JPH08511253A - アンギオテンシン変換酵素阻害剤とａ▲ｉｉ▼アンタゴニストとの組み合わせ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 少なくとも１種のＡＣＥ（アンギオテンシン変換酵素）阻害剤と、少なくとも１種のＡIIレセプターアンタゴニストとの組み合わせを活性成分として含んでなる腎血流量を増加させるための医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】 アンギオテンシン変換酵素阻害剤とＡIIアンタゴニストとの組み合わせ 本発明は、ＡＣＥ阻害剤とＡIIアンタゴニストとの組み合わせに関する。 本発明は特に、少なくとも１種のＡＣＥ（アンギオテンシン変換酵素）阻害剤 と少なくとも１種のＡIIアンタゴニスト（アンギオテンシンIIアンタゴニスト） との組み合わせからなる同時投与、個別投与又は逐次投与用配合医薬組成物に関 する。 本発明によれば、アンギオテンシン変換酵素阻害剤が第１の剤形で、ＡIIアン タゴニストが第２の剤形であり得るか、又は好ましくはアンギオテンシン変換酵 素阻害剤及びＡIIアンタゴニストは単一の１回量薬剤であり得る。 本発明の組成物は、腎血に対して高い作用を示し、ヒトの腎血流量を増加させ る方法で使用することができる。 腎臓の選択的作用は、単一のエンティティーだけでは存在しない。アンギオテ ンシンは、ひとつは慣用的な経路、他方は非慣用的な経路である２通りの経路に よって産生される。ＡＣＥだけでは慣用的な経路が阻止されるが、組み合わせる と両方の経路が阻止されてｔｈＡＴ遮断が生じ、 腎拡張が高まる。 従って、本発明の医薬組成物は、心血管疾病の治療又は予防に使用することも できる。 本発明の組成物でＡＣＥ阻害剤として特に適したものとしては、エナラプリル （ｅｎａｌａｐｒｉｌ）、リシノプリル（ｌｉｓｉｎｏｐｒｉｌ）、ｃｅｒａｎ ａｐｒｉｌ、イミダプリル（ｉｍｉｄａｐｒｉｌ）、カプトプリル（ｃａｐｔｏ ｐｒｉｌ）、ＤＵ−１７７７、ｚａｂｉｃｉｐｒｉｌ、ｕｔｉｂａｐｒｉｌ、Ａ Ｂ−４７、シラザプリル（ｃｉｌａｚａｐｒｉｌ）、ｚｏｆｅｎｏｐｒｉｌ、ｆ ｏｓｉｎｏｐｒｉｌ、デラプリル（ｄｅｌａｐｒｉｌ）、ｓｐｉｒａｐｒｉｌ、 ｐｅｒｉｎｄｏｐｒｉｌ、ｌｉｂｅｎｚａｐｒｉｌ、ｍｏｅｘｉｐｒｉｌ、ＭＤ Ｌ−１００２４０、ｑｕｉｎａｐｒｉｌ、ｔｒａｎｄｏｌａｐｒｉｌ、ベナゼプ リル（ｂｅｎａｚｅｐｒｉｌ）、ｑｕｉｎａｐｒｉｌａｔ、ＦＰＬ−６６５６４ 、Ｓｙｎｅｃｏｒ、Ｐｒｅｎｔｙｌ、ＢＩＢＳ３９、テモカプリル（ｔｅｍｏｃ ａｐｒｉｌ）、ｉｄｒａｐｒｉｌ、ラミプリル（ｒａｍｉｐｒｉｌ）を挙げるこ とができる。 ＡＣＥ阻害剤としては、エナラプリル、リシノプリル、 カプトプリル、ラミプリル、シラザプリル、及びＱｕｉｎａｐｒｉｌが好ましい 。 数種の非ペプチド化合物が、本発明の組成物に適したＡIIアンタゴニストとし て記載されている。このような化合物の具体例は、米国特許第４，２０７，３２ ４号、第４，３４０，５９８号、第４，５７６，９５８号、第４，５８２，８４ ７号、ヨーロッパ特許出願第０２８，８３４号、第２４５，６３７号、第２５３ ，３１０号、第２９１，９６９号、Ａ．Ｔ．Ｃｈｉｕ等の論文（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐ ｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ．，１５７，１３−２１（１９８８））、Ｐ． Ｃ．Ｗｏｎｇ等の論文（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ．２４７，１− ７（１９８８））に開示されている。米国特許、ヨーロッパ特許出願第０２８， ８３４号及び第２５３，３１０号、並びに２つの論文は全て、一般に低級アルキ ル架橋により置換フェニルに結合した置換イミダゾール化合物を開示している。 ヨーロッパ特許出願第２４５，６３７号は、降圧剤としての４，５，６，７−テ トラヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−６−カルボン酸誘導体 及びその類似体を開示している。 置換イミダゾールは、アンギオテンシンIIアンタゴニストの設計に関するＤｕ Ｐｏｎｔの特許（ＥＰＯ第２５３，３１０号及びＥＰＯ第３２４，３７７号）に 開示されている。アンギオテンシンIIアンタゴニストとして有用な置換ベンゾイ ミダゾール含有化合物は、米国特許第４，８８０，８０４号及びヨーロッパ特許 出願第３９２，３１７号に開示されている。アンギオテンシンIIアンタゴニスト として有用な置換イミダゾピリジン含有化合物も、ヨーロッパ特許出願第２６０ ，６１３号、第３９９，７３１号、第４１２，８４８号、及び米国特許第５１６ ，２８６号（１９９０年４月５日出願）に開示されている。 本発明の組成物でＡIIアンタゴニストとして特に適したものとしては、ＥＸＰ −６８０３、ＳＣ−５１３１６、ＥＸＰ−７７１１、Ｌ−１５８８０９、ＧＲ− １１７２８９、Ｌ−１５８９７８、ＳＬ−９１０１０２、Ａ−８１２８２、ＦＫ −７３９、ＢＭＳ−１８０５６０、ＣＩ−９９６、ＣＧＰ−４８３６９、ＬＯＳ ＡＲＴＡＮ、ＤＵＰ−５３２、ＧＲ−１３８９５０、ＲＷＪ４６４５８、ＫＴ− ３６７１、ＢＩＢＲ−２７７、ＳＲ−４７４３６、ＰＤ−１２３３１９、ＹＭ− ３５８、ＳＫＦ−１０８５６６、６ＳＣ−５０ ５６０を挙げることができる。 ＡIIアンタゴニストとしてはＬｏｓａｒｔａｎが好ましい。 好ましい実施態様では、配合医薬組成物は、人体への投与に適した医薬キャリ ヤーを含んでいる。 実際には、ヒトの腎血流量増加に付加的に作用するということは、２種の当該 薬剤を組み合わせてこのような利点が得られることが実証されなかった動物実験 とは対照的であるため、これは予想外の結果である。 本発明の組成物の適切な実施態様では、剤形は経口投与に適している。 好適には、組成物の両方の薬剤は、人体の治療方法では日に１回〜４回投与す べきである。 本発明の組成物は、５〜１５０ｍｇ、特に２０〜１００ｍｇ、とりわけ２０〜 １００ｍｇのＡIIアンタゴニストを、ＡＣＥ阻害剤と組み合わせて１回量薬剤中 に、又は単一活性成分として第１の剤形中に含み得る。 本発明の組成物は、１００ｍｇ、特に５〜５０ｍｇのＡＣＥ阻害剤を、ＡIIア ンタゴニストと一緒に１回量薬剤中に、又は単一活性成分として第２の剤形中に 含み得る。 本発明の好ましい実施態様では、医薬組成物は、Ｅｎａｌａｐｒｉｌ又はその 医薬的に許容可能な塩（例えばマレイン酸塩）と、Ｌｏｓａｒｔａｎ又はその医 薬的に許容可能な塩（例えばカリウム塩）とを組み合わせて含んでいる。 組成物は、２０〜１００ｍｇのＬｏｓａｒｔａｎ又はその医薬的に許容可能な 塩、及び５〜５０ｍｇのＥｎａｌａｐｒｉｌ又はその医薬的に許容可能な塩を、 同一の１回量薬剤中に又は組成物の関連する２種の異なる剤形中に含み得る。 医薬組成物は特に、２０ｍｇのＥｎａｌａｐｒｉｌマレイン酸塩及び５０ｍｇ のＬｏｓａｒｔａｎカリウムを別個に又はこれらの同一薬剤を同様の重量比で組 み合わせて含んでいる。 本発明の医薬組成物は、慣用的な方法で、例えば公知の錠剤製造法、カプセル 充填法等で製造することができる。簡単な方法は、所定の活性剤をカプセルに充 填することであり、例えば５０ｍｇのＬｏｓａｒｔａｎカリウム及び２０ｍｇの Ｅｎａｌａｐｒｉｌマレイン酸塩をゼラチンカプセルに充填し、次いでこれら全 てを慣用的な方法で閉じることができる。 本発明の他の特徴や利点は、健全なボランティアでＬｏｓａｒｔａｎ及びＥｎ ａｌａｐｒｉｌを単独及び組み合わせて用いた場合の腎作用に関する以下の一実 施例の詳細な説明により自明であろう。 以下で、ＬｏｓａｒｔａｎとＥｎａｌａｐｒｉｌとを組み合わせると、腎血流 量増加に付加的に作用することが判明した。 Ｌｏｓａｒｔａｎ（アンギオテンシンIIアンタゴニスト）及びＥｎａｌａｐｒ ｉｌ（ＡＣＥ）を単独で又は組み合わせて投与した場合の腎血行動態作用及び管 （tubular）作用を、ランダム方式で１０人の健全被験者で評価した。 プラシーボ（Ｐ）、Ｌｏｓａｒｔａｎ（１回分の経口用量として５０ｍｇ）（ Ｌ）、Ｅｎａｌａｐｒｉｌ（２０ｍｇ）（Ｅ）又はＥｎａｌａｐｒｉｌ＋Ｌｏｓ ａｒｔａｎ（Ｅ＋Ｌ）の投与後に、平均動脈圧（ＭＡＰ）、イヌリン及びＰＡＨ クリアランス（ＧＦＲ及びＲＰＦ）、リチウム（Ｃｌ_Li）、ナトリウム（Ｃｌ_Na ）及び尿酸（Ｃｌ_AU）のクリアランスを評価した。リチウムクリアランスを使用 して、分別近位及び遠位（fractionnal proximal and distal）ナトリウム再吸 収（ＦＤＲ_Na）を調べた。薬剤投与か ら９０分後に値を得た。 Ｌｏｓａｒｔａｎの短時間投与では、糸球体濾過速度も血圧も変化しなかった 。Ｌｏｓａｒｔａｎでは、腎血漿流量、ナトリウムクリアランス及び尿酸クリア ランスが増加した。このように高いナトリウム排泄増加は、ナトリウム再吸収で の後方近位（post-proximal）低下によるものであった。Ｅｎａｌａｐｒｉｌは 血圧を僅かに低下させた。ＬｏｓａｒｔａｎはこのＥｎａｌａｐｒｉｌの血圧に 対す る作用を高めはしなかったが、これら２種の分子は腎血流量増加に対しては付加 的な作用を示す。

【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９５年６月１３日 【補正内容】 請求の範囲 １．少なくとも１種のアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤と少なくとも １種のＡIIアンタゴニスト（アンギオテンシンIIアンタゴニスト）との組み合わ せからなる患者の腎血流量を増加させるのに有用な同時投与、個別投与又は逐次 投与用組成物を製造するための、少なくとも１種のアンギオテンシン変換酵素（ ＡＣＥ）阻害剤及び少なくとも１種のアンギオテンシンII（ＡII）アンタゴニス トの使用。 ２．アンギオテンシン変換酵素阻害剤が第１の剤形で、ＡIIアンタゴニストが第 ２の剤形である請求項１に記載の使用。 ３．アンギオテンシン変換酵素阻害剤及びＡIIアンタゴニストが単一の１回量薬 剤である請求項１又は２に記載の使用。 ４．人体への投与に適した医薬キャリヤーを含んでなる請求項１から３のいずれ か一項に記載の使用。 ５．心血管疾病の治療又は予防のための請求項１から４のいずれか一項に記載の 使用。 ６．両方の薬剤を日に１回〜４回投与すべきである請求項 １から５のいずれか一項に記載の使用。 ７．ＡＣＥ阻害剤が、ｅｎａｌａｐｒｉｌ、ｌｉｓｉｎｏｐｒｉｌ、ｃｅｒａｎ ａｐｒｉｌ、ｉｍｉｄａｐｒｉｌ、ｃａｐｔｏｐｒｉｌ、ＤＵ−１７７７、ｚａ ｂｉｃｉｐｒｉｌ、ｕｔｉｂａｐｒｉｌ、ＡＢ−４７、ｃｉｌａｚａｐｒｉｌ、 ｚｏｆｅｎｏｐｒｉｌ、ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ、ｄｅｌａｐｒｉｌ、ｓｐｉｒａ ｐｒｉｌ、ｐｅｒｉｎｄｏｐｒｉｌ、ｌｉｂｅｎｚａｐｒｉｌ、ｍｏｅｘｉｐｒ ｉｌ、ＭＤＬ−１００２４０、ｑｕｉｎａｐｒｉｌ、ｔｒａｎｄｏｌａｐｒｉｌ 、ｂｅｎａｚｅｐｒｉｌ、ｑｕｉｎａｐｒｉｌａｔ、ＦＰＬ−６６５６４、Ｓｙ ｎｅｃｏｒ、Ｐｒｅｎｔｙｌ、ＢＩＢＳ３９、ｔｅｍｏｃａｐｒｉｌ、ｉｄｒａ ｐｒｉｌ、ｒａｍｉｐｒｉｌからなる群の中から選択される請求項１から６のい ずれか一項に記載の使用。 ８．ＡIIアンタゴニストが、ＥＸＰ−６８０３、ＳＣ−５１３１６、ＥＸＰ−７ ７１１、Ｌ−１５８８０９、ＧＲ−１１７２８９、Ｌ−１５８９７８、ＳＬ−９ １０１０２、Ａ−８１２８２、ＦＫ−７３９、ＢＭＳ−１８０５６０、ＣＩ−９ ９６、ＣＧＰ−４８３６９、ＬＯＳＡＲＴＡＮ、ＤＵＰ−５３２、ＧＲ−１３８ ９５０、ＲＷＪ４６４５８、 ＫＴ−３６７１、ＢＩＢＲ−２７７、ＳＲ−４７４３６、ＰＤ−１２３３１９、 ＹＭ−３５８、ＳＫＦ−１０８５６６、６ＳＣ−５０５６０からなる群の中から 選択される請求項１から７のいずれか一項に記載の使用。 ９．組成物が経口投与に適した剤形である請求項１から８のいずれか一項に記載 の使用。 １０．組成物が１回量薬剤中に５〜１５０ｍｇのアンギオテンシンIIアンタゴニ ストを含んでいる請求項１から９のいずれか一項に記載の使用。 １１．組成物が１回量薬剤中に２０〜１００ｍｇのＡIIアンタゴニストを含んで いる請求項１０に記載の使用。 １２．ＡIIアンタゴニストがＬｏｓａｒｔａｎ又はその医薬的に許容可能な塩（ 例えばカリウム塩）である請求項１から１１のいずれか一項に記載の使用。 １３．組成物が１回量薬剤中に１〜１００ｍｇのＡＣＥ阻害剤を含んでいる請求 項１から１２のいずれか一項に記載の使用。 １４．組成物が１回量薬剤中に５〜５０ｍｇのＡＣＥ阻害剤を含んでいる請求項 １３に記載の使用。 １５．ＡＣＥ阻害剤が、Ｅｎａｌａｐｒｉｌ、Ｌｉｓｉｎ ｏｐｒｉｌ、Ｃａｐｔｏｐｒｉｌ、Ｒａｍｉｐｒｉｌ、Ｃｉｌａｚａｐｒｉｌ、 Ｑｕｉｎａｐｒｉｌ又はこれらの医薬的に許容可能な塩である請求項１から１３ のいずれか一項に記載の使用。 １６．ＡＣＥ阻害剤がＥｎａｌａｐｒｉｌマレイン酸塩である請求項１５に記載 の使用。 １７．組成物が、２０〜１００ｍｇのＬｏｓａｒｔａｎ又はその医薬的に許容可 能な塩、及び５〜５０ｍｇのＥｎａｌａｐｒｉｌ又はその医薬的に許容可能な塩 を、同一の１回量薬剤中に又は組成物の関連する２種の異なる剤形中に含んでい る請求項１から１６のいずれか一項に記載の使用。 １８．組成物が５０ｍｇのＬｏｓａｒｔａｎと２０ｍｇのＥｎａｌａｐｒｉｌマ レイン酸塩とを含んでいる請求項１７に記載の使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，Ｍ Ｇ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ (72)発明者 ハーンドウシエ，テイエリー フランス国、67000・ストラスブルグ、ブ ルバール・ドユ・プレザデント・エドワー ズ、11 (72)発明者 シユミツト，フランソワ フランス国、78220・ビロフレー、リユ・ デ・フラール、12 (72)発明者 ラクール，ベルナール フランス国、94240・ラエ・レ・ローズ、 リユ・シエブレルイユ、18 (72)発明者 マドンナ，オリビエ フランス国、92400・クールブボワ、パル ク・ドユ・マレシヤル・ドウ・ラートル・ ドウ・タシニー、３

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．少なくとも１種のアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤と少なくとも １種のＡIIアンタゴニスト（アンギオテンシンIIアンタゴニスト）との組み合わ せからなる同時投与、個別投与又は逐次投与用配合医薬組成物。 ２．アンギオテンシン変換酵素阻害剤が第１の剤形で、ＡIIアンタゴニストが第 ２の剤形である請求項１に記載の医薬組成物。 ３．アンギオテンシン変換酵素阻害剤及びＡIIアンタゴニストが単一の１回量薬 剤である請求項１又は２に記載の医薬組成物。 ４．腎血流量を増加させるための請求項１に記載の医薬組成物。 ５．人体への投与に適した医薬キャリヤーを含んでいる請求項１から４のいずれ か一項に記載の医薬組成物。 ６．心血管疾病の治療又は予防のための請求項１から５のいずれか一項に記載の 医薬組成物。 ７．両方の薬剤を日に１回〜４回投与すべきである請求項１から６のいずれか一 項に記載の配合組成物。 ８．ＡＣＥ阻害剤が、ｅｎａｌａｐｒｉｌ、ｌｉｓｉｎｏ ｐｒｉｌ、ｃｅｒａｎａｐｒｉｌ、ｉｍｉｄａｐｒｉｌ、ｃａｐｔｏｐｒｉｌ、 ＤＵ−１７７７、ｚａｂｉｃｉｐｒｉｌ、ｕｔｉｂａｐｒｉｌ、ＡＢ−４７、ｃ ｉｌａｚａｐｒｉｌ、ｚｏｆｅｎｏｐｒｉｌ、ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ、ｄｅｌａ ｐｒｉｌ、ｓｐｉｒａｐｒｉｌ、ｐｅｒｉｎｄｏｐｒｉｌ、ｌｉｂｅｎｚａｐｒ ｉｌ、ｍｏｅｘｉｐｒｉｌ、ＭＤＬ−１００２４０、ｑｕｉｎａｐｒｉｌ、ｔｒ ａｎｄｏｌａｐｒｉｌ、ｂｅｎａｚｅｐｒｉｌ、ｑｕｉｎａｐｒｉｌａｔ、ＦＰ Ｌ−６６５６４、Ｓｙｎｅｃｏｒ、Ｐｒｅｎｔｙｌ、ＢＩＢＳ３９、ｔｅｍｏｃ ａｐｒｉｌ、ｉｄｒａｐｒｉｌ、ｒａｍｉｐｒｉｌからなる群の中から選択され る請求項１から７のいずれか一項に記載の医薬組成物。 ９．ＡIIアンタゴニストが、ＥＸＰ−６８０３、ＳＣ−５１３１６、ＥＸＰ−７ ７１１、Ｌ−１５８８０９、ＧＲ−１１７２８９、Ｌ−１５８９７８、ＳＬ−９ １０１０２、Ａ−８１２８２、ＦＫ−７３９、ＢＭＳ−１８０５６０、ＣＩ−９ ９６、ＣＧＰ−４８３６９、ＬＯＳＡＲＴＡＮ、ＤＵＰ−５３２、ＧＲ−１３８ ９５０、ＲＷＪ４６４５８、ＫＴ−３６７１、ＢＩＢＲ−２７７、ＳＲ−４７４ ３６、ＰＤ−１２３３１９、ＹＭ−３５８、ＳＫＦ−１０８５６ ６、６ＳＣ−５０５６０からなる群の中から選択される請求項１から８のいずれ か一項に記載の医薬組成物。 １０．経口投与に適した剤形である請求項１から９のいずれか一項に記載の医薬 組成物。 １１．１回量薬剤中に５〜１５０ｍｇのアンギオテンシンIIアンタゴニストを含 んでいる請求項１から１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。 １２．１回量薬剤中に２０〜１００ｍｇのＡIIアンタゴニストを含んでいる請求 項１１に記載の医薬組成物。 １３．ＡIIアンタゴニストがＬｏｓａｒｔａｎ又はその医薬的に許容可能な塩（ 例えばカリウム塩）である請求項１から１２のいずれか一項に記載の医薬組成物 。 １４．１回量薬剤中に１〜１００ｍｇのＡＣＥ阻害剤を含んでいる請求項１から １３のいずれか一項に記載の医薬組成物。 １５．１回量薬剤中に５〜５０ｍｇのＡＣＥ阻害剤を含んでいる請求項１４に記 載の医薬組成物。 １６．ＡＣＥ阻害剤が、Ｅｎａｌａｐｒｉｌ、Ｌｉｓｉｎｏｐｒｉｌ、Ｃａｐｔ ｏｐｒｉｌ、Ｒａｍｉｐｒｉｌ、Ｃｉｌａｚａｐｒｉｌ、Ｑｕｉｎａｐｒｉｌ又 はこれらの医 薬的に許容可能な塩である請求項１から１４のいずれか一項に記載の医薬組成物 。 １７．ＡＣＥ阻害剤がＥｎａｌａｐｒｉｌマレイン酸塩である請求項１６に記載 の医薬組成物。 １８．２０〜１００ｍｇのＬｏｓａｒｔａｎ又はその医薬的に許容可能な塩、及 び５〜５０ｍｇのＥｎａｌａｐｒｉｌ又はその医薬的に許容可能な塩を、同一の １回量薬剤中に又は組成物の関連する２種の異なる剤形中に含んでいる請求項１ から１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。 １９．５０ｍｇのＬｏｓａｒｔａｎと２０ｍｇのＥｎａｌａｐｒｉｌマレイン酸 塩とを含んでいる請求項１８に記載の医薬組成物。