MX2008006550A - Metodos y composiciones para el tratamiento de trastornos gastrointestinales. - Google Patents

Abstract

La presente invención presenta composiciones y métodos relacionados para tratar IBS y otros trastornos o condiciones gastrointestinales (por ejemplo), trastornos de movilidad gastrointestinal, trastornos gastrointestinales funcionales, enfermedad de reflujo gastroesofageal (GERD), reflujo duodenogástrico, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, enfermedad de intestino inflamatorio, acidez gástrica funcional, dispepsia (incluyendo dispepsia funcional o dispepsia no nuclear), incluyendo gastroparesis. Los métodos y composiciones emplean monofosfato 3',5'-cíclico de guanosina y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Description

MÉTODOS Y COMPOSICIONES PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS GASTROINTESTINALES Campo de la Invención La presente invención se refiere a métodos y composiciones para tratar varios trastornos, incluyendo diarrea, síndrome de intestino irritable, particularmente síndrome de intestino irritable con diarrea predominante, y trastornos de motilidad gastrointestinal. Antecedentes de la Invención El síndrome de intestino irritable (IBS) es un trastorno crónico común del intestino que afecta de 20 a 60 millones de individuos solamente en los Estados Unidos (Lehman Brothers, Actualización de la Industria de Síndrome de Intestino Irritable-Cuidado de la Salud Global, septiembre 1999). El IBS es el trastorno más común diagnosticado por gastroenterologos (28% de los pacientes revisados) y abarca el 12% de las visitas a especialistas de cuidado médico primarios (Camilleri 2001, Gastroenterology 120:652-668). En los Estados Unidos, el impacto económico de IBS se estima en $25 billones anuales, a través de costos directos de uso de cuidado para la salud y costos indirectos de ausentismo en las labores de trabajo (Talley 1995, Gastroenterology 109:1736-1741). Los pacientes con IBS tienen tres veces más ausentismo en las labores del trabajo y reportan una calidad de vida reducida. Quienes lo padecen pueden no tener la capacidad o no desear asistir a eventos sociales, mantener un empleo, o viajar incluso distancias cortas (Drossman 1993, Dig Dis Sci 38:1569- 1580). Existe una tremenda necesidad médica sin cumplir en esta población, ya que existen pocas opciones de prescripción para tratar IBS. Las patentes con IBS padecen de dolor abdominal y un patrón de intestino agitado. Tres subgrupos de pacientes IBS han sido definidos con base en hábito predominante del intestino: predominante-constipación (c-IBS), predominante-diarrea (d-IBS) o alternante entre (a-IBS). Los estimados individuos que padece de c-IBS fluctúan de 20-50% de pacientes IBS con el 30% mencionados en forma frecuente. En contraste con los dos subgrupos que tienen una proporción de género similar, c-IBS es más común en mujeres (proporción de 3:1) (Talley y asociados, 1995, Am J Epidemiol 142:76-83). Los criterios de definición y diagnóstico para IBS, han sido formalizados ara la Publicación de "Rome Criteria" (Drossman y asociados, 1999, Gut 45:Suppl II: 1-81), los cuales son bien aceptados en la práctica clínica. En síntesis, los criterios especifican que durante el menos 12 semanas (consecutivas o no consecutivas) en los 12 meses anteriores, el sujeto experimenta incomodidad o dolor abdominal, en donde al menos deben ocurrir dos de las tres siguientes características: (1) liberado con defecación, (2) desencadenamiento asociado con un cambio en la frecuencia de las heces, y (3) desencadenamiento asociado con un cambio en la forma (apariencia) de las heces. El criterio Rome II también manifiesta que los síntomas que soportan acumulativamente el diagnóstico de síndrome de intestino irritable incluyen: frecuencias de heces anormal ("anormal") puede definirse como más de 3 movimientos intestinales por día o menos de 3 movimientos intestinales por semana, forma anormal de las heces (con grumos/dura o suelta/aguada), paso anormal de las heces (tensión, urgencia o sensación de evacuación incompleta), paso de mucosas en las heces, y hinchazón o sensación de distensión abdominal. Sin embargo, la complejidad de los síntomas no ha sido explicada mediante anormalidades anatómicas o cambios metabólicos. Esto conduce a la clasificación de IBS como un trastorno Gl funcional, el cual es diagnosticado sobre las bases del criterio Rome y la evaluación limitada para excluir la enfermedad orgánica (Ringel y asociados, 2001, Annu Rev Med 52: 319-338). IBS se considera como un trastorno "biopsicosocial" que resulta de una combinación de tres mecanismo de interacción: motilídad de intestino alterada y una sensibilidad incrementada del intestino o colon a estímulos de dolor (sensibilidad viceral) y factores psicosociales (Camilleri 2001, Gastroenterology 120:652-668). Recientemente, ha habido evidencias cada vez mayores para un papel de inflamación en la etiología de IBS.

Los reportes indican que los subgrupos de pacientes IBS tienen pequeños, aunque significativos incrementos en células inflamatorias y células mástil colonicas, óxido nítrico inducible (NO) y sintasa (¡NOS) incrementada y expresión alterada de citocinas inflamatorias (revisado por Talley 2000, edscape Coverage de la semana DDW). Breve Descripción de la Invención La presente invención presente composiciones y métodos relacionados para tratar IBS y otros trastornos y condiciones (por ejemplo ciertos trastornos de motilidad gastrointestinal, trastornos de intestino inflamatorio (IBD), enfermedad de Crohn, reflujo deudenogástrico, dispepsia, dispepsia funcional, dispepsia sin ulcera, un trastorno gastrointestinal funcional, acidez gástrica funcional, enfermedad de reflujo gastroesofageal (GERD), gastroparesis, colitis ulcerativa, diarrea crónica, y trastornos y condiciones asociados con diarrea (por ejemplo, diarreas, diarrea asociada con un trastorno digestivo funcional, diarrea exudativa, diarrea no exudativa, diarrea de absorción disminuida, diarrea de absorción no disminuida, diarrea inflamatoria, diarrea no inflamatoria, diarrea de secreción, diarrea sin secreción, diarrea relacionada con quimioterapia temprana, diarrea relacionada con quimioterapia tardía, diarrea inducida por fármacos, diarrea inducida por bacterias, diarrea inducida por virus, diarrea inducida por protozoarios, diarrea asociada con VIH, diarrea asociada con terapia anti-retroviral altamente activa, diarrea asociada con antibióticos, diarrea asociada con alimentación mediante tubo nasogástrico, diarrea asociada con destoxificación rápida de narcóticos, y diarrea asociada con un tumor neuroendocrino) así como condiciones y trastornos que se describen en la presente invención. Los métodos aquí descritos comprenden la administración de monofosfato 3',5'-cíclico de guanosina (cGMP; Registro CAS No. 7665-99-8), la cual es conocido por una variedad de otros nombres, incluyendo, por ejemplo: 3',5'-GMP; GMP 3',5'-cíclico; GMP cíclico; monofosfato 3', 5'-cíclico de guanosina; 3', 5'-(fostato de hidrógeno) de guanosina; fosfato 3' , 5'-cíclico de guanosina; 3',5'-monofosfato de guanosina; y un monofosfato cíclico de guanosina. La estructura de cGMP se muestra a continuación en la fórmula I.

Fórmula I cGMP tal como se describe en la presente invención también incluye, por ejemplo, un producto creado por la exposición de cGMP a una o más enzimas presentes el tracto digestivo, por ejemplo, el cGMP desfosforilado (por ejemplo, riboguanosina o guanosina o desoxiriboguanosina o desoxiguanosina), formas fosforiladas derivados de GMP y GMP (por ejemplo, monofosfato de guanilato o monofosfato de riboguanilato o monofosfato de ribodesoxiguanilato o monofosfato de desoxiriboguanilato ya sea como la forma del intermediario 5'-monofosfato, el 2'-monofosfato, el 3'-monofosfato o el 2',3'-monofosfato); las formas hidroxiladas o desoxi del azúcar de ribosa del nucleótido (por ejemplo, ribosa, desoxiribosa, monofosfato de ribosa, o monofosfato de desoxiribosa); guanina; y guanina metilada y cGMP tal como N2-metilguanina, N7-metilguanina, cGMP metilada en N2 o cGMP metilada en N7. Por lo tanto los análogos de cGMP incluyen, pero no se limitan a, los que tienen modificaciones para el sistema de anillo de purina, para la ribosa, o para el grupo de fosfato. En algunos casos los productos finales metabólicos de cGMP tales como xantina y ácido úrico pueden ser útiles en los métodos y composiciones aquí descritos. El análogo de cGMP puede ser permeable a la membrana celular. cGMP y análogos del mismo útiles en los métodos y composiciones de la presente invención incluyen, pero no se limitan a: monofosfato 3',5'-cíclico de 8-(4-clorofeniltio)guanosina (Menshikov y asociados, 1993 Eur J Pharmacol. 245:281-4), monofosfato de 3',5'-cíclico dibutiril guanosina (db cGMP), monofosfato de 3',5'-cíclico 8-bromo-guanosina (cGMP de 8-bromo), monofosfato de 3',5'-cíclico 8-(4-clorofeniltio)-guanosina 8-(4-clorofeniltio) cGMP, monofosfato 3',5'-cícl¡co de Rp-guanos¡na (Rp-cGMP) y monofosfato de 3',5'-cíclico Sp-guanosina (Sp-cGMPS) (el isómero S de cGMP), guanosina-3',5'-trifosfato cíclico, guanosina-3',5'-difosfato cíclico, guanosina-3',5'-trifosfato cíclico, desoxíguanosina-3',5'-monofosfato cíclico, desoxíguanosina-3',5' difosfato cíclico, desoxiguanosina-3' ,5'-trifosfato cíclico, guanosina-2',3'-monofosfato cíclico, guanosina-2, 3'-difosfato cíclico, guanosina-2',3'-trifosfato cíclico, 2-(N-metil)-guanosina-3', 5'-monofosfato cíclico, 2-(N-metil)-guanosina-3',5'-di fosfato cíclico, 2-(N-metil)-guanosina-3',5'-trifosfato cíclico, 2-(N-metil)-desoxiguanosina-3',5'-monofosfato cíclico, 2-(N-metil)-desoxiguanosina-3',5'-difosfato cíclico, 2-(N-metil)-desoxiguanosina-3',5'-trifosfato cíclico, 2-(N-metil)-guanosina-2',3'-monofosfato cíclico, 2-(N-metil)-guanosina-2',3'-difosfato cíclico, 2-(N-metil)-guanosina-2',3'-trifosfato cíclico, 7-(N-metil)-guanosina-3,5'-monofosfato cíclico, 7-(N-metil)-guanosina-3',5'-difosfato cíclico, 7-(N-metil)-guanosina-3',5'-trifosfato cíclico, 7-(N-metil)- desoxiguanosina-3',5'-monofosfato cíclico, 7-(N-metil)-desoxiguanosina-3',5'-difosfato cíclico, 7-(N-metil)-desoxiguanosina-3',5'-trifosfato cíclico, 7-(N-metil)-guanosina-2',3'-monofosfato cíclico, 7-(N-metil)-guanosina-2',3'-difosfato cíclico, 7-(N-metil)-guanosina- 2',3'-trifosfato cíclico, 2,7-(N,N'-dimetil)-guanosina-3',5'-mono fosfato cíclico, 2, 7-(N,N'-dimetil)-guanosina-3',5' -di fosfato cíclico, 2,7-(N,N'-dimetil)-guanosina-3',5'-trifosfato cíclico, 2,7-(N, N'-dimetil)-desoxiguanosina-3',5'-monofosfato cíclico, 2,7-(N.N'-dimeti -desoxiguanosina-S'.S'-difosfato cíclico, 2,7-(N,N'-dimetil)-desoxiguanosina-3',5'-trifosfato cíclico, 2,7-(N,N'-dimetil)-guanosina-2',3'-monofosfato cíclico, 2,7-(N,N'-dimetil)-guanosina-2',3'-difosfato cíclico y 2,7-(N,N'-dimetil)-guanosina-2', 3'-trifosfato cíclico; los análogos cGMP disponibles en TWC Biosearch International (Hong Kong, China) incluyen pero no se limitan a: Rp- 8-pCPT-cGMPS (CN-206), Sp-8-pCPT-cGMPS (CN-207), monofosfato 8-bromoguanosina-3',5'-cíclico, sal de sodio (CN-205), monofósforotioato Rp-8-bromoguanosina-3',5'-cíclico, sal de sodio (CN-216), monofósforotioato Sp-8-bromoguanosina-3',5'-cíclico, sal de sodio (CN-217), y monofosfato N2,2'-0-dibutirilguanosina-3',5'-cíclico, sal de sodio (CN-215); los análogos cGMP descritos en la Publicación de Corbin y asociados, 1986 Journ. Biol. Chem. 261 :1208 incluyen pero no se limitan a: 5'-NH-cGMP, 3'-NH-cGMP, cGMPS(Rp), cGMPS(Sp), CGMP-N(CH3)2(SP), cGMP-N(CH3)2(Rp), 8-BR-cGMP, p-H5C6-1 -N2-eteno-cGMP, 8-8(4-CI)-C6H4-CGMP, 7- Deaza-cGMP, 8-H5C6H2CS-CGMP, 6-HS-cGMP, 1-H3C-CGMP, 8-HS-cGMP, N2-nH 13C6-cGMP, 8-H5C6(0)C-cGMP, 8-HO-cGMP, N2-nH7C3(0)C-cGMP, 8-H(2-HO-ÍH7C3)cGMP, 8-H3C(0)C-cGMP, 8-(H5C2)2N-cGMP, N2-[2,4- (02N)2-H3C6]cGMP, 8-H2N-clMP, y 2'-desoxi-cGMP; los análogos cGMP disponibles en Biolog Life Science Institute (Hayward, CA) incluyen pero no se limitan a: N2-MB-cGMP (cIMP), 3-deaza cGMP, monofosfato 2- ribosida-3',5'-ciclico de aminopurina (2-N H2-cPuM P), monofosfato de 2'-desoxiguanosina-3',5'-cíclico (2'-cdGMP), monofosfato de 2'-0-(N-metylantraniloil)guanosina-3',5'-cíclico (MANT-cGMP), 2'-0-Me-cGMP, y cGMP-AM; 8-bromoadenosina-cGMP, monofosfato N2,2'-0-dibutirilguanosina-3',5'-cíclico, sal de sodio (disponible en Biomol; Plymouth, PA), y análogos cGMP disponibles en otros proveedores comerciales incluyendo Sigma Aldrich y Boehringer Mannheim). En ciertos casos la composición administrada al paciente incluye ácido succínico (también referido como succinato o ácido butaneoico) o un derivado de ácido succínico, por ejemplo, sales farmacéuticamente aceptables y ésteres de ácido succínico tales como succinato monosódico, succinato disódico, succinato de monopotasio, succinato de dipotasio y succinatos de mono- y di-mono-Ci-6 alquilo. Por lo tanto, la composición puede incluir un compuesto que tiene la fórmula II, que se encuentra a continuación, en donde Ri y R2 son seleccionados independientemente de H y un Ci- C6 alquilo. En las diversas modalidades, y R2 ambos son H5 ambos son metilo y ambos son etilo.

Fórmula II La presente invención también presenta composiciones y métodos relacionados para tratar caquexia, por ejemplo caquexia asociada con SIDA o cáncer. La presente invención también presenta composiciones y métodos relacionados para tratar obesidad. Sin limitarse a alguna teoría en particular en el caso de IBS (por. ejemplo, d-IBS), IBD, úlceras asociadas con padecimientos gastrointestinales y otros trastornos gastrointestinales, las composiciones son útiles debido a que pueden alterar la motilidad gastrointestinal, por ejemplo, reduciendo la motilidad gastrointestinal. Sin pretender limitarse a alguna teoría en particular, en eh caso de IBS y otros ciertos trastornos gastrointestinales, las composiciones también son útiles debido a que pueden disminuir el dolor gastrointestinal, dolor visceral, hipersensibilidad, visceral crónica, dispepsia o hipersensibilidad a distensión colorectal. Los métodos para tratar varios trastornos mediante la administración (por ejemplo, administración oral) de composiciones farmacéuticas que comprenden cGMP y análogos de los mismos, se describe en la presente invención con o sin ácido succínico o un derivado de los mismos. También se describen composiciones farmacéuticas que comprenden cGMP o un análogo del mismo o uno o más agentes terapéuticos adicionales que incluyen, sin limitación, los agentes aquí descritos. También se describen métodos que comprenden administrar cGMP y uno o más agentes terapéuticos adicionales que incluyen, sin limitación, los agentes aquí descritos. Los otros agentes pueden ser administrados con el análogo cGMP o cGMP (en forma simultánea o en secuencias). También se describen métodos y composiciones para alterar la motilidad gastrointestinal en toda o una parte del tracto digestivo. La motilidad intestinal implica malestares y contracciones coordinadas espontáneas del estómago, intestinos, colon y recto para mover los alimentos a través del gastrointestinal durante el proceso digestivo. En ciertas modalidades, el paciente ha sido diagnosticado con padecimiento de IBS; de acuerdo con los criterios Rome. En ciertas modalidades, el IBS es d-IBS. En ciertas modalidades, el IBS es IBS alternante. En ciertas modalidades el paciente es una mujer. También se describe un método para tratar el paciente que padece de diarrea. En general, la diarrea es un trastorno que da como resultado un desequilibrio de secreción. La diarrea esta caracterizada por la defecación frecuente de heces líquidas o casi líquidas. La diarrea puede estar acompañada por calambres, flatulencia, dolor estomacal y debilidad. Las consecuencias médicas importantes de la diarrea incluyen deshidratación, insuficiencia renal, desequilibrio de electrolitos, acidosis, crecimiento obstaculizado, mala nutrición y muerte. Los aspectos que ponen en riesgo la vida de diarrea persistente severa, pueden requerir tratamiento agresivo y pueden conducir a hospitalización. La diarrea persistente y severa también puede tener un efecto negativo en la calidad de vida del paciente, interferir con papeles y responsabilidades, afectar las relaciones inter-personales y promover sentimientos de aislamiento social. En ciertas modalidades el paciente es un humano, el paciente es un adolescente, el paciente está debajo de la edad de dieciocho años, el pacientes es un infante, el paciente es una mujer, el paciente es un hombre. En una modalidad, la diarrea es originada por secreción de agua y iones de cloruro incrementadas. Además de ser útil para el tratamiento humano, la presente invención también es útil para tratamiento veterinario de mamíferos de compañía, animales exóticos y animales domesticados, incluyendo mamíferos, roedores y similares. En una modalidad, los mamíferos incluyen vacas, cerdos y caballos, ovejas, cabras, gatos y perros. La diarrea de animales y mascotas tales como vacas, cerdos y caballos, ovejas, cabras, gatos y perros también es conocida como diarreas, y es una causa importante de muerte en estos animales. La diarrea puede resultar de cualquier transición importante, tal como destete o movimiento físico. Una forma de diarrea está caracterizada por diarrea en respuesta a una infección bacteriana o viral y generalmente ocurre las primeras horas de la vida del animal. Las infecciones con rotavirus y coronavirus son comunes en becerros y cerdos recién nacidos. La infección por rotavirus con frecuencia ocurre a las 12 horas de nacimiento. Los síntomas de infección rotaviral incluyen excreción de heces aguadas, deshidratación y debilidad. El coronavirus que origina una enfermedad más severa en los animales recién nacidos, tiene un mayor rango de mortalidad que la infección de rotavirus. Sin embargo, con frecuencia un animal joven se puede infectar con más de un virus o con una combinación de microorganismos virales y bacterianos a la vez. Este implementa dramáticamente la severidad de la enfermedad. La diarrea puede ser clasificada como diarrea exudativa, diarrea no exudativa, diarrea con absorción disminuida, diarrea con absorción no disminuida, diarrea inflamatoria, diarrea no inflamatoria, diarrea de secreción y diarrea sin secreción. Las diarreas exudativas resultan de la pérdida de mucosa intestinal funcional debido al daño ocasionado por la enfermedad. Los procesos inflamatorios que conducen a la absorción colónica dañada, y derrame de células y coloides originado por trastornos incluyen pero no se limitan a colitis ulcerativa, sigelosis y amebiasis que pueden dar como resultado la diarrea exudativa. Los trastornos relacionados con diarrea de absorción disminuida incluyen trastornos osmóticos, trastornos anatómicos y trastornos de motilidad. La diarrea osmótica resulta de la ingestión de sustancias absorbidas de manera deficiente que retarda la absorción de fluidos. Por lo tanto, la diarrea osmótica puede ocurrir como resultado las anormalidades digestivas tales como intolerancia a la lactosa. La diarrea asociada con trastornos anatómico (también denominada post-resección) resulta de una superficie de absorción disminuida relacionada con la eliminación quirúrgica de alguna cantidad de mucosa funcional asociada con procedimientos tales como colectomía subtotal y fístula gastrocólica. La diarrea de motilidad/motora puede resultar del tiempo de tránsito anormalmente rápido (que origina la exposición reducida de contenidos nominales a la pared intestinal). Por lo tanto, las enfermedades tales como hipertiroidismo y síndrome de intestino irritable, que dan como resultado de tiempo de contacto disminuido, pueden conducir a diarrea por motilidad. La diarrea de secreción puede resultar ya sea se inhibición de la absorción de mucosa o hiper-secreción de fluidos de electrolitos de la célula de la pared intestinal. Dentro del intestino, las células cripto inmaduras secretan fluido en el lúmen, y las células de las vellosidades absorbe el fluido del lúmen. La diarrea de secreción puede ocurrir cuando cualquiera de estos procesos es interrumpido y existe un flujo neto de fluido dentro del lúmen. El movimiento del fluido a través de las células cripto y vellosidades se controlan principalmente mediante las proteínas asociadas con membrana implicadas en el transporte de iones epiteliales y contracción de músculo liso. Estas proteínas, a su vez, son reguladas por mensajeros secundarios, incluyendo nucleótidos cíclicos, elementos de la trayectoria de diacilglicerol de fosfoionositida, y calcio intracelular libre. En forma clásica, la diarrea de secreción relacionada con hiper-secreción se debe a cambios que son independientes de la permeabilidad, capacidad de absorción y gradientes osmóticos generados en forma exógena dentro del intestino. Sin embargo, todas las formas de diarrea pueden manifestar un componente de secreción. La diarrea de secreción puede acompañar trastornos gastrointestinales tales como enfermedad de intestino inflamatorio. Las diarreas de secreción son una condición peligrosa en su en sujetos no saludables, especialmente en pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y enfermedad de intestino inflamatorio crónica. La diarrea en pacientes con SIDA puede originar el desgaste, y puede ser un factor importante en la declinación de estos pacientes. Los pacientes con SIDA con frecuencia desarrollan diarrea debido a infecciones entéricas las cuales su sistema inmune no tiene la capacidad de combatir, aunque los pacientes con SIDA también pueden desarrollar diarrea con enteropatía de SIDA. La enteropatía de SIDA es un trastorno caracterizado por diarrea sin la implicación de infecciones secundarias. Es originada por la infección del virus de inmunodeficiencia humano (VIH) de las células mucosas del intestino delgado y células mucosas colónicas. La diarrea puede resultar de una variedad de trastornos patofisiológicos incluyendo gastroenteritis, infecciones bacterianas, virales y de parásito, daño a la mucosa del intestino (incluyendo daño debido a úlceras crónicas severas, colitis o radiación), y enfermedad o debilitamiento de órganos tales como hígado, adrenales y otros. También puede ocurrir como resultado de otra terapia o dieta. En todos los casos, la diarrea generalmente es un síntoma de trastornos gastrointestinales orgánicos y no es por sí misma un trastorno. La diarrea crónica se debe generalmente a: (1) hipersecreción de fluido y electrolitos al estómago, intestino delgado y colon; (2) incapacidad de absorber ciertos nutrientes (mala absorción); y (3) hipermotilidad intestinal y transporte rápido. Estos pueden ocurrir por separado o en combinación. Ciertos trastornos pueden tener diarrea como una característica prominente de la enfermedad/síndrome, aunque la etiología específica está aún sin aclararse. En este último grupo, la tensión emocional y los factores psicológicos pueden influenciar adversamente la frecuencia de los síntomas. La diarrea puede ser inducida por fármacos, por ejemplo, la diarrea puede ser un efecto secundario de terapia de cáncer (por ejemplo, cáncer de cerebro, célula escamosa, vejiga, gástrico, pancreático, seno, cabello, cuello, esofageal, próstata, colorectal, pulmón, renal, riñon, de ovarios, ginecológico o de tiroides), la cual con frecuencia se desarrolla durante tratamiento clínico con el agente quimioterapéutico, la quimioterapia puede estar asociada con diarrea temprana y/o tardía. La diarrea temprana con frecuencia es leve y puede ocurrir al momento de la administración con un agente quimioterapéutico o hasta 24 horas después. La diarrea tardía ocurre después de más de 24 horas de la quimioterapia y con frecuencia es más severa y pone en riesgo la vida. Los agentes quimioterapéuticos asociados con diarrea incluyen pero no se limitan a metroxato, metotrexato, fluoropirimidinas (por ejemplo, 5-fluorouracil), derivados de platino (por ejemplo, cisplatin, oxaliplatin), inhibidores de sintasa de timidilato (por ejemplo, raltitrexed), y derivados de camptotecina (por ejemplo, irinotecan (por ejemplo, Camptostar™, Campto™), cloruro de irinotecan, SN-3S (camptotecina 7-hidroxi de 0-etilo), rubitecan y topotecan). La diarrea inducida por fármacos también incluye diarrea observada en individuos infectados con virus de ínmunodeficiencia humana (VIH) quienes están recibiendo combinaciones planeadas cuidadosamente de agentes anti-retrovirales conocidos como HAART, o Terapia Anti-Retroviral Altamente Activa. La terapia HAART puede incluir inhibidores de proteasa, inhibidores de transcriptasa inversa de nucleósido, e inhibidores de transcriptasa inversa de sin nucleósido tal como sulfato de Indinavir, Amprenavir, Ritonavir, Saquinavir, mesilato de elfinavir, mesilato de Saquinavir, Elfavirenz, Nevirapina, sulfato de Abacavir, mesilato de Delavirdina, Zalcitabina, Stavudina, Zidovudina, Lamivudina, combo de Lamivudina/Zidovudina y Didanosina. La diarrea en pacientes con SIDA es una condición muy severa que origina el desgaste y puede ser un factor importante en la declinación de estos pacientes. Aunque los pacientes con SIDA con frecuencia desarrollan diarrea debido a infecciones entéricas las cuales su sistema inmune no tiene la capacidad de combatir, los pacientes con SIDA también pueden desarrollar diarrea por enteropatías de SIDA. La enteropatía ocasionada por SIDA es un trastorno caracterizado por diarrea sin la implicación de infecciones secundarias. Es originada por la infecciones del virus de ínmunodeficiencia humano (VIH) de las células mucosas de intestino delgado y células mucosas colónicas. El agente infeccioso más común que origina la diarrea debido a infección entérica en pacientes con SIDA es el Criptosporidio Los métodos para tratar diarrea en pacientes con SIDA incluyen administración de antibióticos y administración de inmunoglobulinas o una fracción enriquecida con inmunoglobulina de calostro de bovino. La diarrea inducida por fármacos también ha estado asociada con administración de agentes de bloqueo de neuronas adrenérgicos, tales como reserpina y guanetidina; antimicrobianos, tal como sulfonamidas, tetraciclinas y la mayor parte de los agentes de amplio espectro, ácidos biliares; secreciones de tumor carcinoide (por ejemplo, 5-hidroxitriptamina y péptido intestinal vasoactivo); agonistas colinérgicos e inhibidores de colinaestearasa; ácidos grasos; laxantes osmóticos, tales como sorbitol y catárticos salinas; agentes procinéticos, tales como metoclopramida y domperidona; prostaglandinas; quinidina; y laxantes estimulantes. La diarrea puede ser inducida a través de varios microorganismos incluyendo viruses (por ejemplo, rotavirus, citomegalovirus, adenovirus entéricos, virus de Norwalk, picornavirus, adenovirucoronavirus, Calicivirus (familia Caliciviridae), y virus de diarrea viral de bovino); bacterias (por ejemplo, Escherichia coli enterotoxigénica y invasiva (por ejemplo, E-coli enterotoxogénica que tiene el antígeno K99 pilus), shigela, salmonela, bacteria Vibrio (por ejemplo, Vibrio cholerae), Clostridium difficile, y Campylobacter jejuni; protozoarios (por ejemplo, especie icrosporridia, especie Cryptospordia (por ejemplo, C ryptosporidium parvum), Isospora belli, Blastocystis hominis, Dientamoeba fragilis, Balantinium coli, Isopora belli, Cylclospora cayetanensis, Enterocitozoon bieneusi, Entamoeba histolytica, Giardia lamblia (también denominado Lamblia intestinalis) y Encephalitozoon intestitnalis); y helmintos (por ejemplo, Strongyloides stercoralis). Además, otros microorganismos responsables de diarrea incluyen los que originan colitis infecciosa y bacteremia. La diarrea también puede ser clasificada como diarrea asociada con antibióticos (AAD). AAD es la causa de diarrea más común en pacientes hospitalizados, representando una fuente importante de morbilidad, mortalidad y costo. Aunque no se encuentra un agente infeccioso en la mayoría de los casos de AAD, Clostridium difficile es identificado frecuentemente en pacientes con signos y síntomas de colitis. Todos los tipos de agentes antimicrobianos están implicados, conduciendo a un amplio rango de manifestaciones clínicas, desde estado de transportador asintomático hasta colitis pseudomembranosa severa. En la mayoría de los casos de AAD responden a medida de soporte y retiro de antibióticos. En pacientes con síntomas severos y persistentes está disponible una terapia de antibióticos efectiva, aunque las recurrencias son comunes. La diarrea es experimentada pro aproximadamente del 10 al 40% de pacientes quienes reciben productos nutricionales entérales de alimentación por tubo nasogástrico. La diarrea es mencionada como la causa más común de alimentación por tubo interrumpida y la queda más frecuente de pacientes con alimentación por tubo. También es sabido, en un menor grado, que los pacientes con alimentación por tubo experimentan náuseas y distensión abdominal. La diarrea aguda y/o severa también puede acompañar una destoxificación narcótica rápida. La diarrea también está saciada con ciertos tumores neuroendocrinos. Por ejemplo, tumores endocrinos pancreáticos incluyendo VIPomas, Gastrinomas, Somatostatinomas que - pueden dar como resultado diarrea. VIPomas están asociados con diarrea de secreción. Los detalles de una o más modalidades de la presente invención se establecen en la descripción que se encuentra a continuación. Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patente están incorporadas a la presente invención como referencia. Descripción Detallada de ia Invención Ensayos de tránsito intestinal Con el objeto de determinar si una composición disminuye o incrementa el rango de tránsito gastrointestinal, la composición puede ser probada utilizando un ensayo de tránsito gastrointestinal de múrido (GIT) (Moon y asociados, Infection y Immunity 25:127, 1979). En este ensayo, el carbono, el cual puede ser fácilmente visualizado en el tracto gastrointestinal es administrado a ratones después de la administración de un compuesto de prueba. La distancia recorrida por el carbón se mide y expresa como un porcentaje de la longitud total del colón. Los ratones se dejan sin alimento con acceso libre a agua durante de 12 a 16 horas antes del tratamiento con una composición de prueba o amortiguador de control. La composición se administra en forma oral en 1 pg/kg - 1 mg/kg en amortiguador (20 mM Tris pH 7.5) 7 minutos antes de ser administrado a una dosis oral de Carbono Activado al 5% (Aldrich 242276-250G). Los ratones de control se les administra al amortiguador únicamente antes de proporcionárseles una dosis de Carbono Activado. Después de 15 minutos, los ratones son sacrificados y son diseccionados sus intestinos del estómago al intestino ciego. La longitud total del intestino, así como la distancia recorrida desde el estómago hasta la parte frontal del carbono, se mide en cada animal y los resultados se expresan como el porcentaje de la longitud total del intestino recorrido por el frente de carbono. Se llevan a cabo pruebas similares para determinar si una composición es efectiva en un régimen de tratamiento de dosificación crónica. En síntesis, se dosificaron en forma oral ratones hembra CDI de 8 semanas de edad una vez al día durante 5 días con el compuesto de prueba y el vehículo solo (20 mM Tris pH 7.5). Al quinto día, se llevó a cabo un ensayo GIT idéntico al anterior excepto que se administraron 200 µ? de una solución de carbón al 10%. Modelo de ratón de lactante de secreción intestinal (ensayo SuMi) Los agentes de la presente invención pueden ser probados con respecto a su capacidad para incrementar la secreción intestinal utilizando un modelo de ratón lactante de secreción intestinal. En este modelo, se administra un compuesto de prueba a ratones lactantes que tienen entre siete y nueve días de edad. Una vez que los ratones son sacrificados, el tracto gastrointestinal desde el estómago hasta el intestino ciego es diseccionado ("intestino"9. El resto ("animal muerto") así como los intestinos son pesados y la proporción de peso de los intestinos al animal muerto es calculada. Si la proporción es arriba de 0.09, se puede concluir qüe el compuesto de prueba incrementa la secreción intestina. Los controles para este ensayo pueden incluir péptido bacteriano ST y Zelnorm®. Formación de heces y ensayos de consistencia Los agentes de la presente invención pueden ser probados con respecto a su capacidad para alterar la consistencia y/o volumen de las heces. La consistencia y/o volumen de las heces se miden en la presencia y ausencia del compuesto del compuesto de prueba a ratones o ratas, en ciertos casos, la diarrea es inducida mediante administración del péptido ST bacteriano antes de la dosificación del compuesto de prueba. El contenido de agua en las heces puede ser medido, así como el peso de las heces/volumen/número de pellets. Modelos animales de hiperalgesia colónica La hipersensibilidad a distensión colorectal es común en pacientes con IBS y puede ser responsable del principal síntoma de dolor. Los modelos animales tanto inflamatorios como no inflamatorios de hiperalgesia visceral para distensión, han sido desarrollados para investigar los efectos de los compuestos en el dolor visceral en IBS. 1. Modelo de alodvnia rectal inducida por ácido trinitrobencenosulfónico (TNBS) Se medicaron previamente ratas Male Wistar (220-250 g) con 0.5 mg/kg de acepromazina se inyectaron en forma intraperitoneal (IP) y anestesiados mediante administración intramuscular de 100 mg/kg de cetamina. Se implantaron pares de electrodos de alambre de nicromo (60 cm de longitud y 80 µ?t? de diámetro) en el músculo estriado del abdomen, 2 cm lateralmente desde la línea blanca. Los extremos libres de los electrodos son exteriorizados en la parte trasera del cuello y protegidos con un tubo de plástico adherido a la piel. Los registros elecromiográficos (EMG) inician 5 días después de la cirugía. La actividad eléctrica del músculo estriado abdominal se registra con una máquina de electroencefalograma (Mini VIII, Alvar, París, Francia) utilizando una constante de tiempo corto (0.03 seg.) para eliminar señales de baja frecuencia (<3 Hz). Diez días después de la implantación quirúrgica, se administró ácido trinitrobencenosulfónico (TNBS) para inducir inflamación rectal. TNBS (80 mg kg-1 en 0.3 mi 50 % etanol) se administra en forma intratecal a través de un catéter de hule de silicón introducido a 3 cm desde el ano bajo anestesia ligera de éter-dietilo, tal como se describe en la literatura de (Morteau y asociados, 1994 Dig Dis Sci 39:1239). Después de la administración TNBS, las ratas se colocan en túneles de plástico en donde son limitadas severamente en cuanto a movilidad durante varios días antes de la distensión colorectal (CRD). Se administra compuesto experimental una hora antes de CRD, la cual se lleva a cabo mediante inserción en el recto a 1 cm del ano, un balón de 4 cm de largo elaborado de condón de látex (Gue y asociados, 1997 Neurogastroenterol. Motil. 9:271). El balón se fija sobre un catéter rígido tomado desde una sonda de embolectomía (Fogarty). El balón adherido mediante el catéter se fija en la base de la cola. El balón, conectado a un barostato, se infla progresivamente por pasos de 15 mmHg, desde 0 hasta 60 mmHg, durando cada paso de inflado 5 minutos. La evaluación de sensibilidad rectal, tal como se mide en EMG, se lleva a cabo antes (1-2 días) y 3 días después de la instilación rectal de TNBS. El número de ráfagas de ajuste que corresponde a contracciones abdominales se determina por períodos de 5 minutos. El análisis estadístico del número de contracciones abdominales y evaluación de relaciones efectos-dosis puede llevarse a cabo a través de un análisis de varianza de una vía (ANOVA) seguido de un análisis post-hoc (Student o Dunnett tests) y regresión para ED50 si es adecuado. 11. Modelo de hiperalgesia inducida por tensión El efecto de una composición que contiene cGMP o un análogo de la misma en sensibilidad colorectal, fue probada en un modelo de hiperalgesia inducida por tensión (Morteau y asociados, 1994 Dig Dis Sci 39: 1239-48). La tensión por avstinencia parcial (PRS), una tensión relativamente leve, es inducida tal como se describió anteriormente (Morteau y asociados, 1994 Dig Dis Sci 39:1239-48). Las ratas hembra se anestesiaron ligeramente con éter dietílico y sus hombros, patas delantes superiores y tronco toráxico se envolvieron en un arnés de confinación de cinta de papel para restringir, pero no evitar los movimientos corporales. Se anestesiaron animales de control con tensión simulada, pero no se envolvieron. Los animales recibieron distensiones colorectales isobáricas (CRD) directamente antes de (CRD de control) y 15 minutos después dos horas de tensión inducida por abstinencia parcial. Las ratas se trataron nuevamente con una composición de prueba o únicamente vehículo (agua destilada 1 mi) una hora antes del procedimiento CRD. Para el procedimiento CRD, las ratas se aclimataron por abstinencia en túneles de polipropileno (diámetro: 7 cm; longitud: 20 cm) en forma periódica durante varios días antes de CRD con el objeto de minimizar los artefactos de registro. El balón utilizado para distensión tiene 4 cm de largo y está elaborado de un condón de látex. Se fina en un catéter rígido tomado de una sonda de embolectomía (Fogarty). CRD se lleva a cabo mediante inserción del balón en el recto a 1 cm del ano. El tubo se fija en la base de la cola. Se llevan a cabo distensiones ováricas desde 0 hasta 60 mmHg, en donde cada caso de distensión dura 5 minutos, la primera distensión se lleva a cabo a una presión de 15 mmHg y se agrega un incremento de 15 mmHg en cada siguiente paso, hasta que se logra una presión máxima de 60 mmHg. Los registros electrom iog ráficos comenzaron 5 días después de la cirugía. La actividad eléctrica se registró con un electroencefalograma (por ejemplo, ini VIII, Alvar, París, Francia) utilizando una constante de tiempo corta (0.03 seg.) para eliminar señales de baja frecuencia (<3 Hz). Las distensiones isobáricas del colon se volvieron a llevar a cabo conectando el balón a un barostato computarizado. Se monitorearon en forma continúa presión colónica y volumen de balón en un registrador potenciométrico (por ejemplo, L6514, Linseis, Selb, Alemania). El número de ráfagas de ajuste que corresponde a contracciones abdominales, se evalúan por períodos de 5 minutos. Se determinaron volúmenes colorectales como el volumen máximo obtenido de cada etapa de distensión utilizando el grabador potenciométrico. El análisis estadísticos de estos dos parámetros se puede llevar a cabo utilizando un análisis de varianza de una vía (ANOVA) seguido de una prueba t del estudiante de dos diseños no emparejados utilizando GraphPad Prism 4.0. Modelo de retorcimiento inducido por fenilbenzoquinona El modelo de retorcimiento inducido por PBQ se puede utilizar para evaluar la actividad de control de dolor de las composiciones que contienen cGMP o un análogo de las mismas. Este modelo se describe en la Publicación de Siegmund y asociados, (1957 Proc. Soc. Exp. Bio. Med. 95:729-731). En síntesis, se inyectó una hora después de la dosificación con el compuesto de prueba, por ejemplo, cGMP, morfina o vehículo, una solución de fenilbenzoquinona 0.02% (PBQ) (12.5 ml/kg) mediante ruta intraperitoneal en el ratón. El número de distensiones y retorcimientos se registró desde el 5o hasta el 10° minuto después de la inyección PBQ, y también se puede contar entre el minuto 35 y 40 y entre el minuto 60 y 65 para proporcionar una evaluación cinética. Los resultados se expresan como el número de distensiones y retorcimientos (mean ± SEM) y el porcentaje de variación el valor de umbral nociceptivo calculado a partir del valor promedio del grupo tratado con vehículo. La significancia estadística de cualesquiera diferencias entre los grupos tratados y el grupo de control se determina mediante una prueba de Dunnett utilizando la varianza residual después de un análisis de varianza de una vía (P< 0.05) utilizando el Software SigmaStat. Los efectos de cGMP y análogos del mismo se pueden evaluar en modelos animales estándar de diarrea. Por ejemplo, el modelo de diarrea inducida por prostaglandina E2 en roedores (por ejemplo, ver la Publicación de Riviere y asociados, J Pharmacol. 1991 256:547-52) y el modelo de diarrea inducido por aceite de castro. Ensayos relacionados con movimiento del intestino El efecto de un compuesto de prueba en movimientos de intestino puede evaluarse administrando el compuesto de prueba a pacientes (por ejemplo, humanos o. no humanos) después de al menos un ayuno de 10 horas. Se evalúan los hábitos del intestino (incluyendo calificación de Escala de Forma de Heces Bristol, frecuencia de las heces y peso de las heces) por cada movimiento de intestino recolectado 48 horas antes de la dosificación y hasta aproximadamente 48 horas después de la dosificación. Se pueden administrar siete dosis diarias de un compuesto de prueba a pacientes con el objeto de evaluar el efecto de un compuesto de prueba en la frecuencia de los movimientos intestinales. En síntesis, las dosis diarias se inician después de al menos un ayuno de 10 horas. Se calculan la frecuencia y paso relativamente fácil por medio de las heces. La urgencia de movimiento intestinal también puede terminar tal como se describe en la Patente Norteamericana US20040197321. Por ejemplo, la urgencia de movimiento en el intestino puede ser cuantificada como un porcentaje en la mejoría (reducción) que el paciente experimenta y como una reducción en la "Severidad" del "Rango de Urgencia". Los datos se recolectan tanto en ausencia como en presencia de terapia cGMP. La urgencia en movimiento de intestino puede ser evaluada como, por ejemplo, no urgencia, urgencia leve, urgencia severa y severidad máxima. Para determinar la reducción en "Severidad" del "Rango de Urgencia" de los movimientos del intestino antes y después de un período de tiempo determinado de la terapia cGMP, se lleva a cabo un promedio pesado de la referencia entre los pacientes antes y después. La duración de los episodios de diarrea también puede ser cuantificado en la ausencia y presencia de administración cGMP. La duración de diarrea se determina a través del número de días entre la primera y última es aguada o suelta reportada. Administración de cGMP y análogos del mismo Para tratamiento de trastornos gastrointestinales, cGMP o un análogo del mismo se administra preferentemente en forma oral. Las composiciones administradas oralmente pueden incluir enlazadores, lubricantes, diluyentes inertes, lubricantes, agentes de superficie activa o de dispersión, agentes de saborización, mutantes, u otros excipientes, por ejemplo tal como se describe en la presente invención. Las formulaciones administradas en forma oral, tales como tabletas, pueden ser recubiertas o marcadas opcionalmente y pueden ser formuladas para proporcionar una liberación sostenida, retardada o controlada del ingrediente activo en el mismo. El cGMP o análogo del mismo puede ser administrado en conjunto con otros agentes utilizados para tratar trastornos gastrointestinales incluyendo pero sin limitarse a agentes aquí descritos. El cGMP o análogo del mismo puede ser administrado mediante supositorio rectal. El cGMP o un análogo del mismo puede ser administrado sólo o -en combinación con otros agentes. Por ejemplo, se pueden administrar juntos con un péptido o compuesto analgésico. La terapia de combinación se puede lograr administrando dos o más agentes, por ejemplo, cGMP y un péptido o compuesto analgésico, cada uno de los cuales se formula y administra por separado, o mediante administración de dos o más agentes en una sola formulación. Otras combinaciones también están comprendidas en la terapia de combinación. Por ejemplo, se pueden formular dos agentes juntos o administrarse junto con una formulación separada que contiene un tercer agente. Aunque los dos o más agentes en la terapia de combinación pueden ser administrados en forma simultánea, no necesitan ser precisamente. Por ejemplo, la administración de un primer agente (o combinación de agentes) puede preceder la combinación de un segundo agente (o combinación de agentes) mediante minutos, horas, días, o semanas. Por lo tanto, los dos o más agentes pueden ser administrados a los pocos minutos de cada una de las otras o dentro de las 1, 2, 3, 6, 9, 12, 15, 18, o 24 horas de cada una de las otras o dentro de las 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14 días de cada una de las otras o dentro de las 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 semanas de cada una de las otra. En algunos casos, son imposible intervalos incluso más largos. Aunque en muchos casos es deseable que dos o más agentes utilizados en una terapia de combinación se encuentren dentro del cuerpo del paciente al mismo tiempo, esto no tiene que ser así necesariamente. La terapia de combinación también puede incluir dos o más administraciones de uno o más de los agentes utilizados en la combinación. Por ejemplo, si el agente X y el agente Y se utilizan en una combinación, se pueden administrar en secuencias en cualquier combinación una o más veces, por ejemplo, en el orden X-Y-X, X-X-Y, Y-X-Y, Y-Y-X, X-X-Y-Y, etc. La terapia de combinación también puede incluir la administración de dos o más agentes a través de diferentes rutas o ubicaciones. Por ejemplo, (a) se administra a un agente en forma oral y se administran otros agentes en forma intravenosa o (b) se administra un agente en forma oral y se administra otro agente en forma local. En cada caso, los agentes pueden ser simultáneos o en secuencias. Las dosis aproximadas de algunos de los agentes terapia de combinación aquí descritos se encuentran en la Publicación "BNF Recommended Dose", columna de tablas de las páginas 11-17 de la Publicación WO01/76632 (los datos en la tablas son atribuidos al British National Formulary de marzo del 2000) y se pueden encontrar en formularios estándar y otros directorios de prescripción de fármacos. Para algunos fármacos, la dosis prescrita acostumbrada para una indicación, variará de acuerdo con cada país. Los agentes, solos o en combinación, se pueden combinar con cualquier transportador o medio farmacéuticamente aceptable. Por lo tanto, se pueden combinar con materiales que no produzcan una reacción adversa, alérgica o no deseada de otra manera cuando se administran a un paciente. Los transportadores o medios utilizados pueden incluir solventes, dispersantes, recubrimientos, agentes de promoción de absorción, agentes de liberación controlada, y uno o más excipientes inertes (los cuales incluyen almidones, polioles, agentes de granulación, celulosa microcristalina (por ejemplo, Celphere beads®), diluyentes, lubricantes, enlazadores, agentes de desintegración, y similares), etc. Si se desea, las dosis de tabletas de las composiciones descritas pueden ser recubiertas mediante técnics acuosas o no acuosas estándar. Las composiciones farmacéuticas también pueden incluir opcionalmente otros ingredientes terapéuticos, agentes antiapelmazamiento, conservadores, agentes edulcorantes, colorantes, saborizantes, disecantes, plastificantes, pigmentos, deslizadores, anti-adherentes, anti-estáticos, tensoactivos (agentes de humectación), anti-oxidantes, agentes de recubrimiento con película, y similares. Cualquiera de dichos ingredientes opcionales deben ser compatibles con otros componentes para asegurar la estabilidad de la formulación La composición puede contener otros aditivos según sea necesario, incluyendo por ejemplo lactosa, glucosa, fructosa, galactosa, trehalosa, sacarosa, maltosa, rafinosa, maltitol, melezitosa, estaquiosa, lactitol, palatinito, almidón, xilitol, manitol, mioinositol, y similares, e hidratos de los mismos, y aminoácidos, por ejemplo alanina, glicina y betaína, y péptidos y proteínas, por ejemplo albumen. Los ejemplos de excipientes para utilizarse como transportadores farmacéuticamente aceptables y los transportadores inertes farmacéuticamente aceptables y los ingredientes adicionales antes mencionados incluyen, pero no se limitan a enlazadores, rellenadores, desintegrantes, lubricantes, agentes anti-microbianos, y agentes de recubrimiento tales como: ENLAZADORES: almidón de maíz, almidón de papa, otros almidones, gelatina, goma natural y sintéticas tales como acacia, xantan, alginato de sodio, ácido algínico, otros alginatos, tragacanto pulverizado, goma guar, celulosa y sus derivados (por ejemplo, etilcelulosa, acetato de celulosa, calcio de carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio), polivinilpirrolidona (por ejemplo, povidona, crospovidona, copovidona, etc), metilcelulosa, almidón pre-gelatinizado (por ejemplo, STARCH 1500® y STARCH 1500 LM®, vendido en Colorcon, Ltd.), hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa microcristalina (por ejemplo, AVICEL™, tal como, AVICEL-PH-101™, -103™ y -105™, vendida por FMC Corporation, Marcus Hook, PA, E.U.A.), o mezclas de los mismos, RELLENADORES: talco, carbonato de calcio (por ejemplo, gránulos o polvos), fosfato de calcio dibásico, fosfato de calcio tribásico, sulfato de calcio (por ejemplo, gránulos o polvos), celulosa microcristalina, celulosa pulverizada, dextratos, caolina, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pre-gelatinizado, dextrosa, fructosa, miel, anhidrato de lactosa, monohidrato de lactosa, lactosa y aspartame, lactosa y celulosa, lactosa y celulosa microcristalina, maltodextrina, maltosa, manitol, celulosa microcristalina y goma guar, molasas, sacarosa, o mezclas de los mismos, DESINTEGRANTES: agar-agar, ácido algínico, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, sodio de croscarmelosa, crospovidona, potasio polacrilin, glucolato de almidón de sodio, almidón de papa o tapioca, otros almidones, almidón pre-gelatinizado, arcillas, otras alginas, otras celulosas, gomas (tipo gelan), hidroxipropilcelulosa sustituida-baja, o mezclas de los mismos, LUBRICANTES: estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, aceite mineral ligero, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenglicol, otros glicoles, ácido esteárico, sulfato laurilo de sodio, fumarato estearilo de sodio, lubricantes de ácidos grasos a base de vegetales, talco, aceite vegetal hidrogenada (por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de semilla de girasol, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de frijol soya), estearato de zinc, oleato de etilo, laurato de etilo, agar, gel de sílice siloide. (AEROSIL 200, W.R. Grace Có., Baltimore, MD E.U.A.), un aerosol coagulado de sílice sintético (Deaussa Co., Piano, TX E.U.A.), un dióxido de silicón pirogénico (CAB-O-SIL, Cabot Co., Boston, MA E.U.A.), o mezclas de los mismos, AGENTES ANTI-apelmazamiento: silicato de calcio, silicato de magnesio, dióxido de silicón, dióxido de silicón, talco, o mezclas de los mismos, AGENTES ANTI-MICROBIANOS: cloruro de benzalconío, cloruro de bencetonio, ácido benzoico, alcohol bencílico, butil parebeno, cloruro de cetilpiridinio, cresol, clorobutanol , ácido dehidroacético, etilparabeno, metilparabeno, fenol, alcohol feniletílico, fenoxietanol, acetato de fenilmercurico, nitrato de fenilmercurico, sorbato de potasio, propilparabeno, benzoato de sodio, dehidroacetato sodio, propionato de sodio, ácido sórbico, timersol, timo, o mezclas de los mismos, y AGENTES DE RECUBRIMIENTO: carboximetilcelulosa de sodio, ftalato acetato de celulosa, etilcelulosa, gelatina, glaciado farmacéutico, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa (hipromelosa), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, polietilenglicol , acetato de f ta I ato po I i v i n i I o , laca, sacarosa, dióxido de titanio, cera de carnauba, cera microcristalina, goma gelan, maltodextri na, metacrilatos, celulosa microcristalina y carragena o mezclas de los mismos. La formulación también puede incluir otros excipientes y las categorías de los mismos incluyen pero no se limitan a L-histidina, Pluronic®, Poloxámeros (tal como Lutrol® y Poloxámero 188), ácido ascórbico, glutationa, aumentadores de permeabilidad (por ejemplo, lípidos, colato de sodio, acilcarnitina, salicilatos, sales biliares mezcladas, micelas de ácidos graso, queladores, ácido graso, tensoactivos, glicéridos de cadena media) inhibidores de proteasa (por ejemplo, inhibidor de tripsina tipo soya, ácidos orgánicos), agentes de disminución de pH y aumentadores de absorción efectivos para promover biodisponibilidad (incluyendo pero no se limitase a los descritos en US6086918 y US5912014), cremas y lociones (tipo maltodextrina y carragena); materiales para tabletas masticables (tipo dextrosa, fructosa, monohidrato de lactosa, lactosa y aspartame, lactosa y celulosa, maltodextrina, maltosa, manitol, celulosa microcristalina y goma guar, sorbitol cristalino); parenterales (tipo manitol y povidona); plastificantes (tipo sebacato de dibutilo, plastificantes para recubrimientos, ftalato de polivinilacetato); lubricantes en polvo (tipo behenato de glicerilo); cápsulas de gelatina suave (tipo solución especial de sorbitol); esferas para recubrimiento (tipo esferas de azúcar); agentes de esferonización (tipo behenato de glicerilo y celulosa microcristalina); agentes de suspensión/gelatinización (tipo carragena, goma gelan, manitol, celulosa microcristalina, povidona, glucolato de almidón de sodio, goma xantan); edulcorantes (tipo aspartame, aspartame y lactosa, dextrosa, fructosa, miel, maltodextrina, maltosa, manitol, molasas, sorbitol cristalino, solución especial de sorbitol, sacarosa); agentes de granulación por humedad (tipo carbonato de calcio, lactosa anhidro, monohidrato de lactosa, maltodextrina, manitol, celulosa microcristalina, povidona, almidón), caramelo, carboximetilcelulosa de sodio, sabor a crema de cereza y sabor a cereza ácido cítrico anhidro, ácido cítrico, azúcar de confitería, Rojo D&C No. 33, Amarillo D&C #10 Aluminum Lake, edetato disódico, alcohol etílico 15%, Amarillo FD& C No. 6 Aluminum lake, Azul FD&C #1 Aluminum Lake, Azul FD&C No. 1, azul FD&C no. 2 aluminum lake, Verde FD&C No.3, Rojo FD&C No. 40, Amarillo FD&C No. 6 Aluminum Lake, Amarillo FD&C No. 6, Amarillo FD&C No.10, palmitoestearato de glicerol, monoestearato de gliceril, carmina índigo, lecitina, manitol, parabenos de metilo y propilo, glucirrizanato de mono amonio, sabor de naranja natural y artificial, glaciado farmacéutico, poloxámero 188, Polidextrosa , polisorbato 20, polisorbato 80, polividona, almidón de maíz pregelatinizado, almidón pregeletanizado, óxido de hierro rojo, sodio de sacarina, éter de carboximetilo de sodio, cloruro de sodio, citrato de sodio, fosfato de sodio, sabor de fresa, óxido de hierro negro sintético, dióxido de titanio, y cera blanca. Las formas de dosificación oral sólidas pueden ser tratadas opcionalmente con sistemas de recubrimiento (por ejemplo, sistema se recubrimiento de película Opadry®, por ejemplo azul Opadry® (OY-LS-20921 ), blanco Opadry® (-YS-2-7063), blanco Opadry® (YS- -7040), y tinta negra (S-1-8106)). Los agentes pueden estar ya se en forma libre o como una sal y pueden ser combinados con un polímero tal como ácido poliláctico-glucólico (PLGA), ácido p o I j - ( I )-láctico-glucólico-tartárico (P(I)LGT) (WO 01/12233), ácido poliglucólico (Patente Norteamericana No. U.S. 3,773,919), ácido poliláctico (Patente Norteamericana No. U.S. 4,767,628), poli(E-caprolactona) y poli(óxido de alquileno) (Patente Norteamericana No. U.S. 20030068384) para crear una formulación de liberación sostenida. Dichas formulaciones se pueden utilizar en implantes que liberan un agente durante un período de unos cuantos días, unas cuantas semanas o varios meses dependiendo del polímero, el tamaño de la partícula del polímero, y el tamaño del implante (ver, por ejemplo, Patente Norteamericana No. 6,620,422). Las formulaciones de liberación sostenida y polímeros para utilizarse en las mismas se describen en las patentes y documentos EP 0 467 389 A2, WO 93/24150, U.S. 5,612,052, WO 97/40085, WO 03/075887, WO 01/01964A2, U.S. 5,922,356, WO 94/155587, WO 02/074247A2, WO 98/25642, U.S. 5,968,895, U.S. 6,180,608, U.S. 20030171296, U.S. 20020176841, U.S. 5,672,659, U.S. 5,893,985, U.S. 5,134,122, U.S. 5,192,741, U.S. 5,192,741, U.S. 4,668,506, U.S. 4,713,244, U.S. 5,445,832, U.S. 4,931,279, U.S. 5,980,945, WO 02/058672, WO 9726015, WO 97/04744, y U S20020019446. En dichas formulaciones de liberación sostenida, las micropartículas de péptido (Delie y Blanco-Prieto 2005 Molecule 10:65-80) se combinan con micropartículas de polímero. Uno o más implantes de liberación sostenida se pueden colocar en el intestino grueso, el intestino delgado o ambos. La Patente Norteamericana No. 6,011,011 y la Publicación WO 94/06452 describen una formulación de liberación sostenida que proporciona ya sea polietilenglicoles (por ejemplo, PEG 300 y PEG 400) o triacetin. La Publicación WO 03/053401 describe una formulación que puede tanto aumentar la biodisponibilidad como proporcionar la liberación controlada del agente dentro del tracto Gl. Las formulaciones de liberación controlada adicionales se describen en las Publicaciones y Patentes WO 02/38129, EP 326 151, U.S. 5,236,704, WO 02/30398,· WO 98/13029; U.S. 20030064105, U.S. 20030138488A1 , U.S. 20030216307A1 , U.S. 6,667,060, WO 01/49249, WO 01/49311, WO 01/49249, WO 01/49311, y U.S. 5,877,224. Los agentes pueden ser administrados, por ejemplo, mediante inyección intravenosa, inyección intramuscular, inyección subcutánea, inyección intraperitoneal, rutas tópicas, sublinguales, intra-articulares (en las articulaciones), intradérmica, bucales, oftálmicas, (incluyendo intraocular), intranasal (incluyendo el uso de una cánula), ¡ntraespinal, intratecal o a través de otras rutas. Los agentes pueden ser administrados en forma oral (por ejemplo, como una tableta o gragea, gel, pelet-, pasta, jarabe, bolo, remedio, pasta, cápsula, polvo, polvo liofilizado, gránulos, sobres, o una solución o suspensión en una emulsión líquida acuosa o líquido no acuosa como una emulsión líquida de aceite en agua o emulsión líquida de agua en aceite, a través de una formulación micelar (ver, por ejemplo la Publicación WO 97/11682) a través de una formulación liposomal (ver, por ejemplo, la Patente EP 736299, WO 99/59550 y WO 97/13500), mediante formulaciones descritas en la Publicación WO 03/094886, mediante bilosomas (sistema vesicular a base de sal vesicular), mediante dendrímero) o en alguna otra forma que contenga una cantidad predeterminada del ingrediente activo. Los agentes también pueden administrarse en forma transdérmica (por ejemplo, mediante parches tipo depósito, o tipo matriz, micro-agujas, poración térmica, agujas hipodérmicas, iontoforesis, electroporación, ultrasonido u otras formas de sonoforesis, inyección de chorro, o una combinación de cualesquiera de los métodos anteriores (Prausnitz y asociados, 2004, Nature Reviews Drug Discovery 3:115-124)). Los agentes pueden administrarse utilizando técnicas de inyección de partículas transdérmicas de alta velocidad utilizando una formulación de partículas de hidrogel descrita en la Patente Norteamericana No. 20020061336. Las formulaciones de partículas adicionales se describen en las Publicaciones WO 00/45792, WO 00/53160, y WO 02/19989. Un ejemplo de una formulación transdérmica que contiene un plastificante y el dimetilisosorbida promotora de absorción, se pueden encontrar en la Publicación WO 89/04179. La Publicación WO 96/11705 proporciona formulaciones adecuadas para administración transdérmica. Los agentes puede ser administrados en la forma de un supositorio o a través de medios vaginales o réctales. Los agentes pueden administrarse en una formulación de transmembrana tal como describe en la Publicación WO 90/07923. Los agentes pueden administrarse en forma no invasiva mediante partículas deshidratadas descritas en la Patente Norteamericana No. 6,485,706. El agente puede ser administrado en una formulación de fármaco recubierta con capa entérica como se describe en la Publicación WO 02/49621. Los agentes pueden ser administrados en forma intranasal utilizando la formulación descrita en la Patente Norteamericana No. U.S. 5,179,079. Las formulaciones adecuadas para inyección parenteral se describe en la Publicación WO 00/62759. Los agentes pueden ser administrados utilizando la formulación de caseína descrita en la Patente Norteamericana No. 20030206939 y Publicación WO 00/06108. Los agentes pueden ser administrados utilizando las formulaciones de particulado descritas en la Patente Norteamericana No. 20020034536. Los agentes pueden ser incorporados en microemulsiones, los cuales generalmente son termodinámicamente estables, los cuales son generalmente dispersiones termodinámicamente estables, isotrópicamente claras de dos líquidos no mezclables, tales como aceite y agua, estabilizadas mediante una película interfacial de molécula de tensoactivo (Encyclopedia de Pharmaceutical Technology (Nueva York: arcel Dekker, 1992), volumen 9). Para la preparación de microemulsiones, son necesarios tensoactivos (emulsificantes), co-tensoactivos (co-emulsificantes), una fase de aceite y una fase de agua. Los tensoactivos adecuados incluyen cualesquiera tensoactivos que son útiles en la preparación de emulsiones, por ejemplo, emulsificantes que normalmente se utilizan en la preparación de cremas. El co-tensoactivo (o "co-emulsificante") generalmente se selecciona del grupo de derivados de poliglicerol, derivados de glicerol, y alcoholes grasos. Las combinaciones emulsificante/co-emulsificante preferidas generalmente, aunque no de manera necesaria, son seleccionadas del grupo que consiste en: monoestearato de glicerilo y estearato de polioxietileno; polietilenglicol y palmitoestearato de etilenglicol; y triglicéridos caprílico y cáprico y monoglicéridos de oleoilo. La fase de agua incluyen no únicamente agua sino también normalmente amortiguadores, glucosa, propilenglicol, polietilenglicoles, preferentemente de bajo peso molecular polietilenglicoles (por ejemplo, PEG 300 y PEG 400), y/o glicerol, y similares, aunque la fase de aceite generalmente comprenderá, por ejemplo, ésteres de ácido graso, aceite vegetales modificados, aceites de silicona, mezclas de mono-di-y triglicéridos, mono- y di-ésteres de PEG (por ejemplo., glicéridos macrogol oleoilo), etc. Los agentes de la presente invención se pueden incorporar en nanopartículas, nanoesferas y formulaciones de nanocápsulas farmacéuticamente aceptable (Delie y Blanco-Prieto 2005 Molecule 10:65-80). Las nanocápsulas pueden atrapar generalmente compuestos en una forma estable y reproducible (Henry-Michelland y asociados, 1987; Quintanar-Guerrero y asociados, 1998; Douglas y asociados, 1987). Para evitar efectos secundarios debido a la sobrecarga polimérica intracelular, se pueden diseñar partículas ultrafinas (con tamaños de alrededor de 0.1 µ??) utilizando polímeros con la capacidad de ser degradados in vivo (por ejemplo, nanopartículas de polialq uil-cianoacrilato biodegradable).

Dichas partículas se describen en la técnica anterior (Couvreur y asociados, 1980; 1988; zur Muhlen y asociados, 1998; Zambaux y asociados, 1998; Pinto-Alphandry y asociados, 1995 y Patente Norteamericana No. 5,145,684). Los agentes de la presente invención se pueden formular con materiales sensibles al pH que pueden incluir los descritos en la Publicación WO04041195 (incluyendo el sello y recubrimiento entérico aquí descrito) y recubrimientos sensibles al pH que logran el suministro en el colon, incluyendo los que se describen en la Patente US4910021 y en la Publicación WO9001329. La patente US4910021 describe el uso de un material sensible al pH para recubrir una cápsula. La Publicación WO9001329 describe recubrimientos sensibles al pH utilizados en cuentas que contienen ácidos, en donde el ácido en el centro de la cuenta prolonga la disolución de recubrimiento sensible al pH. La Patente Norteamericana No. 5,175, 003 describe una mezcla de polímero de mecanismo dual compuesta de materiales entéricos sensibles al pH y plastificantes que forman las películas con la capacidad de conferir permeabilidad al material entérico, para utilizarse en sistemas de suministro de fármacos; un pelet de matriz compuesto de una mezcla de polímero de mecanismo dual filtrada con un fármaco y cubriendo algunas veces un núcleo farmacéuticamente neutral; un pelet recubierto con membrana que comprende un pelet de matriz recubierto con una envoltura de mezcla de polímero de mecanismo dual de la misma composición o una composición diferente; y una forma de dosificación farmacéutica que contiene pelet de matriz. Los peletes de matriz libera fármacos solubles en ácido mediante la difusión y pH en ácido y mediante desintegración en niveles nominalmente de aproximadamente 5.0 o más. Los agentes de la presente invención pueden ser formulados en los sistemas de liberación de control dirigidos activado por pH que se describe en la Publicación de WO04052339. Los agentes de la presente invención pueden ser formulados de acuerdo con la metodología descrita ya sea en la Publicación WO03105812 (polímeros hidratables extruidos); WO0243767 (translocadores membrana disociables por enzima); WO03007913 y WO03086297 (sistemas mucoadhesivo); WO02072075 (formulación laminada de bicapa que comprende un agente de disminución de pH y un aumentador de absorción); WO04064769 (péptidos anidados); WO05063156 (suspensión de lípidos sólidos con propiedades pseudotrópicas y/o tixotrópicas al momento de la fundición); WO03035029 y WO03035041 (formas de dosificación de retención gástrica, erosionables); US5007790 y US5972389 (formas de dosificación de liberación sostenida); WO04112711 (composiciones de liberación prolongada oral); WO05027878, WO02072033, y WO02072034 (composiciones de liberación retardada con goma natural o sintética); WO05030182 (formulaciones de liberación controlada con un rango ascendente de liberación); WO05048998 (sistema de microencapsulación); Patente Norteamericana No. 5,952, 314 (biopoli mer); US5108758 (suministro de matriz de amilasa glaciada); US 5840860 (suministro a base de almidón modificado). JP1 0324642 (sistema de suministro que comprende quitosán y material de resistencia gástrica tal como gliadina de trigo o zeina); US5866619 y US6368629 (polímero que contiene sacárido); US 6531152 (describe un sistema de suministro de fármacos que contiene un centro soluble en agua (pectinato Ca u otros polímeros insolubles en agua) y otros recubrimientos de estallido (por ejemplo, polímero hídrofóbico -Eudragrit)); US 6234464; US 6403130 (recubrimiento con polímero que contiene caseína y metoxipectina de alto nivel; WO0174175 (producto de reacción Maillard); WO05063206 (formulación de incremento de solubilidad); WO04019872 (proteína de transferencia de fusión ). Los agentes de la presente invención pueden ser formulados utilizando tecnología de sistema de retención gastrointestinal (GIRES; Merrion Pharmaceuticals). GIRES comprende una forma de dosificación de liberación controlada dentro de una cavidad inflable, la cual se coloca en una cápsula de fármaco para administración oral. Al momento de la disolución de la cápsula, el sistema de generación de gas infla la cavidad en el estómago en donde es retenida durante 16 a 24 horas, todo el tiempo liberando agentes de la presente invención.

Los agentes de la presente invención pueden ser formulados en un aparato osmótico que incluye los descritos en las Patentes US4503030, US5609590 y US5358502. La patente US4503030, describe un aparato osmótico para suministrar un fármaco a ciertas regiones de pH del gastrointestinal. Más particularmente, la presente invención de refiere a un aparato osmótico que comprende una pared formada de una composición sensible a pH semi-permeable que rodea un compartimento que contiene un fármaco, con un pasaje a través de la pared que conecta el exterior del aparato con el compartimento. El aparato suministra el fármaco en un rango controlado en la región del tracto gastrointestinal que tiene un pH menor a 3.5, y el aparato se auto-destruye y libera todo su fármaco en la región del tracto gastrointestinal que tiene un pH mayor a 3.5, proporcionando de esta forma una disponibilidad total para la absorción del fármaco. Las Patentes Norteamericanas Nos. 5,609,590 y 5,358,502, describen un aparato de ráfaga osmótica para suministrar un agente benéfico a un ambiente acuoso. El aparato comprende un agente benéfico y un osmoagente rodeado al menos en parte por una membrana semi-permeable. El agente benéfico también puede funcionar como el osmoagente. La membrana semi-permeable es permeable al agua y sustancialmente impermeable al agente benéfico y osmoagente. Se adhieren medios de activación a la membrana semi-permeable (por ejemplo, une dos mitades de cápsula). El medio de activación se activa a través de un pH de 3 a 9 y activa el suministro eventual, aunque repentino del agente benéfico. Estos aparatos permiten la liberación activada por pH del centro del agente benéfico en la forma de un bolo mediante ráfaga osmótica. Los agentes de la presente invención pueden ser formulados con la misma descrita en la Patente Norteamericana No. 5,316, 774 la cual describe una composición para la liberación controlada de una sustancia activa que comprende una matriz de partículas poliméricas, en donde cada partícula define una red de poros internos. Esta sustancia activa queda atrapada dentro de la red de poros junto con un agente de bloqueo que tiene características físicas y químicas seleccionadas para modificar el rango de liberación de la sustancia activa de la red de poros internos. En una modalidad, los fármacos pueden ser suministrados en forma selectiva utilizando un material entérico como el agente de bloqueo. El material entérico permanece intacto en el estómago aunque se degrada bajo las condiciones de pH de los intestinos. En otra modalidad, la formulación de liberación sostenida emplea un agente de bloqueo, el cual permanece estable bajo las condiciones esperadas del ambiente al cual será liberada la sustancia activa. El uso de materiales sensibles al ph solos para lograr el suministro específico del sitio, es difícil debido a que se carece del agente benéfico antes del momento de suministro al sitio de liberación y es difícil lograr lapsos largos antes de la liberación del ingrediente activo después de la disposición al pH alto (debido a una rápida disolución o degradación de los materiales sensibles al pH). Los agentes también pueden ser formulados en un sistema híbrido que combina materiales sensibles al pH y sistemas de suministro osmótico. Estos aparatos híbridos proporcionan el inicio retardado de la liberación sostenida del agente benéfico. En un aparato, una matriz ó recubrimiento sensible al pH se disuelve liberando aparatos osmóticos que proporcionan liberación sostenida del agente benéfico, ver las Patentes Norteamericanas Nos. 4,578, 075, 4,681, 583, y 4,851, 231. Un segundo aparato consiste en un recubrimiento semi-permeable elaborado de una combinación de polímeros de un material insoluble y un material sensible al pH. Conforme incrementa el pH, incrementa la permeabilidad o recubrimiento, incrementando el rango de liberación del agente benéfico, ver las Patentes Norteamericanas Nos. 4,096, 238,4, 503,030, 4, 522, 625, y 4,587, 117. Los agentes de la presente invención pueden ser formulados en terpolímeros de acuerdo con la Patente Norteamericana No. 5,484, 610 la cual describe terpolímeros que son sensibles al pH y a la temperatura, que son transportadores útiles para llevar a cabo agentes bioactivos a través de los jugos gástricos del estómago en una forma protegida. Los terpolímeros se expanden en el pH fisiológico alto del tracto gastrointestinal, originando la liberación de los agentes bioactivos dentro del intestino. Los terpolímeros son lineales y están elaborados del 35 a 99 % en peso de un componente sensible a la temperatura, el cual imparte al terpolímero propiedades LCST (temperatura de solución crítica inferior) debajo de las temperaturas corporales, 1 a 30% en peso de un componente sensible al pH que tiene un pKa dentro del rango de 2 a 8 que funciona a través de ionización o desionización de grupos de ácido carboxílico para evitar que el agente bioactivo se pierda, en un pH bajo, pero permita que el agente bioactivo se libere en un pH fisiológico de aproximadamente 7.4 y un componente hidrofóbico que estabilice el LGST debajo de temperaturas corporales y compense los efectos del agente bioactivo en los terpolímeros. Los terpolímeros proporciona una carga de agente bioactivo segura, un procedimiento simple para fabricación de forma de dosificación y el terpolímero funciona como un transportador protector en el ambiente ácido del estómago, y también protege a los agentes bioactivos de enzimas digestivas hasta que el agente bioactivo es liberado en el tracto gastrointestinal. Los agentes de la presente invención pueden ser formulados en polímeros sensibles al pH de acuerdo con los descritos en la Patente Norteamericana No. 6,103,865. La Patente Norteamericana No. 6, 103,865 incluye polímeros sensibles l pH que contienen grupos de sulfonamida, los cuales pueden ser cambiados en propiedades físicas, tales como capacidad de expansión y solubilidad, dependiendo del pH y los cuales pueden ser aplicados a un sistema de suministro de fármacos, bio-material , sensor y similares, y un método de preparación del mismo. Los polímeros sensibles al pH se preparan mediante introducción de grupos de sulfonamida, varios en pKa, a grupos hidrofiíicos de polímeros ya sea a través de acoplamiento a los grupos hidrofiíicos de polímeros, tales como acrilamida, ?,?-dimetilacrilamida, ácido acrílico, N-isopropilacrilamida y similares o copolimerización con otros monómeros polímerizables. Estos polímeros sensibles al pH pueden tener una estructura de polímero lineal, copolímero insertado, hidrogel o polímero de red de inter-penetración. Los agentes de la presente invención pueden ser formulados de acuerdo Patente Norteamericana No. 5,656,292 la cual describe una composición para la liberación controlada dependiente de pH o regulada por el p.H de ingredientes activos, especialmente fármacos. La composición consiste en una mezcla compactable del ingrediente activo y moléculas de almidón sustituidas con residuos de acetato y dicarboxilato. El ácido de dicarboxilato preferido es succinato. El grado de sustitución promedio del residuo de acetato es de al menos 1 y 0. 2-1.2 para el residuo de dicarboxilato. Las moléculas de almidón pueden tener los residuos de acetato y dicarboxilato adherido al mismo esqueleto de la molécula de almidón o adheridos a esqueletos de molécula de almidón separados. La presente invención también describe un método para preparar los dicarboxilatos de acetato de almidón mediante trans-esterificación o mezclado de los acetatos de almidón y dicarboxilatos de almidón, respectivamente. Los agentes de la presente invención pueden ser formulados de acuerdo con los métodos descritos en las Patentes Norteamericanas Nos. 5,554, 147,5, 788, 687, y 6,306, 422 las cuales describen un método para la liberación controlada de un agente biológicamente activo en donde el agente es liberado de la matriz de polímero hidrofóbica, sensible al pH. La matriz de polímero se expande cuando el ambiente llega un pH 8.5, liberando el agente activo. Un polímero de comonómeros hidrofóbicos y débilmente ácidos se describe para utilizarse en el sistema de liberación controlada. Asimismo se describe una modalidad específica en la cual se puede utilizar el sistema de liberación controlada. El polímero sensible al pH se recubre sobre un catéter de látex utilizado en cateterización uretral. Un catéter de uretra recubierto con un polímero sensible al pH, que tiene un antibiótico o inhibidor de urea atrapado dentro de su matriz, liberará el agente activo cuando se exponga a orina con pH alto. Los agentes de la presente invención pueden ser formulados en/con polímeros de bioadhesivo de acuerdo la Patente Norteamericana No. 6,365, 187. Los polímeros de bioadhesivo en la forma de, o como un recubrimiento en, microcápsulas que contienen fármacos o sustancias bioactivas que pueden servir para propósitos terapéuticos, o de diagnóstico en enfermedades del tracto gastrointestinal, se describe en la Patente Norteamericana No. 6,365,187. Las microesferas poliméricas todas tienen una fuerza adhesiva de al menos 11 mN/cm2 (110 N/m2). Las técnicas para fabricación de esferas de bioadhesivo, así como un método para medir las fuerzas de bioadhesivo entre microesferas y segmentos seleccionados del tracto gastrointestinal in vitro también son descritas. Este método cuantitativo proporciona un medio para establecer una correlación entre la naturaleza química, la morfología de superficie y las dimensiones de las microesferas cargadas con fármaco por una parte, y fuerzas bioadhesivas por otra parte, permitiendo la clasificación de los materiales más prometedores de un grupo relativamente grande de polímeros naturales y sintéticos los cuales, desde un punto de vista teórico, deben ser utilizados para elaborar microesferas de bioadhesivo. Las soluciones de medicamento en solución salina amortiguada y vehículos similares se emplean comúnmente para generar un aerosol en un nebulizador. Los nebulizadores siempre se operan sobre principio de Bernoulli y emplean una corriente de aire u oxígeno para generar las partículas de rocío.

Los nebulizadores más complejos emplean ultrasonido para crear las partículas de rocío. Ambos tipos son bien conocidos en la técnica y se describen en libros de texto de farmacia estándar tales como Sprowls' American Pharmacy y Remington's The Science y Practice de Pharmacy. Otros aparatos para generar aerosoles emplean gases comprimidos, normalmente hidrofluorocarbonos y clorofluorocarbonos, los cuales se mezclan con el medicamento y cualesquiera excipientes necesarios en un contenedor presurizadó, estos aparatos se describen de igual manera en libros de texto estándares tales como Sprowls y Remington. Los agentes pueden ser un ácido o base libre, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los sólidos pueden ser dispersos inmediatamente antes de la administración o anteriormente. En algunas circunstancias las preparaciones incluyen conservadores para evitar el crecimiento de microorganismos. Las formas farmacéuticas adecuadas para inyección pueden incluir soluciones acuosas u orgánicas estériles o dispersiones que incluyen, por ejemplo, agua, un alcohol, un solvente orgánico, un aceite u otro solvente o dispersante (por ejemplo, glícerol, propilenglicol, polietilenglicol, y aceites vegetales). Las formulaciones pueden contener antioxidantes, amortiguadores, bacteriostatos y solutos que convierten la formulación ¡sotónica con la sangre del receptor proyectado, y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir, agentes de suspensión, solubilizadores, agentes de engrosamiento, estabilizadores y conservadores. Los agentes farmacéuticos pueden ser esterilizados mediante esterilización de filtro o a través de otros medios adecuados. El agente puede ser fusionado a inmunoglobulinas o albúmina, o incorporarse en un liposoma para mejorar la vida media. El agente también puede ser conjugado a cadenas de polietilenglicol (PEG). Los métodos para pegilación y formulaciones adicionales que contienen conjugados de PEG (por ejemplo, hidrogeles a base de PEG, liposomas modificados con PEG) o se pueden encontrar en la Publicación de Harris y Chess, .Nature Reviews Drug Discovery 2: 214-221 y las referencias ahí mencionadas. Los agentes también pueden ser modificados con grupos alquilo (por ejemplo, grupos alquilo de cadena recta o ramificada C1-C20); radicales de ácido graso; y combinaciones de PEG, grupos alquilo y radicales de ácido grasos (ver Patente Norteamericana No. 6,309,633; Soltero y asociados, 2001 (nnovations en Pharmaceutical Technology 106-110). El agente puede ser administrado a través de un vehículo de suministro de nanoquelato o cocleato (BioDelivery Sciences International). Los agentes pueden ser suministrados en forma transmucosa (por ejemplo, a través de una superficie mucosa tal como la vagina, ojos o nariz) utilizando formulaciones tales como las que se describen en la Patente Norteamericana No. 5,204,108.

Los agentes pueden ser formulados en microcápsulas tal como se describe en la Publicación WO 88/01165. El agente puede ser administrado en forma intraoral utilizando la formulaciones que se describen en la Patente Norteamericana No. 20020055496, Publicación WO 00/47203, y Patente Norteamericana No. 6,495,120. El agente puede ser suministrado utilizando formulaciones de nanoemulsión que se describe en la Publicación WO 01/91728A2. Formulaciones de liberación controlada En general, se puede proporcionar la liberación controlada de los agentes aquí descritos, a través del uso de una amplia variedad de transportadores poliméricos y sistemas de liberación controlada incluyendo matrices erosionables y no erosionadles, aparatos de control osmótico, varios aparatos de depósito, recubrimientos entéricos y aparatos de control de multíparticulado. Los aparatos de matriz son un aparato común para controlar liberación de diversos agentes. En dichos aparatos, los agentes aquí descritos se presentan con una dispersión dentro de la matriz de polímero, y normalmente se forman mediante la compresión de una mezcla de polímero/fármaco o mediante disolución o fundición. Las propiedades de liberación o dosificación de estos aparatos pueden depender de la solubilidad del agente en la matriz de polímero, o en el caso de matrices porosas, la solubilidad en la solución de sumidero dentro de la red de poros, y la tortuosidad de la red. En un caso, cuando ser utiliza una matriz polimérica erosionable, la matriz inbebe agua y forma un gel expandido acuoso que atrapa el agente. La matriz posteriormente se erosiona, expande, desintegra o disuelve en forma gradual en el tracto Gl controlando de esta forma la liberación de uno o más de los agentes aquí descritos. En aparatos no razonables, el agente es liberado mediante difusión a través de una matriz inerte. Los agentes aquí descritos pueden ser incorporados en un aparato de liberación controlada mediante matriz polimérica erosionable o no erosionable. Por el término matriz erosionable, se entiende erosionable acuosa, expandible en agua o soluble acuosa en el sentido de ser ya sea erosionable o expandible o disolvible en agua pura o requiriendo la presencia de un ácido o base para ionizar la matriz polimérica lo suficiente para originar la erosión o disolución. Cuando se contacta con el ambiente acuoso de uso, la matriz polimérica erosionable embebe agua y forma un gel expandible acuoso o matriz que atrapa el agente aquí descrito. La matriz expandida acuosa se erosiona, expande, desintegra o disuelve gradualmente en el ambiente de uso, controlando de esta forma la liberación de un compuesto aquí descrito al ambiente de uso. La matriz polimérica erosionable en la cual se puede incorporar un agente aquí descritos puede ser descrita generalmente como un grupo de excipientes que son mezclados con el agente después de su formación, ya que cuando se contactan con el ambiente acuoso de uso, embebe agua y forma un gel expandida con agua o matriz que atrapa la forma de fármaco. La liberación de fármaco puede ocurrir a través de una variedad de mecanismos, por ejemplo, la matriz se puede desintegrare o disolver desde los alrededores de las partículas o granulos del agente, o el agente se puede disolver en la solución acuosa inbebida y difuminarse desde la tableta, cuentas o gránulos del aparato. Un ingrediente de esta matriz expandible en agua es el polímero expandible en agua, erosionable o soluble, el cual puede estar descrito generalmente como un osmopolímero, hidrogel o polímero expandible en agua. Dichos polímeros pueden ser lineales, ramificados o reticulados. Los polímeros pueden ser homopol ímeros o copolímeros. En ciertas modalidades, pueden ser polímeros sintéticos derivados de vinil, acrilato, metacrilato, uretano, éster y monómeros de óxido. En otras modalidades, pueden ser derivados de polímeros que ocurren naturalmente tale como polisacáridos (por ejemplo, quitina, quitosán, dextrano y pululan; goma agar, goma arábiga, goma karaya, goma de frijol soya, goma tragacanto, carragenas, goma gatti, goma guar, goma xantan y escleroglucano), almidones (por ejemplo, dextrina y maltodextrina), coloides hidrofílicos (por ejemplo, pectina), fosfatidas (por ejemplo, lecitina), alginatos (por ejemplo, alginato de amonio, alginato de sodio, potasio o calcio, alginato de propilenglicol), gelatina, colágeno, y celulósicos. Los celulósicos son polímero de celulosa que han sido modificados mediante reacción de al menos una parte de los grupos hidroxilo en las unidades de repetición de sacáridos con un compuesto para formar un sustituyente enlazado por éster o enlazado por éter. Por ejemplo, la alquil celulosa celulósica tiene un sustituyente de etilo enlazado por éter adherido a la unidad de repetición de sacárido, en tanto que el acetato de celulosa celulósica tiene un sustituyente de acetato enlazado por éster. En ciertas modalidades, los celulósicos de matriz erosionable comprenden celulósicos solubles en agua y erosionables en agua que pueden incluir, por ejemplo, etilcelulosa (EC), metiletilcelulosa (MEC), carboximetilcelulosa (CMC), CMEC, hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilcelulosa (HPC), acetato de celulosa (CA), propionato de celulosa (CP), butirato de celulosa (CB), butirato de acetato de celulosa (CAB), CAP, CAT, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), HPMCP, HPMCAS, trimelitato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAT), y etilhidroxietilcelulosa (EHEC). En ciertas modalidades, los celulósicos comprenden varios grados de baja viscosidad (MW menor o igual a 50,000 daltons, por ejemplo, el Dow Methocel™ series E5, E15LV, E50LV y K100LY) y alta viscosidad (MW mayor a 50,000 daltons, por ejemplo, E4MCR, E10MCR, K4M, K15M y K100M y la serie Methocel™ K) HPMC. Otros tipos comercialmente disponibles de HPMC incluyen las series Shin Etsu Metolose 90SH. La elección del material de matriz puede tener un gran efecto en la concentración máxima del fármaco colocada por el aparato, así como el mantenimiento de una alta concentración de fármaco. El material de matriz puede ser un polímero de aumento de concentración, por ejemplo tal como se define en la Publicación WO05/011634. Otros materiales útiles tal como el material de matriz erosionable incluyen, pero no se limitan a, pululan. polivinilpirrolidona, alcohol polivin ílico, acetato de polivinilo, ésteres de ácido graso de glicerol, poliacrilamida, ácido poliacrílico, copolímeros de ácido etacrílico o ácido metacrílico (EUDRAGITO, Rohm America, Inc., Piscataway, Nueva Jersey) y otros derivados de ácido acrílico tales como homopol ímeros y copolímeros de butilmetacrilato, metilmetacrilato, etilmetacrilato, etilacrilato, (2-dimetilaminoetil) metacrilato, y cloruro de (trimetilaminoetil) metacrilato. El polímero de matriz erosionable puede contener una alta variedad de los mismos tipos de aditivos y excipientes conocidos en las artes farmacéuticas, incluyendo osmopol ímeros, osmagenes, agentes de aumento o retardo de solubilidad y excipientes que promueven la estabilidad o procesamiento del aparato. Como alternativa, los agentes de la presente invención pueden ser administrados mediante, o incorporarse en, un aparato de matriz no erosionable. En dichos aparatos, se describe un agente descrito en la presente invención en una matriz inerte. El agente liberado mediante difusión a través de la matriz inerte. Los ejemplos de materiales adecuados para la matriz inerte incluyan plásticos insolubles (por ejemplo copolímeros de acrilato de metilo- metacrilato de metilo, cloruro de polivinilo, polietileno), polímeros hidrof ílicos (por ejemplo, etilcelulosa, acetato de celulosa, polivinilpirrolidona reticulada (también conocido como crospovidona)), y componentes grasos (por ejemplo, cera de carnauba, cera microcristalina, y triglicéridos). Dichos aparatos se describe en la Publicación de Remington: The- Science y Practice de Pharmacy, 20° edición (2000). Los aparatos de liberación controlada por matriz pueden combinarse preparando un agente aquí descrito y otros excipientes juntos, y posteriormente formando la mezcla en una tableta, cápsula, pildora u otro aparato formado mediante fuerzas de compresión. Dichos aparatos comprimidos pueden formarse utilizando cualquiera de una amplia variedad de prensas utilizadas en la fabricación de aparatos farmacéuticos. Los ejemplos incluyen prensas de un solo golpe, prensas de tabletas giratorias, y prensas de tabletas giratorias de capas múltiples, las cuales son bien conocidas en la técnica. Ver por ejemplo la Publicación de Remington: The Science y Practice de Pharmacy, 20° Edición, 2000. El aparato comprimido puede tener cualquier forma, incluyendo redonda, ovalada, o blanda, cilindrica, o triangular. Las superficies superiores e inferiores del aparato comprimido pueden ser planas, redondas cóncavas o convexas. En ciertas modalidades, cuando se forma mediante compresión, el aparato tiene una resistencia de al menos 5 Kiloponds (Kp)/cm2 (por ejemplo, al menos 7 Kp/cm2). La resistencia es la fuerza de fractura, también conocida como la dureza de la tableta requerida para fracturas una tableta formada de los materiales, dividida entre el área de sección transversal máxima de la tableta normal para dicha fuerza. La fuerza de fractura puede medirse utilizando un probador Schieuniger Tablet Hardness Téster, Modelo 6D. La fuerza de compresión requerida para lograr esta fuerza dependerá del tamaño de la tableta, que generalmente será mayor a aproximadamente a 5 kP/cm2. La friabilidad es una medida bien conocida de la resistencia de un aparato a la abrasión de la superficie que mide la pérdida de peso en porcentaje después de someter el aparato a un procedimiento de agitación estandarizado. Los valores de friabilidad de 0.8 a 1.0% son considerados que constituyen el límite superior de aceptabilidad. Los aparatos que tienen una fuerza mayor a 5 kP/cm2 generalmente son muy robustos, teniendo una friabilidad menor a 0. 5%. Otros métodos para formar aparatos de liberación controlados por matriz son bien conocidos en la técnica farmacéutica. Ver por ejemplo la Publicación de Science y Practice de Pharmacy, 20° Edición, 2000. Tal como se observó anteriormente, los agentes aquí descritos también pueden ser incorporados en un aparato de control osmótico. Dichos aparatos incluyen generalmente un centro que contiene uno o más agentes tal como se describe en la presente invención y un recubrimiento permeable al agua, sin disolución y sin erosión que rodea el centro que controla el influjo de agua en el centro procedente de un ambiente de uso acuoso, para originar de esta forma la liberación del fármaco mediante la extrusión de parte o todo el centro al ambiente de uso. En ciertas modalidades, el recubrimiento es polimérico, permeable-acuoso, y tiene al menos una puerta de suministro. El centro del aparato osmótico incluye opcional mente un agente osmótico que actúa para embeber agua del ambiente circundante a través de dicha membrana semi-permeable. El agente osmótico contenido en el centro de este aparato puede ser un polímero hidrofílico que se expande en un ambiente acuoso o puede ser un osmogen, también conocido como osmoagente. La presión se genera dentro del aparato lo cual fuerza al agente(s) fuera del aparato a través de un orificio (de un tamaño diseñado para minimizar la difusión de solución reducida) evitando al mismo tiempo la acumulación de una cabeza de presión hidrostática . Los agentes osmóticos crean una fuerza de conducción para el transporte de agua desde el ambiente de uso hasta el centro del aparato. Los agentes osmóticos incluyen pero no se limitan a polímeros hidrofílicos que se expanden en agua, y osmogenes (u osmoagentes). Por lo tanto, el centro puede incluir polímeros hidrofílicos que se pueden expander en agua, tanto iónicos como no iónicos, con frecuencia requeridos como osmopol ímeros e hidrogeles. La cantidad de polímeros hidrofílicos que se pueden expander en agua presentes en el núcleo pueden fluctuar aproximadamente 5 a aproximadamente 80% en peso (incluyendo por ejemplo, 10 al 50% en peso). Los ejemplos sin limitación de materiales del centro incluyen polímeros de vinilo y acrílico hidrofílicos, polisacá ridos tal.es como alginato de calcio, óxido de polietileno (PEO), polietilenglicol (PEG), pol ipropilenglicol (PPG), pol i (2-hidroxietilmetacrilato), ácido poli(acrílico), ácido poli(metacrílico), polivinilpirrolidona (PVP) y PVP reticulado, alcohol polivinílico (PVA), copolímeros PVA/PVP y copolímeros PVA/PVP con monómeros hidrofóbicos tales como metacrilato de metilo, acetato de vinilo, y similares, poliuretanos hidrofílicos que contienen bloques PEO grandes, croscarmelosa de sodio, carragena, hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), carboximetilcelulosa (CMC) y carboxietilcelulosa (CEC), alginato de sodio, policarbofil , gelatina, goma xantan, y glucolato de almidón de sodio. Otros materiales incluyen hidrogeles que comprenden redes de interpenetración de polímeros que pueden ser formados mediante la adición o mediante polimerización por condensación, cuyos componentes pueden comprender monómeros hidrofílicos e hidrofóbicos, tales como los mencionados anteriormente. Los polímeros hidrofílicos que se pueden expandir en agua incluyen pero no se limitan a PEO, PEG, PVP, croscarmelosa de sodio, HPMC, glucolato de almidón de sodio, ácido poliacrílico y versiones reticuladas o mezclas de los mismos. El centro también puede incluir un osmogen (u osmagente). La cantidad de osmogen presente en el centro puede fluctuar desdé aproximadamente 2 hasta aproximadamente 70% en peso (incluyendo, por ejemplo, de 10 a 50% en peso). Las clases típicas de osmoagentes adecuados son ácidos orgánicos solubles en agua, sales y azúcares que tienen la capacidad de inbeber agua para efectuar de esta forma un gradiente de presión osmótica a través de la barrera del recubrimiento circundante. Los osmogenes útiles típicos, incluyen pero no se limita a sulfato de magnesio, cloruro de magnesio, cloruro de calcio, cloruro de sodio, cloruro de litio, sulfato de potasio, carbonato de sodio, sulfito de sodio, sulfato de litio, cloruro de potasio, sulfato de sodio, manitol, xilitol, urea, sorbitol, inositol, rafinosa, sacarosa, glucosa, fructosa, lactosa, ácido cítrico, ácido succínico, ácido tartárico, y mezclas de los mismos. En ciertas modalidades, el osmogen es glucosa, lactosa, sacarosa, manitol, x i I i t o I , cloruro de sodio, incluyendo combinaciones de los mismos. El centro puede incluir una amplia variedad de aditivos y excipientes que aumentan el desempeño de la forma de dosificación o que promueven estabilidad, elaboración de tabletas o procesamiento. Dichos aditivos de excipientes incluyen auxiliares de generación de tabletas. Tensoactivos, polímeros solubles en agua, modificadores de pH, rellenadores, enlazadores, pigmentos, desintegrantes, antioxidantes, lubricantes y saborizantes. Los ejemplos de aditivos y excipientes sin limitación incluyen pero no se limitan a los descritos en cualquier parte en la presente invención, así como celulosa microcristalina, sales metálicas de ácidos (por ejemplo, estearato de aluminio, estearato de calcio, estearato de magnesio, estearato de sodio, estearato de zinc), agentes de control de pH (por ejemplo, amortiguadores, ácidos orgánicos, sales de ácido orgánico, bases orgánicas e inorgánicas), ácidos grasos, hidrocarburos y alcoholes graso (por ejemplo, ácido esteárico, ácido palmítico, parafina líquida, alcohol estearílico, y palmitol), ásteres de ácido graso (por ejemplo, estearatos de glicerilo (mono- y di-), triglicéridos, éster de glicerilo (palmiticoesteárico), ésteres de sorbitano (por ejemplo, monoestearato de sorbitano, monoestearato de sacarosa, monopalmitato de sacarosa, fumarato estearil de sodio), ésteres de sorbitano de polioxietileno), tensoactivos (por ejemplo, sulfatos alquilo (por ejemplo, sulfato laurilo de sodio, sulfato laurilo de magnesio), polímeros (por ejemplo, polietilenglicoles, polioxietilenglicoles, polioxieti leño, éteres de polioxipropileno, incluyendo copolímeros de los mismos), politetrafluoroetileno), y materiales inorgáncos (por ejemplo, talco, calcio fosfato), ciclodextrinas, azúcares (por ejemplo, lactosa, xilitol), glucolato de almidón de sodio). Los ejemplos de desintegrantes sin limitación son glucolato de almidón de sodio (por ejemplo, Explotab™ CLV, (celulosa microcristali na (por ejemplo, Avicel™), celulosa silicificada microcristalina (por ejemplo, ProSolv™), sodio de croscarmelosa (por ejemplo, Ac-Di-Sol "). Cuando el agente descrito en la presente invención es una dispersión amorfa sólida formada a través de un proceso del solvente, dichos aditivos pueden ser agregados directamente a la solución de secado por rocío cuando se forma un agente aquí descrito/dispersión de polímero de aumento de concentración, de modo que el aditivo sea disuelto o suspendido en la solución en la forma de una pasta. Como alternativa, dichos aditivos pueden agregarse después del proceso de secado con rocío para ayudar a la formación del aparato de liberación controlada final . Un ejemplo sin limitación de un aparato osmótico consiste en una o más capas de fármacos que contienen un agente aquí descrito, tal como una dispersión de fármaco/polímero amorfo sólido, y una capa de expansión que comprende un polímero que se expande en agua, con un recubrimiento, que rodea la capa de fármaco y la capa que se expande con agua. Cada capa puede contener otros excipientes tales como auxiliares de generación de tabletas, osmoagentes, tensoactivos , polímeros solubles en agua y polímeros expandibles en agua. Dichos aparatos de suministro osmótico pueden ser fabricados en varias geometrías incluyendo bicapa (en donde el centro comprende una capa de fármaco y una capa de expansión adyacente a cada una de las otras), tricapa (en donde el centro comprende una capa de expansión emparedada entre dos capas de fármaco) y concéntrica (en donde el centro comprende un agente de expansión central rodeado por la capa de fármaco). El recubrimiento de dicha tableta comprende una membrana permeable al agua, aunque sustancialmente impermeable a fármacos y excipientes contenidos en los mismos. El recubrimiento contiene uno o más pasos o puertas de salida en comunicación con la capa(s) que contiene fármaco para la administración del agente de fármaco. La capa(s) que contiene fármaco del centro contiene el agente de fármaco (incluyendo osmoagentes y polímeros solubles en agua hidrofílicos opcionales) aunque la capa de expansión consiste en un hidrogel expandible, con o sin agentes osmóticos adicionales. Cuando se coloca en un medio acuoso, la tableta embebe agua a través de la membrana causando que el agente forme un agente acuoso suministrable, y originando que la capa de hidrogel se expanda y empuje contra el agente que contiene fármaco, forzando el agente fuera del paso de salida. El agente se puede expandir, ayudando a empujar el fármaco fuera del pasaje. El fármaco puede ser suministrado desde este tipo de sistema de suministro, ya sea disuelto o dispersado en el agente que esta siendo expulsado del paso de salida. El rango de suministro del fármaco se controla mediante factores tales como la permeabilidad y grosor del recubrimiento, la presión osmótica de la capa que contiene fármaco, el grado de hidrofilicidad de la capa de hidrogel, y el área de la superficie del aparato. Los expertos en la técnica apreciarán que el incremento del grosor del recubrimiento reducirá el rango de liberación, aunque cualesquiera de los siguientes incrementará el rango de liberación: incrementa la permeabilidad del recubrimiento; incrementar la hidrofilicidad de la capa de hidrogel; incrementar la presión osmótica de la capa que contiene fármaco; o incrementar el área de superficie del aparato. Otros materiales útiles en la formación que contiene fármaco, además del agente aquí descrito, incluyen HPMC, PEO y PVP y otros transportadores farmacéuticamente aceptables. Además, los osmagentes tales como azúcares o sales, incluyendo pero no sin limitarse a sacarosa, lactosa, xilitol, manitol, o cloruro de sodio, pueden ser agregados. Los materiales que son útiles para formar la capa de hidrogel incluyen CMC de sodio, PEO (por ejemplo, polímeros que tiene un peso molecular promedio de desde aproximadamente 5,000,000 hasta aproximadamente 7,500,000 daltons), poli (ácido acrílico), sodio (poliacrilato), croscarmelosa de sodio, glucolato de almidón de sodio, PVP, PVP reticulado, y otros materiales hidrofílicos de peso molecular alto. En el caso de una geometría de bicapa, la puerta(s) de suministro o pasaje(s) de salida puede ser localizado en la parte lateral de la tableta que contiene el agente de fármaco o puede estar en ambos lados de la tableta, o incluso en el borde de la tableta, para conectar tanto la capa del fármaco como la capa de expansión con el exterior del aparato. El pasaje(s)= de salida puede producirse a través de medios mecánicos o mediante perforación láser, creando una región difícil de recubrir en las tableta a través del uso de herramentaje especial durante la compresión de tabletas o a través de otros medios. El aparato osmótico también puede ser elaborado con un centro homogéneo rodeado por un recubrimiento de membrana semi-permeable, tal como en la Patente US3845770. El agente aquí descrito puede ser incorporado en un centro de tableta y se puede aplicar un recubrimiento de membrana semipermeable a través de técnicas de recubrimiento de tabletas convencionales, tales como las que utilizan un recubridor de sartén. Posteriormente puede formar un pasaje de suministro de fármaco en este recubrimiento, perforando un agujero en el recubrimiento ya sea a través del uso de un medio láser o un medio mecánico. Como alternativa, este agente puede ser formado rompiendo una parte de recubrimiento o creando una región en la tableta que sea difícil de recubrir, tal como se describió anteriormente. En una modalidad, un aparato osmótico comprende: (a) un centro comprimido de capa simple que comprende: (i) un agente aquí descrito, (ii) una hidroxietilcelulosa, y (iii) un osmoagente, en donde la hidroxietilcelulosa se encuentra en el centro desde aproximadamente 2.0% hasta aproximadamente 35% en peso y el osmoagente se encuentra desde aproximadamente 15% hasta aproximadamente 70% en peso; (b) una capa permeable al agua que rodea el centro; y (c) de al menos un pasaje dentro de la capa permeable al agua (b) para suministrar el fármaco a un ambiente fluido que rodea la tableta. En ciertas modalidades, el aparato se forma de modo que la proporción de área de superficie a volumen (de una tableta que se expande con agua) sea mayor a 0.6 mm"1 (incluyendo, por ejemplo, mayor a 1.0 mm 1). El pasaje que conecta el centro con el ambiente fluido puede ser situado a lo largo del área de la banda de la tableta. En ciertas modalidades, la forma es una forma oblonga en donde la proporción de los ejes de herramentaje de la tableta, es decir, los ejes mayores y menores que definen la forma de tableta tienen entre 1.3 y 3 (incluyendo, por ejemplo, entre 1.5 y 2.5). En una modalidad, la combinación del agente aquí descrito y el osmoagente tienen una ductilidad promedio de aproximadamente 100 hasta aproximadamente 200 Mpa, una fuerza a la tensión promedio de desde aproximadamente 0.8 hasta aproximadamente 2.0 Mpa, y un índice de fractura de desq uebrajamiento promedio menor a aproximadamente 0.2. El centro de capa simple puede incluir opcionalmente un desintegrante, un aditivo de aumento de biodisponibilidad y/o un excipiente, transportador o diluyente farmacéuticamente aceptable. -En ciertas modalidades, es deseable la entrada de partículas de agentes aquí descritos en el fluido de extrusión durante la operación de dicho aparato osmótico. Para las partículas que ingresarán, la forma de fármaco del agente es dispersada en el fluido antes de que las partículas tengan la oportunidad de asentarse en el centro de la tableta. Un medio para lograr esto es agregando un desintegrante que sirve para romper el centro comprimido con sus componente de particulado. Los ejemplos sin limitación de desintegrantes estándar incluyen materiales tales como glucolato de almidón de sodio (por ejemplo, Explotab™ CLV), celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel), celulosa silicificada microcristalina (por ejemplo, ProSolv™) y croscarmelosa de sodio (por ejemplo, Ac-Di-Sol™), y otros desintegrantes conocidos por los expertos en la técnica. Dependiendo de la formulación en particular, algunos desintegrantes trabajan mejor que otros. Diversos desintegrantes tienden a formar geles conforme se expanden con agua, obstaculizando de esta forma el suministro del fármaco procedente del aparato. Los desintegrantes sin gelatinización, sin expansión proporcionan una dispersión más rápida de las partículas del fármaco dentro del centro, conforme el agua ingresa al núcleo. En ciertas modalidades, los desintegrantes sin gelatinización, sin expansión son resinas, por ejemplo, resinas de intercambios de iones. En una modalidad, las resina es Amberlite™ IRP 88 (disponible en Rohm y Haas, Philadelphia, PA). Cuando se utiliza, el desintegrante se presenta en cantidades que fluctúan de aproximadamente 1-25% del agente del centro. Se agregan polímeros solubles en agua para mantener las partículas del agente suspendida dentro del aparato antes de que puedan ser suministradas a través del pasaje(s) (por ejemplo un orificio). Los polímeros de alta viscosidad son útiles para evitar el asentamiento. Sin embargo, el polímero en combinación con el agente se extruye a través del pasaje(s) bajo presiones relativamente bajas. A una presión de extrusión determinada, el rango de extrusión normalmente es lento con una viscosidad incrementada. Ciertos polímeros en combinación con partículas con el agente aquí descritos forman soluciones de viscosidad alta con agua, aunque todavía tienen la capacidad de ser extruidos de las tabletas con una porción relativamente baja. En contraste, los polímeros que tienen un peso molecular de promedio de peso bajo (< aproximadamente 300,000) no forman soluciones suficientemente viscosas dentro del centro de la tableta para permitir el suministro completo debido al asentamiento de las partículas. El asentamiento de las partículas es un problema cuando dichos aparatos se preparan sin polímeros agregados, lo cual conduce a un suministro de fármacos deficiente a menos que la tableta sea constantemente agitada para mantener las partículas sin asentamiento dentro del centro. El asentamiento también es problemático cuando las partículas son grandes y/o de alta densidad, de modo que incrementa el rango de asentamiento. En ciertas modalidades, los polímeros solubles en agua de dichos aparatos osmóticos no interactúan con el fármaco. En ciertas modalidades, el polímero soluble en agua es un polímero no iónico. Un ejemplo sin limitación de un polímero no iónico que forma soluciones que tienen alta viscosidad, que aún se puede extruir en presiones bajas es Natrosol™ 250H (hidroxietilcelulosa de alto peso molecular, disponible en Hercules I ncorporated , Aqualon División, Wilmíngton, DE; MW igual a aproximadamente 1 millón daltons y grado de polimerización igual a aproximadamente 3,700). Natrosol 250H™ proporciona un suministro de fármaco efectivo en concentraciones tan bajas como aproximadamente 3% en peso del centro cuando se combina con un osmoagente. Natrosol 250H™ NF es un éter de celulosa no iónico con alto grado de viscosidad que es soluble en agua caliente o fría. La viscosidad de una solución al 1% de Natrosol 250H utilizando un Brookfíeld LVT (30 rpm) a una temperatura de 25°C es de entre aproximadamente 1,500 y aproximadamente 2,500 cps. En ciertas modalidades, los polímeros hidroxietilcelulosa para utilizarse en estas tabletas osmóticas de monocapa tienen un peso molecular, promedio de peso de desde aproximadamente 300,000 hasta aproximadamente 1.5 millón. El polímero de hidroxietilcelulosa normalmente se encuentra en el centro en una cantidad de desde aproximadamente 2.0% hasta aproximadamente 35% en peso. Oro ejemplo de un aparato osmótico es una cápsula osmótica. La cubierta de la cápsula o la parte de la cubierta de la cápsula pueden ser semi-permeables. Posteriormente la cápsula puede ser rellenada a través de un polvo o líquido que consiste en un agente aquí descrito, excipientes que embeben agua para proporcionar un potencial osmótico y/o polímero que se expande en agua, u opcionalmente excipientes de solubilización. El centro de la cápsula también puede ser elaborado de modo que tenga una bicapa o agente de capas múltiples análogo a la bicapa, tricapa o geometrías concéntricas descritas anteriormente. Otra clase de aparato osmótico útil en la presente invención comprende tabletas que se expanden recubiertas, por ejemplo tal como se describe en la Patente EP378404. Las tabletas expandibles recubiertas comprenden un centro de tableta que comprende un agente aquí descrito y un material de expansión, preferentemente un polímero hidrofílico, recubierto con una membrana, la cual contiene agujeros o poros a través de los cuales, en el ambiente de uso acuoso, el polímero hidrofílico puede extruir y llevar el agente. Como alternativa, la membrana puede contener porosigenes solubles en agua poliméricos o debajo peso molecular. Los porosigenes se disuelven en el ambiente de uso acuoso, proporcionando poros a través de los cuales se puede extruir el polímero hidrofílico y el agente. Los ejemplos de porosigenes son polímeros solubles en agua tales como HPMC, PEG, y compuestos de bajo peso molecular tales como glicerol, sacarosa, glucosa, y cloruro de sodio. Además, los poros pueden formarse en el recubrimiento perforando agujeros en el recubrimiento utilizando un láser u otros medios mecánicos. En esta clase de aparatos osmóticos, el material de membrana puede comprender cualquier polímero que forme películas, incluyendo polímeros que son permeables o impermeables al agua, siempre que la membrana depositada en el centro de la tableta sea porosa o contenga porosigenes solubles en agua o posea un agujero microscópico para el ingreso de agua y la liberación del fármaco. Las modalidades de esta clase de liberación sostenida pueden también tener capas múltiples, tal como se describe por ejemplo en la patente EP378404. Cuando un agente aquí descrito es un líquido o aceite, dicha combinación de vehículo líquida, por ejemplo como la que se describe en la Publicación WO05/011634, el aparato de liberación controlado osmótica puede comprender una cápsula de gel suave o gelatina formada con una pared de compuesto y comprendiendo la formulación líquida en donde la pared comprende una capa de barrera formada sobre la superficie externa de la cápsula, y una capa expandible formada sobre la capa de barrera, y una capa semipermeable formada a través de la capa expandible. Una puerta de suministro conecta la formulación líquida con el ambiente de uso acuoso. Dichos aparatos, se describen, por ejemplo en las Patentes US6419952, US6342249, US5324280, US4672850, US4627850, US4203440, y US3995631. Los aparatos de liberación controlado osmóticos de la presente invención, también pueden comprender un recubrimiento. En ciertas modalidades, el recubrimiento del aparato de liberación controlada osmótica exhiben una o más de las siguientes características: es permeable al agua, tiene al menos una puerta para el suministro de fármaco, y no se disuelve y no se erosiona durante la liberación de la formulación de fármaco, de modo que el fármaco es suministrado en forma susta ncialmente total a través de la puerta(s) de suministro o poros, en forma opuesta al suministro principalmente mediante permeación a través del propio material de recubrimiento. Las puertas de suministro incluyen cualquier pasaje, abertura o poro ya sea elaborada en forma mecánica, mediante perforación láser, mediante formación de poros ya sea durante el proceso de recubrimiento in situ, durante uso o a través de ruptura durante uso. En ciertas modalidades, el recubrimiento se encuentra en en una cantidad que fluctúa de aproximadamente 5 a 30% en peso (incluyendo, por ejemplo, 10 a 20% en peso) en forma relativa al peso del centro. Una forma de recubrimiento es una membrana polimérica semipermeable que tiene la puerta(s) formada en la misma ya sea antes o durante el uso. El grosor de dicha membrana polimérica puede variar entre aproximadamente 20 y 800 pm (incluyendo, por ejemplo, entre aproximadamente 100 a 500 pm). El diámetro de de la puerta(s) de suministro generalmente puede fluctuar en tamaño de 0.1 a 3000 pm o más (incluyendo, por ejemplo, de aproximadamente 50 a 3000 pm de diámetro). Dicha puerta(s) puede formarse después del recubrimiento a través de medios mecánicos o perforación láser o puede formarse in situ mediante ruptura de los requerimientos; dicha ruptura puede ser controlada mediante incorporación intencional de una parte débil relativamente pequeña en el recubrimiento. Las puertas de suministro, también pueden ser formadas in situ mediante erosión de un tapón de material soluble en agua mediante ruptura de una parte más delgada del recubrimiento sobre una , indentación en el centro. Además, las puertas de suministro pueden ser formadas durante recubrimiento, como en el caso de los recubrimientos de membrana asimétrica del tipo descrito en las Patentes US5612059 y US5698220. La puerta de suministro puede ser formada in situ mediante ruptura de recubrimiento, por ejemplo, cuando se utiliza una recolección de cuentas que pueden ser esencialmente idénticas o de un agente variable. El fármaco es liberado principalmente de dichas cuentas después de la ruptura del recubrimiento, y después de la ruptura, dicha liberación puede ser gradual o relativamente repentina. Cuando la recolección de las cuentas tiene un agente variable, el agente puede ser elegido de modo que la ruptura de cuentas en varios momentos después de la administración, de cómo resultado la liberación general del fármaco que está siendo sostenido durante un tiempo deseado.

Los recubrimientos pueden ser densos, microporosos o asimétricos, teniendo una región más densa soportada por una región porosa gruesa tal como la que se describe en las Patentes US5612059 y US5698220. Cuando el recubrimiento es denso, el recubrimiento puede estar compuesto de un material permeable al agua. Cuando el recubrimiento es poroso, puede estar compuesto ya sea de un material permeable al agua o impermeable al agua. Cuando el recubrimiento está compuesto de un material impermeable al agua poroso, el agua se filtra a través de los poros del recubrimiento ya sea como un líquido o como un vapor. Los ejemplos sin limitación de aparatos osmóticos que utilizan recubrimientos densos incluyen los de las Patentes US3995631 y US3845770. Dichos recubrimientos densos son permeables al fluido externo tal como agua y pueden estar compuestos de cualesquiera de los materiales mencionados en estas patentes, así como otro polímeros permeables al agua conocidos en la técnica. Las membranas también pueden ser porosas, tal como se describe, por ejemplo, en las Patentes US5654005 y US5458887 o incluso ser formadas de polímeros resistentes al agua. La Patente US5120548 describe otros procesos adecuados para formar recubrimiento de una ejemplo de un polímero soluble en agua y un aditivo soluble en agua de percolar. Las membranas porosas también pueden ser formadas a través de la adición de formadores de poros tal como se describe en la Patente US4612008. Además, los recubrimientos permeables al vapor pueden incluso ser formados de materiales extremadamente hidrofóbicos tales como difluoruro de polietileno o polivinilideno de modo que cuando son densos, son esencialmente impermeables al agua , siempre que dichos recubrimientos sean porosos. Los materiales útiles para formar el recubrimiento incluyen pero no se limitan a diversos grados de derivados acrílicos de vinilos, éteres, poliamidas, poliésteres y celulósicos que son permeables al agua e insolubles en agua en pH fisiológicamente relevantes, o son susceptibles a convertirse insolubles en agua mediante alteración química tal como mediante reticulación. Los ejemplos sin limitación de polímeros adecuados (o versiones reticuladas) útiles para formar el recubrimiento incluyen acetato de celulosa (CA) plastificado, no plastificado y reforzado, diacetato de celulosa, triacetato de celulosa, propionato de CA, nitrato de celulosa, butirato de acetato de celulosa (CAB), etil carbamato de CA, CAP, metilcarbamato de CA, succinato de CA, (CAT) trimetilato de acetato de celulosa CA, dimetilaminoacetato, carbonato de etilo CA, cloroacetato de CA, oxalato de etilo CA, sulfonato de metilo CA, sulfonato de butilo CA, sulfonato de p-tolueno CA, acetato de agar, triacetato de amilosa, acetato de betaglucan, triacetato de betaglucan, acetato de dimetil acetaldehído, triacetato de goma de frijol de algarrobo, etileno-vinilacetato idroxiatado, EC, PEG, PPG, copolímeros PEG/PPG, PVP, HEC, HPC, CMC, CMEC, HPMC, HPMCP, HPMCAS, HPMCAT, ácidos poli (acrílicos) y ásteres y ácidos poli-(metacrílicos) y ásteres y copolímeros de los mismos, almidón, dextrano, dextrina, quitosán, colágeno, gelatina, polialquenos, poliéteres, polisulfonas, poliéteresulfonas, poliestirenos, haluros de p o I i v i n i I o , ásteres y éteres de p o I i i n i I o , ceras naturales y ceras sintéticas. En varias modalidades, el agente de recubrimiento comprende un polímero celulósico, en particular éteres de celulosa, ésteres de celulosa y éster-éteres de celulosa, es decir, derivados celulósicos que tiene una mezcla de sustituyentes de éster y éter, los materiales de recubrimiento son elaborados o derivados de ácidos y ésteres poli(acrílico), ácidos y ésteres poli(metacrílico), y copolímeros de los mismos, el agente de recubrimiento comprende acetato de celulosa, el recubrimiento comprende un polímero celulósicos y PEG, el recubrimiento comprenden acetato de celulosa y PEG. El recubrimiento se lleva a cabo en un modo convencional, normalmente disolviendo o suspendiendo el material de recubrimiento en un solvente y posteriormente recubriendo mediante bañado, recubrimiento por rocío o mediante recubrimiento por sartén. En ciertas modalidades, la solución de recubrimiento contiene 5 a 15% en peso de polímero. Los solventes típicos útiles con polímeros celulósicos mencionados anteriormente incluye opero no se limitan a acetona, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, cetona de metilo isobutilo, cetona de metilpropilo, éter monoetilo de etilenglicol , acetato monoetilo de etilenglicol, dicloruro de metileno, dicloruro de etileno, dicloruro de propileno, nitroetano, nitropropano, tetracloroetano, 1,4-dioxana, tetrahidrofurano, diglima, agua, y mezclas de los mismos. Los formadores de poros y no solventes (tales como agua, glicerol y etanol) o plastificantes (tales como ftalato de dietilo) también pueden ser agregados en cualquier cantidad siempre que el polímero permanezca soluble en la temperatura del rocío. Los formadores de poros y su uso en la fabricación de recubrimientos, se describen, por ejemplo, en la Patente US5612059. Los recubrimientos también pueden ser capas microporosas hidrofóbicas en donde los poros se detienen sustancialmente como un gas y no se humedecen a través de un medio acuoso, aunque son permeables al vapor de agua, tal como se describe, en la Patente US5798119. Dichos recubrimientos hidrofóbicos aunque permeables a vapor de agua, normalmente están compuestos de polímeros hidrofóbicos tales como polialquenos, derivados de ácido poliacrílico, poliéteres, polisulfonas, poliéteresulfonas, poliestirenos, haluros de polivinilo, ésteres y éteres de polivinilo, ceras naturales y ceras sintéticas. Los materiales de recubrimiento microporoso hidrofóbicos incluyen pero no se limitan a poliestireno, polisulfonas, poliéteresulfonas, polietileno, polipropileno, cloruro de polivinilo, fluoruro de polivinilideno y politetrafluoroetileno. Dichos recubrimientos hidrofóbicos pueden ser elaborados a través de métodos conocidos de inversión de fase utilizando cualquier extinguidor de vapor, extinguidor líquido, procesos térmicos, lecheado de material soluble del recubrimiento o sinterizando partículas de recubrimiento. En procesos térmicos, una solución del polímero en el solvente latente se lleva a una separación de fase líquido-líquido en un paso de enfriamiento. Cuando la evaporación del solvente no se evita, la membrana resultante normalmente será porosa. Dichos procesos de recubrimiento pueden llevarse a cabo a través de los procesos descritos, por ejemplo, en las Patentes US4247498, US4490431 y US4744906. Los aparatos de liberación controlado osmótico pueden prepararse utilizando procedimientos conocidos en la técnica farmacéuticas. Ver por ejemplo, la Publicación de Remington: The Science y Practice •de Pharmacy, 20° Edición, 2000. Tal como se observó adicionalmente, los agentes aquí descritos pueden proporcionarse en la forma de microparticulados, que fluctúan en tamaño generalmente de aproximadamente 10 pm hasta aproximadamente 2 mm (incluyendo, por ejemplo, de aproximadamente 100 pm a aproximadamente 1 mm de diámetro). Dichos multiparticulados pueden ser empacados, por ejemplo, en una cápsula tal como una cápsula de gelatina o una cápsula formada de un polímero soluble acuoso tal como HPMCAS, HPMC o almidón; dosificados como una suspensión o pasta en un líquido; o pueden formarse en una tableta, cápsula o pildora mediante compresión u otros procesos conocidos en la técnica. Dichos multiparticulados pueden elaborarse a través de cualquier proceso conocido, tal como procesos de granulación con humedad o en seco, extrusión/esferonización, compactación con rodillo, congelación con fundición o mediante centros de semillas recubiertos con rocío. Por ejemplo, en procesos de granulación con humedad en seco, el agente aquí descrito y los excipientes opcionales pueden ser granulados para formar multiparticulados del tamaño deseado. Otros excipientes, tales como un enlazador (por ejemplo, celulosa microcristal i na), pueden ser combinados con el agente para ayudar al procesamiento y formación de multiparticulados. En el caso de granulación por humedad, se puede incluir un enlazador tal como celulosa microcristalina en el fluido de granulación para ayudar a formar un microparticulado adecuado. Ver por ejemplo, la Publicación de Remington: The Science y Practice de Pharmacy, 20° Edición, 2000. En cualquier caso, las partículas resultantes pueden constituir por sí mismas la composición terapéutica o pueden ser recubiertas a través de diversos materiales que forman película tales como polímeros entéricos o polímeros expandibles en agua o solubles en agua, pueden combinarse con otros excipientes o vehículos para ayudar a la dosificación de pacientes. Las composiciones farmacéuticas adecuadas de acuerdo con la presente invención, generalmente incluirán una cantidad de compuesto(s) activo con un diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, tal como una solución acuosa estéril, para proporcionar un rango al final de concentraciones, dependiendo del uso pretendido. Las técnicas de preparación generalmente son conocidas en la técnica, tal como se ejemplifica en la Publicación de Remington's Pharmaceutical Sciences (18° Edición, ack Publishing Company, 1995). Equipos Los agentes aquí descritos y los agentes de terapia de combinación pueden ser empacados como un equipo que incluye dosis simples o múltiples de dos o más agentes, empacados o formulados cada uno en forma individual, o dosis simples o múltiples de dos o más agentes empacados o formulados en combinación. Por lo tanto, se pueden presentar uno o más agentes en un primer contenedor, y el equipo puede incluir opcionalmente uno o más agentes en un segundo contenedor. El contenedor o contenedores se colocan dentro de un paquete, y el paquete puede incluir opcionalmente instrucciones de administración o dosificación. Un equipo puede incluir componentes adicionales tales como jeringas u otros medios para administrar los agentes, así como díluyentes u otros medios de formulación. Por lo tanto, los equipos pueden comprender: a) una composición farmacéutica que comprende un compuesto aquí descrito y un transportador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable; y b) un contenedor o paquete. Los equipos pueden comprender opcionalmente instrucciones que describen un método de uso de las composiciones farmacéuticas en uno o más de los métodos aquí descritos (por ejemplo, trastornos de motilidad gastrointestinal, IBS (por ejemplo, d-IBS), IBD, enfermedad de Crohn, reflujo duodeno-gástrico, dispepsia, dispepsia funcional, dispepsia sin úlcera, trastorno gastrointestinal funcional, acidez gástrica funcional, enfermedad de reflujo gastroesofageal (GERD), gastroparesis, síndrome de intestino irritable, colitis ulcerativa, diarrea y trastornos y condiciones asociadas con diarrea, tal como se describe en la presente invención. El equipo puede comprender opcionalmente una segunda composición farmacéutica que comprende uno o más agentes adicionales que incluyen pero no se limitan a los que incluyen péptidos y compuestos analgésicos, un inhibidor de fosfodiesterasa, un agente utilizando para tratar trastornos gastrointestinales y otros (incluyendo los aquí descritos) un agente anti-diarrea, un agente anti-obesidad, un agente que activa la ciclasa de guanilato soluble y un transportador como vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica que comprende el compuesto aquí descrito y la segunda composición farmacéutica contenida en el equipo, puede combinarse opcionalmente en la misma composición farmacéutica. Un equipo incluye un contenedor o paquete que contiene las composiciones farmacéuticas y también puede incluir contenedores divididos tales como una botella dividida o un paquete de lámina dividido. El contenedor puede ser, por ejemplo una caja de papel o cartón, una botella de vidrio o plástico, o una jarra, una bolsa resellable (para mantener un "relleno" de tabletas para la colocación en un contenedor diferente) o un paquete de burbuja de plástico con dosis individuales para prensar fuera del paquete de acuerdo con un programa terapéutico. Es factible que se pueda utilizar más de un contenedor junto en un paquete simple para comercializar una forma de dosificación simple. Por ejemplo, las tabletas pueden estar contenidas en una botella la cual a su vez está contenida dentro de una caja. Un ejemplo de un equipo es denominado paquete de burbuja de plástico. Los paquetes de burbuja de plástico son conocidos en la industria del empaque y son ampliamente utilizados para el empaque de formas de dosificación de unidad farmacéuticas (tabletas, cápsulas y similares). Los empaquetes de burbuja de plástico consisten generalmente en una hoja de material relativamente rígido cubierta con una lámina de un material de plástico preferentemente transparente. Durante el proceso de empaque, se forman recesos en la lámina de plástico. Los recesos tienen el tamaño y la forma de tabletas o cápsulas individuales que serán empacadas o pueden tener el tamaño y la forma para acomodar múltiples tabletas y/o cápsulas que serán empacadas. Posteriormente, las tabletas o cápsulas se colocan en los recesos de manera correspondiente, y la lámina de material relativamente rígido se sella contra la lámina de plástico en la cara de la lámina la cual está opuesta a la dirección en la cual los recesos fueron formados. Como resultado, las tabletas o cápsulas son selladas individualmente o selladas en forma colectiva, según se desee, en los recesos entre la lámina de plástico y la hoja. Preferentemente la resistencia de la hoja es tal que las tabletas o cápsulas pueden ser eliminadas del paquete de burbuja de plástico, aplicando presión manual en los recesos mediante lo cual se forma una abertura en la hoja en el lugar del receso. La tableta o cápsula posteriormente puede ser eliminada a través de la abertura. Puede ser deseable proporcionar un auxiliar de memoria descrito que contiene información y/o instrucciones para el médico, farmacéutico sujeto con respecto a cuando se tiene que tomar medicamento. Una "dosis diaria" puede ser una tableta, cápsula simple o varias tabletas o cápsulas para ser tomadas en un día determinado. Cuando el equipo contiene composiciones separadas, una dosis diaria de una o más composiciones del equipo puede consistir en una tableta o cápsula, en tanto que una dosis diaria de una o más composiciones del equipo pueden consistir en varias tabletas o cápsulas. Un equipo puede tomar la forma de un dispensador diseñado para suministrar las dosis diarias una a la vez en el orden de su uso proyectado. El suministrador puede estar equipado con un auxiliar de memoria, para facilitar en forma adicional el cumplimiento del régimen. Un ejemplo de dicho auxiliar de memoria es un contador mecánico que indica el número de dosis diarias que han sido suministradas. Otro ejemplo de dicho auxiliar de memoria es una memoria de microchip energizada con baterías acoplada con un lector de cristal líquido, o una señal de recordatoria audible, la cual por ejemplo, lee la fecha en que se tomó la última dosis diaria y/o recuerda cuando se tiene que tomar la siguiente dosis. Los métodos para incrementar la estabilidad química y/o física de los agentes aquí descritos, se encuentran en las Patentes U.S. 6,541,606, U.S. 6,068,850, U.S. 6,124,261, U.S. 5,904,935, y la Publicación WO 00/15224, Patente U.S. 20030069182 (a través de la adición de nicotinamida), las Patentes U.S. 20030175230A1 , U.S. 20030175230A1 , U.S. 20030175239A1 , U.S. 20020045582, U.S. 20010031726, las Publicaciones WO 02/26248, WO 03/014304, WO 98/00152A1, WO 98/00157A1, WO 90/12029, WO 00/04880, y WO 91/04743, WO 97/04796 y las referencias ahí mencionadas. Los métodos para incrementar la biodisponibilidad de los agentes aquí descritos se encuentran en las Patentes U.S. 6,008,187, U.S. 5,424,289, U.S. 20030198619, las Publicaciones WO 90/01329, WO 01/49268, WO 00/32172, y WO 02/064166. También se puede utilizar glicirrhizinato como un aumentador de absorción (ver, por ejemplo, la Patente EP397447). La Publicación WO 03/004062 describe los miméticos europeos Ulex I (UEAI) y UEAI los cuales se pueden utilizar para dirigir los agentes de la presente invención al tracto Gl.

Los agentes aquí descritos se pueden fusionar a una versión modificada de la transferina de proteína de suero sanguíneo. Las Patentes Norteamericanas Nos. U.S. 20030221201, U.S. 20040023334, U.S. 20030226155, las Publicaciones WO 04/020454, y WO 04/019872 describen la fabricación y uso de proteínas de fusión de transferina. Las proteínas de fusión de transferina pueden mejorar la vida media en la circulación y la eficacia, disminuir los efectos secundarios indeseables y permitir una dosificación reducida. Dosificación El rango de dosis de adultos humanos es generalmente de 0.005 mg a 10 g/día en forma oral. Las tabletas u otras formas de presentación proporcionadas en unidades independientes pueden contener convenientemente una cantidad de compuestos de la presente invención la cual es efectiva en dicha dosificación o en la forma de un múltiplo de la misma, por ejemplo, unidades que contienen 5 mg a 500 mg, normalmente alrededor de 10 mg a 200 mg. La cantidad precisa del compuesto administrado a un paciente será la responsabilidad del médico especialista. Sin embargo, la dosis empleada dependerá de un número de factores, incluyendo la edad y sexo del paciente, el trastorno preciso que esté siendo tratado y su severidad. La cantidad precisa de cada uno de los dos o más ingredientes activos en una unidad de dosificación dependerá de la dosis deseada de cada componente. Por lo tanto, puede ser útil, crear una unidad de dosis, la cual cuando se administra de acuerdo con un programa de dosis en particular (por ejemplo, un programa de dosis que especifica un cierto número de unidades y un tiempo particular de la administración), suministrará la misma dosis de cada componente a la que sería administrada si el pacientes estuviera siendo tratado únicamente con un solo componente. En otras circunstancias, puede ser deseable crear una dosis de unidad que suministre una dosis de uno o más componentes que sean menor a la que podría ser administrada si el paciente estuviera siendo tratado únicamente con un solo componente. Finalmente, puede ser recomendable crear una unidad de dosificación que suministre una dosis de uno o más componente que sea mayor a la que podría ser administrada si el paciente estuviera siendo tratado únicamente con un solo componente. La composición farmacéutica puede incluir ingredientes adicionales que incluyen pero no se limitan a los excipientes descritos en la presente invención. En ciertas modalidades, uno o más agentes terapéuticos de la unidad de dosis pueden existir en una formulación de liberación prolongada o de control y pueden no existir agentes terapéuticos adicionales en la formulación de liberación prolongada. Por ejemplo, un agente aquí descrito puede existir en una formulación de liberación controlada o formulación de liberación prolongada en la misma unidad de dosis con otro agente que puede o no estar ya sea en una formulación de liberación controlada o liberación prolongada. Por lo tanto, en ciertas modalidades puede ser recomendable proporcionar la liberación inmediata de uno o más de los agentes aquí descritos, y la liberación controlada de uno o más de otros agentes. En ciertas modalidades, la unidad de dosificación y la dosis diaria son equivalentes. En ciertas modalidades, la unidad de dosificación y la dosis diaria no son equivalentes. En varias modalidades, la unidad de dosificación se administra veinte minutos antes del consumo de alimentos, veinte minutos después del consumo de alimentos, con alimentos a cualquier hora del día, sin alimentos a cualquier hora del día, con alimentos después de un ayuno durante la noche (por ejemplo, con el desayuno), a la hora de dormir después de una comida ligera baja en grasas. En varias modalidades, la unidad de dosificación se administra una vez al día, dos veces al día, tres veces al día, cuatro veces al día, seis veces al día. Cuando se combinan dos o más ingredientes activos en una forma de dosificación simple, pueden ocurrir interacciones químicas entre los ingredientes activos. Por ejemplo, los ingredientes activos ácidos y básicos pueden reaccionar entre sí, y los ingredientes activos ácidos pueden facilitar la degradación de las sustancias lábiles ácidas. Por lo tanto, en ciertas formas de dosificación, las sustancias ácidas y básicas pueden ser separadas físicamente en la forma de dos distintas capas o capas aisladas en una tableta comprimida, o en el centro y en la cubierta de una tableta recubierta con prensa. Los agentes adicionales que son compatibles con ácido, así como sustancias ácidas, tienen la flexibilidad de ser colocados en cualquier capa. En ciertas composiciones de capa múltiple, al menos un ingrediente activo puede ser con recubrimiento entérico. En ciertas modalidades de la misma, al menos un ingrediente activo puede presentarse en una forma de liberación controlada. En ciertas modalidades, en donde una combinación de tres o más sustancias activas son utilizadas, se pueden presentar como segmentos físicamente aislados de una tableta de capas múltiples comprimida, la cual puede ser opcionalmente recubierta con película. Las combinaciones terapéuticas aquí descritas pueden ser formuladas cono una tableta o cápsula que comprende una pluralidad de cuentas, gránulos o pelets. Todos los ingredientes activos incluyendo las vitaminas de la combinación se formulan en gránulos o cuentas o pelets que se recubren en forma adicional con un recubrimiento protector, un recubrimiento entérico, o un recubrimiento de película para evitar posibles interacciones químicas. La granulación y recubrimiento de gránulos o cuentas se realiza utilizando técnicas conocidas por los expertos en el arte. Al menos un ingrediente activo puede presentarse en una forma de liberación controlada. Finalmente, estos granulos o cuentas recubiertas se llenan en cápsulas de gelatina dura o se comprimen para formar tabletas. Las combinaciones terapéuticas aquí descritas pueden ser formuladas como una cápsula que comprende microtabletas o minitabletas de todos los ingredientes activos. Las microtabletas de los agentes individuales pueden ser preparadas utilizando procedimientos farmacéuticos bien conocidos para elaborar tabletas tipo compresión directa, granulación en seco o granulación con humedad. Las microtabletas individuales pueden llenarse en cápsulas de gelatina dura. Una forma de dosificación final puede comprender una o más microtabletas de cada componente individual. Las microtabletas pueden ser recubiertas con película o recubiertas con capa entérica. Las combinaciones terapéuticas aquí descritas pueden formularse como una cápsula que comprende una o más microtabletas y polvo, o una o más microtabletas y gránulos o cuentas. Con el objeto de evitar interacciones entre los fármacos, se pueden formular algunos ingredientes activos de dicha combinación en la forma de microtabletas y rellenarse las otras en cápsulas en la forma de un polvo, gránulos o cuentas. Las microtabletas pueden ser recubiertas con película o recubiertas con capa entérica. Se puede presentar al menos un ingrediente activo en una forma de liberación controlada. Las combinaciones terapéuticas aquí descritas pueden ser formuladas en donde los ingredientes activos son distribuidos en la fase interna y externa de las tabletas. En un intento de dividir componentes químicamente incompatibles de combinación propuesta, se convierte en pocos componentes de interacción en gránulos o cuentas utilizando procedimientos farmacéuticos bien conocidos, en la técnica anterior. Los gránulos o cuentas preparados (fase interna) posteriormente se mezclan con fase externa que comprende los ingredientes activos restantes y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. La mezcla comprende de esta forma una fase interna y externa que está comprimida en tabletas o es moldeada en tabletas. Los gránulos o cuentas de liberación controlada o liberación inmediata, y pueden además recubrirse utilizando un polímero entérico en un sistema acuoso o no acuoso, utilizando métodos y materiales que son conocidos en la técnica. Las combinaciones terapéuticas aquí descritas pueden ser formuladas como unidades de dosis simples que comprenden un agente de regulación adecuada. Todos los ingredientes pulverizados de la combinación se mezclan y se agrega a la combinación una cantidad adecuada de uno o más agentes de amortiguación, para minimizar las posibles interacciones. Los agentes aquí descritos, solos o en combinación, pueden combinarse con cualquier transportador o medio farmacéuticamente aceptable. Por lo tanto, pueden combinarse con materiales que no producen una reacción adversa, alérgica o de otra manera no deseada cuando se administra en un paciente. Los transportadores o medios utilizados pueden incluir solventes, dispersantes, recubrimientos, agentes de promoción de absorción, agentes de liberación controlada, y uno o más excipientes inertes (los cuales incluyen almidones, polioles, agentes de granulación, celulosa microcristalina, diluyentes, lubricantes, enlazadores, agentes de desintegración, y similares), etc. Si se desea, la dosis de tabletas de las composiciones descritas recubrirse mediante técnicas acuosas o no acuosas estándar. Agentes analgésicos en terapia de combinación Los agentes aquí descritos se pueden utilizar en terapia de combinación con un agente analgésico, por ejemplo, un compuesto analgésico o un péptido analgésico. Estos péptidos y componentes pueden administrarse con los agentes de la presente invención (en forma simultánea o en secuencia). También pueden ser enlazados o adheridos covalentemente en forma opcional a un agente aquí descrito para crear conjugados terapéuticos. Entre los agentes analgésicos útiles se encuentran: bloqueadores de canal Ca, antagonistas de receptor 5HT (por ejemplo antagonistas de receptor 5HT3, 5HT4 y 5HT1), agonistas de receptor opioide (loperamida, fedotozina, y fentanil), antagonistas de receptor NK1, agonistas de receptor CCK (por ejemplo, loxiglumida), antagonistas de receptor NK1, antagonistas de receptor NK3, inhibidores de recaptación de norepinefrina-serotonina (NSRI), agonistas de receptor vaniloide y canabanoide, y sialorfin. Los agentes analgésicos en las diversas clases se describen en la literatura. Entre péptidos analgésicos útiles se encuentran péptidos relacionados con sialorfin, incluyendo los que comprenden la secuencia de aminoácidos QHNPR (SEQ ID NO: ), incluyendo: VQHNPR (SEQ ID NO: ); VRQHNPR (SEQ ID NO: ); VRGQHNPR (SEQ ID NO: ); VRGPQHNPR (SEQ ID NO: ); VRGPRQHNPR (SEQ ID NO: ); VRGPRRQHNPR (SEQ ID NO: ); y RQHNPR (SEQ ID NO: ). Los péptidos relacionados con sialorfin enlazan a neprilisin e inhiben el rompimiento de la sustancia P y Met-encefalin transmitida por neprilisin. Por lo tanto, los compuestos o péptidos que son inhibidores de neprilisin son agentes analgésicos útiles que pueden ser administrados con los agentes de la presente invención en un terapia conjunta o enlazados a los agentes de la presente invención, por ejemplo, a través de un enlace covalente. El sialofin y péptidos relacionados se describen en las Patentes Norteamericanas Nos. 6,589,750; U.S. 20030078200 Al; y en la Publicación WO 02/051435 A2. Los antagonistas y agonistas de receptor opiode pueden ser administrados con los agentes de la presente invención en terapia conjunta o enlazados al agente de la presente invención, por ejemplo, a través de un enlace covalente. Por ejemplo, los antagonistas del receptor opiode tales como naloxona, naltrexona, nalozona de metilo, nalmefeno, cipridima, beta funaltrexamina, naloxonazina, naltrindole, y nor-binaltorfimina se consideran útiles en el tratamiento de IBS. Puede ser útil formular antagonistas opiodes de este tipo en una formulación de liberación retardada y sostenida, de modo que la liberación inicial del antagonista este en el intestino delgado de la parte media a distante y/o colon ascendente. Dichos antagonistas se describen en la Publicación WO 01/32180 A2. El pentapéptido de encefalin (HOE825; Tyr-D-Lys-Gly-Phe-L-homoserina) es un agonista de los receptores de opiode mu y delta y se considera que es útil para incrementar la motilidad intestinal (Eur. J. Pharm. 219:445, 1992), y este péptido puede ser utilizado junto con los agentes de la presente invención. Es también útil la trimebutina la cual se considera que enlaza a receptores opiodes mu/delta/kappa y activa la liberación de motilina y modula la liberación de gastrina, el péptido intestinal vasoactivo, gastrina y glucagones. Los agonistas de receptor opioide Kappa tales como fedotozina, asimadolina, y cetociclazocina, y compuestos descritos en la Publicación WO 03/097051 A2 se pueden utilizar con, o enlazarse a los agentes de la presente invención. Además, los agonistas del receptor opiode mu tales como morfina, difeniloxilato, fraquefamida (H-Tyr-D-Ala-Phe(F)-Phe-NH2; WO 01/019849 A.1) y loperamida pueden ser utilizados. Tyr-Arg (quiotorfin) es un dipéptido que actúa estimulando la liberación de encefalina-met para provocar un efecto analgésico (J. Biol. Chem 262:8165, 1987). Quiotorfin Kyotorfin se puede utilizar con, o enlazarse a los agentes de la presente invención. El péptido derivado de cromogranina (CgA 47-66; ver, por ejemplo la Publicación de Ghia y asociados, 2004 Regulatory Peptides 119:199) se puede utilizar con, o enlazarse a, los agentes de la presente invención. Los agonistas de receptor CCK tales como caeruleina procedentes de anfibios, y otras especies son agentes analgésicos útiles que pueden ser utilizados con, o enlazados a los agentes de la presente invención. Los péptidos de conotoxin representan una gran clase de péptidos analgésicos que actúan en canales Ca con salida de voltaje, receptores NMDA o receptores nicotínicos. Estos péptidos pueden ser utilizados con o enlazados a los agentes de la presente invención. Los análogos de péptido de timulin (Solicitud FR 2830451) pueden tener actividad analgésica y pueden ser utilizados con, o enlazados a, los agentes de la presente invención. Los antagonistas de receptor CCK (CCKa o CCKb) incluyendo loxiglumida y dexloxiglumida (el R-isómero de loxiglumida) (WO 88/05774) pueden tener actividad analgésica y se pueden utilizar con o enlazarse a, los agentes de la presente invención.

Otros agentes analgésicos útiles incluyen agonistas 5-HT4 tales como derivados de tegaserod (Zelnorm®), mosaprida, metoclopramida, zacoprida, cisaprida, renzaprida, benzimidazolona, tales como BIMU 1 y BIMU 8, y lirexaprida. Dichos agonistas se describen en la PatenteEP 1321142 A1, Publicación WO 03/053432A1 , Patentes EP 505322 A1, EP 505322 B1, US 5,510,353, EP 507672 A1, EP 507672 B1, y US 5,273,983. Los bloqueadores de canal de calcio tales como ziconotida y compuestos relacionados descritos por ejemplo en los Documentos ejemplo, EP625162B1, US 5,364,842, US 5,587,454, US 5,824,645, US 5,859,186, US 5,994,305, US 6,087,091, US 6,136,786, WO 93/13128 A1 , EP .1336409 A1, EP 835126 A1, EP 835126 B1, US 5,795,864, US 5,891,849, US 6,054,429, publicación WO 97/01351 A1, se pueden utilizar con, o enlazarse a los agentes de la presente invención. Varios antagonistas de los receptores NK-1, NK-2 y NK-3 (para una revisión ver la publicación de Giardina y asociados 2003 Drugs 6:758) pueden ser utilizados con, o enlazarse a los agentes de la presente invención. Los antagonistas de receptor NK1 tales como: aprepitant (Merck & Co Inc), vofopitant, ezlopitant (Pfizer, Inc.), R-673 (Hoffmann-La Roche Ltd), SR-48968 (Sanofi Synthelabo), CP-122,721 (Pfizer, Inc.), GW679769 (Glaxo Smith Kline), TAK-637 (Takeda/Abbot), SR-14033, y compuestos relacionados descritos, por ejemplo en las patentes EP 873753 A1, US 20010006972 A1, US 20030109417 A1, publicación WO 01/52844 A1, se pueden utilizar con o enlazarse a los agentes de la presente invención. Los antagonistas de receptor NK-2 tales como nepadutant (Menarini Ricerche SpA), saredutant (Sanofi-Synthelabo), GW597599 (Glaxo Smith Kline), SR-144190 (Sanofi-Synthelabo) y UK-290795 (Pfizer Inc) se pueden utilizar con o enlazarse a los agentes de la presente invención. Los antagonistas de receptor NK3 tales como (SR-142801; Sanofi-Synthelabo), SSR-241586, talnetant y compuestos relacionados descritos, por ejemplo en la publicación WO 02/094187 A2, patente EP 876347 A1, publicación WO 97/21680 A1, patente US 6,277,862, publicaciones WO 98/11090, WO 95/28418, WO 97/19927 y la publicación de Boden y asociados (J Med Chem. 39:1664-75, 1996) se pueden utilizar o enlazarse a los agentes de la presente invención. Los inhibidores de recaptación de norepinefrlna-serotonina (NSR1) tales como milnacipran y compuestos relacionados descritos en la publicación WO 03/077897 A1, se pueden utilizar con, o enlazarse a los agentes de la presente invención.

Los antagonistas de receptor vanilloid tales como arnavil y compuestos relacionados descritos en la publicación WO 01/64212 A1, se pueden utilizar con o enlazarse a los agentes de la presente invención.

Los péptidos y compuestos analgésicos se pueden administrar con cGMP y análogos de los mismos (en forma simultánea o en secuencia). Los agentes analgésicos también se pueden enlazar en forma covalente a cGPM y análogos del mismo para crear conjugados terapéuticos. Cuando el analgésico es un péptido y se enlaza en forma covalente a un agente descrito en la presente invención, el agente resultante puede incluir al menos un sitio de disociación. Además de los péptidos relacionados con sialorfin, los péptidos analgésicos incluyen: AspPhe, endomorfin- 1 , endomorfin-2, nocistatina, dalargin, lupron, ziconotida y substancia P. Otros agentes para utilizarse en terapia de combinación También dentro de la presente invención se encuentran composiciones farmacéuticas que comprenden cGMP o un análogo del mismo y un segundo agente terapéutico. El segundo agente terapéutico puede ser administrado para tratar cualquier condición para la cual sea útil, incluyendo condiciones que no se consideran como la indicación primaria para el tratamiento con el segundo agente terapéutico. El segundo agente terapéutico puede administrarse en forma simultánea o en secuencias. El segundo agente terapéutico puede enlazarse en forma covalente a cGMP y análogos del mismo, para crear un conjugado terapéutico, a través de un enlazador. Ejemplos de agentes terapéuticos adicionales para tratar trastornos gastrointestinales y otros trastornos incluyen: agentes utilizados para tratar diarrea, incluyendo pero sin limitarse a: octreotida, agentes antiperistálticos (por ejemplo Loperamida (Imodium, diarrea Pepto)), Tamoxifen, agente de generación de volumen, antiestrógenos (por ejemplo droloxifeno, TAT-59 y raloxifeno), extracto de raíz de tormentil (Potentilla tormentilla) de la familia Rosaceae, subsalicilato de bismuto (por ejemplo Pepto-Bismol™), difenoxilato, difenoxilato con atropina (Lomotil, Lomocot), cáscara de avena, psyllium, carbonato de calcio, astringentes (por ejemplo tannins), colestiramina (Questran, Cholybar), anticolinérgicos (por ejemplo atropina (Co-Fenotro po, Diarsed, Difenoxilato, Lofen, Logen, Lonox, Vi-Atro, inyección de sulfato de atropina), hiosciamina y metoclopramida), espasmol íticos tales como Reasec™ (Janssen), agonistas a2-adrenérgicos tales como clonidina (Catapresan ™ ), somatostatina, encefalina, análogos de morfolina, lidamidina, Xifaxan® (rifaximin; Salix Pharmaceuticals Ltd), TZP-201 (Tranzyme Pharma Inc.), el bloqueador de receptor de acetilcolina neuronal (nAChR) AGI-004 (AGI terapéuticos), derivados de opio y astringentes. agentes de reducción de ácido tales como inhibidores de bomba de protones (por ejemplo omeprazole (Prilosec®), esomeprazole (Nexium®), lansoprazole (Prevacid®), pantoprazole (Protonix®) y rabeprazole (Aciphex®)) y el antagonista del receptor de histamina H2 (también conocido como bloqueadores de receptor H2 que incluyen cimetidina, ranitidina, famotidina y nizatidina); agonistas o antagonistas de receptor 5HT completo o parcial (por ejemplo 5HT1, 5HT2, 5HT3, 5HT4) (incluyendo antagonistas 5HT1A (por ejemplo AGI-001 (AGI terapéuticos)), antagonistas 5HT2B (por ejemplo PGN1091 y PGN11164 (Pharmagene Laboratories Limited)), agonistas de receptor 5HT4 (tales como tegaserod (ZELNORM®), prucaloprida, mosaprida, metoclopramida, zacoprida, cisaprida, renzaprida, derivados de bencimidazolona tales como BIMU 1 y BIMU 8, y lirexaprida); agonistas de receptor 5HT3 tales como MKC-733; y antagonistas de receptor tales como 5HT3 DDP-225 (MCI-225; Dynogen Pharmaceuticals, Inc.), cilansetron (Calmactin®), alosetron (Lotronex®), Ondansetron HCI (Zofran®), Dolasetron (ANZEMET®), palonosetron (Aloxi®), Granisetron (Kytril®), YM060(ramosetron; Astellas Pharma Inc.) y ATI-7000 (Aryx Therapeutics, Santa Clara CA) (agonistas y antagonistas 5HT se describen por ejemplo en: la patente EP1321142 A1, publicación WO 03/053432A1 , patentes EP 505322 A1, EP 505322 Bl, US 5,510,353, EP 507672 A1, EP 507672 B1 y US 5,273,983)); agonistas de receptor muscarínicos; agentes antiinflamatorios; antiespasmódicos incluyendo fármacos anticolinérgicos (tipo diciclomina Colimex®, Formulex®, Lomine®, Protylol®, Viscerol®, Spasmoban®, Bentyl®, Bentylol®), hiosciamina (por ejemplo IB-Stat®, Nulev®, Levsin®, Levbid®, Levsinex Timecaps®, Levsin/SL®, Anaspaz®, A-Spas S/L®, Cystospaz®, Cystospaz-M®, Donnamar®, Colidrops Liquid Pediatric®, Gastrosed®, Hyco Elixir®, Hyosol®, Hyospaz®, Hyosyne®, Losamine®, Medispaz®, Neosol®, Spacol®, Spasdel®, Symax®, Symax SL®), Donatal (por ejemplo Donnatal Extentabs®), clidinio (por ejemplo Quarzan, en combinación con Librium = Librax), metantelina (por ejemplo Bantina), Mepenzolato (por ejemplo Cantil), homatropina (por ejemplo hicodan, Homapin), bromuro de propantelina (por ejemplo Pro-Banthine), Glucopirrolato (por ejemplo Robinul®, Robinul Forte®), escopolamina (por ejemplo Transderm-Scop®, Transderm-V®), hiosina-N-butilbromuro (por ejemplo Buscopan®), Pirenzepina (por ejemplo Gastrozepin®), dicicloverina (por ejemplo Merbentyl®), bromuro de glucopirronio (por ejemplo Glycopyrrolate®), bromhidrato de hioscina, metobromuro de hioscina, metantelinio y octatropina); aceite de hierbabuena; y relajantes de músculos lisos directos tipo bromuro de cinetropio, mebeverina (DUSPATAL®, DUSPATALIN®, COLOFAC MR®, COLOTAL®), bromuro de otilonio (octilonium), pinaverium (por ejemplo Dicetel® (bromuro de pinaverium; Solvay S. A.)), Spasfon® (floroglucinol hidratado y trimetilfloroglucinol) y trimebutina (incluyendo maleato de trimebutina (Modulon®); antidepresivos, incluyendo pero sin limitarse a los aquí descritos, así como antidepresores tricíclicos tipo amitriptilina (Elavil®), desipramina (Norpramin®), imipramina (Tofranil®), amoxapina (Asendin®), nortríptilina; los inhibidores de recaptación de serotonina selectivos (SSRI) tipo paroxetina (Paxil®), fluoxetina (Prozac®), sertralina (Zoloft®), y citralopram (Celexa®); y otros tipo doxepin (Sinequan®) y trazodona (Desyrel®); los agentes analgésicos de actuación central tales como agonistas de receptor opioide, y antagonistas de receptor opioide (por ejemplo naltrexona); agentes para el tratamiento dé enfermedad de intestino inflamatorio; agentes para el tratamiento de enfermedad de Crohn y/o colitis ulcerativa (por ejemplo, alequel (Enzo Biochem, Inc.; Farmingsale, NY), el péptido antiinflamatorio RDP58 (Genzyme, Inc.; Cambridge, MA), y TRAFICET-EN ™ ) (ChemoCentryx, Inc.; San Carlos, CA); agentes para tratar dolor gastrointestinal o visceral; inhibidores PDE (fosfo diesterasa) incluyendo pero sin limitarse a los aquí descritos; antagonistas del receptor de factor de liberación de corticotropina (CRF) (incluyendo NBI-34041 (Neurocrine Biosciences, San Diego, CA), CRH9-41, astressin, R121919 (Janssen Pha rmaceutica I CP 154,526, NBI-27914, Antalarmin, DMP696 (Bristol-Myers Squibb) CP-316,311 (Pfizer, Inc.), SB723620 (GSK), GW876008 (Neurocrine/Glaxo Smith Kline), ONO-2333MS (Ono Pharmaceuticals), TS-041 (Janssen), AAG561 (Novartis) y los descritos en las patentes US 5,063,245, US 5,861,398, U S20040224964, U S20040198726 , US20040176400, US20040171607, U S20040 10815 y US20040006066); péptidos tipo glucagon (glp-1) y análogos de los mismos (incluyendo exendin-4 y GTP-0 0 (Gastrotech Pharma A)) e inhibidores de DPP-IV (DPP-IV transmite la desactivación de gip-1); tofisopam, tofisopam R enantioméricamente puro, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos (patente US 20040229867); el antidepresivo tricíclico de tipo dibenzotiazepina (por ejemplo Dextofisopam® (Vela Pharmaceuticals), tianeptina (Stablon®) y otros agentes descritos en la Patente Norteamericana 6,683,072; éster de éter metílico de nonaetilenglicol de ácido (E)-4 (1,3bis(c¡clohexilmet¡l)-1,2,34,-tetrahidro-2,6-diono-9H-purin-8-il)cinámico y compuestos relacionados que se describen en la publicación WO 02/067942; el probiótico PROBACTRDC® (The BioBalance Corporation; Nueva York, NY) el cual contiene microorganismos útiles en el tratamiento de trastornos gastrointestinales; fármacos ansiolíticos incluyendo pero sin limitarse a Activan (lorazepam), alprazolam (Xanax®), clordiazepóxido/clidinio (Librium®, Librax®), clonazepam (Klonopin®), clorazepato (Tranxene®), diazepam (Valium®), estazolam (ProSom®), flurazepam (Dalmane®), oxazepam (Serax®), prazepam (Centrax®), temazepam (Restoril®), triazolam (Halcion®); Bedelix® (Montmorilonita beidelítica; Ipsen Ltd), Solvay SLV332 (ArQule Inc), YKP (SK Pharma), Asimadolina (Tioga Pharmaceuticals/Merck), AGI-003 (AGI Therapeutics); el modulador de serotonina AZD7371 (AstraZeneca Pie); antagonistas de receptor muscarínico M3 tales como darifenacin (Enablex; Novartis AG y zamifenacin (Pfizer); y terapias herbales y naturales incluyendo pero sin limitarse a acidofilus, té de manzanilla, aceite de primavera nocturna, semillas de hinojo, ajenjo y consuelda. Los agentes aquí descritos se pueden utilizar en terapia de combinación con un agente antiobesidad. Los agentes adecuados incluyen pero no se limitan a: inhibidores 11 ß HSD-1 (deshidrogenase esferoide de 11-beta hidroxi tipo 1) tales como BVT 3498, BVT 2733, 3-(1-adamantil)-4-etil-5-(etiltio)-4H-1 ,2,4-triazole, 3-(1-adamantil)-5-(3,4,5-trimetoxifenil)-4-metil-4H-1,2,4-triazole, 3-adamantil-4,5,6,7,8,9, 0,11 , 12, 13a-decahidro-1 ,2,4-triazol[4,3-a][ 11 januleno, y los compuestos descritos en las publicaciones WO01/90091 , WO01/90090, WO01/90092 y WO02/072084; antagonistas 5HT tales como en las publicaciones WO03/037871, WO03/037887, y similares; moduladores 5HT1a tales como carbidopa, benserazida y los descritos en la patente US6207699, publicación WO03/031439, y similares; agonistas 5HT2c (receptor de serotonina 2c) tales como BVT933, DPCA37215, IK264, PNU 22394, WAY161503, R-1065, SB 243213 (Glaxo Smith Kline) y YM 348 y los descritos en la patente US3914250, y las publicaciones WO00/77010, WO02/36596, WO02/48124, WO02/10169, WO01/66548, WO02/44152, WO02/51844 , WO02/40456 y WO02/40457; moduladores de receptor 5HT6, tales como los que se describen en las publicaciones WO03/030901 , WO03/035061, WO03/039547 y similares; acil-estrógenos tales como oleoil-estrona, descrito en la publicación de Mar-Grasa, M. y asociados, Obesity Research, 9:202-9 (2001) y la Solicitud de Patente Japonesa No. JP 2000256190; compuestos bicíclicos anorécticos tales como 1426 (Aventis) y 1954 (Aventis), y los compuestos descritos en las publicaciones WO00/18749, WO01/32638, WO01 /62746, WO01/62747 y WO03/015769; antagonista CB 1 (receptor de canabinoide 1)/agonistas inversos tales como rimonabat (Acomplia; Sanofi), SR-147778 (Sanofi), SR-141716 (Sanofi), BAY 65-2520 (Bayer) y SLV 319 (Solvay), y los descritos en las publicaciones de patente US4973587, US5013837, US5081122, US5112820, US5292736, US5532237, US5624941, US6028084, US6509367, US6509367, W096/33159, WO97/29079, W098/31227, W098/33765, WO98/37061, W098/41519 , W098/43635, W098/43636, WO99/02499, WO00/10967, WO00/10968, WO01/09120, WO01/58869, WO01/64632, WO01/64633, WO01/64634, WO01/70700, WO01/96330, WO02/076949 , WO03/006007, WO03/007887, WO03/020217 , WO03/026647, WO03/026648, WO03/027069, WO03/027076, WO03/027114, WO03/037332, WO03/040107, WO03/086940, WO03/084943 y EP658546; agonistas CCK-A (colecistocinina-A), tales como Gl 181771 (GSK), J V-180, A-71378, A-71623 y SR146131 (Sanofi), y las que se describen en la patente US5739106; CNTF (factores neurotróficos ciliares), tales como Gl-181771 (Glaxo-SmithKIine), SR146131 (Sanofi Synthelabo), butabindida, PD170.292 y PD 149164 (Pfizer); derivados CNTF tales como Axokine® (Regeneron), y los descritos en las publicaciones WO94/09134, W098/22128, y W099/43813; Inhibidores de peptidasa de dipeptidilo IV (DP-IV) tales como tiazolidido de isoleucina, pirrolidido de valina, NVP-DPP728, LAF237, P93/01, P 3298, TSL 225 (ácido triptofil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico; descrito por Yamada y asociados, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8 (1998) 1537-1540), TMC-2A/2B/2C, inhibidores CD26, FE 999011, P9310/K364, VIP 0177, SDZ 274-444, 2-cianopirrolididos y 4-cianopirrolididos tal como se describe en la publicación de Ashworth y asociados, Bioorg. & Med. Chem. Lett., Vol. 6, número 22, páginas 1163-1166 y 2745-2748 (1996) y los compuestos descritos en las publicaciones de patente WO99/38501, W099/46272, W099/67279 (Probiodrug), W099/67278 (Probiodrug), W099/61431 (Probiodrug), WO02/083128, WO02/062764, WO03/000180, WO03/000181 , WO03/000250, WO03/002530, WO03/002531 , WO03/002553, WO03/002593, WO03/004498, WO03/004496.WO03/017936, WO03/024942, WO03/024965, WO03/033524, WO03/037327 y EP 1258476; agonistas/antagonistas de receptor de secretagogo de hormona de crecimiento tales como NN703, hexarelin, MK-0677 (Merck), SM-130686, CP-424391 (Pfizer), LY 444,711 (Eli Lilly), L-692,429 y L-163,255, y los que se describen en la publicación USSN 09/662448, solicitud provisional Norteamericana 60/203335, patentes US6358951, US2002049196, US2002/022637, publicaciones WO01/56592 y WO02/32888; antagonista H3 (histamina H3) agonistas inversos, tales como tioperamida, 3-(1 H-imidazol-4-il)propil N-(4-pentenil )carbamato), clobenpropit, yodofenpropit, imoproxifan, GT2394 (Gliatech), y A331440, 0-[3-(1 H-imidazol-4-il)propanol]carbamatos (Kiec-Kononowicz, K. y asociados, Pharmazie, 55:349-55 (2000)), antagonistas de receptor de histamina H3 que contiene piperidina (Lazewska, D. y asociados, Pharmazie, 56:927-32 (2001), derivados de benzofenona y compuestos relacionados (Sasse, A. y asociados, Arch. Pharm.(Weinheim) 334:45-52 (2001)), N-fenil carbamatos substituidos (Reidemeister, S. y asociados, Pharmazie, 55:83-6 (2000)), y derivados de proxidan (Sasse, A. y asociados, J. Med. Chem. 43:3335-43 (2000)) y moduladores del receptor de histamina H3 tales como los que se describen en las publicaciones WO02/15905, WO03/024928 y WO03/024929; derivados de leptina tales como los que se describen en las publicaciones de patente US5552524, US5552523, US5552522, US5521283, W096/23513, W096/23514, W096/23515, W096/23516, W096/23517, W096/23518, W096/23519 y WO96/23520; leptina, incluyendo leptina humana recombinante (PEG-OB, Hoffman La Roche) y leptina humana de metionilo recombinante (Amgen); inhibidores de lipasa tales como tetrahidrolipstatina (orlistat/Xenical®), Tritón WR1339, RHC80267, lipstatina, teasaponina, fosfato de dietilumbeliferilo, FL-386, WAY-121898, Bay-N-3176, valilactona, esteracin, ebelactona A, ebelactona B y RHC 80267, y los descritos en las publicaciones de patente WO01/77094, US4598089, US4452813, USUS5512565, US5391571, US5602151, US4405644, US4189438 y US4242453; moduladores del metabolismo de lípidos tales como ácido maslínico, eritrodiol, uvaol de ácido ursólico, ácido betulínico, betulina y similares y compuestos que se describen en la publicación WO03/011267; agonistas Mc4r (receptor melanocortin 4), tales como CHIR86036 (Chiron), ME-10142, ME-10145 y HS-131 ( elacure), y los descritos en las publicaciones PCT Nos. WO99/64002, WO00/74679, WOO 1 /991752, WOO 1 /25192, WO01/52880, WO01/74844, WO01/70708, WO01/70337, WO01/91752, WO02/059095, WO02/059107, WO02/059108, WO02/059117, WO02/06276, WO02/12166, WO02/11715, WO02/12178, WO02/15909, WO02/38544, WO02/068387, WO02/068388, WO02/067869, WO02/081430 , WO03/06604, WO03/007949, WO03/009847, WO03/009850, WO03/013509 y WO03/031410; moduladores Mc5r (receptor de melanocortin 5) tales como los que se describen en las publicaciones de patente W097/19952, WO00/15826, WO00/15790, US20030092041 ; antagonistas del receptor de hormona 1 con concentración de melanina (MCHR) tales como T-226296 (Takeda), SB 568849, SNP-7941 (Synaptic), y los que se describen en las publicaciones de patente WO01/21169, WO01/82925, WO01/87834, WO02/051809 , WO02/06245, WO02/076929, WO02/076947, WO02/04433 , WO02/51809, WO02/083134, WO02/094799, WO03/004027, WO03/13574, WO03/15769, WO03/028641, WO03/035624, WO03/033476, WO03/033480, JP 13226269 y JP1437059; moduladores mGluR5 tales como los que se describen en las publicaciones WO03/029210, WO03/047581, WO03/048137, WO03/051315, WO03/051833, WO03/053922, WO03/059904 y similares; agentes seroton i nérg icos, tales como fenfluramina (tal como Pondimin® (Benzenetanamina, clorhidrato de N-etil-alfa-metil-3-(trifluorometil)), Robbins), dexfenfluramina (tal como Redux® (Benzenetanamina, clorhidrato de N-etil-alfa-metil-3-(trifluorometil)), Interneuron) y sibutramina ((Meridia®, Knoll/Reductil ™ ) incluyendo mezclas racémicas, e isómeros ópticamente puros ( + ) y (-) y sales, solventes, hidratos, clatratos, y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos incluyendo sales de monohidrato de clorhidrato de sibutramina de los mismos, y los compuestos que se describen en las publicaciones de patente US4746680, US4806570 y US5436272, US20020006964, WO01/27068 y WO01/62341; inhibidores de transporte NE (norepinefrina), tales como GW 320659, despiramina, talsupram y nomifensina; antagonistas NPY 1 tales como BIBP3226, J-115814, BIBO 3304, LY-357897, CP-671906, GI-264879A, y los que se describen en las publicaciones de patente US6001836, WO96/14307, WO01 /23387 , WO99/51600, WO01/85690, antagonistas NPY5 (neuropéptido Y Y5) tales como 152,804, GW-569180A, GW-594884A, GW-587081X, GW-548118X, FR235208, FR226928, FR240662, FR252384, 1229U91, GI-264879A, CGP71683A, LY-377897, LY-366377, PD-160170, SR-120562A5 SR-120819A, JCF-104 y H409/22 y los compuestos que se describen en las publicaciones de patente US6140354, US6191160, US6218408, US6258837, US6313298, US6326375, US6329395, US6335345, US6337332, US6329395, US6340683, EP01010691 , EP-01044970, W097/19682, WO97/20820, WO97/20821, WO97/20822, WO97/20823, WO98/27063, WO00/107409, WO00/185714, WO00/185730, WO00/64880, WO00/68197, WO00/69849, WO/0113917, WO01/09120, WO01/14376, WO01/85714, WO01/85730, WO01/07409, WO01/02379, WO01/23388, WO01/23389, WO01/44201 , WO01/62737, WO01/62738, WO01/09120, WO02/20488, WO02/22592, WO02/48152, WO02/49648, WO02/051806, WO02/094789, WO03/009845, WO03/014083, WO03/022849, WO03/028726 y Norman y asociados, J. Med. Chem. 43:4288-4312 (2000); antagonistas opiodes, tales como nalmefeno (REVEX ®), 3-metoxinaltrexona, naloxona y naltrexona (por ejemplo PT901; Pain Therapeutics, Inc.) y los que se describen en la publicación WO00/21509; antagonistas de orexina tales como SB-334867-A y los que se describen en las publicaciones de patente WO01 /96302, WO01/68609, WO02/44172, WO02/51232, WO02/51838 , WO02/089800, WO02/090355, WO03/023561 , WO03/032991 y WO03/037847; inhibidores PDE (por ejemplo compuestos que disminuyen la degradación de AMP cíclico (cAMP) y/o GMP cíclico (cGMP) mediante la inhibición de las fosfodiesterasas, las cuales pueden conducir a un incremento relativo en la concentración intracelular de cAMP y cGMP; los posibles inhibidores PDE son principalmente aquellas substancias que se numeran entre la clase que consiste en inhibidores PDE3, consistiendo la clase de los inhibidores PDE4 y/o consistiendo la clase de los inhibidores PDE5, en particular las substancias que pueden ser diseñadas como tipos mezclados de inhibidores PDE3/4 o tipos mezclados de inhibidores PDE3/4/5) tales como los que se describen en las publicaciones de patente DE 1470341, DE2108438, DE2123328, DE2305339, DE2305575, DE2315801, DE2402908, DE2413935, DE2451417, DE2459090, DE2646469, DE2727481, DE2825048, DE2837161, DE2845220, DE2847621, DE2934747, DE3021792, DE3038166, DE3044568, EP000718, EP0008408, EP0010759, EP0059948, EP0075436, EP0096517, EP0112987, EP0116948, EP0150937, EP0158380, EP0161632, EP0161918, EP0167121, EP0199127, EP0220044, EP0247725, EP0258191, EP0272910, EP0272914, EP0294647, EP0300726, EP0335386, EP0357788, EP0389282, EP04069S8, EP0426180, EP0428302, EP0435811, EP0470805, EP0482208, EP0490823, EP0506194, EP0511865, EP0527117, EP0626939, EP0664289, EP0671389, EP0685474, EP0685475, EP0685479, JP92234389, JP94329652, JP95010875, US4963561 , US5141931 , W09117991 , WO9200968, W09212961, WO9307146, W09315044, W09315045, WO9318024, W09319068, W09319720, W09319747, W09319749, W09319751, W09325517, WO9402465, WO9406423, W09412461, WO9420455, W09422852, W09425437, W09427947, WO9500516, WO9501980, WO9503794, WO9504045, WO9504046, WO9505386, WO9508534, WO9509623, WO9509624, WO9509627, WO9509836, W09514667, WO9514680, W09514681 , W09517392, W09517399, W09519362, WO9522520, W09524381 , W09527692, W09528926, W09535281 , W09535282, WO9600218, WO9601825, WO9602541 , W09611917, DE3142982, DE1116676, DE2162096, ??0293063, ??0463756, EP0482208, ??0579496, EP0667345 US6331543, US20050004222 (incluyendo los que se describen en las fórmulas I -XIII y en los párrafos 37-39, 85-0545 y 557 -577), publicación WO9307124, patentes EP0163965, EP0393500, EP0510562, EP0553174, publicaciones WO9501338 y WO9603399, así como inhibidores PDE (tal como RX-RA-69, SCH-51866, KT-734, vesnarinona, zaprinast, SKF-96231, ER-21355, BF/GP-385, NM-702 y sildenafil (Viagra ™ ))), inhibidores PDE4 (tales como etazolato, ICI 63197 , RP73401, i mazolid ¡ no na (RO-20-1724), MEM 1414 (R1533/R1500; Pharmacia Roche), denbufilina, rolipram, oxagrelate, nitraquazona, Y-590, DH-6471, SKF-94120, motapizona, lixazinona, indolidan, olprinona, atizoram, KS-506-G3 dipamfilina, BMY-43351, atizoram, arofilina, filaminast, PDB-093, UCB-29646, CDP-840, SKF-107806, píclamilast, RS-17597, RS-25344-000, SB-207499, TIBENELAST, SB-210667, SB-211572, SB-211600, SB-212066, SB-212179, GW-3600, CDP-840, mopidamol, anagrelida, ibudilast, amrinona, pimobendan, cilostazol, quazinona y N-(3, 5-dicloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzamida, inhibidores PDE3 (tales-corno ICI153, 100, bemorandano (RWJ 22867), MCI-154, UD-CG 212, sulmazol, ampizona, cilostamida, carbazeran, piroximona, imazodan, CI-930, siguazodan, adibendan, saterinona, SKF-95654, SDZ-MKS-492, 349-U-85, emoradan, EMD-53998, EMD-57033, NSP-306, NSP-307, revizinona, NM-702, WIN-62582 y WIN-63291, enoximona y milrinona, inhibidores PDE3/4 (tales como benafentrina, trequinsin, ORG-30029, zardaverina, L-686398, SDZ-ISQ-844, ORG-20241, EMD-54622, y tolafentrina ) y otros inhibidores PDE (tales como vinpocetin, papaverina, enprofilina, cilomilast, fenoximona, pentoxifilina, roflumilast, tadalafil(Cialis®), teofilina y vardenafil(Levitra®); agonistas del neuropéptido Y2 (NPY2) incluyen pero no se limitan a: péptido YY y fragmentos y variantes de los mismos (por ejemplo YY3-36 (PYY3-36) (N. Engl. J. Med. 349:941, 2003; IKPEAPGE DASPEELNRY YASLRHYLNL VTRQRY (SEQ ID NO:XXX)) y agonistas PYY tales como los que se describen en las publicaciones WO03/026591 , WO03/057235 y WO03/027637; inhibidores de recaptación de serotonina, tales como paroxetina, fluoxetina, (Prozac™)), fluvoxamina, sertralina, citalopram y imipramina, y los que se describen en las patentes US6162805, US6365633, publicaciones WO03/00663, WO01/27060 y WO01 /162341 ; agonistas de hormona de tiroides ß tales como KB-2611 (KaroBioBMS), y los descritos en las publicaciones de patente WO02/15845, W097/21993, WO99/00353, GB98/284425, Solicitud Provisional de Patente Norteamericana No. 60/183,223, y Solicitud de Patente Japonesa No. JP 2000256190; UCP-1 (proteína-1 sin acoplamiento) 2 ó 3 activadores, tales como ácido fitánico, ácido 4-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naptalenil)-1-propenil]benzoico (TTNPB), ácido retinoico y los que se describen en la publicación WO99/00123; agonistas ß3 (receptor adrenérgico beta 3) tales como AJ9677/TAK677 (Dainippon/Takeda), L750355 (Merck), CP331648 (Pfizer), CL-316,243, SB 418790, BRL-37344, L-796568, BMS-196085, BRL-35135A, CGP12177A, BTA-243, GW 427353, Trecadrine, Zeneca D7114, N-5984 (Nisshin Kyorin), LY-377604 (Lilly), SR 59119A5 y los descritos en las publicaciones de patente US5541204, US5770615, US5491134, US5776983, US488064, US5705515, US5451677, W094/ 18161 , W095/29159, W097/46556, WO98/04526 y W098/32753, WO01/74782, WO02/32897 WO03/014113, WO03/016276 , WO03/016307, WO03/024948, WO03/024953 y WO03/037881 ; agentes noadrenérgicos incluyendo pero sin limitarse a dietilpropión (tal como Tenuate® (clorhidrato 1-propanona, 2-(dietilamino)-l -fenilo), Merrell), dextroanfetamina (también conocido como sulfato de dexamfetamina, dexedrina, Dexampex, Ferndex, Oxydess II, Róbese, Spancap #1), mazindol ((o 5-(p-clorofenil)-2,5-dihidro-3H-imidazo[2, 1 -a]isoindol-5-ol) tal como Sanorex®, Novartis o Mazanor®, Wyeth Ayerst), fenilpropanolamina (o Bencenometanol, clorhidrato alfa-( -aminoeti)), fentermina ((o Fenol, monoclorhidrato de 3-[[4, 5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)etil](4-metilfenil)amino]) tal como Adipex-P®, Lemmon, FASTIN®, Smith-Kline Beecham y lonamin®, Medeva), fendimetrazina ((o (2S,3S)-3,4-Dimetil-2fenilmorfolina L-( + )-ta rtrato (1:1)) tal como Metra® (Forest) , Plegine® (Wyeth-Ayerst), Prelu-2® (Boehringer Ingelheim) y Statobex® (Lemmon), tartrato de fendamina tal como Thephorin® (2,3,4,9-Tetrahidro-2-metil-9-fenil-1 H-indenol[2,1-c]piridina L-( + )-tartrato (1:1)), Hofftnann-LaRoche), metamfetamina (tal como Desoxyn®, Abbot ((S)--N, clorhidrato de (alfa)-dimetilbencenetanam ina)), y tartrato de fendimetrazina (tal como Bontril® Slow-Release Capsules, Amarin (tartrato de - 3,4-D¡met¡l-2-fenilmorfol¡n); activador/inductor de oxidación de ácido graso tal como Famoxin® (Genset); inhibidores de oxidasa de monoamina incluyendo pero sin limitarse a befloxatona, moclobemida, brofaromina, fenoxatina, esuprona, befol, toloxatona, pirlindol, amiflamina, sercloremina, bazinaprina, lazabemida, milacemida, caroxazona y otros ciertos compuestos descritos en la publicación WO01 /12176; y otros agentes antiobesidad tal como agonistas 5HT-2, inhibidores ACC (carboxilasa de acetil-CoA) tales como los que se describen en la publicación WO03/072197, ácido alfa-lipoico (alpha-LA), AOD9604, supresores de apetito tales como los que se describen en la publicación WO03/40107, ATL-962 (Alizyme PLC), benzocaína, clorhidrato de benzfetamina (Didrex), algs marina (focus vesiculosus), agonistas BRS3 (receptor de bombesina subtipo 3), bupropión, cafeína, agonistas de CCK, quitosán, cromo, ácido Mnoleico conjugado, agonistas de hormona de liberación de corticotropina, dehidroepiandrosterona, inhibidores DGAT2 (acetiltransferasa de diacilglicerol 1), inhibidores DGAT2 (acetiltransferasa de diacilglicerol 2), inhibidores transportadores de dicarboxilato, efedra, exendin-4 (un inhibidor de glp-1) inhibidores FAS (sintasa de ácido graso) (tal como Cerulenin y C75), inhibidores de reabsorción de grasa (tales como los que se describen en la publicación WO03/053451, y similares), inhibidores transportadores de ácido graso, fibras solubles en agua natural (tal como psyllium, plantago, guar, avena, pectina), antagonistas de galanin, galega (Goat's Rué, Frenen Lilac), garcinia cambogia, germander (planta de la familia de la menta o hierbabuena) (teucrium chamaedrys), anticuerpos de grelín y antagonistas de grelín (tal como los que se describen en las publicaciones WO01/87335 y WO02/08250), hormonas de péptido y variantes los mismos que afectan la secreción de célula de isleto, tal como las hormonas del péptido inhibidor de s^cretín/gástrico (Gl P)/péptido intestinal vasoactivo (VI P)/péptido de activación de ciclasa de adenilato de pituitaria (PACAP)/péptido tipo glucagon II (GLP-I I )/glicentín/familia del gen de glucagon y/o los de " la familia del gen de péptido relacionado con el gen adrenomedulin/amilin/calcitonina (CGRP) incluyendo agonistas GLP-1 (péptido 1 tipo glucagon (por ejemplo (1) exendin-4, (2) las moléculas GLP-1 descritas en la patente US20050130891 incluyendo GLP-1(7-34), GLP-1(7-35), GLP-1(7-36) o GLP-1(7-37) en su forma carboxilada o amidada C-terminal o como péptidos GLP-1 modificados, y modificaciones de los mismos incluyendo las que se describen en los párrafos 17-44 de la patente US20050130891 , y derivados de GLP-1 -(7-34)COOH y la amida de ácido correspondiente que son empleados tienen la siguiente fórmula general ; R-NH-HAEGTFTSDVSYLEGQAAKEFI AWLVK-CON H2 en donde R = H o un compuesto orgánico tienen de 1 a 10 átomos de carbono. Preferentemente, R es el residuo de ácido carboxílico. Particularmente preferidos son los residuos de ácido carboxílico que se encuentran a continuación: formilo, acetilo, propionilo, isopropionilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, tert-butilo) y glp-1 (péptido-1 tipo glucagon), antagonistas glucocorticoides, inhibidores de transportador de glucosa, secretagogos de hormona de crecimiento (tales como los que se describen de manera específica en la patente US5536716), interleucina-6 (IL-6) y moduladores de los mismos (tal como en la publicación WO03/057237 y similares), L-carnitina, agonistas Mc3r (receptor - melanocortín 3), agonista/antagonista MCH2R (hormona de concentración de melanina 2R), antagonistas de hormona de concentración de melanina, agonistas de melanocortín (tal como Melanotan II o los que se describen en las publicaciones WO 99/64002 y WO 00/74679), nomame herba, inhibidores de transportador de fosfato, compuesto fitofarm 57 (CP 644,673), piruvato, inhibidores SCD-1 (estearoil-CoA desaturasa-1 ), T71 (Tularik, Inc., Boulder CO), Topiramato (Topimax®, indicado como un anticonvulsivo el cual ha mostrado incrementar la pérdida de peso), moduladores de factor de transcripción (tal como los que se describen en la publicación WO03/026576), inhibidores de deshidrogenasa-1 de esteroides ß-hidroxi (ß-HSD-l), -hidroxi- -metilbutirato, p57 (Pfizer), Zonisamida (Zonegran™, indicado como un antiepiléptico que ha mostrado conducir a pérdida de peso) y agentes descritos en la patente U S20030119428 párrafos 20-26.

Los agentes aquí descritos útiles en el tratamiento de obesidad pueden ser administrados como una terapia en conjunto con electroestimulación (patente US20040015201 ). Los agentes aquí descritos pueden ser utilizados en terapia de combinación con agentes que activan la ciclasa de guanilato soluble, por ejemplo los que se describen en la patente US20040192680. Los agentes aquí descritos se pueden utilizar en terapia de combinación con un inhibidor de fosfodiesterasa. Los inhibidores PDE son los compuestos que disminuyen la degradación de AMP cíclico (cAMP) y/o GMP cíclico (cGMP) a través de la inhibición de las fosfodiesterasas, las cuales conducen a un incremento relativo en la concentración intracelular de cAMP y/o cGMP. Los inhibidores PDE posibles, son principalmente las substancias que se describen entre la clase que consiste en los inhibidores PDE, consistiendo la clase en los inhibidores PDE3, consistiendo la clase en los inhibidores PDE4 y/o consistiendo la clase en los inhibidores PDE5, en particular las substancias que pueden ser diseñadas como tipos mezclados de inhibidores PDE3/4 o como tipos mezclados de inhibidores PDE3/4/5 como tipos mezclados de inhibidores PDE3/4/5. A manera de ejemplo, los inhibidores PDE que pueden ser mencionados se describen y/o reivindican en las siguientes solicitudes de patente y patentes: DE 1470341. DE2108438, DE2123328, DE2305339, DE2305575, DE2315801, DE2402908, DE2413935, DE2451417, DE2459090, DE2646469, DE2727481, DE2825048, DE2837161, DE2845220, DE2847621, DE2934747, DE3021792, DE3038166, DE3044568, EP000718, EP0008408, EP0010759, EP0059948, EP0075436, EP0096517, EP0112987, EP0116948, EP0150937, EP0158380, EP0161632, EP0161918, EP0167121, EP0199127, EP0220044, EP0247725, EP0258191, EP0272910, EP0272914, EP0294647, EP0300726, EP0335386, EP0357788, EP0389282, EP0406958, EP0426180, EP0428302, EP0435811, EP0470805, EP0482208, EP0490823, EP0506194, EP0511865, EP0527117, EP0626939, EP0664289, EP0671389, EP0685474, EP0685475, EP0685479, JP92234389, JP94329652, JP95010875, Patentes Norteamericanas Nos. 4,963,561, 5,141,931, W09117991 , WO9200968, W09212961, WO9307146, WO9315044, W09315045, W09318024, WO9319068, WO9319720, W09319747, W09319749, W09319751, W09325517, WO9402465, WO9406423, W09412461 WO9420455, W09422852, W09425437, W09427947, WO9500516, WO9501980, WO9503794, WO9504045, WO9504046, WO9505386, WO9508534, WO9509623, WO9509624, WO9509627, WO9509836, W09514667, WO9514680, W09514681 , W09517392, W09517399, W09519362, WO9522520, W09524381 , W09527692, W09528926, W09535281 , W09535282, WO9600218, WO9601825, WO9602541, W09611917, DE3142982, DE1116676, DE2162096, EP0293063, EP0463756, EP0482208, EP0579496, EP0667345 US6,331,543, US20050004222 (incluyendo los que se describen en las fórmulas l-XIII y párrafos 37-39, 85-0545 y 557-577) y publicación WO9307124, patentes EP0163965, EP0393500, EP0510562, EP0553174, publicaciones WO9501338 y WO9603399. Los inhibidores PDE5 que pueden mencionarse a manera de ejemplo son RX-RA-69, SCH-51866, KT-734, vesnarinona, zaprinast, SKF-96231, ER-21355, BF/GP-385, NM-702 y sildenafil (Viagra®). Los inhibidores PDE4 que se pueden mencionar a manera de ejemplo son RO-20-1724, MEM 1414 (R1533/R1500; Pharmacia Roche), DENBUFYLLINE, ROLIPRAM, OXAGRELATE, N ITR AQ U AZO N E , Y-590, DH-6471, SKF-94120, MOTAPIZONE, LIXAZINONE, INDOLIDAN, OLPRINONE, ATIZORAM, KS-506-G, DIPAMFYLLINE, BMY-43351, ATIZORAM, AROFYLLI NE, FILAMINAST, PDB-093, UCB-29646, CDP-840, SKF-107806, PICLAMILAST, RS-17597, RS-25344-000, SB-207499, TIBENELAST, SB-210667, SB-211572, SB-211600, SB-212066, SB-212179, GW-3600, CDP-840, MOPIDAMOL, ANAGRELIDE, IBUDILAST5 AMRINONE, PIMOBENDAN, CILOSTAZOL, QU AZI NON E y N -( 3 , 5-d icloropi rid-4-íl)-3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzamida. Los inhibidores PDE3 que se pueden mencionar a manera de ejemplo son SULMAZOLE, AMPIZONE, CILOSTAMIDE, CARBAZERAN, P I ROX I O N E , I AZODAN, CI-930, SIGUAZODAN, ADIBENDAN, SATERINONE, SKF-95654, SDZ-MKS-492, 349-U-85, EMORADAN, EMD-53998, EMD-57033, NSP-306, NSP-307, REVIZINONE, NM-702, WIN-62582 y WIN-63291, ENOXIMONE y MILRINONE. Los inhibidores PDE3/4 que se pueden mencionar a manera de ejemplo son BENAFENTRINE, TREQUINSIN, ORG-30029, ZARDAVERINE, L-686398, SDZ-ISQ-844, ORG-20241, EMD-54622 y TOLAFENTRINE. Otros inhibidores PDE incluyen: cilomilast, pentoxif ¡lina, roflumilast, tadalafil(Cialis®), teofilina y vardenafil(Levitra®), zaprinast (PDE5 específico). El monofosfato 3',5'-cíclico de adenosina (cAMP) y análogos del mismo pueden ser administrados con los agentes de la presente invención en una terapia conjunta. Los análogos de cAMP incluyen pero no se limitan a los que tienen modificaciones al sistema de anillo de purina, para la ribosa, o el grupo fosfato. Por lo tanto, los análogos de cAMP útiles en la presente invención incluyen pero no se limitan a monofosfato 3',5'-cíclico de adenosina de dibutirilo (db cAMP), monofosfato de 3',5'-cíclico de 8-bromo-adenosina (8-bromo cAMP) monofosfato de 3',5'-cíclico de Rp-adenosina (Rp-cAMP) y monofosfato de 3',5'-cíclico de Sp-adenosina (Sp-cAMPS) (el isómero S de cAMP). El sistema de anillo puro es un sitio comúnmente estudiado para modificación ya que es esencial para el reconocimiento de nucleótidos cíclicos por su cinasa dependiente. Ogreid y asociados, 1985, Eur. J. Biochem. 150:219-227; Corbin y asociados, 1986, J. Biol. Chem. 261:1208-1214; Ogreid y asociados, 1989, Eur. J. Biochem. 181 : 19 - 31. Las modificaciones al sistema de anillo de purina pueden elaborarse ya sea en la parte de pirimidina o la parte de imidazole. Por ejemplo, las modificaciones a la parte de pirimidina del sistema de anillo (posiciones 1, 2 ó 6) alteran la afinidad de enlace en la correlación directa con los cambios en estructura terciaria o interacciones hidrofílicas; en contraste, modificaciones a la parte de imidazole del sistema (posición 8) parecen regular el enlace a través de una combinación de fuerzas electrónicas, estéricas e hidrofóbicas. Corbin y asociados, 1986, J. Biol. Chem. 261: 1208-1214. Aunque la mayor parte de substituyentes en la posición 8 reduce la afinidad del análogo por su cinasa respectiva, unos cuantos, notablemente 8-Br cAMP, tienen el efecto opuesto. Ogreid y asociados, 1989, Eur. J. Biochem. 181:19-31. Esto se considera debido ya sea a efectos electrónicos en la causa de los grupos de extracción de electrones o la interacción directa de su bstituyente con el sitio de enlace Corbin y asociados, 1986, J. Biol. Chem. 261:1208-1214. Los análogos de cAMP pueden comprender modificaciones simultáneas al sistema de anillo de purina, al grupo de ribosa o al grupo fosfato. Por ejemplo, las modificaciones ya sea al sistema de anillo de purina o a la ribosa, con frecuencia se combinan con una sustitución de uno de los oxígenos exocíclicos del grupo de fosfato mediante azufre. El reemplazo de azufre en la posición ecuatorial o axial (isómero Sp o Rp, respectivamente) incrementan no únicamente la lipofilicidad del compuesto sino también induce su resistencia a hidrólisis mediante fosfodiesterasa. Braumann y asociados, 1985, J. Chromatogr. 350: 105-108; Eckstein, 1985, Ann. Rev. Biochem. 54:367-402; Schaap y asociados, 1993, J. Biol. Chem. 268:6323-6331. Los análogos de cAMP se describen en el catálogo del sitio web de BIOLOG Life Science Institute, Bremen, Alemania, cuya dirección es BIOLOG.de. El análogo de cAMP puede ser permeable a la membrana celular. Métodos de tratamiento cGMP y análogos del mismo se pueden utilizar solos o en terapia de combinación para el tratamiento o prevención de trastornos relacionados gastrointestinales incluyendo: enfermedad de Crohn, dispepsia (incluyendo dispepsia funcional o dispepsia sin úlcera), reflujo duodeno gástrico, trastorno de intestino funcional, trastorno de intestino irritable (IBD), trastornos gastrointestinales funcionales, acidez gástrica funcional, enfermedad de reflujo gastroesofagial (GERD), trastornos de motilidad gastrointestinal, gastroparesis (por ejemplo gastroparesis idiopática), estenosis pilórica hipertrófica, enfermedad de intestino inflamatoria, síndrome de intestino irritable (IBS, por ejemplo d-IBS o IBS alternante) y colitis ulcerativa. cGMP y análogos del mismo se pueden utilizar solos o en terapia de combinación para tratar a un paciente que padece de, o que es susceptible a trastornos Gl y se relacionan con daño al tracto Gl que procede de un impacto o intervención quirúrgica. cGMP y análogos del mismo puede utilizarse solo o en terapia de combinación para tratar pacientes en riesgo de, o que tienen enfermedades particulares asociadas con hipermotilidad. cGMP y análogos del mismo se pueden utilizar solos o en terapia de combinación para prevenir y/o tratar trastornos Gl caracterizados por al menos náusea, vómito, acidez gástrica, incomodidad postprandial, diarrea, indigestión o síntomas relacionados. cGMP y análogos del mismo se pueden utilizar solos o en terapia de combinación para prevenir y/o tratar trastornos Gl asociados con al menos diabetes, anorexia nerviosa, bulimia, acloridia, acalasia, fisura anal, síndrome de intestino irritable, pseudoobstrucción intestinal, escleroderma y daño gastrointestinal. cGMP y análogos del mismo se pueden utilizar solos o en terapia de combinación para el tratamiento, prevención o reducción de dolor visceral asociado con un trastorno gastrointestinal o dolor asociado con otro trastorno. cGMP y análogos del mismo se pueden utilizar solos o en terapia de combinación para el tratamiento o prevención de trastornos relacionados con obesidad (por ejemplo trastornos que están asociados con, son originados por, o resultan de la obesidad). Los ejemplos de trastornos relacionados con obesidad incluyen comida excesiva y bulimia, hipertensión, diabetes, concentraciones de insulina en plasma elevados y resistencia a insulina, dislipidemias, hiperlipidemia, cáncer endometrial de seno, próstata y colon, osteoartritis, amnea de sueño obstructiva, colelitiasis, piedras en la vejiga, enfermedades cardiacas, ritmos y arritmias anormales del corazón, infarto al miocardio, falla cardiaca congestiva, enfermedad cardiaca coronaria, muerte repentina, ataques, enfermedad de ovario poliquístico, craneofaringioma, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Frohlich, sujetos con deficiencia de GH, estatura corta variante normal, síndrome de Turner y otras condiciones patológicas que muestran actividad metabólica reducida o una disminución en el gasto de energía en descanso como un porcentaje de masa total libre de grasa, por ejemplo, niños con leucemia linfoblástica aguda. Los agentes de la presente invención se pueden utilizar para reducir o controlar el peso corporal (o grasa) o para evitar y/o tratar obesidad u otros trastornos relacionados con el apetito, relacionados con un consumo excesivo de alimentos, substancias de etanol y otras substancias para tener apetito. Los agentes pueden utilizarse para modular el metabolismo de lípidos, reducir, grasa corporal (por ejemplo a través del incremento de utilización de grasa) o reducir (o suprimir) apetito (por ejemplo induciendo la saciedad). Además, los ejemplos de trastornos relacionados con la obesidad es un síndrome metabólico también conocido como síndrome X, síndrome de resistencia a insulina, disfunción sexual y reproductora tal como infertilidad, hipogonadismo en hombres e hirsutismo en mujeres, trastornos de motilidad gastrointestinal, tal como reflujo gastroesofageal relacionado con obesidad, trastornos respiratorios tales como síndrome de hipoventilación de obesidad (síndrome de Pickwickian), trastornos cardiovasculares, inflamación, tal como inflamación sistémica de la vasculatura, aterosclerosis, hipercolesterolemia, hiperuricemia, dolor de espalda baja, enfermedad de vejiga irritada, intestino y cáncer de riñon. Los agentes de la presente invención también son útiles para reducir el riesgo de resultados secundarios de obesidad, tales como reducir el riesgo de hipertrofia ventricular izquierda. cGMP y análogos del mismo se pueden utilizar solos o en terapia de combinación par prevenir y/o tratar diarrea (por ejemplo diarrea crónica, y trastornos y condiciones asociadas con diarrea (por ejemplo, diarreas asociadas con un trastorno digestivo funcional, diarrea exudativa, diarrea no exudativa, diarrea de absorción disminuida, diarrea de absorción no disminuida, diarrea inflamatoria, diarrea no inflamatoria, diarrea de secreción, diarrea sin secreción, diarrea relacionada con quimioterapia temprana, diarrea relacionada con quimioterapia tardía, diarrea inducida por fármacos, diarrea inducida por bacterias, diarrea inducida por virus, diarrea inducida por protozoarios, diarrea inducida por VIH, diarrea asociada con terapia anti-retroviral altamente activa, diarrea asociada con antibióticos, diarrea asociada con la alimentación por tubo nasogástrico, diarrea asociada con destoxificación de narcóticos rápida y diarrea asociada con un tumor neuroendocrino. cGMP y análogos del mismo se pueden utilizar solos o en terapia de combinación para el tratamiento o prevención de anorexia, hipertiroidismo, otros trastornos de pérdida de peso y corrección de mala absorción de grasa (esteatorrea) y pérdida de masa corporal, por ejemplo, en pacientes con VIH positivos que están siendo tratados con fármacos antiretrovirales de alta actividad superior (HAART). cGMP y análogos del mismo se pueden utilizar solos o en terapia de combinación para el tratamiento o prevención de cáncer, crecimientos precancerosos o crecimientos metastásicos. Por ejemplo se pueden utilizar para prevención tratamiento de: cáncer colorrectal con metástasis colorrectal/local, pólipos intestinales, cáncer de tracto gastrointestinal, cáncer de pulmón, crecimientos de cáncer o precancerosos o crecimientos metastásicos de células epiteliales pólipos, carcinoma de seno, colorrectal, pulmón, ovario pancreático, prostético, renal, estómago, vejiga, hígado, esofageal y testicular, carcinoma (por ejemplo célula basal, vasoescamosa, Brown-Pearce, carcinoma ductal, tumor de Ehrlich, Krébs, célula de Merkel, cáncer de pulmón de célula pequeña y no pequeña, célula de avena, papilar, bronqueolar, escamosa, de transición (Walker), leucemia (por ejemplo célula-B, célula-T, HTLV, linfocítica aguda crónica, célula mástil, mieloide) histiocitonia, histiocitosis, enfermedad de Hodgkin, linfoma de no Hodgkin, plasmacitoma , reticuloendoteliosis, adenoma, adenocarcinoma, adenofibroma, adenolinfoma, ameloblastoma , angioqueratoma, hiperplasia angiolinfoide con eosinofilia, angioma esclerosante, angiomatosis, apudoma, branquiomia, síndrome carcinoide maligno, enfermedad de corazón carcinoide, carciosarcoma, cementoma, colangioma, colesteatoma , condrosarcoma, cojidroblastoma, condrosarcoma, cordoma, coristoma, craneofaringeoma, crondroma, cilindroma, cistadenocarcinoma, cistadenoma, filoides cistosarconia, disgeninoma, ependimoma, sarcoma de Erwing, fibroma, fibrosarcoma , tumor de célula gigante, ganglioneuroma, glioblastoma, glomagioma, tumor de célula granulosa ginandroblastoma, hamartoma, hemangioendotelioma, hemangioma, hemangiopericitoma, hemangiosarcoma , hepatoma, tumor de célula de isleto, sarcoma de Kaposi, leiomioma, leiomiosarcoma, leucosarcoma , tumor de célula de Leydig, lipoma, liposarcoma, linfogioma, linfogiomioma , linfogiosarcoma, meduloblastoma, meningioma, mesenquimoma, mesonfroma, mesotelioma, mioblastoma, mioma, miosarcoma, mixoma, mixosarcoma, neurilemoma, neuroma, neuroblastoma , neuropitelioma, neurofibroma , neurofibromatosis, odontoma, osteoma, osteosarcoma, papiloma, paraganglioma, paraganglionia, nocroinafin, pinealoma, rabdomioma, rabdomiosarcoma, células de tumor de Sertoli, teratoma, tumor de célula teca y otras enfermedades en las cuales las células se han vuelto displásticas, inmortalizadas o transformadas. cGMP y análogos del mismo se pueden utilizar solos o en terapia de combinación para el tratamiento o prevención de: poliposis adenomatosa familiar (FAP) (síndrome dominante autosomal) que precede cáncer de colon, cáncer colorrectal sin poliposis hereditario (HNPCC) y síndrome dominante autosomal heredado. Para tratamiento o prevención de cáncer, crecimientos precancerosos o crecimientos metastásicos, cGMP y análogos del mismo se pueden utilizar en terapia de combinación con radiación o agentes quimioterapéuticos, un inhibidor de una fosfodiesterasa dependiente de cGMP o inhibidor ciclooxigenasa-2 selectivo. Un numero de inhibidores de ciclooxigenasa-2 se describen en las publicaciones de patente US20010024664, Patente Norteamericana No. 5,380,738, Patente Norteamericana No. 5,344,991, Patente Norteamericana No. 5,393,790, Patente Norteamericana No. 5,434,178, Patente Norteamericana No. 5,474,995, Patente Norteamericana No. 5,510,368, WO02/062369, WO 96/06840, WO 96/03388, WO 96/03387, WO 96/19469, WO 96/25405, WO 95/15316, WO 94/15932, WO 94/27980, WO 95/00501, WO 94/13635, WO 94/20480 y WO 94/26731, cuyas descripciones están incorporadas a la presente invención como referencia. Las [Pirazol-1 -il]bencensulfonamidas también se describen como inhibidores de ciclooxigenasa-2. cGMP y análogos del mismo se pueden utilizar solos o en terapia de combinación en el tratamiento o prevención de inflamación. Por lo tanto, se pueden utilizar solos o en combinación con un inhibidor de la fosfodiesterasa dependiente de cGMP o un inhibidor de ciclooxigenasa-2 selectivo para el tratamiento de: inflamación de órganos, IBD (por ejemplo enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa), asma, nefritis, hepatitis, pancreatitis, bronquitis, fibrosis quística, enfermedades de intestino isquémicas, inflamaciones/alergias intestinales, enfermedad coeliaca, proctitis, gastroenteritis eosnofílica, mastocitosis, y otros trastornos inflamatorios. cGMP y análogos del mismo se pueden utilizar solos o en terapia de combinación en el tratamiento o prevención de inflamación del tracto gastrointestinal (por ejemplo inflamación asociada con un trastorno gastrointestinal, infección del tracto gastrointestinal u otro trastorno.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1. Un método para tratar un trastorno gastrointestinal en un paciente humano, caracterizado porque comprende administrar al paciente una composición que comprende una cantidad efectiva de monofosfato 3',5'-cíclico de guanosina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. El método tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque la composición comprende monofosfato 3', 5'-cíclico de guanosina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un transportador o diluyente farmacéuticamente aceptable. 3. El método tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque la composición consiste esencialmente en monofosfato 3',5'-cíclico de guanosina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un transportador o diluyente farmacéuticamente aceptable. 4. El método tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque la composición consiste en un monofosfato 3\5'-cíclico de guanosina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y transportador o diluyente farmacéuticamente aceptable. 5. El método tal como ]se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 4, caracterizado porque el trastorno gastrointestinal es seleccionado de síndrome de intestino irritable, trastorno de intestino irritable, trastorno de motilidad gastrointestinal, enfermedad de Crohn, reflujo duodenogástrico, dispepsia, dispepsia funcional, dispepsia sin úlcera, un trastorno gastrointestinal funcional, acidez gástrica funcional, enfermedad de reflujo gastroesofageal, gastroparesis y colitis ulcerativa. 6. El método tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 5, caracterizado porque comprende además administrar un compuesto de la fórmula II Fórmula II en donde Ri y R2 son seleccionados independientemente de H y un Ci-C6 alquilo. En varias modalidades, R y R2 ambas son H, ambas metilo, butilo, etilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 7. El método tal como se describe en la reivindicación 6, caracterizado porque tanto R1 como R2 son H. 8. Un método para disminuir la frecuencia de heces, caracterizado porque comprende administrar a un paciente humano una composición que comprende una cantidad efectiva de monofosfato 3',5'-cíclico de guanosina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 9. El método tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 8, caracterizado porque la composición se administra en forma oral. 10. El método tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 8, caracterizado porque la composición se administra en forma rectal. 11. El método tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10, caracterizado porque el paciente padece de síndrome de intestino irritable. 12. El método tal como se describe en la reivindicación 11, caracterizado porque el paciente padece de síndrome de intestino irritable con diarrea predominante. 13. El método tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10, caracterizado porque el paciente padece de un trastorno de motilidad gastrointestinal. 14. El método tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10, caracterizado porque el paciente padece de enfermedad de Crohn. 15. El método tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10, caracterizado porque el paciente padece de reflujo duodenogástrico. 16. El método tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10, caracterizado porque el paciente padece de dispepsia. 17; El método tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10, caracterizado porque padece de dispepsia funcional. 18. El método tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10, caracterizado porque padece de dispepsia sin úlcera. 19. El método tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10, caracterizado porque padece de trastorno gastrointestinal funcional. 20. El método tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10, caracterizado porque padece de acidez gástrica funcional. 21. El método tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10, caracterizado porque padece de enfermedad de reflujo gastroesofageal . 22. El método tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10, caracterizado porque padece de gastroparesis. 23. El método tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10, caracterizado porque padece de diarrea post-operatoria. 24. El método tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10, caracterizado porque padece de colitis ulcerativa. 25. El método tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10, caracterizado porque padece de diarrea. 26. El método tal como se describe en la reivindicación 25, caracterizado porque padece de un trastorno seleccionado de diarrea asociada con un trastorno digestivo funcional, diarrea, exudativa, diarrea no exudativa, diarrea de absorción disminuida, diarrea de absorción no disminuida, diarrea inflamatoria, diarrea no inflamatoria, diarrea de secreción, diarrea sin secreción, diarrea relacionada con quimioterapia temprana, diarrea relacionada con quimioterapia tardía, diarrea inducida por fármacos, diarrea inducida por bacterias, diarrea inducida por virus, diarrea inducida por protozoarios, diarrea inducida por VIH, diarrea asociada con terapia anti-retroviral altamente activa, diarrea asociada con antibióticos, diarrea asociada con la alimentación por tubo nasogástrico, diarrea asociada con destoxificación de narcóticos rápida y diarrea asociada con un tumor neuroendocrino. 27. El método tal como se describe en la reivindicación 25, caracterizado porque la diarrea es originada por un agente infeccioso. 28. El método tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 4, caracterizado porque la composición contiene al menos 1% en peso de monofosfato 3',5'-cíclico de guanosina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 29. El método tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 4, caracterizado porque la composición contiene al menos 5% en peso de monofosfato 3 ' , 5'-cí ct ico de guanosina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 30. El método tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 4, caracterizado porque la composición contiene al menos 10% en peso de monofosfato 3',5'-cíclico de guanosina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 31. El método tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 4, caracterizado porque la composición contiene al menos 50% en peso de monofosfato 3',5'-cíclico de guanosina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 32. Un método para tratar a un paciente que padece de cáncer de colon que comprende administrar al paciente una composición que comprende una cantidad efectiva de monofosfato 3',5'-cíclico de guanosina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 33. El método tal como se describe en la reivindicación 32, caracterizado porque la composición comprende monofosfato 3', 5' -cíclico de guanosina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un transportador o diluyente farmacéuticamente aceptable. 34. El método tal como se describe en la reivindicación 32, caracterizado porque la composición consiste esencialmente en monofosfato 3',5'-cíclico de guanosina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un transportador o diluyente farmacéuticamente aceptable. 35. El método tal como se describe en la reivindicación 32, caracterizado porque la composición consiste en monofosfato 3',5'-cíclico de guanosina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un transportador o diluyente farmacéuticamente aceptable. 36. El método tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 32 a la 35, caracterizado porque la composición contiene al menos 1% en peso de monofosfato 3',5'-cíclico de guanosina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 37. El método tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 32 a la 35, caracterizado porque la composición contiene al menos 5% en peso de monofosfato 3',5'-cíclico de guanosina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 38. El método tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 32 a la 35, caracterizado porque la composición contiene al menos 10% en peso de monofosfato 3',5'-cíclico de guanosina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 39. - El método tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 32 a la 35, caracterizado porque la composición contiene al menos 50% en peso de monofosfato 3',5'-cícl¡co de guanosina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 40. Un método para tratar un trastorno gastrointestinal en un paciente humano, caracterizado porque comprende administrar al paciente una composición que comprende una cantidad efectiva de un agente seleccionado de: i) monofosfato 3',5'-cíclico de guanosina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o ii) monofosfato 3",5'-cíclico de guanosina o un análogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el método comprende: (a) identificar a un paciente que padece de trastorno gastrointéstinal; y (b) administrar una cantidad del agente. 41. Un método para tratar un trastorno gastrointestinal en un paciente humano, caracterizado porque comprende administrar al paciente una composición que comprende una cantidad efectiva de monofosfato 3',5'-cíclico de guanosina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 42. El método tal como se describe en la reivindicación 40, caracterizado porque el análogo de monofosfato 3',5'-cíclico de guanosina es seleccionado de: 3',5'-cíclico de 8-(4-clorofeniltio)guanosina (Menshikov y asociados, 1993 Eur J Pharmacol. 245:281-4), monofosfato de 3\5'-cíclico dibutiril guanosina (db cGMP), monofosfato de 3',5'-cíclico 8-bromo-guanosina (cGMP de 8-bromo), monofosfato de 3' , 5'-cíclico 8- (4-clorofenilt¡o)-guanos¡na 8-(4-clorofeniltio) cGMP, monofosfato 3',5'-cíclico de Rp-guanosina (Rp-cGMP) y monofosfato de 3\5'-cíclico Sp-guanosina (Sp-cGMPS) (el isómero S de cGMP), guanos¡na-3',5'-trifosfato cíclico, guanosina-3',5'-difosfato cíclico, guanosina-3', 5'-trifosfato cíclico, desoxiguanosina-3',5'-monofosfato cíclico, desoxiguanosina-3' , 5' difosfato cíclico, desoxiguanosina-3' ,5'-trifosfato cíclico, guanosina-2',3'-monofosfato cíclico, guanosina-2,3'-difosfato cíclico, guanosina-2',3'-trifosfato cíclico, 2-(N-metil)-guanosina-3',5'-monofosfato cíclico, 2-(N-metil)-guanosina-3',5'-di fosfato cíclico, 2-(N-metil)-guanosina-3' , 5'-trifosfato cíclico, 2-(N-metil)-desoxiguanosina-3',5'-monofosfato cíclico, 2-(N-metil)-desoxiguanosina-3',5'-di fosfato cíclico, 2-(N-metil)-desoxiguanosina-3',5'-trifosfato cíclico, 2-(N-metil)-guanosina-2',3'-monofosfato cíclico, 2-(N-metil)-guanosina-2',3'-di fosfato cíclico, 2-(N-metil)-guanosina-2',3'-trifosfato cíclico, 7-(N-metil)-guanosina-3,5'-monofosfato cíclico, 7-(N-metil)-guanosina-3',5'-difosfato cíclico, 7-(N-metil)-guanosina-3',5'-trifosfato cíclico, 7-(N-metil)- desoxiguanosina-3',5'-monofosfato cíclico, 7-(N-metil)-desoxiguanosina-3',5'-difosfato cíclico, 7-(N-metil)-desoxiguanosina-3',5'-trifosfato cíclico, 7-(N-metil)-guanosina-2',3'-monofosfato cíclico, 7-(N-metil)-guanosina-2', 3' -di fosfato cíclico, 7-(N-metil)-guanosina-2',3'-trifosfato cíclico, 2,7-(N,N'-dimetil)-guanosina-3',5'-monofosfato cíclico, 2 , 7-( N , N '-di metil )-g uanosina-3' , 5'-difosfato cíclico, 2,7-(N,N'-dimetil)-guanosina-3',5, -trifosfato cíclico, 2,7-(N,N'-dimet¡l)-desox¡guanos¡na-3',5'-monofosfato cíclico, 2,7-(N.N'-dimetilJ-desoxiguanosina-S'.S'-di fosfato cíclico, 2,7 (N,N'-dimetil)-desoxiguanosina-3',5'-trifosfato cíclico, 2,7-(N,N'-dimetil)-guanosina-2',3'-monofosfato cíclico, 2,7-(N,N'-dimetil)-guanosina-2',3'-difosfato cíclico y 2,7-(N , N'-dimetil)-guanosina-2', 3'-trifosfato cíclico. 43. El método tal como se describe en la reivindicación 40, caracterizado porque la composición comprende monofosfato 3',5'-cíclico de guanosina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un transportador o diluyente farmacéuticamente aceptable. 44. El método tal como se describe en la reivindicación 40, caracterizado porque la composición consiste esencialmente de monofosfato de 3',5'-cíclico de guanosina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un transportador o diluyente farmacéuticamente aceptable. 45. El método tal como se describe en la reivindicación 40, caracterizado porque la composición consiste en monofosfato 3', 5'-cíclico de guanosina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un 3',5'-cíclico de guanosina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 46. El método tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 40 a la 45, caracterizado porque el trastorno gastrointestinal es seleccionado de síndrome de intestino irritable, trastorno de intestino irritable, trastorno de motilidad gastrointestinal, enfermedad de Crohn, reflujo duodenogástrico, dispepsia, dispepsia funcional, dispepsia sin úlcera, un trastorno gastrointestinal funcional, acidez gástrica funcional, enfermedad de reflujo gastroesofageal, gastroparesis y colitis ulcerativa. 47. El método tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 40 a la 46, caracterizado porque comprende administrar un segundo agente terapéutico. 48. Un método para tratar un trastorno gastrointestinal seleccionado de dolor gastrointestinal, dolor visceral, hipersensibilidad visceral crónica, dispepsia o hipersensibilidad a disfunción colorrectal en un paciente humano, caracterizado porque comprende administrar al paciente una composición que comprende una cantidad efectiva de un agente seleccionado de: i) monofosfato 3',5'-cíclico de guanosina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o ii) un análogo de monofosfato 3',5'-cíclico de guanosina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el método comprende: (a) identificar a un paciente que padece de dolor gastrointestinal, dolor visceral, hipersensibilidad visceral crónica, dispepsia o hipersensibilidad a distención colorrectal; y (b) administrar una cantidad del agente. 49. Un método para tratar un tratar un trastorno seleccionado de: dolor gastrointestinal, dolor visceral, hipersensibilidad visceral crónica, dispepsia o hipersensibilidad a disfunción colorrectal en un paciente humano, caracterizado porque comprende administrar al paciente una composición que comprende una cantidad efectiva de un agente seleccionado de: monofosfato 3',5'-cíclico de guanosina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o ii) un análogo de monofosfato 3',5'-cíclico de guanosina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 50. El método tal como se describe en la reivindicación 49, caracterizado porque la composición comprende monofosfato 3',5'-cíclico de guanosina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un transportador o diluyente farmacéuticamente aceptable. 51. El método tal como se describe en la reivindicación 49, caracterizado porque la composición consiste esencialmente en monofosfato 3\5'-cíclico de guanosina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un transportador o diluyente farmacéuticamente aceptable. 52. El método tal como se describe en la reivindicación 49, caracterizado porque la composición consiste en monofosfato 3', 5'-cíclico de guanosina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un transportador o diluyente farmacéuticamente aceptable. 53. El método tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 49 a la 52, caracterizado porque comprende además administrar un compuesto de la fórmula II Fórmula II en donde Ri y R2 son seleccionados independientemente de H y Cn-Ce alquilo. En varias modalidades, Ri y R2 ambos son H, ambos son metilo, ambos son metilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 54. El método tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 53, caracterizado porque la composición comprende una cantidad efectiva de un agente seleccionado de: i) monofosfato 3',5'-cíclico de guanosina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o ii) un análogo de monofosfato 3\5'-cíclico de guanosina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que no se administra junto con un ingrediente activo o agente farmacéutico.