TWI415605B - 用於預防或治療貓之全身性疾病之血管緊張素ii受體拮抗劑 - Google Patents

用於預防或治療貓之全身性疾病之血管緊張素ii受體拮抗劑 Download PDF

Info

Publication number
TWI415605B
TWI415605B TW096137618A TW96137618A TWI415605B TW I415605 B TWI415605 B TW I415605B TW 096137618 A TW096137618 A TW 096137618A TW 96137618 A TW96137618 A TW 96137618A TW I415605 B TWI415605 B TW I415605B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
angiotensin
body weight
telmisartan
receptor
cats
Prior art date
Application number
TW096137618A
Other languages
English (en)
Other versions
TW200831078A (en
Inventor
史達克 馬卡斯
沙特 奧萊克
朗 英鉤
Original Assignee
百靈佳殷格翰維美迪加股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37744125&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TWI415605(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 百靈佳殷格翰維美迪加股份有限公司 filed Critical 百靈佳殷格翰維美迪加股份有限公司
Publication of TW200831078A publication Critical patent/TW200831078A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI415605B publication Critical patent/TWI415605B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Description

用於預防或治療貓之全身性疾病之血管緊張素II受體拮抗劑
本發明係關於獸醫學領域，尤其係關於貓之全身性疾病的預防或治療。具體而言，本發明係關於一種預防或治療貓之全身性疾病之方法，其中該方法包括投與治療有效量之血管緊張素II受體1 (AT-1)拮抗劑(沙坦)給需要該治療之貓。
腎臟疾病發病率在老年貓中較高，而認為慢性腎衰竭係最重要的腎臟疾病之一。據報導，貓中慢性腎病(CKD)之發病率高達20%，其中53%的貓在7年以上(Lefebre, Toutain 2004, J. Vet. Pharm. Therap. 27, 265-281; Wolf AM North. Am. Vet. Congress 2006 )。具有輕度至中度氮質血症及腎外臨床體徵(IRIS 2 & 3期)之貓的存活時間介於1至3年之間。人們認為早期管理與治療可成功地影響CKD之預後(Wolf AM North Am. Vet Congress 2006)。
無論其根本原因如何，慢性腎衰竭(CRF)至少在其末期的特徵在於腎臟之不可逆結構斑塊。因此，最初位於腎單位一部分(例如，腎小球、腎小管周毛細血管、腎小管或間質組織)上之進行性不可逆斑塊由於其功能相互依賴性將最終導致其餘最初未受影響之腎單位部分發展斑塊。不能形成新的腎單位以代替疾病不可逆損傷的其他腎單位。在患有原發性腎臟氮質血症之貓的活體組織檢查所見之研究中，在70%樣本中觀察到腎小管間質性腎炎，15%中發 生腎小球性腎病，11%有淋巴瘤，且2%中觀察到澱粉樣變性病。可藉由腎功能降低或腎損傷之存在來鑑別CRF(Polzin, Osborne, Ross 2005 in: Ettinger SJ, Feldman CE(編者)Textbook of Veterinary Internal Medicine，第6版，第2卷，第260章，1756-1785 )。
血管緊張素II在病理生理學中發揮重要作用，其尤其作為增加人類血壓之最有效藥劑。已知血管緊張素II除了其增加血壓之作用外，其亦具有生長促進作用，該作用可引起左心室肥大、血管增厚、動脈粥樣硬化、腎衰竭及中風。在小型動物中，已顯示經由任一ACE抑制劑抑制血管緊張素II之作用已藉助其同時降低血壓並控制蛋白尿之能力而展現出腎臟保護作用。
當前治療之目的在於藉由改善腎臟功能、尤其藉由維持腎小球灌注改善腎小球功能來延緩貓疾病的發展。此包括限制飲食蛋白、限制飲食中脂質攝取、限制磷酸鹽並用血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑治療(P.J. Barber (2004)The Kidney, in: Chandler EA, Gaskell CJ, Gaskell RM(編者)Feline Medicine and Therapeutics，第三版，Blackwell Publishing, Oxford, UK )。
ACE抑制劑(尤其依那普利(enalapril)、貝那普利(benazepril)、咪達普利(imidapril)及雷米普利(ramipril))最初係在小型動物藥物中開發以控制慢性心臟衰竭(CHF)。基於腎素-血管緊張素-醛甾酮系統(RAAS)在慢性心力衰竭進展及在腎臟損傷進展中之病理生理學作用，該等藥劑已 顯示出可在小型動物(包括貓)中用於治療慢性腎病(CKD)以延緩疾病之進展並降低發病率及痛苦。關於此的有力證據係可能最近在歐洲批准貝那普利用於治療貓科動物CRF (Lefebre Toutain , 2004 J Vet Pharm Therap 27, 265-281)。然而，ACE抑制劑之腎臟保護功能可能係由對蛋白尿之影響而非由血壓降低來介導。因為雷米普利對於血壓之影響與安慰劑相當而對蛋白尿之影響降低，所以其已展示此現象(Remuzzi等人，2006 J Clin Invest 116, (2)288-296 )。
自臨床觀點來看，ACE抑制劑並非較佳地靶向阻斷RAAS，此乃因其缺乏對血管緊張素I之特異性及"血管緊張素逃逸"現象；其中如組織蛋白酶、胰蛋白酶或心臟糜蛋白酶等替代酶途徑亦可轉化血管緊張素I。此外，在用ACE抑制劑長期治療期間，由於受刺激之腎素分泌使得ACE活性上調且血管緊張素I水平升高(Burnier & Brunner 2000 The Lancet, 355 637-645 )。
因此，本發明之一目的在於提供一種用於治療或預防貓對抗慢性腎病之新型治療方法。
本發明之另一更一般態樣在於提供一種用於治療或預防貓對抗全身性疾病之新型治療方法；較佳對抗與血管緊張素II有關或與腎素-血管緊張素-醛甾酮系統(RAAS)相關之全身性疾病。
在本發明之實施例前，應注意，除非上下文中另有明確 規定，否則本文及隨附申請專利範圍中所用單數形式"一(a, an)"及"該(the)"包括複數指示物。因此，舉例而言，提及"一製備物"時係包括複數個該製備物，提及"載劑"係指彼等熟諳此項技術者所習知之一或多種載劑及其等效物，及諸如此類。除非另有說明，否則本文所用全部技術及科學術語具與熟習本發明所屬技術的人員通常所理解意義相同之意義。除非另有說明或熟諳此項技術者所另外習知，否則所有給定範圍及值可改變1至5%，故，說明書中省略術語"約"。儘管任何類似或等同於彼等本文所述之方法及材料者可用於本發明之實踐或測試中，但目前所述係較佳方法、裝置及材料。所有本文提及之公開案皆以引用的方式併入本文中以闡述及揭示如可與本發明一起使用之公開案中所報導之物質、賦形劑、載劑及方法。絕不能由於此揭示內容為先前發明而理解為承認本發明無權先於此揭示內容。
藉由說明書及申請專利範圍中所描述之實施例可達成上述技術難題之解決方案。
迄今為止，血管緊張素II受體1拮抗劑(沙坦)在貓中之用途未針對任何適應症進行闡述。血管緊張素II受體1之阻斷係一治療概念，其不同於如自ACE抑制劑所知之血管緊張素轉化酶的阻斷。受體阻斷在RAAS系統之生理級聯中更具特異性且更完全且進一步處於其下游。本發明基於以下多種意想不到的發現：吾人驚奇地發現貓對藥效動力學有效劑量之沙坦具有耐 受性。在非糖尿病之開放性研究中，比較患有蛋白尿腎病之人類高血壓患者中低劑量(80毫克，每日一次)及高劑量(80毫克，每日兩次)替米沙坦(telmisartan)對腎臟預後之影響。該結果強化了藉由每日160毫克之高劑量可達成更有效之RAAS抑制的概念。該劑量對應於約2800±2400奈克/毫升(Cmax±SD)之血漿水平，該水平高於諸如狗及大鼠等動物之毒性研究中的無效劑量(Investigator broschure 1994，資料歸檔)。因此，吾人預期每日約2至3毫克/公斤體重之所得劑量在貓中係有毒的。試驗性毒性研究已令人驚奇地顯示該劑量(高達3毫克/公斤)在貓中耐受性良好。
此外，吾人發現沙坦亦可在貓中有效阻斷血管緊張素II受體1。由於其在貓中之絕對生物利用度極低且與人類相比其在貓中之平均停留時間及血漿半衰期相當短，故此發現更加出人意料。經計算口服生物利用度與人類相比較為33.6%。平均tmax 口服為0.44小時且Cmax 口服為138.1奈克/毫升。平均t1/2 口服為2.17小時。經計算平均AUC→～口服為150(奈克×小時/毫升)，且平均V/f口服為20.4公升/公斤。經計算平均AUC→～靜脈內為385(奈克×小時/毫升)。平均t1/2 靜脈內為2.25小時且平均V/f口服為8.8公升/公斤。根據此新產生之資訊可推斷，沙坦(較佳為替米沙坦)可用於治療貓之全身性疾病，較佳治療慢性腎病(例如包括慢性腎功能不全之慢性腎衰竭)。
因此，根據一實施例，本發明係關於一種用於預防或治療貓之全身性疾病之方法，其中該方法包括投與治療有效量之血管緊張素II受體1 (AT-1)拮抗劑(沙坦)給需要該治療之貓。
本文所用術語"全身性疾病"意指(但不限於)心血管疾病(例如擴張型心肌病症(DCM)、二尖瓣閉鎖不全(MI)、肥大性心肌病症(HCM)；及其他後天性或先天性心臟病(例如，心肺疾病))、全身性高血壓、慢性腎衰竭及其他血管疾病或代謝病症(例如糖尿病)。因此，根據本發明之另一態樣，本發明係關於一種藉由投與治療有效量之該血管緊張素II受體1 (AT-1)拮抗劑(沙坦)給貓來預防或治療貓之全身性疾病的方法，其中該全身性疾病係選自心血管疾病(例如擴張型心肌病症(DCM)、二尖瓣閉鎖不全(MI)、肥大性心肌病症(HCM)、及其他後天性或先天性心臟病)、全身性高血壓、慢性腎衰竭及其他血管疾病、代謝病症(例如糖尿病)之群組。
已知在人類中血管緊張素II受體1 (AT1)拮抗劑(沙坦)可顯著降低糖尿病及非糖尿病患者，甚至彼等患有輕度至中 度慢性腎衰竭(CRF)患者之蛋白尿。此外，有公開的證據證明AT1受體拮抗劑有效用於治療II型糖尿病性腎病(Cupisti A等人，2003, Biomed Pharmacother; 57 (3-4):169-172; Rysava R等人，2005, Press Monit; (10(4):207-213; WO 92/10182 )。據報導，在貓中腎小管間質性腎炎係CRF所發現之首要致病因素(>70%)，而與貓相比，人類及狗中腎小球性腎病係更突出因素。腎小球損傷在狗及人類中更常見，且因此由腎小球選擇透過性損失引起的中度至明顯蛋白尿之臨床結果在狗及人類中更為普遍。如在貓中所見的腎小管間質性腎炎顯示較低蛋白尿。蛋白尿被視作患有自發性腎病之人類及狗中疾病進展之重要預報因子，且蛋白尿之降低與臨床試驗中預後之改善相關，該臨床試驗用以顯示在患有腎病之人類中ACE或ARBs阻斷RAAS之腎臟保護作用(karalliede & Viberti, J Human Hypertension 2006 )。由於在貓中因源於腎小管間質性腎炎之CRF引起蛋白尿較少這一事實，所以吾人認為在此物種中蛋白尿之降低在延緩CRF進展中作為腎臟保護作用不太重要。然而，在臨床領域試驗中，已經報導蛋白尿(以UPC測定)與患有CRF之貓的存活率之間的獨立性及顯著相關性。令人驚奇地是，即使在僅有少量蛋白尿(根據IRIS，UPC<0.25)之氮質血症的貓中，該相關性亦明顯(Syme, Elliot 2006, J Vet Intern Med, 20, 528-535 )。
因此，根據一較佳實施例，該全身性疾病為慢性腎病，較佳為慢性腎衰竭，例如，如表2中所定義之II至IV期。
諸如慢性腎衰竭等腎功能降低之診斷係基於排除腎前性及腎後性起因及標準血液標記(例如血漿或血清中之尿素及肌酸酐)。該等參數之異常濃度稱為氮質血症。腎功能降低之標準尿標記包括尿比重、蛋白尿及其他標記(Polzin DJ, Osborne CA, Ross S, 2005: Chronic Kidney Disease, In: Ettinger SJ, Feldman EC (ed.)Textbook of Veterinary Internal Medicine第6版，W.B. Saunders Company, Philadelphia, USA )。The international renal interest society (IRIS)已提出一基於氮質血症來定義CRF患者之分期系統(Polzin DJ, 2006: Treating feline kidney disease: an evidence-based approach, Proceedings of The North American Veterinary Conference )。用於分期之主要類別為血漿肌酸酐[毫克/分升]，其由與各期獨立之兩子類別尿蛋白：肌酸酐之比率(UPC)及血壓[mmHg]來完成。使用該應用系統，可沿進行性腎病之事件鏈將貓科動物患者分期。
因此，根據另一實施例，本發明係關於一種用於預防或治療貓之慢性腎衰竭之方法，其中該方法包括投與治療有 效量之血管緊張素II受體1 (AT-1)拮抗劑(沙坦)給該需要該治療之貓且其中該慢性腎衰竭由表2中所列之任一臨床表現或其任何組合來表徵。舉例而言，本發明係關於一種用於預防或治療具有1.6(毫克/分升血液)之血漿肌胺酸、及/或具有0.2之蛋白尿(子類別UPC)的貓之方法，其中該方法包括投與治療有效量之血管緊張素II受體1 (AT-1)拮抗劑(沙坦)給該需要該治療之貓。
血管緊張素II受體拮抗劑之全面性列表可於WO 92/10182之第2至22頁及WO 95/26188之第7至18頁中發現，所有該等專利皆以引用方式併入本文中。血管緊張素II受體拮抗劑尤其闡述於歐洲專利第EP-A-253310號、歐洲專利第EP-A-323841號、歐洲專利第EP-A-324377號、歐洲專利第EP-A-420237號、歐洲專利第EP-A-443983號、歐洲專利第EP-A-459136號、歐洲專利第EP-A-475206號、歐洲專利第EP-A-502314號、歐洲專利第EP-A-504888號、歐洲專利第EP-A-514198號、WO 91/14679、WO 93/20816、WO 02/092081、美國專利第4,355,040號、美國專利第4,880,804號及美國專利第6,028,091號中。經常提及之形式係沙坦，例如坎地沙坦(candesartan)、依普羅沙坦(eprosartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、洛沙坦(losartan)、奧美沙坦(olmesartan)、他索沙坦(tasosartan)、替米沙坦(telmisartan)或纈沙坦(valsartan)。彼等本發明特別佳者係厄貝沙坦、洛沙坦及替米沙坦。所有該等沙坦或其醫藥上之鹽或多晶物已為熟諳此項技術者所熟知，且其用途在本 發明之意義內。
因此本發明係關於一種用於預防或治療患有全身性疾病、較佳患有慢性腎病(例如慢性腎衰竭)之貓的方法，其中該方法包括投與治療有效量之血管緊張素II受體1 (AT-1)拮抗劑(沙坦)給該需要該治療之貓且其中該血管緊張素II受體1 (AT-1)拮抗劑(沙坦)選自由坎地沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、洛沙坦、奧美沙坦、他索沙坦、替米沙坦或纈沙坦組成之群，較佳選自由厄貝沙坦、洛沙坦及替米沙坦組成之群。
如歐洲專利第EP-A-502314號中所揭示，替米沙坦係為治療高血壓及其他醫學適應症而開發的血管緊張素II受體拮抗劑。其化學名稱為4'-[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基甲基]-聯苯-2-甲酸，其具有下述結構：
替米沙坦已以商品名Micardis® (Boehringer Ingelheim, Germany)在市場上出售以用於人類之治療/預防。如WO 00/43370、美國專利第6,358,986號及美國專利第6,410,742號中所揭示，其以兩種多晶型存在。替米沙坦之鈉鹽及其 溶劑合物、水合物、及半水合物揭示於WO 03/037876中。
因此，根據又一實施例，本發明係關於一種用於預防或治療貓之全身性疾病、較佳慢性腎病(例如慢性腎衰竭)之方法，其中該方法包括投與治療有效量之替米沙坦或其醫藥上可接受之鹽、較佳如上文所述之替米沙坦。該替米沙坦更佳為Micardis® 。
如上文所述，吾人驚奇地發現使用替米沙坦可有效抑制貓中之血管緊張素II受體壓力反應。另外，吾人亦驚奇地發現低於0.05毫克替米沙坦/公斤貓體重之劑量在大多數受試貓中可抑制約75%血壓反應。此外，已建立在實驗室貓中進行之研究來研究投與替米沙坦之前及之後血管緊張素II誘導舒張壓升高。建立該測試以評估沙坦(尤其替米沙坦)在貓中之效力及作用持續時間。最後口服投藥後約24小時，當目標劑量之替米沙坦與安慰劑相比較時，舒張壓對增加血管緊張素II靜脈內劑量之反應顯著降低。因此可推斷，在貓中每日投與一次目標劑量雖然消除半衰期及生物利用度不足，但能展示出預期藥物動力學作用及持續時間。
因此，根據另一態樣，本發明係關於一種用於預防或治療貓之全身性疾病、較佳慢性腎病(例如慢性腎衰竭)之方法，其中該方法包括投與治療有效量之血管緊張素II受體1 (AT-1)拮抗劑(沙坦)、較佳替米沙坦或其醫藥上可接受之鹽給該需要該治療的貓，其中該血管緊張素II受體1 (AT-1)拮抗劑之治療有效量為約0.01至約10毫克/公斤體重。該血 管緊張素II受體1 (AT-1)拮抗劑之該治療有效量較佳為約0.05至約8毫克/公斤體重，甚至更佳為約0.1至約5毫克/公斤體重，甚至更佳為約0.2至約4毫克/公斤體重，甚至更佳為約0.3至約3毫克/公斤體重，甚至更佳為約0.4至約2.5毫克/公斤體重，甚至更佳為約0.5至約2毫克/公斤體重，最佳為約0.75至約1.5毫克/公斤體重。因此，該血管緊張素II受體1 (AT-1)拮抗劑之該治療有效量為(例如)0.01、0.02、0.03、…0.08、0.09、0.1等；0.11、0.12、0.13、…0.18、0.19、0.2等；0.21、0.22、0.23、…0.28、0.29、0.3等…；0.81、0.82、0.83、…0.88、0.89、0.9等；0.91、0.92、0.93、…0.98、0.99、1.0等；1.01、1.02、1.03、…1.08、1.09、1.1等；…1.2、1.3、…1.8、1.9、2.0等；2.1、2.2、2.3、…2.8、2.9、3.0等；…；8.1、8.2、8.3、…8.8、8.9、9.0等；9.1、9.2、9.3、…9.8、9.9、10毫克/公斤體重。血管緊張素II受體1 (AT-1)拮抗劑(較佳替米沙坦)可以如上所述之劑量一天投與一次、兩次或三次。
在血管緊張素II受體1 (AT-1)拮抗劑藉由非經腸途徑投與之情況下，該血管緊張素II受體1 (AT-1)拮抗劑(較佳替米沙坦)係以約0.01至約4毫克/公斤體重之劑量投與。該血管緊張素II受體1 (AT-1)拮抗劑之該治療有效量較佳為約0.05至約3毫克/公斤體重，甚至更佳為約0.1至約2.5毫克/公斤體重，甚至更佳為約0.15至約2.0毫克/公斤體重，甚至更佳為約0.2至約1.5毫克/公斤體重，最佳為約0.25至約 1.25毫克/公斤體重。因此，該血管緊張素II受體1 (AT-1)拮抗劑之該治療有效量為(例如)0.01、0.02、0.03、…0.08、0.09、0.1等；0.11、0.12、0.13、…0.18、0.19、0.2等；0.21、0.22、0.23、…0.28、0.29、0.3等…；0.81、0.82、0.83、…0.88、0.89、0.9等；0.91、0.92、0.93、…0.98、0.99、1.0等；1.01、1.02、1.03、…1.08、1.09、1.1等；…1.1、1.2、1.3、…1.8、1.9、2.0等；2.1、2.2、2.3、…2.8、2.9、3.0等；3.1、3.2、3.3、…3.8、3.9、4毫克/公斤體重。血管緊張素II受體1 (AT-1)拮抗劑(較佳替米沙坦)可以如上所述之劑量一天投與一次、兩次或三次。
在血管緊張素II受體1 (AT-1)拮抗劑(較佳替米沙坦)藉由口服、經直腸、經鼻或吸入途徑投與之情況下，約0.03至約10毫克/公斤體重之劑量較佳。該血管緊張素II受體1 (AT-1)拮抗劑之該治療有效量較佳為約0.10至約8毫克/公斤體重，甚至更佳為約0.20至約7.5毫克/公斤體重，甚至更佳為約0.25至約7.0毫克/公斤體重，甚至更佳為約0.25至約6.0毫克/公斤體重，最佳為約0.25至約5毫克/公斤體重。因此，該血管緊張素II受體1 (AT-1)拮抗劑之該治療有效量為(例如)0.03、0.04、0.05、…0.08、0.09、0.1等；0.11、0.12、0.13、…0.18、0.19、0.2等；0.21、0.22、0.23、…0.28、0.29、0.3等…；0.81、0.82、0.83、…0.88、0.89、0.9等；0.91、0.92、0.93、…0.98、0.99、1.0等；1.01、1.02、1.03、…1.08、1.09、1.1等；…1.1、1.2、1.3、…1.8、1.9、2.0等；2.1、2.2、2.3、…2.8、2.9、3.0 等；…；8.1、8.2、8.3、…8.8、8.9、9.0等；9.1、9.2、9.3、…9.8、9.9、10毫克/公斤體重。替米沙坦可以如上所述之劑量一天投與一次、兩次或三次。
根據本發明另一態樣，本發明係關於一種用於預防或治療貓之全身性疾病、較佳慢性腎病(例如慢性腎衰竭)之方法，其中該方法包括向該需要該治療之貓投與治療有效量之血管緊張素II受體1 (AT-1)拮抗劑(沙坦)、較佳替米沙坦或其醫藥上可接受之鹽，其中該治療有效量之該血管緊張素II受體1 (AT-1)拮抗劑以產生至少0.025毫克/公斤體重(bw)之累積靜脈內濃度之治療有效量投與。該血管緊張素II受體1 (AT-1)拮抗劑(沙坦)(較佳替米沙坦)較佳以至少0.05毫克/公斤體重、更佳0.1毫克/公斤體重、甚至更佳0.15毫克/公斤體重、甚至更佳0.2毫克/公斤體重、甚至更佳0.25毫克/公斤體重、甚至更佳0.40毫克/公斤體重、甚至更佳0.5毫克/公斤體重、甚至更佳0.75毫克/公斤體重、甚至更佳1毫克/公斤體重之累積靜脈內濃度投與。約1毫克/公斤體重之累積靜脈內濃度上限耐受性良好，然而，高達5、4、3及2毫克/公斤體重之累積靜脈內濃度以及該血管緊張素II受體1 (AT-1)拮抗劑(沙坦)之任何更高無毒之累積靜脈內濃度亦屬於本發明之範疇。熟諳此項技術者根據本發明所給出教示能夠藉由標準技術來估計該無毒性累積靜脈內濃度之上限。
視情況，該血管緊張素II受體1 (AT-1)拮抗劑(沙坦)(較佳替米沙坦)可與其他藥劑組合投與。該等其他藥劑係(例 如)Ca-通道阻斷劑(例如胺氯地平(Amlodipine))、β-阻斷劑(例如阿替洛爾(Atenolol)、卡維地洛(Carvediol))、強心性-Ca-增敏劑(例如，匹莫苯坦(Pimobendan)、左西孟旦(Levosimendan))、選擇性If-電流抑制劑(即，西洛雷定(Cilobradine)、伊伐佈雷定(Ivabradine))、ACE抑制劑(例如，雷米普利(ramipril)、貝那普利(benazepril)、依那普利(enalapril))；減肥藥(例如安非他命(amphetamine)衍生物、西布曲明(Sibutramine)、奧利司他(Orlistat)、利莫那班(Rimonabat))及諸如此類。因此，根據另一態樣，本發明係關於一種用於預防或治療貓之全身性疾病、較佳為慢性腎病(例如慢性腎衰竭)之方法，其中該方法包括將治療有效量之血管緊張素II受體1 (AT-1)拮抗劑(沙坦)、較佳替米沙坦或其醫藥上可接受之鹽連同其他活性物質一起投與給該需要該治療之貓，其中該其他活性物質係Ca-通道阻斷劑(例如胺氯地平)、β-阻斷劑(例如阿替洛爾、卡維地洛)、強心性-Ca-增敏劑(例如匹莫苯坦、左西孟旦)、選擇性If-電流抑制劑(即，西洛雷定、伊伐佈雷定)、ACE抑制劑(例如，雷米普利、貝那普利、依那普利)；減肥藥(例如安非他命衍生物、西布曲明、奧利司他、利莫那班)及諸如此類。
替米沙坦及其他活性化合物可以多種不同劑型口服投與，即，其可與多種醫藥上可接受之惰性載劑一起調配成錠劑、膠囊、菱形錠劑、口含錠、硬糖、粉劑、噴霧劑、水性懸浮液、酏劑、糖漿、及諸如此類形式。該等載劑包 括固態稀釋劑或填充劑、無菌水性介質及各種無毒有機溶劑。此外，該等口服醫藥調配物可適當藉助出於增甜及/或矯味之目的通常採用之各種藥劑類型來增甜及/或矯味。通常，本發明之化合物以介於總組合物重量的約0.5%至約90%之間之濃度水平存在於該等口服劑型中，該等量足以提供預期單位劑量。其他適於本發明化合物之劑型包括彼等熟習此項技術者所熟知之受控釋放調配物及裝置。
就口服投與之目的而言，含有各種賦形劑(例如檸檬酸鈉、碳酸鈣及磷酸鈣)之錠劑可與各種崩解劑(例如澱粉且較佳馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸及某些複合矽酸鹽)連同黏結劑(例如聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖、明膠及阿拉伯膠)一起使用。另外，諸如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉及滑石粉或類似類型之組合物等潤滑劑亦可作為填充劑用於包括乳糖(lactose或milk sugar)及高分子量聚乙二醇之軟質及硬質填充膠囊中。當期望口服投與水性懸浮液及/或酏劑時，其中之實質活性成份可與各種甜味劑或矯味劑、著色物質或染料及(若期望如此)乳化劑及/或水、乙醇、丙二醇、甘油及其各種類似組合來組合。
就非經腸投與之目的而言，可採用該等化合物於芝麻油或花生油或於水性丙二醇中之溶液，以及相應的醫藥上可接受之鹽的無菌水溶液。若需要，該等水溶液應經適當緩衝，且液體稀釋劑應使用足量鹽水或葡萄糖調節為等滲。該等特定水溶液尤其適於靜脈內、肌內及皮下注射之目的。就此而言，所用之無菌水性介質可藉由熟諳此項技術 者所熟知之標準技術容易地獲得。舉例而言，通常將蒸餾水用作液體稀釋劑並使最終製備物穿過適宜細菌過濾器，例如燒結玻璃過濾器或矽藻土或素瓷過濾器。該類型之較佳過濾器包括伯氏(Berkefeld)、張百倫氏(Chamberland)及石棉板金屬賽氏(Asbestos Disk-Metal Seitz)過濾器，其中流體藉助一抽吸幫浦吸入無菌容器中。該等可注入溶液之整個製備過程中應採取該等必需步驟以確保最終產物在無菌條件下獲得。
就經皮投與之目的而言，該(等)特定化合物之劑型可包括(例如)溶液、洗液、軟膏、乳霜、凝膠、栓劑、以限定速率持續釋放之調配物且為此裝置。此等劑型包含該(等)特定化合物且可包含乙醇、水、滲透增強劑及惰性載劑，例如凝膠生成材料、礦物油、乳化劑、苯甲醇及諸如此類。
活性物質之該等預調配組合通常與一或多種以下調配物佐劑一起納入諸如素錠或包衣錠劑、膠囊、粉劑、懸浮液或栓劑等習用蓋侖(galenic)製劑中：例如甘露醇、山梨醇、木糖醇、蔗糖、碳酸鈣、磷酸鈣、乳糖、交聯羧甲基纖維素鈉鹽(羧甲基醚纖維素鈉鹽，經交聯)、交聯聚維酮、羥基乙酸澱粉鈉、羥丙基纖維素(低取代)、玉米澱粉、聚乙烯基吡咯啶酮、乙烯基吡咯啶酮與其他乙烯基衍生物之共聚物(共聚維酮)、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素或澱粉、硬脂酸鎂、硬脂基富馬酸鈉、滑石粉、羧甲基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、聚乙酸 乙烯酯、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨醇、水/聚乙二醇、丙二醇、十六烷基硬脂醇、羧甲基纖維素或脂肪物質(例如，硬脂肪)或其適當混合物。
舉例而言，錠劑可藉由混合該(等)活性物質與一或多種賦形劑並隨後將其壓縮來獲得。該等錠劑亦可由若干層構成。賦形劑之實例係‧惰性稀釋劑，例如甘露醇、山梨醇、木糖醇、蔗糖、碳酸鈣、磷酸鈣及乳糖；‧崩解劑，例如交聯羧甲基纖維素鈉鹽(羧甲基醚纖維素鈉鹽，經交聯)、交聯聚維酮、羥基乙酸澱粉鈉、羥丙基纖維素(低取代)及玉米澱粉；‧黏結劑，例如聚乙烯基吡咯啶酮、乙烯基吡咯啶酮與其他乙烯基衍生物之共聚物(共聚維酮)、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素或澱粉；‧潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂基富馬酸鈉及滑石粉；‧達成延遲釋放之藥劑，例如羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素及聚乙酸乙烯酯；及‧醫藥上允許之著色劑，諸如有色氧化鐵。
此外，若替米沙坦與其他用於預防或治療全身性疾病，較佳慢性腎病(例如貓之慢性腎衰竭)之藥物組合使用，則本發明之醫藥組合物可係包括下列部件之套組：(a)第一容器，其包含一包括治療有效量之替米沙坦或其生理上可接受之鹽及一或多種醫藥上可接受之稀釋劑及/或載劑之醫藥組合物；及 (b)第二容器，其包含另一用於預防或治療全身性疾病(較佳慢性腎衰竭)之藥物、或其生理上可接受之鹽及一或多種醫藥上可接受之稀釋劑及/或載劑。
較佳之部件套組在第二容器中包含一或多種Ca-通道阻斷劑(例如胺氯地平)、β-阻斷劑(例如阿替洛爾、卡維地洛)、強心性-Ca-增敏劑(例如匹莫苯坦、左西孟旦)、選擇性If-電流抑制劑(即，西洛雷定、伊伐佈雷定)、ACE抑制劑(例如，雷米普利、貝那普利、依那普利)；減肥藥(例如安非他命衍生物、西布曲明、奧利司他、利莫那班)及諸如此類。
根據另一態樣，本發明亦係關於血管緊張素II受體1 (AT-1)拮抗劑(沙坦)(較佳替米沙坦)用於製造醫藥組合物之用途，該醫藥組合物包含治療有效量的該血管緊張素II受體1 (AT-1)拮抗劑用於治療貓之全身性疾病。
該全身性疾病較佳選自心血管疾病(例如擴張型心肌病症(DCM)、二尖瓣閉鎖不全(MI)、肥大性心肌病症(HCM)及其他後天性或先天性心臟病)、全身性高血壓、慢性腎病及其他血管疾病、如糖尿病等代謝病症之群組。如上所述，慢性腎病(較佳慢性腎衰竭)最佳。
較佳之沙坦為彼等上述以實例性方式所提及者。最佳係使用替米沙坦或其任一醫藥上可接受之鹽，例如Micardis®。可用於本發明之較佳劑量係彼等如上文所提及者。較佳投與途徑為口服、含服、非經腸、經鼻、經直腸或局部，其中口服投與最佳。非經腸投與可包括皮下、 靜脈內、肌內及胸骨內注射及輸注技術。
實例
下述實例用於進一步闡述本發明；但不應將該等實例理解為限制本文所揭示之本發明範圍。
實例1：
該探索性研究之目的係研究單次口服或靜脈內投與替米沙坦後其在雄性及雌性貓之血漿中之藥物動力學特性及絕對生物利用度。
該研究使用四隻臨床健康之雄性及雌性國內短毛貓(HsdCpb: CADS)，其體重在2.6-4.2公斤之範圍內。將該等動物隨機分成2組，每組2隻動物。該研究設計成2×2交叉試驗(即，兩個時期，第1及15天)，其中測試物品替米沙坦係以1毫克/公斤體重之劑量藉由單次口服或靜脈內投與來給與。
在每次處理後0小時(即，處理前)、5(僅靜脈內注射後)、15、30及60分鐘及2、4、8、24、72及96小時時抽取血樣。臨床觀察亦在該等時間點實施。將血漿樣品送至分析實驗室並使用有效方法於此處進行分析。對每一動物中所量測之血漿濃度進行各種藥物動力學計算。
該研究之結果可總結如下：在整個研究過程期間未注意到特異性臨床體徵。
替米沙坦之藥物動力學分析揭示出如下結果：
絕對生物利用度之點估計對於AUC 0→t為0.316且對於AUC 0→∞為0.336，同時各自的95%置信區間為0.086-1.165及0.090-1.245。個體數據顯示101號動物之生物利用度(即，對於AUC 0→∞為0.116)與其他動物(即，0.387-0.582)相比明顯較低。
該測試物品替米沙坦以1毫克/公斤體重之劑量單次口服或靜脈內投與後耐受性良好。
直至口服投與替米沙坦後15-30分鐘平均血漿濃度才升高，且之後快速降低。在兩種途徑(口服及靜脈內)後24小時，不能計量血漿濃度。
發現口服投與後絕對生物利用度為33%。
實例2
該研究之目的係研究在投與血管緊張素II後增加替米沙坦之靜脈內劑量對經麻醉貓血壓反應的影響。該研究最初預期之終點係尋找抑制90%血管緊張素血壓反應之替米沙坦劑量。
該研究使用四隻臨床健康之成年雄性及雌性國內短毛貓 (HsdCpb: CADS)，其體重在2.5-3.5公斤之範圍內。用戊巴比妥鈉麻醉該等動物且藉由持續輸注經稀釋麻醉劑來維持麻醉。將一導管插入頸動脈並連接至壓力傳感器用以記錄動脈壓。將另一導管插入股靜脈內用以投與血管緊張素II(A2)或測試物品替米沙坦。按下文所述以離散間隔記錄並分析頸動脈中之收縮壓及舒張壓[mmHg]。
首先，每5分鐘記錄6次舒張壓。將該等6次量測之平均值定為基線血壓。然後在10分鐘之間隔內以0.1微克/公斤之劑量投與兩次A2濃注。將自第二次A2-濃注獲得之舒張壓相對於基線血壓之最大增加作為對照血管緊張素II-血壓反應(即，基準值)。
獲得基準值後5分鐘，投與第一次替米沙坦注射。30分鐘後記錄舒張壓，隨後立即以0.1微克/公斤之劑量濃注A2，並獲得舒張壓之最大增加。如此重複該程序直至達到實驗之預期終點(即，A2-壓力反應10%之對照A2-壓力反應，其對應於90%抑制)。在實驗過程期間，已顯示為增加效果需在單一時間點增加替米沙坦之劑量。此外，既使在上述若干連續步驟之後，4隻動物中的3隻不能達到90%抑制之終點，所以該實驗在該等個別動物達到終點之前結束。在實驗結束時，用超劑量之戊巴比妥鈉對該等經麻醉之動物實施無痛處死。
該研究之結果可總結如下(參見圖1)： 個體動物之平均基線舒張壓在82-99 mmHg之範圍內且對照血管緊張素II-血壓反應介於34與63 mmHg之間 用替米沙坦處理後，反應模式在3隻動物(即，102、151、152號動物)中類似。在該等動物中，相對於對照血管緊張素II-血壓反應血壓增加的最大抑制為約80-95%，相比之下101號動物中為50%抑制。
然而，在該動物中測試物品之最終累積劑量僅有0.1毫克/公斤，而在其他動物中此劑量介於0.34與0.4毫克/公斤範圍內。
在101號動物中，在0.05毫克/公斤之積累劑量時達成50%抑制之最大效果。在102及152號動物中，分別在0.04與0.02毫克/公斤之第一次劑量後即達成73%抑制。在151號動物中，在0.04毫克/公斤之積累劑量時達成73%之相同抑制。在所有4隻動物中，進一步逐漸增加劑量並未產生與劑量增加適當相關之顯著更高的效果。
總之，在投與血管緊張素II後逐漸增加測試物品替米沙坦之靜脈內劑量抑制經麻醉貓的舒張壓增加。
4隻動物中的3隻在0.04毫克/公斤之累積劑量時出現73%之抑制。在一隻動物中，在0.05毫克/公斤之累積劑量時觀察到50%之最大抑制。在所有4隻動物中，進一步的劑量增加並未產生一適當之劑量反應關係。
實例3：
此盲態對照之隨機探索性研究的目的係研究在雄性及雌性貓中四周內重複口服投與替米沙坦後之安全性。
此研究使用12隻臨床健康約1歲的雄性及雌性國內短毛貓(HsdCpb: CADS)，其體重在2.5-5.1公斤之範圍內。將該 等動物分成3組，每組4隻動物。在第0至27天，用測試物品替米沙坦或對照物品(即，安慰劑)處理所有動物，一天處理一次。將測試/對照物品以0.0(安慰劑；I組)、1(II組)及3(III組)毫克替米沙坦/公斤體重之三種不同劑量水平口服投與。為達成盲態研究，除動物編號以外，其他裝有測試/對照物品的瓶子看起來相同。
在第-1天(即，第一次處理之前)，自該等動物中收集用於血液學及臨床化學之血樣且在第3、7、14、28天再次收集。每週量測體重並於第-1、14、21及28天記錄心電圖。於第-1、7、14、22及28天實施包括直腸溫度及呼吸率測定之詳細身體檢查。自處理前開始直至屍體剖檢，每週有5天時間測定收縮壓(每日一次)及心率(每日兩次)。在整個處理過程之各個時間點使用評分系統對所投與物品之適口性進行評估。在該研究的第28天，對所有動物進行屍體剖檢且對胃及腎臟實施組織病理學檢查。使用適當統計程序分析相關參數。
該研究之結果可總結如下： 在整個研究時期期間，未觀察到由於用測試物品處理而產生之明顯臨床結果。
儘管未發現顯著差異，但是適口性之評估結果可表明測試物品調配物之適口性稍微降低。然而，在經處理組II及III兩組動物中，適口性明顯較好或可接受。
在研究之所有時間點，身體檢查及ECG檢查皆未揭示出與處理相關之結果。
在研究過程期間，體重、直腸溫度、呼吸率及心率未發現顯著差異。
處理開始後在單一場合，處理組II及III之收縮壓與對照組I相比顯著降低。此外，包括處理前的時間在內發現界線顯著性有差異。自基線之變化揭示處理組與對照組間無顯著差異。然而，平均值隨時間之變化過程可表明，自第20天之後組II及III與組I相比收縮壓有輕微降低之傾向。
研究期間每天的檢查皆未發現處理組與同期對照在包括分類白細胞計數之血液學及臨床化學參數中有與處理相關之差異。尿液分析亦未提供處理作用之證據。
在屍體剖檢期間，動物未顯示出任何特異性發現。
雖然組織病理學檢查揭示出一些胃及腎臟之發現，但是吾人認為並無與處理相關之組織病理學發現。
由於該研究之探索性質，故每一處理組之動物數量相當少。考慮到該事實，本研究之結果可得出下列結論： 可確定包含替米沙坦之測試物品調配物的適口性稍微降低。
平均值隨時間之變化過程可表明，該研究時期快結束時用替米沙坦處理之動物中收縮壓具有輕微降低之傾向。
在四周內以1及3毫克/公斤體重之劑量重複口服投與替米沙坦給貓後，其耐受性良好。
圖1：由血管緊張素II受體1拮抗劑抑制血壓升高。

Claims (8)

  1. 一種血管緊張素II受體1(AT-1)拮抗劑用於製造一醫藥組合物之用途，該醫藥組合物包含治療有效量的該血管緊張素II受體1(AT-1)拮抗劑用於治療貓之慢性腎病，其中該血管緊張素II受體1(AT-1)拮抗劑係沙坦(sartan)。
  2. 如請求項1之用途，其中該沙坦係選自由坎地沙坦(candesartan)、依普羅沙坦(eprosartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、洛沙坦(losartan)、他索沙坦(tasosartan)、替米沙坦(telmisartan)、纈沙坦(valsartan)及其醫藥上可接受之鹽組成之群。
  3. 如請求項2之用途，其中該沙坦係替米沙坦(telmisartan)或其醫藥上可接受之鹽。
  4. 如請求項1至3中任一項之用途，其中該沙坦之治療有效量為約0.01至約5.0毫克/公斤體重。
  5. 如請求項1至3中任一項之用途，其中該醫藥組合物係以約0.01至約1毫克沙坦/公斤體重之劑量藉由非經腸途徑或以約0.03至約5.0毫克沙坦/公斤體重之劑量藉由口服、直腸、經鼻或吸入途徑投與給貓。
  6. 如請求項1至3中任一項之用途，其中該醫藥組合物係以約0.03至約5.0毫克沙坦/公斤體重之劑量藉由口服途徑投與給貓。
  7. 如請求項1至3中任一項之用途，其中該醫藥組合物係以能產生至少約0.025毫克/公斤體重之沙坦的累積靜脈內劑量之治療有效量投與給貓。
  8. 如請求項1至3中任一項之用途，其中該醫藥組合物係以治療有效量一天一次投與給貓。
TW096137618A 2006-10-06 2007-10-05 用於預防或治療貓之全身性疾病之血管緊張素ii受體拮抗劑 TWI415605B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06121905A EP1908469A1 (en) 2006-10-06 2006-10-06 Angiotensin II receptor antagonist for the treatment of systemic diseases in cats

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW200831078A TW200831078A (en) 2008-08-01
TWI415605B true TWI415605B (zh) 2013-11-21

Family

ID=37744125

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW102133689A TWI539950B (zh) 2006-10-06 2007-10-05 用於預防或治療貓之全身性疾病之血管緊張素ii受體拮抗劑
TW096137618A TWI415605B (zh) 2006-10-06 2007-10-05 用於預防或治療貓之全身性疾病之血管緊張素ii受體拮抗劑
TW102114897A TWI539949B (zh) 2006-10-06 2007-10-05 用於預防或治療貓之全身性疾病之血管緊張素ii受體拮抗劑

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW102133689A TWI539950B (zh) 2006-10-06 2007-10-05 用於預防或治療貓之全身性疾病之血管緊張素ii受體拮抗劑

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW102114897A TWI539949B (zh) 2006-10-06 2007-10-05 用於預防或治療貓之全身性疾病之血管緊張素ii受體拮抗劑

Country Status (25)

Country Link
US (5) US8772278B2 (zh)
EP (5) EP1908469A1 (zh)
JP (5) JP5425631B2 (zh)
KR (2) KR101456151B1 (zh)
CN (6) CN114344293B (zh)
AR (1) AR063155A1 (zh)
BR (4) BRPI0718041A2 (zh)
CA (1) CA2665435C (zh)
CL (2) CL2007002897A1 (zh)
CO (1) CO6180425A2 (zh)
CY (2) CY1114266T1 (zh)
DK (4) DK2086535T3 (zh)
ES (4) ES2562182T3 (zh)
HR (1) HRP20130696T1 (zh)
HU (4) HUE027280T2 (zh)
LU (1) LU92282I2 (zh)
MX (4) MX360150B (zh)
NL (1) NL300616I2 (zh)
NZ (3) NZ576109A (zh)
PL (4) PL2420231T3 (zh)
PT (1) PT2086535E (zh)
SI (1) SI2086535T1 (zh)
TW (3) TWI539950B (zh)
WO (1) WO2008040774A2 (zh)
ZA (1) ZA200901218B (zh)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1908469A1 (en) 2006-10-06 2008-04-09 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Angiotensin II receptor antagonist for the treatment of systemic diseases in cats
AR068814A1 (es) * 2007-08-29 2009-12-09 Orion Corp Composicion farmaceutica que comprende levosimendan y un inhibidor de la enzima conversina de la angiotensina (ace), y uso
WO2010097501A2 (en) * 2009-02-26 2010-09-02 Orion Corporation A combination treatment
US8871795B2 (en) 2009-05-20 2014-10-28 Boehringer Ingleheim Vetmedica Gmbh Pharmaceutical oral telmisartan solution
CN102283832B (zh) * 2011-09-09 2013-04-10 南京正宽医药科技有限公司 一种预防或治疗高血压肥胖患者的药物组合物及用途
SG10201703789QA (en) * 2012-05-18 2017-06-29 Luoda Pharma Pty Ltd Liquid formulation
DE102012018903A1 (de) 2012-09-26 2014-03-27 Elisabeth Kurth Brustglocke für die manuelle Laktation von Milch aus der weiblichen Brust
CN105233288A (zh) * 2015-09-28 2016-01-13 青岛云天生物技术有限公司 一种治疗或预防肥胖型高血压的药物组合物及其用途
JP6800633B2 (ja) * 2016-07-04 2020-12-16 株式会社カネカ 非ヒト動物において腎機能の低下を抑制する方法
KR20200026975A (ko) * 2017-07-07 2020-03-11 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 고양이에서 전신 질환의 예방 또는 치료를 위한 안지오텐신 ii 수용체 길항제

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1422153A (zh) * 2000-04-13 2003-06-04 贝林格尔英格海姆法玛公司 采用心动徐缓剂治疗肥大型心肌疾病及新颖药品组合物

Family Cites Families (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1023027B (de) 1953-07-10 1958-01-23 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von Polyendialdehyden
JPS5671074A (en) 1979-11-12 1981-06-13 Takeda Chem Ind Ltd 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative
US4448778A (en) 1981-08-03 1984-05-15 Ici Americas Inc. Maltitol containing gel base systems
CA1334092C (en) 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
CA1338238C (en) 1988-01-07 1996-04-09 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids
US5015651A (en) 1988-01-07 1991-05-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of hypertension with 1,2,4-angiotensin II antagonists
US4880804A (en) 1988-01-07 1989-11-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles
IE70593B1 (en) 1989-09-29 1996-12-11 Eisai Co Ltd Biphenylmethane derivative the use of it and pharmacological compositions containing same
ATE134624T1 (de) 1990-02-19 1996-03-15 Ciba Geigy Ag Acylverbindungen
NZ237476A (en) 1990-03-20 1994-01-26 Sanofi Sa N-substituted heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions.
US5196444A (en) 1990-04-27 1993-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof
IL99246A0 (en) 1990-09-10 1992-07-15 Abbott Lab Angiotensin ii receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them
GB9027210D0 (en) 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
US6028091A (en) 1990-12-14 2000-02-22 Smithkline Beecham Plc Medicament
US5591762A (en) 1991-02-06 1997-01-07 Dr. Karl Thomae Gmbh Benzimidazoles useful as angiotensin-11 antagonists
SI9210098B (sl) 1991-02-06 2000-06-30 Dr. Karl Thomae Benzimidazoli, zdravila, ki te spojine vsebujejo, in postopek za njihovo pripravo
US5196537A (en) 1991-03-21 1993-03-23 G. D. Searle & Co. 5-apylheteroarylalkyl-1,3,5-trisubstituted-1,2,4-triazole compounds for treatment of circulatory disorders
GB9110636D0 (en) 1991-05-16 1991-07-03 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP0872235A1 (en) 1992-04-13 1998-10-21 Zeneca Limited Therapeutic agents
JP3862295B2 (ja) * 1993-09-30 2006-12-27 独立行政法人理化学研究所 抗肥満剤
CA2186606A1 (en) 1994-03-29 1995-10-05 Edward B. Nelson Treatment of atherosclerosis with angiotensin ii receptor blocking imidazoles
EP0820302A1 (en) * 1995-04-07 1998-01-28 Novartis AG Combination compositions containing benazepril or benazeprilat and valsartan
EP0910375B1 (en) * 1996-06-24 2002-05-02 Merck & Co., Inc. A composition of enalapril and losartan
ATE258430T1 (de) 1998-03-04 2004-02-15 Takeda Chemical Industries Ltd Zubereitung mit verzögerter wirkstoffabgabe für aii antagonisten, ihre herstellung und verwendung
JPH11315034A (ja) * 1998-03-04 1999-11-16 Takeda Chem Ind Ltd アンギオテンシンｉｉ拮抗作用を有する化合物の徐放性製剤、その製造法および用途
US6204281B1 (en) * 1998-07-10 2001-03-20 Novartis Ag Method of treatment and pharmaceutical composition
DE19901921C2 (de) 1999-01-19 2001-01-04 Boehringer Ingelheim Pharma Polymorphe von Telmisartan, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels
US6358986B1 (en) 1999-01-19 2002-03-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Polymorphs of telmisartan
AU2001294192A1 (en) * 2000-10-06 2002-04-22 Takeda Chemical Industries Ltd. Solid preparations
US20030073705A1 (en) 2001-05-14 2003-04-17 Shahnaz Shahinfar Method of treatment
CA2456034A1 (en) * 2001-08-03 2003-02-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release medicines
DE10153737A1 (de) 2001-10-31 2003-05-28 Boehringer Ingelheim Pharma Kristallines Natriumsalz des Telmisartans, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels
US6737432B2 (en) 2001-10-31 2004-05-18 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Crystalline form of telmisartan sodium
EP1509248A1 (en) * 2002-05-17 2005-03-02 Novartis AG Combination of angiotensin ii receptor blocker and beta-blocker for secondary prevention of myocardial infarction
US7232828B2 (en) 2002-08-10 2007-06-19 Bethesda Pharmaceuticals, Inc. PPAR Ligands that do not cause fluid retention, edema or congestive heart failure
CA2497048A1 (en) * 2002-08-28 2004-03-11 Curis, Inc. Conjoint administration of morphogens and ace inhibitors in treatment of chronic renal failure
US8980870B2 (en) * 2002-09-24 2015-03-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Solid telmisartan pharmaceutical formulations
DE10244681A1 (de) 2002-09-24 2004-04-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Neue feste Telmisartan enthaltende pharmazeutische Formulierungen und deren Herstellung
DE10335027A1 (de) 2003-07-31 2005-02-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten
WO2005070462A2 (en) * 2004-01-12 2005-08-04 Sepracor, Inc. Compositions comprising (s)-amlodipine and an angiotensin receptor blocker and methods of their use
DE102004008804A1 (de) * 2004-02-20 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Mehrschichttablette
EP1579862A1 (en) * 2004-03-25 2005-09-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of PDE III inhibitors for the reduction of heart size in mammals suffering from heart failure
WO2005123070A1 (en) * 2004-06-09 2005-12-29 Fibrogen, Inc. Dual blockade of renin-angiotensin system reduces connective tissue growth factor levels in diabetic nephropathy
CN1602960A (zh) * 2004-07-23 2005-04-06 海南国栋药物研究所有限公司 一种防治心脑血管病及糖尿病等代谢综合症的复合制剂
CN100364532C (zh) * 2004-09-30 2008-01-30 江苏恒瑞医药股份有限公司 包含氨氯地平和血管紧张素ⅱ受体抑制剂的组合物
ES2452019T5 (es) * 2004-11-05 2021-06-28 Boehringer Ingelheim Int Comprimido bicapa que comprende telmisartán y amlodipino
CN1813707A (zh) * 2004-12-01 2006-08-09 鲁南制药集团股份有限公司 用于治疗高血压的含有单硝酸异山梨酯的药物组合物
US20070026026A1 (en) * 2005-08-01 2007-02-01 David Delmarre Oral liquid losartan compositions
EP1908469A1 (en) 2006-10-06 2008-04-09 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Angiotensin II receptor antagonist for the treatment of systemic diseases in cats
EP1970053A1 (en) 2007-03-14 2008-09-17 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Pharmaceutical composition
US8871795B2 (en) 2009-05-20 2014-10-28 Boehringer Ingleheim Vetmedica Gmbh Pharmaceutical oral telmisartan solution

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1422153A (zh) * 2000-04-13 2003-06-04 贝林格尔英格海姆法玛公司 采用心动徐缓剂治疗肥大型心肌疾病及新颖药品组合物

Also Published As

Publication number Publication date
EP2086535A2 (en) 2009-08-12
EP2420232A2 (en) 2012-02-22
CA2665435A1 (en) 2008-04-10
DK2086535T3 (da) 2013-07-22
JP2017122115A (ja) 2017-07-13
PT2086535E (pt) 2013-08-22
JP2016094436A (ja) 2016-05-26
TWI539949B (zh) 2016-07-01
US20140288138A1 (en) 2014-09-25
US8772278B2 (en) 2014-07-08
PL2420233T3 (pl) 2016-07-29
US20180193317A1 (en) 2018-07-12
TW201332547A (zh) 2013-08-16
BR122013019534A2 (pt) 2015-07-14
AU2007304216A1 (en) 2008-04-10
CY2013037I2 (el) 2015-11-04
NZ597648A (en) 2013-05-31
CN102512678A (zh) 2012-06-27
WO2008040774A2 (en) 2008-04-10
KR20140088601A (ko) 2014-07-10
KR101529541B1 (ko) 2015-06-17
TW201402115A (zh) 2014-01-16
JP6337170B2 (ja) 2018-06-06
EP2420231B1 (en) 2016-01-13
US9949954B2 (en) 2018-04-24
MX360148B (es) 2018-10-24
CN105148272A (zh) 2015-12-16
US9585873B2 (en) 2017-03-07
US20170128423A1 (en) 2017-05-11
CA2665435C (en) 2016-03-29
CN114344293A (zh) 2022-04-15
CL2007002897A1 (es) 2008-03-07
DK2420233T3 (en) 2016-04-11
EP2420231A3 (en) 2012-04-11
BRPI0718041A2 (pt) 2015-05-12
BR122013019533A2 (pt) 2015-07-14
EP2086535B1 (en) 2013-05-22
US10357479B2 (en) 2019-07-23
PL2420232T3 (pl) 2016-06-30
AR063155A1 (es) 2008-12-30
KR20090080954A (ko) 2009-07-27
DK2420231T3 (en) 2016-04-11
JP2010505796A (ja) 2010-02-25
JP6151123B2 (ja) 2017-06-21
LU92282I9 (zh) 2019-01-17
HUS1300062I1 (hu) 2013-11-28
EP2420233B1 (en) 2016-01-13
ES2562182T3 (es) 2016-03-02
SI2086535T1 (sl) 2013-09-30
CN101522191B (zh) 2012-05-16
CN114344293B (zh) 2024-04-19
CY2013037I1 (el) 2015-11-04
EP2420231A2 (en) 2012-02-22
NZ576109A (en) 2012-02-24
ES2565519T3 (es) 2016-04-05
NL300616I2 (zh) 2016-06-01
EP2420233A3 (en) 2012-04-18
CN109125730A (zh) 2019-01-04
US9308197B2 (en) 2016-04-12
AU2007304216B2 (en) 2013-06-13
EP2420232B1 (en) 2016-01-06
DK2420232T3 (en) 2016-03-07
TWI539950B (zh) 2016-07-01
CL2012001349A1 (es) 2012-10-12
NZ609533A (en) 2014-08-29
EP2420232A3 (en) 2012-05-02
EP1908469A1 (en) 2008-04-09
BR122013019535A2 (pt) 2015-07-14
CN101522191A (zh) 2009-09-02
TW200831078A (en) 2008-08-01
MX360147B (es) 2018-10-24
PL2086535T3 (pl) 2013-10-31
US20130190373A1 (en) 2013-07-25
HUS1800044I1 (hu) 2018-12-28
ES2567041T3 (es) 2016-04-19
JP2013216709A (ja) 2013-10-24
KR101456151B1 (ko) 2014-11-04
WO2008040774A3 (en) 2008-07-10
CY1114266T1 (el) 2015-11-04
HRP20130696T1 (hr) 2013-09-30
CO6180425A2 (es) 2010-07-19
JP5425631B2 (ja) 2014-02-26
CN102580095B (zh) 2015-12-09
HUE027280T2 (en) 2016-09-28
US20080146543A1 (en) 2008-06-19
EP2420233A2 (en) 2012-02-22
MX2009002340A (es) 2009-03-23
MX360150B (es) 2018-10-24
JP5899165B2 (ja) 2016-04-06
PL2420231T3 (pl) 2016-07-29
JP2013216708A (ja) 2013-10-24
HUE027399T2 (en) 2016-09-28
LU92282I2 (fr) 2013-11-19
ES2425482T3 (es) 2013-10-15
CN102580095A (zh) 2012-07-18
ZA200901218B (en) 2010-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI415605B (zh) 用於預防或治療貓之全身性疾病之血管緊張素ii受體拮抗劑
AU2007304216B9 (en) Angiotensin II receptor antagonist for the treatment of systemic diseases in cats
AU2013203894B2 (en) Angiotensin II receptor antagonist for the prevention or treatment of systemic diseases in cats