WO2022071578A1 - ミネラルコルチコイド受容体拮抗剤と、ｓｇｌｔ２阻害剤の組み合わせ医薬 - Google Patents

ミネラルコルチコイド受容体拮抗剤と、ｓｇｌｔ２阻害剤の組み合わせ医薬 Download PDF

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esaxerenone
diabetes
medicine
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
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智子 松田
大志 吉田
恭行 奥田
貴文 中津
知子 田中
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第一三共株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a combination drug of esaxerenone or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an SGLT2 inhibitor.
  • SGLT2 inhibitors reabsorb sugar from raw urine by inhibiting the sodium-dependent glucose transporter 2 (hereinafter referred to as SGLT2) present in the proximal tubule of the kidney. It is known to lower the blood glucose level by suppressing glucose and increasing glucose excretion to the outside of the body. Glyfrosin, Luceo glyfrosin and the like are on the market.
  • Esaxerenone which is the active ingredient of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a mineral corticoid receptor (aldosterone receptor) antagonist and is disclosed in Patent Document 1 and Patent Document 2.
  • Mineral corticoid receptors are known to play an important role in controlling electrolyte balance and blood pressure in the body, and some mineral corticoid receptor antagonists are marketed as therapeutic agents for hypertension and the like. ..
  • An object of the present invention is to provide a highly safe drug. More specifically, hypertension, heart disease, angina, myocardial infarction, arrhythmia, sudden death, heart failure, cardiac hypertrophy, kidney disease, diabetic nephropathy, glomerular nephritis, nephrosclerosis, cerebrovascular disease, Cerebral infarction, cerebral bleeding, vascular disorders (arteriosclerosis, post-PTCA re-stenosis, peripheral circulatory disorders), type 1 diabetes, type 2 diabetes, abnormal glucose tolerance, fasting abnormal blood glucose, hyperglycemia, postprandial hyperglycemia, hyper Safe medications for the prevention and / or treatment of body weight, obesity, metabolic syndrome, pregnancy diabetes, newly developed diabetes mellitus (NODAT) and related complications (particularly hypertension, type 2 diabetes, diabetes)
  • the purpose is to provide a drug for the treatment of diabetic nephropathy or hypertension with diabetes).
  • the present invention relates to the following (1) to (16).
  • the drug according to any one of (1) to (7) which is a drug for preventing or treating hypertension.
  • the drug according to any one of (1) to (7) which is a drug for preventing or treating type 2 diabetes.
  • the drug according to any one of (1) to (7) which is a drug for the prevention or treatment of diabetic nephropathy.
  • the drug according to any one of (1) to (7) which is a drug for preventing or treating hypertension associated with diabetes.
  • Hyperglycemia heart disease, angina, myocardial infarction, arrhythmia, sudden death, heart failure, cardiac hypertrophy, kidney disease, diabetic nephropathy, glomerular nephritis, nephrosclerosis, cerebrovascular disease, cerebral infarction, Cerebral bleeding, vascular disorders (arteriosclerosis, post-PTCA re-stenosis, peripheral circulatory disorders), type 1 diabetes, type 2 diabetes, abnormal glucose tolerance, abnormal fasting blood glucose, hyperglycemia, postprandial hyperglycemia, overweight, obesity , Metabolic Syndrome, Pregnancy Diabetes, Post-Transplant Diabetes (NODAT) and One or More Diseases Selected from the Group Consisting With It, (i) Esakiselenone or Pharmaceutically Acceptable A therapeutic method comprising a salt and (ii) one or more SGLT2 inhibitors, which are administered in combination.
  • a therapeutic method comprising and being administered in combination of these components.
  • the SGLT2 inhibitor is at least one selected from canagliflozin, dapagliflozin, ipragliflozin, tofogliflozin, empagliflozin, cergliflozin and luseogliflozin. be.
  • the combination drug of esakiselenone or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the present invention and one or more SGLT2 inhibitors has an excellent antihypertensive effect and exhibits high safety. Therefore, the drug [preferably hypertension] , Heart disease, angina, myocardial infarction, arrhythmia, sudden death, heart failure, cardiac hypertrophy, kidney disease, diabetic nephropathy, glomerular nephritis, nephrosclerosis, cerebrovascular disease, cerebral infarction, cerebral hemorrhage, vascular disorder ( Arteriosclerosis, post-PTCA re-stenosis, peripheral circulatory disorder), type 1 diabetes, type 2 diabetes, abnormal glucose tolerance, abnormal fasting blood glucose, hypertension, postprandial hypertension, overweight, obesity, metabolic syndrome, pregnancy Prevention or treatment (particularly therapeutic agents) of one or more diseases selected from the group consisting of diabetes, newly developed diabetes (NODAT) after transplantation and related complications, and more preferably hypertension and type 2 diabetes.
  • the vertical axis shows the proportion of patients with a serum potassium level of 6.0 mEq / L or higher or ⁇ 5.5 mEq / L or higher twice in a row
  • the horizontal axis shows the comparison of placebo and esaxerenone from the left, and the SGLT2 inhibitor in placebo administration.
  • a comparison of the presence or absence of concomitant use and a comparison of the concomitant use of SGLT2 inhibitor in esaxerenone administration are shown.
  • the vertical axis shows the amount of change in blood pressure
  • the horizontal axis shows the week. It is a figure which showed the ratio of the case where the serum potassium level ⁇ 5.5mEq / L was observed in the hypertensive patient with type 2 diabetes who had overt albuminuria.
  • the vertical axis shows the proportion of patients with serum potassium levels of 5.5 mEq / L or higher
  • the horizontal axis shows the overall proportion from the left, and a comparison of the presence or absence of SGLT2 inhibitor in the administration of esaxerenone.
  • the pharmaceutical product of the present invention is characterized in that esaxerenone or a pharmaceutically acceptable salt thereof is combined with one or more SGLT2 inhibitors as an active ingredient.
  • Esakiselenone the active ingredient of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is known and has a chemical name of (5P) -1- (2-hydroxyethyl) -N- [4- (methanesulfonyl) phenyl] -4. -Methyl-5- [2- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrrole-3-carboxamide or (S) -1- (2-hydroxyethyl) -4-methyl-N- [4- (methylsulfonyl) Phenyl] -5- [2- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrrole-3-carboxamide, which has the following structure (I).
  • esaxerenone in the present invention, esaxerenone, a pharmaceutically acceptable salt, a hydrate or a solvate thereof can also be used.
  • pure forms of atropisomers or any mixture of atropisomers can also be used.
  • the SGLT2 inhibitors that are the active ingredients of the present invention include, for example, canagliflozin, Dapagliflozin, Ipragliflozin, Tofogliflozin, Empagliflozin and luseogliflozin. ) Etc. can be mentioned.
  • SGLT2 inhibitor may be referred to as SGLT2i.
  • canagliflozin is a chemical name, (1S) -1,5-anhydro-1-C-(3- ⁇ [5- (4-fluorophenyl) thiophen-2-yl] methyl ⁇ -4. -Methylphenyl) -D-glucitol, which is marketed in Japan as a therapeutic agent for type 2 diabetes as a product "Canagliflozin hydrate” containing canagliflozin hydrate as an active ingredient.
  • Canagliflozin in the present invention also includes canagliflozin, pharmaceutically acceptable salts and hydrates thereof.
  • dapagliflozin is the chemical name, (1S) -1,5-anhydro-1-C- ⁇ 4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl) methyl] phenyl ⁇ -D-glucitol. It is marketed in Japan as a therapeutic agent for type 1 and type 2 diabetes as a product "Fosiga (registered trademark)" containing dapagliflozin propylene glycol hydrate as an active ingredient. Dapagliflozin in the present invention also includes dapagliflozin, pharmaceutically acceptable salts and hydrates thereof.
  • ipragliflozin is the chemical name, (1S) -1,5-anhydro-1-C- ⁇ 3-[(1-benzothiophen-2-yl) methyl] -4-fluorophenyl ⁇ -. It is D-glycitol and is marketed in Japan as a therapeutic agent for type 1 and type 2 diabetes as a product "Sugra (registered trademark)" containing ipragliflozin L-proline as an active ingredient.
  • the ipragliflozin in the present invention also includes ipragliflozin, pharmaceutically acceptable cocrystals and hydrates thereof.
  • tofogliflozin is a chemical name, (1S, 3'R, 4S', 5'S, 6'R) -6-[(4-ethylphenyl) methyl] -6'-(hydroxymethyl) -3'. , 4', 5', 6'-tetrahydro-3H-spiro [2-benzofuran-1,2'-pyran] -3', 4', 5'-triol with tofogliflozin hydrate as the active ingredient It is marketed as a type 2 diabetes treatment drug in Japan as products "Develza (registered trademark)" and "Apleway (registered trademark)".
  • the tofogliflozin in the present invention also includes tofogliflozin and its hydrate.
  • "empagliflozin” is a chemical name, (1S) -1,5-anhydro-1-C- ⁇ 4-chloro-3-[(4- ⁇ [(3S) -oxolan-3-yl]].
  • Oxy ⁇ phenyl) methyl] phenyl ⁇ -D-glucitol which is marketed in Japan as a therapeutic drug for type 2 diabetes as "Jadians (registered trademark)", a product containing empagliflozin as an active ingredient.
  • the empagliflozin in the present invention also includes empagliflozin and its hydrate.
  • “luseogliflozin” is a chemical name, (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- ⁇ 5-[(4-ethoxyphenyl) methyl] -2-methoxy-4-methylphenyl ⁇ -. 6- (Hydroxymethyl) thian-3,4,5-triol, which is marketed in Japan as a type 2 diabetes treatment drug as "Lusefi (registered trademark)", a product containing luseogliflozin hydrate as an active ingredient. ..
  • the luseogliflozin in the present invention also includes luseogliflozin and its hydrate.
  • "simultaneously" administration is not particularly limited as long as it can be administered at substantially the same time, but it is preferably administered as a single composition.
  • administered at different times is not particularly limited as long as it is an administration form that can be administered separately at different times, but for example, esaxerenone or a pharmaceutically acceptable salt thereof is first administered. Then, after a predetermined time, SGLT2 inhibitors are administered simultaneously (or sequentially after a predetermined time), or SGLT2 inhibitors or diuretics are first administered, and then after a predetermined time, It means to administer esaxerenone or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the same manner as described above.
  • the present invention is more excellent in that esaxerenone or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an SGLT2 inhibitor act to prevent the hypotensive effect from being impaired and side effects are reduced. Can produce the same effect.
  • the pharmaceutical agents of the present invention include hyperglycemia, heart disease, angina, myocardial infarction, arrhythmia, sudden death, heart failure, cardiac hypertrophy, kidney disease, diabetic nephropathy, glomerular nephritis, renal sclerosis.
  • Esaxerenone or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the present invention and an SGLT2 inhibitor show superior effects when they are used in combination as compared with the case where they are administered as a single agent.
  • Diabetic nephropathy depends on the severity of stage 1 (early nephropathy), 2nd stage (early nephropathy), 3rd stage (overt nephropathy), 4th stage (renal failure stage), and It is classified into the 5th stage (diabetes treatment stage). Microalbuminuria is detected in the second stage, and overt albuminuria is detected in the third and subsequent stages. In addition, diabetic nephropathy may be accompanied by hypertension. The present invention can be used regardless of the severity of the disease.
  • Esaxerenone which is the active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the SGLT2 inhibitor are each individually in a separate unit administration form or mixed in a physical unit administration form. Can be prepared in.
  • the present invention is provided as a pharmaceutical composition containing esaxerenone or a pharmaceutically acceptable salt thereof and one or more SGLT2 inhibitors as active ingredients, respectively, and the pharmaceutical composition is one or more pharmaceutical compositions. It may contain an additive for use.
  • esaxelenone which is an active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and an SGLT2 inhibitor are used.
  • additives such as excipients, suppositories, binders, disintegrants, emulsifiers, stabilizers, flavoring agents, diluents, etc., each of itself or as appropriate and pharmacologically acceptable. It can be administered orally by the manufactured tablets, capsules, granules, powders or syrups, or parenterally by injections or suppositories. Since esaxerenone or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an SGLT2 inhibitor contained in the drug of the present invention are generally orally administered drugs, the drug of the present invention is orally administered. It is desirable to administer.
  • Excipients used include, for example, sugar derivatives such as lactose, sucrose, grape sugar, mannitol or sorbitol; starch derivatives such as corn starch, potato starch, ⁇ -starch or dextrin; crystalline cellulose and the like.
  • the "lubricating agent" used includes, for example, stearic acid metal salts such as stearic acid, calcium stearate or magnesium stearate; waxes such as talc, colloidal silica, bead wax or gay wax; boric acid, adipine. Acids, sulfates such as sodium sulfate; lauryl sulfates such as glycol, fumaric acid, stearyl sodium fumarate, sodium benzoate, D, L-leucine, sodium lauryl sulfate or magnesium lauryl sulfate; silicic acid anhydride or silicic acid. Silica acids such as hydrates; or the above starch derivatives can be mentioned.
  • binder examples include hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, macrogol, or a compound similar to the above-mentioned excipient.
  • the "disintegrant" used may be, for example, a cellulose derivative such as low-substituted hydroxypropyl cellulose, carboxymethyl cellulose (carmellose), carboxymethyl cellulose calcium, croscarmellose sodium or internally cross-linked sodium carboxymethyl cellulose; cross-linked polyvinylpyrrolidone; or. , Corn starch, pregelatinized starch, sodium starch glycolate, carboxymethyl starch or chemically modified starch / cellulose such as sodium carboxymethyl starch.
  • a cellulose derivative such as low-substituted hydroxypropyl cellulose, carboxymethyl cellulose (carmellose), carboxymethyl cellulose calcium, croscarmellose sodium or internally cross-linked sodium carboxymethyl cellulose; cross-linked polyvinylpyrrolidone; or.
  • Corn starch pregelatinized starch, sodium starch glycolate, carboxymethyl starch or chemically modified starch / cellulose such as sodium carboxymethyl starch.
  • the "embroidery” used may be, for example, colloidal clay such as bentonite or bee gum; metal hydroxides such as magnesium hydroxide or aluminum hydroxide; anionic surfactants such as sodium lauryl sulfate or calcium stearate. Cationic surfactants such as benzalkonium chloride; or nonionic surfactants such as polyoxyethylene alkyl ethers, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters or sucrose fatty acid esters can be mentioned.
  • the "stabilizers" used include, for example, parahydroxybenzoic acid esters such as methylparaben or propylparaben; alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol or phenylethyl alcohol; benzalconium chloride, phenol or cresol. Phenols such as: thimerosal; dehydroacetic acid; or sorbic acid can be mentioned.
  • sweeteners such as saccharin sodium or aspartame
  • acidulants such as citric acid, malic acid or tartaric acid
  • fragrances such as menthol, lemon or orange. can.
  • the "diluting agent” used includes, for example, lactose, mannitol, glucose, sculose, calcium sulfate, calcium phosphate, hydroxypropyl cellulose, microcrystalline cellulose, water, ethanol, polyethylene glycol, propylene glycol, glycerol, starch, polyvinylpyrrolidone. , Magnesium aluminometasilicate or a mixture thereof, which are usually used as a diluent can be mentioned.
  • the doses of esaxerenone and SGLT2 inhibitor which are the active ingredients of the pharmaceutical composition of the present invention, may change depending on various conditions such as the activity of each drug, the patient's symptoms, age, and body weight.
  • the dose varies depending on the symptoms, age, etc., but in the case of oral administration, the lower limit is 0.1 mg and the upper limit is 1000 mg, respectively, and in the case of parenteral administration, the lower limit is 0.01 mg and the upper limit is 100 mg.
  • the package inserts for esaxerenone, canagliflozin, dapagliflozin, ipragliflozin, tofogliflozin, empagliflozin and luseogliflozin are incorporated herein by reference in their entirety.
  • Esaxerenone is preferably administered at 2.5 mg or 5 mg once a day.
  • a suitable dosage form of esaxerenone is a tablet or an orally disintegrating tablet (OD tablet).
  • the SGLT2 inhibitor When the SGLT2 inhibitor is canagliflozin, it is preferable to administer 100 mg once a day.
  • the preferred dosage form of canagliflozin is tablets or OD tablets.
  • the SGLT2 inhibitor When the SGLT2 inhibitor is dapagliflozin, it is preferable to administer 5 mg or 10 mg once a day.
  • the preferred dosage form of dapagliflozin is tablets or OD tablets.
  • the SGLT2 inhibitor If the SGLT2 inhibitor is ipragliflozin, it is preferred to administer 25 mg, 50 mg or 100 mg once daily.
  • the preferred dosage form of ipragliflozin is tablets or OD tablets.
  • the SGLT2 inhibitor When the SGLT2 inhibitor is tofogliflozin, it is preferable to administer 20 mg once a day.
  • the preferred dosage form of tofogliflozin is tablets or OD tablets. If the SGLT2 inhibitor is empagliflozin, it is preferable to administer 10 mg or 25 mg once daily. The preferred dosage form of empagliflozin is tablets or OD tablets. If the SGLT2 inhibitor is luseogliflozin, it is preferable to administer 2.5 mg or 5 mg once daily. The preferred dosage form of luseogliflozin is tablets or OD tablets.
  • the ratio of the dose of esaxerenone, which is the active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention, to the SGLT2 inhibitor can also vary significantly, but the weight ratio is 1: 1 to 10000 to 10000: 1 to 10000. It can be in the range, preferably 1: 1 to 1000 to 1000: 1 to 1000, and more preferably 1: 1 to 100 to 100: 1 to 100.
  • the preferred dose ratio is the weight ratio of esaxerenone: canagliflozin, which ranges from 1:20 to 40.
  • the preferred dose ratio is the weight ratio of esaxerenone: dapagliflozin, which ranges from 1: 2 to 4.
  • the preferred dose ratio is the weight ratio of esaxerenone: ipragliflozin, which ranges from 1:10 to 40.
  • the preferred dose ratio is the weight ratio of esaxerenone: tofogliflozin, which ranges from 1: 4 to 8.
  • the preferred dose ratio is the weight ratio of esaxerenone: empagliflozin, which ranges from 1: 4 to 10.
  • the preferred dose ratio is the weight ratio of esaxerenone: luseogliflozin, which ranges from 2: 1 to 1: 2.
  • the administration period of esaxerenone and the SGLT2 inhibitor is not particularly limited, but it is preferable to continue the administration for 2 weeks or more, and it is more preferable to continue the administration for 4 weeks or more. In another embodiment, the administration is preferably continued for 8 weeks or longer, and more preferably 20 weeks or longer.
  • the suitable dosage form is tablets or OD tablets.
  • Urine albumin-to-creatinine ratio UACR
  • Angiotensin II receptor blocker ARB
  • Angiotensin converting enzyme ACE Creatinine: Cr
  • Example 1 Administration of esaxerenone to hypertensive patients with type 2 diabetes who have microalbuminuria
  • esaxerenone was administered to hypertensive patients with type 2 diabetes who had microalbuminuria, and an SGLT2 inhibitor was used in combination.
  • Various analyzes were performed on the effects of the presence or absence of esaxerenone on the efficacy and safety of esaxerenone.
  • Placebo tablets which are pale yellowish white film-coated tablets containing lactose hydrate as the main component, were orally administered once daily for 52 weeks, in principle after breakfast. (Confirmation of the effect of reducing the expression rate in cases with increased serum potassium level) The percentage of subjects who developed the following events from the start of administration of the investigational drug to the end of administration was calculated for each administration group.
  • ⁇ Serum potassium level is 5.5 mEq / L or higher
  • Serum potassium level is 6.0 mEq / L or higher or 5.5 mEq / L or higher twice in a row. rice field.
  • the sample collection period during the study period is 2 weeks for the observation period, 2 to 52 weeks for the treatment period, at the time of discontinuation, 2 weeks after the investigational drug dose increase, and 4 weeks after the end / discontinuation of the treatment period, and the serum potassium level is 5.5 mEq / L. If the above values were shown, remeasurement was performed by centralized measurement within 3 days in principle. (Test results) It was found that in hypertensive patients with type 2 diabetes who had microalbuminuria, the combined use of SGLT2 inhibitor at the time of administration of esaxerenone increased the rate of suppression of the increase in serum potassium level as compared with the group without the combined use. The results are shown in FIGS. 1 and 2.
  • FIG. 1 and 2 The results are shown in FIGS. 1 and 2.
  • FIG. 1 shows the proportion of cases in which a serum potassium level of ⁇ 5.5 mEq / L was observed
  • FIG. 2 shows a serum potassium level of ⁇ 6.0 mEq / L or ⁇ 5.5 mEq / L twice in a row. The percentage of cases was shown.
  • Tables 1 and 2 show the proportion of cases with a serum potassium level of ⁇ 5.5 mEq / L classified by type of SGLT2 inhibitor, and Table 2 shows a serum potassium level of ⁇ 6.0 mEq / L or ⁇ for two consecutive times. The proportion of cases with 5.5 mEq / L was classified according to the type of SGLT2 inhibitor.
  • Sample collection method and measurement method The clinical trial site conducted refrigerated storage of the first urine collected from the subjects in the early morning of the day of the visit, and measured the sample at a centralized measurement institution.
  • the sample collection period during the study period was the start date of the observation period, 2 weeks, 3 weeks *, the treatment period of 4 weeks, 8 to 52 weeks, the time of discontinuation (if possible), and the end / discontinuation of the treatment period 4 weeks.
  • the UACR was calculated using the following formula.
  • UACR (urinary albumin concentration ( ⁇ g / mL) / urinary creatinine concentration (mg / dL)) x 100, which was performed only when the criteria were not met at the 2nd week of the observation period.
  • Analytical method Summary statistics of measured values at each time point and changes from baseline were calculated for each treatment group according to the presence or absence of SGLT2 inhibitor concomitant use. In addition, using the log conversion value of UACR, the analysis of covariance using the change from the baseline of the log conversion value as the result variable, the administration group as the factor, and the baseline value (the log conversion value of UACR) as the covariance.
  • Analytical method Summary statistics of measured values at each time point and changes from baseline were calculated for each treatment group according to the presence or absence of SGLT2 inhibitor concomitant use. In addition, using the ANCOVA model with the administration group as a factor and the baseline value as a covariant, the amount of change was calculated for each administration group. (Test results) It was found that the antihypertensive effect of esaxerenone in hypertensive patients with type 2 diabetes having microalbuminuria was not affected by the concomitant use of SGLT2 inhibitor and showed an excellent antihypertensive effect. The results are shown in FIGS. 4 and 5. FIG. 4 shows the amount of change in systolic blood pressure, and FIG. 5 shows the amount of change in diastolic blood pressure.
  • Example 2 Administration of esaxerenone to hypertensive patients with type 2 diabetes having overt albuminuria
  • An SGLT2 inhibitor was conducted in a clinical study to administer esaxerenone to hypertensive patients with type 2 diabetes who had overt albuminuria.
  • Various analyzes were conducted on the effects of the combined use of esaxerenone on the efficacy and safety of esaxerenone.
  • ⁇ Serum potassium level is 5.5 mEq / L or higher
  • ⁇ Serum potassium level is 6.0 mEq / L or higher or 5.5 mEq / L or higher twice in a row. rice field.
  • the sample collection period during the study period is 2 weeks during the observation period, 2 to 28 weeks during the treatment period, at the time of discontinuation, 2 weeks after the investigational drug dose increase, and 4 weeks after the end / discontinuation of the treatment period, and the serum potassium level is 5.5 mEq / L. If the above values were shown, remeasurement was performed by centralized measurement within 3 days in principle.
  • FIGS. 6 and 7 show the proportion of cases in which a serum potassium level of ⁇ 5.5 mEq / L was observed, and FIG. 7 shows a serum potassium level of ⁇ 6.0 mEq / L or ⁇ 5.5 mEq / L twice in a row. The percentage of cases was shown.
  • Tables 3 and 4 show the proportion of cases with a serum potassium level of ⁇ 5.5 mEq / L classified by type of SGLT2 inhibitor
  • Table 4 shows a serum potassium level of ⁇ 6.0 mEq / L or ⁇ for two consecutive times. The proportion of cases with 5.5 mEq / L was classified according to the type of SGLT2 inhibitor.
  • Sample collection method and measurement method The medical institution conducting the clinical trial stored the first urine collected from the subjects in the early morning of the day of the visit in a refrigerator, and the centralized measurement institution measured the submitted sample.
  • the sample collection period during the study period was the start date of the observation period, 2 weeks, 3 weeks *, the treatment period of 4 weeks, 8 to 28 weeks, the time of discontinuation (if possible), and the end / discontinuation of the treatment period 4 weeks.
  • the UACR was calculated using the following formula.
  • UACR (mg / g ⁇ Cr) (urinary albumin concentration ( ⁇ g / mL) / urinary creatinine concentration (mg / dL)) x 100, which was performed only when the criteria were not met at the 2nd week of the observation period.
  • Analytical method Summary statistics of measured values at each time point and changes from baseline were calculated for each treatment group according to the presence or absence of SGLT2 inhibitor concomitant use. (Test results) It was found that the UACR-reducing effect of esaxerenone was not affected by the concomitant use of SGLT2 inhibitors in patients with hypertension with type 2 diabetes who had overt albuminuria, and showed an excellent UACR-reducing effect.
  • Sample collection method and measurement method Blood pressure values were measured at the clinical trial site for 5 minutes or more in a sitting position, and then blood pressure measurement was repeated with the same arm at intervals of 1 to 2 minutes, for a total of 3 times.
  • the measurement period during the study period was the start date of the observation period, 2 weeks, the treatment period 2 to 28 weeks, the time of discontinuation, the dose increase 2 weeks later, and the end of the treatment period 4 weeks later.
  • Analytical method Summary statistics of measured values at each time point and changes from baseline were calculated for each treatment group according to the presence or absence of SGLT2 inhibitor concomitant use. (Test results) It was found that the antihypertensive effect of esaxerenone was not affected by the concomitant use of SGLT2 inhibitor and showed an excellent antihypertensive effect. The results are shown in FIG. (Formulation example)
  • the powder of the above prescription is mixed and tableted with a tableting machine to make one tablet of 300 mg.
  • This tablet can be sugar-coated as needed.

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Abstract

エサキセレノン又はその製薬上許容される塩と、ＳＧＬＴ２阻害剤の組み合わせ医薬

Description

ミネラルコルチコイド受容体拮抗剤と、ＳＧＬＴ２阻害剤の組み合わせ医薬
　本発明は、エサキセレノン又はその製薬上許容される塩と、SGLT2阻害剤の組み合わせ医薬に関するものである。
　SGLT2阻害剤は、腎臓の近位尿細管に存在するナトリウム依存性グルコース供輸送体２（Sodium-dependent glucose cotransporter 2：以下、SGLT2という。）を阻害することで、原尿からの糖の再吸収を抑制し、体外への糖排泄を増加させることで血糖値を低下させることが知られており、糖尿病治療薬として、例えば、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、イプラグリフロジン、トホグリフロジン、エンパグリフロジン、セルグリフロジン及びルセオグリフロジン等が販売されている。
　本発明の有効成分であるエサキセレノン又はその製薬上許容される塩は、ミネラルコルチコイド受容体（アルドステロン受容体）拮抗剤であり、特許文献１や特許文献２に開示されている 。ミネラルコルチコイド受容体は、体内の電解質バランスや血圧の制御において重要な役割を果たしていることが知られており、ミネラルコルチコイド受容体拮抗剤は、高血圧症等の治療薬として販売されているものがある。
　これまでエサキセレノンとSGLT2阻害剤の併用した際の有効性および安全性については何も知られていない。
国際公開公報WO2006/012642（米国公開公報US2008-0234270） 国際公開公報WO2008/056907（米国公開公報US2010-0093826）
　本発明の課題は、安全性の高い医薬を提供することにある。より具体的には、高血圧症、心臓疾患、狭心症、心筋梗塞、不整脈、突然死、心不全、心肥大、腎臓疾患、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、腎硬化症、脳血管性疾患、脳梗塞、脳出血、血管障害（動脈硬化症、PTCA後再狭窄、末梢性循環障害）、１型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖異常、高血糖症、食後高血糖症、過体重、肥満、メタボリック症候群、妊娠糖尿病、移植後新規発生糖尿病(NODAT) 及びそれらと関連する合併症の予防及び／又は治療のための安全性の高い医薬（特に、高血圧症、２型糖尿病、糖尿病性腎症又は、糖尿病合併高血圧の治療のための医薬）を提供することにある。
　本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、エサキセレノン又はその製薬上許容される塩と、SGLT2阻害剤を組み合わせることにより、上記疾患の予防及び／又は治療に、極めて有効であることを見出した。本発明は、上記の知見を基にして完成されたものである。
　すなわち、本発明は下記（１）～（１６）に関する。
（１）（ｉ）エサキセレノン又はその製薬上許容される塩と、（ｉｉ）1種以上のSGLT2阻害剤を含有し、それらの成分を組み合わせて投与されることを特徴とする医薬
（２）エサキセレノン又はその製薬上許容される塩を含有し、１種以上のSGLT2阻害剤を含有する医薬と同時に、又は異なる時間に投与されることを特徴とする医薬。
（３）１種以上のSGLT2阻害剤を含有し、エサキセレノン又はその製薬上許容される塩を含有する医薬と同時に、又は異なる時間に投与されることを特徴とする医薬。
（４）（ｉ）エサキセレノン又はその製薬上許容される塩と、（ｉｉ）１種以上のSGLT2阻害剤が、それぞれ異なる製剤の有効成分として含有され、同時に、又は異なる時間に投与されることを特徴とする（１）に記載の医薬。
（５）（ｉ）エサキセレノン又はその製薬上許容される塩と、（ｉｉ）１種以上のSGLT2阻害剤が、単一製剤中に含有されていることを特徴とする（１）に記載の医薬。
（６）（ｉ）エサキセレノン又はその製薬上許容される塩と、（ｉｉ）１種以上のSGLT2阻害剤が、キット製剤中に含まれることを特徴とする（１）に記載の医薬。
（７）SGLT2阻害剤が、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、イプラグリフロジン、トホグリフロジン、エンパグリフロジン、セルグリフロジン及びルセオグリフロジンから選択される1種以上である、（１）乃至（６）のいずれか１つに記載の医薬。
（８）高血圧症、心臓疾患、狭心症、心筋梗塞、不整脈、突然死、心不全、心肥大、腎臓疾患、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、腎硬化症、脳血管性疾患、脳梗塞、脳出血、血管障害（動脈硬化症、PTCA後再狭窄、末梢性循環障害）、１型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖異常、高血糖症、食後高血糖症、過体重、肥満、メタボリック症候群、妊娠糖尿病、移植後新規発生糖尿病(NODAT) 及びそれらと関連する合併症からなる群より選ばれる１種以上の疾患の予防又は治療の為の（１）乃至（７）のいずれか１つに記載の医薬。
（９）高血圧症の予防又は治療の為の医薬である、（１）乃至（７）のいずれか１つに記載の医薬。
（１０）２型糖尿病の予防又は治療の為の医薬である、（１）乃至（７）のいずれか１つに記載の医薬。
（１１）糖尿病性腎症の予防又は治療の為の医薬である、（１）乃至（７）のいずれか１つに記載の医薬。
（１２）糖尿病合併高血圧の予防又は治療の為の医薬である、（１）乃至（７）のいずれか１つに記載の医薬。
（１３）医薬組成物の形態の（１）乃至（１２）のいずれか１つに記載の医薬。
（１４）高血圧症、心臓疾患、狭心症、心筋梗塞、不整脈、突然死、心不全、心肥大、腎臓疾患、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、腎硬化症、脳血管性疾患、脳梗塞、脳出血、血管障害（動脈硬化症、PTCA後再狭窄、末梢性循環障害）、１型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖異常、高血糖症、食後高血糖症、過体重、肥満、メタボリック症候群、妊娠糖尿病、移植後新規発生糖尿病(NODAT) 及びそれらと関連する合併症からなる群より選ばれる１種以上の疾患の治療方法であって、（ｉ）エサキセレノン又はその製薬上許容される塩と、（ｉｉ）1種以上のSGLT2阻害剤を含有し、それらの成分を組み合わせて投与されることを特徴とする治療方法。
（１５）高血圧症及び糖尿病性腎症から選ばれる１種以上の疾患の治療方法であって、（ｉ）エサキセレノン又はその製薬上許容される塩と、（ｉｉ）1種以上のSGLT2阻害剤を含有し、それらの成分を組み合わせて投与されることを特徴とする治療方法。
（１６）SGLT2阻害剤が、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、イプラグリフロジン、トホグリフロジン、エンパグリフロジン、セルグリフロジン及びルセオグリフロジンから選択される1種以上である、（１４）に記載の治療方法である。
　本発明のエサキセレノン又はその製薬上許容される塩と、1種以上のSGLT2阻害剤の組み合わせ医薬は、優れた血圧降下作用を有し、高い安全性を示すため、医薬［好適には、高血圧症、心臓疾患、狭心症、心筋梗塞、不整脈、突然死、心不全、心肥大、腎臓疾患、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、腎硬化症、脳血管性疾患、脳梗塞、脳出血、血管障害（動脈硬化症、PTCA後再狭窄、末梢性循環障害）、１型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖異常、高血糖症、食後高血糖症、過体重、肥満、メタボリック症候群、妊娠糖尿病、移植後新規発生糖尿病(NODAT) 及びそれらと関連する合併症からなる群より選ばれる１種以上の疾患の予防又は治療（特に、治療剤）、更に好適には、高血圧症、２型糖尿病、糖尿病性腎症又は、糖尿病合併高血圧の予防剤又は治療剤（特に、治療剤）］として有用である。
微量アルブミン尿を有した２型糖尿病合併高血圧症患者において、血清カリウム値≧5.5 mEq/Lを認めた症例の割合を示した図である。縦軸に血清カリウム値が5.5 mEq/L以上の患者の割合を示し、横軸は左から全体におけるプラセボとエサキセレノンの比較、プラセボ投与におけるSGLT2阻害剤の併用有無の比較、エサキセレノン投与におけるSGLT2阻害剤の併用有無の比較を示す。 微量アルブミン尿を有した２型糖尿病合併高血圧症患者において、血清カリウム値が≧6.0mEq/Lまたは2回連続で≧5.5mEq/Lを認めた症例の割合を示した図である。縦軸に血清カリウム値が6.0mEq/L以上または2回連続で≧5.5mEq/L以上の患者の割合を示し、横軸は左から全体におけるプラセボとエサキセレノンの比較、プラセボ投与におけるSGLT2阻害剤の併用有無の比較、エサキセレノン投与におけるSGLT2阻害剤の併用有無の比較を示す。 微量アルブミン尿を有した２型糖尿病合併高血圧症患者において、SGLT2阻害剤の併用有無によるUACRの減少率を示した図である。縦軸にUACRの減少率を示し、横軸に週を示す。 微量アルブミン尿を有した２型糖尿病合併高血圧症患者において、SGLT2阻害剤の併用有無による収縮期血圧の変化量を示した図である。縦軸に血圧の変化量を示し、横軸に週を示す。 微量アルブミン尿を有した２型糖尿病合併高血圧症患者において、SGLT2阻害剤の併用有無による拡張期血圧の変化量を示した図である。縦軸に血圧の変化量を示し、横軸に週を示す。 顕性アルブミン尿を有した２型糖尿病合併高血圧症患者において、血清カリウム値≧5.5mEq/Lを認めた症例の割合を示した図である。縦軸に血清カリウム値が5.5mEq/L以上の患者の割合を示し、横軸は左から全体の割合、エサキセレノン投与におけるSGLT2阻害剤の併用有無の比較を示す。 顕性アルブミン尿を有した２型糖尿病合併高血圧症患者において、血清カリウム値が≧6.0mEq/Lまたは2回連続で≧5.5mEq/Lを認めた症例の割合を示した図である。縦軸に血清カリウム値が6.0mEq/L以上または2回連続で≧5.5mEq/L以上の患者の割合を示し、横軸は左から全体の割合、エサキセレノン投与におけるSGLT2阻害剤の併用有無の比較を示す。 顕性アルブミン尿を有した２型糖尿病合併高血圧症患者において、SGLT2阻害剤の併用有無によるUACRの減少率を示した図である。縦軸にUACRの減少率を示し、横軸に週を示す。 顕性アルブミン尿を有した２型糖尿病合併高血圧症患者において、SGLT2阻害剤の併用有無による血圧の変化量を示した図である。縦軸に血圧の変化量を示し、横軸に週を示す。
　本発明の医薬は、エサキセレノン又はその製薬上許容される塩と、1種以上のSGLT2阻害剤を有効成分として組み合わせることを特徴としている。
　本発明の有効成分であるエサキセレノン又はその製薬上許容される塩は公知であり、化学名、(5P)-1-(2-ヒドロキシエチル)-N-[4-(メタンスルホニル) フェニル]-4-メチル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]- 1H-ピロール-3-カルボキサミド又は(S)-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-N-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-カルボキサミドであり、以下の構造（Ｉ）を有する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
　エサキセレノンを有効成分とした製品「ミネブロ（登録商標）」として日本において高血圧症の治療薬として販売されている。本発明におけるエサキセレノンには、エサキセレノン、製薬上許容される塩、それらの水和物又は溶媒和物を用いることもできる。さらに、純粋な形態のアトロプ異性体又はアトロプ異性体の任意の混合物を用いることもできる。
　本発明の有効成分であるSGLT2阻害剤は、例えば、カナグリフロジン（Canagliflozin）、ダパグリフロジン(Dapagliflozin)、イプラグリフロジン（Ipragliflozin）、トホグリフロジン（Tofogliflozin）、エンパグリフロジン（Empagliflozin）及びルセオグリフロジン（Luseogliflozin）等が挙げられる。本明細書において、SGLT2阻害剤をSGLT2iと表記することがある。
　本発明において、「カナグリフロジン」は化学名、（1S）-1,5-アンヒドロ-1-C-（3-｛［5-（4-フルオロフェニル）チオフェン-2-イル］メチル｝-4-メチルフェニル）-D-グルシトールであり、カナグリフロジン水和物を有効成分とした製品「カナグル（登録商標）」として日本において２型糖尿病治療薬として販売されている。本発明におけるカナグリフロジンには、カナグリフロジン、製薬上許容される塩及びそれらの水和物も含む。
　本発明において、「ダパグリフロジン」は化学名、(1S)-1,5-アンヒドロ-1-C-{4-クロロ-3-[(4-エトキシフェニル)メチル]フェニル}-D-グルシトールであり、ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物を有効成分とした製品「フォシーガ（登録商標）」として日本において１型及び２型糖尿病治療薬として販売されている。本発明におけるダパグリフロジンには、ダパグリフロジン、製薬上許容される塩及びそれらの水和物も含む。
　本発明において、「イプラグリフロジン」は化学名、（1S）-1,5-アンヒドロ-1-C-{3-［（1-ベンゾチオフェン-2-イル）メチル］-4-フルオロフェニル}-D-グリシトールであり、イプラグリフロジンL-プロリンを有効成分とした製品「スーグラ（登録商標）」として日本において１型及び２型糖尿病治療薬として販売されている。本発明におけるイプラグリフロジンには、イプラグリフロジン、製薬上許容される共結晶及びそれらの水和物も含む。
　本発明において、「トホグリフロジン」は化学名、（1S,3’R,4S’,5’S,6’R）-6-［（4-エチルフェニル）メチル］-6’-（ヒドロキシメチル）-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-3H-スピロ［2-ベンゾフラン-1,2’-ピラン］-3’,4’,5’-トリオールであり、トホグリフロジン水和物を有効成分とした製品「デベルザ（登録商標）」及び「アプルウェイ（登録商標）」として日本において２型糖尿病治療薬として販売されている。本発明におけるトホグリフロジンには、トホグリフロジン及びその水和物も含む。
　本発明において、「エンパグリフロジン」は化学名、(1S)-1,5-アンヒドロ-1-C-{4-クロロ-3-[(4-{[(3S)-オキソラン-3-イル]オキシ}フェニル)メチル]フェニル}-D-グルシトールであり、エンパグリフロジンを有効成分とした製品「ジャディアンス（登録商標）」として日本において２型糖尿病治療薬として販売されている。本発明におけるエンパグリフロジンには、エンパグリフロジン及びその水和物も含む。
　本発明において、「ルセオグリフロジン」は化学名、(2S,3R,4R,5S,6R)-2-{5-[(4-エトキシフェニル)メチル]-2-メトキシ-4-メチルフェニル}-6-(ヒドロキシメチル)チアン-3,4,5-トリオールであり、ルセオグリフロジン水和物を有効成分とした製品「ルセフィ（登録商標）」として日本において２型糖尿病治療薬として販売されている。本発明におけるルセオグリフロジンには、ルセオグリフロジン及びその水和物も含む。
　本発明において、「同時に」投与する、とは、ほぼ同じ時間に投与できる投与形態であれば特に限定はないが、単一の組成物として投与するのが好ましい。
　本発明において、「異なる時間に投与」とは、異なった時間に別々に投与できる投与形態であれば特に限定はないが、例えば、最初に、エサキセレノン又はその製薬上許容される塩を投与し、次いで、決められた時間後に、SGLT2阻害剤を同時に投与(または、決められた時間後に順次投与)したり、或いは、最初にSGLT2阻害剤又は利尿剤を投与し、次いで、決められた時間後に、エサキセレノン又はその製薬上許容される塩を前記と同様に投与したりすることをいう。
　本発明は、本明細書の実施例に具体的に示すように、エサキセレノン又はその製薬上許容される塩と、SGLT2阻害剤が作用することにより、降圧作用を損なわず、副作用が軽減されたより優れた効果を生じさせることができる。上記の作用に基づいて、本発明の医薬は、高血圧症、心臓疾患、狭心症、心筋梗塞、不整脈、突然死、心不全、心肥大、腎臓疾患、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、腎硬化症、脳血管性疾患、脳梗塞、脳出血、血管障害（動脈硬化症、PTCA後再狭窄、末梢性循環障害）、１型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖異常、高血糖症、食後高血糖症、過体重、肥満、メタボリック症候群、妊娠糖尿病、移植後新規発生糖尿病(NODAT) 及びそれらと関連する合併症の予防又は治療（特に、治療）に用いることができる。尚、本発明のエサキセレノン又はその製薬上許容される塩と、SGLT2阻害剤は、それらが組み合わせられ使用されることより、各々単剤で投与された場合に比べ、優れた効果を示す。
　糖尿病性腎症は、その重症度により第１期（腎症前期）、第２期（早期腎症期）、第３期（顕性腎症期）、第４期（腎不全期）、および第５期（透析治療期）に分類される。第２期に微量アルブミン尿が検出され、第３期以降では顕性アルブミン尿が検出される。また、糖尿病性腎症は高血圧を伴うことがある。本発明は疾患の重症度に関わらず用いることができる。
　本発明により、上記医薬を製造するための、エサキセレノン又はその製薬上許容される塩と、1種以上のSGLT2阻害剤の有効量を温血動物（特に、ヒト）に投与する疾病の予防又は治療方法（特に、治療方法）が提供される。
　本発明の医薬組成物の有効成分であるエサキセレノン又はその製薬上許容される塩と、SGLT2阻害剤は、各々単独で別々の単位投与形態に、又は混合して物理的に１個の単位投与形態に調製することができる。
　本発明は、エサキセレノン又はその製薬上許容される塩と、1種以上のSGLT2阻害剤をそれぞれ有効成分として含有する医薬組成物として提供され、この医薬組成物は、１種又は２種以上の製剤用添加物を含んでいてもよい。
　本発明の医薬組成物を、上記疾患の予防薬又は治療薬として使用する場合には、本発明の医薬組成物の有効成分であるエサキセレノン又はその製薬上許容される塩と、SGLT2阻害剤を、各々それ自体或いは適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、乳化剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法に従い製造される、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口的又は注射剤若しくは坐剤等による非経口的に投与することができる。尚、本発明の医薬に含まれるエサキセレノン又はその製薬上許容される塩、及びSGLT2阻害剤は、一般的には経口的に投与される薬剤であることから、本発明の医薬は、経口的に投与することが望ましい。
　使用される「賦形剤」としては、例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール若しくはソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α－澱粉若しくはデキストリンのようなデンプン誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム、デキストラン又はプルランのような有機系賦形剤；或いは、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム若しくはメタケイ酸アルミン酸マグネシウムのようなケイ酸塩誘導体；リン酸水素カルシウムのようなリン酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；又は、硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。
　使用される「滑沢剤」としては、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク、コロイドシリカ、ビーズワックス若しくはゲイ蝋のようなワックス類；ホウ酸、アジピン酸、硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール、フマル酸、フマル酸ステアリルナトリウム、安息香酸ナトリウム、D,L-ロイシン、ラウリル硫酸ナトリウム若しくはラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水ケイ酸若しくはケイ酸水和物のようなケイ酸類；又は、上記澱粉誘導体を挙げることができる。
　使用される「結合剤」としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール又は前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。
　使用される「崩壊剤」としては、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース（カルメロース）、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム若しくは内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；架橋ポリビニルピロリドン；又は、トウモロコシデンプン、アルファー化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルスターチ若しくはカルボキシメチルスターチナトリウムのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる。
　使用される「乳化剤」としては、例えば、ベントナイト若しくはビーガムのようなコロイド性粘土；水酸化マグネシウム若しくは水酸化アルミニウムのような金属水酸化物；ラウリル硫酸ナトリウム若しくはステアリン酸カルシウムのような陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウムのような陽イオン界面活性剤；又は、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル若しくはショ糖脂肪酸エステルのような非イオン界面活性剤を挙げることができる。
　使用される「安定剤」としては、例えば、メチルパラベン若しくはプロピルパラベンのようなパラヒドロキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール若しくはフェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム、フェノール若しくはクレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；又は、ソルビン酸を挙げることができる。
　使用される「矯味矯臭剤」としては、例えば、サッカリンナトリウム若しくはアスパルテームのような甘味料；クエン酸、リンゴ酸若しくは酒石酸のような酸味料；又は、メントール、レモン若しくはオレンジのような香料を挙げることができる。
　使用される「希釈剤」としては、例えば、ラクトース、マンニトール、グルコース、スクロース、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又はこれらの混合物のような、通常、希釈剤として用いられるものを挙げることができる。
　本発明の医薬組成物の有効成分であるエサキセレノン、SGLT2阻害剤の投与量は、個々の薬剤の活性、患者の症状、年齢、体重等の種々の条件により変化し得る。その投与量は症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、各々、１回当たり下限0.1mg、上限 1000mgを、非経口的投与の場合には、１回当たり下限 0.01mg、上限 100mgを、成人に対して１日当たり１乃至６回、症状に応じて、同時に又は時間を置いて別々に投与することができる。各薬剤の添付文書に記載の用法・用量に従うのが好ましい。エサキセレノン、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、イプラグリフロジン、トホグリフロジン、エンパグリフロジン及びルセオグリフロジンの添付文書は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
　エサキセレノンは、１日１回2.5mg、または5mgを投与することが好ましい。エサキセレノンの好適な剤形は、錠剤または口腔内崩壊錠（OD錠）である。
　SGLT2阻害剤がカナグリフロジンである場合は、１日１回100mgを投与することが好ましい。カナグリフロジンの好適な剤形は、錠剤またはOD錠である。SGLT2阻害剤がダパグリフロジンである場合は、１日１回5mg、または10mgを投与することが好ましい。ダパグリフロジンの好適な剤形は、錠剤またはOD錠である。SGLT2阻害剤がイプラグリフロジンである場合は、１日１回25mg、50mgまたは100mgを投与することが好ましい。イプラグリフロジンの好適な剤形は、錠剤またはOD錠である。SGLT2阻害剤がトホグリフロジンである場合は、１日１回20mgを投与することが好ましい。トホグリフロジンの好適な剤形は、錠剤またはOD錠である。SGLT2阻害剤がエンパグリフロジンである場合は、１日１回10mgまたは25mgを投与することが好ましい。エンパグリフロジンの好適な剤形は、錠剤またはOD錠である。SGLT2阻害剤がルセオグリフロジンである場合は、１日１回2.5mgまたは5mgを投与することが好ましい。ルセオグリフロジンの好適な剤形は、錠剤またはOD錠である。
　また、本発明の医薬組成物の有効成分であるエサキセレノンと、SGLT2阻害剤の投与量の比率も、また、大幅に変わりうるが、重量比で、1:1～10000乃至10000:1～10000の範囲内であり得、好適には、1:1～1000乃至1000:1～1000であり、更に好適には、1:1～100乃至100:1～100である。
　エサキセレノン、SGLT2阻害剤がカナグリフロジンの場合の投与量の好適な比率は、エサキセレノン：カナグリフロジンの重量比で、1:20～40の範囲である。エサキセレノン、SGLT2阻害剤がダパグリフロジンの場合の投与量の好適な比率は、エサキセレノン：ダパグリフロジンの重量比で、1:2～4の範囲である。エサキセレノン、SGLT2阻害剤がイプラグリフロジンの場合の投与量の好適な比率は、エサキセレノン：イプラグリフロジンの重量比で、1:10～40の範囲である。エサキセレノン、SGLT2阻害剤がトホグリフロジンの場合の投与量の好適な比率は、エサキセレノン：トホグリフロジンの重量比で、1:4～8の範囲である。エサキセレノン、SGLT2阻害剤がエンパグリフロジンの場合の投与量の好適な比率は、エサキセレノン：エンパグリフロジンの重量比で、1:4～10の範囲である。エサキセレノン、SGLT2阻害剤がルセオグリフロジンの場合の投与量の好適な比率は、エサキセレノン：ルセオグリフロジンの重量比で、2:1～1:2の範囲である。
　エサキセレノンとSGLT2阻害剤の投与期間は、特に限定されないが、2週間以上投与を継続するのが好ましく、4週間以上投与を継続するのがより好ましい。別の態様においては、8週間以上投与を継続することが好ましく、20週間以上投与を継続することがより好ましい。
　エサキセレノンとSGLT2阻害剤を配合剤とする場合には、好適な剤形は錠剤またはOD錠である。
　以下、実施例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
　以下の実施例で用いられる略号は、次のような意味を有する。
尿中アルブミン・クレアチニン比(urine albumin-to-creatinine ratio)：UACR
アンジオテンシンII 受容体拮抗薬（angiotensin II receptor blocker）：ARB
アンジオテンシン変換酵素（angiotensin converting enzyme）：ACE
クレアチニン（creatinine）：Cr
推算糸球体濾過量（estimated Glomerular Filtration Rate）：eGFR
（実施例１）微量アルブミン尿を有した２型糖尿病合併高血圧症患者に対するエサキセレノンの投与
　微量アルブミン尿を有した２型糖尿病合併高血圧症患者へエサキセレノンを投与する臨床試験を行い、SGLT2阻害剤の併用の有無がエサキセレノンの有効性および安全性に与える影響について各種解析を行った。
（治験対象患者）
　1)同意取得時の満年齢が20歳以上の患者
　2)２型糖尿病と診断された患者
　3)観察期間中に測定した臨床検査値（集中測定）が以下に該当する患者
　　i)早朝第一尿で測定したUACRが2回以上45mg/g・Cr以上300mg/g・Cr未満 
　　ii) eGFRcreatが30mL／分／1.73m2以上
　4)治験薬投与開始12週間以上前から、ARB又はACE阻害薬1剤を用法・用量の変更がなく服用している高血圧症合併患者
（治験デザイン）
　ARB又はACE阻害薬を投与中の微量アルブミン尿を有する２型糖尿病合併高血圧症患者を対象に、エサキセレノンを52週間投与したときのUACRの改善効果についてプラセボ投与に対する優越性の検証およびエサキセレノンの長期投与時の安全性を検討する多施設共同、プラセボ対照、無作為化、二重盲検、並行群間比較試験とし、SGLT2阻害剤の併用の有無における各種作用の解析を行った。
（剤形、投与量、投与経路）
　治験薬の用法・用量: エサキセレノン錠1.25mg 又はエサキセレノン錠2.5mgを1日1回1錠52週、原則朝食後に経口投与した。初回投与量としてエサキセレノン1.25 mgから開始し、血清カリウム値の基準に基づきエサキセレノン2.5mgまで増量した。
　対照薬の用法・用量:乳糖水和物を主成分とした淡黄白色のフィルムコーティング錠であるプラセボ錠を1日1回1錠52週、原則朝食後に経口投与した。
（血清カリウム値上昇例の発現割合減少効果の確認）
　治験薬投与開始後から投与終了時までに、以下の事象を発現した被験者の割合を投与群ごとに算出した。
・血清カリウム値が5.5mEq/L以上
・血清カリウム値が6.0mEq/L以上又は2 回連続で5.5mEq/L以上
　測定は集中測定とし、治験実施医療機関において、血液検体の採取、処理を行った。治験期間中の検体採取時期は、観察期2週、治療期2～52週、中止時、治験薬増量2週後、及び治療期終了・中止4週後とし、血清カリウム値が5.5mEq/L以上の値を示した場合、原則3日以内に集中測定にて再測定を実施した。
（試験結果）
　微量アルブミン尿を有した２型糖尿病合併高血圧症患者において、エサキセレノン投与時にSGLT2阻害剤を併用することで、併用しない群と比較して血清カリウム値上昇が抑制される割合が高まることを見出した。結果を図１および図２に示す。図１は、血清カリウム値≧5.5mEq/Lを認めた症例の割合を示したものであり、図２は、血清カリウム値が≧6.0mEq/Lまたは2回連続で≧5.5mEq/Lを認めた症例の割合を示す。
　また、SGLT2阻害剤の種類別に解析を行ったところ、本効果はSGLT2阻害剤の種類に依存しないことを見出した。結果を表１および表２に示す。表１は、血清カリウム値≧5.5mEq/Lを認めた症例の割合をSGLT2阻害剤の種類別に分類したものであり、表２は、血清カリウム値が≧6.0mEq/Lまたは2回連続で≧5.5mEq/Lを認めた症例の割合をSGLT2阻害剤の種類別に分類したものである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
（UACRの減少効果の確認）
サンプル採取方法と測定方法：治験実施医療機関は、被験者より採取された来院当日の早朝第一尿を冷蔵保存し、集中測定機関で検体の測定を行なった。治験期間中の検体採取時期は、観察期開始日、2週、3週*、治療期4週、8～52週、中止時（可能な場合）、治療期終了・中止4週後とした。UACRは、以下の式を用いて算出した。*：観察期2週時点で基準を満たさない場合のみ実施した
　UACR(mg/g・Cr)=（尿中アルブミン濃度(μg/mL)／尿中クレアチニン濃度(mg/dL)）×100
　解析方法：SGLT2阻害剤の併用有無別に、各時点の測定値及びベースラインからの変化量の要約統計量を投与群ごとに算出した。また、UACRの対数変換値を用い、対数変換値のベースラインからの変化量を結果変数、投与群を因子、ベースライン値（UACR の対数変換値）を共変量とした共分散分析（analysis of covariance: ANCOVA）モデルを用い、投与前比を投与群ごとに算出した。
（試験結果）
　微量アルブミン尿を有した２型糖尿病合併高血圧症患者において、エサキセレノンによるUACRの減少効果はSGLT2阻害剤の併用有無によって影響されず、優れたUACR減少効果を示すことを見出した。結果を図３に示す。
（降圧効果の確認）
　サンプル採取方法と測定方法：血圧値は、治験実施医療機関にて、座位で5分間以上安静後、1～2分の間隔をおいて同じ腕で血圧測定を繰り返し、合計3回測定した。治験期間中の測定時期は、観察期開始日、2週、治療期2～52週、中止時、増量2週後、及び治療期終了・4週後とした。
　解析方法：SGLT2阻害剤の併用有無別に、各時点の測定値及びベースラインからの変化量の要約統計量を投与群ごとに算出した。また、投与群を因子、ベースライン値を共変量としたANCOVAモデルを用い、変化量を投与群ごとに算出した。
（試験結果）
　微量アルブミン尿を有した２型糖尿病合併高血圧症患者において、エサキセレノンによる降圧効果は、SGLT2阻害剤の併用有無によって影響されず、優れた降圧効果を示すことを見出した。結果を図４および図５に示す。図４は収縮期血圧の変化量を示し、図５は拡張期血圧の変化量を示す。
（実施例２）顕性アルブミン尿を有した２型糖尿病合併高血圧症患者に対するエサキセレノンの投与
　顕性アルブミン尿を有した２型糖尿病合併高血圧症患者へエサキセレノンを投与する臨床試験を行い、SGLT2阻害剤の併用の有無がエサキセレノンの有効性および安全性に与える影響について各種解析を行った。
（治験対象患者）
　1)同意取得時の満年齢が20歳以上の患者
　2)２型糖尿病と診断された患者
　3)観察期間中に測定した臨床検査値（集中測定）が以下に該当する患者
　　i)早朝第一尿で測定したUACRが2回以上300mg/g Cr以上1000mg/g Cr未満
　　ii) eGFRcreatが30mL／分／1.73m2以上
　4)治験薬投与開始12週間以上前から、ARB又はACE阻害薬1剤を用法・用量の変更がなく服用している高血圧症合併患者
（治験デザイン）
　ARB又はACE阻害薬を投与中の顕性アルブミン尿を有する２型糖尿病合併高血圧症患者を対象に、エサキセレノンを28週間投与したときの安全性及び有効性を検討する多施設共同、無作為化、単群、非盲検試験とし、SGLT2阻害剤の併用の有無における各種作用の解析を行った。
（剤形、投与量、投与経路）
　治験薬の用法・用量:エサキセレノン錠1.25 mg又はエサキセレノン錠2.5mgを1日1回1錠28週、原則朝食後に経口投与した。初回投与量エサキセレノン1.25mgから開始し、血清カリウム値の基準に基づきエサキセレノン2.5mgまで増量した。
（血清カリウム値上昇例の発現割合減少効果の確認）
　治験薬投与開始後から投与終了時までに、以下の事象を発現した被験者の割合を投与群ごとに算出した。
・血清カリウム値が5.5mEq/L以上
・血清カリウム値が6.0mEq/L以上又は2回連続で5.5mEq/L以上
　測定は集中測定とし、治験実施医療機関において、血液検体の採取、処理を行った。治験期間中の検体採取時期は、観察期2週、治療期2～28週、中止時、治験薬増量2週後、及び治療期終了・中止4週後とし、血清カリウム値が5.5mEq/L以上の値を示した場合、原則3日以内に集中測定にて再測定を実施した。
（試験結果）
　顕性アルブミン尿を有した２型糖尿病合併高血圧症患者において、エサキセレノン投与下にSGLT2阻害剤を併用することで、併用しない群と比較して血清カリウム値上昇例の発現割合が減少する傾向があることを見出した。結果を図６および図７に示す。図６は、血清カリウム値≧5.5mEq/Lを認めた症例の割合を示したものであり、図７は、血清カリウム値が≧6.0mEq/Lまたは2回連続で≧5.5mEq/Lを認めた症例の割合を示す。
　また、SGLT2阻害剤の種類別に解析を行ったところ、本効果はSGLT2阻害剤の種類に依存しないことを見出した。結果を表３および表４に示す。表３は、血清カリウム値≧5.5mEq/Lを認めた症例の割合をSGLT2阻害剤の種類別に分類したものであり、表４は、血清カリウム値が≧6.0mEq/Lまたは2回連続で≧5.5mEq/Lを認めた症例の割合をSGLT2阻害剤の種類別に分類したものである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
（UACRの減少効果の確認）
　サンプル採取方法と測定方法：治験実施医療機関は、被験者より採取された来院当日の早朝第一尿を冷蔵保存し、集中測定機関は提出された検体の測定を行なった。治験期間中の検体採取時期は、観察期開始日、2週、3週*、治療期4週、8～28週、中止時（可能な場合）、治療期終了・中止4週後とした。UACRは、以下の式を用いて算出した。*：観察期2週時点で基準を満たさない場合のみ実施した
　　UACR(mg/g・Cr)=（尿中アルブミン濃度(μg/mL)／尿中クレアチニン濃度(mg/dL)）×100
　解析方法：SGLT2阻害剤の併用有無別に、各時点の測定値及びベースラインからの変化量の要約統計量を投与群ごとに算出した。
（試験結果）
　顕性アルブミン尿を有した２型糖尿病合併高血圧症患者において、エサキセレノンによるUACRの減少効果はSGLT2阻害剤の併用有無によって影響されず、優れたUACR減少効果を示すことを見出した。結果を図８に示す。
（降圧効果の確認）
　サンプル採取方法と測定方法：血圧値は、治験実施医療機関にて、座位で5分間以上安静後、1～2分の間隔をおいて同じ腕で血圧測定を繰り返し、合計3回測定した。治験期間中の測定時期は、観察期開始日、2週、治療期2～28週、中止時、増量2週後、及び治療期終了・4週後とした。
　解析方法：SGLT2阻害剤の併用有無別に、各時点の測定値及びベースラインからの変化量の要約統計量を投与群ごとに算出した。
（試験結果）
　エサキセレノンによる降圧効果は、SGLT2阻害剤の併用有無によって影響されず、優れた降圧効果を示すことを見出した。結果を図９に示す。
（製剤例）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　上記処方の粉末を混合し、打錠機により打錠して、１錠300mgの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて、糖衣を施すことができる。

Claims (13)

  1. （ｉ）エサキセレノンまたはその製薬上許容される塩と、
    （ｉｉ）1種以上のSGLT2阻害剤を含有し、
    それらの成分を組み合わせて投与されることを特徴とする医薬。
  2. エサキセレノンまたはその製薬上許容される塩を含有し、
    １種以上のSGLT2阻害剤を含有する医薬と同時に、または異なる時間に投与されることを特徴とする医薬。
  3. １種以上のSGLT2阻害剤を含有し、
    エサキセレノンまたはその製薬上許容される塩を含有する医薬と同時に、または異なる時間に投与されることを特徴とする医薬。
  4. （ｉ）エサキセレノンまたはその製薬上許容される塩と、
    （ｉｉ）１種以上のSGLT2阻害剤が、それぞれ異なる製剤の有効成分として含有され、同時に、または異なる時間に投与されることを特徴とする請求項１に記載の医薬。
  5. （ｉ）エサキセレノンまたはその製薬上許容される塩と、
    （ｉｉ）１種以上のSGLT2阻害剤が、単一製剤中に含有されていることを特徴とする請求項１に記載の医薬。
  6. （ｉ）エサキセレノンまたはその製薬上許容される塩と、
    （ｉｉ）１種以上のSGLT2阻害剤が、キット製剤中に含まれることを特徴とする請求項１に記載の医薬。
  7. SGLT2阻害剤が、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、イプラグリフロジン、トホグリフロジン、エンパグリフロジン、セルグリフロジンおよびルセオグリフロジンから選択される1種以上である、請求項１乃至請求項６のいずれか１項に記載の医薬。
  8. 高血圧症、心臓疾患、狭心症、心筋梗塞、不整脈、突然死、心不全、心肥大、腎臓疾患、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、腎硬化症、脳血管性疾患、脳梗塞、脳出血、血管障害（動脈硬化症、PTCA後再狭窄、末梢性循環障害）、１型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖異常、高血糖症、食後高血糖症、過体重、肥満、メタボリック症候群、妊娠糖尿病、移植後新規発生糖尿病(NODAT) およびそれらと関連する合併症からなる群より選ばれる１種以上の疾患の予防または治療の為の請求項１乃至請求項７のいずれか１項に記載の医薬。
  9. 高血圧症の予防または治療の為の医薬である、請求項１乃至請求項７のいずれか１項に記載の医薬。
  10. ２型糖尿病の予防または治療の為の医薬である、請求項１乃至請求項７のいずれか１項に記載の医薬。
  11. 糖尿病性腎症の予防または治療の為の医薬である、請求項１乃至請求項７のいずれか１項に記載の医薬。
  12. 糖尿病合併高血圧の予防または治療の為の医薬である、請求項１乃至請求項７のいずれか１項に記載の医薬。
  13. 医薬組成物の形態の請求項１乃至１２のいずれか１項に記載の医薬。
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