TW201737909A - 用以腎臟病之治療的醫藥 - Google Patents

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Abstract

提供一種用以腎臟病之治療的醫藥組成物。一種含有礦皮質素(mineralocorticoid)受體拮抗藥之用以腎臟病之治療的醫藥組成物。

Description

用以腎臟病之治療的醫藥
本發明係關於一種含有礦皮質素(mineralocorticoid)受體(醛固酮(aldosterone)受體：MR)拮抗藥之用以腎臟病之治療的醫藥組成物；使用MR拮抗藥而治療腎臟病的方法；用以治療腎臟病的MR受體拮抗藥與具有降血壓劑的藥劑之併用或摻合劑。
腎臟病一旦病態持續進行時，腎功能會降低，轉變成慢性腎功能不全，變得需要利用人工透析的治療。其中，開始人工透析療法的最大原因已經成為糖尿病腎病變，於人工透析的患者有逐年增加的現在，已成為醫療上的大難題。在這種情況下，腎臟病治療的目的係在於不僅避免、延遲透析導入，而且藉由心血管疾病發病的抑制，維持與健康人相同的日常生活品質，確保健康壽命，腎臟病治療藥之開發已經成為迫切的課題。
又，近年來，因已知對正常白蛋白尿期之緩解，係與腎臟病進行的抑制、心血管事件的抑制有關，故對利用腎臟病治療藥的緩解治療的期待越來越高。
礦皮質素受體係已知於體內電解質平衡及血壓控制上負有重要任務，就有關的腎臟病而言，已知有糖尿病腎病變(非專利文獻1)或絲球體腎炎(IgA腎病或 間質增生性腎絲球腎炎(mesangial proliferative glomerulonephritis)等)(非專利文獻2、3)、腎硬化症(非專利文獻4)等。
礦皮質素受體係已知於體內電解質平衡及血壓控制上負有重要任務，具有類固醇結構的螺甾內酯(spironolactone)、依普利酮(eplerenone)等之MR拮抗藥係有用於高血壓‧心衰竭之治療。再者，於專利文獻1及專利文獻2已揭示為MR拮抗藥的1-(2-羥基乙基)-4-甲基-N-[4-(甲基磺醯基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲醯胺(以下，化合物(I))。
血管收縮素II受體拮抗劑及鈣拮抗劑係已被廣泛使用作為高血壓症等之治療或預防用之醫藥。
為腎素-血管收縮素系之抑制藥的血管收縮素II受體拮抗劑係對腎素依賴性的高血壓症特別有效，對心血管或腎臓損傷顯示保護作用。又，鈣拮抗劑係藉由拮抗(抑制)鈣通道之功能，因除了血管擴張作用亦具有鈉利尿作用，亦對體液保留性(腎素非依賴性)之高血壓症為有效。
(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[2’-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-基甲基]咪唑-5-甲酸酯(以下，稱為奧美沙坦酯(olmesartan medoxomil))為血管收縮素II受體拮抗劑，已知有用於作為用以治療或預防高血壓症及心臟病等之醫藥(專利文獻3)。
奧美沙坦酯已以Olmetec(註冊商標)錠或Benicar(R)被販售，此等係含有作為有效成分之奧美沙坦酯5mg、10mg、20mg或40mg，含有作為添加物之低取代度羥基丙基纖維素、羥基丙基纖維素、結晶纖維素、乳糖、硬脂酸鎂。
又，3-乙基-5-甲基-(±)-2-[(2-胺基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-1,4-二氫-6-甲基吡啶-3,5-二甲酸酯(以下，稱為胺氯迪品(amlodipine))係作為優異的鈣拮抗劑，有用於作為用以治療或預防高血壓症及心臟病等之醫藥的公知化合物(專利文獻4)。
胺氯迪品已以Norvasc(註冊商標)錠被販售，此等係含有作為有效成分之苯磺酸胺氯迪品3.47mg或6.93mg(為2.5mg或5mg的胺氯迪品)，含有作為添加物之結晶纖維素、無水磷酸氫鈣、羧甲基澱粉鈉、硬脂酸鎂、羥基丙基甲基纖維素、氧化鈦、滑石、巴西棕櫚蠟。
先前技術文獻 非專利文獻
非專利文獻1 Nephron. Experimental Nephrology 2014；126：16-24
非專利文獻2 Journal of Nephrology 2013；26：199-206
非專利文獻3 Journal of Translational Medicine 2011；9：169
非專利文獻4 American Journal of Nephrology 2004；24：242-9
專利文獻
專利文獻1 國際公開公報WO2006/012642(美國公開公報US2008-0234270)
專利文獻2 國際公開公報WO2008/056907(美國公開公報US2010-0093826)
專利文獻3 日本專利第2082519號公報(美國專利第5,616,599號公報)
專利文獻4 日本專利第1401088號公報(美國專利第4,572,909號公報)
發明概要
本發明者們以腎臟病之優異治療藥的開發為目的而致力進行研究的結果，發現藉由以礦皮質素受體拮抗藥作為有效成分的醫藥，可達成其目的，遂而完成本發明。
本發明者們為了解決上述課題而致力進行研究的結果，發現特定之MR拮抗藥具有對於與礦皮質素受體有關連的腎臟病(尤其是糖尿病腎病變)優異的治療效果。又，本發明者們發現該醫藥對於與礦皮質素受體有關連的腎臟病(尤其是糖尿病腎病變)之緩解治療為有效。本發明係基於上述之知識見解而完成。
即，本發明係：
(1)一種用以治療腎臟病的醫藥組成物，其含有礦皮質素受體拮抗藥或其藥學上可容許的鹽或該等之水合物，藉由改善與礦皮質素受體之活性化相關的腎功能異常，而治療腎臟病。
(2)一種用以治療腎臟病並達到緩解的狀態的醫藥組成物，其含有礦皮質素受體拮抗藥或其藥學上可容許的鹽或該等之水合物，藉由改善與礦皮質素受體之活性化相關的腎功能異常，而治療腎臟病並達到緩解的狀態。
(3)如上述(1)或(2)記載之醫藥組成物，其中腎臟病為糖尿病腎病變、絲球體腎炎或腎硬化症。
(4)如上述(1)或(2)記載之醫藥組成物，其中腎臟病為糖尿病腎病變。
(5)如上述(1)至(4)中任一項記載之醫藥組成物，其中礦皮質素受體拮抗藥為(S)-1-(2-羥基乙基)-4-甲基-N-[4-(甲基磺醯基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲醯胺。
(5-1)如上述(1)至(4)中任一項記載之醫藥組成物，其中礦皮質素受體拮抗藥為(S)-1-(2-羥基乙基)-4-甲基-N-[4-(甲基磺醯基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲醯胺、螺甾內酯或依普利酮。
(6)如上述(1)至(5)中任一項記載之醫藥組成物，其進一步含有選自血管收縮素II受體拮抗藥及鈣拮抗藥之1個或2個以上的成分。
(6-1)一種醫藥組成物，其係組合礦皮質素受體拮抗藥或其藥學上可容許的鹽或該等之水合物、及具有選自 血管收縮素II受體拮抗藥及鈣拮抗藥之1個或2個以上的成分的藥劑而成。
(7)如上述(6)記載之醫藥組成物，其中選自血管收縮素II受體拮抗藥及鈣拮抗藥之1個或2個以上的成分為奧美沙坦酯。
(8)如上述(6)記載之醫藥組成物，其中選自血管收縮素II受體拮抗藥及鈣拮抗藥之1個或2個以上的成分為胺氯迪品。
(9)一種用以治療腎臟病並達到緩解的狀態的方法，其包含對哺乳動物投予礦皮質素受體拮抗藥，藉由改善與礦皮質素受體之活性化相關的腎功能異常，而治療腎臟病並達到緩解的狀態。
(10)如上述(9)記載之方法，其包含對哺乳動物，與礦皮質素受體拮抗藥同時或分別地投予選自血管收縮素II受體拮抗藥及鈣拮抗藥之1個或2個以上的成分。
本發明之含有MR拮抗藥作為有效成分的醫藥因顯示優異的腎臟病(較佳為糖尿病腎病變)之改善效果，有用於作為用以緩解治療之醫藥。又，上述醫藥係較佳為哺乳動物用，更佳為人類用。
用以實施發明之形態
本發明之醫藥的特徵為包含MR受體拮抗劑作為有效成分，該MR受體拮抗劑包含選自包含上述式(I)所表示的化合物及其旋轉對映異構物(atropisomer)、以及藥學上可容許的該等之鹽的群組中的物質。
為本發明之有效成分的上述式(I)所表示的化合物及其旋轉對映異構物、以及藥學上可容許的該等之鹽為公知，可按照例如，國際公開公報WO2006/012642(美國公開公報US2008-0234270)、國際公開公報WO2008/056907(美國公開公報US2010-0093826)等記載之方法來製造。化合物(I)及其旋轉對映異構物係較佳為以下之旋轉對映異構物化合物(Ia)(化學名：(S)-1-(2-羥基乙基)-4-甲基-N-[4-(甲基磺醯基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲醯胺)。
就選自化合物(I)及其旋轉對映異構物的物質而言，亦可使用水合物或溶劑合物。化合物(I)亦可使用 純粹形態之旋轉對映異構物或旋轉對映異構物之任意的混合物。
於本發明，「血管收縮素II受體拮抗劑」可列舉奧美沙坦酯(olmesartan medoxomil)、奧美沙坦西酯(olmesartan cilexetil)、洛沙坦(losartan)、坎地沙坦酯(candesartan cilexetil)、纈沙坦(valsartan)、艾比沙坦(irbesartan)等之聯苯基四唑化合物、替米沙坦(telmisartan)等之聯苯基羧酸化合物、依普沙坦(eprosartan)、阿齊沙坦(azilsartan)等，較佳為聯苯基四唑化合物，更佳為奧美沙坦酯、洛沙坦、坎地沙坦酯、纈沙坦或艾比沙坦，特佳為奧美沙坦酯、洛沙坦或坎地沙坦酯，最佳為奧美沙坦酯。
奧美沙坦酯係記載於日本特開平5-78328號公報、美國專利第5,616,599號公報等，其化學名為(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[2'-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-基甲基]咪唑-5-甲酸酯，本案之奧美沙坦酯包含其藥理上可容許的鹽。
洛沙坦(DUP-753)係記載於日本特開昭63-23868號公報、美國專利第5,138,069號公報等，其化學名為2-丁基-4-氯-1-[2'-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-基甲基]-1H-咪唑-5-甲醇，本案之洛沙坦係包含其藥理上可容許的鹽(洛沙坦‧鉀鹽等)。
坎地沙坦酯係記載於日本特開平4-364171號公報、EP-459136號公報、美國專利第5,354,766號公 報等，其化學名為1-(環己氧基羰氧基)乙基-2-乙氧基-1-[2'-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-基甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸酯，本案之坎地沙坦酯係包含其藥理上可容許的鹽。
纈沙坦(CGP-48933)係記載於日本特開平4-159718號公報、EP-433983號公報等，其化學名為(S)-N-纈草醯基-N-[2'-(1H-四唑-5-基)聯苯基-4-基甲基)纈胺酸，本案之纈沙坦係包含其藥理上可容許的酯或其藥理上可容許的鹽。
艾比沙坦(SR-47436)係記載於日本特表平4-506222號公報、WO91-14679號公報等，其化學名為2-N-丁基-4-螺環戊烷-1-[2'-(四唑-5-基)聯苯基-4-基甲基]-2-咪唑啉-5-酮，本案之艾比沙坦係包含其藥理上可容許的鹽。
依普沙坦(SKB-108566)係記載於美國專利第5,185,351號公報等，其化學名為3-[1-(4-羧基苯基甲基)-2-n-丁基-咪唑-5-基]-2-噻吩基-甲基-2-丙烯酸，本案之依普沙坦係包含其羧酸衍生物、羧酸衍生物之藥理上可許容的酯或其藥理上可容許的鹽(依普沙坦‧甲磺酸鹽等)。
替米沙坦(BIBR-277)係記載於美國專利第5,591,762號公報等，其化學名為4'-[[4-甲基-6-(1-甲基-2-苯并咪唑基)-2-丙基-1-苯并咪唑基]甲基]-2-聯苯基羧酸，本案之替米沙坦係包含其羧酸衍生物、羧酸衍生物之藥理上可容許的酯或其藥理上可容許的鹽。
阿齊沙坦係記載於日本專利公開第平05-271228號公報、美國專利第5,243,054號公報等，其化學名為2-乙氧基-1{[2'-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯基-4-基]甲基}-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸(2-Ethoxy-1{[2’-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methyl}-1H-benzo[d]imidazole-7-carboxylic acid)。
又，上述化合物具有不對稱碳的情形，本發明之血管收縮素II受體拮抗劑亦包含光學異構物及該等之異構物的混合物。再者，亦包含上述化合物之水合物。
於本發明，「鈣拮抗藥」係包含選自包含1,4-二氫吡啶系化合物及其藥理學上可容許的鹽的群組的物質的鈣拮抗劑。
就包含1,4-二氫吡啶系化合物的鈣拮抗劑而言，已提議各種藥劑，已實際於臨床上使用，故本項技術領域中具通常知識者可選擇帶來本發明效果的適當藥劑。就包含1,4-二氫吡啶系化合物的鈣拮抗劑而言，可使用例如，阿折地平(azelnidipine)、胺氯迪品、貝尼地平(benidipine)、尼川待平(nitrendipine)、曼尼待平(manidipine)、尼卡地平(nicardipine)、尼菲迪平(nifedipine)、尼索地平(nisoldipine)、西尼地平(cilnidipine)、樂卡地平片(lercanidipine)、尼卡地平(nicardipine)、尼莫地平(nimodipine)、阿雷地平(aranidipine)、依福地平(efonidipine)、巴尼地平(barnidipine)、非洛地平(felodipine)、氯維地平 (clevidipine)、拉西地平(lacidipine)或尼伐地平(nilvadipine)等，但未限定於此等。
1,4-二氫吡啶系化合物之藥理學上可容許的鹽之種類並未特別限定，本項技術領域中具通常知識者能適當選擇。藥理學上可容許的鹽可為酸加成鹽或鹼加成鹽之任一者。例如，如鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽的鹼金屬鹽；如鈣鹽、鎂鹽的鹼土類金屬鹽；如鋁鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、鎳鹽、鈷鹽等之金屬鹽；如銨鹽的無機鹽；如三級辛基胺鹽、二苄基胺鹽、啉鹽、葡萄糖胺鹽、苯基甘胺酸烷基酯鹽、乙二胺鹽、N-甲基葡萄胺鹽、胍鹽、二乙基胺鹽、三乙基胺鹽、二環己基胺鹽、N,N’-二苄基乙二胺鹽、氯普魯卡因鹽、普魯卡因鹽、二乙醇胺鹽、N-苄基苯乙基胺鹽、哌鹽、四甲基銨鹽、參(羥基甲基)胺基甲烷鹽之有機鹽等之胺鹽等的鹼加成鹽；或者，氟化氫酸鹽、鹽酸鹽、溴化氫酸鹽、碘化氫酸鹽、硝酸鹽、過氯酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽等的礦酸鹽；如甲烷磺酸鹽、三氟甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽(benzenesulphonate)或對甲苯磺酸鹽的磺酸鹽；苯磺酸鹽(besylate)、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽或馬來酸鹽等羧酸鹽；或如麩胺酸鹽或天冬胺酸鹽的胺基酸鹽等，但未限定於此等。
就包含1,4-二氫吡啶系化合物的鈣拮抗劑而言，可使用上述之化合物或其藥理學上可容許的鹽之水合物或溶劑合物。又，包含1,4-二氫吡啶系化合物的鈣拮抗劑有於分子內具有1或2個以上之不對稱碳的情 形，亦可使用基於該不對稱碳的純粹形態之光學異構物或非鏡像異構物等之立體異構物、或立體異構物的任意混合物或外消旋體等，但(±)-2-胺基-1,4-二氫-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基吖呾-3-基)酯5-異丙基酯為較佳。
就包含1,4-二氫吡啶系化合物的鈣拮抗劑而言，更佳為胺氯迪品，按照日本專利第1401088號公報(美國專利第4,572,909號公報)等記載之方法，可容易地製造。胺氯迪品可形成藥理學上可容許的鹽，此等之鹽亦包含於本發明。藥理學上可容許的鹽可為酸加成鹽或鹼加成鹽。可列舉例如，苯磺酸鹽、鹽酸鹽、溴化氫酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、樟腦磺酸鹽(camsylate)、乳酸鹽、甲磺酸鹽(mesilate)、菸鹼酸鹽、葡萄糖酸鹽等，並未限定於此等，但較佳為苯磺酸鹽。
於本發明，「組合礦皮質素受體拮抗藥或其藥學上可容許的鹽或該等之水合物、及具有選自血管收縮素II受體拮抗藥及鈣拮抗藥之1個或2個以上的成分的藥劑而成」係指將含有礦皮質素受體拮抗藥或其藥學上可容許的鹽或該等之水合物的製劑與含有選自血管收縮素II受體拮抗藥及鈣拮抗藥之1個或2個以上的成分的製劑同時、或分別投予的態樣、或者投予含有礦皮質素受體拮抗藥或其藥學上可容許的鹽與選自血管收縮素II受體拮抗藥及鈣拮抗藥之1個或2個以上的成分的製劑(以下，稱為「摻合劑」)的態樣。
於本發明，「同時」投予係指只要可於約相同時間投予的投予形態，則未特別限定，但呈單一組成物而投予者為較佳。
於本發明，「分別」投予係指於相異時間各別投予。例如，最初，投予選自血管收縮素II受體拮抗藥及鈣拮抗藥的成分，接著，於規定的時間後，投予礦皮質素受體拮抗藥或其藥學上可容許的鹽或該等之水合物，又反之亦然。
本發明之醫藥組成物的有效成分的MR拮抗藥、與血管收縮素II受體拮抗藥、鈣拮抗藥或利尿藥可調製為以各自單獨之個別單位投予形態、或可混合而物理性地調製為1個單位投予形態。
於將本發明之醫藥組成物作為上述疾病之預防藥或治療藥使用的情形，將為本發明之醫藥組成物的有效成分的MR拮抗藥、與血管收縮素II受體拮抗藥、鈣拮抗藥或利尿藥各自本身或使用適當之藥學上可容許的賦形劑、潤滑劑、結合劑、崩解劑、乳化劑、安定劑、矯味矯臭劑、稀釋劑等之添加劑而按照周知之方法製造，可利用錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑或糖漿劑等經口的或利用注射劑或栓劑等非經口投予。又，本發明之醫藥所含的有效成分因一般而言為經口投予的藥劑，故本發明之醫藥冀望為經口投予。
本發明之醫藥組成物或摻合劑被投予哺乳動物(例如，人類、馬、牛、豬等，較佳為人類)的情形，可全身性或局部性經口或非經口投予。
本發明之醫藥組成物或摻合劑可因應投予方法而選擇適當的形態，藉由通常使用的各種製劑之調製法來調製。
於本發明，「緩解」及「緩解之狀態」係指與厚生勞動省醫藥食品局所提示的「糖尿病腎病變治療藥之臨床評價方法有關的指南(案)」所定義者，如以下所述。
連續2次測定晨尿，且皆為相當於下述者：(i)尿中白蛋白值(尿中白蛋白/Cr比)<30mg/gCr且(ii)前值之30%以上的減少。
「糖尿病腎病變」係經日本糖尿病學會分類為如以下之第1期~第5期的病期。
第1期：腎病前期
第2期：早期腎病期
第3期：顯性腎病期
第4期：腎功能不全期
第5期：透析療法期
於本發明，「緩解」係較佳為第2期向第1期之緩解。
就使用的「賦形劑」而言，可列舉例如，如乳糖、白糖、葡萄糖、甘露糖醇或山梨糖醇的糖衍生物；如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、α-澱粉或糊精的澱粉衍生物；如結晶纖維素的纖維素衍生物；阿拉伯膠；右旋糖酐；或如聚三葡萄糖(pullulan)的有機系賦形劑；或者，如輕質無水矽酸、合成矽酸鋁、矽酸鈣或偏矽酸鋁酸鎂的矽 酸鹽衍生物；如磷酸氫鈣的磷酸鹽；如碳酸鈣的碳酸鹽；或，如硫酸鈣的硫酸鹽等之無機系賦形劑。
就使用的「潤滑劑」而言，可列舉例如，硬脂酸；如硬脂酸鈣或硬脂酸鎂的硬脂酸金屬鹽；滑石；膠態矽石；如蜂蠟或鯨蠟的蠟類；硼酸；己二酸；如硫酸鈉的硫酸鹽；二醇；富馬酸；富馬酸硬脂鈉：苯甲酸鈉；D,L-白胺酸；如月桂基硫酸鈉或月桂基硫酸鎂的月桂基硫酸鹽；如無水矽酸或矽酸水合物的矽酸類；或上述澱粉衍生物。
就使用的「結合劑」而言，可列舉例如，羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯二醇(macrogol)或與前述賦形劑同樣的化合物。
就使用的「崩解劑」而言，可列舉例如，如低取代度羥基丙基纖維素、羧基甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈣或內部交聯羧基甲基纖維素鈉的纖維素衍生物；交聯聚乙烯吡咯啶酮；或如羧基甲基澱粉或羧基甲基澱粉鈉的經化學修飾的澱粉‧纖維素類。
就使用的「乳化劑」而言，可列舉例如，如膨潤土或矽酸鎂鋁的膠體性黏土；如氫氧化鎂或氫氧化鋁的金屬氫氧化物；如月桂基硫酸鈉或硬脂酸鈣的陰離子界面活性劑；如氯化苄烷銨的陽離子界面活性劑；或如聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯或蔗糖脂肪酸酯的非離子界面活性劑。
就使用的「安定劑」而言，可列舉例如，如對羥苯甲酸甲酯或對羥苯甲酸丙酯的對羥基苯甲酸酯 類；如氯丁醇、苄基醇或苯基乙基醇的醇類；氯化苄烷銨；如酚或甲酚的酚類；硫柳汞；去氫乙酸；或山梨酸。
就使用的「矯味矯臭劑」而言，可列舉例如，如糖精鈉或阿斯巴甜的甜味料；如檸檬酸、蘋果酸或酒石酸的酸味料；或如薄荷、檸檬或橙的香料。
就使用的「稀釋劑」而言，可列舉例如，如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、蔗糖、硫酸鈣、磷酸鈣、羥基丙基纖維素、微結晶性纖維素、水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油、澱粉、聚乙烯吡咯啶酮、偏矽酸鋁酸鎂或此等之混合物之通常作為稀釋劑使用者。
(S)-1-(2-羥基乙基)-4-甲基-N-[4-(甲基磺醯基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲醯胺之投予量係依個別藥劑的活性、患者的症狀、年齡、體重等之各種條件而可變化。其投予量係依症狀、年齡等而異，但於經口投予的情形，可分別以每1次下限0.1mg(較佳為0.5mg)、上限20mg(較佳為10mg)每日對成人投予1至3次，於非經口的投予的情形，可以每1次下限0.01mg(較佳為0.05mg)、上限2mg(較佳為1mg)每日對成人投予1至3次。
血管收縮素II受體拮抗劑之投予量可依各個藥劑之活性、患者之症狀、年齡、體重等各種條件而變化。其投予量依症狀、年齡等而異，但於經口投予的情形，可根據症狀各別以每1次下限0.1mg(較佳為0.5mg)、上限100mg(較佳為50mg)每日對成人投予1至數次，於非經口的投予的情形，可根據症狀以每1次下 限0.01mg(較佳為0.05mg)、上限10mg(較佳為5mg)每日對成人投予1至數次。
鈣拮抗藥之投予量係依個別藥劑之活性、患者之症狀、年齡、體重等之各種條件而可變化。其投予量係依症狀、年齡等而異，但於經口投予的情形，可根據症狀分別以每1次下限0.1mg(較佳為0.5mg)、上限100mg(較佳為50mg)每日對成人投予1至數次，於非經口的投予的情形，可根據症狀以每1次下限0.01mg(較佳為0.05mg)、上限10mg(較佳為5mg)每日對成人投予1至數次。
投予複數藥劑的情形，因應症狀可同時或分隔不同時間各別投予。
[實施例]
以下，列舉實施例等以進一步詳細說明本發明，但本發明之範圍並未受限於此等例。
<實施例1>腎功能異常之改善作用
以下列順序製作乙酸去氧皮質固酮(Deoxycorticosterone acetate，DOCA)/食鹽負荷高血壓模型。進行6週齡雄性WKY大鼠(WKY/Izm、SPF等級、生產來源：Funabashi Farm Co.,Ltd.)之單腎摘出手術，自7週齡時使自由攝食含4%食鹽的飲食(含有4%NaCl的FR-2、Funabashi Farm Co.,Ltd.製)，於1週間1次皮下投予DOCA。DOCA係懸浮於0.5%羧基甲基纖維素水溶液(20mg/mL)，成為1mL/kg的方式投予。將未投予DOCA的組作為DOCA未投予組，投予DOCA的組為DOCA投予組。
11週齡時，對於DOCA未投予組之一部分動物實施解剖，將DOCA未投予組剩餘的動物作為正常組(第1組)。同時，對於DOCA投予組之一部分動物亦實施解剖，將DOCA投予組剩餘的動物如以下之組構成(第2~4組)作分組。
第1組 正常組、n=6隻
第2組 對照組、n=6隻
第3組 化合物(Ia)投予組[化合物(Ia)3mg/kg]、n=6隻
第4組 DOCA投予中斷+化合物(Ia)投予組[化合物(Ia)3mg/kg]、n=6隻
11週齡時以後，對各組之被驗藥等的投藥間表係如下。
於第1組，連續4週進行0.5%甲基纖維素水溶液之經口投予。
於第2組，連續4週進行0.5%甲基纖維素水溶液之經口投予及DOCA之皮下投予(1週1次)。
於第3組，連續4週進行懸浮於0.5%甲基纖維素水溶液的化合物(Ia)之經口投予(2mL/kg)及DOCA之皮下投予(1週1次)。
於第4組，連續4週僅進行懸浮於0.5%甲基纖維素水溶液的化合物(Ia)之經口投予(2mL/kg)。
於4週間之被驗藥等之投予結束時(15週齡時)，對於全組動物實施解剖。
於7、11、13及15週齡時，使用代謝籠(2100-R、Watanabe Isolator Systems Co.,Ltd.)而實施24小時蓄尿。由尿中蛋白濃度(以BiOLiS24i premium[Tokyo Boeki Medisys Inc.]測定)及尿量，算出1日尿蛋白排泄量。將結果示於表1。
於11及15週齡時之解剖時，採取腎臓而測量重量，算出每單位體重的腎重量。將結果示於表2。
又，自採取的腎臓之一部分製作病理切片，實施病理評價(絲球體硬化及腎小管障礙的分數化)。絲球體硬化係對每1樣品選擇30個絲球體，各自之絲球體硬化的程度以5階段(0~4)的基準加以數值化而求得30個之平均值，作為其樣品之分數(Uchara Y,et al.,Hypertens.Res.1992；15,pp17-26)。腎小管障礙係各自對於皮質側及髓質側，每一樣品選擇10個視野，將腎小管障礙的程度以5階段(0~4)之基準加以數值化而求得各10視野之平均值，作為其樣品的分數(Uehara Y,et al.,Hypertens.Res.1992；15,pp17-26)。將結果示於表3(表中之數值表示平均值±標準誤差)。
DOCA已知作用為MR之配位體，DOCA/食鹽負荷高血壓模型係被廣泛使用作為MR活性化所致的病態模型。由上述結果，於此病態模型動物，藉由化合物(Ia)之投予，呈現優異的腎功能異常(蛋白尿、腎肥大、絲球體硬化及腎小管障礙)之改善作用。
於第4組之結果，對病態模型動物之化合物(Ia)的投予的同時，中斷DOCA投予(=MR活性化之中 斷)，而進一步抑制MR活性化，顯示達到接近正常組的狀態的腎功能異常之改善。與DOCA投予之中斷同樣的MR活性化抑制效果，因可藉由調整化合物(Ia)之投予量而達成，得知即使僅化合物(Ia)之投予，亦可改善(=緩解)腎功能異常至接近正常組的狀態。
又，腎臟病之中，就病態之發病‧進展與MR活性化有關連的疾病而言，已知有糖尿病腎病變、絲球體腎炎(IgA腎病、間質增生性腎絲球腎炎等)、腎硬化症等。因此，已知對此等之MR活性化有關連的腎臟病，亦藉由化合物(Ia)之投予可達到腎功能異常改善、緩解的狀態。
再者，藉由將選自血管收縮素II受體拮抗藥及鈣拮抗藥的藥劑與化合物(Ia)同時、或分別投予，可期待緩解率的上升等之併用效果。
<實施例2>化合物(Ia)之臨床試驗
將具有白蛋白尿的2型糖尿病患者作為對象，進行評價化合物(Ia)之有效性及安全性等的臨床試驗。
此試驗係第II期之隨機設定安慰劑對照組的雙重盲測隨機化比較試驗。患者於間隔4~12週的停藥期間後，於12週的治療期間，接受包含化合物(Ia)(0.625mg、1.25mg、2.5mg、5mg)之1日1次投予的治療。
期待於日本國內之約70處設施、約400人的患者參與此研究。具備登錄資格的患者係如以下：
1.2型糖尿病之患者
2.同意取得時年齡滿20歲以上
3.尿中白蛋白及肌酸酐之比(UACR)為45mg/g‧Cr以上且低於300mg/g‧Cr
4.由肌酸酐推定的絲球體過濾量(eGFRcreat)為30mL/min/1.73m2以上
5.以血管收縮素轉換酵素抑制劑或血管收縮素II受體拮抗劑，從至少治療開始3個月前接受治療(除了血管收縮素轉換酵素抑制劑或血管收縮素II受體拮抗劑之外，接受鈣拮抗劑之治療亦可)
投藥結束後進行6週之追蹤，由UACR的基線的變化量、UACR之緩解率、eGFR之數值之外，進行安全性的評價。
藉由實行上述試驗得知，對於以血管收縮素轉換酵素抑制劑或血管收縮素II受體拮抗劑(除了血管收縮素轉換酵素抑制劑或血管收縮素受體拮抗劑，接受鈣拮抗劑之治療亦可)，治療效果不充分的患者，藉由投予化合物(Ia)，可提升優異的治療效果(例如，UACR之減少效果)。
<實施例3>化合物(Ia)之臨床試驗(第II期)
將具有白蛋白尿的2型糖尿病患者作為對象進行評價化合物(Ia)之有效性及安全性等的臨床試驗。此試驗係第II期之隨機設定安慰劑對照組的雙重盲測隨機化比較試驗。患者係間隔4~12週的停藥期間後，於12週之治療期間，接受包含化合物(Ia)(0.625mg、1.25mg、2.5mg、5mg)之1日1次投予的治療。
符合以下條件的日本國內之365人的患者參加此研究，有效性及安全性解析對象群體為358例。
1.2型糖尿病之患者
2.同意取得時年齡滿20歲以上
3.尿中白蛋白與肌酸酐之比(UACR)為45mg/g‧Cr以上且低於300mg/g‧Cr
4.由肌酸酐推定之絲球體過濾量(eGFRcreat)為30mL/min/1.73m2以上
5.以血管收縮素轉換酵素抑制劑或血管收縮素II受體拮抗劑，從至少治療開始3個月前接受治療(除了血管收縮素轉換酵素抑制劑或血管收縮素II受體拮抗劑之外，接受鈣拮抗劑之治療亦可)
投藥結束後進行6週之追蹤，由UACR之自基線的變化量、UACR之緩解率、eGFR之數值外，進行安全性之評價。
以下，於表4呈現投藥結束時的自UACR之基線的減少率(幾何平均)，於表5呈現UACR之緩解率*1之結果。
*1)11週時點與12週時點之UACR皆為<30mg/gCr，較觀察期UACR降低30%以上的情形作為緩解，藉由以下之式算出UACR的緩解率。
UACR之緩解率(%)=(緩解被驗者數÷解析對象的全部被驗者數)×100
由上述結果可知，對以血管收縮素轉換酵素抑制劑或血管收縮素II受體拮抗劑(除了血管收縮素轉換酵素抑制劑或血管收縮素受體拮抗劑，接受鈣拮抗劑之治療亦可)，治療效果不充分的患者，藉由投予化合物(Ia)，可提升優異的治療效果(例如，UACR之減少效果、緩解率的上升)。
產業上之可利用性
依據本發明，可獲得用以治療與礦皮質素受體有關連的腎臟病(特別是糖尿病腎病變)之醫藥。

Claims (10)

  1. 一種用以治療腎臟病之醫藥組成物，其含有礦皮質素(mineralocorticoid)受體拮抗藥或其藥學上可容許的鹽或該等之水合物，藉由改善與礦皮質素受體之活性化相關的腎功能異常，而治療腎臟病。
  2. 一種用以治療腎臟病並達到緩解的狀態之醫藥組成物，其含有礦皮質素受體拮抗藥或其藥學上可容許的鹽或該等之水合物，藉由改善與礦皮質素受體之活性化相關的腎功能異常，而治療腎臟病並達到緩解的狀態。
  3. 如請求項1或2之醫藥組成物，其中腎臟病為糖尿病腎病變、絲球體腎炎或腎硬化症。
  4. 如請求項1或2之醫藥組成物，其中腎臟病為糖尿病腎病變。
  5. 如請求項1至4中任一項之醫藥組成物，其中礦皮質素受體拮抗藥為(S)-1-(2-羥基乙基)-4-甲基-N-[4-(甲基磺醯基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲醯胺。
  6. 如請求項1至5中任一項之醫藥組成物，其進一步含有選自血管收縮素II受體拮抗藥及鈣拮抗藥之1個或2個以上的成分。
  7. 如請求項6之醫藥組成物，其中選自血管收縮素II受體拮抗藥及鈣拮抗藥之1個或2個以上的成分為奧美沙坦酯(olmesartan medoxomil)。
  8. 如請求項6之醫藥組成物，其中選自血管收縮素II受體拮抗藥及鈣拮抗藥之1個或2個以上的成分為胺氯迪品(amlodipine)。
  9. 一種用以治療腎臟病並達到緩解的狀態之方法，其包含對哺乳動物投予礦皮質素受體拮抗藥，藉由改善與礦皮質素受體之活性化相關的腎功能異常，而治療腎臟病並達到緩解的狀態。
  10. 如請求項9之方法，其包含對哺乳動物，與礦皮質素受體拮抗藥同時或分別地投予選自血管收縮素II受體拮抗藥及鈣拮抗藥之1個或2個以上的成分。
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