JP2002509540A - アルドースレダクターゼ阻害剤およびａｃｅ阻害剤を含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、アルドースレダクターゼ阻害剤およびＡＣＥ阻害剤を含有する医薬組成物ならびに糖尿病合併症、例えば糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性網膜症および糖尿病性腎症の治療におけるその使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 アルドースレダクターゼ阻害剤およびＡＣＥ阻害剤を含有する医薬組成物 本発明は、糖尿病の合併症の予防および治療に有用である医薬組成物、殊にア ルドースレダクターゼ阻害剤（ＡＲＩ）およびアンギオテンシン変換酵素（ＡＣ Ｅ）阻害剤を含有する医薬組成物に関する。 糖尿病は、高血糖症により、ならびに糖尿病性腎症、糖尿病性ニューロパシー 、糖尿病性網膜症、糖尿病性白内障等を含む合併症により特徴付けられる慢性疾 患である。多数の研究者が、前記状態において、ＡＣＥ阻害剤またはアルドース レダクターゼ阻害剤の利用が独立して研究されていながらも、本発明により提供 される治療法の組合せは全く提案されていなかった。 治療学的有効量でのＡＣＥ阻害剤の長期投与は有害であるか、または特定の患 者に副作用を生じさせ、例えば腎機能の重大な低下、高カリウム血症、好中球減 少症、血管神経性浮腫、皮疹または下痢の誘発をまねきうるか、または乾咳を引 き起こしうる。また、ＡＲＩの投与は、酵素アルドースレダクターゼを十分に阻 害して著しく有益な治療効果を生じさせるのに必要とされる投与量で有害な作用 または副作用を生じさせうる。本発明は、ＡＲＩまたはＡＣＥ阻害剤単独での投 与に関連する問題を少なくし、および／または単独で投与された場合に単一の薬 剤で得ることのできる別の方法よりも、著しく大きい治療効果を得るための手段 を提供する。更に、糖尿病合併症は、複雑な機序または複数の機序を包含してお り、これらの機序は、その結果構造変化をもたらす生化学的交代のカスケードを 開始させる。これらは、多種多様な患者集団の原因となりうる。従って、本発明 は、特に患者集団の必要とされる治療に適応させることを可能にするという付加 的な利点を提供する。 従って、本発明は、アルドースレダクターゼ阻害剤およびＡＣＥ阻害剤を、薬 剤学的に認容性の担持剤および／または希釈剤と一緒に含有する医薬組成物を提 供する。 本発明の組成物に有用である適当なアルドースレダクターゼ阻害剤は、例えば 、エパルレスタット(epalrestat)、トルレスタット(tolrestat)、ポノルレスタ ット(ponolrestat)、ゾポルレスタット(zopolrestat)、ＡＤ−５４６７、ＳＮＫ −８６０、ＡＤＮ−１３８、ＡＳ−３２０１、ゼナレスタット(zenarestat)、ソ ルビニル(sorbinil)、メトソルビニル(methosorbinil)、イミレスタット(imires tat)、ミナルレスタット(minalrestat)（ＷＡＹ−１２１５０９）およびＺＤ５ ５２２（３’，５’−ジメチル−４’−ニトロメチルスルホニル−２−（２−ト リル）アセトアニリド、欧州 特許出願公告第４６９８８７号明細書、実施例３および６０に記載されているよ うにして製造）またはこれらの薬剤学的に認容性の塩を包含する。好ましいアル ドースレダクターゼ阻害剤は、例えばＺＤ５５２２を包含する。 本発明の組成物に有用である適当なＡＣＥ阻害剤は、例えばベナゼプリル、ベ ナゼプリラト(benazeprilat)、カプトプリル、デラプリル、フェンチアプリル(f entiapril)、フォシノプリル(fosinopril)、リベンザプリル(libenzapri1)、モ エクシプリル(moexipril)、ペントプリル(pentopril)、ペリンドプリル(perindo pril)、ピボプリル(pivopril)、キナプリル(quinapril)、キナプリラト(quinapr ilat)、ラミプリル(ramipril)、スピラプリル(spirapril)、スピラプリラト(spi raprliat)、ゾフェノプリル(zofenopril)、セロナプリル(ceronapril)、エナラ プリル、インドラプリル(indolapril)、リシノプリル、アラセプリルおよびシラ ザプリルまたはこれらの薬剤学的に認容性の塩を包含する。好ましいＡＣＥ阻害 剤は、例えばリシノプリルを包含する。 本発明の独立した態様において、上記で定義された任意の挙げられたアルドー スレダクターゼ阻害剤１つおよび上記で定義された任意の挙げられたＡＣＥ阻害 剤１つを、薬剤学的に認容性の担持剤および／または希釈剤と一緒に含有する医 薬組成物を包含する。従っ て、本発明の別の独立した態様は次のものを包含する： （１）エパルレスタットおよびリシノプリルを、薬剤学的に認容性の担持剤およ び／または希釈剤と一緒に含有する医薬組成物； （２）トルレスタットおよびリシノプリルを、薬剤学的に認容性の担持剤および ／または希釈剤と一緒に含有する医薬組成物； （３）ポノルレスタットおよびリシノプリルを、薬剤学的に認容性の担持剤およ び／または希釈剤と一緒に含有する医薬組成物； （４）ゾポルレスタットおよびリシノプリルを、薬剤学的に認容性の担持剤およ び／または希釈剤と一緒に含有する医薬組成物； （５）ＡＤ−５４６７およびリシノプリルを、薬剤学的に認容性の担持剤および ／または希釈剤と一緒に含有する医薬組成物； （６）ＳＮＫ−８６０およびリシノプリルを、薬剤学的に認容性の担持剤および ／または希釈剤と一緒に含有する医薬組成物； （７）ＡＤＮ−１３８およびリシノプリルを、薬剤学的に認容性の担持剤および ／または希釈剤と一緒に含有する医薬組成物； （８）ＡＳ−３２０１およびリシノプリルを、薬剤学的に認容性の担持剤および ／または希釈剤と一緒に含 有する医薬組成物； （９）ゼナレスタットおよびリシノプリルを、薬剤学的に認容性の担持剤および ／または希釈剤と一緒に含有する医薬組成物； （１０）ソルビニルおよびリシノプリルを、薬剤学的に認容性の担持剤および／ または希釈剤と一緒に含有する医薬組成物； （１１）メトソルビニルおよびリシノプリルを、薬剤学的に認容性の担持剤およ び／または希釈剤と一緒に含有する医薬組成物； （１２）イミレスタットおよびリシノプリルを、薬剤学的に認容性の担持剤およ び／または希釈剤と一緒に含有する医薬組成物； （１３）ミナルレスタットおよびリシノプリルを、薬剤学的に認容性の担持剤お よび／または希釈剤と一緒に含有する医薬組成物。 本発明の好ましい医薬組成物は、アルドースレダクターゼ阻害剤ＺＤ５５２２ またはその薬剤学的に認容性の塩およびＡＣＥ阻害剤（上記で特に挙げられてい る任意のＡＣＥ阻害剤を包含する）を、薬剤学的に認容性の担持剤および／また は希釈剤と一緒に含有する。 本発明の殊に好ましい医薬組成物は、アルドースレダクターゼ阻害剤ＺＤ５５ ２２またはその薬剤学的に認容性の塩およびＡＣＥ阻害剤リシノプリルまたはそ の薬剤学的に認容性の塩を、薬剤学的に認容性の希釈剤および／または担持剤と 一緒に含有する。 本発明によれば、アルドースレダクターゼ阻害剤およびＡＣＥ阻害剤の薬学的 に認容性の塩は、製薬工業界において十分公知の生理学的に認容性の塩基および ／または酸との塩である。生理学的に認容性の塩基を有する適当な塩は、例えば アルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩、例えばナトリウム、カリウム、カル シウムおよびマグネシウムの塩およびアンモニウム塩ならびに適当な有機塩基、 例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホ リンおよびトリエタノールアミンとの塩を包含する。生理学的に認容性の酸との 適当な塩は、例えば無機酸、ハロゲン化水素酸（殊に塩酸または臭化水素酸）、 スルフェートおよびホスフェートとの塩ならびに有機酸との塩を包含する。 本発明の医薬組成物は、例えば経口または非経口投与により、常用の全身系の 剤形、例えば錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤または水性もしくは油性の液剤もし くは懸濁剤、乳剤、滅菌注射用の水性もしくは油性の液剤もしくは懸濁剤を用い て、標準の方法で投与されてよい。これらの剤形は、必要な担持剤材料、賦形剤 、滑剤、緩衝剤、充填剤、酸化防止剤、分散剤等を含有しうる。 殊に、経口投与のための組成物が好ましい。 本発明によって投与されることができるアルドースレダクターゼ阻害剤および ＡＣＥ阻害剤の投与量は、例えば年齢、体重および治療下での症状の重度ならび に投与経路、剤形および養生法および所望の結果、ならびに付加的に、組成物に 使用される特別なアルドースレダクターゼ阻害剤およびＡＣＥ阻害剤の効力に依 存する。その上、ＡＣＥ阻害剤の推奨される最大１日量が考慮されるべきである 。 単位服用量の製剤、例えば錠剤またはカプセル剤は、通常、例えばアルドース レダクターゼ阻害剤０．１〜５００ｍｇおよびＡＣＥ阻害剤０．１〜５０ｍｇを 含有しうる。有利に、単位服用量の製剤は、アルドースレダクターゼ阻害剤０． １〜１００ｍｇおよびＡＣＥ阻害剤０．１〜１００ｍｇを含有しうる。 本発明の医薬組成物は、１日に６回まで、常用では１日に１〜４回、有利に１ 日に１〜２回投与されることができるので、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、有利 に０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ、より有利に０．１〜５ｍｇ／ｋｇの一般的な範囲の アルドースレダクターゼ阻害剤の投与量が１日に投与され、かつ０．０１〜１０ ０ｍｇ／ｋｇ、有利に０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ、より有利に０．０１〜１ｍｇ ／ｋｇの一般的な範囲のＡＣＥ阻害剤の投与量が１日で投与される。 本発明は、糖尿病合併症の治療において同時の、別個のまたは連続的な使用の ためのアルドースレダクタ ーゼ阻害剤およびＡＣＥ阻害剤（またはアルドースレダクターゼ阻害剤およびＡ ＣＥ阻害剤を含有する製品）の組合せを対象に含んでいる。本発明の１つの態様 において、アルドースレダクターゼ阻害剤またはその薬剤学的に認容性の塩およ びＡＣＥ阻害剤またはその薬剤学的に認容性の塩は、１つの薬剤学的剤形中に混 合物で存在する。別の態様において、本発明は、所望の治療効果を達成するため に、アルドースレダクターゼ阻害剤およびＡＣＥ阻害剤の別個の単位用量の投与 を対象に含んでいる。そのような別個の単位用量は、臨床家により決定されるよ うにして並行してまたは連続的に投与されることができる。有利に、アルドース レダクターゼ阻害剤およびＡＣＥ阻害剤は、双方とも経口投与される。また、本 発明は、薬剤学的に認容性の担持剤および／または希釈剤および活性物質として 、相乗的な治療効果を生じさせる量のアルドースレダクターゼ阻害剤およびＡＣ Ｅ阻害剤を含有している糖尿病合併症の治療のための薬剤を対象に含んでいる。 本発明の別の態様において、糖尿病合併症の組合せた治療のための医薬組成物 の組合せを提供し、その際、前記の組合せがアルドースレダクターゼ阻害剤を含 有する医薬組成物およびＡＣＥ阻害剤を含有する医薬組成物からなる。特に糖尿 病合併症は、例えば糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性腎症および糖尿病性網膜 症を包含する。 本発明の別の態様は、糖尿病合併症の治療に使用するための医薬組成物の製造 におけるアルドースレダクターゼ阻害剤およびＡＣＥ阻害剤の使用により特徴付 けられる。 本発明の別の態様は、糖尿病合併症（例えば糖尿病性ニューロパシー、糖尿病 性腎症および糖尿病性網膜症）の治療のための方法であり、その際、ＡＣＥ阻害 剤と組合せたアルドースレダクターゼ阻害剤の治療学的有効量が、全身系に、例 えば経口投与または非経口投与される。治療すべき患者が正常血圧である場合に は、ＡＣＥ阻害剤は、有利に、血圧の低下を引き起こすのに必要とされるよりも 少ない量で投与されうる。治療すべき患者が高血圧症である場合には、ＡＣＥ阻 害剤は、有利に、高血圧症を治療するのに通常使用される量で使用されうる。本 発明は、糖尿病合併症を治療するための新規方法を提供し、必要とされるアルド ースレダクターゼ阻害剤およびＡＣＥ阻害剤の量が、組み合わせた治療法に関連 して投与される場合には、通常使用されうるよりも少なく、ひいては任意の有害 な作用または副作用は最小限になる。 本発明の医薬組成物の効果は、当工業界において十分公知の糖尿病合併症の１ つまたはそれ以上の刊行物に記載されているモデルを使用することにより試験さ れることができる。本発明の医薬組成物は、糖尿病の患者に見出される神経機能 における欠損を予防するか 、この欠損の進展を減少させるか、またはこの欠損を反転させるために殊に有用 であり、ひいては糖尿病性ニューロパシーの治療に殊に有用である。これは、例 えば、マーカー、例えば神経伝導速度、神経振幅(nerve amplitude)、定量的官 能検査、自律神経機能検査および体型測定における変化を測定することにより証 明されることができる。実験的には、Diabetologia，1992，第35巻，第12〜18頁 および1994，第37巻，第651〜663頁に記載されているものに類似した研究が実施 されることができる。 本発明の別の態様は、アルドースレダクターゼ阻害剤およびＡＣＥ阻害剤の組 合せの治療学的有効量を温血動物（ヒトを含む）に投与することからなる、その ような治療を必要とする前記動物において障害を有する神経伝導速度に関連する 疾病状態の進展を治療するかまたは予防する方法である。本発明の別の態様は、 障害を有する神経伝導速度に関連する疾病状態の進展の治療または予防における 使用のための薬剤を製造するためのアルドースレダクターゼ阻害剤およびＡＣＥ 阻害剤の使用である。 本発明の別の態様は、アルドースレダクターゼ阻害剤およびＡＣＥ阻害剤の組 合せの治療学的有効量を前記動物に投与することからなる、そのような治療を必 要とする温血動物（ヒトを含む）において障害を有する神経伝導速度を反転する 方法である。本発明の別の 態様は、障害を有する神経伝導速度の反転に使用するための薬剤の製造のための アルドースレダクターゼ阻害剤およびＡＣＥ阻害剤の使用である。 次の制限されない例は、本発明を説明するのに使用される。 実施例１ アルドースレダクターゼ阻害剤（ＡＲＩ）、例えばＺＤ５５２２の適した医薬 組成物は、次のものを包含する： 錠剤１ ｍｇ／錠剤 ＡＲＩ １００ ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ． １８２．７５ クロスカルメロースナトリウム １２．０ トウモロコシデンプンペースト （５％ｗ／ｖペースト） ２．２５ ステアリン酸マグネシウム ３．０ 錠剤２ ＡＲＩ ５０ ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ． ２２３．７５ クロスカルメロースナトリウム ６．０ トウモロコシデンプン １５．０ ポリビニルピロリドン （５ｗ／ｖ％ペースト） ２．２５ ステアリン酸マグネシウム ３．０ 錠剤３ ＡＲＩ １．０ ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ ９３．２５ クロスカルメロースナトリウム ４．０ トウモロコシデンプンペースト （５ｗ／ｖ％ペースト） ０．７５ ステアリン酸マグネシウム １．０ カプセル剤１ ＡＲＩ １０ ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ． ４８８．５ ステアリン酸マグネシウム １．５ 実施例２ ＡＣＥ阻害剤の適した医薬組成物は、次のものを包含する： 錠剤１ ＡＣＥ阻害剤 １００ コーンスターチ ５０ ゼラチン ７．５ 微結晶性セルロース ２５ ステアリン酸マグネシウム ２．５ 錠剤２ ＡＣＥ阻害剤 ２０ α化デンプン ８２ 微結晶性セルロース ８２ ステアリン酸マグネシウム １ 実施例３ 単一剤形中にＡＲＩおよびＡＣＥ阻害剤を含有する適した医薬組成物は、次の ものを包含する： 錠剤 ＡＲＩ ７０ ＡＣＥ阻害剤 １０ コーンスターチ ４０ ゼラチン ６ 微結晶性セルロース ２０ ステアリン酸マグネシウム ２．０ 実施例４ 糖尿病性ニューロパシーの治療を必要とする患者を、ＺＤ５５２２（７０ｍｇ ）およびリシノプリル（１０ｍｇ）で治療する。それぞれの化合物を１日に２回 投与する。 実施例５ 研究開始時に１９週齢のオスのスプレイグードーリー(Sprague Dawley)ラット を、糖尿病にかかっていない動物（通常の対照群）およびストレプトゾトシン（ ４０〜４５ｍｇ／ｋｇ、滅菌食塩水中に新しく溶解させた）の腹腔内投与により 糖尿病の傾向にある動物に分けた。糖尿病を、高血糖および糖尿（ヴィジデクス （Visidex）ＩＩおよびディアスティクス(Diastix)；エームズ(Ames)，スラウ(S lough)，UK）を評価することにより２４時間後に確認した。糖尿病のラットを毎 週 試験し、毎日体重測定した。体重が実質的に３日間に亘り増大した場合の血漿グ ルコース濃度が２０ｍＭ未満である場合には動物を除外した。試料を、血漿グル コース測定（ＧＯＤ−ペリド(Perid)法；ベーリンガー・マンハイム(Boehringer Mannheim)、マンハイム、ドイツ連邦共和国）の最終的な実験後に尾静脈または 頚動脈から取り出した。糖尿病を治療せずに６週間後に、ラットの群を、更に２ 週間、飲料水に溶解させた、リシノプリフレ（０．３ｍｇ／ｋｇ／日）またはア ノレドースレダクターゼ阻害剤ＺＤ５５２２（０．２５ｍｇ／ｋｇ／日）または ２つの薬剤の組合せで治療した。 治療期間の終了時に、ラットを腹腔内注射（５０〜１００ｍｇ／ｋｇ）により チオブタバルビトンで麻酔にかけた。気管に、人工呼吸のためのカニューレを挿 入し、頚動脈カニューレを、平均体血圧を監視するために使用した。運動神経伝 導速度を、糖尿病に対する感受性および治療効果の点で全坐骨神経の代表例であ る前脛骨筋への神経枝について、座骨切痕および膝の間で測定した（Cameron他 ，Diabetologia，1993，第36巻，第299〜304頁により予め記載されているように して）。 結果 神経伝導速度（平均±ＳＥＭ）は、糖尿病にかかっていない対照ラットにおい て６４．４±０．５ｍ／ｓであり、治療していないラットで神経伝導速度は５０ ．９±０．５ｍ／ｓに低下した（ｐ＜０．００１）。リシノプリルまたはＺＤ５ ５２２での治療は、少ない（２０％まで）が、しかし、それぞれ５３．９±０． ６ｍ／ｓ（ｐ＜０．０１）および５３．７±０．３ｍ／ｓ（ｐ＜０．００１）ま での伝導速度の統計学的に意味のある増大を生じた。組み合わせた治療を用いて 、伝導速度は、糖尿病ではない範囲内にある６３．８５±０．４１（糖尿病の対 照群に対してｐ＜０．００１）であった。この伝導速度は、２つの薬剤の作用の 単純な加算から予測されるよりも相当に大きく増大した（５６．１ｍ／ｓ、ｐ＜ ０．０００１、１つの試料のｔ−検定）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/55 Ａ６１Ｋ 31/55 38/55 Ａ６１Ｐ 13/12 Ａ６１Ｐ 13/12 25/02 １０１ 25/02 １０１ 27/02 27/02 Ａ６１Ｋ 37/64 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ノーマン ユージン キャメロン イギリス国 アバディーン エービー９ １エーエス（番地なし）ユニヴァーシティ ー オブ アバディーン マリスカル カ レッジ内 (72)発明者 メアリー アン コッター イギリス国 アバディーン エービー９ １エーエス（番地なし）ユニヴァーシティ ー オブ アバディーン マリスカル カ レッジ内

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． アルドースレダクターゼ阻害剤およびアンギオテンシン変換酵素阻害剤を 、薬剤学的に認容性の担持剤および／または希釈剤と一緒に含有していることを 特徴とする、医薬組成物。 ２． アルドースレダクターゼ阻害剤が、エパルレスタット、トルレスタット、 ポノルレスタット、ゾポルレスタット、ＡＤ−５４６７、ＳＮＫ−８６０、ＡＤ Ｎ−１３８、ＡＳ−３２０１、ゼナレスタット、ソルビニル、メトソルビニル、 イミレスタット、ミナルレスタットおよびＺＤ５５２２またはその薬学的に認容 性の塩から選択されている、請求項１記載の医薬組成物。 ３． アンギオテンシン変換酵素阻害剤が、ベナゼプリル、ベナゼプリラト、カ プトプリル、デラプリル、フェンチアプリル、フォシノプリル、リベンザプリル 、モエクシプリル、ペントプリル、ペリンドプリル、ピボプリル、キナプリル、 キナプリラト、ラミプリル、スピラプリル、スピラプリラト、ゾフェノプリル、 セロナプリル、エナラプリル、インドラプリル、リシノプリル、アラセプリルお よびシラザプリルまたはその薬剤学的に認容性の塩から選択されている、請求項 １または２記載の医薬組成物。 ４． アルドースレダクターゼ阻害剤が、ＺＤ５５２ ２またはその薬剤学的に認容性の塩である、請求項１から３までのいずれか１項 記載の医薬組成物。 ５． アンギオテンシン変換酵素阻害剤がリシノプリルまたはその薬剤学的に認 容性の塩である、請求項１から４までのいずれか１項記載の医薬組成物。 ６． 糖尿病合併症の治療に使用するための請求項１から５までのいずれか１項 記載の医薬組成物。 ７． 糖尿病合併症の治療に使用するための医薬組成物の製造におけるアルドー スレダクターゼ阻害剤およびアンギオテンシン変換酵素阻害剤の使用。 ８． 障害を有する神経伝導速度に関連する疾病状態の進展の治療または予防に 使用するための薬剤の製造におけるアルドースレダクターゼ阻害剤およびアンギ オテンシン変換酵素阻害剤の使用。 ９． 障害を有する神経伝導速度の反転に使用するための薬剤の製造のためのア ルドースレダクターゼ阻害剤およびアンギオテンシン変換酵素阻害剤の使用。 １０． 糖尿病性ニューロパシーの治療に使用するための薬剤の製造のためのア ルドースレダクターゼ阻害剤およびアンギオテンシン変換酵素阻害剤の使用。