ITRM20100232A1 - Associazione di inibitori della xantina ossidasi e antagonisti del recettore dell'angiotensina ii e loro uso. - Google Patents

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febuxostat
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Description

Associazione di inibitori della xantina ossidasi e antagonisti del recettore dell’angiotensina II e loro uso
DESCRIZIONE
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione riguarda un’associazione di principi attivi, cioà ̈ di un inibitore della xantina ossidasi con uno o più antagonisti del recettore dell’angiotensina II, composizioni farmaceutiche comprendenti detti principi attivi, per uso nel trattamento terapeutico umano o veterinario, e metodi per la loro preparazione.
Tali associazioni e tali composizioni si sono rivelate particolarmente efficaci nel trattamento dell’ipertensione da sola o in associazione con iperuricemia e/o iperglicemia o ad altri disturbi nel quadro clinico della sindrome metabolica.
STATO DELLA TECNICA ANTERIORE
La gotta à ̈ una malattia cronica invalidante caratterizzata da iperuricemia e deposizione di cristalli di urato monosodico in vari tessuti, prevalentemente a livello articolare e nel rene. Iperuricemia e gotta si associano frequentemente ad altri fattori di rischio cardiovascolare come l’ipertensione ed altri elementi facenti parte della sindrome metabolica come obesità, iperglicemia a digiuno, bassi livelli di HDL e alti livelli di trigliceridi.
Da qui la necessità di avere sempre nuovi mezzi di trattamento al fine di meglio gestire la terapia cronica della gotta e delle patologie ad essa frequentemente correlate.
Un inibitore della xantina ossidasi ben noto in letteratura à ̈ l’allopurinolo. Più recentemente sono apparsi in commercio altri inibitori della xantina ossidasi e fra essi di particolare importanza à ̈ il febuxostat.
Febuxostat à ̈ un potente inibitore selettivo non purinico della xantino-ossidasi che ha dimostrato negli studi clinici di ridurre l’iperuricemia con efficacia maggiore di allopurinolo.
Il febuxostat à ̈ derivato del tiazolo avente formula (I) appartenente alla classe degli inibitori della xantina ossidasi ed à ̈ stato originariamente descritto in EP513379.
COOH S O
H3C
N CH3
H3C NC
( I )
In EP1020454 viene anche descritta una forma polimorfica del febuxostat ed un processo per ottenerla.
In aggiunta al suo uso come anti iperuricemico e nel trattamento nella gotta, si trovano riferimenti anche al potenziale impiego di febuxostat in altre patologie.
In WO2004060489 si descrive l’uso di inibitori della xantina ossidasi per aumentare la contrattilità cardiaca in pazienti con il CHF (Chronic Heart Failure).
In WO2007062028 il febuxostat viene utilizzato per la riduzione dell’intervallo QT in pazienti in cui tale intervallo à ̈ prolungato e nelle patologie a questo associate.
In WO2008064015 l’uso di xantina ossidasi fra cui il febuxostat à ̈ indicato per preservare la funzione renale.
In WO2007019153 si rivendica l’uso di alcuni inibitori della xantina ossidasi, fra cui il febuxostat, preferibilmente per il trattamento della pre-ipertensione caratterizzata da pressione sistolica fra 120 e 139 mm Hg e pressione diastolica fra 80 e 89 mm Hg; gli inibitori della xantina ossidasi sembrano qui indicati anche nel trattamento delle ipertensioni più marcate, anche se i risultati ottenuti non sembrano all'altezza degli agenti anti-ipertensivi già noti.
In WO2007019153, oltre al suddetto uso, si cita anche la possibilità opzionale di somministrare ad un soggetto iperteso una quantità di almeno un composto antiipertensivo con almeno un inibitore di una xantina ossidasi; nessun esempio però viene riportato con associazioni di un inibitore della xantina ossidasi ed un agente antiipertensivo, né viene indicato un modo di selezionare, fra le varie classi di agenti antiipertensivi o dei numerosissimi composti che mostrano una chiara attività antiipertensiva, quella classe o quei composti che possono risultare utili per una composizione farmaceutica adatta ad un trattamento dell’ipertensione combinato con un agente anti-ipertensivo e un inibitore della xantina ossidasi.
Dalla letteratura (Feig DL et al su JAMA 2008; 300: 924.) risulta che Allopurinolo in monoterapia abbia mostrato un effetto antipertensivo in 30 soggetti ipertesi, ma solo su adolescenti.
L’ipertensione arteriosa à ̈ trattata con successo con molti farmaci appartenenti a diverse classi terapeutiche. Fra queste di particolare rilevanza deve essere considerata la classe degli antagonisti al recettore dell’angiotensina II, composti noti come †̃sartani’, comunemente usati in clinica e rappresentati dai composti scelti nel gruppo di: candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, olmesartan, telmisartan e valsartan.
I sartani agiscono bloccando il recettore AT1 dell’angiotensina II, peptide che controlla il tono vascolare ed il riassorbimento del sodio, bloccando cioà ̈ l’effetto ipertensivo dell’angiotensina II.
In EP503785 à ̈ rivendicato il prodotto olmesartan medoxil efficace nel trattamento dell’ipertensione.
In EP1336407, EP1604664 si rivendicano associazioni fra olmesartan medoxil ed idroclorotiazide o amlodipina.
SOMMARIO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione si base sulla sorprendente scoperta effettuata dagli inventori che l’associazione di un inibitore della xantina ossidasi, non purinico, in particolare il febuxostat o suoi sali farmaceuticamente accettabili o sue forme polimorifiche in combinazione con uno o più antagonisti del recettore dell’angiotensina II o loro sali farmaceuticamente accettabili mostra un effetto terapeutico sinergico nel trattamento dell’ipertensione. Infatti, i dati sperimentali riportati nella presente descrizione, dimostrano che l’effetto terapeutico risultante dall’associazione dei due principi attivi à ̈ maggiore rispetto alla somma degli effetti terapeutici risultanti dagli stessi dosaggi di ciascun principio attivo somministrato da solo.
Un primo oggetto della presente invenzione à ̈ un’associazione dei principi attivi:
a) l'inibitore della xantina ossidasi febuxostat o suoi sali farmaceuticamente accettabili o sue forme polimorifiche; e
b) uno o più antagonisti del recettore dell’angiotensina II o loro sali farmaceuticamente accettabili
Un secondo oggetto della presente invenzione à ̈ una composizione farmaceutica comprendente, come principio attivo, una miscela di:
a) inibitore della xantina ossidasi febuxostat o suoi sali farmaceuticamente accettabili o sue forme polimorifiche;
b) uno o più antagonisti del recettore dell’angiotensina II o loro sali farmaceuticamente accettabili, e
uno o più veicolanti e/o diluenti e/o eccipienti farmaceuticamente accettabili, per uso in un trattamento terapeutico umano o veterinario.
Altro oggetto della presente invenzione à ̈ un metodo per la preparazione della composizione secondo la presente descrizione, in cui la miscela attiva comprendente: a) l’inibitore della xantina ossidasi febuxostat o suoi sali farmaceuticamente accettabili o sue forme polimorfiche;
b) uno o più antagonisti del recettore dell’angiotensina II o loro sali farmaceuticamente accettabili
à ̈ formulata in idonee unità di dosaggio con uno o più veicolanti e/o diluenti e/o eccipienti farmaceuticamente accettabili.
La presente invenzione presenta come vantaggio rispetto allo stato della tecnica anteriore una maggiore attività antipertensiva in confronto a quella osservata utilizzando il solo antagonisti del recettore dell’angiotensina II o il solo inibitore della xantina ossidasi. Inoltre, un ulteriore vantaggio à ̈ dato dalla possibilità di ottenere effetti significativi nel trattamento dell’ipertensione con una ridotta quantità di antagonista del recettore dell’angiotensina II rispetto al trattamento con monoterapia.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA
La presente invenzione riguarda un’associazione dei principi attivi:
a) inibitore della xantina ossidasi febuxostat o suoi sali farmaceuticamente accettabili o sue forme polimorfiche; e
b) uno o più antagonisti del recettore dell’angiotensina II o loro sali farmaceuticamente accettabili
per uso nel trattamento terapeutico umano o veterinario.
Per associazione nella presente descrizione s’intende un’associazione dei principi attivi sia sotto forma di una miscela fisica costituita da detti principi attivi in una singola unità di dosaggio, sia sotto forma di unità di dosaggio fisicamente separate per principio attivo, ma intese per una somministrazione contemporanea. L’associazione in entrambi i casi deve assicurare una sinergia degli effetti terapeutici ottenuti dai singoli principi attivi rispetto all’effetto ottenuto in monoterapia.
Secondo la presente invenzione l’inibitore della xantina ossidasi non purinico di detta associazione à ̈ preferibilmente il febuxostat, derivato del tiazolo avente formula (I) o suoi sali farmaceuticamente accettabili o sue forme polimorfiche.
Sali farmaceuticamente accettabili di inibitori della xantina ossidasi, ed in particolare del febuxostat, includono, ma non sono ad essi limitati, cationi di metalli alcalini e alcalini terrosi, quali litio, sodio, potassio, calcio, magnesio o sali di alluminio o derivati non tossici con ammonio quaternario e cationi di ammine quali ammonio, tetrametilammonio, tetraetilammonio, metilammonio, dimetilammonio, trimetilammonio oppure derivano dall’addizione di ammine organiche quali etilendiammina, etanolammina, dietanolammina, piperazina, trometamina, lisina, arginina e simili.
Il febuxostat, suoi sali o sue forme polimorfiche potranno essere ottenuti o preparati secondo metodi descritti nella tecnica nota, come ad esempio IN EP513379.
Forme polimorfiche di febuxostat includono, ma non sono ad esse limitate, le forme descritte nel brevetto europeo EP1020454.
Secondo una forma di realizzazione della presente descrizione, gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II (o sartani) sono scelti nel gruppo comprendente olmesartan medoximil, candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, telmisartan, valsartan o loro sali farmaceuticamente accettabili.
Ai fini della presente descrizione, antagonisti del recettore dell’angiotensina II, possono essere chirali o non chirali o specifiche loro forme polimorfiche . Nel caso di molecole chirali potrà essere utilizzato un singolo enatiomero, la miscela di enantiomeri o diasteroisomeri o la miscela racemica. Secondo la presente descrizione sono da preferirsi quei particolari stereoisomeri che mostrano una maggiore attività biologica. Sali farmaceuticamente accettabili degli antagonisti del recettore dell’angiotensina II (sartani) che presentano nella molecola una funzione acida includono, ma non sono ad essi limitati, cationi di metalli alcalini e alcalini terrosi, quali litio, sodio, potassio, calcio, magnesio o sali di alluminio o derivati non tossici con ammonio quaternario e cationi di ammine quali ammonio, tetrametilammonio, tetraetilammonio, metilammonio, dimetilammonio, trimetilammonio oppure derivano dall’addizione di ammine organiche quali etilendiammina, etanolammina, dietanolammina, piperazina, trometamina, lisina, arginina e simili.
In una forma di realizzazione preferita detto antagonista del recettore dell’angiotensina II à ̈ l’olmesartan medoximil o un suo sale farmaceuticamente accettabile.
Nell’associazione dell’invenzione, l'inibitore della xantina ossidasi, febuxostat, o suoi sali farmaceuticamente accettabili o sue forme polimorfiche sono associati con uno o più di detti antagonisti del recettore dell’angiotensina II o loro sali farmaceuticamente accettabili in un rapporto ponderale febuxostat/antagonisti del recettore dell’angiotensina II compreso tra 0,1 e 200, o meglio tra 0,6 e 10
Ad esempio, potranno essere associate le seguenti quantità espresse in grammi per una singola dose: febuxostat in una quantità compresa tra 10-200 mg, o meglio compresa tra 25-120 mg, in associazione con una quantità di antagonisti del recettore dell’angiotensina II compresa tra 1-100 mg, ad esempio compresa tra 10-40 mg.
Laddove l’associazione preveda una miscela fisica di due composti, come principi attivi, che presentano l’uno una funzione acida e l’altro una funzione basica, à ̈ anche possibile la formazione di un sale interno fra i due in ragione delle rispettive quantità presenti nella miscela.
Un’ulteriore forma di realizzazione della presente invenzione riguarda composizioni farmaceutiche che comprendono, come principio attivo, una miscela di:
a) inibitore della xantina ossidasi febuxostat o suoi sali farmaceuticamente accettabili o sue forme polimorfiche;
b) uno o più antagonisti del recettore dell’angiotensina II o loro sali farmaceuticamente accettabili, e
uno o più eccipienti, additivi e/o diluenti usuali farmaceuticamente accettabili, per uso nel trattamento terapeutico umano o veterinario.
L’antagonista del recettore dell’angiotensina II o gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II da utilizzare secondo la composizione sopra descritta sono scelti nel gruppo comprendente: olmesartan medoximil, candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, telmisartan, valsartan o loro sali farmaceuticamente accettabili.
Le composizioni farmaceutiche secondo la presente invenzione possono essere formulate in varie forme che dipendono dalla via di somministrazione prescelta. La somministrazione orale di forme solide può includere forme quali capsule, compresse, pillole, polveri e granuli. In queste forme solide i due principi attivi, l’inibitore della xantina ossidasi e l’agente anti-ipertensivo, possono essere miscelati con uno o più eccipienti inerti , farmaceuticamente accettabili. Tali eccipienti possono essere scelti fra quelli normalmente noti nello stato dell’arte e includono, ma non sono ad essi limitati : a) carrier, quali citrato di sodio e calcio fosfato, b) filler quali amido, lattosio, cellulosa microcristallina, saccarosio, glucosio, mannitolo e silice colloidale, c) umettanti, quali il glicerolo, d) agenti disintegranti, quali alginati, carbonato di calcio, amidi, derivati dell’amido, della cellulosa e del polivinilpirrolidone, silicati e carbonato di sodio e) leganti quali carbossimetilcellulosa, alginati, gelatina, polivinilpirrolidone, saccarosio, derivati polimerici della cellulosa, derivati dell’amido, f) agenti ritardanti quali paraffina, polimeri della cellulosa, esteri degli acidi grassi g) accelleratori dell’assorbimento, quali composti di ammonio quaternario, h) agenti bagnanti e tensioattivi quali alcool cetilico e glicerolo monostearato, i) adsorbenti, quali argille bentoniche e caolino, k) lubrificanti quali talco, stearato di calcio, stearato di magnesio, glicol polietilenico, sodio lauril solfato, sodio stearilfumarato j) glidanti quali talco, silice colloidale.
Qualora le composizioni prescelte costituiscano il riempimento di capsule in gelatina, gli eccipienti includono, ma non sono ad essi limitati, composti del tipo: lattosio, glicol polietilenico ad alto peso molecolare e simili.
Le forme di dosaggio solido possono essere rivestite con rivestimenti enterici, gastrici o di altro tipo ben noto nello stato dell’arte. Esse possono contenere agenti opacizzanti e possono essere del tipo da permettere il rilascio degli ingredienti attivi soltanto o preferibilmente in un certo tratto dell’intestino, eventualmente, in modo ritardato. Sostanze che possono permettere tale uso ritardato includono, ma non sono ad esse limitate, polimeri e cere.
Forme liquide adatte ad una somministrazione orale sono emulsioni, soluzioni, sospensioni preparate o estemporanee, sciroppi e elixir. Eccipienti adatti alle formulazioni secondo la presente invenzione in forme liquide ad uso orale includono, ma non sono ad essi limitati, diluenti comunemente usati nell’arte, quali acqua o altri solventi, agenti solubilizzanti e emulsificanti scelti fra alcool etilico, polialcoli, glicol propilenico, glicerolo, polietilenglicol e sorbitan esteri. Queste formulazioni possono anche contenere dolcificanti e aromi scelti fra quelli ben noti nello stato dell’arte.
Composizioni adatte per iniezioni parenterali farmaceuticamente accettabili possono comprendere soluzioni acquose sterili, dispersioni, sospensioni o emulsioni o polveri sterili per una ricostituzione in soluzioni o dispersioni iniettabili; esempi di eccipienti adatti a queste includono, ma non sono ad essi limitati, carrier acquosi o non acquosi, diluenti, solventi o veicoli scelti fra: acqua, etanolo, polioli (glicol propilenico o polietilenico, glicerolo e simili), polialcoli, alcool isopropilico, etil acetato, benzil alcool, benzoato di benzile, glicol propilenico, glicol 1.3-butilenico, dimetilformammide, olii vegetali ( in particolare di oliva, cotone, arachide, mais, germe di grano, oliva, ricino, sesamo), esteri organici quali etile oleato o simili.
Queste composizioni possono anche contenere dei conservanti del tipo antibatterico o antifungino, scelti, ma non esclusivamente, fra : paraben, clorbutanolo, fenolo, acido sorbico e simili. Può essere anche utile includere un agente isotonico, per esempio, uno zucchero, cloruro di sodio o simili. Inoltre si possono ottenere delle forme farmaceutiche ad assorbimento ritardato con agenti quali, per esempio, ma non esclusivamente, alluminio monostearato e gelatina.
Le sospensioni, oltre ai principi attivi ( inibitori della xantina ossidasi ed agenti antiipertensivi), possono contenere agenti sospendenti quali, per esempio, ma non esclusivamente, alcool isostearici etossilati, polietilen sorbitolo e sorbitan esteri, cellulosa microcristallina, alluminio idrossido, bentonite, alginati e derivati della cellulosa in generale o simili.
La giusta fluidità può essere mantenuta con materiale di rivestimento quale la lecitina, con il mantenimento nelle dispersioni delle giuste dimensioni delle particelle o con l’uso di tensioattivi.
Si possono anche preparare formulazioni a lento rilascio mediante le tecniche ed i prodotti ben noti
nello stato dell’arte.
Le associazioni e composizioni della presente invenzione sono estremamente efficaci nel trattamento, inteso anche come profilassi e terapia, dell’ipertensione, nell'uomo o in animali.
Ai fini della presente invenzione si definisce ipertensione quella con valori diastolici superiori ad 80 mm/Hg e/o valori sistolici superiori a 120 mm/Hg.
L’ipertensione può essere associata o meno ad altre patologie o sintomi. In particolare, le miscele e composizioni qui descritte trovano impiego anche nel trattamento terapeutico dell’ipertensione associata all’iperuricemia.
Sintomi quali ipertensione e iperuricemia possono essere associati anche a particolari patologie come, ad esempio, la sindrome metabolica.
Per sindrome metabolica si intende una condizione clinica accompagnata da manifestazioni quali l'obesità.
Le associazione e le composizioni qui descritte possono quindi essere utilizzate nel trattamento terapeutico dell’ipertensione associata all’iperuricemia e/o ad altri disturbi nel quadro della sindrome metabolica.
Il dosaggio può variare in funzione dell’età e delle condizioni generali del paziente, della natura e della gravità della patologia o disturbo e della via e tipo di somministrazione. Il dosaggio dovrà quindi tener conto, dalla particolare condizione da trattare (ad esempio iperglicemia da sola o in associazione a iperuricemia), dalla severità della condizione da trattare, dall’età, dal peso e dalle condizioni fisiche generali del particolare paziente così come da altre medicine che il paziente sta assumendo, come à ̈ ben noto agli esperti del settore. Inoltre, à ̈ evidente che detto quantitativo efficace può essere all’occorrenza abbassato o aumentato secondo le risposte del paziente trattato e/o secondo la valutazione del medico che prescrive i composti della presente invenzione.
Tipicamente composizioni preferibilmente per uso orale in forma solida, contengono una quantità di inibitore della xantina ossidasi, nello specifico il febuxostat, fra 10 e 200 mg per unità di dosaggio, preferibilmente e da 25 a 100 mg, ed una quantità di antagonista del recettore dell’angiotensina II, preferibilmente l’olmesartan medoximil, fra 1 e 100 o tra 10 e 40 mg per unità di dosaggio .
Con il termine unità di dosaggio si intende nella presente descrizione la formulazione unitaria per una singola somministrazione, ad esempio una compressa, capsula ecc.
Per dosaggio unitario si intende la quantità di principio attivo per una singola somministrazione.
Le miscele e composizioni farmaceutiche dell'invenzione potranno essere preparate secondo tecniche note nel settore sia utilizzando l'associazione dei principi attivi precedentemente preparata, sia miscelando i singoli composti direttamente durante la preparazione della composizione.
In particolare, l’associazione di principi attivi può essere ottenuta mediante un passaggio di miscelazione dell’inibitore della xantina ossidasi febuxostat o suoi sali farmaceuticamente accettabili o sue forme polimorfiche con un o più antagonisti del recettore dell’angiotensina II o loro sali farmaceuticamente accettabili, in rapporto ponderale compreso tra 0,5 e 400, ovvero tra 2,5 e 120.
Per la preparazione delle composizioni farmaceutiche qui descritte la miscela dei principi attivi à ̈ formulata in idonee unità di dosaggio con uno o più eccipienti e additivi farmaceuticamente accettabili.
Sperimentazione
Di seguito à ̈ riportata la sperimentazione che dimostra l'attività delle associazioni secondo l'invenzione.
Attività biologica
L'attività farmacologica di febuxostat e olmesartan medoxomil, da soli o in associazione, à ̈ stata valutata in un modello sperimentale di iperuricemia nel ratto spontaneamente iperteso (SHR, Harlan Laboratories, Udine, Italia).
La pressione sistolica (SBP) Ã ̈ stata misurata in animali non anestetizzati per mezzo dello sfigmomanometro caudale usando un sistema automatico per l'acquisizione dei dati (ADInstruments, Australia).
Tutti gli animali sono stati precondizionati giornalmente per una settimana per abituarli alla misurazione strumentale della pressione prima di iniziare l'esperimento. L'iperuricemia à ̈ stata indotta con la somministrazione di acido oxonico (750 mg/kg al giorno per via orale nel pasto), un inibitore dell'uricasi in grado di indurre iperuricemia sperimentale associata ad un leggero effetto ipertensivo nei ratti normotesi (Mazzali et al., Hypertension 38: 1101-1106, 2001). Febuxostat e/o olmesartan sono stati somministrati per via orale una volta al giorno, tramite gavage, alla dose di 1-2.5-5 mg/kg per febuxostat e di 0.5-1.5-5 mg/kg per olmesartan per 4 settimane a partire dalla quarta settimana dall'inizio del trattamento con acido oxonico.
I parametri misurati nei ratti consci sono stati la pressione sistolica (SBP) e i livelli plasmatici di acido urico/urato (uricemia), sia i valori basali sia dopo 4 e 8 settimane 5 dal trattamento con acido oxonico. Il prelievo di sangue à ̈ stato effettuato da una vena caudale.
Acido urico plasmatico
I valori basali di acido urico plasmatico erano paragonabili in tutti i gruppi e compresi tra 0.43 e 0.58 mg/dL. Dopo 4 settimane dal trattamento giornaliero con acido oxonico 0 i ratti hanno mostrato un aumento significativo dell'acido urico plasmatico, superiore di oltre il 100% rispetto al valore basale. La somministrazione orale di febuxostat dalla quarta all'ottava settimana dall'inizio del trattamento con acido oxonico, ha ridotto in maniera dose-dipendente i valori di iperuricemia (Tab 1) mentre olmesartan medoxomil, debolmente attivo di per sé, in combinazione con febuxostat ha 5 sorprendentemente aumentato l'effetto di febuxostat nel ridurre l'iperuricemia anche alla dose più bassa (1 mg/kg os).
Pressione sistolica
I valori basali della pressione sistolica, misurata con lo sfigmomanometro caudale nei 0 ratti spontaneamente ipertesi, sono risultati omogenei nei vari gruppi e compresi tra 244±16 e 271±23 mmHg. La somministrazione di acido oxonico ha aumentato la pressione sistolica ma in maniera non significativa (Tab 1).
Febuxostat (1-2.5-5 mg/kg os per 4 mesi) alla dose di 5 mg/kg os ha ridotto la pressione sistolica fino ai valori del controllo. Olmesartan medoxomil (0.5-1.5-5 mg/kg 5 os per 4 mesi) ha ridotto la pressione sistolica in maniera dose-dipendente (Tab 1). La somministrazione combinata di febuxostat e olmesartan medoxomil, alle dosi più basse di ciascun composto (1 mg/kg e 0.5 mg/kg os, rispettivamente), ha ridotto la pressione sistolica nei ratti spontaneamente ipertesi ai valori ottenuti con la dose di olmesartan medoxomil (5 mg/kg os) mostrando un consistente potenziamento 0 dell'effetto ipotensivo del composto antagonista del recettore AT1 dell'angiotensina II.
Tabella 1 - Effetto della somministrazione orale di febuxostat, olmesartan medoxomil o della loro combinazione sui valori di uricemia e pressori in ratti spontaneamente ipertesi (SHR) trattati per 8 settimane con acido oxonico per indurre iperuricemia.
5
Trattamento Uricemia Uricemia SBP SBP mg/kg die os mg/dL mg/dL mmHg mmHg
Controllo - 0.50±0.05 - 258±17 -
Controllo+ac oxonico - 1.17±0.10 - 279±22 -
Febuxostat 1 1.02±0.07 - 0.15 261±19 - 18
2.5 0.68±0.06 - 0.49 250±24 - 29 5 0.49±0.05 - 0.68 244±21 - 35
Olmesartan 0.5 1.16±0.11 - 0.01 222±14 - 57
1.5 1.10±0.12 - 0.07 188±13 - 91 5 0.98±0.07 - 0.19 155±15 - 124
<Febuxostat+Olmesartan>1+0.5 0.71±0.05 - 0.46 159±14 - 120
Valori a 8 settimane dall'inizio del trattamento orale con acido oxonico (750 mg/kg die) e dopo 4 settimane di trattamento orale giornaliero con febuxostat e/o olmesartan medoxomil. Ciascun valore à ̈ la media di 5-6 esperimenti.
Sono riportati di seguito esempi di formulazioni farmaceutiche secondo la presente invenzione. Tali esempi di formulazioni non hanno alcun effetto limitativo, ma semplicemente illustrativo dell’invenzione.
Esempio 1
compressa per somministrazione orale contenente:
febuxostat 120 mg
olmesartan medoximil 40 mg
amido pregelatinizzato (binder disintegrante) 70 mg
cellulosa microcristallina silicizzata (filler) 32.656 mg
croscarmellosio sodico (disintegrante) 10 mg
magnesio stearato (lubrificante) 0.8 mg
Esempio 2
compressa per somministrazione orale contenente: febuxostat 80 mg olmesartan medoximil 20 mg amido pregelatinizzato (binder disintegrante) 35 mg cellulosa microcristallina silicizzata (filler) 72.256 mg croscarmellosio sodico (disintegrante) 5 mg magnesio stearato (lubrificante) 0.4 mg
Esempio 3
compressa per somministrazione orale contenente: febuxostat 40 mg olmesartan medoximil 10 mg amido pregelatinizzato (binder disintegrante) 35 mg cellulosa microcristallina silicizzata (filler) 85.312 mg croscarmellosio sodico (disintegrante) 5 mg magnesio stearato (lubrificante) 0.4 mg

Claims (17)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Associazione dei principi attivi: a) inibitore della xantina ossidasi febuxostat o suoi sali farmaceuticamente accettabili o sue forme polimorifiche; e b) uno o più antagonisti del recettore dell’angiotensina II o loro sali farmaceuticamente accettabili per uso in un trattamento terapeutico umano o veterinario.
  2. 2. Associazione secondo la rivendicazione 1 in cui il principio attivo (a) Ã ̈ associato al principio attivo (b) in un rapporto ponderale (a)/(b) compreso tra 0,1 e 200.
  3. 3. Associazione secondo la rivendicazione 2 in cui detto rapporto ponderale à ̈ compreso tra 0,6 e 10.
  4. 4. Associazione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3, in cui detto antagonista del recettore dell’angiotensina II à ̈ scelto nel gruppo comprendente: olmesartan medoximil, candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, telmisartan, valsartan o loro sali farmaceuticamente accettabili.
  5. 5. Associazione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 4, per uso nel trattamento terapeutico dell’ipertensione.
  6. 6. Associazione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 5, per uso nel trattamento terapeutico dell’ipertensione associata all’iperuricemia.
  7. 7. Associazione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 5, per uso nel trattamento terapeutico dell’ipertensione associata all’iperuricemia e/o ad altri disturbi della sindrome metabolica.
  8. 8. Composizione farmaceutica per uso in un trattamento terapeutico umano o veterinario comprendente, come principio attivo, una miscela di: a) inibitore della xantina ossidasi febuxostat o suoi sali farmaceuticamente accettabili o sue forme polimorifiche; b) uno o più antagonisti del recettore dell’angiotensina II o suoi sali farmaceuticamente accettabili; e uno o più eccipienti e/o additivi farmaceuticamente accettabili.
  9. 9. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 8 in cui l’antagonista del recettore dell’angiotensina II à ̈ scelto nel gruppo comprendente: olmesartan medoximil, candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, telmisartan, valsartan o loro sali farmaceuticamente accettabili.
  10. 10. Composizione farmaceutica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 8 a 9, per uso nel trattamento terapeutico dell’ipertensione.
  11. 11. Composizione farmaceutica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 8 a 10, per uso nel trattamento terapeutico dell’ipertensione associata all’iperuricemia.
  12. 12. Composizione farmaceutica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 8 a 10, per uso nel trattamento terapeutico dell’ipertensione associata all’iperuricemia e/o ad altri disturbi della sindrome metabolica.
  13. 13. Composizione farmaceutica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 8 a 12 in cui l’inibitore della xantina ossidasi febuxostat à ̈ in una quantità compresa tra 10 – 200 mg per unità di dosaggio.
  14. 14. Composizione farmaceutica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 8 a 13 in cui l’inibitore della xantina ossidasi febuxostat à ̈ in una quantità compresa tra 25 – 100 mg per unità di dosaggio.
  15. 15. Composizione farmaceutica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 8 a 13 in cui l’antagonista del recettore dell’angiotensina II à ̈ in una quantità compresa tra 1 – 100 mg per unità di dosaggio.
  16. 16. Composizione farmaceutica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 8 a 13 in cui l’antagonista del recettore dell’angiotensina II à ̈ in una quantità compresa tra 10 – 40 mg per unità di dosaggio.
  17. 17. Metodo per la preparazione della composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 8 a 16, in cui la miscela attiva comprendente: a) l’inibitore della xantina ossidasi febuxostat o suoi sali farmaceuticamente accettabili o sue forme polimorifiche; e b) uno o più antagonisti del recettore dell’angiotensina II o suoi sali farmaceuticamente accettabili à ̈ formulata in idonee unità di dosaggio con uno o più eccipienti e/o additivi farmaceuticamente accettabili.
ITRM2010A000232A 2010-05-10 2010-05-10 Associazione di inibitori della xantina ossidasi e antagonisti del recettore dell'angiotensina ii e loro uso. IT1400311B1 (it)

Priority Applications (24)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITRM2010A000232A IT1400311B1 (it) 2010-05-10 2010-05-10 Associazione di inibitori della xantina ossidasi e antagonisti del recettore dell'angiotensina ii e loro uso.
BR112012028887A BR112012028887A2 (pt) 2010-05-10 2011-05-09 associação de inibidores de xantina oxidase e antagonistas receptores de angiotensina ii e uso dos mesmos
PCT/EP2011/057438 WO2011141431A1 (en) 2010-05-10 2011-05-09 Association of xanthine oxidase inhibitors and angiotensin ii receptor antagonists and use thereof
CA2798573A CA2798573A1 (en) 2010-05-10 2011-05-09 Association of xanthine oxidase inhibitors and angiotensin ii receptor antagonists and use thereof
CN2011800232573A CN103037861A (zh) 2010-05-10 2011-05-09 黄嘌呤氧化酶抑制剂与血管紧张素ii受体拮抗剂的组合及其用途
NZ603414A NZ603414A (en) 2010-05-10 2011-05-09 Association of xanthine oxidase inhibitors and angiotensin ii receptor antagonists and use thereof
ARP110101590A AR081376A1 (es) 2010-05-10 2011-05-09 Combinacion de inhibidores de xantina oxidasa y antagonistas del receptor de angiotensina ii y su uso
AU2011252151A AU2011252151A1 (en) 2010-05-10 2011-05-09 Association of xanthine oxidase inhibitors and angiotensin II receptor antagonists and use thereof
EA201201528A EA201201528A1 (ru) 2010-05-10 2011-05-09 Комбинация ингибиторов ксантиноксидазы и антагонистов рецепторов ангиотензина-ii и ее применение
PE2012002151A PE20130812A1 (es) 2010-05-10 2011-05-09 Combinacion de inhibidor de xantina oxidasa y antagonistas del receptor de angiotensina ii
EP11718734.4A EP2568982B1 (en) 2010-05-10 2011-05-09 Association of xanthine oxidase inhibitors and angiotensin ii receptor antagonists and use thereof
KR1020127032188A KR20130101447A (ko) 2010-05-10 2011-05-09 크산틴 옥시다아제 억제제 및 안지오텐신 ⅱ 수용체 길항제 및 이의 용도
US13/697,066 US20130131128A1 (en) 2010-05-10 2011-05-09 Association of xanthine oxidase inhibitors and angiotensin ii receptor antagonists and use thereof
JP2013509533A JP2013526503A (ja) 2010-05-10 2011-05-09 キサンチンオキシダーゼ阻害剤とアンジオテンシンｉｉ受容体アンタゴニストとの合剤およびその使用
SG2012082319A SG185474A1 (en) 2010-05-10 2011-05-09 Association of xanthine oxidase inhibitors and angiotensin ii receptor antagonists and use thereof
TW100116119A TW201206432A (en) 2010-05-10 2011-05-09 Association of xanthine oxidase inhibitors and angiotensin II receptor antagonists and use thereof
MA35430A MA34297B1 (fr) 2010-05-10 2011-05-09 Association d'inhibiteurs de la xanthine oxydase et d'antagonistes du récepteur de l'angiotensine ii et son utilisation
MX2012013054A MX2012013054A (es) 2010-05-10 2011-05-09 Combinacion de inhibidores de xantina oxidasa y antagonistas del receptor de angiotensina ii y su uso.
CL2012003143A CL2012003143A1 (es) 2010-05-10 2012-11-08 Una combinacion de a) un inhibidor de la xantina oxidasa, febuxostat y b) al menos un antagonista del receptor de angiotensina ii, el cual es olmesartan medoxomil; composicion farmaceutica que los comprende; metodo de preparacion; y uso para tratar la hipertension, sola o asociada con hiperuricemia.
IL222927A IL222927A0 (en) 2010-05-10 2012-11-08 Association of xanthine oxidase inhibitors and angiotensin ii receptor antagonists and use thereof
ZA2012/09295A ZA201209295B (en) 2010-05-10 2012-12-07 Association of xanthine oxidase inhibitors and angiotensin ii receptor antagonists and use thereof
CO12223245A CO6640306A2 (es) 2010-05-10 2012-12-10 Combinación de inhibidores de xantina oxidasa y antagonistas del receptor de angiotensina ii y su uso
ECSP12012332 ECSP12012332A (es) 2010-05-10 2012-12-10 Asociación de inhibidores de la xantina oxidasa y la instatina y su uso
ECSP12012331 ECSP12012331A (es) 2010-05-10 2012-12-10 Combinacion de inhibidores de xantina oxidasa y antagonistas del receptor de angiotensina ii y su uso

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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR3028371B1 (fr) * 2014-11-06 2016-11-18 Bull Sas Procede de surveillance et de controle deportes d'un cluster utilisant un reseau de communication de type infiniband et programme d'ordinateur mettant en oeuvre ce procede
KR102284764B1 (ko) 2020-07-08 2021-08-04 주식회사 우드메탈 멀티빔구조를 통한 부속의 결속이 용이한 칸막이

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007019153A2 (en) * 2005-08-03 2007-02-15 Tap Pharmaceutical Products, Inc. Methods for treating hypertension

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2073981C (en) 1990-11-30 2002-01-08 Shiro Kondo 2-arylthiazole derivatives and pharmaceutical composition thereof
IE920540A1 (en) 1991-02-21 1992-08-26 Sankyo Co 1-biphenylmethylimidazole derivatives, their preparation and¹their therapetuic use
SI1956014T1 (sl) 1998-06-19 2019-02-28 Teijin Pharma Limited Polimorfi 2-(3-ciano-4-izobutiloksifenil)-4-metil-5-tiazolkarboksilne kisline in postopki njihove izdelave
CZ20031367A3 (cs) 2000-11-21 2003-10-15 Sankyo Company, Limited Farmaceutický prostředek obsahující antagonistu receptoru pro angiotensin II a jedno nebo více diuretik a jeho použití
US20040122067A1 (en) 2002-12-20 2004-06-24 Lin Zhao Treatment of chronic heart failure
NZ541454A (en) 2003-01-31 2008-04-30 Daiichi Sankyo Co Ltd Medicine for prevention of and treatment for arteriosclerosis and hypertension
WO2005027887A2 (en) * 2003-09-17 2005-03-31 Cardimone Pharma Corporation Methods and compositions for improving endothelial function
EP1957064A4 (en) 2005-11-21 2010-01-06 Tap Pharmaceutical Prod Inc TREATMENT OF QT INTERVAL EXTENSION AND RELEVANT DISEASES
KR20160031040A (ko) 2006-11-13 2016-03-21 다케다 파마슈티칼스 유에스에이, 인코포레이티드 크산틴 옥시도리덕타아제 억제제를 사용하여 신장 기능을 보존하는 방법

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007019153A2 (en) * 2005-08-03 2007-02-15 Tap Pharmaceutical Products, Inc. Methods for treating hypertension

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BOMALASKI JOHN S ET AL: "Serum uric acid-lowering therapies: where are we heading in management of hyperuricemia and the potential role of uricase.", CURRENT RHEUMATOLOGY REPORTS, vol. 6, no. 3, June 2004 (2004-06-01), pages 240 - 247, XP002603882, ISSN: 1523-3774 *
GOODMAN G A ET AL: "GOODMAN and GILMAN'S The Pharmacological Basis of Therapeutics , (Angiotensin II receptor antagonists)", 1 January 2001, GOODMAN AND GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS, NEW YORK : MCGRAW-HILL, US, ISBN: 978-0-07-135469-1, XP002604270 *
LEE S J ET AL: "New developments in clinically relevant mechanisms and treatment of hyperuricemia", CURRENT RHEUMATOLOGY REPORTS, vol. 8, no. 3, June 2006 (2006-06-01), US, pages 224 - 230, XP002604269 *
SORBERA L A ET AL: "TMX-67: Treatment of gout and hyperuricemia, xanthine oxidase inhibitor: TEI-6720", DRUGS OF THE FUTURE, vol. 26, no. 1, 1 January 2001 (2001-01-01), PROUS SCIENCE, ES, pages 32 - 38, XP002553641, ISSN: 0377-8282 *
TAKAHASHI S ET AL: "Effects of combination treatment using anti-hyperuricaemic agents with fenofibrate and/or losartan on uric acid metabolism", ANNALS OF THE RHEUMATIC DISEASES, vol. 62, no. 6, 1 June 2003 (2003-06-01), BRITISH MEDICAL ASSOCIATION, LONDON, GB, pages 572 - 575, XP008127491, ISSN: 0003-4967 *
WORTMANN R L: "Recent advances in the management of gout and hyperuricemia", CURRENT OPINION IN RHEUMATOLOGY, vol. 17, no. 3, 1 January 2005 (2005-01-01), CURRENT SCIENCE, LONDON, GB, pages 319 - 324, XP009125112, ISSN: 1040-8711, DOI: 10.1097/01.BOR.0000162060.25895.A5 *

Also Published As

Publication number Publication date
NZ603414A (en) 2014-03-28
PE20130812A1 (es) 2013-08-08
CA2798573A1 (en) 2011-11-17
EP2568982B1 (en) 2014-04-02
CO6640306A2 (es) 2013-03-22
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