KR20130101447A - 크산틴 옥시다아제 억제제 및 안지오텐신 ⅱ 수용체 길항제 및 이의 용도 - Google Patents

크산틴 옥시다아제 억제제 및 안지오텐신 ⅱ 수용체 길항제 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 사람 또는 수의학적 치료에 사용하기 위한, 활성 성분, 즉 하나 이상의 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제를 갖는 크산틴 옥시다아제 억제제의 복합체, 상기 활성 성분을 포함하는 약학 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

크산틴 옥시다아제 억제제 및 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제 및 이의 용도 {ASSOCIATION OF XANTHINE OXIDASE INHIBITORS AND ANGIOTENSIN Ⅱ RECEPTOR ANTAGONISTS AND USE THEREOF}
본 발명은 사람 또는 동물 치료에 사용하기 위한, 활성 성분 (active principles), 즉 하나 이상의 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제들 (angiotensin Ⅱ receptor antagonists)을 갖는 크산틴 옥시다아제 억제제 (xanthine oxidase inhibitor)의 복합체, 상기 활성 성분을 포함하는 약학 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
이러한 복합체 및 이러한 조성물은 고요산혈증 (hyperuricemia) 및/또는 고혈당증 (hyperglycemia)에 관련 또는 대사증후군 (metabolic syndrome)의 임상학적 상황에서 다른 질환과 관련된 고혈압 (hypertension) 또는 고혈압 단독 치료에 대해 특히 효과적이다.
통풍 (Gout)은 고요산혈증 및 다양한 조직, 주로, 관절 수준 (joint level) 및 신장에서 모노소듐 요산 결정의 퇴적에 의해 특징지어지는 무기력화시키는 만성질환이다. 고요산혈증 및 통풍은 고혈압 및 비만 (obesity), 공복 고혈당증 (fasting hyperglycemia), 저 HDL 수준 및 고 중성지방 (triglycerid) 수준과 같은 대사증후군의 부분인 다른 요소와 같은 다른 심혈관계 위험 요인 (cardiovascular risk factors)과 종종 관련된다.
그러므로, 만성 통풍의 치료 및 이에 종종 관련된 병변을 잘 관리하기 위한 새로운 치료의 수단이 항상 필요하다.
문헌에 잘 알려진 크산틴 옥시다아제 억제제는 알로퓨리놀 (allopurinol)이다. 가장 최근에, 다른 크산틴 옥시다아제 억제제가 시판되고 있으며; 이들 가운데 특히 관련된 것이 페북소스타트 (febuxostat)이다.
페북소스타트는 임상적 연구에서 알로퓨리놀보다 더 효과적으로 고요산혈증을 감소시키는 것으로 나타나는 크산틴 옥시다아제의 강력한 비-퓨린 선택적 억제제이다.
페북소스타트는 크산틴 옥시다아제 억제제의 부류에 속하는, 화학식 1을 갖는 티아졸 유도체이고, EP 513379호에 처음으로 기술되었다.
Figure pct00001
EP 1020454호에서 페북소스타트의 다형체 및 이를 얻는 공정이 기술되어 있다.
이의 항-고요산혈증제로의 용도 및 통풍 치료에 부가하여, 문헌은 다른 병변에서 페북소스타트의 잠재적인 용도를 또한 발견했다.
WO 2004060489호에서는 CHF (만성심부전증, Chronic Heart Failure) 환자에서 심수축을 증가시키기 위한 크산틴 옥시다아제 억제제의 용도를 기술하고 있다.
WO 2007062028호에서 페북소스타트는 QT 간격이 지연되는 환자 및 이에 관련된 병변에서 QT 간격을 감소시키기 위해 사용된다.
WO 2008064015호에서 크산틴 옥시다아제의 용도, 그 중 페북소스타트는 신장기능을 보존하는 것으로 나타낸다.
WO 2007019153호에서 몇몇 크산틴 옥시다아제 억제제의 용도, 그 중 페북소스타트는 120 및 139 mmHg 사이의 수축 혈압 (systolic pressure) 및 80 및 89 mmHg 사이의 이완 혈압 (diastolic pressure)에 의해 특징지어지는 경계성 고혈압 (prehypertension)의 치료에 바람직하고; 여기서, 크산틴 옥시다아제 억제제는 더욱 명확한 고혈압의 치료에 또한 효과적인 것으로 보여지지만, 얻어진 결과는 이미 알려진 항-고혈압제와 동일한 것으로 보여지지는 않는다.
WO 2007019153호에 있어서, 상술한 용도 외에, 적어도 하나의 크산틴 옥시다아제 억제제를 갖는 소정 량의 적어도 하나의 항-고혈압성 화합물을 고혈압증 대상에게 선택적으로 투여할 가능성은 언급되었지만; 크산틴 옥시다아제 억제제 및 항-고혈압제의 복합체에 관해 보고된 예는 없고, 항-고혈압제 및 크산틴 옥시다아제 억제제와 조합된 고혈압 치료에 적절한 약학적 조성물에 유용할 수 있는 다양한 항-고혈압제 부류 또는 항-고혈압 활성을 나타내는 화합물의 매우 큰 부류 가운데 선택하는 방법을 개시하고 있지 않다.
문헌 (Feig DL et al on JAMA 2008; 300: 924)으로부터, 오직 10대인, 30명의 고혈압증 대상에 대해, 알로퓨린올 (allopurinol)이 단일 요법으로 항-고혈압 효과를 나타낸다고 보고되었다.
동맥성 고혈압은 다른 치료 부류에 속하는 몇 가지 약으로 성공적으로 치료된다. 이들 가운데, 칸데사르탄 (candesartan), 에프로사르탄 (eprosartan), 이르베사르탄 (irbesartan), 로사르탄(losartan), 올메사르탄 (olmesartan), 텔미사르탄 (telmisartan) 및 발사르탄 (valsartan)의 군으로부터 선택된 화합물로 대표되고, 임상 실험에 일반적으로 사용된 '사르탄 (sartan)'으로 알려진 화합물인 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제의 부류가 특히 관련성이 있는 것으로 고려된다.
사르탄은 혈관긴장 (vascular tone) 및 나트륨 흡수 (sodium reabsorption)를 조절하는 펩타이드인, 상기 안지오텐신 Ⅱ AT1 수용체를 차단, 즉, 안지오텐신 Ⅱ의 고혈압 효과를 차단하는 작용을 한다.
EP 503785호에 있어서, 올메사르탄 메독소밀 (olmesartan medoxomil) 제품이 효과적인 고혈압치료제로 청구되었다.
EP 1336407호, EP 1604664호에 있어서, 올메사르탄 메독소밀과 히드로클로로티아지드 (hydrochlorotiazide) 또는 암로디핀 (amlodipine) 사이의 복합체가 청구되었다.
본 발명은 비-퓨린 크산틴 옥시다아제 억제제, 특히 페북소스타트, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 다형체와 결합하는 하나 이상의 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 복합체가 고혈압증의 치료에 상승적 치료 효과를 나타낸다는 놀라운 발견에 기초한다. 실제로, 본 발명에서 보고된 실험적 데이터는 두 개의 활성 물질의 복합체로부터 결과되는 치료 효과가 같은 투여량으로 단독 투여된 각 활성 물질로부터 결과되는 치료 효과의 합보다 더 크다는 것을 입증하고 있다.
본 발명의 제1 목적은:
a) 크산틴 옥시다아제 억제제인, 페북소스타트 , 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 다형체; 및
b) 하나 이상의 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제들 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 혼합물인 활성 성분의 복합체이다.
본 발명의 제2 목적은:
a) 크산틴 옥시다아제 억제제인, 페브릭 페북소스타트, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 다형체;
b) 하나 이상의 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제들 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및
하나 이상의 담체 및/또는 희석제 및/또는 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 사람 또는 수의학적 치료에 사용하기 위한 약학 조성물이다.
본 발명의 또 다른 목적은:
a) 크산틴 옥시다아제 억제제인, 페북소스타트, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 다형체; 및
b) 하나 이상의 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제들 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 활성 혼합물이 하나 이상의 담체 및/또는 희석제 및/또는 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 적절한 투여 단위로 조성되는 조성물의 제조방법이다.
종래의 기술에 관련된 잇점으로서, 본 발명은 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제 단독 또는 크산틴 옥시다아제 억제제 단독으로 사용하여 관찰된 것과 비교하면 더 큰 항고혈압 활성 (anti-hypertensive activity)의 잇점을 갖는다. 더군다나, 또 다른 잇점은 단일요법 치료에 관련하여 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제의 감소된 양으로 고혈압증의 치료에 상당한 효과를 얻을 수 있는 가능성을 제공한다.
본 발명은:
사람 또는 수의학적 치료에 사용하기 위한,
a) 크산틴 옥시다아제 억제제인, 페북소스타트, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 다형체 ; 및
b) 하나 이상의 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제들 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 혼합물인 활성 성분의 복합체에 관한 것이다.
본 발명에서 "복합체 (association)"는 단일 투여 단위 (single dosage unit)에서 상기 활성 물질에 의해 구성된 물리적 혼합물의 형태 및 각 활성 물질에 대해 물리적으로 분리된 투여 단위, 그러나 병용 투약이 의도된 형태 모두에서, 활성 물질의 복합체를 의미한다. 두 경우에 있어서, 복합체는 단일 요법에서 얻어진 효과에 관련하여 개별적 활성 물질로부터 얻어진 치료 효과의 상승효과를 보장한다.
본 발명에 따르면, 상기 복합체의 비-퓨린 크산틴 옥시다아제 억제제는 바람직하게는 화학식 1을 갖는 티아졸 유도체인, 페북소스타트, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 다형체이다.
크산틴 옥시다아제 억제제의 약학적으로 허용가능한 염, 특히 페북소스타트는 리튬, 소듐, 포타슘, 칼슘, 마그네슘 또는 알루미늄 염과 같은 알칼리 금속 및 알칼리 토금속의 양이온, 또는 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸암모늄, 디메틸암모늄, 트리메틸암모늄, 또는 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진, 트로메타민, 라이신, 아르기닌 및 이와 유사한 유기 아민의 첨가로부터 유도된 것과 같은 4차 암모늄 및 아민의 양이온을 갖는 무-독성 유도체를을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
페북소스타트, 이의 염 또는 이의 다형체는, 예를 들어, EP 513379호와 같은 공지의 기술에 기술된 방법에 따라 얻고 또는 제조될 수 있다.
페북소스타트의 다형체는 유럽 특허 EP 1020454호에 기술된 형태를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 구체 예에 따르면, 상기 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제 (또는 사르탄)는 올메사르탄 메독소밀, 칸데사르탄, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 텔미사르탄, 발사르탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 전반에 걸쳐, 상기 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제는 키랄 (chiral) 또는 비-키랄 (non-chiral), 또는 이의 특정한 다형체일 수 있다. 키랄 분자의 경우에 있어서, 단일 이성질체 (single enantiomer), 이성질체 또는 부분입체이성질체 (diastereoisomer) 혼합물 또는 라세믹 (racemic) 혼합물은 사용될 수 있다. 본 발명에 따르면, 이들 특정 입체이성질체 뿐만 아니라 다형제는 더 큰 생물학적 활성을 나타내어 바람직할 수 있다.
상기 분자에서 산 작용기를 갖는 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제 (사르탄)의 약학적으로 허용가능한 염은 리튬, 소듐, 포타슘, 칼슘, 마그네슘 또는 알루미늄 염과 같은 알칼리 금속 및 알칼리 토금속의 양이온, 또는 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸암모늄, 디메틸암모늄, 트리메틸암모늄, 또는 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진, 트로메타민, 라이신, 아르기닌 및 그와 유사한 것과 같은 4차 암모늄 및 아민의 양이온을 갖는 무-독성 유도체를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
바람직한 구체 예에서, 상기 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제는 올메사르탄 메독소밀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 복합체에 있어서, 상기 크산틴 옥시다아제 억제제인, 페북소스타트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 다형체는 0.1 및 200 사이 또는 0.6 및 10 사이로 포함하는 페북소스타트/안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제의 중량비로 하나 이상의 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 관련되어 있다.
예를 들어, 단일 투여량 당 그램으로 표시된 하기의 양은 1∼100 ㎎ 사이, 예를 들어, 10∼40 ㎎을 포함하는 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제의 양으로 복합체를 이루는 10∼200 ㎎ 사이를 포함하는 양, 또는 좀더 바람직하게는 25∼120 ㎎ 사이를 포함하는 양의 페북소스타트와 관련될 수 있다.
상기 복합체에 두 가지 화합물의 물리적 혼합을 도모할 경우, 하나의 산 작용기 및 다른 하나의 염기성 (basic) 작용기를 갖는 활성 물질로서, 둘 사이에 내부 염을 형성하는 것이 혼합물에서 존재하는 각각의 양에 대한 비율로 또한 가능하다.
본 발명의 좀 더 구체적인 예는:
a) 크산틴 옥시다아제 억제제인, 페북소스타트, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 다형체;
b) 하나 이상의 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제들 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 혼합물인 활성 성분, 및 하나 이상의 일반적인 약학적으로 허용가능한 부형제, 첨가제 및/또는 희석제를 포함하는 사람 또는 수의학적 치료에 사용하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
상술한 조성물에 따라 사용된 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제 또는 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제들는 올메사르탄 메독소밀, 칸데사르탄, 에프로사르탄 , 이르베사르탄, 로사르탄, 텔미사르탄 , 발사르탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따르면, 상기 약학적 조성물은 선택된 투여 경로에 의존하는 다양한 형태에서 조성될 수 있다. 고체 형태의 경구 투여는 캡슐, 정제, 알약, 분말, 및 과립과 같은 조성을 포함할 수 있다. 이러한 고체 형태에 있어서, 두 개의 활성 물질, 크산틴 옥시다아제 억제제 및 항고혈압제는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 불활성 부형제와 혼합할 수 있다. 이러한 부형제는 기술 분야에서 일반적으로 알려진 것 중에서 선택할 수 있고, a) 구연산나트륨 및 인산칼슘과 같은 담체, b) 전분 (starch), 락토오즈 (lactose), 미세결정 셀룰로오즈 (microcrystalline cellulose), 수크로오즈 (sucrose), 글루코오즈 (glucose), 만니톨 (mannitol) 및 콜로이달 실리카 (colloidal silica)와 같은 충전제, c) 글리세롤과 같은 습윤제 (moistening agents), d) 알지네이트 (alginates), 탄산칼슘 (calcium carbonate), 전분 (starches), 전분의 유도체, 셀롤로오즈 (cellulose)의 유도체 및 폴리비닐피롤리돈 (polyvinylpyrrolidone)의 유도체, 규산염 (silicates) 및 탄산나트륨 (sodium carbonate)와 같은 붕해제 (disintegrating agent), e) 카르복시메틸 셀룰로오즈 (carboxymethyl cellulose), 알지네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로오즈, 셀룰로오즈의 고분자 유도체, 녹말 유도체와 같은 결합제, f) 파라핀, 셀룰로오즈 중합체, 지방산 에스테르와 같은 내화제 (retarding agents), g) 4차 암모늄 화합물과 같은 흡수촉진제 (absorption accelerators), h) 세틸 알콜 (cetyl alcohol) 및 글리세롤 모노스테아레이트 (glycerol monostearate)와 같은 습윤제 (wetting agents) 및 계면활성제 (surfactants), i) 벤토나이트 클레이 (bentonite clays) 및 고령토 (kaolin)와 같은 흡착제 (adsorbents), k) 탈크 (talc), 스테아린산 칼슘 (calcium stearate), 스테아린산 마그네슘 (magnesium stearate), 폴리에틸렌글리콜 (Polyethylene glycol), 라우릴 황산 나트륨 (sodium lauryl sulfate), 소듐 스테아릴 푸마레이트 (sodium stearyl fumarate)와 같은 윤활제 (lubricants), j) 탈크 (talc), 콜로이달 실리카와 같은 유동화제 (glidants)를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
젤라틴 캡슐로 구성된 선택된 조성물의 경우에, 상기 부형제는 락토오즈, 고분자량 폴리에틸렌글리콜, 및 그와 유사한 형태의 화합물을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
고형-투여 형태는 장용 (enteric), 위액 코팅제 (gastric coatings), 또는 기술 분야에서 잘 알려진 다른 형태의 코팅제로 코팅될 수 있다. 이들은 무광제 (matting agents)를 함유할 수 있고, 활성 성분 단독 또는 바람직하게는 장의 특정한 부위에서, 선택적으로 지연 방식으로 활성 성분을 방출할 수 있도록 하는 형태일 수 있다. 이러한 지연을 하도록 하는 물질은 중합체 또는 왁스를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
경구 투여의 적절한 액체 형태는 에멀젼 (emulsions), 용액, 제조된 현탁액 및 일시적인 현탁액 (extemporary suspensions), 시럽 및 엘릭실제 (elixirs)이다. 경구용 액체 형태에서, 본 발명에 따른 상기 조성에 대한 적절한 부형제는 물 또는 다른 용매와 같은 기술분야에서 일반적으로 사용된 희석제, 에틸 알코올, 폴리알코올, 프로필렌글리콜, 글리세롤, 폴리에틸렌글리콜 및 솔비탄 에스테르 (sorbitan ester)로부터 선택된 가용화제 및 유화제를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 이들 조성은 기술분야에서 잘 알려진 것으로부터 선택된 감미료 및 아로마 (aromas)를 또한 함유할 수 있다.
약학적으로 허용가능한 주사제로 적절한 조성물은 멸균 수성 용액, 멸균 분산액, 또는 주사용액 또는 분산액에서 재구성하기 위한 분말 또는 현탁액 또는 에멀젼을 포함할 수 있고; 이를 위한 적절한 부형제의 예로는 수용성 또는 비-수용성 담체, 희석제, 용매 또는 물, 에탄올, 폴리오일 (프로필렌 또는 폴리에틸렌글리콜, 글리세롤 등), 폴리알코올, 이소프로필 알코올, 에틸아세테이트, 벤질알코올, 벤질벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 디메틸포름아미드, 식물성 오일 (특히 올리브, 면, 땅콩, 옥수수, 맥아, 올리브, 피마자유, 참깨), 에틸 올레이트와 같은 유기 에스테르 또는 그와 유사한 것으로부터 선택된 비히클 (vehicles)을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
이들 조성물은 파라벤 (paraben), 클로로부탄올 (chlorbutanol), 페놀 (phenol), 솔브산 (sorbic acid) 및 그와 유사한 것으로부터 선택된 항균성 또는 항진균성 타입의 보존제 (preservatives)를 또한 포함할 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 이것은 또한, 예를 들어, 당, 염화나트륨 또는 이와 유사한 이온전해질제 (isotonic agent)를 포함하는 것이 유용할 수 있다. 게다가, 지연 흡수하는 약학적 형태는, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 시약으로 달성될 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
활성 물질 (크산틴 옥시다아제 억제제 및 항고혈압제)외에 상기 현탁액은, 예를 들어, 에톡시화 이소스테아린 알코올 (ethoxylated isostearic alcohols), 폴리에틸렌 솔비톨 및 솔비탄 에스테르, 미세결정 셀룰로오즈, 알루미늄 하이드록사이드 (aluminium hydroxide), 벤토나이트 (bentonite), 알지네이트 (alginates) 및 셀룰로오즈 유도체 (cellulose derivatives) 또는 이와 유사한 것과 같은 현탁액 시약을 일반적으로 포함할 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
라이트 유동성 (right fluidity)은 분산액 또는 계면활성제를 사용하여 라이트 입자 크기 (right particle sizes)의 유지와 함께, 레시틴과 같은 코팅 물질로 유지될 수 있다.
또한 서방형 조성 (slow-release formulations)은 기술 분야에서 잘 알려진 기술 및 공정에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 복합체 및 조성물은 사람 또는 동물에서 고혈압증의 예방 뿐만 아니라 치료에도 매우 효과적이다.
본 발명의 전반에 걸쳐, "고혈압증"은 80 mm/Hg보다 더 높은 이완 값 및 120 mm/Hg 보다 더 높은 수축 값을 갖는 것으로 정의된다.
고혈압증은 다른 병변 또는 증상과 연관될 수도 있고, 연관되지 않을 수도 있다. 특히, 본 발명에 기술된 혼합물 및 조성물은 고요산혈증에 연관된 고혈압증의 치료에 또한 유용하다.
고혈압증 및 고요산혈증과 같은 증상은, 예를 들어, 대사증후군 등과 같은 특정한 증상에 연관될 수 있다.
"대사증후군 (metabolic syndrome)"이란 비만과 같은 징후를 수반하는 임상 조건을 의미한다.
따라서, 본 발명에 기술된 복합체 및 조성물은 고요산혈증 및/또는 대사증후군의 상황에서 다른 질환의 치료에 연관된 고혈압증의 치료에 사용될 수 있다.
투여량은 환자의 나이 및 일반적 조건, 병리 또는 질환 및 투여 경로 및 형태의 성질 및 경중에 따라 변화될 수 있다. 따라서, 투여량은 기술분야에서 잘 알려진 바와 같이, 환자가 복용하는 다른 약 뿐만 아니라, 치료할 특정 상태 (예를 들어, 고혈당증 단독 또는 고요산혈산증과 관련), 특정 환자의 치료할 상태의 경중, 나이, 몸무게 및 일반적인 신체적 조건를 참작할 수 있다. 게다가 상기 유효량은 본 발명의 화합물로 치료한 환자의 반응 및/또는 의사 처방의 평가에 따라 요구될 때 줄이거나 늘릴 수 있다.
통상적으로, 고체 형태로 사용하는 경구용 조성은 크산틴 옥시다아제 억제제, 특히 단일 투약 당 10 내지 200 ㎎ 사이, 바람직하게는 25 내지 100 ㎎ 사이 양의 페북소스타트, 및 단일 투약 당 1 내지 100 ㎎ 사이, 바람직하게는 10 내지 40 ㎎ 사이 양의 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제, 바람직하게는 올메사르탄 메독소밀을 함유할 수 있다.
본 발명에서 용어 "투여 단위"는, 예를 들어, 정제, 캡슐 등의 단일 투여에 대해 통일된 조성을 의미한다.
"단위 투여제"는 단일 투여에 대한 활성물질의 양을 의미한다.
본 발명의 약학적 혼합물 및 조성물은 활성 물질의 미리 제조된 복합체를 사용 및 조성물의 제조 동안 개별적인 화합물을 직접 혼합 모두를 이용하는 이 분야에서 알려진 기술에 따라 제조될 수 있다.
특히, 활성물질의 복합체는 크산틴 옥시다아제 억제제인, 페북소스타트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 다형체와 하나 이상의 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 0.5 내지 400 사이 또는 2.5 내지 120 사이의 중량비로 혼합시키는 단계에 의해 얻어질 수 있다.
본 발명에 기술된 상기 약학적 조성물의 제조를 위해, 활성 물질의 혼합물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 갖는 적절한 투여 단위에서 조성된다.
시험
본 발명에 따른 복합체의 활성을 입증하기 위한 시험은 하기와 같다.
생물학적 활성
페북소스타트 및 올메사르탄 메독소밀 단독 또는 복합체에서 약학적 활성은 고요산혈증의 실험적 모델로 선천성 고혈압 쥐 (SHR, Harlan Laboratories, Udine, Italy)에서 평가되었다.
수축 혈압 (SBP)은 데이터 습득 및 과정을 위한 자동 시스템을 구비한 테일 커프 혈압계 (tail cuff sphygmomanometer) (혈압 분석계 BP-2000, Visitech Systems, USA)로 마취되지 않는 동물에서 측정된다.
모든 동물들은 시험을 시작하기 전에 혈압을 측정하는 기구에 익숙하게 하기 위해 2주 동안 매일 미리 조정된다. 고요산혈증은 실험적 고요산혈증을 포함할 수 있는 요산 분해 효소 억제제 (uricase inhibitor)인, 포타슘 옥소네이트 (250 ㎎/㎏ IP, 마지막 약의 투여 후 2 시간 및 시험 전 2시간)의 투여로 유도된다. 요산의 혈장 수준은 기본 비색 효소 방법으로 측정된다. 페북소스타트 및/또는 올메사르탄은 1-3-10 ㎎/㎏의 투여량으로 7일 동안 하루에 한번 씩 구강 투여된다.
의식이 있는 쥐에서 측정된 파라미터는 치료 일주 후 및 포타슘 옥소네이트의 투여 후 2시간에 대해, 기초 값 (basal values) 뿐만 아니라, 수축 혈압 (SBP) 및 혈장 요산/요산염 수준 (요산혈증: uricemia)이다. 혈액은 꼬리 정맥에서 채취된다.
혈장 요산
혈장 요산의 기초값은 모든 그룹과 비교할 수 있고, 0.377±0.06 및 0.53±0.08 ㎎/dL 사이를 포함한다. 페북소스타트 및/또는 올메사르탄으로 매일 치료한 일주일 후에, 포타슘 옥소네이트 투여는 기초 값과 대하여 100% 이상 더 높은 혈장 요산의 상당한 증가를 보인다. 포타슘 옥소네이트 치료 전 일주일 동안 페북소스타트의 구강 투여는 고요산혈증 값을 투여량에 의존 방식에서 상당히 감소시킨 반면 (표 1), 페북소스타트와 조합에서 본질적으로 약한 활성의 올메사르탄 메독소밀은 각 화합물 당 경구투여로 3 ㎎/㎏의 투여량으로 고요산혈증을 감소시키는 페북소스타트의 효과를 현저히 증가시킨다.
수축혈압
선천성 고혈압 쥐에서 테일 커프 혈압계로 측정한 수축혈압의 기초 값은 다양한 그룹에서 균일하게 확인되고, 219±4 및 228±3 mmHg 사이를 포함한다. 포타슘 옥소네이트 투여는 수축 혈압을 미세하게 증가시키지만, 의미있는 방식은 아니다 (표 1).
페북소스타트 (1주일 동안 매일, 경구투여로 1-3-10 ㎎/㎏)는 수축혈압을 미세하게 억제하는 효과를 보인다. 올메사르탄 메독소밀 (1주일 동안 매일, 경구투여로 1-3-10 ㎎/㎏)은 투여량 의존 방식 (표 1)에서 수축 혈압을 감소시킨다. 경구투여로 3 ㎎/㎏의 투여량으로 페북소스타트 및 올메사르탄 메독소밀의 결합 투여는 안지오텐신 Ⅱ AT1 수용체의 고혈압 효과의 일관된 향상을 보여주는 올메사르탄 메독소밀 (경구투여로 10 ㎎/㎏)의 투여량으로 얻어진 값에 비하여 선천성 고혈압 쥐에서 수축혈압을 감소시킨다.
표 1 - 선천성 고혈압 쥐 (SHR)에서 요산혈증 및 수축혈압 수치에 대해 페북소스타트, 올메사르탄 메독소밀 또는 이의 조합을 일주일 간 매일 경구투여한 효과.
치료
경구투여로 일일 ㎎/㎏		 요산혈증
㎎/dL		 △요산혈증
㎎/dL		 SBP
mmHg		 ΔSBP
mmHg
대조구 (비히클) - 0.44 ±0.08 - 228±7 -
대조구 + K 옥소네이트 - 1.17±0.10 - 239±5 -

페북소스타트
 1 1.02±0.07 -0.15 234±9 -5
3 0.78±0.06 -0.39 229±4 -10
10 0.49±0.05 -0.68 228±21 -11

올메사르탄
 1 1.16±0.11 -0.01 217±4 -22
3 1.10±0.12 -0.07 202±10 -37
10 1.08±0.07 -0.09 180±11 -59
페북소스타트+올메사르탄 3+3 0.59±0.05 -0.58 175±4 -64
요산혈증 및 수축 혈압 수치는 약 또는 비히클 (vehicle)의 마지막 투여 후 4시간 동안 기록된다. 포타슘 옥소네이트 (250 ㎎/㎏ IP)는 상기 시험 전에 2 ore 투여된다. 각각 수치는 7-13 시험의 평균이다.
조합된 투여 후에 향상된 비교 결과는 이완 혈압을 평가함으로써 또한 얻어진다.
이하 본 발명에 따른 약학적 조성물의 실시 예를 기술하지만, 하기 예에 본 발명의 범주가 한정되는 것은 아니다.
실시 예 1
하기 성분을 함유하는 경구 투여에 대한 정제:
페북소스타트 120 ㎎
올메사르탄 메독소밀 40 ㎎
전젤라틴화 전분 (붕해 결합제) 70 ㎎
실리시파이드 미세결정성 셀룰로오즈 (충진재) 32.656 ㎎
크로스카르멜로오스 나트륨 (붕해제) 10 ㎎
스테아린산 마그네슘 (윤활제) 0.8 ㎎
실시 예 2
하기 성분을 함유하는 경구 투여에 대한 정제:
페북소스타트 80 ㎎
올메사르탄 메독소밀 20 ㎎
전젤라틴화 전분 (붕해 결합제) 35 ㎎
실리시파이드 미세결정성 셀룰로오즈 (충진재) 72.256 ㎎
크로스카르멜로오스 나트륨 (붕해제) 5 ㎎
스테아린산 마그네슘(윤활제) 0.4 ㎎
실시 예 3
하기 성분을 함유하는 경구 투여에 대한 정제:
페북소스타트 40 ㎎
올메사르탄 메독소밀 10 ㎎
전젤라틴화 전분 (붕해 결합제) 35 ㎎
실리시파이드 미세결정성 셀룰로오즈 (충진재) 85.312 ㎎
크로스카르멜로오스 나트륨 (붕해제) 5 ㎎
스테아린산 마그네슘(윤활제) 0.4 ㎎

Claims (17)

  1. 사람 또는 수의학적 치료에 사용하기 위한,
    a) 크산틴 옥시다아제 억제제인, 페북소스타트 , 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 다형체 (polymorphic forms); 및
    b) 하나 이상의 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 혼합물인 활성 성분의 복합체.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 활성 성분 (a)는 활성 성분 (b)와 관련하여 (a)/(b)의 중량비가 0.1 및 200 사이에 포함된 것을 특징으로 하는 복합체.
  3. 청구항 2에 있어서,
    상기 중량비는 0.6 및 10 사이에 포함된 것을 특징으로 하는 복합체.
  4. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제는 올메사르탄 (olmesartan), 메독소밀 (medoxomil), 칸데사르탄 (candesartan), 에프로사르탄 (eprosartan), 이르베사르탄 (irbesartan), 로사르탄(losartan), 텔미사르탄 (telmisartan), 발사르탄 (valsartan) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 복합체.
  5. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 복합체는 고혈압증의 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는 복합체.
  6. 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 복합체는 고요산혈증과 관련된 고혈압증의 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는 복합체.
  7. 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 복합체는 고요산혈증 및/또는 대사증후군의 다른 질환과 관련된 고혈압증의 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는 복합체.
  8. a) 크산틴 옥시다아제 억제제인, 페북소스타트, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 다형체; 및
    b) 하나 이상의 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 혼합물인 활성 성분;
    하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제 및/또는 첨가제를 포함하는 사람 또는 수의학적 치료에 사용하기 위한 약학 조성물.
  9. 청구항 8에 있어서,
    상기 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제는 올메사르탄, 메독소밀, 칸데사르탄, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 텔미사르탄, 발사르탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  10. 청구항 8 또는 9에 있어서,
    상기 조성물은 고혈압증의 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  11. 청구항 8 내지 10 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 고요산혈증에 관련된 고혈압증의 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  12. 청구항 8 내지 10 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 고요산혈증 및/또는 대사증후군의 다른 질환과 관련된 고혈압증의 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  13. 청구항 8 내지 12 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 크산틴 옥시다아제 억제제인, 페북소스타트의 양은 투여 단위 (dosage unit)당 10∼200 ㎎ 사이로 포함된 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  14. 청구항 8 내지 13중 어느 한 항에 있어서,
    상기 크산틴 옥시다아제 억제제인, 페북소스타트의 양은 투여 단위당 25∼100 ㎎ 사이로 포함된 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  15. 청구항 8 내지 13 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제의 양은 투여 단위당 1∼100 ㎎ 사이로 포함된 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  16. 청구항 8 내지 13 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제의 양은 투여 단위당 10∼40 ㎎ 사이로 포함된 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  17. a) 크산틴 옥시다아제 억제제인, 페북소스타트, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 다형체; 및
    b) 하나 이상의 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 활성 혼합물이,
    하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제 및/또는 첨가제와 함께 적절한 투여 단위로 조성되는 청구항 8 내지 16 중 어느 한 항에 따른 조성물의 제조방법.
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