ES2562182T3 - Antagonista del receptor de angiotensina II para el tratamiento de hipertensión en gatos - Google Patents

Abstract

Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista del receptor 1 de angiotensina II (AT-1) para uso como medicamento en el tratamiento de hipertensión en gatos, en donde dicho antagonista del receptor 1 de angiotensina II (AT-1) es un sartán.

Description

imagen1

imagen2

imagen3

imagen4

imagen5

imagen6

5

10

15

20

25

30

35

40

(a)

un primer recipiente que contiene una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de telmisartán o una de sus sales fisiológicamente aceptable y uno o más diluyentes y/o vehículos farmacéuticamente aceptables; y

(b)

un segundo recipiente que contiene otro fármaco utilizado para la profilaxis o tratamiento de una enfermedad sistémica, preferentemente la insuficiencia renal crónica, o una de sus sales fisiológicamente aceptables y uno o más diluyentes y/o vehículos farmacéuticamente aceptables.

Un kit preferido de piezas comprende uno o más bloqueadores del canal del Ca (p. ej. Amlodipina), betabloqueadores (e.g. Atenolol, Carvediol), agentes sensibilizantes cardiotónicos del Ca (p. ej. Pimobendan, Levosimendan), inhibidores actuales If selectivos (es decir, Cilobradina, Ivabradina), inhibidores de ACE (p. ej. ramipril, benazepril, enalapril); fármacos contra la obesidad (tales como los derivados de Anfetamina, Sibutramina, Orlistat, Rimonabat) y similares, en el segundo recipiente.

De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invención también se refiere al uso de un antagonista (sartán) del receptor 1 de angiotensina II (AT-1), preferiblemente de telmisartán para la fabricación de una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho antagonista del receptor 1 de angiotensina II (AT-1) para el tratamiento de hipertensión sistémica en gatos.

Sartanos preferidos son los mencionados a modo de ejemplo anteriormente. La más preferida es la utilización de telmisartán o de cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables, tal como Micardis®. Las dosis preferidas que pueden utilizarse según la invención son las mencionadas anteriormente. Las vías de administración preferidas son la oral, bucal, parenteral, nasal, rectal o tópica, si bien siendo la oral administración la más preferida. La administración parenteral puede comprender inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares e intraesternales y técnicas de infusión.

Ejemplos

Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar adicionalmente la presente invención.

Ejemplo 1

El objetivo de este estudio exploratorio fue investigar el comportamiento farmacocinético en el plasma y la biodisponibilidad absoluta de telmisartán en gatos macho y hembra después de una sola administración oral o intravenosa.

En este estudio se utilizaron cuatro gatos domésticos de pelo corto macho y hembra clínicamente sanos (HsdCpb: CADS) con un intervalo de peso corporal de 2,6 a 4,2 kg. Los animales se asignaron al azar a 2 grupos, 2 animales por grupo. El estudio se diseñó como una prueba de cruzamiento 2x2 (es decir, dos periodos, días 1 y 15) en la que el de la prueba artículo de la prueba telmisartán se administró mediante una sola administración oral o intravenosa a una dosis de 1 mg/kg de peso corporal.

Se extrajeron muestras de sangre a 0 h (es decir, antes del tratamiento), 5 (después de la inyección i. v. solamente), 15, 30 y 60 min así como 2, 4, 8, 24, 72 y 96 h después de cada tratamiento. Se efectuaron también observaciones clínicas en estos puntos de tiempo. Se enviaron muestras de plasma al laboratorio analítico y se analizaron allí utilizando un método normalizado. Las concentraciones en el plasma medidas en cada animal se sometieron a varios cálculos farmacocinéticos.

Los resultados de este estudio pueden resumirse de la manera siguiente:

No se observaron signos clínicos específicos durante el transcurso completo del estudio.

El análisis farmacocinético para telmisartán puso de manifiesto los siguientes resultados:

Vía de administración

Parámetro

oral i .v.

t max [hora]

media 0,438 -

C max [ng/ml]

media 138,10 -

AUC 0 → ∞ [ng.h/ml]

media 150,426 384,751

AUC 0 → ∞ [ng∙h/ml]

media 138,598 375,945

t ½ [hora]

media 2,169 2,252

8 5

10

15

20

25

30

35

40

45

Cl/f o Cl [ml/min∙kg]

media 171,588 45,535

V/f o V [l/kg]

media 20,453 8,856

MRT [hora]

media 1,969 0,789

Los puntos estimados para la biodisponibilidad absoluta fueron 0,316 para AUC 0 → t y 0,336 para AUC 0 → ∞ con intervalos de confianza respectivos al 95% de 0,086 – 1,165 y 0,090 – 1,245. Los datos individuales demostraron que la biodisponibilidad era claramente inferior en el animal nº 101 (es decir, 0,116 para AUC 0 → ∞) en comparación con los demás animales (es decir, 0,387 – 0,582).

El artículo de ensayo telmisartán fue bien tolerado después de una sola administración oral o intravenosa a gatos a una dosis de 1 mg/kg de peso corporal.

Las concentraciones medias en el plasma aumentaron hasta 15 – 30 min después de la administración oral de telmisartán y disminuyeron rápidamente después. No se pudieron encontrar concentraciones cuantificables en el plasma a las 24 h después de ambas vías, oral e intravenosa.

La biodisponibilidad absoluta tras la administración oral se observó que era del 33%.

Ejemplo 2

El objetivo de este estudio fue investigar los efectos de una dosis intravenosa creciente de telmisartán en la respuesta de la presión sanguínea de gatos anestesiados después de la administración de angiotensina II. El punto final del estudio deseado inicialmente era encontrar una dosis de telmisartán que inhiba ≥ 90% de la respuesta de la presión sanguínea a la angiotensina.

En este estudio se utilizaron cuatro gatos domésticos de pelo corto machos y hembras clínicamente sanos (HsdCpb: CADS) con un intervalo de peso corporal de 2,5 a 3,5 kg. Los animales se anestesiaron con pentobarbital sódico y la anestesia se mantuvo mediante infusión continua del anestésico diluido. Se insertó un catéter en una arteria carótida y se conectó a un transductor de presión para el registro de la presión arterial. Se colocó otro catéter en la vena femoral para la administración de angiotensina II (A2) o del artículo de prueba telmisartán. Se registró la presión sanguínea sistólica y diastólica [mm Hg] en la arteria carótida y se analizó a intervalos discretos como se describe a continuación.

En primer lugar, se registró la presión sanguínea diastólica 6 veces cada 5 minutos. La media de estas 6 medidas se fijó según presión sanguínea de referencia. A continuación dos inyecciones a embolada de A2 se administraron a una dosis de 0,1 µg/kg en un intervalo de 10 min. El máximo aumento en la presión sanguínea diastólica obtenido de la segunda embolada de A2 en comparación con la presión sanguínea de referencia se tomó como respuesta a la presión sanguínea de angiotensina II de referencia (es decir, valor de referencia).

Cinco minutos después de obtener el valor de referencia, se administró la primera inyección de telmisartán. Treinta minuto después se registró la presión sanguínea diastólica, seguida inmediatamente de la inyección a emboladas de A2 a una dosis de 0,1 µg/kg y se obtuvo el máximo aumento en la presión sanguínea diastólica. Este procedimiento hubo de repetirse así pues hasta que se alcanzó el punto final deseado del experimento (es decir, respuesta a la presión de A2 ≤ 10% de la respuesta a la presión de A2 de referencia correspondiente a la inhibición ≥ 90%). Durante el transcurso del experimento se ha demostrado que la dosis de telmisartán ha de aumentarse en los puntos de tiempo individuales a fin de aumentar el efecto. Además, el punto final de una inhibición del 90% no pudo alcanzarse en 3 de los 4 animales aún después de varias etapas consecutivas como las descritas anteriormente de modo que el experimento se terminó en estos animales individuales antes. Al final del experimento, se practicó la eutanasia a los animales anestesiados con una sobredosis de pentobarbital sódico.

Los resultados de este estudio pueden resumirse de la manera siguiente (véase la Figura 1):

La presión sanguínea diastólica media de referencia de cada animal varió desde 82 a 99 mm Hg y la respuesta de la presión sanguínea a la angiotensina II de referencia estaba entre 34 y 63 mm Hg.

Tras el tratamiento con telmisartán, el tipo de respuesta fue similar en 3 animales (es decir, los animales nº 102, nº 151 y nº 152). En estos animales la máxima inhibición del aumento de la presión sanguínea en comparación con la respuesta a la presión sanguínea por angiotensina II de referencia fue aproximadamente 80 a 95% en contraste con la inhibición del 50% en el animal nº 101.

Sin embargo, la dosis acumulativa final del artículo de la prueba fue solamente 0,1 mg/kg en este animal mientras que esta dosis varió entre 0,34 y 0,4 mg/kg en los demás animales.

En el animal nº 101 el efecto máximo de la inhibición del 50% se alcanzó a una dosis acumulativa de 0,05 mg/kg. En los animales nº 102 y nº 152 una inhibición del 73% se alcanzó ya tras la 1a dosis de 0,04 y 0,02 mg/kg,

9

imagen7

imagen8

Claims (1)

1. imagen1