ITTO960379A1 - Composizione farmaceutica per malattie cardiovascolari e renali. - Google Patents
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Description
DESCRIZIONE dell'invenzione industriale dal titolo: "Composizione farmaceutica per malattie cardiovascolari e renali"
Campo dell'invenzione
La presente invenzione si riferisce ad una composizione farmaceutica per malattie cardiovascolari e renali. Più particolarmente, si riferisce ad una composizione farmaceutica per malattie cardiovascolari e renali, che contiene delapril o un suo sale farmaceuticamente accettabile e manidipina o un suo sale farmaceuticamente accettabile.
Stato della tecnica anteriore
Gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina inibiscono la conversione di angiotensina I ad angiotensina II inibendo l'enzima di conversione dell'angiotensina. L'angiotensina II ha una potente attività vasocostrittiva,un'attività di produzione dell'aldosterone ed un'attività di proliferazione cellulare, cosicché è considerata uno dei mediatori delle malattie del sistema circolatorio. Poiché gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina inibiscono la produzione di angiotensina II in vivo, essi sono anche utili per la prevenzione e trattamento di malattie circolatorie, quali l'ipertensione,malattie cardiache (ad esempio insufficienza cardiaca, infarto miocardico), ictus, nefrite ed arteriosclerosi. L'enzima di conversione dell 'angiotensina è tuttavia lo stesso enzima quale chininasi II e non è rigido nella specificità di substrato. E' noto che inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina hanno effetti dannosi, quali tosse indotta dall'accumulo di peptidi infiammatori, quali chinina e sostanza P.
D'altra parte, gli antagonisti del calcio sono utili per la prevenzione ed il trattamento di malattie circolatorie, quali ipertensione, malattie cardiache, ictus,nefrite ed arteriosclerosi.Tuttavia, sono noti effetti dannosi, quali tachicardia riflettiva causata dal rapido effetto vasodilatatorio, eccessiva ipotensione, suffusione facciale e mal di testa.
Sommario dell'invenzione
La presente invenzione è rivolta ad intensificare gli effetti di ciascun farmaco ed a ridurre gli effetti dannosi mediante la combinazione di delapril o un suo sale farmaceuticamente accettabile e manidipina o un suo sale farmaceuticamente accettabile.
Delapril, che è un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina, è un International Non-proprietary Name (INN) assegnato a N-[N-[(S)-1-(etossicarbonil)-3-fenilpropil]-L-alanil-N-(indan-2-il)glieina. Il sale farmaceuticamente accettabile di delapril è preferibilmente un sale di addizione con acido di delapril, più preferibilmente il cloridrato di delapril.Nella presente descrizione e rivendicazioni, "delapril cloridrato" significa N-[N[(S)-1-(etossicarbonil)-3-fenilpropil]-L-alanil-N-(indan-2-il)glieina cloridrato. Delapril ed i suoi sali farmaceuticamente accettabili possono essere facilmente preparati ad esempio secondo i metodi descritti nel brevetto statunitense n.4.822.818.
Manidipina, che è un calcio antagonista, è un INN assegnato a 2-[4-(difenilmetil)-1-piperazinil]etil metil 1,4-diidro-2,6-dimetil-4-(m-nitrofenil)-3,5-piridindicarbossilato. Il sale farmaceuticamente accettabile di manidipina è preferibilmente un sale di addizione con acido di manidipina, più preferìbilmente bicloridrato di manidipina.Nella presente descrizione e rivendicazioni "manidipina cloridrato" significa 2-[4-(difenilmetil)-1-piperazinil]etilmetil 1,4-diidro-2,6-dimetil-4-(m-nitrofenil)-3,5-piridindicarbossilato bicloridrato. Manidipina ed i suoi sali farmaceuticamente accettabili possono essere facilmente preparati secondo i metodi descritti nel brevetto statunitense n.4.892.875.
Descrizione dettagliata dell'invenzione
La presente invenzione si riferisce ad una composizione farmaceutica per la prevenzione o trattamento di malattie cardiovascolari e renali che contiene delapril o suo sale farmaceuticamente accettabile e manidipina o suo sale farmaceuticamente accettabile.
Le malattie cardiovascolari e renali comprendono, ad esempio, ipertensione,disordine circolatorio periferico ischemico, ischemia miocardica, insufficienza della funzione venosa, progresso di insufficienza cardiaca dopo infarto miocardico, arteriosclerosi, stenosi recidiva dopo PTCA (angioplastica coronarica transluminale percutanea),iperaldosteronismo,nefropatia diabetica,nefrite, glomerulosclerosì, glomerulonefrite ed insufficienza renale. La composizione farmaceutica della presente invenzione è efficace, particolarmente per la prevenzione ed il trattamento dell'ipertensione (ad esempio ipertensione essenziale) ed insufficienza cardiaca (ad esempio insufficienza cardiaca congestizia) tra le altre.
La composizione farmaceutica della presente invenzione può essere somministrata, preferibilmente per via orale, con combinazione degli ingredienti attivi per sé, o in miscela con un additivo farmaceuticamente accettabile o diluente.
La composizione farmaceutica per malattie cardiovascolari e renali che contiene delapril o suo sale farmaceuticamente accettabile e manidipina o suo sale farmaceuticamente accettabile come ingredienti attivi può essere formulata mediante metodi convenzionali. Forme di dosaggio preferibili sono formulazioni solide per somministrazione orale,quali polveri, granuli, compresse, pillole e capsule. Nella preparazione di tali formulazioni, gli ingredienti attivi possono essere miscelati con almeno un additivo, quale saccarosio, lattosio, cellulosa, mannitolo, maltosio, destrano, amido, agar, alginato, chitina, chitosano, pectina, gomma adragante, gomma arabica,gelatina, collagene,caseina, albumina, polimero sintetico o semisintetico o gliceride.
Tali formulazioni possono inoltre contenere, come usuale, altri additivi.Tali additivi comprendono un diluente inerte, un lubrificante quale stearato di magnesio, un conservante quali paraben o acido sorbico, un antiossidante quali acido ascorbico, a-tocoferolo o cisteina, un disintegrante, un legante, un agente addensante, un tampone, un dolcificante, un agente aromatizzante ed un agente profumante. Una compressa ed una pillola possono essere dotate di un rivestimento enterico.Formulazioni liquide per somminia trazione orale comprendono emulsioni,sciroppi, elisir, sospensioni e soluzioni.Queste formulazioni possono contenere un diluente inerte quale acqua, che è convenzionalmente utilizzato nel campo di interesse.
La formulazione farmaceutica della presente invenzione è meno tossica, può essere utilizzata come medicinale per animali, particolarmente mammiferi (ad esempio l'uomo, il cane, il coniglio, il ratto, il topo) e può essere utilizzata per la prevenzione o trattamento di malattie cardiovascolari e renali.
La dose degli ingredienti attivi per uno specifico paziente è determinata in accordo con l'età, peso corporeo, condizioni generali di salute, sesso, dieta, intervallo di dose, via di somministrazione, velocità di escrezione, rapporto di combinazione dei farmaci e condizioni della malattia trattata, tenendo in considerazione tali fattori o altri fattori.
Tipicamente, nel caso di una composizione farmaceutica contenente delapril cloridrato e manidipina cloridrato somministrata ad un paziente umano adulto, le quantità di delapril cloridrato e manidipina cloridrato nella forma di unità di dosaggio, sono da 10 a 60 mg e da 1 a 20 mg, rispettivamente.
Effetti della terapia combinata di delapril più manidipina in pazienti con ipertensione essenziale sono stati descritti in precedenza {Kiso to Rinsho/ The Clinical Report, voi.27, n.5, 1627-1646, 1993).
In quell'occasione, è stata avviata inizialmente una monoterapia con 60 mg di delapril due volte al giorno. In un gruppo di pazienti in cui la pressione sanguigna non si abbassava al disotto di 160/ 90 mmHg fu condotto un trattamento combinato con manidipina alla dose di 20 mg una volta al giorno.
E' stato ora dimostrato nell'animale che l'effetto combinato dei due farmaci consente di diminuire la dose in modo tale che, nelle composizioni farmaceutiche dell'invenzione, la quantità di delapril cloridrato e di manidipina cloridrato può essere ridotta rispettivamente a 30 mg e da 5 a 10 mg rispettivamente, per unità di dose.
Pertanto, le quantità dei farmaci nella composizione più preferibilmente sono da 15 a 30 mg di delapril cloridrato e da 5 a 10 mg di manidìpìna cloridrato nella forma di unità di dosaggio. La forma di unità di dosaggio è usualmente somministrata una volta al giorno, ma può essere somministrata due volte al giorno.
Negli esempi sperimentali che seguono e negli esempi di formulazione, la presente invenzione è illustrata in maggior dettaglio, ma tali esempi non dovrebbero essere interpretati in senso limitativo della presente invenzione.
Esempi sperimentali
Esempio 1
Attività antiipertensiva di delapril cloridrato combinato con manidipina cloridrato in ratti spontaneamente ipertensivi (SHR)
[Metodol
SHR maschi dell'età di venti settimane furono suddivisi in quattro gruppi.Ai rispettivi gruppi si somministrò oralmente delapril cloridrato (Del) (10 mg/kg/giorno per os) o manidipina cloridrato (Man) (3 mg/kg/giorno per os) da soli o entrambi i farmaci simultaneamente una volta al giorno per una settimana. Nel primo, terzo e settimo giorno a 5 ore dopo la somministrazione, si misurò la pressione sanguigna di ciascun animale soggetto alla prova mediante rilevatore piezoelettrico posizionato sulla coda ("tail cuff"), in assenza di anestesia.Nella stessa condizione, gli altri ratti furono trattati con Del o Man da soli o entrambi per una settimana e quindi si misurò la gittata cardiaca e la portata di sangue del cervello, cuore e rene mediante il metodo colorante-microsf era a 5 ore dopo la somministrazione finale.
[Risultati]
Nella tabella 1 sono illustrati i valori della pressione sanguigna in pre-dosaggio, primo, terzo e settimo dosaggio. La pressione sanguigna nel gruppo di controllo non variava durante il periodo di trattamento.Del a 10 mg/kg/giorno e Man a 3 mg/kg/giorno ridussero la pressione sanguigna di 30-50 mmHg in misura additiva ciascuno da solo. I valori della gittata cardiaca e della portata del sangue del cervello, cuore e rene sono illustrati nella tabella 2. La gittata cardiaca, la portata di sangue nel cervello, cuore e rene non erano cambiati da ciascun trattamento.
TABELLA 1
Azione ipertensiva di una combinazione di Del e Man
in SHR
Valori; media ± ESM
**: p< 0,01 vs controllo
+: p< 0,01 vs gruppo di combinazione
: p< 0,05 vs gruppo di combinazione
TABELLA 2
Effetti di gittata cardiaca,portata di sangue del cervell cuore e rene di una combinazione di Del e Man in SHR
1): ml/min/100g peso corporeo
2): ml/min/g tessuto
Valori: media ± ESM
[Conclusione]
Dagli esperimenti, si è evidenziato che la com-
binazione di farmaci di delapril cloridrato con ma-
nidipina cloridrato intensifica l'effetto di ciascun
farmaco da solo. E' stato successivamente dimostrato
che una dose più ridotta di ciascun farmaco nella combinazione è sufficiente per l'impiego nel trattamento di malattie cardiovascolari e renali. L'incidenza degli effetti dannosi in un alto dosaggio di ciascun farmaco da solo sarà ridotta nella combinazione di questi farmaci.
E' stato dimostrato che anche utilizzando dosi considerevolmente inferiori dei due farmaci (delapril cloridrato 2 mg/kg/giorno e manidipina cloridrato 1 mg/kg/giorno), l'effetto ipotensivo della combinazione è significativamente maggiore rispetto ai singoli componenti.
Esempio 2
Attività antiipertensiva nel ratto conscio spontaneamente iperteso (SHR) di delapril cloridrato 3 mg/kg/giorno e manidipina cloridrato 1 mg/kg/giorno .
[Metodo]
Ratti maschi spontaneamente ipertesi di età al trattamento di quattordici settimane sono stati divisi in quattro gruppi.
Ad ogni gruppo venivano somministrati, una volta al giorno per quindici giorni, per via orale, rispettivamente delapril cloridrato (Del) (3 mg/kg/ giorno), manidipina cloridrato (Man) (1 mg/kg/giorno), la combinazione delapril cloridrato più manidipina cloridrato (3+1 mg/kg/giorno).
Le sostanze in esame erano somministrate in sospensione in Methocel 0,5%. Al quarto gruppo, di controllo, veniva somministrato il solo veicolo.
Il rilevamento dei parametri cardioemodinamici (pressione arteriosa sistolica e frequenza cardiaca) è stato effettuato 1 ora prima della somministrazione (valore basale, giorno 0) e dopo 2, 5 e 24 ore il 1°, 4°, 8°, 11° e 15° giorno di trattamento, con un sistema elettro-sfingomanometrico mediante un fonorivelatore a cristalli piezoelettrici posizionato sulla coda dell'animale in assenza di anestesia. [Risultati]
I valori di pressione arteriosa sistolica registrati 5 ore dopo la somministrazione nei giorni 1, 4, 8, 11 e 15 di trattamento sono riportati in tabella 3.
Nel gruppo di controllo non si sono registrate variazioni significative della pressione arteriosa nel periodo di trattamento.
La combinazione Del+Man (3+1 mg/kg/giorno) ha determinato una riduzione della pressione arteriosa sistolica significativamente maggiore sia rispetto a manidipina da sola, sia rispetto a delapril da solo.
Il potenziamento dell'effetto ipotensivo è evidente a partire dal 1° giorno e si mantiene sino al 15° giorno di trattamento.
Anche la durata dell'effetto viene prolungata rispetto ai singoli componenti; persiste infatti in modo statisticamente significativo sino alla 24' ora dopo ogni trattamento.
TABELLA 3
Ratto conscio SHR: effetti prodotti dalla somministrazione orale per 15 giorni di manidipina, delapril e loro combinazione sulla pressione arteriosa sistolica (mmHg). Vengono riportati i valori medi ± e.s. degli effetti rilevati dopo 5 ore il 1°, 4°, 8°, 11° e 15° giorno di trattamento espressi come differenza rispetto al valore basale registrato il 1° giorno di trattamento 1 ora prima della 1* somministrazione .
* p< 0,05; ** p<0,01; *** p<0,001 vs Methocel
Nessuno dei trattamenti in esame ha modificato significativamente la frequenza cardiaca.
Esempio 3
Effetti sullo sviluppo di ipertensione e di ipertrofia cardiaca in ratti giovani spontaneamente ipertesi indotti dalla somministrazione orale ripetuta della combinazione delapril cloridrato più manìdipina cloridrato (3+1 mg/kg.giorno).
In questo studio è stata valutata l'efficacia di delapril cloridrato (Del) (3 mg/kg) e di manidipina cloridrato (Man) (1 mg/kg) sia da soli che in combinazione nel prevenire lo sviluppo di ipertensione e di ipertrofia cardiaca nel ratto spontaneamente iperteso (SHR) giovane di sei settimane di età .
Le sostanze in esame sono state somministrate per via orale una volta al giorno per cinque settimane. Un gruppo di animali controllo ha ricevuto il solo veicolo.
La pressione arteriosa sistolica è stata determinata ogni settimana 2 e 24 ore dopo la somministrazione, nel l'animale conscio,mediante un rilevatore piezoelettrico posizionato sulla coda.
Il trattamento combinato delapril cloridrato 3 mg/kg manidipina cloridrato 1 mg/kg è risultato significativamente più efficace dei singoli trattamenti nel contrastare lo sviluppo di ipertensione. Anche la durata dell'effetto è risultata significativamente prolungata,mantenendo valori di pressione arteriosa sistolica significativamente ridotti anche a 24 ore dalla somministrazione,
I risultati sono rappresentati in tabella 4. La frequenza cardiaca non è stata influenzata dal trattamento.Tutti i trattamenti hanno prevenuto lo sviluppo di ipertrofia miocardica.
TABELLA 4
Effetti indotti dalla somministrazione orale ripetuta di manidipina cloridrato, delapril cloridrato e loro combinazione sullo sviluppo di ipertensione in ratti giovani spontaneamente ipertesi.Vengono riportati i valori medi ± s.e.m. di pressione arteriosa sistolica (mmHg) registrati la 1 <a >, 3 <a >e 5 <a >settimana di trattamento.
p<0,05; ** p<0,01; *** p<0,001 vs Methocel
Esempio 4
Effetti antiipertensivi nel ratto con ipertensione renale
Gli effetti antiipertensivi di delapril cloridrato e manidipina cloridrato, soli ed in combinazione tra loro, sono stati valutati anche in un modello di ipertensione renale nel ratto indotta mediante un metodo di Goldblatt modificato {legatura dell'arteria renale sinistra).
A tre gruppi di animali, ciascuno costituito da dieci ratti maschi Sprague Dawley, sono stati somministrati oralmente per 14 giorni rispettivamente delapril cloridrato alla dose di 3 mg/kg/giorno, manidipina cloridrato alla dose di 1 mg/kg/giorno e la combinazione delapril cloridrato manidipina cloridrato 3+1 mg/kg/giorno.
Ad un quarto gruppo di dieci ratti, che costituiva il gruppo controllo, è stata somministrata metilcellulosa allo 0,25%.
La combinazione di manidipina e delapril, a differenza dei singoli trattamenti, ha determinato una riduzione significativa della pressione arteriosa (p<0,05) rispetto al gruppo trattato con il veicolo, a tutti i tempi di rilevazione, senza modificare apprezzabilmente la frequenza cardiaca.
Esempio 5
Attività antiipertensiva nel ratto conscio spontaneamente iperteso (SHR) della combinazione delapril cloridrato manidipina cloridrato in altri rapporti di dosi.
Nello stesso modello di ipertensione descritto negli esempi 1 e 2, è stata valutata l'attività antiipertensiva di delapril cloridrato e manidipina cloridrato, combinati tra loro alle dosi di 1,5+1 mg/kg/giorno e 6+1 mg/kg/giorno rispettivamente.
E' stato così dimostrato che, anche in questi rapporti, la combinazione determina un effetto ipotensivo significativamente maggiore rispetto ai singoli componenti da soli.
Esempi di formulazione
Le composizioni farmaceutiche per malattie cardiovascolari e renali che contengono delapril o suo sale farmaceuticamente accettabile e manidipina o suo sale farmaceuticamente accettabile possono essere preparate, ad esempio secondo le seguenti prescrizioni:
1. Capsule
(1) delapril cloridrato 15 mg
(2) manidipina cloridrato 5 mg
(3) Lattosio 80 mg
(4) cellulosa microcristallina 70 mg
(5) stearato di magnesio 10 mg
180 mg/capsula Gli ingredienti (1), (2), (3), (4) ed una metà dell'ingrediente (5) sono miscelati e granulati. Ai granuli si aggiunge la parte rimanente di (5). Quindi con il tutto si riempiono capsule di gelatina.
2. Compresse
(1) delapril cloridrato 15 mg
(2) manidipina cloridrato 5 mg
(3) lattosio 119 mg
(4) amido di mais 20 mg
(5) stearato di magnesio 1 mg
( 6) idrossipropilcellulosa basso sost0. mg
(7) idrossipropilcellulosa 20 mg
200 mg/compressa Gli ingredienti (1), (2), (3), (4) ed una metà dell'ingrediente (5), due terzi di (6) e due terzi di (7) sono miscelati e granulati. Ai granuli si aggiunge la parte rimanente di (5), (6) e (7). La miscela è sottoposta a stampaggio a compressione.
Come sopra menzionato, la composizione farmaceutica contenente delapril o suo sale farmaceuticamente accettabile e manidipina o suo sale farmaceuticamente accettabile intensifica gli effetti di ciascun farmaco da solo ed un più piccolo dosaggio di ciascun farmaco nella combinazione può essere sufficiente per l'impiego nella prevenzione e trattamento di malattie cardiovascolari e renali inoltre, effetti dannosi che hanno luogo ad alto dosaggio di ciascun farmaco da solo possono essere ridotti con la combinazione di questi farmaci.
Claims (11)
- RIVENDICAZIONI 1. Composizione farmaceutica per malattie cardiovascolari e renali, contenente delapril o un suo sale farmaceuticamente accettabile e manidipina o un suo sale farmaceuticamente accettabile con un additivo o diluente farmaceuticamente accettabile.
- 2. Composizione secondo la rivendicazione 1, per somministrazione orale.
- 3. Composizione secondo le rivendicazioni 1 o 2, contenente delapril cloridrato e manidipina cloridrato .
- 4. Composiziione secondo la rivendicazione 3, costituita da una composizione orale contenente da 10 a 60 mg di delapril cloridrato e da 1 a 20 mg di manidipina cloridrato in forma di unità di dose.
- 5. Composizione secondo la rivendicazione 3, costituita da una composizione orale contenente 30 mg di delapril cloridrato e da 5 a 10 mg di manidipina cloridrato in forma di unità di dose.
- 6. Impiego di delapril o un suo sale farmaceuticamente accettabile e manidipina o un suo sale farmaceuticamente accettabile nella prepaiazione di una composizione farmaceutica per malattie cardiovascolari e renali.
- 7. impiego di delapril o un suo sale farmaceuticamente accettabile e manidipina o un suo sale farmaceuticamente accettabile nella preparazione di una composizione farmaceutica per malattie cardiovascolari e renali, per somministrazione orale.
- 8. impiego di delapril cloridrato e manidipina cloridrato nella preparazione di una composizione farmaceutica per malattie cardiovascolari e renali.
- 9 . Impiego di delapril cloridrato e manidipina cloridrato nella preparazione di una composizione farmaceutica per malattie cardiovascolari e renali, per somministrazione orale.
- 10. Impiego di da 10 a 60 mg di delapril cloridrato e da 1 a 20 mg di manidipina cloridrato in una forma di unità di dose nella preparazione di una composizione farmaceutica orale per malattie cardiovascolari e renali.
- 11. Impiego di 30 mg di delapril cloridrato e da 5 a 10 mg di manidipina cloridrato in una forma di unità di dose nella preparazione di una composizione farmaceutica orale per malattie cardiovascolari e renali.
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