KR19980702100A - 심장혈관질환의 치료를 위한 안지오텐신 전환 효소 억제제, 부작용-감소된 양의 알도스테론 길항제 및 이뇨제의 조합 치료요법 - Google Patents

심장혈관질환의 치료를 위한 안지오텐신 전환 효소 억제제, 부작용-감소된 양의 알도스테론 길항제 및 이뇨제의 조합 치료요법 Download PDF

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로저 에이. 윌리암스
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Abstract

ACE 억제제, 알도스테론 리셉터 길항제 및 이뇨제의 조합은 순환성 질병의 치료에서 사용하기 위해 기재된다. 낮은 투여량의 스피로놀락톤과 푸로세미드로 병용투여된 캡토프릴 또는 에날라프릴을 사용하는 삼중치료가 특히 흥미있다. 이런 삼중치료는 과칼륨혈증같은 알도스테론-길항제-유도 부작용을 피하거나 또는 감소시키면서 울혈성 순환부전의 진행을 치료 또는 예방하는데 특히 유용할 것이다.

Description

심장혈관질환의 치료를 위한 안지오텐신 전환 효소 억제제, 부작용-감소된 양의 알도스테론 길항제 및 이뇨제의 조합 치료요법
심근(또는 심기능)부전 즉 심기능부전(HF), 이전의 심근경색의 결과, 고혈압과 관련된 심장질환 또는 일차심근증은 세계적인 비율의 중요한 건강문제이다. 증상적 심기능부전의 발생은 지난 몇십년에 걸쳐서 끊임없이 증가하고 있다.
임상적 용어에서, 대상부전된 심기능부전은 충혈된 기관 및 저관류된 조직으로부터 발생하여 울혈성순환부전(CHF) 증후군을 형성하는 증후 및 증상의 배열로 구성된다. 충혈은 증가되는 정맥압과 식이 Na+섭취에 비해 부적당한 나트륨(Na+) 배설에 의해 넓게 발생되며 알도스테론(ALDO)의 순환수치와 중요하게 관련되어 있다. Na+의 비정상적 보유는 ALDO 리셉터부위가 존재하는 기부세뇨관의 후부와 피질수집관을 포함하여, 네프론을 통하여 세뇨관 상피세포를 거쳐서 발생한다.
ALDO는 신체의 가장 효능있는 미네랄로코르티코이드 호르몬이다. 미네랄로코르티코이드라는 용어에 의해 암시되는 것처럼, 이 스테로이드 호르몬은 미네랄-조절 활성을 가지고 있다. 이것은 신장에서 뿐만 아니라, 저 위장관과 염선 및 당선으로부터 Na+재흡수를 촉진하며, 각각의 이것은 분류적 ALDO-반응조직을 나타낸다. ALDO는 칼륨(K+)과 마그네슘(Mg2+) 배설로 Na+과 물 재흡수를 조절한다.
ALDO는 또한 비-상피세포에서 반응을 자극할 수 있다. 식이 Na+섭취에 비해 부적당한 혈장 ALDO 수치에서 만성적 증가에 의해 유도되는 이런 반응은 심장혈관 시스템의 구조상에서 다양한 결과를 가질 수 있다. 그러므로, ALDO는 다수 원인에 대한 심근부전의 점진적 상태에 기여할 수 있다.
다수 인자가 ALDO 합성 및 대사를 조절하며, 이것중 많은 것이 심근부전을 가지는 환자에게 작동적이다. 이것은 ALDO 합성을 자극하는 비-레닌-의존인자(K+, ACHT같은) 뿐만 아니라 레닌을 포함한다. 순환하는 ALDO의 제거를 조절함으로써 간 혈류는 심장혈액박출량과 간혈류에서의 감소를 특징으로 하는 심기능부전에서 중요한 인자인, ALDO 혈장 농도 결정을 돕는다.
레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템(RAAS)은 압력/부피 항상성 조절과 또한 고혈압, 울혈성 순환부전같은 더욱 심각한 심장혈장 질환의 진행에 관련된 전구체 조건의 발달과 관련된 호르몬 기작중 하나이다. 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템의 활성화는 신장에서 사구체 세로로부터 효소 레닌의 분비로 시작된다. 효소 레닌은 데카펩티드인 안지오텐신 I을 방출하기 위해서 자연적으로 발생하는 기질인 안지오텐시노겐에 작용한다. 이 데카펩티드는 이 시스템의 일차 활성 종류인 옥타펩티드인 안지오텐신 II를 제공하기 위해서 안지오텐신 전환효소(ACE)에 의해 분해된다. 이 옥타펩티드, 안지오텐신 II는 유용한 혈관수축신경제이며 또한 일도스테론 분비자극, 나트륨 및 유액보유를 촉진, 레닌분비를 억제, 교감신경계 활성증가, 바소프레신 분비자극, 양성 심근변력 효과유발 및 다른 호르몬 시스템 조절같은 다른 생리학적 효과를 생성한다.
초점은 환자치료를 최적화하기 위한 기초로서 과알데스테론증을 최소화하는데에 있다. 이것은 종래의 이뇨 프로그램으로 처리된 환자와 직립성 저혈압 때문에 종종 소량의 ACE 억제제로 제한되는 안지오텐신-전환효소(ACE) 억제제로 처리된 환자 양쪽에서 ALDO-리셉터 길항제의 중요성을 포함한다. 이런 환자는 혈장 ALDO 수치의 증가와 쉽게 관련되는 심기능부전증후군의 재발을 나타낸다.
많은 알도스테론 리셉터 차단제와 인체에서 이들의 효과가 공지되어 있다. 예를 들어 스피로놀락톤은 경쟁적으로 알도스테론 결합을 억제함으로써 미네랄로코르티코이드 리셉터 수치에 작용하는 약제이다. 이런 스테로이드 화합물은 부종을 감소시키기 위해서 그리고 필수적인 고혈압 및 일차 과알도스테론증을 치료하기 위해서 신장의 말단 세뇨관에서 알도스테론-의존 나트륨 이동을 차단하기 위해 사용되었다[F. Mantero et al,Clin. Sci. Mol. Med.,45(Suppl 1), 219s-224s (1973)]. 스피로놀락톤은 또한 간 경화증 및 울혈성순환부전같은 다른 과알도스테론-관련 질환의 치료에서 일반적으로 사용된다[F.J. Saunders et al,Aldactone; Spironolactone: A Comprehensive Review, Searle, New York (1978)]. 일당 1mg에서 400mg의 스피로놀락톤의 점진적으로-증가하는 투여량[즉, 1mg/일, 5mg/일, 20mg/일]이 경화증 관련 복수(腹水)증을 치료하기 위해서 스피로놀락톤-불내성 환자에게 투여되었다[P.A. Greenberger et al,N. Eng. Reg. Allergy Proc.,7(4), 343-345 (6월-8월, 1986)]. 심근 섬유증의 발달은 양쪽 안지오텐신 II와 알도스테론의 순환수치에 민감하며 알도스테론 길항제 스피로놀락톤은 동물 모델에서 심근 섬유증을 방해하므로써 알도스테론이 과량의 콜라겐 축적에 연결됨이 인식되었다[D. Klug et al,Am. J. Cardiol.,71(3), 46A-54A (1993)]. 스피로놀락톤은 좌심실비대의 발달과 고혈압의 존재와 상관없이 동물모델에서 섬유증을 방해하는 것으로 제시되었다[C.G. Brilla et al,J. Mol. Cell. Cardiol.,25(5), 563-575 (1993)]. 매일 25mg에서 100mg 범위의 투여량으로 스피로놀락톤은 경구-투여된 칼륨보충 또는 다른 칼륨-결핍 식이요법이 부적당하게 여겨질 때 이뇨-유도 저칼륨혈증을 치료하기 위해서 사용된다[Physicians' Desk Reference, 46th Edn., p. 2153, Medical Economic Company Inc., Montvale, N.J. (1992)].
이전의 연구는 ACE를 억제하는 것은 안지오텐신 II의 형성의 실제적으로 완전한 차단에 의해 레닌-안지오텐신 시스템을 억제함을 보여주었다. 많은 ACE 억제제가 고혈압을 조절하기 위해서 임상학적으로 사용되었다. ACE 억제제가 고혈압을 효과적으로 조절할지도 모르지만, 부작용이 만성기침, 피부발진, 미각상실, 단백뇨 및 호중구감소증을 포함하여 일반적이다.
더욱이, ACE 억제제가 효과적으로 안지오텐신 II의 형성을 차단할지도 모르지만, 알도스테론 수치가 심장혈관질환을 가지고 있는 어떤 환자에서 잘 조절되지 않는다. 예를 들어, 캡토프릴을 공급받고 있는 고혈압 환자에서 계속적인 ACE 억제에도 불구하고, 기준선 수치로 혈장 알도스테론의 점진적인 회복이 관찰되었다[J. Staessen et al,J. Endocrinol., 91, 457-465 (1981)]. 비슷한 효과가 조페노프릴을 공급받고 있는 심근경색 환자에서 관찰되었다[C. Borghi et al,J. Clin. Pharmacol., 33, 40-45 (1993)]. 이런 현상을 알도스테론 회피라고 하였다. 두 개의 코호트의 레트, 즉, 피하로 스피로놀락톤으로 처리된 하나의 코호트와 캡토프릴로 처리된 다른 코호트의 결합된 치료에서, 스피로놀락톤은 고혈압-레트에서 섬유증을 예방하는 것으로 발견되었다[C.G. Brilla et al,J. Mol. Cell. Cardiol.,25, 263-275(1993)].
알도스테론 길항제와 ACE 억제제의 조합은 심기능부전의 치료를 위해 조사되었다. 사망률이 혈장 알도스테론의 증가된 수치를 가지는 환자에서 더욱 높고 CHF가 RAAS 활성화로부터 진행되기 때문에 알도스테론 수치가 증가된다는 것이 공지되어 있다. 이뇨제의 일상적인 사용은 알도스테론 수치를 더욱 증가시킬 수 있다. ACE 억제제는 일관되게 안지오텐신 II 생성을 억제하지만 단지 느리고 일시적인 항-알도스테론 효과를 나타낸다.
ACE 억제제와 스피로놀락톤의 조합은 전체 RAAS의 실제적 억제를 제공함이 제안되었다. 예를 들어, 에날라프릴과 스피로놀락톤의 25mg 일일 투여량의 조합을 혈압을 조사하면서 걸을 수 있는 환자에게 투여되었다[P. Poncelet et al,Am. J. Cardiol.,65(2), 33K-35K (1990)]. 90명-환자 연구에서, 50mg/일에서 100mg/일 (평균 73mg/일)까지의 범위의 스피로놀락톤과 캡토프릴의 조합이 투여되었고 과칼륨혈증의 심각한 발생없이 난치성 CHF를 조절하는데 효과적임이 발견되었다[U. Dahlstrom et al,Am. J. Cardiol.,71, 29A-33A (1993, 1, 21)]. ACE 억제제와 병용투여된 100mg/일의 스피로놀락톤 투여량이 ACE 억제제와 루프 이뇨제로 치료되고 있는 보충된 환자에게 시도완성으로 제공된 25mg/일에서 50mg/일 스피로놀락톤 유지 투여량을 가지고, 울혈성 순환부전으로 고통받는 16명 환자중 13명에서 매우 효과적없이 보고되었다[A.A. van Vliet et al,Am. J. Cardiol.,71, 21A- 28A (1993, 1. 21)]. 임상학적 개선이 스피로놀락톤과 ACE 억제제 에날라프릴의 병용요법을 받고 있는 환자에 대해 보고되었지만, 이런 보고는 가장 적은 효과적 투여량을 결정하기 위해서 그리고 환자가 조합된 치료요법으로부터 가장 유리한지를 확인하기 위해서 조절된 시도가 필요함이 언급된다[F. Zannad,Am. J. Cardiol.,71(3), 34(A)-39(A) (1993)].
안지오텐신 전환 효소 억제제, 알도스테론 리셉터 길항제 및 이뇨제의 조합은 심기능부전, 고혈압 및 울혈성순환부전같은 심장혈관 질환을 포함하여, 순환성 장애의 치료에서 사용하기 위해 기재된다. 부작용-감소된 양의 알도스테론 리셉터 길항제를 사용하여, 이뇨제와 안지오텐신 전환 효소 억제제와 조합하여 스피롤락톤-형 알도스테론 리셉터 길항제 화합물을 사용한 치료요법이 특히 흥미있다.
도 1은 ACE 억제제와 루프 이뇨제의 안정한 투여량으로 병용투여된, 플라시보와 비교했을 때, 스피로놀락톤 투여의 여러 비율(12.5mg, 25mg, 50mg, 75mg)에서 비뇨 알도스테론 수치를 제시.
도 2는 ACE 억제제와 루프 이뇨제의 안정한 투여량으로 병용투여된 플라시보와 비교했을 때, 스피로놀락톤 투여의 여러 비율(12.5mg, 25mg, 50mg, 75mg)에서 혈장 레닌 활성을 제시.
도 3은 ACE 억제제와 루프 이뇨제의 안정한 투여량으로 병용투여된, 플라시보와 비교했을 때, 스피로놀락톤 투여의 여러 비율(12.5mg, 25mg, 50mg, 75mg)에서 N-말단 ANF 수치를 제시.
도 4는 ACE 억제제와 루프 이뇨제의 안정한 투여량으로 병용투여된 플라시보와 비교했을 때, 스피로놀락톤 투여의 여러 비율(12.5mg, 25mg, 50mg, 75mg)에서 앙와 혈압에서의 변화를 제시.
도 5는 ACE 억제제와 루프 이뇨제의 안정한 사용량으로 병용투여된 플라시보와 비교했을 때, 스피로놀락톤 투여의 여러 비율(12.5mg, 25mg, 50mg, 75mg)에서 앙와 심박도수를 제시.
심기능부전, 고혈압 및 울혈성순환부전같은 심장혈관질환을 포함하여 순환성 질병의 치료 또는 예방은 스피롤락톤-형 알도스테론 리셉터 길항제와 이뇨제의 치료적으로-효과적인 양에 따라 안지오텐신 전환효소(ACE) 억제제의 치료적으로-효과적인 양으로 이루어진 조합 치료요법으로 제공된다. 바람직하게는, 스피로락톤-형 알도스테론 리셉터 길항제는 저 투여량, 즉, 임상학적 상황에서 종래 사용되던 것보다 낮은 투여량으로 조합 치료요법에서 투여된다.
안지오텐신 전환 효소 억제제(ACE 억제제)라는 어구는 안지오텐신의 생리학적으로 불활성인 데카펩티드형(안지오텐신 I)을 안지오텐신의 혈관 수축 옥타펩티드형(안지오텐신 II)으로 부분적으로 또는 전체적으로, 빠른 효소적 전환을 차단하는 능력을 가지는, 약제 또는 화합물, 또는 둘이상의 약제 또는 화합물의 조합을 포함하는 것으로 의도된다. 안지오텐신 II의 형성의 차단은 안지오텐신 II의 일차작용을 제거함으로써, 유액 및 전기적분해 균형의 조절, 혈압 및 혈액량에 빠르게 영향을 미칠 수 있다. 부신 피질에 의한 알도스테론의 합성 및 분비의 자극과 소동맥의 평활근의 직접적 수축에 의한 혈압상승이 안지오텐신 II의 이런 일차 작용에 포함된다.
알도스테론 리셉터 길항제라는 어구는 알도스테론의 리셉터-매개 활성을 조절하기 위해서, 신장 세뇨관에서 전형적으로 발견되는 것처럼, 알도스테론 리셉터 부위에 알도스테론 자체의 활성의 경쟁적 억제제로서 알도스테론 리셉터에 결합하는 약제 또는 화합물, 또는 둘이상의 이런 약제 또는 화합물의 조합을 포함한다. 전형적인 이런 알도스테론 리셉터 길항제는 스피롤락톤-형 화합물이다. 스피롤락톤-형이라는 용어는 스피로 결합 배열을 통하여 전형적으로 스테로이드 D 고리에서, 스테로이드 핵에 부착된 락톤 일부분으로 이루어진 스테로이드 구조를 특징으로 하는 것으로 의도된다.
ACE 억제제 약제, 알도스테론 리셉터 길항제 약제 및 이뇨제의 사용을 정의하는데에, 조합 치료요법(또는 병용요법)이라는 어구는 약제 조합의 이로운 효과를 제공할 수 있는 식이요법에서 일련의 방법으로 각각 약제의 투여를 포함하며, 또한 이런 활성적 약제의 고정된 비를 가지고 있는 일회 캡슐 또는 다회 캡슐, 각각 약제에 대한 분리된 캡슐같은, 실제적으로 동시적 방법으로 이런 약제의 병용투여를 포함하는 것으로 의도된다.
치료적으로-효과적이라는 어구는 전형적으로 각각의 약제와 관련된 다양한 부작용을 피하면서, 예를 들어 울혈성순환부전의 진행을 감소시키거나 또는 예방시킴으로써 심장기능에서 개선의 목표를 달성할 수 있는 조합치료요법에서 사용하기 위한 각각 약제의 양을 제한하는 것으로 의도된다.
조합 치료요법에서 알도스테론 리셉터 길항제의 치료적으로 효과적인 양을 특징으로 하는 데에 있어서, 저-사용량이라는 어구는 과칼륨혈증같은 하나 이상의 알도스테론-길항제-유도 부작용을 감소시키거나 또는 피하면서 심장기능을 개선할 수 있는, 이런 약제의 양 또는 이런 약제의 양의 범위를 정의하는 것으로 의도된다. 부작용을 감소시키거나 또는 피하면서, 심장기능을 우호적으로 증가시키는 치료요법적 목적을 완성하는 스피로놀락톤의 투여량은 실제적으로 유도적 이뇨를 피하는 투여량, 즉, 실제적으로 비-이뇨-효과적 투여량일 것이다.
바람직한 조합 치료요법은 필수적으로 세 개의 활성적 약제, 즉, ACE 억제제 약제, 알도스테론 리셉터 길항제 약제 및 이뇨제로 구성된다. ACE 억제제와 ALDO 길항제 조합을 위해 약제는 안지오텐신 전환 효소 대 알도스테론 리셉터 길항제 약제의 약 1 대 0.5 내지 1 대 20의 중량비 범위로 조합하여 사용된다. 이런 두 약제(ACE 억제제-대-ALDO 길항제)의 바람직한 범위는 약 1 대 1 내지 약 15 대 1이 될 것이지만, 더욱 바람직한 범위는, 궁극적으로 ACE 억제제와 ALDO 길항제의 선택에 따라 약 1 대 1 내지 약 5 대 1이 될 것이다. 이뇨제는 0.1-대-1 내지 약 10-대-1(ACE 억제제 대 이뇨제)의 비율범위로 제공될 수 있다.
조합치료요법에서 사용되는 ACE 억제제의 예는 다음의 네가지 목록으로 제시된다.
ACE 억제제의 첫 번째 군은 다음 화합물로 구성된다:
AB-103, 안코베닌, 베나제프릴레트, BRL-36378, BW-A575C, CGS-13928C, CL-242817, CV-5975, 에쿠아덴, EU-4865, EU-4867, EU-5476, 포록시미틴, FPL 66564, FR-900456, Hoe-065, I5B2, 인돌라프릴, 케토메틸우레아, KRI-1177, KRI-1230, L-681176, 리벤자프릴, MCD, MDL-27088, MDL-27467A, 모벨티프릴, MS-41, 니코티아나민, 펜토프릴, 페나세인, 피보프릴, 렌티아프릴, RG-5975, RG-6134, RG-6207, RGH-0399, ROO-911, RS-10085-197, RS-2039, RS 5139, RS 86127, RU-44403, S-8308, SA-291, 스피라프릴레트, SQ-26900, SQ-28084, SQ-28370, SQ-28940, SQ-31440, 시네코르, 우티바프릴, WF-10129, Wy-44221, Wy-44655, Y-23785, 이슘 P-0154, 자비시프릴 및 조페노프릴.
흥미있는 ACE 억제제의 두 번째 군은 다음 화합물로 구성된다:
아사히 브레웨리 AB-47, 알라트리오프릴, BMS 182657, 아사히 케미칼 C-111, 아사히 케미칼 C-112, 다이닛폰 DU-1777, 믹산프릴, 프렌틸, 조페노프릴레트 및 1-1-(1-카르복시-6-(4-피페리디닐)헥실)아미노)-1-옥소프로필 옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산.
더욱 흥미있는 ACE 억제제의 세 번째 군은 다음과 같은 화합물로 구성된다:바이오프로젝트 BP1.137, 키에시 CHF 1514, Fisons FPL-66564, 이드라프릴, 마리온 메렐 도우 MDL-100240, 페린도프릴레트 및 Servier S-5590.
가장 흥미있는 ACE 억제제의 네 번째 군은 다음과 같은 화합물로 구성된다: 알라세프릴, 베나제프릴, 캡토프릴, 실라자프릴, 델라프릴, 에날라프릴, 에날라프릴레트, 포시노프릴, 포시노프릴레트, 이미다프릴, 리시노노프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 아세트산 사랄라신, 테모카프릴, 트랜돌라프릴, 세라나프릴, 모엑시프릴, 퀴나프릴레트 및 스피라프릴.
이런 ACE 억제제중 많은 것, 특히 상기 네 번째 군에 열거된 것들은 상업적으로 구입할 수 있다. 예를 들어, 매우 바람직한 ACE 억제제, 캡토프릴은 정제단 12.5mg, 50mg 및 100mg의 투여량의 정제 투여량 형태로, 상표명 CAPOTEN으로, Bristol-Myers-Squibb의 새 분야인, N.J., 프린스톤, E.R. Squibb Sons사에 의해 팔린다. 에날라프릴 또는 에날라프릴 말리에이트 및 리시노프릴은 Merck Co, West Point, Pa에 의해 팔리는 둘 이상의 매우 바람직한 ACE 억제제이다. 에날라프릴은 정제당 2.5mg, 5mg, 10mg 및 20mg의 투여량으로 정제 투여량 형태로 상표명 VASOTEC으로 팔린다. 리시노프릴은 정제당 5mg, 10mg, 20mg 및 40mg의 투여량으로 정제 투여량 형태로 상표명 PRINIVIL로 팔린다.
흥미있는 스피롤락톤-형 화합물의 패밀리는 화학식 1로 정의된다.
여기에서 R은 탄소수 5개까지의 저급 알킬이며
저급 알킬 잔기는 분지된 및 분지되지 않은 기, 바람직하게는 메틸, 에틸 및 n-프로필을 포함한다.
화학식 1안의 흥미있는 특이 화합물은 다음과 같다:
7α-아세틸티오-3-옥소-4,15-안드로스타디엔-[17(β-1')-스피로-5']퍼히드로푸란-2'-온;
3-옥소-7α-프로피오닐티오-4,15-안드로스타디엔-[17(1β-1')-스피로-5']퍼히드로푸란-2'-온;
6β,7β-메틸렌-3-옥소-4,15-안드로스타디엔-[17(β-1')-스피로-5']퍼히드로푸란-2'-온;
15α,16α-메틸렌-3-옥소-4,7α-프로피오닐티오-4-안드로스텐[17(β-1')-스피로-5']퍼히드로푸란-2'-온;
6β,7β,15α,16α-디메틸렌-3-옥소-4-안드로스텐-[17(β-1')-스피로-5']퍼히드로푸란-2'-온;
7α-아세틸티오-15β,16β-메틸렌-3-옥소-4-안드로스텐-[17(β-1')-스피로- 5']퍼히드로푸란-2'-온;
15β,16β-메틸렌-3-옥소-7β-프로피오닐티오-4-안드로스텐-[17(β-1')-스피로-5']퍼히드로푸란-2'-온; 및
6β,7β,15β,16β-디메틸렌-3-옥소-4-안드로스텐-[17(β-1')-스피로-5']퍼히드로푸란-2'-온.
화학식 1의 화합물을 만드는 방법이 1978. 12. 12에 발행된 Wiechart et al의 U.S 특허번호 4,129,564에 기재되어 있다.
흥미있는 스피롤락톤-형 화합물의 두 번째 패밀리는 화학식 2로 정의된다:
여기에서 R1은 C1-3-알킬 또는 C1-3아실이며 R2는 H 또는 C1-2-알킬이다.
화학식 2안의 흥미있는 특이 화합물은 다음과 같다:
1α-아세틸티오-15β,16β-메틸렌-7α-메틸티오-3-옥소-17α-프레근-4-엔- 21, 17-카보락톤; 및
15β,16β-메틸렌-1α,7α-디메틸티오-3-옥소-17α-프레근-4-엔-21, 17-카보락톤
화학식 2의 화합물을 만드는 방법은 1988. 12. 6에 발행된 Nickisch et al의 U.S 특허 번호 4,789,668에 기재되어 있다.
흥미있는 스피롤락톤-형 화합물의 세 번째 패밀리는 화학식 3의 구조로 정의된다.
여기에서 R은 저급 알킬이며, 바람직한 저급 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸이다. 흥미있는 특이 화합물은 다음과 같은 것들을 포함한다:
3β,21-디히드록시-17α-프레그나-5,15-디엔-17-카르복실산 γ-락톤;
3β,21-디히드록시-17α-프레그나-5,15-디엔-17-카르복실산 γ-락톤 3-아세테이트;
3β,21-디히드록시-17α-프레근-5-엔-17-카르복실산 γ-락톤;
3β,21-디히드록시-17α-프레근-5-엔-17-카르복실산 γ-락톤 3-아세테이트;
21-히드록시-3-옥소-17α-프레근-4-엔-17-카르복실산 γ-락톤;
21-히드록시-3-옥소-17α-프레그나-4,6-디엔-17-카르복실산 γ-락톤;
21-히드록시-3-옥소-17α-프레그나-1,4-디엔-17-카르복실산 γ-락톤;
7α-아실티오-21-히드록시-3-옥소-17α-프레근-4-엔-17-카르복실산 γ-락톤; 및
7α-아세틸티오-21-히드록시-3-옥소-17α-프레근-4-엔-17-카르복실산 γ-락톤.
화학식 3의 화합물을 만드는 방법이 1966. 1. 21에 발행된 Patchett의 U.S 특허 번호 3,257,390에 기재되어 있다.
흥미있는 화합물의 네 번째 패밀리는 화학식 4로 표시된다:
여기에서 E'은 에틸렌, 비닐렌 및 (저급 알카노일)티오에틸렌 라디칼로 구성되는 군으로부터 선택되고, E는 에틸렌, 비닐렌, (저급 알카노일)티오에틸렌 및 (저급 알카노일)티오프로필렌 라디칼로 구성되는 군으로부터 선택되며; R은 E'과 E가 각각 에틸렌과 (저급 알카노일)티오에틸렌 라디칼일 때를 제외하고 메틸 라디칼이며, 이 경우에 R은 수소와 메틸 라디칼로 구성되는 군으로부터 선택되고; E'과 E의 선택은 적어도 하나의 (저급 알카노일)티오 라디칼이 존재하는 것처럼 한다.
화학식 4안의 화합물의 바람직한 패밀리는 화학식 5로 표시된다:
화학식 5의 더욱 바람직한 화합물은 1-아세틸티오-17α-(2-카르복시에틸)-17β-히드록시-안드로스트-4-엔-3-온 락톤.
화학실 4안의 화합물의 다른 바람직한 패밀리는 화학식 6으로 표시된다.
화학식 6안의 더욱 바람직한 화합물은 다음을 포함한다:
7α-아세틸티오-17α-(2-카르복시에틸)-17β-히드록시-안드로스트-4-엔-3-온 락톤;
7β-아세틸티오-17α-(2-카르복시에틸)-17β-히드록시-안드로스트-4-엔-3-온 락톤;
1α,7α-디아세틸티오-17α-(2-카르복시에틸)-17β-히드록시-안드로스타-4,6-디엔-3-온 락톤;
7α-아세틸티오-17α-(2-카르복시에틸)-17β-히드록시-안드로스타-1,4-디엔-3-온 락톤;
7α-아세틸티오-17α-(2-카르복시에틸)-17β-히드록시-19-노르안드로스트-4-엔-3-온 락톤; 및
7α-아세틸티오-17α-(2-카르복시에틸)-17β-히드록시-6α-메틸안드로스트-4-엔-3-온 락톤;
화학식 4-6에서, 알킬이라는 용어는 1에서 약 8개의 탄소를 함유하고 있는 선형 및 분지된 알킬 라디칼을 포함하는 것으로 의도된다. (저급 알카노일)티오라는 용어는 화학식 저급 알킬의 라디칼을 포함한다. 다음 구조와 정식명을 가지고 있는 화합물을 스피로놀락톤이 특히 흥미있다.
스피로놀락톤: 17-히드록시-7α-머캡토-3-옥소-17α-프레근-4-엔-21-카르복실산 γ-락톤 아세테이트
화학식 4-6의 화합물을 만드는 방법은 1961. 12. 12에 발표된 Cella et al에 의한 U.S 특허 번호 3,013,012에 기재되어 있다. 스피로놀락톤은 정제당 25mg, 50mg 및 100mg의 투여량의 정제 투여량 형태로, 상표명 ALDACTONE으로 일리노이즈, 스코키, 지.디.설 앤드 컴파니에 의해 팔린다.
ACE 억제제와 알도스테론 리셉터 길항제의 조합으로 사용되는 이뇨제는 티아지드와 관련된 술폰아미드, 칼륨-결핍 이뇨제, 루프 이뇨제 및 유기 수은 이뇨제같은 몇몇 공지된 클래스로부터 선택될 수 있다.
티아지드의 예는 벤드로플루메티아지드, 벤즈티아지드, 클로로티아지드, 시클로티아지드, 히드로클로로티아지드, 히드로풀루메티아조드, 메티클로티아지드, 폴리티아지드 및 티리클로메티아지드가 있다.
티아지드에 관련된 술폰아미드의 예는 클로르탈리돈, 키네타존 및 메톨라존이 있다.
칼륨-결핍 이뇨제의 예는 트리아메테렌과 아밀로리드가 있다.
루프 이뇨제, 즉, 신장의 헨리 고리의 상향 분지에 작용하는 이뇨제는 푸로세미드와 에티나크릴산이 있다.
유기 수은 이뇨제의 예는 머캡토메린 나트륨, 메레톡실린프로카인 및 테오필린을 가지고 있는 메르살릴이 있다.
생물학적 평가
인체 임상 시도
ACE 억제제, 스피로놀락톤 및 루프이뇨제의 삼중 치료요법은 다음의 임상적 시도에서 기재된 것처럼 인체에서 평가하였다.
환자: 등록 6개월전 뉴욕 심장 연합회(NYHA) 기능적 분류 III-IV 및 현재 분류 II-IV의 병력의, 배출분획≤35% 가지고 있는 증상적 심기능부전을 가지는 214명의 환자는 5개의 처리군 사이로 임의화했다. 환자는 12주동안 하루마다 스피로놀락톤 12.5mg(41명 환자), 25mg(45명 환자), 50mg(47명 환자), 75mg(41명 환자), 또는 플라시보(40명 환자)를 공급받는 것으로 분배하였다. 임의화된 두 환자는 연구약물 투약을 얻는 것에 실패하였고 분석으로부터 제외되었다. 모든 환자는 연구 약물투약의 처음 복용전에 30일동안 ACE 억제제, 루프 이뇨제, 및 선택적 디기탈리스의 안정한 투여량을 제공받고 있었다. 연구 약물투약의 처음 투여량전에 14일동안 안정한 칼륨 공급 치료요법이 또한 허용되었다. 알려진 일치가 모든 환자로부터 얻어졌고 그 방법이 각각의 원리 위원회에 의해 입증되었다. 등록시에 모든 환자는 정상적 혈청 칼륨값(＜5.5 mmol/L)과 ≤2.0 mg/dL 또는 ≤180 mmol/L의 크레아티닌 값을 가지고 있었다. 환자는 만약 이들이: (1) 급성 생명-위협 질병(자동 이식 카디오버터/세동제거기를 가지는 환자 포함), 판막질환, 불안정한 앙기나, 인슐린-의존성 당뇨병, 암(지난 5년동안에 재발생이 없는), 또는 초기 간기능저하로 진단받고; (2) 심장이식을 위한 명단을 기다리고 있거나 또는 연구약물투약의 처음 투여량전 30일안에 심근경색을 경험했거나; (3) 연구 약물투약의 처음 투여량전에 비정상적이고 임상적으로 중요한 혈액학 또는 생화학에 대한 실험값을 가지고 있거나; (4) 연구 약물투약의 처음 투여량전 30일안에 칼륨 결핍 이뇨제를 공급받았거나; (5) 조절 기준상으로, 비-스테로이드 항-염증성 약제 또는 아스피린＞325 mg/일, 스테로이드, 도파민 아고니스트 또는 길항제, 인슐린 또는 헤파린을 공급받았거나; (6) 약물투약의 첫 번째 투여량의 30일안에 어떤 조사적 약물투여에 있으면 등록으로부터 제외하였다.
연구 계획: 이것은 다국적, 이중맹검, 임의화된, 비교그룹 연구였다.
실험 측정: 다음과 같은 정보가 기준선으로 각각 환자로부터 얻어졌다.
1. 이전 30일안에 동시 약물투여.
2. 12-리드 ECG
3. 혈압, 맥박, 나트륨 보유 기록(환자의 부종 상태의 일반적 평가는 표 1로부터 얻어진 기록의 합계로부터 유래하였다), NYHA 분류를 포함한 심장평가, 및
4. 이전 30일안의 중상 및 증후
나트륨 보유 기록
매기변수 등급 평가
나음 0 없음
1 폐의 1/3 이하에서
2 폐의 2/3 이하에서
3 모든 폐부분에서
주변 요입 부종 0 없음
1 미량
2 발목에 제한됨
3 발목에 제한되지 않음
4 전신부종
체중 변화 -1 감소됨
0 변화없음
1 증가됨
간종 0 없음
1 있음
S3 분마율 0 없음
1 있음
증가된 경정맥압 0 없음
1 있음
다음의 실험값은 예비치료왕진에서 얻었다.
혈액학: 백혈구수(WBC), 헤마토크릿, 헤모글로빈, 혈소판수.
생화학: 크레아티닌, 칼륨, AST, SGOT, 요 나트륨, 칼륨 비율, 중탄산염, 칼슘, 염화물, 크레아티닌, 크레아티닌 제거, 마그네슘, 글로코스, 우레아, 요산.
신경호르몬: 혈장 레닌 활성, 프로-심방 나트륨이뇨성 인자, 비뇨 알도스테론.
혈액과 요 샘플은 SciCor 실험실에서 중심적으로 분석되었다. 요 알도스테론과 레닌 수치의 실험값은 오히오, 콜럼부스의 오히오 주립대학교 실험실에서 수행되었다. 프로-심방 나트륨 이뇨성 인자 샘플은 노르웨이, 오슬로의 오슬로 대학교 실험실에서 평가되었다. 동시 약물투약에서의 기록된 변화, 증상과 증후 및 약 순응이 기록되었다. 이런 과정이 4주와 8주 왕진으로 반복되었다. 최종왕진(12주)상에서 환자 정보와 방법은 예비-치료 왕진과 동일했다.
통계적 분석: 환자 치료요법에서 심장평가변화와 생명 징후의 분석은 의지-대-치료(ITT)와 평가 환자 그룹 양쪽에 대해 수행하였다. 인구통계학적 변이의, 다양한 결과의 분석과 임상학적 실험값이 ITT 그룹에서 수행되었다. 각각 효능변이성에 대해, 각각 왕진의 결과가 개별적으로 조사되었다. 적당한 경향 검사가 전체 사용-반응을 검사하기 위해 사용되었다. 페어-방식 비교가 플라시보에 대해 각각 활성적 투여량에 대해 만들어졌다. 페어-방식 비교에 대한 중요한 수치는 전체 타입 I 에러율을 유지하기 위해 Hochberg-Bonferromi 법을 사용하여 맞추어졌다. 모든 통계적 방법은 두가지의 방법으로 하였다.
보충: 214명의 환자는 11개국에서 22연구지점으로부터 보충되었다.
환자특징: 기준선에서 환자 인구통계, 생명징후, 및 심장상태가 표 2에 요약되어 있다.
환자 인구통계
스피로놀락톤12.5 mg/d 스피로놀락톤25 mg/d 스피로놀락톤50 mg/d 스피로놀락톤75 mg/d 플라시보 p-값
인구통계 나이(연) 63±12 61±9 62±13 62±13 61±12 N.S.
백인/이외(%) 93/7 98/2 93/7 88/12 97/3 N.S.
남/여(%) 78/22 82/18 74/26 88/12 83/18 N.S.
생명징후 체중(kg) 74 75 73 78 73 N.S.
혈압(mmHg) 수축기 121 120 121 125 121 N.S.
이완기 76 76 75 81 74 N.S.
맥박(bpm) 76 74 76 74 71 N.S.
심장상태 NYHA (%) II 63 60 43 49 38
III 34 38 55 49 60
IV 2 2 2 2 2 N.S.
나트륨보유기록 평균값 1.54 1.62 1.64 1.61 1.78 N.S.
ACE-I(평균사용량) 갭토프릴(mg) 57.3 57.5 69.7 59.4 65.4 N.S.
에날라프릴(mg) 16.4 13.4 14.5 16.3 10.8 N.S.
루프이뇨제(평균투여량) 푸로세미드(mg) 58.8 82.8 76.9 84.9 63.2 N.S.
디그옥신 (%) 78.0 77.8 76.6 80.5 77.5 N.S.
칼륨보충 (%) 43.9 37.8 34.0 39.0 30.0 N.S.
26에서 83세(평균=60) 범위의 환자중, 81%는 남성이였고, 94%가 백인이었다. 기준선에서, 환자의 51%는 NYHA 클래스 II이었고, 47%는 클래스 III이었다. 나트륨 보유 기록과 관련하여, 통계적으로 중요한 투여량 반응은 나트륨 보유기록(p=0.019)에서 더욱 감소를 보여주는 더 많은 투여량을 가지는 9일에 나타났다. NYHA 클래스 플라시보 그룹과 모든 스피로놀락톤 그룹에서 향상이 있었다. 비록 스피로놀락톤 그룹에서 향상에 대한 경향이 관찰되었지만, 차이가 통계적으로 중요하지 않았다.
환자 치료요법에서의 변화: 치료 그룹은 어떤 왕진(p＞0.11)에서 ACE 억제제, 디기탈리스 또는 칼륨 보충의 투여량에서의 변화와 관련하여 상당히 다르지 않았다. 치료 그룹은 스피로놀락톤의 더 많은 투여량에 대한 더욱 많은 환자가 플라시보 그룹과 비교했을 때 루프 이뇨제 투여량에서 감소한 8주(p=0.004)에서만 루프 이뇨 치료요법에서의 변화와 관련하여 상당히 달랐다. 이런 양상은 12주에서는 관찰되지 않았다.
생명징후에서의 변화: 12주에서 생명징후에서 기준선으로부터 변화가 표 3에 요약되어 있다.
기준선에서 12주까지 체중 및 생명징후에서 평균변화
스피로놀락톤12.5 mg/d 스피로놀락톤25 mg/d 스피로놀락톤50 mg/d 스피로놀락톤75 mg/d 플라시보 p-값
체중 0.59( 3.00) -0.16( 3.02) 0.62( 2.05) -0.81( 2.70) 0.11( 2.46) 0.109
앙와 수축기 BP 1.84(11.82) -4.46(13.97) -7.04(15.83) -5.68(15.62) 0.22(13.45) 0.036
앙와 이완기 BP -0.19( 9.13) -2.74( 9.57) -5.11(11.11) -5.91( 9.05) 1.78( 7.84) 0.014
맥박(BPM) -3.70( 9.56) -1.40(10.00) -3.21(11.27) -1.07(13.79) 1.42( 9.69) 0.422
모든 왕진에서 25mg, 50mg 및 75mg 그룹은 평균 수축기 및 이완기 혈압에서 감소한 반면, 플라시보 그룹은 평균 수축 및 이완기 혈압(양쪽 기립 및 앙와)에서 증가했다. 기립 및 앙와 이완기 혈압과 관련하여 사용량 반응은 모든 왕진동안 통계학적으로 중요했다(p≤0.002). 기립 및 앙와 혈압과 관련하여 투여량 반응은 4주, 8주, 및 12주(p≤0.033)에 통계적으로 중요했지만, 9일(p≥0.12)에는 중요하지 않았다. 맥박에서 기준선으로부터 변화에서 치료사이의 차이가 모든 왕진(p-값≥0.136)에서 중요하게 관찰되지 않았다. 더 많은 투여량에서 앙와 자세에서 맥박에서 더욱 감소를 가지는 통계학적으로 중요한 투여량 반응이 4주(p-값=0.045)에서 관찰되었다. 25와 50mg의 스피로놀락톤 투여량이 또한 상당히 플라시보(p-값≤0.043)와는 달랐다(도 1 참조). 9일과 4주 왕진에서, 75mg 투여량 그룹의 환자가 다른 환자보다 더욱 큰 체중손실을 경험하는 체중에서 기준선으로부터 변화와 관련하여 통계학적으로 상당한 투여량 반응이 있었다. 이런 투여량 반응은 나중 왕진(p≥0.062)에서는 관찰되지 않았다.
임상학적 실험치: 표 4는 각각 기준선 값과 비교시 12주 왕진에서 평균변화와 관련하여 통계적으로 중요한 치료 차이를 보여주는 여러 임상학적 실험치의 항목을 포함하고 있다.
12주 평균변화
스피로놀락톤12.5 mg/d 스피로놀락톤25 mg/d 스피로놀락톤50 mg/d 스피로놀락톤75 mg/d 플라시보 p-값
이뇨 알도스테론(nmol/D) 4.21 4.27 8.11 11.13 0.76 0.002
N-말단 ANF(pmol/L) -287.30 -294.60 -351.30 -370.60 54.50 0.022
PRA(NgAngl/L/s) 9.90 9.33 13.18 10.23 0.05 0.002
헤마토크릿(%) 0.00 -0.02 -0.02 -0.03 0.00 0.002
헤모글로빈(mmol/L/Fe) 0.12 -0.20 -0.31 -0.46 0.00 0.005
칼륨(mmol/L) 0.18 0.37 0.51 0.58 -0.10 0.001
크레아티닌(umol/L) 6.83 9.30 14.06 21.90 -1.96 0.001
나트륨(mmol/L) -1.61 -1.85 -2.52 -3.37 -0.03 0.001
이뇨 알도스테론 (도 1 참조): 이뇨 알도스테론은 기준선과 12주 왕진에서만 결정되었다. 이뇨 알도스테론 배설은 기준선으로부터 모든 치료 그룹(p≤0.012)에서 평균 증가를 나타냈다. 스피로놀락톤의 투여량이 많아질수록(p=0.02) 더 큰 증가가 나타났다. 활성적 치료와 플라시보 사이의 모든 페어-방식 비교는 통계학적으로 중요했다(p≤0.009)
혈장 레닌 활성(PRA) (도 2 참조): PRA에서 기준선으로부터 변화와 관련하여 통계적으로 중요한 투여량-반응은 PRA에서 더욱 큰 증가와 결합된 스피로놀락톤의 더욱 많은 투여량을 가지는 9일, 4주 및 12주(p≤0.001)에서 나타났다. PRA는 8주에서는 측정되지 않았다.
N-말단 심방 나트륨이뇨성 인자(ANF) (도 3 참조): 모든 활성적 치료는 모든 치료 왕진에서 기준선으로부터 감소를 나타냈다. 투여량-반응은 9일(p=0.048), 4주(p=0.005), 및 12주(p=0.008)에서 통계적으로 중요했다. ANF는 8주에서 측정되지 않았다. 50mg 투여량 그룹과 비교하여 4주(p=0.009)와 12주(p=0.006)에서 플라시보와 상당히 달랐지만, 75mg 그룹은 12주(p=0.007)에서만 플라시보와 상당히 달랐다.
헤마토크릿과 헤모글로빈: 9일 왕진에서 플라시보와 여러 활성적 치료 사이의 통계적으로 중요한 평균값 차이가 활성적 치료(p＜0.001)보다 플라시보 그룹에 대한 더 낮은 값을 가지는 것으로 관찰되었다. 12주에서 반대의 통계적으로 중요한 차이가 헤마토크릿(p=0.002)과 헤모글로빈(0.005)에 대해 활성적 치료그룹의 더 낮은 수치를 가지는 것으로 관찰되었다.
혈청 칼륨: 혈청 칼륨에서 기준선으로부터 변화와 관련하여 통계적으로 중요한 투여량-반응이 모든 치료기간왕진(p＜0.001)에서 나타났다. 스피로놀락톤의 더 많은 사용량은 칼륨에서의 더욱 큰 증가와 관련되어 있다. 활성적 치료의 모든 투여량은 플라시보(p≤0.034)보다 기준선과 비교해 상당히 더 높은 혈청 칼륨을 가졌다.
과칼륨혈증의 발생률
처리 플라시보 스피로놀락톤12.5 mg/d 스피로놀락톤25 mg/d 스피로놀락톤50 mg/d 스피로놀락톤75 mg/d
환자(%) 2(5%) 2(5%) 6(13%) 9(20%) 10(24%)
과칼륨혈증의 지시기
과칼륨혈증(칼륨≥5.5 mmol/L)의 7개의 가능한 지시물은 단계-법 Cox 퇴화 분석에서 포함되었다: 임의화한 처리(목록 변이로서 치료된), 나이, 기준선 NYHA 클래스, 기준선 혈청 칼륨, 기준선 PRA, 기준선 크레아티닌, 기준선 이뇨 알도스테론 및 ACE-1의 형태 및 사용량. 스피로놀락톤의 사용량 대신, 과칼륨혈증의 다음과 같은 지시기가 단계-법 퇴화 분석에서 통계적으로 중요했다: ACE-I의 형태(캡토프릴 대 다른 것), 기준선 혈청 크레아티닌, 및 기준선 혈철 칼륨. 결과는 다음과 같이 요약된다:
인자 p-값 위험비
캡토프릴 대 다른 ACE-I 0.013 0.318
혈청 크레아티닌＞정상 0.038 2.72
기준선 칼륨＞중간 0.040 2.32
이런 분석에서, 위험비는 위험 인자가 없는 환자가 과칼륨혈증을 발달시킬 수 있는 확률과 비교하여, 위험 인자를 가지는 환자가 이것을 발달시킬 수 있는 확률로서 생각될 수 있다(예를 들어, 캡토프릴상에서 환자는 다른 ACE-I상에서 환자와 비교시 약 1/3 가량 과칼륨혈증 발달시킬 수 있다).
스피로놀락톤의 다양한 투여량에 대한 플라시보에 대한 위험비는:
투여량 p-값 위험비
스피로놀락톤 12.5mg 0.98 1.02
스피로놀락톤 25mg 0.19 2.91
스피로놀락톤 50mg 0.034 5.32
스피로놀락톤 75mg 0.016 6.66
상기 인자에 대해 조절한 후에, 단계-법 퇴화 분석에서 포함되는 다른 지시기는 중요하지 않았다(p-값≥0.07). 그러나, 다음과 같은 추가의 인자가 스피로놀락톤의 투여량을 제외하고 다른 지시기로부터 벗어나서 고려할 때 과칼륨혈증의 발달과 상당히 관련되어 있었다.
인자 p-값 위험비
고 ACE-I 투여량 0.050 2.93
혈청 마그네슘: 혈청 마그네슘에서 기준선으로부터의 변화가 혈청 마그네슘에서 감소를 나타내는 플라시보 그룹에서의 많은 환자와, 9일과 4주(p≤0.048)에 통계적으로 중요한 투여량-반응을 나타냈다. 그러나, 이런 효과는 그후의 왕진(p≥0.083)에서는 나타나지 않았다.
다양한 효과: 표 5는 여러 치료그룹에 의해 12개의 가장 일반적인 다양한 결과를 요약한다. 단지 하나의 증상인, 과칼륨혈증은 발생(p=0.001)의 기간에서 분명한 투여량 반응을 나타냈다.
다양한 결과의 발생 스피로놀락톤 투여량-범위연구 의도-대-처리 코호트 (톱 12개의 결과)
치료그룹 (환자의 퍼센트)
다양한 결과 스피로놀락톤12.5mg 스피로놀락톤25mg 스피로놀락톤50mg 스피로놀락톤75mg 플라시보 총
호흡곤란 22.0 15.6 26.1 24.4 30.0 23.5
앙기나 팩토리스 19.5 20.0 8.7 14.6 17.5 16.0
현기증 12.2 13.3 13.0 17.1 15.0 14.1
피로 12.2 13.3 15.2 14.6 15.0 14.1
구역질 2.4 17.8 6.5 19.5 12.5 11.7
설사 4.9 22.2 8.7 14.6 5.0 11.3
복부통증 7.3 8.9 13.0 7.3 17.5 10.8
두통 9.8 2.2 15.2 7.3 20.0 10.8
과칼륨혈증 2.4 8.9 15.2 19.5 2.5 9.9
URT 감염 4.9 11.1 8.7 2.4 12.5 8.0
관절통 4.9 4.4 8.7 4.9 7.5 6.1
기침 4.9 2.2 4.3 2.4 12.5 5.2
입원가료의 분석은 다음과 같다:
처리 플라시보 12.5mg 25mg 50mg 75mg p
환자(%) 5(12.5%) 3(7.3%) 3(6.6%) 13(27.6%) 6(14.6%) N.S.
사망이 처리기간동안 보고되지 않았다. 연구후 30일안에 죽은 3명의 환자가 전부였다. 이 세명의 환자는 전에 50mg 투여량에 있었다.
안지오텐신 전환 효소 억제제, 알도스테론 리셉터 길항제 및 이뇨제의 투여는 점차적으로 분리된 조제로 발생하거나, 또는 단위 조제 또는 분리된 조제로 동시 투여에 의해 실행될 수 있다. 투여는 경구적 루트, 또는 정맥내, 근육내 또는 피하주사로 실행될 수 있다. 조제는 거환의 형태로, 또는 수용성 또는 비-수용성 등장 멸균 주사액 또는 현탁액의 형태를 나타날 수 있다. 이런 용액 및 현탁액은 하나 이상의 윤활제, 방부제, 표면-활성 또는 분산제와 함께 하나 이상의 약학적으로- 허용가능한 운반체 또는 희석액, 또는 젤라틴 또는 히드록시프로필-메틸 셀룰로오스같은 결합제를 가지고 있는 멸균 분말 또는 과립으로부터 조제될 수 있다.
경구적 투여를 위해, 약학적 조성물은 예를 들어, 정제, 캡슐, 현탁액 또는 액체의 형태일 수 있다. 약학적 조성물은 바람직하게 특별한 양의 활성 성분을 함유하는 투여량 단위의 형태로 만들어진다. 이런 투여량 단위의 예는 정제 또는 캡슐이다. ACE 억제제는 선택되는 특이 ACE 억제제에 따라, 약 1 내지 200mg, 바람직하게는 약 2 내지 150mg의 양으로 제공될 수 있다. 포유동물에 대해 적당한 일일 투여량은 환자의 조건과 다른 인자에 따라 넓게 다양할 수 있다. ALDO 길항제는 선택되는 특이 ALDO 길항제 화합물과 조합치료요법에 목적되는 특이질환상태에 따라, 약 1 내지 400mg, 바람직하게는 약 2 내지 150mg의 양으로 존재할 수 있다.
과칼륨혈증의 발생없이 심장혈관 질환상태의 예방, 감소 또는 치료를 요구하는 질환상태를 위해, 예를 들어, ALDO 길항제 성분, 전형적으로 스피로놀락톤이 투여량당 약 1mg 내지 약 25mg 범위의 양으로 치료요법에서 제공될 것이다. 스피롤락톤의 바람직한 범위는 투여량당 약 5mg 내지 15mg일 것이다. 더욱 바람직하게는 스피로놀락톤 투여량은 일일 투여량당 약 10mg 내지 15mg 범위일 것이다.
이뇨제는 선택된 이뇨제와 목적되는 질병상태에 따라 약 1mg 내지 약 200mg, 바람직하게는 5mg 내지 150mg의 범위로 제공될 수 있다.
본 발명의 삼중 치료요법에서 이뇨제와 사용하기 위해 ACE 억제제와 ALDO 길항제의 다양한 고정된 조합의 예는 다음과 같다:
ACE 억제제 ALDO 길항제
캡토프릴(mg)1 에날라프릴(mg)2 스피로놀락톤(mg)2
12.5에서 25 5에서 15 5
12.5에서 25 5에서 15 7.5
12.5에서 25 5에서 15 10
12.5에서 25 5에서 15 12.5
12.5에서 25 5에서 15 15
12.5에서 25 5에서 15 17.5
12.5에서 25 5에서 15 20
12.5에서 25 5에서 15 22.5
1투여량은 하루에 1, 2 또는 3번 제공.2투여량은 하루에 1번 제공.
활성성분은 또한 예를 들어 식염수, 덱스트로스 또는 물이 안정한 운반체로서 사용될 수 있는 조성물로서 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 조합 치료요법을 가지고 질환 조건을 치료하기 위한 투여량 식이요법은 형태, 나이, 체중, 성 및 환자의 의학적 조건을 포함하는 다양한 인자, 질환의 심각성, 투여경로, 및 사용되는 특별한 화합물에 따라 선택되며 따라서 넓게 다양할 수 있다. 치료적 목적을 위해, 본 조합 치료요법 발명의 활성성분은 보통 투여의 지시되는 경로에 적당한 하나 이상의 보조제와 조합된다. 오스(os)당 투여된다면, 성분은 락토오스, 수크로오스, 녹말분말, 알카노산의 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 알킬에스테르, 활석, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 마그네슘 산화물, 인산과황산의 나트륨과 칼슘염, 젤라틴, 아라비아고무, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 및/또는 폴리비닐 알코올과 혼합될 수 있으며, 그후 편리한 투여를 위해 정제되거나 캡슐화될 수 있다. 이런 캡슐 또는 정제는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스로 활성 화합물의 분산으로 제공될 수 있는 것처럼 조절된- 방출 제조를 포함할 수도 있다. 비경구적 투여를 위한 조제는 수용성 또는 비-수용성 등장 멸균 주사용액 또는 현탁액의 형태로 나타날 수 있다. 이런 용액과 현탁액은 경구적 투여를 위한 조제에서 사용을 위해 언급된 하나 이상의 운반체 또는 희석액을 가지는 멸균분말 또는 과립으로부터 제조될 수 있다. 성분들은 물, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 에탄올, 옥수수유, 목화씨유, 땅콩기름, 참기름, 벤질알코올, 염화나트륨, 및/또는 다양한 완충액에 녹일 수 있다. 다른 보조제와 투여법이 약학분야에서 잘 그리고 넓게 공지되어 있다.
본 발명의 치료방법에서 사용하기 위한 약학적 조성물은 경구적 형태 또는 정맥내 투여에 의해 투여될 수 있다. 조합 치료요법의 경구적 투여가 바람직하다. 경구적 투여를 위한 투여량은 일회 일일 투여량, 또는 하루걸러 일회 투여량, 또는 모든날을 통한 다회의 간격적 투여량으로 요구되는 식이요법으로 나타날 수 있다. 조합치료요법을 구서하는 활성 약제는 조합된 투여량 형태로 또는 실제적으로 동시적 경구투여에 대해 의도되는 분리된 투여량 형태로 동시에 투여될 수 있다. 조합치료요법을 구성하는 활성약제는 또한 다단계 섭취에 대해 요구되는 식이요법에 의해 투여되는 활성성분으로, 연속적으로 투여될 수 있다. 따라서, 식이요법은 분리된 활성약제의 간격을 벗어난 섭취로 활성약제의 연속적 투여에 대해 요구될 수 있다. 다회 섭취단계 사이의 시간간격은 환자의 나이와 조건에 따라서 뿐만 아니라, 약제의 효능, 용해성, 생물학적 이용성, 혈장 반감기 및 반응프로필같은 각각 활성약제의 특성에 따라, 몇분에서 몇시간의 범위일 수 있다. 동시에, 실제적으로 동시에, 또는 연속적으로 투여되든지간에 조합된 치료요법의 활성약제는 경구적 루트에 의한 하나의 활성약제와 정맥내 루트에 의한 다른 활성약제의 투여에 대해 요구되는 식이요법을 포함할 수 있다. 조합된 치료요법의 활성약제가 개별적으로 또는 함께 경구적 또는 정맥내 루트에 의해 투여되든지, 각각 이런 활성약제는 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석액 또는 다른 조제성분의 안정한 약학적 조제로 포함될 것이다. 경구적 투여를 위해 활성성분을 포함하는 약학적으로- 허용가능한 조제의 예는 아래에 제공되어 있다. 이런 조제가 동일한 처방과 함께 양 활성약제를 열거할지라도, 이런 처방이 활성성분중 하나를 함유하는 조제에 대해 사용되는 것이 적당하다.
(실시예 1)
경구적 투여량은 검색후 지정된 양으로 다음 목록의 성분을 함께 혼합함으로써 제조할 수 있다. 투여량은 그후 단단한 젤라틴 캡슐에 넣을 수 있다.
성분 양
캡토프릴 62.0mg
스피로놀락톤 12.5mg
푸로세미드 73.9mg
스테아르산 마그네슘 10mg
락토오스 100mg
(실시예 2)
경구적 투여량은 10% 젤라틴 용액으로 과립화한 것을 함께 혼합함으로써 제조할 수 있다. 젖은 과립은 검색 및 건조하고, 녹말, 활석 및 스테아르산과 혼합하고 정제로 검색하고 압축한다.
성분 양
캡토프릴 62.0mg
스피로놀락톤 12.5mg
푸로세미드 73.9mg
황산칼슘 이수화물 100mg
수크로오스 15mg
녹말 8mg
활석 4mg
스테아르산 2mg
(실시예 3)
경구적 투여량은 검색한 후 지정된 양으로 다음 목록의 성분을 함께 혼합함으로써 제조할 수 있다. 투여량은 그후 단단한 젤라틴 캡슐에 넣을 수 있다.
성분 양
에날라프릴 14.3mg
스피로놀락톤 12.5mg
푸로세미드 73.9mg
스테아르산 마그네슘 10mg
락토오스 100mg
(실시예 4)
경구적 투여량은 10% 젤라틴 용액으로 과립화한 것을 함께 혼합함으로써 제조할 수 있다. 젖은 과립은 검색 및 건조하고, 녹말, 활석 및 스테아르산과 혼합하고 정제로 검색하고 압축한다.
성분 양
에날라프릴 14.3mg
스피로놀락톤 12.5mg
푸로세미드 73.9mg
황산칼슘 이수화물 100mg
수크로오스 15mg
녹말 8mg
활석 4mg
스테아르산 2mg
비록 본 발명이 특이 구체예에 대하여 기재되었지만, 이런 구체예의 설명이 제한으로써 해석되면 안된다.

Claims (25)

  1. 안지오텐신 전환효소 억제제, 알도스테론 리셉터 길항제 및 이뇨제의 치료적으로 효과적인 양으로 이루어진 조합에 있어서, 상기 알도스테론 리셉터 길항제는 알도스테론의 생리학적 효과를 길항하는데 치료적으로 효과적이지만 상기 알도스테론 리셉터 길항제가 역의 부작용을 유도하기에 충분하지 않은 양으로 제공되는 것을 특징으로 하는 조합.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 알도스테론 리셉터 길항제는 스피롤락톤-형 화합물인 것을 특징으로 하는 조합.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 스피롤락톤-형 화합물은 스피로놀락톤인 것을 특징으로 하는 조합.
  4. 제 1 항에 있어서, 안지오텐신 전환 효소 억제제는 알라세프릴, 베나제프릴, 캡토프릴, 실라자프릴, 델라프릴, 에날라프릴, 에날라프릴레트, 포시노프릴, 포시포프릴레트, 이미다프릴, 리시노프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 아세트산 사랄라신, 테모카프릴, 트랜돌라프릴, 세라나프릴, 모엑시프릴, 퀴나프릴레트, 스프라프릴, 바이오프로젝트 BP1.137, 키에시 CHF 1514, Fisons FPL66564, 이드라프릴, 마리온 메렐 도우 MDL-100240, 페린도프릴레트 및 Servier S-5590으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조합.
  5. 상기 안지오텐신 전환 효소 억제제는 알라세프릴, 베나제프릴, 캡토프릴, 실라자프릴, 델라프릴, 에날라프릴, 에날라프릴레트, 포시노프릴, 포시노프릴레트, 이미다프릴, 리시노프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 아세트산 사랄라신, 테모카프릴, 트란돌라프릴, 세라나프릴, 모엑시프릴, 퀴나프릴레트 및 스피라프릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조합.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 안지오텐신 전환효소 억제제와 상기 알도스테론 리셉터 길항제가 상기 안지오텐신 전환 효소 억제제대 상기 알도스테론 리셉터 길항제의 약 0.1 대 1 내지 약 25 대 1의 중량비 범위로 상기 조합에 제공되는 것을 더욱 특징으로 하는 조합.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 중량비 범위는 약 0.5 대 1 내지 약 15 대 1인 것을 특징으로 하는 조합.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 중량비 범위는 약 0.5 대 1 내지 약 5 대 1인 것을 특징으로 하는 조합.
  9. 복합적 심장혈관 질병으로 고통받고 있거나 또는 이것에 민감한 환자에서 심장혈관 질병을 치료하기 위한 삼중치료요법에 있어서, 안지오텐신 전환 효소 억제제와 이뇨제의 치료적으로 효과적인 양 투여와 알도스테론을 길항하기에 치료적으로 효과적이지만 역의 부작용을 유도하기에 불충분한 양으로 알도스테론 리셉터 길항제의 투여로 이루어지는 것을 특징으로 하는 삼중치료요법.
  10. 제 9 항에 있어서, 상기 환자는 심기능부전으로 고통받고 있거나 또는 이것에 민감하며 더욱 과칼륨혈증의 발생의 회피를 요구하는 것을 특징으로 하는 삼중치료요법.
  11. 제 10 항에 있어서, 상기 환자는 더욱 울혈성순환부전에 민감한 것을 특징으로 하는 삼중치료요법.
  12. 제 10 항에 있어서, 상기 환자는 더욱 고혈압에 민감한 것을 특징으로 하는 삼중치료요법.
  13. 제 10 항에 있어서, 상기 안지오텐신 전환 효소억제제, 상기 알도스테론 리셉터 길항제 및 상기 이뇨제가 연속적인 방법으로 투여되는 것을 더욱 특징으로 하는 삼중치료요법.
  14. 제 10 항에 있어서, 상기 안지오텐신 전환효소 억제제와 상기 알도스테론 리셉터 길항제가 실제적으로 동시적 방법으로 투여되는 것을 더욱 특징으로 하는 삼중치료요법.
  15. 제 9 항에 있어서, 상기 알도스테론 리셉터 길항제는 스피롤락톤-형 화합물인 것을 특징으로 하는 삼중치료요법.
  16. 제 15 항에 있어서, 상기 스피롤락톤-형 화합물은 스피로놀락톤인 것을 특징으로 하는 삼중치료요법.
  17. 제 9 항에 있어서, 상기 안지오텐신 전환 효소 억제제는 알라세프릴, 베나제프릴, 캡토프릴, 실라자프릴, 델라프릴, 에날라프릴, 에날라프릴레트, 포시노프릴, 포시포프릴레트, 이미다프릴, 리시노프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 아세트산 사랄라신, 테모카프릴, 트랜돌라프릴, 세라나프릴, 모엑시프릴, 퀴나프릴레트, 스프라프릴, 바이오프로젝트 BP1.137, 키에시 CHF 1514, Fisons FPL66564, 이드라프릴, 마리온 메렐 도우 MDL-100240, 페린도프릴레트 및 Servier S-5590으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 삼중치료요법.
  18. 제 17 항에 있어서, 상기 안지오텐신 전환 효소 억제제는 알라세프릴, 베나제프릴, 캡토프릴, 실라자프릴, 델라프릴, 에날라프릴, 에날라프릴레트, 포시노프릴, 포시노프릴레트, 이미다프릴, 리시노프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 아세트산 사랄라신, 테모카프릴, 트란돌라프릴, 세라나프릴, 모엑시프릴, 퀴나프리레트 및 스피라프릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 삼중치료요법.
  19. 제 9 항에 있어서, 상기 안지오텐신 전환효소 억제제와 상기 알도스테론 리셉터 길항제가 상기 안지오텐신 전환 효소 억제제대 상기 알도스테론 리셉터 길항제의 약 0.1 대 1 내지 약 25 대 1의 중량비 범위로 상기 병용요법에 사용되는 것을 특징으로 하는 삼중치료요법.
  20. 제 19 항에 있어서, 상기 중량비 범위는 약 0.5 대 1 내지 약 15 대 1인 것을 특징으로 하는 삼중치료요법.
  21. 제 20 항에 있어서, 상기 중량비 범위는 약 0.5 대 1 내지 약 5 대 1인 것을 특징으로 하는 삼중치료요법.
  22. 제 9 항에 있어서, 상기 안지오텐신 전환효소 억제제는 투여량당 약 30mg 내지 약 80mg 범위의 투여량의 캡토프릴 또는 투여량당 약 5mg 내지 약 25mg 범위의 투여량의 에날라프릴인 것을 특징으로 하는 삼중치료요법.
  23. 제 22 항에 있어서, 상기 알도스테론 리셉터 길항제는 투여량당 약 1mg 내지 25mg 이하 범위의 투여량의 스피로놀락톤인 것을 특징으로 하는 삼중치료요법.
  24. 제 9 항에 있어서, 상기 이뇨제는 티아지드와 관련된 술폰아미드, 칼륨-결핍 이뇨제, 루프이뇨제 및 유기 수은 이뇨제로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 삼중치료요법.
  25. 제 9 항에 있어서, 상기 이뇨제는 벤드로플루메티아지드, 벤즈티아지드, 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 히드로플루메티아지드, 메티클로티아지드, 폴리티아지드, 트리클로르메티아지드, 퀴네타존, 메톨라존, 트리아메테렌 및 아밀로리드로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 삼중치료요법.
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