에 훨씬 덜 투과성이다.
[00149] 일부 구체예에서, 코팅은 가소제 및 가능한 다른 코팅 부형제, 예컨대 착색제, 탈크 및/또는 마그네슘 스테아레이트를 함유할 수 있고, 보통 함유한다. 적합한 가소제는 트리에틸 시트레이트 (Citroflex 2), 트리아세틴 (글리세릴 트리아세테이트), 아세틸 트리에틸 시트레이트 (Citroflec A2), Carbowax 400 (폴리에틸렌 글리콜 400), 디에틸 프탈레이트, 트리부틸 시트레이트, 아세틸화 모노글리세라이드, 글리세롤, 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜, 및 디부틸 프탈레이트를 포함한다. 특히, 음이온성 카복실산 아크릴 중합체는 보통 가소제, 특히 디부틸 프탈레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 트리에틸 시트레이트 및 트리아세틴을 중량 기준 10-25% 함유할 것이다. 스프레이 또는 팬 코팅과 같은 종래의 코팅 기술이 코팅 적용에 사용된다. 코팅 두께는 소장에서 원하는 국소 전달 부위에 도달할 때까지 경구 투여 형태가 온전하게 유지될 수 있도록 충분해야 한다.
[00150] 착색제, 탈점착제 (detackifier), 계면활성제, 소포 제제, 윤활제 (예를 들어, 카르누바 왁스 또는 PEG)는 가소제 외에 코팅에 첨가되어 코팅 물질을 용해 또는 분산시키고, 코팅 성능 및 코팅된 산물을 개선시킬 수 있다.
[00151] 다른 구체예에서, 화합물 1을 포함하는 본 명세서에 기재된 제형은 맥동 투여 형태를 사용하여 전달된다. 맥동 투여 형태는 제어되는 지연 시간 후 소정의 시각에 또는 특정 부위에 하나 이상의 즉시 방출 펄스를 제공할 수 있다. 다른 유형의 제어 방출 시스템이 사용될 수 있다. 이러한 전달 시스템의 예는 예를 들어 중합체-기반 시스템, 예컨대 폴리락트산 및 폴리글리콜산, 폴리무수물 및 폴리카프로락톤; 지질인 다공성 매트릭스, 비중합체-기반 시스템, 예컨대 스테롤, 예컨대 콜레스테롤, 콜레스테롤 에스테르 및 지방산, 또는 중성 지방, 예컨대 모노-, 디- 및 트리글리세라이드; 하이드로겔 방출 시스템; 실라스틱 시스템; 펩타이드-기반 시스템; 왁스 코팅, 생침식성 투여 형태, 종래 결합제 등등을 사용한 압축 정제를 포함한다. 예를 들어, 그 각각이 참조로서 구체적으로 포함되는 [Liberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms, 2 Ed., Vol. 1, pp. 209-214 (1990)]; [Singh et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2nd Ed., pp. 751-753 (2002)]; U.S. Pat. Nos. 4,327,725, 4,624,848, 4,968,509, 5,461,140, 5,456,923, 5,516,527, 5,622,721, 5,686,105, 5,700,410, 5,977,175, 6,465,014 및 6,932,983 참조.
[00152] 일부 구체예에서, 대상체에게 경구 투여하기 위한, 화합물 1의 입자 및 하나 이상의 분산 제제 또는 현탁 제제를 포함하는 약학적 제형이 제공된다. 제형은 현탁액용 분말 및/또는 과립일 수 있고, 물과 혼합시, 실질적으로 균일한 현탁액이 얻어진다.
[00153] 본 명세서에 기재된 수성 분산액 또는 현탁액에서 사용되는 상기 열거된 첨가제들 사이에 중첩이 존재함을 이해하여야 하는데, 이는 주어진 첨가제가 종종 이 분야의 서로 다른 실무자들 의해 서로 상이하게 분류되거나 또는 몇몇 서로 다른 임의의 기능을 위하여 통상 사용되기 때문이다. 따라서, 상기 열거된 첨가제는 본 명세서에 기재된 제형에 포함될 수 있는 첨가제의 유형의 예시일 뿐이고 이를 제한하지 않는 것으로 간주되어야 한다. 이러한 첨가제의 양은 원하는 특정 특성에 따라 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
방법
[00154] 일부 구체예에서, 개체에게 치료적 유효량의 본 명세서에 기술된 결정질 형태의 화합물 1을 투여하는 것을 포함하는, 아미노글리코시드 항생제를 투여받은 개체에서 신장 손상을 보호하는 방법이 있다. 일부 구체예에서, 개체에게 치료적 유효량의 본 명세서에 기술된 결정형 형태의 화합물 1을 투여하는 것을 포함하는, 아미노글리코시드 항생제를 투여받은 개체에서 신장 손상을 보호하는 방법이 있는데, 여기서 상기 아미노글리코시드 항생제는 스트렙토마이신, 네오마이신, 프라마이세틴, 파로모마이신, 파로모마이신 술페이트, 리보스타마이신, 카나마이신, 아미카신, 아르베카신, 베카나마이신, 디베카신, 토브라마이신, 스펜티노마이신, 하이그로마이신 B, 젠타마이신, 네틸마이신, 시소마이신, 이세파마이신, 베르다마이신, 및 아스트로마이신 중에서 선택된다.
[00155] 본 명세서에서 개시되는 일부 구체예에서, 본 명세서에서 기술되는 화합물 1의 결정질 형태의 치료적 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 개체에서의 청력 손실을 예방 또는 치료하는 방법이 있다. 본 명세서에서 개시되는 일부 구체예에서, 본 명세서에서 기술되는 화합물 1의 결정질 형태의 치료적 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 개체에서의 청력 손실을 예방하는 방법이 있다. 본 명세서에서 개시되는 일부 구체예에서, 본 명세서에서 기술되는 화합물 1의 결정질 형태의 치료적 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 개체에서의 청력 손실을 예방하는 방법이 있는데, 여기서 상기 청력 손실은 이독성 제제로의 노출과 관련되어 있다. 본 명세서에서 개시되는 일부 구체예에서, 본 명세서에서 기술되는 화합물 1의 결정질 형태의 치료적 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 개체에서의 청력 손실을 예방하는 방법이 있는데, 상기 청력 손실은 아미노글리코시드 항생제, 화학치료 제제, 루프 이뇨제, 항말라리아 세스퀴터펜 락톤 엔도퍼옥사이드, 항말라리아 퀴닌, 살리실레이트 또는 인터페론 폴리펩타이드 중에서 선택되는 이독성 제제로의 노출과 관련되어 있는 것이다. 본 명세서에서 개시되는 일부 구체예에서, 본 명세서에서 기술되는 화합물 1의 결정질 형태의 치료적 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 개체에서의 청력 손실을 예방하는 방법이 있는데, 상기 청력 손실은 아미노글리코시드 항생제로의 노출과 관련되어 있는 것이다. 본 명세서에서 개시되는 일부 구체예에서, 본 명세서에서 기술되는 화합물 1의 결정질 형태의 치료적 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 개체에서의 청력 손실을 예방하는 방법이 있는데, 상기 청력 손실은 스트렙토마이신, 네오마이신, 프라마이세틴, 파로모마이신, 파로모마이신 술페이트, 리보스타마이신, 카나마이신, 아미카신, 아르베카신, 베카나마이신, 디베카신, 토브라마이신, 스펜티노마이신, 하이그로마이신 B, 젠타마이신, 네틸마이신, 시소마이신, 이세파마이신, 베르다마이신, 및 아스트로마이신 중에서 선택되는 아미노글리코시드 항생제로의 노출과 관련되어 있는 것이다. 본 명세서에서 개시되는 일부 구체예에서, 본 명세서에서 기술되는 화합물 1의 결정질 형태의 치료적 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 개체에서의 청력 손실을 예방하는 방법이 있는데, 상기 청력 손실은 화학치료 제제로의 노출과 관련되어 있는 것이다. 본 명세서에서 개시되는 일부 구체예에서, 본 명세서에서 기술되는 화합물 1의 결정질 형태의 치료적 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 개체에서의 청력 손실을 예방하는 방법이 있는데, 상기 청력 손실은 시스플라틴 또는 카보플라틴 중에서 선택되는 화학치료 제제로의 노출과 관련되어 있는 것이다. 본 명세서에서 개시되는 일부 구체예에서, 본 명세서에서 기술되는 화합물 1의 결정질 형태의 치료적 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 개체에서의 청력 손실을 예방하는 방법이 있는데, 상기 청력 손실은 시스플라틴으로의 노출과 관련되어 있는 것이다. 본 명세서에서 개시되는 일부 구체예에서, 본 명세서에서 기술되는 화합물 1의 결정질 형태의 치료적 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 개체에서의 청력 손실을 예방하는 방법이 있는데, 상기 청력 손실은 카보플라틴으로의 노출과 관련되어 있는 것이다. 본 명세서에서 개시되는 일부 구체예에서, 본 명세서에서 기술되는 화합물 1의 결정질 형태의 치료적 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 개체에서의 청력 손실을 예방하는 방법이 있는데, 상기 청력 손실은 루프 이뇨제로의 노출과 관련되어 있는 것이다. 본 명세서에서 개시되는 일부 구체예에서, 본 명세서에서 기술되는 화합물 1의 결정질 형태의 치료적 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 개체에서의 청력 손실을 예방하는 방법이 있는데, 상기 청력 손실은 항말라리아 세스퀴터펜 락톤 엔도퍼옥사이드로의 노출과 관련되어 있는 것이다. 본 명세서에서 개시되는 일부 구체예에서, 본 명세서에서 기술되는 화합물 1의 결정질 형태의 치료적 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 개체에서의 청력 손실을 예방하는 방법이 있는데, 상기 청력 손실은 항말라리아 퀴닌으로의 노출과 관련되어 있는 것이다. 본 명세서에서 개시되는 일부 구체예에서, 본 명세서에서 기술되는 화합물 1의 결정질 형태의 치료적 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 개체에서의 청력 손실을 예방하는 방법이 있는데, 상기 청력 손실은 살리실레이트로의 노출과 관련되어 있는 것이다. 본 명세서에서 개시되는 일부 구체예에서, 본 명세서에서 기술되는 화합물 1의 결정질 형태의 치료적 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 개체에서의 청력 손실을 예방하는 방법이 있는데, 상기 청력 손실은 인터페론 폴리펩타이드로의 노출과 관련되어 있는 것이다. 본 명세서에서 개시되는 일부 구체예에서, 본 명세서에서 기술되는 화합물 1의 결정질 형태의 치료적 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 개체에서의 청력 손실을 치료하는 방법이 있다. 본 명세서에서 개시되는 일부 구체예에서, 본 명세서에서 기술되는 화합물 1의 결정질 형태의 치료적 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 개체에서의 청력 손실을 치료하는 방법이 있는데, 상기 청력 손실은 이독성 제제로의 노출과 관련되어 있는 것이다. 본 명세서에서 개시되는 일부 구체예에서, 본 명세서에서 기술되는 화합물 1의 결정질 형태의 치료적 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 개체에서의 청력 손실을 치료하는 방법이 있는데, 상기 청력 손실은 아미노글리코시드 항생제, 화학치료 제제, 루프 이뇨제, 항말라리아 세스퀴터펜 락톤 엔도퍼옥사이드, 항말라리아 퀴닌, 살리실레이트 또는 인터페론 폴리펩타이드 중에서 선택되는 이독성 제제로의 노출과 관련되어 있는 것이다. 본 명세서에서 개시되는 일부 구체예에서, 본 명세서에서 기술되는 화합물 1의 결정질 형태의 치료적 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 개체에서의 청력 손실을 치료하는 방법이 있는데, 상기 청력 손실은 아미노글리코시드 항생제로의 노출과 관련되어 있는 것이다. 본 명세서에서 개시되는 일부 구체예에서, 본 명세서에서 기술되는 화합물 1의 결정질 형태의 치료적 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 개체에서의 청력 손실을 치료하는 방법이 있는데, 상기 청력 손실은 스트렙토마이신, 네오마이신, 프라마이세틴, 파로모마이신, 파로모마이신 술페이트, 리보스타마이신, 카나마이신, 아미카신, 아르베카신, 베카나마이신, 디베카신, 토브라마이신, 스펜티노마이신, 하이그로마이신 B, 젠타마이신, 네틸마이신, 시소마이신, 이세파마이신, 베르다마이신, 및 아스트로마이신 중에서 선택되는 아미노글리코시드 항생제로의 노출과 관련되어 있는 것이다. 본 명세서에서 개시되는 일부 구체예에서, 본 명세서에서 기술되는 화합물 1의 결정질 형태의 치료적 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 개체에서의 청력 손실을 치료하는 방법이 있는데, 상기 청력 손실은 화학치료 제제로의 노출과 관련되어 있는 것이다. 본 명세서에서 개시되는 일부 구체예에서, 본 명세서에서 기술되는 화합물 1의 결정질 형태의 치료적 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 개체에서의 청력 손실을 치료하는 방법이 있는데, 상기 청력 손실은 시스플라틴 또는 카보플라틴 중에서 선택되는 화학치료 제제로의 노출과 관련되어 있는 것이다. 본 명세서에서 개시되는 일부 구체예에서, 본 명세서에서 기술되는 화합물 1의 결정질 형태의 치료적 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 개체에서의 청력 손실을 치료하는 방법이 있는데, 상기 청력 손실은 시스플라틴으로의 노출과 관련되어 있는 것이다. 본 명세서에서 개시되는 일부 구체예에서, 본 명세서에서 기술되는 화합물 1의 결정질 형태의 치료적 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 개체에서의 청력 손실을 치료하는 방법이 있는데, 상기 청력 손실은 카보플라틴으로의 노출과 관련되어 있는 것이다. 본 명세서에서 개시되는 일부 구체예에서, 본 명세서에서 기술되는 화합물 1의 결정질 형태의 치료적 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 개체에서의 청력 손실을 치료하는 방법이 있는데, 상기 청력 손실은 루프 이뇨제로의 노출과 관련되어 있는 것이다. 본 명세서에서 개시되는 일부 구체예에서, 본 명세서에서 기술되는 화합물 1의 결정질 형태의 치료적 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 개체에서의 청력 손실을 치료하는 방법이 있는데, 상기 청력 손실은 항말라리아 세스퀴터펜 락톤 엔도퍼옥사이드로의 노출과 관련되어 있는 것이다. 본 명세서에서 개시되는 일부 구체예에서, 본 명세서에서 기술되는 화합물 1의 결정질 형태의 치료적 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 개체에서의 청력 손실을 치료하는 방법이 있는데, 상기 청력 손실은 항말라리아 퀴닌으로의 노출과 관련되어 있는 것이다. 본 명세서에서 개시되는 일부 구체예에서, 본 명세서에서 기술되는 화합물 1의 결정질 형태의 치료적 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 개체에서의 청력 손실을 치료하는 방법이 있는데, 상기 청력 손실은 살리실레이트로의 노출과 관련되어 있는 것이다. 본 명세서에서 개시되는 일부 구체예에서, 본 명세서에서 기술되는 화합물 1의 결정질 형태의 치료적 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 개체에서의 청력 손실을 치료하는 방법이 있는데, 상기 청력 손실은 인터페론 폴리펩타이드로의 노출과 관련되어 있는 것이다.
[00156] 본 명세서에서 개시되는 일부 구체예에서, 본 명세서에서 기술되는 화합물 1의 결정질 형태의 치료적 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 개체에서의 감각 모 세포 사멸을 예방 또는 치료하는 방법이 있다. 본 명세서에서 개시되는 일부 구체예에서, 본 명세서에서 기술되는 화합물 1의 결정질 형태의 치료적 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 개체에서의 감각 모 세포 사멸을 예방하는 방법이 있다. 본 명세서에서 개시되는 일부 구체예에서, 본 명세서에서 기술되는 화합물 1의 결정질 형태의 치료적 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 개체에서의 감각 모 세포 사멸을 예방하는 방법이 있는데, 여기서 상기 감각 모 세포 사멸은 이독성 제제로의 노출과 관련되어 있다. 본 명세서에서 개시되는 일부 구체예에서, 본 명세서에서 기술되는 화합물 1의 결정질 형태의 치료적 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 개체에서의 감각 모 세포 사멸을 예방하는 방법이 있는데, 상기 감각 모 세포 사멸은 아미노글리코시드 항생제, 화학치료 제제, 루프 이뇨제, 항말라리아 세스퀴터펜 락톤 엔도퍼옥사이드, 항말라리아 퀴닌, 살리실레이트 또는 인터페론 폴리펩타이드 중에서 선택되는 이독성 제제로의 노출과 관련되어 있는 것이다. 본 명세서에서 개시되는 일부 구체예에서, 본 명세서에서 기술되는 화합물 1의 결정질 형태의 치료적 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 개체에서의 감각 모 세포 사멸을 예방하는 방법이 있는데, 상기 감각 모 세포 사멸은 아미노글리코시드 항생제로의 노출과 관련되어 있는 것이다. 본 명세서에서 개시되는 일부 구체예에서, 본 명세서에서 기술되는 화합물 1의 결정질 형태의 치료적 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 개체에서의 감각 모 세포 사멸을 예방하는 방법이 있는데, 상기 감각 모 세포 사멸은 스트렙토마이신, 네오마이신, 프라마이세틴, 파로모마이신, 파로모마이신 술페이트, 리보스타마이신, 카나마이신, 아미카신, 아르베카신, 베카나마이신, 디베카신, 토브라마이신, 스펜티노마이신, 하이그로마이신 B, 젠타마이신, 네틸마이신, 시소마이신, 이세파마이신, 베르다마이신, 및 아스트로마이신 중에서 선택되는 아미노글리코시드 항생제로의 노출과 관련되어 있는 것이다. 본 명세서에서 개시되는 일부 구체예에서, 본 명세서에서 기술되는 화합물 1의 결정질 형태의 치료적 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 개체에서의 감각 모 세포 사멸을 예방하는 방법이 있는데, 상기 감각 모 세포 사멸은 화학치료 제제로의 노출과 관련되어 있는 것이다. 본 명세서에서 개시되는 일부 구체예에서, 본 명세서에서 기술되는 화합물 1의 결정질 형태의 치료적 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 개체에서의 감각 모 세포 사멸을 예방하는 방법이 있는데, 상기 감각 모 세포 사멸은 시스플라틴 또는 카보플라틴 중에서 선택되는 화학치료 제제로의 노출과 관련되어 있는 것이다. 본 명세서에서 개시되는 일부 구체예에서, 본 명세서에서 기술되는 화합물 1의 결정질 형태의 치료적 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 개체에서의 감각 모 세포 사멸을 예방하는 방법이 있는데, 상기 감각 모 세포 사멸은 시스플라틴으로의 노출과 관련되어 있는 것이다. 본 명세서에서 개시되는 일부 구체예에서, 본 명세서에서 기술되는 화합물 1의 결정질 형태의 치료적 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 개체에서의 감각 모 세포 사멸을 예방하는 방법이 있는데, 상기 감각 모 세포 사멸은 카보플라틴으로의 노출과 관련되어 있는 것이다. 본 명세서에서 개시되는 일부 구체예에서, 본 명세서에서 기술되는 화합물 1의 결정질 형태의 치료적 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 개체에서의 감각 모 세포 사멸을 예방하는 방법이 있는데, 상기 감각 모 세포 사멸은 루프 이뇨제로의 노출과 관련되어 있는 것이다. 본 명세서에서 개시되는 일부 구체예에서, 본 명세서에서 기술되는 화합물 1의 결정질 형태의 치료적 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 개체에서의 감각 모 세포 사멸을 예방하는 방법이 있는데, 상기 감각 모 세포 사멸은 항말라리아 세스퀴터펜 락톤 엔도퍼옥사이드로의 노출과 관련되어 있는 것이다. 본 명세서에서 개시되는 일부 구체예에서, 본 명세서에서 기술되는 화합물 1의 결정질 형태의 치료적 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 개체에서의 감각 모 세포 사멸을 예방하는 방법이 있는데, 상기 감각 모 세포 사멸은 항말라리아 퀴닌으로의 노출과 관련되어 있는 것이다. 본 명세서에서 개시되는 일부 구체예에서, 본 명세서에서 기술되는 화합물 1의 결정질 형태의 치료적 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 개체에서의 감각 모 세포 사멸을 예방하는 방법이 있는데, 상기 감각 모 세포 사멸은 살리실레이트로의 노출과 관련되어 있는 것이다. 본 명세서에서 개시되는 일부 구체예에서, 본 명세서에서 기술되는 화합물 1의 결정질 형태의 치료적 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 개체에서의 감각 모 세포 사멸을 예방하는 방법이 있는데, 상기 감각 모 세포 사멸은 인터페론 폴리펩타이드로의 노출과 관련되어 있는 것이다. 본 명세서에서 개시되는 일부 구체예에서, 본 명세서에서 기술되는 화합물 1의 결정질 형태의 치료적 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 개체에서의 감각 모 세포 사멸을 치료하는 방법이 있다. 본 명세서에서 개시되는 일부 구체예에서, 본 명세서에서 기술되는 화합물 1의 결정질 형태의 치료적 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 개체에서의 감각 모 세포 사멸을 치료하는 방법이 있는데, 상기 감각 모 세포 사멸은 이독성 제제로의 노출과 관련되어 있는 것이다. 본 명세서에서 개시되는 일부 구체예에서, 본 명세서에서 기술되는 화합물 1의 결정질 형태의 치료적 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 개체에서의 감각 모 세포 사멸을 치료하는 방법이 있는데, 상기 감각 모 세포 사멸은 아미노글리코시드 항생제, 화학치료 제제, 루프 이뇨제, 항말라리아 세스퀴터펜 락톤 엔도퍼옥사이드, 항말라리아 퀴닌, 살리실레이트 또는 인터페론 폴리펩타이드 중에서 선택되는 이독성 제제로의 노출과 관련되어 있는 것이다. 본 명세서에서 개시되는 일부 구체예에서, 본 명세서에서 기술되는 화합물 1의 결정질 형태의 치료적 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 개체에서의 감각 모 세포 사멸을 치료하는 방법이 있는데, 상기 감각 모 세포 사멸은 아미노글리코시드 항생제로의 노출과 관련되어 있는 것이다. 본 명세서에서 개시되는 일부 구체예에서, 본 명세서에서 기술되는 화합물 1의 결정질 형태의 치료적 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 개체에서의 감각 모 세포 사멸을 치료하는 방법이 있는데, 상기 감각 모 세포 사멸은 스트렙토마이신, 네오마이신, 프라마이세틴, 파로모마이신, 파로모마이신 술페이트, 리보스타마이신, 카나마이신, 아미카신, 아르베카신, 베카나마이신, 디베카신, 토브라마이신, 스펜티노마이신, 하이그로마이신 B, 젠타마이신, 네틸마이신, 시소마이신, 이세파마이신, 베르다마이신, 및 아스트로마이신 중에서 선택되는 아미노글리코시드 항생제로의 노출과 관련되어 있는 것이다. 본 명세서에서 개시되는 일부 구체예에서, 본 명세서에서 기술되는 화합물 1의 결정질 형태의 치료적 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 개체에서의 감각 모 세포 사멸을 치료하는 방법이 있는데, 상기 감각 모 세포 사멸은 화학치료 제제로의 노출과 관련되어 있는 것이다. 본 명세서에서 개시되는 일부 구체예에서, 본 명세서에서 기술되는 화합물 1의 결정질 형태의 치료적 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 개체에서의 감각 모 세포 사멸을 치료하는 방법이 있는데, 상기 감각 모 세포 사멸은 시스플라틴 또는 카보플라틴 중에서 선택되는 화학치료 제제로의 노출과 관련되어 있는 것이다. 본 명세서에서 개시되는 일부 구체예에서, 본 명세서에서 기술되는 화합물 1의 결정질 형태의 치료적 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 개체에서의 감각 모 세포 사멸을 치료하는 방법이 있는데, 상기 감각 모 세포 사멸은 시스플라틴으로의 노출과 관련되어 있는 것이다. 본 명세서에서 개시되는 일부 구체예에서, 본 명세서에서 기술되는 화합물 1의 결정질 형태의 치료적 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 개체에서의 감각 모 세포 사멸을 치료하는 방법이 있는데, 상기 감각 모 세포 사멸은 카보플라틴으로의 노출과 관련되어 있는 것이다. 본 명세서에서 개시되는 일부 구체예에서, 본 명세서에서 기술되는 화합물 1의 결정질 형태의 치료적 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 개체에서의 감각 모 세포 사멸을 치료하는 방법이 있는데, 상기 감각 모 세포 사멸은 루프 이뇨제로의 노출과 관련되어 있는 것이다. 본 명세서에서 개시되는 일부 구체예에서, 본 명세서에서 기술되는 화합물 1의 결정질 형태의 치료적 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 개체에서의 감각 모 세포 사멸을 치료하는 방법이 있는데, 상기 감각 모 세포 사멸은 항말라리아 세스퀴터펜 락톤 엔도퍼옥사이드로의 노출과 관련되어 있는 것이다. 본 명세서에서 개시되는 일부 구체예에서, 본 명세서에서 기술되는 화합물 1의 결정질 형태의 치료적 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 개체에서의 감각 모 세포 사멸을 치료하는 방법이 있는데, 상기 감각 모 세포 사멸은 항말라리아 퀴닌으로의 노출과 관련되어 있는 것이다. 본 명세서에서 개시되는 일부 구체예에서, 본 명세서에서 기술되는 화합물 1의 결정질 형태의 치료적 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 개체에서의 감각 모 세포 사멸을 치료하는 방법이 있는데, 상기 감각 모 세포 사멸은 살리실레이트로의 노출과 관련되어 있는 것이다. 본 명세서에서 개시되는 일부 구체예에서, 본 명세서에서 기술되는 화합물 1의 결정질 형태의 치료적 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 개체에서의 감각 모 세포 사멸을 치료하는 방법이 있는데, 상기 감각 모 세포 사멸은 인터페론 폴리펩타이드로의 노출과 관련되어 있는 것이다.
투여 방법 및 치료 요법
[00157] 본 명세서에 기재된 조성물은 예방 및/또는 치료적 처치를 위해 투여될 수 있다. 치료적 적용에 있어서, 조성물은 질환 또는 질병 상태의 증상을 치료하거나 적어도 부분적으로 정지시키기에 충분한 양으로, 이미 그 질환 또는 질병 상태를 앓고 있는 환자에게 투여된다. 이러한 사용에 효과적인 양은 질환 또는 질병 상태의 중증도 및 경과, 이전 요법, 환자의 건강 상태, 체중 및 약물에 대한 반응 및 치료 의사의 판단에 의할 것이다.
[00158] 예방적 적용에 있어서, 본 명세서에 기술된 화합물을 함유하는 조성물은 특정 질환, 장애 또는 질병 상태에 걸리기 쉬운 또는 달리 그러한 위험이 있는 환자에게 투여된다. 이러한 양은 "예방적 유효량 또는 투여량"으로 정의된다. 이러한 사용에서, 정확한 양은 또한 환자의 건강 상태, 체중 등등에 의한다. 환자에게 사용될 때, 이러한 용도의 유효량은 질환, 장애 또는 질병 상태의 중증도 및 경과, 이전 요법, 환자의 건강 상태 및 약물에 대한 반응 및 치료 의사의 판단에 의할 것이다.
[00159] 환자의 상태가 개선되지 않는 경우, 의사의 판단에 따라, 화합물의 투여는 만성적으로, 즉, 환자의 질환 또는 질병 상태의 증상을 개선 또는 달리는 제어 또는 제한하기 위하여 환자의 생애 기간 내내를 포함하는 연장된 기간동안 투여될 수 있다.
[00160] 일단 환자의 상태의 개선이 일어나면, 필요하다면 유지 용량이 투여된다. 이어서, 투여량 또는 투여 빈도, 또는 양자 모두는, 증상의 함수로서, 개선 된 질환, 장애 또는 질병 상태가 유지되는 수준으로 저감될 수 있다. 그러나, 환자는 증상의 재발에 따라 장기간 기준으로 간헐적 치료가 필요할 수 있다.
[00161] 이러한 양에 상응할 주어진 제제의 양은 특정 화합물, 질환 또는 질병 상태 및 그 중증도, 치료가 필요한 대상체 또는 숙주의 식별자 (예를 들어, 체중)과 같은 인자에 따라 달라질 것이지만, 그럼에도 불구하고, 예를 들어 투여되는 구체적인 제제, 투여 경로, 치료될 질병 상태, 및 치료될 대상체 또는 숙주를 포함하는 사건을 둘러싼 특정 상황에 따라 현장에서 인식되는 방식으로 결정될 수 있다. 그러나, 일반적으로 성인 인간 치료에 사용되는 투여량은 통상 하루에 약 0.02 내지 약 5000 mg, 일부 구체예에서는, 하루에 약 1 내지 약 1500 mg의 범위일 것이다. 원하는 투여량은 단일 용량으로, 또는 동시에 (또는 짧은 시간에 걸쳐) 또는 적절한 간격으로, 예를 들어 하루에 2, 3, 4 회 또는 그 이상의 하위-투여량으로 투여되는 분할 용량으로 편리하게 제공될 수 있다.
[00162] 본 명세서에 기재된 약학적 조성물은 정확한 투여량의 단일 투여에 적합한 단위 투여 형태일 수 있다. 단위 투여 형태에서, 제형은 적절한 양의 하나 이상의 화합물을 함유하는 단위 투여량으로 나뉜다. 단위 투여량은 별개의 양의 제형을 함유하는 패키지 형태일 수 있다. 비제한적인 예는 패키징된 정제 또는 캡슐, 및 바이알 또는 앰풀 내 분말이다. 수성 현탁액 조성물은 단일-투여량 비(非)-재밀봉 용기에 패키징될 수 있다. 또는, 다중-투여량 재밀봉 용기가 사용될 수 있으며,이 경우 조성물에 보존제를 포함하는 것이 일반적이다. 단지 예로서, 비경구 주사용 제형은 방부제가 첨가된 앰풀 또는 다중-투여량 용기를 포함하지만 이에 국한되지는 않는 단위 투여 형태로 제공될 수 있다.
[00163] 본 명세서에 기재된 화합물에 대하여 적합한 1 일 투여량은 약 0.01 mg/kg 내지 약 20 mg/kg이다. 일 구체예에서, 1 일 투여량은 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg이다. 인간을 포함하지만 이에 국한되지는 않는 더 큰 포유 동물에서의 지시된 1 일 투여량은 약 0.5 mg 내지 약 1000 mg의 범위이고, 단일 투여량 또는 분할 투여량으로, 예컨대 하루에 최대 4 회이나 이에 국한되지는 않는 투여량으로, 또는 연장된 방출 형태로 편리하게 투여된다. 경구 투여에 적합한 단위 투여 형태는 약 1 내지 약 500 mg의 활성 성분을 포함한다. 일 구체예에서, 단위 투여량은 약 1 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 20 mg, 약 50 mg, 약 100 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 400 mg 또는 약 500 mg이다. 전술한 범위는 개체 치료 요법과 관련한 변수가 많기 때문에 단지 제시되는 것에 불과하며, 이러한 권장 값으로부터 상당한 일탈은 드물지 않다. 이러한 투여량은 사용되는 화합물의 활성, 치료될 질환 또는 질병 상태, 투여 방식, 개별 대상체의 요건, 치료될 질환 또는 질병 상태의 중증도 및 실시자의 판단에 국한되지 않는 다수의 변수에 따라 변경될 수 있다.
[00164] 이러한 치료적 요법의 독성 및 치료 효능은 세포 배양물 또는 실험 동물에서의 표준 약학 절차에 의해 결정될 수 있으며, 이에 국한되지는 않지만 예컨대 LD50 (집단의 50%에 대한 치사량) 및 ED50 (집단의 50%에서 치료적으로 효과적인 투여량)의 결정을 포함한다. 독성 효과와 치료 효과 사이의 투여량 비가 치료 지수이며 LD50와 ED50 간 비로 표현될 수 있다. 세포 배양 분석 및 동물 연구로부터 얻은 데이터는 인간에 사용하기 위한 투여량 범위를 공식화하는데 사용될 수 있다. 이러한 화합물의 투여량은 바람직하게는 독성이 최소인 ED50를 포함하는 순환 농도 범위 내에 있다. 투여량은 이용되는 투여 형태 및 사용되는 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 변할 수 있다.
조합 치료
[00165] 본 명세서에 기재된 화합물 1 및 이의 조성물은 또한 치료될 질병 상태에 대한 그들의 치료적 가치를 위해 선택된 다른 치료 제제와 조합하여 사용될 수 있다. 일반적으로, 조합 요법이 사용되는 구체예에서, 본 명세서에 기술된 조성물 및 다른 제제는 동일한 약학적 조성물로 투여될 필요가 없으며, 서로 다른 물리적 및 화학적 특성으로 인해, 서로 다른 경로로 투여될 수 있다. 가능한 경우, 동일한 약학적 조성물에서 투여 방식의 결정 및 투여의 권고는 임상의의 지식 내에 있다. 초기 투여는 해당 분야에서 인식된 확립된 프로토콜에 따라 이루어질 수 있으며, 그 후, 관찰된 효과에 기초하여, 투여량, 투여 방식 및 투여 횟수가 임상의에 의해 변경될 수 있다.
[00166] 특정 경우에, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물을 다른 치료 제제와 조합하여 투여하는 것이 적절할 수 있다. 단지 예로서, 화합물 1과 같은 본명세서의 화합물 중 하나를 제공 받았을 때 환자에 의해 경험되는 부작용 중 하나가 오심인 경우, 상기 초기 치료 제제와 조합하여 항-오심 제제를 투여하는 것이 적절할 수 있다. 또는, 단지 예로서, 본 명세서에 기술된 화합물 중 하나의 치료 효과는 아주반트의 투여에 의해 향상될 수 있다 (즉, 아주반트 그 자체로는 최소한의 치료적 이점을 가지지만, 다른 치료 제제와 조합하여, 환자에 대한 총 치료적 이점은 향상된다). 또는, 단지 예로서, 환자에 의해 경험되는 이점은 본 명세서에 기술되는 화합물 중 하나를, 그 또한 치료적 이점을 갖는 다른 치료 제제 (또한 치료 요법을 포함함)와 함께 투여함으로써 증가될 수 있다. 어느 경우에나, 치료되는 질환, 장애 또는 질병 상태에 관계없이, 환자에 의해 경험되는 총 이점은 단순히 2 개의 치료 제제의 합산일 수 있거나, 또는 환자는 시너지적 이점을 경험할 수 있다.
[00167] 일부 구체예에서, 화합물 1은 아미노글리코시드 항생제와 조합하여 투여된다. 일부 구체예에서, 화합물 1은 스트렙토마이신, 네오마이신, 프라마이세틴, 파로모마이신, 파로모마이신 술페이트, 리보스타마이신, 카나마이신, 아미카신, 아르베카신, 베카나마이신, 디베카신, 토브라마이신, 스펜티노마이신, 하이그로마이신 B, 젠타마이신, 네틸마이신, 시소마이신, 이세파마이신, 베르다마이신, 및 아스트로마이신 중에서 선택되는 아미노글리코시드 항생제와 조합하여 투여된다. 일부 구체예에서, 화합물 1은 스트렙토마이신과 조합하여 투여된다. 일부 구체예에서, 화합물 1은 아미카신과 조합하여 투여된다. 일부 구체예에서, 화합물 1은 네오마이신과 조합하여 투여된다. 일부 구체예에서, 화합물 1은 카나마이신과 조합하여 투여된다. 일부 구체예에서, 화합물 1은 젠타마이신과 조합하여 투여된다. 일부 구체예에서, 화합물 1은 토브라마이신과 조합하여 투여된다.
[00168] 일부 구체예에서, 화합물 1은 1-7 일 동안 투여된 다음, 화합물 1은 아미노글리코시드 항생제와 조합하여 투여된다. 일부 구체예에서, 화합물 1은 7 일 동안 투여된 다음, 화합물 1은 아미노글리코시드 항생제와 조합하여 투여된다. 일부 구체예에서, 화합물 1은 6 일 동안 투여된 다음, 화합물 1은 아미노글리코시드 항생제와 조합하여 투여된다. 일부 구체예에서, 화합물 1은 5 일 동안 투여된 다음, 화합물 1은 아미노글리코시드 항생제와 조합하여 투여된다. 일부 구체예에서, 화합물 1은 4 일 동안 투여된 다음, 화합물 1은 아미노글리코시드 항생제와 조합하여 투여된다. 일부 구체예에서, 화합물 1은 3 일 동안 투여된 다음, 화합물 1은 아미노글리코시드 항생제와 조합하여 투여된다. 일부 구체예에서, 화합물 1은 2 일 동안 투여된 다음, 화합물 1은 아미노글리코시드 항생제와 조합하여 투여된다. 일부 구체예에서, 화합물 1은 1 일 동안 투여된 다음, 화합물 1은 아미노글리코시드 항생제와 조합하여 투여된다. 일부 구체예에서, 화합물 1은 아미노글리코시드 항생제의 투여 후 추가 7 일 투여된다. 일부 구체예에서, 화합물 1은 아미노글리코시드 항생제의 투여 후 추가 6 일 투여된다. 일부 구체예에서, 화합물 1은 아미노글리코시드 항생제의 투여 후 추가 5 일 투여된다. 일부 구체예에서, 화합물 1은 아미노글리코시드 항생제의 투여 후 추가 4 일 투여된다. 일부 구체예에서, 화합물 1은 아미노글리코시드 항생제의 투여 후 추가 3 일 투여된다. 일부 구체예에서, 화합물 1은 아미노글리코시드 항생제의 투여 후 추가 2 일 투여된다. 일부 구체예에서, 화합물 1은 아미노글리코시드 항생제의 투여 후 추가 1 일 투여된다.
[00169] 일부 구체예에서, 화합물 1 및 아미노글리코시드 항생제는 단일 투여 형태로, 조합하여 투여된다. 일부 구체예에서, 화합물 1 및 아미노글리코시드 항생제는 별도의 투여 형태로, 조합하여 투여된다.
[00170] 일부 구체예에서, 화합물 1은 화학치료 제제와 조합하여 투여된다. 일부 구체예에서, 화합물 1은 시스플라틴 및 카보플라틴 중에서 선택되는 화학치료 제제와 조합하여 투여된다. 일부 구체예에서, 화합물 1은 시스플라틴과 조합하여 투여된다. 일부 구체예에서, 화합물 1은 카보플라틴과 조합하여 투여된다.
[00171] 사용되는 화합물의 특정 선택은 주치의의 진단 및 환자의 상태 및 적절한 치료 프로토콜에 대한 그들의 판단에 의할 것이다. 화합물은 질환, 장애 또는 질병 상태의 성질, 환자의 상태 및 사용되는 화합물의 실제 선택에 따라, 겸하여 (예를 들어, 동시에, 본질적으로 동시에 또는 동일한 치료 프로토콜 내에서) 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 치료 프로토콜 동안, 투여 순서 및 각 치료 제제의 반복 횟수의 결정은 치료될 질환 및 환자의 상태를 평가한 후 의사의 지식 내에 있다.
[00172] 치료적으로-유효한 투여량은 약물이 치료 조합에서 사용될 때 달라질 수 있다. 조합 치료 요법에 사용하기 위한 약물 및 다른 제제의 치료적으로-유효한 투여량을 실험적으로 결정하는 방법은 문헌에 기재되어 있다. 예를 들어, 독성 부작용을 최소화하기 위해, 보다 자주 더 적은 투여량을 제공하는, 메트로놈 투여 (metronomic dosing)를 사용하는 것이 문헌에 광범위하게 기술되어 있다. 조합 치료는 또한 환자의 임상 관리를 돕기 위해 다양한 시각에 시작 및 정지되는 주기적 치료를 포함한다.
[00173] 본 명세서에 기재되는 조합 요법의 경우, 공동-투여되는 화합물의 투여량은 물론 사용되는 공동-약물의 유형, 사용되는 구체적인 약물, 치료될 질환 또는 질병 상태 등에 따라 달라질 것이다. 또한, 하나 이상의 생물학적 활성 제제와 공동-투여될 때, 본 명세서에서 제공되는 화합물은 생물학적 활성 제제(들)과 동시에, 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 순차적으로 투여되는 경우, 주치의는 생물학적 활성 제제(들)와 조합하여 단백질을 투여하는 적절한 순서를 결정할 것이다.
[00174] 임의의 경우에, 다중 치료 제제 (이 중 하나는 본 명세서에 기재된 화합물 1임)는 임의의 순서로 또는 심지어 동시에 투여될 수 있다. 동시의 경우, 다중 치료 제제는 하나의 통합된 형태 또는 다중의 형태로 (단지 예로서, 단일 환약 또는 2 개의 분리된 환약 중 어느 하나로) 제공될 수 있다. 치료 제제 중 하나는 다중 투여량으로 제공될 수 있거나, 또는 양자 모두가 다중 투여량으로 제공될 수 있다. 동시가 아닌 경우, 다중 투여량 사이의 시간은 0 주 초과 4 주 미만에서 변할 수 있다. 또한, 조합 방법, 조성물 및 제형 단지 2 가지 제제의 사용으로 국한되지 않으며; 다중의 치료 조합의 사용이 또한 예상된다.
[00175] 완화가 요구되는 질병 상태(들)을 치료, 예방 또는 개선하기 위한 투여 요법은 다양한 인자에 따라 변형될 수 있다. 이러한 요인은 대상체의 연령, 체중, 성별, 식이 및 의학적 상태뿐만 아니라 대상체가 겪는 장애 또는 질병 상태를 포함한다. 따라서, 실제로 사용되는 투여 요법은 광범위하게 변할 수 있고 따라서 본 명세서에 제시된 투여 요법으로부터 벗어날 수 있다.
[00176] 본 명세서에 개시된 조합 요법을 구성하는 약학적 제제는 조합 투여 형태 또는 실질적으로 동시 투여용으로 의도된 별개의 투여 형태일 수 있다. 조합 요법을 구성하는 약학적 제제는 또한 2-단계 투여를 요구하는 요법에 의해 투여되는 치료적 화합물과 함께 순차적으로 투여될 수 있다. 2-단계 투여 요법은 활성 제제의 순차적 투여 또는 별개 활성 제제들의 이격 (spaced-apart) 투여를 요구할 수 있다. 다중 투여 단계들 사이의 시간은 약학적 제제의 효능, 용해도, 생체 이용률, 혈장 반감기 및 동력학적 프로파일과 같은 각각의 약학적 제제의 특성에 따라 몇 분 내지 몇 시간의 범위일 수 있다. 표적 분자 농도의 일중 변화 (circadian variation)는 또한 최적 투여량 간격을 결정할 수 있다.
[00177] 또한, 본 명세서에 기재된 화합물은 환자에게 추가적이거나 시너지적인 이점을 제공할 수 있는 방법과 조합하여 사용될 수 있다. 단지 예로서, 환자는 본 명세서에 기술된 방법에서 치료적 및/또는 예방적 이점을 찾을 것으로 예상되는데, 여기서 본 명세서에 개시된 화합물의 약학적 조성물 및/또는 다른 치료제와의 조합은 개체가 특정 질환 또는 질병 상태와 관련이 있는 돌연변이 유전자의 운반체인지 여부를 결정하기 위하여 유전자 시험과 조합된다.
[00178] 본 명세서에 기재된 화합물 및 조합 요법은 질환 또는 질병 상태의 발생 전, 발생 중 또는 발생 후에 투여될 수 있으며, 화합물을 함유하는 조성물의 투여 시점은 다양할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 화합물은 예방제로서 사용될 수 있고 질환 또는 질병 상태의 발생을 예방하기 위해 질병 상태 또는 질환을 발생시키는 경향이 있는 대상체에게 연속적으로 투여될 수 있다. 최초 투여는 예를 들어 정맥 내 주사, 볼루스 주사, 약 5 분 내지 약 5 시간에 걸친 주입, 환약, 캡슐, 경피 패치, 구강 전달 등등, 또는 이들의 조합과 같은 실제적인 임의의 경로를 통해 이루어질 수 있다. 화합물은 바람직하게는 질환 또는 질병 상태의 발병이 검출 또는 의심된 후 가능한 즉시, 및 질환 또는 질병 상태의 치료에 필요한 시간 동안 투여된다. 치료 기간은 각 대상체마다 다를 수 있으며, 특정 기준을 이용하여 기간을 결정할 수 있다.
키트
/제조 물품
[00179] 본 명세서에 기술된 치료적 사용 방법에 사용하기 위해, 키트 및 제조 물품이 또한 본 명세서에 기재되어 있다. 이러한 키트는 바이알, 튜브 등등과 같은 하나 이상의 용기를 수용하기 위해 구획화된 캐리어, 패키지 또는 용기를 포함하고, 각각의 용기(들)은 본 명세서에 기술된 방법에 사용될 별개 요소들 중 하나를 포함한다. 적합한 용기는 예를 들어 병, 바이알, 주사기 및 시험관을 포함한다. 일 구체예에서, 용기는 유리 또는 플라스틱과 같은 다양한 재료로 형성된다.
[00180] 본 명세서에서 제공되는 제조 물품은 패키징 재료를 함유한다. 약학적 산물을 패키징하는데 사용하기 위한 패키징 재료는 예를 들어 미국 특허 번호 5,323,907에 개시된 것들을 포함한다. 약학적 패키징 재료의 예는 블리스터 팩, 병, 튜브, 백 (bag), 용기, 병, 및 선택된 제형 및 의도된 투여 및 치료 방식에 적합한 임의의 패키징 재료를 포함하지만, 이에 국한되지는 않는다.
[00181] 일부 구체예에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 조성물은 활성 성분을 함유하는 하나 이상의 단위 투여 형태를 함유할 수 있는 패키지 또는 디스펜서 장치로 제공된다. 본 명세서에 기재된 화합물 또는 조성물은 단독으로 패키징되거나 다른 화합물 또는 다른 성분 또는 첨가제와 함께 패키징된다. 일부 구체예에서, 패키지는 약학적 조성물의 성분 중 하나 이상으로 채워진 하나 이상의 용기를 함유한다. 일부 구체예에서, 패키지는 블리스터 팩과 같은 금속 또는 플라스틱 호일을 포함한다. 일부 구체예에서, 패키지 또는 디스펜서 장치는 신생물 질환을 치료하기 위한 화합물 또는 조성물을 투여하기 위한 설명서와 같은 투여용 설명서를 수반한다. 일부 구체예에서, 패키지 또는 디스펜서는, 인간 또는 가축 관리용 약물 형태에 대한 기구의 승인을 반영한 의약품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태의 용기와 관련된 통지를 수반한다. 일부 구체예에서, 이러한 통지는 예를 들어 처방약 또는 승인된 제품 인서트에 대해 미국 식품의약국 (FDA)에 의해 승인된 라벨링이다. 일부 구체예에서, 상용성 약학적 캐리어로 제제화된 본 명세서에 기재된 화합물을 포함하는 조성물이 제조되고, 적합한 용기에 배치되고, 지시된 질병 상태의 치료를 위해 표지된다.
[00182] 예를 들어, 용기(들)은, 필요에 따라 조성물로 또는 본 명세서에 개시된 다른 제제와 조합하여 화합물 1을 포함한다. 이러한 키트는 임의로 본 명세서에 기재된 방법에서의 그 사용과 관련된 식별 설명 또는 라벨 또는 설명서를 포함한다.
[00183] 키트는 통상 내용물 및/또는 사용 지침을 열거한 라벨 및 사용 설명서가 있는 패키지 인서트를 포함한다. 통상, 일련의 지침 역시 포함될 것이다.
[00184] 일 구체예에서, 라벨은 용기 상에 있거나 용기와 관련되어 있다. 일 구체예에서, 라벨을 형성하는 글자, 숫자 또는 다른 문자가 용기 자체에 부착, 성형 또는 에칭되는 경우 라벨은 용기 상에 있고; 라벨은 예를 들어 패키지 인서트로서 용기를 보유하는 리셉터클 또는 캐리어 내에 존재하는 경우 용기와 관련된다. 일 구체예에서, 라벨은 내용물이 특정 치료 용도에 사용될 것임을 나타내기 위해 사용된다. 라벨은 또한 본 명세서에 기술된 방법에서와 같은, 내용물의 사용에 대한 지침을 표시한다.
[00185] 특정 구체예에서, 약학적 조성물은 본 명세서에서 제공되는 화합물을 함유하는 하나 이상의 단위 투여 형태를 함유하는 팩 또는 디스펜서 장치로 제공된다. 예를 들어, 팩은 블리스터 팩과 같은 금속 또는 플라스틱 포일을 포함한다. 일 구체예에서, 팩 또는 디스펜서 장치는 투여 지침을 수반한다. 일 구체예에서, 팩 또는 디스펜서는 또한 인간 또는 가축 관리용 약물 형태에 대한 기구의 승인을 반영한 의약품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태의 용기와 관련된 통지를 수반한다. 이러한 통지는 예를 들어 처방약 또는 승인된 제품 인서트에 대해 미국 식품의약국 (FDA)에 의해 승인된 라벨링이다. 일부 구체예에서, 상용성 약학적 캐리어로 제제화된 본 명세서에 기재된 화합물을 함유하는 조성물이 또한 제조되고, 적합한 용기에 배치되고, 지시된 질병 상태의 치료를 위해 표지된다.
실시예
약어 리스트
[00186] 본 발명의 설명 전반에 걸쳐 사용된 바와 같이, 하기 약어는 달리 지시되지 않는 한 다음의 의미를 갖는 것으로 이해될 것이다:
ACN 또는 MeCN
아세토니트릴
Bn
벤질
BOC 또는 Boc
tert-부틸
t-Bu
tert-부틸
Cy
사이클로헥실
DCE
디클로로에탄 (ClCH2CH2Cl)
DCM
디클로로메탄 (CH2Cl2)
DIPEA 또는 DIEA
디이소프로필에틸아민
DMAP
4-(N,N-디메틸아미노)피리딘
DMF
디메틸포름아마이드
DMA
N,N-디메틸아세트아마이드
DMSO
디메틸술폭사이드
eq 또는 equiv
당량
Et
에틸
Et2O
디에틸 에테르
EtOH
에탄올
EtOAc
에틸 아세테이트
HPLC
고성능 액체 크로마토그래피
Me
메틸
MeOH
메탄올
MS
질량 분광법
GC
기체 크로마토그래피
h
시간
KF
Karl Fischer
메실레이트
메탄술포네이트
min
분
MsOH
메탄술폰산
NMR
핵 자기 공명
RP-HPLC
역상-고성능 액체 크로마토그래피
TFA
트리플루오로아세트산
THF
테트라하이드로퓨란
TLC
박층 크로마토그래피
I. 염 스크린
[00187] 자유 염기 (화합물 B)에 1:1 비로 첨가된 24 개의 상이한 반대 이온을 사용하여 염 스크린을 수행하였다. 라이브러리 설계는 표 1에 도시됨. 선택된 용매는 물, 메탄올, 아세토니트릴 및 에틸 아세테이트였다. 술폰산의 경우, 가능한 독성 술포네이트 부산물의 형성을 피하기 위해 용매 메탄올을 톨루엔으로 대체하였다.
표 1
[00188] 마스터 플레이트는 25 mg/ml의 화합물 B 및 1 당량의 상응하는 산의 농도를 사용한 일련의 슬러리 실험을 나타낸다. 이 플레이트를 50℃에서 2 시간 동안 슬러리화하였다. 핫 필터 플레이트를 사용하여 400 ㎕의 여과액 앨리쿼트를 마스터 플레이트에서 냉각 플레이트로 옮겼다. 여과지를 사용하여 위킹 (wicking)을 통해 잔류 용매를 제거하고 결정을 공기 중에서 건조시켰다. 냉각 결정화 플레이트를 역입방 속도를 사용하여 8 시간에 걸쳐 50℃에서 10℃로 천천히 냉각시켰다. 플레이트를 10℃에서 2 시간 동안 평형화시켰다. 수득된 고체를 진공 조건하에서 증발시켜 단리하였다. 수득된 모든 고체는 XRPD에 의해 특성화되었다.
[00189] 물질의 결정도, 반대 이온 ICH 류, 색상 및 결정 습성에 기초하여 염 선택을 위한 가장 적합한 후보의 순위가 결정되었다. LC 순도는 상위 4 가지 염에 대하여 측정되었고, 초기 물질 하이드로클로라이드에 비해 개선된 순도를 결과하였다.
[00190] 3 가지 염 선택 후보 (에디실 레이트, 시트레이트 및 아세테이트)에 대해 스케일 업 합성을 수행하였다. 이들 슬러리 실험은 1 당량의 각 산을 이용하여 20 mL 용매 중의 25 mg/ml 화합물 B로, 그램 규모로 수행되었다. 슬러리화를 50℃에서 2 시간 동안 계속하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 여과하고 공기 중에서 건조시켰다. 모든 고체에 대해 XRPD, NMR, TGA/DSC 및 LC를 측정하였다. XRPD 및 NMR 측정을 이용, 에디실레이트 염에 대한 염 형성을 확인하였다. 시트레이트 및 아세테이트는 XRPD 및 NMR 측정에 따라 쉽게 잴 수 없었다. LC 및 TGA/DSC 측정에 따르면, 에디실레이트 염은 낮은 잔류 용매 및 높은 용융 이벤트로 순도 개선 을 보였다.
[00191] 스케일 업을 위하여 추가의 염 세트가 선택되었다: 메실레이트, 토실레이트, 베실레이트 및 타르테이트. 이들 슬러리 실험 또한 1 당량의 산을 이용하여 20 mL 에틸 아세테이트 중의 25 mg/mL 화합물 B로, 그램 규모로 수행되었다. XRPD 측정에 따르면, 실험은 타르테이트를 제외한 예상 염을 결과하였다. 4 가지 염에 대한 물에서의 용해도를 측정하였고 표 2에 나타낸다.
표 2
[00192] 메실레이트가 최상의 용해도 결과를 나타내었다. DVS 측정은 흡습성을 결정하고 DVS 측정 후에 염의 다형성 형태 및 결정성이 남아 있는지를 확인하기 위해 수행되었다. 메실레이트 염은 높은 습도 수준에서 약간 흡습성이었고, 다형체의 결정도는 변하지 않고 유지되었다.
II. 화학 합성
[00193] 달리 언급되지 않는 한, 시약 및 용매는 상업적 공급 업체로부터 받은 대로 사용되었다. 수분 및/또는 산소에 민감한 합성 변형을 위해 무수 용매 및 오븐-건조 유리제품이 사용되었다. 수율은 최적화되지 않았다. 반응 시간은 대략적인 것이며 최적화되지 않았다. 달리 언급되지 않는 한, 컬럼 크로마토그래피 및 박막 크로마토그래피 (TLC)는 실리카 겔 상에서 수행되었다.
실시예
1: (
4
R
,7
S
)-2-(3-(4-
클로로페닐
)
우레이도
)-9-
메틸
-5,6,7,8-
테트라하이드로
-4
H
-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드
메실레이트
(화합물 1, (
4
R
,7
S
)-2-(3-(4-
클로로페닐
)
우레이도
)-9-
메틸
-5,6,7,8-
테트라하이드로
-4
H
-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드의 메탄술포네이트 염)의 제조
단계 1: (
4
R
,
7S
)-2-아미노-9-
메틸
-5,6,7,8-
테트라하이드로
-4
H
-4,7-
에피미노사이클로헵타
-[b]티오펜-3-카복사마이드 (A)
[00194] (1R)-2-트로피논 (1 eq)을 에탄올 (EtOH) 중의 시아노아세트아마이드 (1.1 eq) 및 황 (1.2 eq)의 혼합물에 충전시킨 후 (15 mL/g 출발 트로피논), 모르폴린 (0.5 eq)에 충전시켰다. 반응 혼합물을 50℃로 가열하고 이 온도에서 60 h 동안 교반하였다.
[00195] 반응 혼합물을 15-30℃에서 여과하여 미량의 불용물을 제거하고, 필터 케이크 및 여과 매질을 EtOH로 헹구고 (2 mL/g 출발 트로피논), 합한 여과물을 감압하에서 농축하고 3.5 mL/g 출발 트로피논의 잔류 부피까지 ≤45℃에서 가열하였다. 에틸 아세테이트 (EtOAc) (10 mL/g 출발 트로피논)를 25℃에서 최소 30 분 (min)에 걸쳐 농축 잔류물에 충전시켰다. 결과물 슬러리를 25℃에서 최소 1 시간에 걸쳐 숙성시켰다. 이어서, 슬러리를 -5℃로 냉각시키고 이 온도에서 최소 1 시간에 걸쳐 숙성시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 2 분율의 EtOAc (3 mL/g 출발 트로피논)으로 헹구고 45℃ 진공 오븐에서 건조시켜 갈색 고체로서 화합물 A (73%)를 수득하였다.
단계 2: (
4
R
,7
S
)-2-(3-(4-
클로로페닐
)
우레이도
)-9-
메틸
-5,6,7,8-
테트라하이
드로-4
H
-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드 수화물 (B)
[00196] 테트라하이드로퓨란 (THF)(15 mL/g 출발 화합물 A) 중의 4-클로로페닐 이소시아네이트 (1.0 eq) 용액을 THF (10 mL/g 출발 화합물 A) 중의 화합물 A (1 eq)의 혼합물에 최소 1 시간에 걸쳐 -5℃에서 충전시켰다. 반응 혼합물을 그 온도에서 4 시간 동안 교반하였다.
[00197] 물 (0.5 mL/g 출발 화합물 A)을 퀀쳐 (quench)로서 충전시키고, 반응 혼합물을 감압하 ≤30℃에서 진류 부피 5 mL/g 출발 화합물 A까지 농축시켰다. 물 (18 mL/g 출발 화합물 A)을 농축 잔류물에 충전시켰다. 물 (2 mL/g MsOH) 중의 메탄술폰산 (MsOH)(0.85 eq)을 5 분에 걸쳐 20℃에서 결과물 슬러리에 충전시켰다. 결과물 혼합물을 20℃에서 5 분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 물 (2.5 mL/g 출발 화합물 A) 및 THF (0.5 mL/g 출발 화합물 A)의 혼합물로 헹구었다. 수성 암모니아 (출발 화합물 A에 대해 3 eq)를 15 분에 걸쳐 20℃에서 합쳐진 여과물에 충전시켰다. 결과물 슬러리를 그 온도에서 1 시간에 걸쳐 숙성시키고, 결과물 고체를 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 물 (5 mL/g 출발 화합물 A, 각 분율) 및 THF (1 mL/g 출발 화합물 A, 각 분율)의 혼합물로 2 회 헹구고, 50℃에서 12 시간 동안 감압하 건조시켜 회백색 고체로서 화합물 B (88%)를 수득하였다.
단계 3: (
4
R
,7
S
)-2-(3-(4-
클로로페닐
)
우레이도
)-9-
메틸
-5,6,7,8-
테트라하이드로
-4
H
-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드
메실레이트
(화합물 1)
[00198] 아세토니트릴 (ACN)(3 mL/g 출발 화합물 B) 중의 메탄술폰산 (MsOH)(1 eq) 용액을 40℃에서 2 시간에 걸쳐 ACN (15 mL/g 출발 화합물 B) 중의 화합물 B 슬러리에 충전시켰다. 결과물 슬러리를 그 온도에서 1 시간에 걸쳐 숙성시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 2 분율의 ACN (분율당 5 mL/g 출발 화합물 B)으로 헹구고 45℃에서 12 시간 동안 감압하에 건조시켜 회백색 고체로서 화합물 1 (85%)을 수득하였다.
III. 화합물의 특성화
실시예
2: X-선 분말 회절 (
XRPD
)
[00199] Bragg-Brentano 구성의 Bruker AXS D2 PHASER를 사용하여 X-선 분말 회절 연구를 수행하였다. 작동 조건: 30 kV, 10 mA의 Cu 양극; 샘플 스테이지 표준 회전; Kβ-필터에 의한 단색화 (0.5% Ni). 슬릿: 고정 발산 슬릿 1.0 mm (=0.61°), 1차 축 Soller 슬릿 2.5°, 2차 축 Soller 슬릿 2.5°. 검출기: 리시빙 슬릿 5° 검출기 오프닝을 갖는 선형 검출기 LYNXEYE. 표준 샘플 홀더 ((510) 실리콘 웨이퍼의 0.1 mm 캐비티)는 배경 신호에 최소한의 영향을 미친다.
[00200] 측정 조건: 스캔 범위 5-45° 2θ, 샘플 회전 5 rpm, 0.5 s/스텝, 0.010°/스텝, 3.0 mm 검출기 슬릿; 모든 측정 조건은 기기 제어 파일에 기록된다. 시스템 적합성으로서, 커런덤 샘플 A26-B26-S (NIST 표준)을 매일 측정하였다.
[00201] Diffrac.Commander v2.0.26 소프트웨어를 사용하여 데이터 수집을 수행하였다. Diffrac.Eva v1.4 소프트웨어를 사용하여 데이터 분석을 수행하였다. 패턴에는 어떠한 백그라운드 보정 또는 스무딩도 적용되지 않았다.
[00202] 화합물 1의 XRPD 분석 (도 1)은 메실레이트 염이 결정질임을 보여 주었다. 도 1의 회절 패턴에서 표시되는 피크는 표 3에 표로 표시되어 있으며, 여기서 컬럼 제목은 다음의 의미를 갖는다: 1) 2-Theta, 도 (degree)로 2θ; 2) d(Å), Å으로 d-스페이싱, 파장 = 1.54059Å (Cu/K-알파1)에 기초함; 3) 높이 (Height), 초당 카운트; 4) H%, 높이, 상대 백분율; 5) 면적 (Area); 6) A%, 면적, 상대 백분율; 및 7) FWHM (full width at half maximum), 최대치 절반에서 전체 폭.
표 3
실시예
3: 편광 현미경 (
PLM
)
[00203] 광학 현미경 연구는 AxioCamERc 5s가 장착된 AxioVert 35M을 사용하여 수행되었다. 현미경에는 4 가지 렌즈: Zeiss A-Plan 5x/0.12, Zeiss A-Plan 10x/0.25, LD A-Plan 20x/0.30 및 Achros TIGMAT 32x/0.40가 장착되었다. 데이터 수집 및 평가는 Carl Zeiss Zen AxioVision Blue Edition Lite 2011 v1.0.0.0 소프트웨어를 사용하여 수행되었다. 소량의 샘플을 대물 글라스에 로딩하고 얇은 층이 얻어질 때까지 조심스럽게 펼쳤다.
[00204] 화합물 1의 PLM 분석은 20 ㎛ 미만의 미세물 및 판으로 구성된 백색 분말을 보여주었다.
실시예
4: 열 중량 분석/시차 주사 열량 측정 (
TGA
/
DSC
)
[00205] TGA/DSC 결합 연구는 자동-샘플러가 장착된 Mettler Toledo TGA/DSC1 STARe 시스템을 사용하고, 40 ㎕의 핀-홀 (구멍이 뚫린) 알루미늄 도가니를 사용하여 수행되었다. 측정 조건: 5 분 30.0℃, 10℃/분으로 30.0-350.0℃, 질소 흐름 40 mL/분. STARe v15.00 소프트웨어를 사용하여 기기 제어 및 데이터 분석을 수행하였다.
[00206] 화합물 1에 대한 TGA/DSC 결합 서모그램 (도 2)에서, TGA는 용융시 19.5%의 질량 손실 및 분해의 시작으로부터 분리를 나타내었다. DSC는 약 199℃에서 개시 온도 및 약 202℃에서 피크 (용융점)를 갖는 단일 흡열을 나타냈다 (각각 198.79 및 201.94℃로 보고됨).
실시예
5: 시차 주사 열량 측정 (
DSC
)
[00207] Mettler Toledo DSC1 또는 DSC2 STARe System을 사용하여 DSC 연구를 수행하였다. 샘플은 미리 칭량된 알루미늄 도가니 (40 ㎕; 구멍 뚫린 것)를 사용하여 준비되었으며, 통상 1-8 mg의 샘플이 로딩되었고, 다음 온도 프로그램에서 분석되었다: 30℃에서 5 분간 유지, 30℃에서 350℃까지 10℃/분으로 가열, 및 350℃에서 1 분간 유지 (DSC1); 30℃에서 300℃까지 10℃/분으로 가열 (DSC2). 40 ml/분의 질소 퍼지가 샘플 위에 유지되었다. 시스템 적합성 검사로는 인듐과 아연이 기준으로 사용되었다. STARe Software v12.10 또는 v15.00 (DSC1) 또는 v14.00 (DSC2)을 사용하여 데이터 수집 및 평가를 수행하였다. 서모그램에는 어떠한 보정도 적용되지 않았다.
[00208] 결정질 화합물 1의 3 가지 샘플에 대한 DSC 결과가 표 4에 요약되어있다.
표 4
실시예
6: 수분 흡착 분석 (
DVS
)
[00209] DVS 연구는 Surface Measurement Systems Ltd. DVS-1 No Video를 사용하여 수행되었다. 통상 20-30 mg의 샘플을 밸런스 팬에 로딩하고 0% 상대 습도 (RH)에서 평형화시켰다. 물질이 건조된 후, RH는 단계당 10%로 증분당 (per increment) 1 시간 동안 증가하여 95% RH로 끝났다. 흡착 사이클이 완료된 후, 동일한 방법을 사용하여 샘플을 건조시키고 사이클을 반복하였다. 데이터 수집에 사용된 소프트웨어는 DVSWin v3.01 No Video였다. DVS Standard Analysis Suite v6.3.0 (표준)을 사용하여 데이터 분석을 수행하였다.
[00210] 화합물 1의 DVS 분석 (도 3)은 제1 흡착 사이클에서 1.8%, 제2 사이클에서 1.6%의 총 질량 흡수로, RH의 변화에 반응하는 단계적 흡착을 보여주었다. 재료는 약간 흡습성이다.
[00211] DVS 분석 전후에 기록된 XRPD 패턴 (도 4, 상부 패턴 = DVS 전, 하부 패턴 = DVS 후)은 상기 물질이 이러한 상대 습도 사이클에 노출에 의하여 변하지 않음을 보여주었다.
실시예
7: 적외선 분광법 (IR)
[00212] FT-IR 연구는 Thermo Scientific Nicolet iS50을 사용하여 수행되었다. KBr의 빔스플리터와 함께 감쇠 전반사 (ATR) 기술이 사용되었다. 측정 조건: 스캔 수, 16; 해상도, 4 cm-1; 400 cm-1에서 4000 cm-1까지 데이터 수집. 데이터 수집 및 평가에 소프트웨어 OMNIC 버전 9.2가 사용되었다.
[00213] 화합물 1의 IR 분석이 도 5에 도시되어 있다.
실시예
8:
1
H
핵 자기
공명 (
1
H NMR)
[00214] Agilent Inova400 (주파수: 400 MHz)을 사용하여 1H-NMR 연구를 수행하였다. 화합물 1을 중수소화 DMSO에 용해시키고 내부 테트라메틸실란 (δ 0.00 ppm)에 대한 화학적 시프트 (δ ppm)가 보고되었다.
[00215] 화합물 1의 1H-NMR 스펙트럼이 도 6에 도시되어 있다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ10.28 (br s, 1H), 10.09 (s, 1H), 9.98 (br s, 1H), 7.50 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.45 (br s, 1H), 7.35 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.90 (br s, 1H), 4.19 (br s, 1H), 3.33 (m, 2H), 2.84 (m, 4H), 2.42(m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 1.87 (m, 1H).
실시예
9: 고성능 액체 크로마토그래피 (
HPLC
)
[00216] 하기 장비 및 작동 파라미터를 사용하여 HPLC를 수행하였다:
[00217]
기기: HPLC - Agilent 1100 (Agilent ChemStation for LC Systems Rev. B.04.02[96] 소프트웨어를 사용하여 데이터를 수집 및 평가하였다)
컬럼: Agilent ZorbaxSB-C18, 5 μm 입자 크기, 150 mm x 4.6 mm
컬럼 온도: 20.0 ± 0.8℃
검출기: Agilent 1100, 유형 DAD G1315B, 245 nm
주입 부피: 5 μL (1 mg 화합물 1/mL 물)
유속: 1 mL/분
이동상 A: 아세토니트릴 중 0.1% 트리플루오로아세트산
이동상 B: 물 중 0.1% 트리플루오로아세트산
구배 프로그램
[00218] 화합물 1의 HPLC 순도는 >99.9%인 것으로 측정되었다 (도 7).
실시예
10: 편광 측정
[00219] Anton Paar Polarimeter를 사용하여 광학 회전을 측정하였다. Anton Paar Polarimeter는 다음 파라미터 하에서 사용되었다: 셀 길이 100.00 mm; 공기 중 파장 589.28 nm; 진공 중 파장은 589.44 nm; 설정 온도 20℃. 시스템 적합성을 확인하기 위해 쿼츠 점검이 매일 이루어진다.
[00220] 이들 조건 및 DMSO 용매에서서 2회 측정은 +19.6 및 + 20.4°의 비선광도 (specific rotation)를 보고하였다.
실시예
11: 액체 크로마토그래피 - 질량 분석법 (LC-MS)
[00221] 액체 크로마토그램 질량 손실 측정을 Bruker MaXis QTOF 및 다음의 화학 물질/공급물을 사용하여 수행하였다: 물 (UHPLC-MS 등급), 메탄올 (UHPLC-MS 등급), 아세토니트릴 (UHPLC-MS 등급) 및 포름산 (HPLC 등급). 샘플을 직접 주입에 의해 분석하였다. ESI를 이온화에 사용하였고, 스펙트럼은 50-1500 m/z의 질량 범위에 걸쳐 양성 모드로 기록되었다. 질량 분석기는 교정 용액 (Mili-Q 수 중의 소듐 포르메이트 클러스터)을 사용하여 내부적으로 교정되었다.
[00222] 양성자화된 유리 염기에 상응하는 단편, 즉 메실레이트 염, 화합물 1에 존재하는 양이온의 정확한 질량은 391.0990으로 측정되었다 (도 8).
실시예
12: 화합물 1의
다형체
스크린
[00223] 다형체 스크린 실험은 Avantium Crystal 16TM 평행 결정화기에서 수행되었다. 이 기기는 용출 검출을 위해 레이저 전송을 사용한다.
[00224] 안정성 및 다형성 거동을 결정하기 위해 메실레이트 염의 다형체 스크린을 수행하였다. 8 가지의 여러 용매들이 조사되었다: 톨루엔, 물, 아세토니트릴, 아세톤, tert-부틸 메틸 에테르, 2-부타논, 이소프로필 아세테이트 및 2-메틸테트라하이드로퓨란. 800 ㎕ 용매 중 농도는 25 mg/mL (유리 염기 기준)이었다. 슬러리 결정화 실험은 실온에서 밤새 교반되었다. 냉각 결정화 실험 프로토콜은 다음과 같았다: 50℃로 가열, 시간당 5℃의 냉각 속도로 10℃까지 냉각. 슬러리 결정화 및 냉각 결정화 실험 양자 모두에서 8 가지 용매 모두가 시험되었다. 회수된 고체는 XRPD에 의해 특성화되었다.
실시예
13: 화합물 1의 용해도
[00225] 용해도는 진탕-플라스크 방법을 사용하여 측정되었으며, 여기서 용해도는 20℃에서 시각적으로 측정되었다. 완전히 용해될 때까지, 첨가간 15 분 간격으로, 화합물 1 10 mg에 물을 단계적으로 첨가하였다.
[00226] 물에서 화합물 1의 용해도는 > 97 mg/mL인 것으로 밝혀졌다.
Claims (45)
- (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드의 메실레이트 염의 결정질 형태, 또는 그의 용매화물.
- 제1항에 있어서, 상기 (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드의 메실레이트 염은 하기 성질들 중 하나 이상을 갖는 것인 결정질 형태:
(a) 도 1에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴;
(b) 7.6° 2-Theta, 10.6° 2-Theta, 15.0° 2-Theta, 16.0° 2-Theta, 16.8° 2-Theta, 17.7° 2-Theta, 21.9° 2-Theta, 및 22.5° 2-Theta에서 특징적 피크를 갖는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴;
(c) 도 2에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열-중량 분석 (TGA);
(d) 도 5에 제시된 것과 실질적으로 유사한 적외선 (IR) 스펙트럼;
(e) 약 1698 cm-1, 1537 cm-1, 1494 cm-1, 1159 cm-1, 1039 cm-1, 830 cm-1, 및 784 cm-1에서 피크를 갖는 적외선 (IR) 스펙트럼; 또는
(f) 이들의 조합. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 결정질 형태는 도 1에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 갖는 것인 결정질 형태.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 결정질 형태는 7.6° 2-Theta, 10.6° 2-Theta, 15.0° 2-Theta, 16.0° 2-Theta, 16.8° 2-Theta, 17.7° 2-Theta, 21.9° 2-Theta, 및 22.5° 2-Theta에서 특징적 피크를 갖는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 갖는 것인 결정질 형태.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 결정질 형태는 도 2에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열-중량 분석 (TGA)을 갖는 것인 결정질 형태.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 결정질 형태는 도 5에 제시된 것과 실질적으로 유사한 적외선 (IR) 스펙트럼을 갖는 것인 결정질 형태.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 결정질 형태는 약 1698 cm-1, 1537 cm-1, 1494 cm-1, 1159 cm-1, 1039 cm-1, 830 cm-1, 및 784 cm-1에서 피크를 갖는 적외선 (IR) 스펙트럼을 갖는 것인 결정질 형태.
- 제2항에 있어서, 상기 결정질 형태는 성질 (a), (b), (c), (d), 및 (e)를 갖는 것을 특징으로 하는 것인 결정질 형태.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 결정질 형태는 톨루엔, 물, 아세토니트릴, 아세토니트릴/물, 아세톤, 아세톤/물, tert-부틸메틸 에테르, 2-부타논, 에틸 아세테이트, 이소프로필아세테이트, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로퓨란/물, 2-메틸테트라하이드로퓨란, 또는 이들의 조합으로부터 수득되는 것인 결정질 형태.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 결정질 형태는 아세토니트릴, 아세토니트릴/물, 에틸 아세테이트, 테트라하이드로퓨란, 또는 이들의 조합으로부터 수득되는 것인 결정질 형태.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 결정질 형태는 아세토니트릴로부터 수득되는 것인 결정질 형태.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 결정질 형태는 비용매화된 (unsolvated) 것인 결정질 형태.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 결정질 형태는 무수성인 것인 결정질 형태.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 하나의 항에 있어서, 의약에 사용하기 위한 것인 결정질 형태.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 하나의 항에 기재된 결정질 형태, 및 약학적으로 허용 가능한 캐리어, 희석제 및 부형제 중에서 선택되는 하나 이상의 비활성 성분을 포함하는 약학적 조성물.
- 제15항에 있어서, 아미노글리코시드 항생제를 더 포함하는 것인 약학적 조성물.
- 제16항에 있어서, 상기 아미노글리코시드 항생제는 스트렙토마이신, 네오마이신, 프라마이세틴, 파로모마이신, 파로모마이신 술페이트, 리보스타마이신, 카나마이신, 아미카신, 아르베카신, 베카나마이신, 디베카신, 토브라마이신, 스펜티노마이신, 하이그로마이신 B, 젠타마이신, 네틸마이신, 시소마이신, 이세파마이신, 베르다마이신, 및 아스트로마이신 중에서 선택되는 것인 약학적 조성물.
- 제17항에 있어서, 상기 아미노글리코시드 항생제는 스트렙토마이신인 것인 약학적 조성물.
- 제17항에 있어서, 상기 아미노글리코시드 항생제는 네오마이신인 것인 약학적 조성물.
- 제17항에 있어서, 상기 아미노글리코시드 항생제는 아미카신인 것인 약학적 조성물.
- 제17항에 있어서, 상기 아미노글리코시드 항생제는 젠타마이신인 것인 약학적 조성물.
- 제17항에 있어서, 상기 아미노글리코시드 항생제는 카나마이신인 것인 약학적 조성물.
- 제17항에 있어서, 상기 아미노글리코시드 항생제는 토브라마이신인 것인 약학적 조성물.
- 제15항 내지 제23항 중 어느 하나의 항에 있어서, 경구, 정맥 내, 근육 내 또는 피하 투여용으로 제형화된 것인 약학적 조성물.
- 개체에게 치료적으로 유효한 양의 제1항 내지 제14항 중 어느 하나의 항에 기재된 결정질 형태를 투여하는 것을 포함하는, 아미노글리코시드 항생제를 투여받은 개체에서 신장 손상을 보호하는 방법.
- 개체에게 치료적으로 유효한 양의 제1항 내지 제14항 중 어느 하나의 항에 기재된 결정질 형태를 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 청력 손실을 예방 또는 치료하는 방법.
- 개체에게 치료적으로 유효한 양의 제1항 내지 제14항 중 어느 하나의 항에 기재된 결정질 형태를 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 감각 모 세포 사멸을 예방 또는 치료하는 방법.
- 제26항에 있어서, 상기 청력 손실은 이독성 제제로의 노출과 연관된 것인 방법.
- 제27항에 있어서, 상기 감각 모 세포 사멸은 이독성 제제로의 노출과 연관된 것인 방법.
- 제28항 또는 제29항에 있어서, 상기 이독성 제제는 아미노글리코시드 항생제, 화학치료 제제, 루프 이뇨제, 항말라리아 세스퀴터펜 락톤 엔도퍼옥사이드, 항말라리아 퀴닌, 살리실레이트 또는 인터페론 폴리펩타이드인 것인 방법.
- 제30항에 있어서, 상기 이독성 제제는 아미노글리코시드 항생제인 것인 방법.
- 제25항 또는 제31항에 있어서, 상기 아미노글리코시드 항생제는 스트렙토마이신, 네오마이신, 프라마이세틴, 파로모마이신, 파로모마이신 술페이트, 리보스타마이신, 카나마이신, 아미카신, 아르베카신, 베카나마이신, 디베카신, 토브라마이신, 스펜티노마이신, 하이그로마이신 B, 젠타마이신, 네틸마이신, 시소마이신, 이세파마이신, 베르다마이신, 및 아스트로마이신 중에서 선택되는 것인 방법.
- 제32항에 있어서, 상기 아미노글리코시드 항생제는 스트렙토마이신인 것인 방법.
- 제32항에 있어서, 상기 아미노글리코시드 항생제는 네오마이신인 것인 방법.
- 제32항에 있어서, 상기 아미노글리코시드 항생제는 아미카신인 것인 방법.
- 제32항에 있어서, 상기 아미노글리코시드 항생제는 젠타마이신인 것인 방법.
- 제32항에 있어서, 상기 아미노글리코시드 항생제는 카나마이신인 것인 방법.
- 제32항에 있어서, 상기 아미노글리코시드 항생제는 토브라마이신인 것인 방법.
- 제30항에 있어서, 상기 이독성 제제는 화학치료 제제인 것인 방법.
- 제39항에 있어서, 상기 화학치료 제제는 시스플라틴인 것인 방법.
- 제39항에 있어서, 상기 화학치료 제제는 카보플라틴인 것인 방법.
- (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드 메실레이트, 또는 그의 용매화물.
- 의약에 사용하기 위한, (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드 메실레이트, 또는 그의 용매화물.
- 제42항 또는 제43항에 있어서, 상기 메실레이트는 결정질인 것인, (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드 메실레이트.
- 제42항 또는 제43항에 있어서, 상기 메실레이트는 비정질인 것인, (4R,7S)-2-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-9-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-4,7-에피미노사이클로헵타[b]티오펜-3-카복사마이드 메실레이트.
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