EA017715B1 - Способ лечения рака - Google Patents

Abstract

Изобретение представляет способ лечения рака и предраковых состояний у млекопитающих, включая человека, при необходимости такового, который состоит в приеме терапевтически эффективной дозы непептидного агониста рецептора TPO, а именно 3'-{N'-[1-(3,4-диметилфенил)-3-метил-5-оксо-1,5-дигидропиразол-4-илиден]гидразино}-2'-гидроксибифенил-3-карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, такими млекопитающими.

Description

Это изобретение относится к способам лечения рака и предраковых состояний у млекопитающих, включая человека, путем приема непептидных агонистов рецептора тромбопоэтина (ТРО) и фармацевтических композиций, содержащих таковые. Соответственно, способ относится к способам лечения раков и предраковых состояний путем приема 3'-{Ы'-[1-(3,4-диметилфенил)-3-метил-5-оксо-1,5-дигидропиразол4-илиден]гидразино}-2'-гидроксибифенил-3-карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, в частности соли бис-(моноэтаноламина) (здесь и далее соль бис-(моноэтаноламина) - это соединение А и соответствующее бессолевое соединение - соединение В).

Уровень техники

Показано, что тромбопоэтин (ТРО) является главным гуморальным регулятором в ситуациях, связанных с тромбоцитопенией, см., например, Ме(са1Г Ыа1иге. 369:519-520 (1994). В нескольких исследованиях показано, что ТРО повышает количество тромбоцитов, повышает размер тромбоцитов, повышает ассимиляцию изотопов в тромбоциты реципиентных животных. Поскольку тромбоциты необходимы для свертывания крови и при их слишком низкой концентрации пациент может погибнуть от катастрофического кровотечения, полагают, что использование ТРО может улучшить диагностику и лечение разнообразных гематологических нарушений, например болезней, вызванных преимущественно дефектами тромбоцитов. Помимо этого, исследования обеспечили основу для планирования эффективности терапии ТРО при лечении тромбоцитопении, особенно тромбоцитопении, вызванной химиотерапией, лучевой терапией или трансплантацией костного мозга при лечении рака или лимфомы. См., например, МсЭопаИ (1992). Ат. 1. Реб. Нета1о1оду/Опсо1оду. 14: 8-21 (1992).

Медленное восстановление уровня тромбоцитов у пациентов, страдающих тромбоцитопенией, серьезная проблема, которая приводит к поиску низкомолекулярных непептидных агонистов рецептора ТРО, способных усилить регенерацию тромбоцитов (см., например, международную заявку № РСТ/и801/16863, имеющую международную дату подачи 4 мая 2001 г., в которой описано именно соединение В, в примере 3, и использование непептидных агонистов рецептора ТРО в комбинации с другими активными ингредиентами).

Соединение А описано в международной заявке № РСТ/и803/16255, имеющей международную дату подачи 21 мая 2003 г.; в международной публикации \УО 03/098002 с датой международной публикации 4 декабря 2003 г.

Непептидные агонисты рецептора ТРО, включающие соединение А, описаны как средство для лечения дегенеративных болезней/поражений в международной заявке № РСТ/И804/013468, имеющей международную дату подачи 29 апреля 2004 г.; в международной публикации \УО 04/096154 с датой международной публикации 11 ноября 2004 г.

Настоящее изобретение касается новых терапевтических использований известного класса соединений, непептидных агонистов рецептора ТРО.

Сущность изобретения

Данное изобретение относится к способу лечения рака у млекопитающих, включая человека, который содержит прием этими млекопитающими терапевтически эффективных количеств непептидных агонистов рецептора ТРО, а именно 3'-{Ы'-[1-(3,4-диметилфенил)-3-метил-5-оксо-1,5-дигидропиразол-4илиден]гидразино}-2'-гидроксибифенил-3-карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли.

Данное изобретение относится к способу лечения предраковых состояний у млекопитающих, включая человека, который содержит прием этими млекопитающими терапевтически эффективных количеств непептидных агонистов рецептора ТРО, а именно 3'-{Ы'-[1-(3,4-диметилфенил)-3-метил-5-оксо-1,5дигидропиразол-4-илиден]гидразино}-2'-гидроксибифенил-3-карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли.

Непептидными агонистами рецептора ТРО являются соединения формулы (I) к’

где каждый из В, К¹, К² и К³ независимо выбирается из водорода, С1-6алкила, -(СН2)РОК.⁴, -С(О)ОК.⁴, формильной группы, нитрогруппы, цианогруппы, галогена, арила, замещенного арила, замещенного алкила, -8(О)пВ⁴, циклоалкила, -ΝΚ⁵Κ⁶. защищенной ОН-группы, -СОПК⁵В⁶, фосфоновой кислоты, сульфоновой кислоты, фосфиновой кислоты, -8О₂NК⁵К⁶ и гетероциклического метиленового заместителя, как показано в формуле (III)

^ν (III)

- 1 017715 где р=0-6;

п=0-2;

каждый из V, ^, X и Ζ независимо выбирается из О, 8 и ΝΚ¹⁶, К¹⁶ выбирается из водорода, алкила, циклоалкила, С₁-С₁₂-арила, замещенного алкила, замещенного циклоалкила и замещенного С₁-С₁₂-арила;

К⁴ выбирается из водорода, алкила, циклоалкила, С₁-С₁₂-арила, замещенного алкила, замещенного циклоалкила и замещенного С₁-С₁₂-арила;

каждый из К⁵ и К⁶ независимо выбирается из водорода, алкила, замещенного алкила, С_3-6циклоалкила и арила или

К⁵ и К⁶ вместе с атомом азота, с которым они соединены, представляют собой 5-6-членное насыщенное кольцо, содержащее не более одного другого гетероатома, выбранного из кислорода или азота;

т=0-6;

АК является циклическим или полициклическим ароматическим кольцом, содержащим 3-16 атомов углерода и необязательно содержащим один или более гетероатом так, что, если число атомов углерода равняется 3, ароматическое кольцо содержит по меньшей мере два гетероатома, если число атомов углерода равняется 4, ароматическое кольцо содержит по меньшей мере один гетероатом, и необязательно замещенным одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, арила, замещенного циклоалкила, замещенного арила, арилоксигруппы, оксогруппы, гидроксигруппы, алкоксигруппы, циклоалкила, ацилоксигруппы, аминогруппы, Ν-ациламиногруппы, нитрогруппы, цианогруппы, галогена, -С(О)ОК⁴, -С(О)Ж^|0К. -δΐΌ^ΝΕ.¹⁰^¹, -8(О)_пК⁴ и защищенной ОН-группы, где п=0-2;

К⁴ является водородом, алкилом, циклоалкилом, С1-С12-арилом, замещенным алкилом, замещенным циклоалкилом, замещенным С1-С12-арилом и

К¹⁰ и К¹¹ являются независимо водородом, циклоалкилом, С1-С12-арилом, замещенным циклоалкилом, замещенным С^С12-арилом, алкилом или алкилом, замещенным одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкоксигруппы, ацилоксигруппы, арилоксигруппы, аминогруппы, Ν-ациламиногруппы, оксогруппы, гидроксигруппы, -С(О)ОК⁴, -8(О)пК⁴, -С(О)ХК⁴К⁴, -8(О)₂№⁴К⁴, нитрогруппы, цианогруппы, циклоалкила, замещенного циклоалкила, галогена, арила, замещенного арила или защищенной ОН-группы; или

К¹⁰ и К¹¹ вместе с азотом, с которым они соединены, представляют собой 5-6-членное насыщенное кольцо, содержащее не более одного другого гетероатома, выбранного из кислорода или азота,

К⁴ является, как описано выше; и п=0-2;

и/или их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты и сложные эфиры;

так что по меньшей мере один из К, К¹, К² и К³ является замещенной арильной группой или гетероциклическим метиленовым заместителем, как изображено в формуле (III).

Данное изобретение относится к способу лечения рака у млекопитающих, включая человека, который включает прием этими млекопитающими терапевтически эффективных количеств непептидных агонистов рецептора ТРО, в частности 3'-{№-[1-(3,4-диметилфенил)-3-метил-5-оксо-1,5-дигидропиразол-4илиден]гидразино}-2'-гидроксибифенил-3-карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли.

Включенными в настоящее изобретение являются фармацевтические композиции, состоящие из фармацевтического наполнителя и соединений, используемых в способах изобретения.

Краткое описание чертежей

На фиг. 1 показана реакция ш νίίτο ССКР-СЕМ-клеток Т-лимфобластного лейкоза на соединение А.

На фиг. 2 показана реакция ш νίίτο К562-клеток хронического миелолейкоза на соединение А.

На фиг. 3 показана реакция ш νίίτο МОЬТ-4-клеток острого Т-лимфобластного лейкоза на соединение А.

На фиг. 4 показана реакция ш νίίτο КРМ1-8226-клеток плазмоцитомы на соединение А.

На фиг. 5 показана реакция ш νίίτο 8К-клеток иммунобластного крупноклеточного лейкоза на соединение А.

Подробное описание изобретения

Данное изобретение относится к способам лечения рака и предраковых состояний у млекопитающих, включая человека, которые включают прием этими млекопитающими терапевтически эффективных количеств непептидных агонистов рецептора ТРО, включая соединения формулы (I), как описано выше.

Соответственно, изобретение относится к способу лечения рака у млекопитающих, включая человека, где рак выбран из мозга (глиомы), глиобластомы, лейкемии, синдрома Банаяна-Зонана, болезни Коудена, болезни Лермитта-Дюклоса, груди, воспалительного рака груди, опухоли Вильмса, саркомы Юинга, рабдомиосаркомы, эпендимомы, медуллобластомы, толстой кишки, головы и шеи, почки, легкого, печени, меланомы, яичникового, поджелудочной железы, простаты, саркомы, остеосаркомы, гигантоклеточной опухоли кости и щитовидной железы.

Соответственно, изобретение относится к способу лечения рака у млекопитающих, включая человека, при котором рак выбран из Т-лимфобластного лейкоза, хронического миелолейкоза, хронического

- 2 017715 лимфолейкоза, волосатоклеточного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, хронического нейтрофильного лейкоза, острого Т-лимфобластного лейкоза, плазмацитомы, иммунобластного крупноклеточного лейкоза, лимфомы из клеток мантийной зоны, мегакариобластного лейкоза, множественной миеломы, острого мегакариоцитарного лейкоза и эритролейкоза.

Соответственно, изобретение относится к способу лечения рака у млекопитающих, включая человека, при котором рак выбран из злокачественной лимфомы, ходжкинской лимфомы, неходжскинской лимфомы, Т-лимфобластной лимфомы, лимфомы Беркитта, фолликулярной лимфомы.

Соответственно, изобретение относится к способу лечения рака у млекопитающих, включая человека, при котором рак выбран из нейробластомы, рака мочевого пузыря, карциномы уротелия, рака легкого, рака вульвы, рака шейки матки, рака эндометрия, рака почки, мезотелиомы, рака пищевода, рака слюнной железы, гепатоцеллюлярного рака, рака желудка, рака носоглотки, рака щеки, рака рта, стромальной опухоли желудочно-кишечного тракта и рака яичка.

Соответственно, изобретение относится к способу лечения предраковых состояний у млекопитающих, включая человека, при котором предраковое состояние выбрано из внутриэпителиальной неоплазии шейки матки, моноклональной гаммапатии неизвестной этиологии, миелодиспластического синдрома, апластической анемии, поражения шейки матки, кожных родинок (премеланомы), внутриэпителиальной (внутрипротоковой) неоплазии предстательной железы, протоковой карциномы ίη 8Йи, полипов толстой кишки, тяжелого гепатита или цирроза (особенно вирусного гепатита), каждый из которых может предшествовать раку.

Включенными в соединения формулы (I), используемыми в настоящем изобретении, являются те, что имеют формулу (VI)

где каждый из В, К¹, В² и В³ независимо выбирается из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, -(СН2)РОВ⁴, -С(О)ОВ⁴, формильной группы, нитрогруппы, цианогруппы, галогена, арила, замещенного арила, замещенного алкила, -8(О)ПВ⁴, циклоалкила, -№В⁵В⁶, защищенной ОН-группы, -СОМВ⁵В⁶, фосфоновой кислоты, сульфоновой кислоты, фосфиновой кислоты, -8О₂МВ⁵В⁶;

р=0-6;

η=0-2;

В⁴ является водородом, алкилом, циклоалкилом, С₁-С₁₂-арилом, замещенным алкилом, замещенным циклоалкилом, замещенным С₁-С₁₂-арилом и каждый из В⁵ и В⁶ независимо выбирается из водорода, алкила, замещенного алкила, С_3-6циклоалкила и арила или

В⁵ и В⁶ вместе с азотом, к которому они присоединены, представляют собой 5-6-членное насыщенное кольцо, содержащее не более одного другого гетероатома, выбранного из кислорода или азота;

В¹⁵ выбирается из группы, состоящей из алкила, С₁-С₁₂-арила, гидроксигруппы, алкоксигруппы, замещенного алкила, замещенного С₁-С₁₂-арила и галогена;

т=0-6;

Υ выбирается из алкила, замещенного алкила и циклического или полициклического ароматического кольца, содержащего 3-14 атомов углерода и необязательно содержащего от 1 до 3 гетероатомов так, что, если число атомов углерода равняется 3, ароматическое кольцо содержит по меньшей мере два гетероатома, если число атомов углерода равняется 4, ароматическое кольцо содержит по меньшей мере один гетероатом, и необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, С₁-С₁₂-арила, замещенного циклоалкила и замещенного С₁-С₁₂-арила, гидроксигруппы, арилоксигруппы, алкоксигруппы, циклоалкила, нитрогруппы, цианогруппы, галогена и защищенной ОН-группы;

и ихфармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты и сложные эфиры; так что по меньшей мере один из В, В¹, В² и В³ замещен арильной группой.

Включенными в соединения, используемые в настоящем изобретении, являются те, что имеют формулу (VI), в которой или В является замещенным арилом и В¹ является водородом;

или В является водородом и В¹ является замещенным арилом;

и в любом случае каждый из В² и В³ независимо выбирается из водорода, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, нитрогруппы, цианогруппы, галогена, арила, замещенного арила, замещенного алкила, циклоалкила, фосфоновой кислоты, фосфиновой кислоты и сульфоновой кислоты;

В¹⁵ выбирается из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, С_1-12арила, алкоксигруппы и галогена;

- 3 017715 т=0-4 и

Υ выбирается из фенила, пиридинила и пиримидинила, где фенил, пиридинил и пиримидинил необязательно замещены одним-тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, С1-С1₂-арила, замещенного С1-С1₂-арила, алкоксигруппы и галогена;

и их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты и сложные эфиры.

Включенными в соединения, используемые в настоящем изобретении, являются те, что имеют формулу (VI), в которой

К является замещенным С₁-С₁₂-арилом;

К¹ является водородом;

каждый из К² и К³ независимо выбирается из водорода, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, нитрогруппы, цианогруппы, галогена, замещенного алкила и циклоалкила;

К¹⁵ выбирается из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, С_1-12арила, алкоксигруппы и галогена;

т=0-2;

Υ выбирается из фенила, пиридинила и пиримидинила, где фенил, пиридинил и пиримидинил необязательно замещены одним-тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, С₁-С₁₂-арила, замещенного С₁-С₁₂-арила, алкоксигруппы и галогена;

и их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты и сложные эфиры.

Включенными в соединения, используемые в настоящем изобретении, являются те, что имеют формулу (VI), в которой

К является замещенным кольцом фенила или пиридинила; и

К¹ является водородом;

каждый из К² и К³ независимо выбирается из водорода, С1-6алкила, замещенного алкила или галогена; К¹⁵ выбирается из группы, состоящей из С1-4алкила, С_1-12алкокси, С_1-12арила и галогена;

т=0 и

Υ выбирается из фенила, пиридинила и пиримидинила, где фенил, пиридинил и пиримидинил необязательно замещены одним-тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, С₁-С₁₂-арила, замещенного С₁-С₁₂-арила, алкоксигруппы и галогена;

и их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты и сложные эфиры.

Включенными в соединения, используемые в настоящем изобретении, являются: 3'-{Ы'-[1-(3,4-диметилфенил)-3-метил-5-оксо-1,5-дигидропиразол-4-илиден]гидразино}-2'гидроксибифенил-3-карбоновая кислота;

3-{Ν'-[1 -(3,4-диметилфенил)-3 -метил-5-оксо-1,5-дигидропиразол-4-илиден]гидразино }-2'-гидрокси3'-(тетразол-5-ил)бифенил;

1-(3-хлоро-5-{[4-(4-хлортиофен-2-ил)-5-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)тиазол-2ил]карбамоил}пиридин-2-ил)пиперидин-4-карбоновая кислота;

3'-{Ы'-[1-(3,5-диметилфенил)-2-оксо-6-трифторметил-1,2-дигидроиндол-3-илиден]гидразино}-2'гидроксибифенил-3-карбоновая кислота;

2'-гидрокси-3'-{Ы'-[2-оксо-1-(4-пропилфенил)-1,2-дигидроиндол-3-илиден]гидразино }бифенил-4карбоновая кислота;

и/или их фармацевтически приемлемые соли.

Включенными в непептидные агонисты рецептора ТРО данного изобретения являются непептидные соединения, описанные в \О 02/59099; \О 02/59100; ЕР 1207155; ЕР 1253142 А1; \О 01/92211 А1; \О 01/53267 А1; \О 03/62233; \О 02/62775; ЕР 1104674 А1 и \О 01/07423 А1.

Включенными в соединения вышеперечисленных заявок и используемыми в настоящем изобретении являются:

Ы-[4-(5-бром-2-тиенил)-1,3-тиазол-2-ил]-4-[(2)-(2,4-диоксо-1,3-тиазолидин-5-илиден)метил]бензамид;

Ы-[4-(3,4-диметилфенил)-1,3-тиазол-2-ил]-4-[(2)-(2,4-диоксо-1,3-тиазолидин-5-илиден)метил]бензамид;

Ы-{4-[4-(1,1-диметилэтил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-4-[(2)-(2,4-диоксо-1,3-тиазолидин-5-илиден)метил]бензамид;

Ы-[4-(3,4-дихлорфенил)-1,3-тиазол-2-ил]-4-[(2)-(2,4-диоксо-1,3-тиазолидин-5-илиден)метил]бензамид;

(2Е)-3-[4-({[4-(3,4-дихлорфенил)-1,3-тиазол-2-ил]амино}карбонил)фенил]-2-метил-2-акриловая кислота и/или их фармацевтически приемлемые соли.

Включенными в непептидные агонисты рецептора ТРО данного изобретения являются непептидные соединения, описанные в \О 99/11262.

Включенными в непептидные агонисты рецептора ТРО данного изобретения являются непептидные соединения, описанные в международной заявке № РСТ/И805/018924, имеющей международную дату подачи 27 мая 2005 г.; международной публикации \О 05/118551 с международной датой публика

- 4 017715 ции 15 декабря 2005 г., международной заявке № РСТ/И805/038055, имеющей международную дату подачи 21 октября 2005 г.; международной публикации \УО 06/047344 с международной датой публикации 4 мая 2006 г., международной заявке № РСТ/И806/045129, имеющей международную дату подачи 21 ноября 2006 г.; международной публикации XVО 07/062078 с международной датой публикации 31 мая 2007 г., международной заявке № РСТ/Б807/006547, имеющей международную дату подачи 14 марта 2007 г.; международной публикации VО 07/106564 с международной датой публикации 20 сентября 2007 г.

Соединения, являющиеся конечными продуктами в VО 05/118551, ^№О 06/047344, ^№О 07/062078 и VО 07/106564, используются в настоящем изобретении, эти соединения включены здесь посредством ссылки.

Соединение, являющееся продуктом примера 4 в VО 07/106564, 3'-{№-[1-(3,5-диметилфенил)-2оксо-6-трифторметил-1,2-дигидроиндол-3-илиден]гидразино}-2'-гидроксибифенил-3-карбоновая кислота, в свободном виде или в форме фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата или сложного эфира, является соединением, используемым в настоящем изобретении.

Соединение, являющееся продуктом примера 6 в VО 07/106564, 2'-гидрокси-3'-{№-[2-оксо-1-(4пропилфенил)-1,2-дигидроиндол-3-илиден]гидразино}бифенил-4-карбоновая кислота, в свободном виде или в форме фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата или сложного эфира, является соединением, используемым в настоящем изобретении.

Включенными в непептидные агонисты рецептора ТРО данного изобретения являются непептидные соединения, описанные в международной заявке № РСТ/1Р03/012419, имеющей международную дату подачи 29 сентября 2003 г.; международной публикации VО 04/029049 с международной датой публикации 8 апреля 2004, 2005 гг.

Соединение, являющееся конечным продуктом VО 04/029049, в форме соли и в несолевой форме, используется в настоящем изобретении, эти соединения включены здесь посредством ссылки.

Соответственно, соединение, являющееся конечным продуктом в VО 04/029049, - это

1- (3-хлор-5-{[4-(4-хлортиофен-2-ил)-5-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)тиазол-2-ил]карбамоил}пиридин-

2- ил)пиперидин-4-карбоновая кислота как бессолевое соединение (далее соединение Е) или в форме фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата или сложного эфира таковой. Соответственно, соль является солью малеиновой кислоты (здесь и далее соединение Е). Структура соединения Е показана ниже.

Непептидные агонисты рецептора ТРО включены в фармацевтические композиции данного изобретения и используются в способах данного изобретения.

Термин защищенная гидроксигруппа или защищенная ОН-группа, используемый здесь, означает спиртовую или карбоксильную ОН-группу, которая может быть защищена обычно используемыми для этого блокирующими группами, как описано в РгсИесРуе Сгоирк Ш Огдашс ЗупШекщ, ТФеобога V. Сгеепе, V^1еу-Iηΐе^8с^еηсе, 1981, Νο\ν Уогк. Соединения, содержащие защищенную гидроксигруппу, также могут использоваться как промежуточные соединения для приготовления фармацевтически активных соединений изобретения.

Термин арил, используемый здесь, если не указано другое, означает циклическое или полициклическое ароматическое кольцо, содержащее от 1 до 14 атомов углерода и необязательно содержащее от 1 до 5 гетероатомов так, что, если число атомов углерода равняется 1, ароматическое кольцо содержит по меньшей мере четыре гетероатома, если число атомов углерода равняется 2, ароматическое кольцо содержит по меньшей мере три гетероатома, если число атомов углерода равняется 3, ароматическое кольцо содержит по меньшей мере 2 гетероатома, если число атомов углерода равняется 4, ароматическое кольцо содержит по меньшей мере один гетероатом.

Термин С1-С1₂-арил, используемый здесь, если не указано другое, означает фенил, нафталин, 3,4-метилендиоксифенил, пиридин, бифенил, хинолин, пиримидин, хиназолин, тиофен, фуран, пиррол, пиразол, имидазол и тетразол.

При упоминании соединений формул (I) и (II) термин замещенный, используемый здесь, если не указано другое, означает, что химические составляющие вещества имеют один или более заместитель,

- 5 017715 выбранный из группы, состоящей из -СО₂К , арила, -С(О)ПН8(О)₂К , -ПН8(О)₂К , гидроксиалкила, алкоксигруппы, -С(О)ПК²¹К²², ацилоксигруппы, алкила, аминогруппы, Ν-ациламиногруппы, гидроксигруппы, -(СН2)дС(О)ОК⁸, -8(О)пК⁸, нитрогруппы, тетразола, цианогруппы, оксогруппы, галогена, трифторметила, защищенной ОН-группы или гетероциклического метиленового заместителя, как показано в формуле (III)

^ν (III) где §=0-6;

К⁸ является водородом или алкилом;

К²⁰ выбирается из водорода, С_1-4алкила, арила и трифторметила;

К²¹ и К²² независимо выбираются из водорода, С_1-4алкила, арила и трифторметила;

каждый из V, ^, X и Ζ независимо выбираются из О, 8 и ΝΒ¹⁶, К¹⁶ выбирается из водорода, алкила, циклоалкила, С_1-12арила, замещенного алкила, замещенного циклоалкила и замещенного С_1-12арила;

п=0-2.

При упоминании соединений формул (V) и (VI) термин замещенный, используемый здесь, если не указано другое, означает, что химические составляющие вещества имеют один или более заместитель, выбранный из группы, состоящей из -СО₂К , арила, -С(О)ПН8(О)₂К , -ЫН8(О)₂К , гидроксиалкила, алкоксигруппы, -С(О)ПК²¹К²², ацилоксигруппы, алкила, аминогруппы, Ν-ациламиногруппы, гидроксигруппы, -(СН2)дС(О)ОК⁸, -8(О)пК⁸, нитрогруппы, тетразола, цианогруппы, оксогруппы, галогена, трифторметила и защищенной ОН-группы, где 8=0-6. К⁸ является водородом или алкилом, К²⁰ выбирается из водорода, С1-4алкила, арила и трифторметила, К²¹ и К²² независимо выбираются из водорода, С1-4алкила, арила и трифторметила и п=0-2.

Термин алкокси, используемый здесь, означает -О-алкил, где алкил соответствует описанному здесь, включая -ОСН3 и -ОС(СН3)2СН3.

Термин циклоалкил, используемый здесь, если не указано другое, означает неароматический, ненасыщенный или насыщенный, циклический или полициклический С3-С12.

Примеры циклоалкила и замещенных циклоалкильных заместителей, используемых здесь, включают циклогексил, 4-гидроксициклогексил, 2-этилциклогексил, пропил 4-метоксициклогексил, 4-метоксициклогексил, 4-карбоксициклогексил, циклопропил и циклопентил.

Термин ацилоксигруппа, используемый здесь, означает -ОС(О)алкил, где алкил соответствует описанному здесь. Примеры ацилоксизаместителей, используемых здесь, включают -ОС(О)СН₃, -ОС(О)СН(СН3)2 и -ОС(О)(СН2)3СН3.

Термин Ν-ациламиногруппа, используемый здесь, означает -Н(Н)С(О)алкил, где алкил соответствует описанному здесь. Примеры Ν-ациламинозаместителей, используемых здесь, включают -Ы(Н)С(О)СН3, -Ы(Н)С(О)СН(СН3)2 и ^(Н)С(О)(СН2)эСНэ.

Термин арилоксигруппа, используемый здесь, означает -О-арил, где арил является фенилом, нафтилом, 3,4-метилендиоксифенилом, пиридилом или бифенилом, необязательно замещенным одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, гидроксиалкила, алкокси, трифторметила, ацилокси, аминогруппы, Ν-ациламиногруппы, гидроксигруппы, -(СН₂)_дС(О)ОК⁸, -8(О)_пК⁸, нитрогруппы, цианогруппы, галогена или защищенной ОН-группы, где §=0-6, К⁸ является галогеном или алкилом и п=0-2. Примеры арилоксизаместителей, используемых здесь, включают фенокси-, 4-фторфенокси- и бифенилоксигруппы.

Термин гетероатом, используемый здесь, означает кислород, азот или серу.

Термин галоген, используемый здесь, означает заместитель, выбранный из бромида, йодида, хлорида или фторида.

Термин алкил и производные такового с любой углеродной цепочкой, используемые здесь, означают линейную либо разветвленную, насыщенную или ненасыщенную углеводородную цепь, и, если не указано другое, углеводородная цепь содержит от 1 до 12 атомов углерода. Примеры алкилзаместителей, используемые здесь, включают -СН3, -СН2-СН3, -СН2-СН2-СН3, -СН(СН3)2, -С(СН3)3, -(СН2)3-СН3, -СН2-СН(СН3)2, -СН(СН3)-СН2-СН3, -СН=СН и -С С-СН_;.

Термин лечение и производные такового, используемые здесь, означают профилактическую и лечебную терапию. Например, профилактическая терапия необходима тогда, когда существует высокая вероятность развития рака, как в случае отягощенного семейного анамнеза рака или если пациент подвергался воздействию канцерогена.

Профилактический прием соединений данного изобретения предполагается в том случае, если у пациента имеются многочисленные факторы предрасположенности. Профилактическое использование способов этого изобретения включает, но не ограничивается, лечение заядлых курильщиков с раком, который не определяется.

- 6 017715

Фразы до появления лечебного эффекта, лечение и эффективная лечебная доза и производные таковых, используемые здесь, если не указано иное, означают дозу непептидного агониста рецептора ТРО, которая вызывает биологическую или медицинскую реакцию ткани, системы, животного или человека, т.е. определяется, например, исследователем или клиницистом. Более того, термин эффективная лечебная доза означает любую дозу, улучшающую результаты лечения, восстановления, профилактики, уменьшающую тяжесть или интенсивность рака при сравнении с пациентами, не принимавшими такую же дозу.

Известно, что рак имеет много этиологических факторов. Данное изобретение относится к лечению рака вне зависимости от фактора или факторов, которые вызвали данное состояние. Фармацевтически активные соединения данного изобретения также применимы при лечении рака и в тех случаях, когда этиологические факторы или факторы, которые вызвали данное состояние, известны, и если их еще предстоит выявить.

Квалифицированный врач будет способен определить соответствующую ситуацию, когда пациент предрасположен или находится в группе риска, например рака легкого, для назначения в соответствии со способами настоящего изобретения.

Фраза непептидный, используемая здесь, означает химическое соединение либо протеин или пептид, состоящий преимущественно не из природных аминокислот. Соответственно, непептид является низкомолекулярным химическим соединением, имеющим молекулярный вес менее 1500 Да, соответственно менее 1000 Да.

Термин преимущественно, используемый выше, означает, что около 60% массы приходится на встречающиеся в природе аминокислотные остатки.

Некоторые из соединений, описанных здесь, могут содержать один или более хиральных атомов, иными словами, могут существовать в виде двух энантиомеров. Таким образом, соединения этого изобретения включают смеси энантиомеров, очищенные энантиомеры или обогащенные энантиомерами смеси. Также понятно, что все таутомеры и смеси таутомеров включены в диапазон соединений данного изобретения.

Некоторые описанные здесь соединения могут образовывать сольваты, которые представляют собой комплексы различной стехиометрии, образованные растворенным веществом (например, соединением формулы I или соли такового) и растворителем. Такие растворители для целей данного изобретения не должны препятствовать биологической активности растворенного вещества. Примеры подходящих растворителей включают, но не ограничиваются, воду, метанол, этанол и уксусную кислоту. Наиболее предпочтительным растворителем является вода.

Соединения данного изобретения включены в фармацевтические композиции данного изобретения и используются в способах изобретения. Если присутствует СООН- или ОН-группа, можно использовать фармацевтически приемлемые эфиры, например метиловый, этиловый и им подобные для СООНгруппы, уксусный, малеиновый, пивалоилоксиметиловый и им подобные для ОН-группы, и другие сложные эфиры, применяемые в данной области для изменения характеристик растворяемости и гидролиза, для обеспечения замедленного высвобождения или подбора состава пролекарства.

Фармацевтически приемлемые соли соединений данного изобретения легко изготавливаются квалифицированными в данной области техники специалистами.

Соединения формулы (I) описаны и заявлены вместе с их фармацевтически приемлемыми солями, гидратами, сольватами и сложными эфирами, как соединения, используемые в качестве агонистов рецептора ТРО, особенно для усиления образования тромбоцитов и особенно при лечении тромбоцитопении, в международной заявке № РСТ/И801/16863, имеющей международную дату подачи 24 мая 2001 г.; международной публикации \УО 01/89457 с международной датой публикации 29 ноября 2001 г., полная информация о которых включена здесь посредством ссылки. Соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты и сложные эфиры таковых готовят так, как описано в международной заявке № РСТ/И801/16863. бис-Моноэтаноламиновая соль соединения, описанного в международной заявке № РСТ/И801/16863, описана в международной заявке № РСТ/И803/16255, имеющей международную дату подачи 21 мая 2003 г.; международный номер подачи \УО 03/098992 с международной датой публикации 4 декабря 2003 г.

Лечение рака, как здесь было описано, усовершенствуется приемом непептидных агонистов рецептора ТРО, но не ограничивается для любого специфического механизма действия.

Лечение предраковых состояний, как здесь было описано, усовершенствуется приемом непептидных агонистов рецептора ТРО, но не ограничивается для любого специфического механизма действия.

При упоминании лечения предраковых состояний термин совместный прием и производные такового, используемые здесь, означают либо совместный прием, либо любой разделенный последовательный прием непептидного агониста рецептора ТРО, как здесь было описано, и дополнительного активного ингредиента или ингредиентов, применяемых при лечении предраковых состояний. Термин дополнительный активный ингредиент или ингредиенты, используемый здесь, включает любое соединение или лечебное средство, известное или демонстрирующее эффективные свойства при приеме пациентами, нуждающимися в лечении предраковых состояний. Предпочтительно, чтобы в случае неодновременного

- 7 017715 приема между приемами соединений не было больших временных промежутков. Более того, лекарственная форма приема соединений необязательно должна быть одинаковой, например одно соединение может применяться местно, другое - перорально.

При упоминании лечения рака термин совместный прием и производные такового, используемые здесь, означают либо совместный прием, либо любой разделенный последовательный прием непептидного агониста рецептора ТРО, как здесь было описано, и дополнительного активного ингредиента или ингредиентов, применяемых при лечении рака, включая химиотерапию и лучевую терапию. Термин дополнительный активный ингредиент или ингредиенты, используемый здесь, включает любое соединение или лечебное средство, известное или демонстрирующее эффективные свойства при приеме пациентами, нуждающимися в лечении предраковых состояний. Предпочтительно, чтобы в случае неодновременного приема между приемами соединений не было больших временных промежутков. Более того, лекарственная форма соединений необязательно должна быть одинаковой, например одно соединение может применяться местно, другое - перорально.

Обычно противоопухолевое средство, эффективное при лечении восприимчивых опухолей, можно принимать совместно при лечении рака с помощью данного изобретения. Примеры таких средств можно найти в Сапсег Ртшс1р1е8 апй Ртасйсе οί Опсо1оду Ьу ν.Τ. Эеу11а апй 3. Не11тап (еййога), 6¹¹' еййюп (РеЬтиату 15, 2001), ЫрршсоИ ^1Шат8 & ХУПкиъ РиЬ118Йег8. Специалист обычной квалификации в данной области техники способен определять эффективные комбинации соединений на основании специфических характеристик лекарств и вида рака. Обычные противоопухолевые средства, используемые в данном изобретении, включают, но не ограничиваются, препятствующие сборке микротрубочек средств, таких как дитерпеноиды и алкалоиды барвинка; координационные комплексы платины; алкилирующие агенты, такие как азотистые иприты, оксазафосфорины, алкилсульфонаты, нитрозомочевины и триазены; антибиотики, такие как антрациклины, актиномицины и блеомицины; ингибиторы топоизомеразы II, такие как эпиподофилотоксины; антиметаболиты, такие как аналоги пурина и пиримидина и антифолатные соединения; ингибиторы топоизомеразы I, такие как камптотецины; гормоны и аналоги гормонов; ингибиторы каскада реакций сигнальной трансдукции; ингибиторы ангиогенных нерецепторных тирозинкиназ; иммунотерапевтические средства; проапоптотические средства; ингибиторы передачи сигналов клеточного цикла.

Примерами дополнительного активного ингредиента или ингредиентов (противоопухолевого средства) для совместного приема или использования в комбинации с непептидными агонистами рецептора ТРО этого изобретения являются средства химиотерапии.

Препятствующими сборке микротрубочек или антимитотическими средствами являются фазоспецифичные средства, препятствующие сборке микротрубочек опухолевых клеток во время М, т.е. фазы митоза, клеточного цикла. Примеры препятствующих сборке микротрубочек средств включают, но не исчерпываются, дитерпеноиды или алкалоиды барвинка.

Дитерпеноиды, полученные из натуральных источников, являются фазоспецифичными противораковыми средствами, которые действуют во время фаз О₂/М клеточного цикла. Полагают, что дитерпеноиды стабилизируют β-тубулиновую субъединицу микротрубочек, связываясь с этим белком. Далее разборка белка ингибируется, митоз прекращается, и происходит гибель клетки. Примеры дитерпеноидов включают, но не ограничиваются, паклитаксел и его аналог доцетаксел.

Паклитаксел, (2К,33)-Ы-бензоил-3-фенилизосерин-13-53,20-эпокси-1,2а,4,73,103,13а-гексагидрокситакс-11-ен-9-он-4,10-диацетат-2-бензоат, является натуральным дитерпеновым продуктом, выделенным из тиса коротколистного Тахик ЬтеугГойа и коммерчески доступен как раствор для инъекций ТАКСОЛ®. Это член таксанового семейства терпенов. Впервые его выделили в 1971 г. Вани с соавт. (\Уаш е! а1., I. Ат. С1ет., 3ос., 93:2325, 1971), которые описали его структуру с помощью химических и рентгеноструктурных методов. Один из механизмов его активности связан со способностью паклитаксела связывать тубулин, таким образом угнетая рост раковых клеток. 3с1иГГ е! а1., Ргос. №111.. Асай., 3ск ИЗА, 77:1561-1565 (1980); 3сЫГГ е! а1., Ыа!иге, 277:665-667 (1979); Китаг, I. Вю1., С1ет., 256: 1043510441 (1981). Обзор синтеза и антиракового действия некоторых производных паклитаксела см.: Ό.Ο.Ι. Ктд§!оп е! а1., 3!ий1е§ ίη Отдашс СйетШту, уо1. 26, епййей №\ν йепйк ίη Ыа!ига1 Ртойис!8 СйетЦйу 1986, Айаиг-Вайтап, Р.^. Бе Оиекпе, Ейк. (Екеу1ег, Атйетйат, 1986), р. 219-235.

Паклитаксел одобрен для клинического использования при лечении рефрактерного рака яичников в США (Магктап е! а1., Уа1е 1оигпа1 оГ Вю1о§у апй Мейюше, 64:583, 1991; МсОште е! а1., Апп. 1п!ет, Мей., 111:273, 1989) и лечения рака груди (Но1тек е! а1., I. Ыа!. Сапсег 1пк!, 83:1797, 1991). Есть данные, что его целесообразно использовать при лечении неоплазм кожи (Έίπζίβ е!. а1., Ргос. Ат. 3ос. С1ш. Опсо1., 20:46), а также карцином головы и шеи (Еотакйте е!. а1., 3ет. Опсо1., 20:56, 1990). Также есть перспективы для лечения данным соединением поликистозной болезни почки (\Уоо е!. а1., Ыа!иге, 368:750. 1994), рака легкого и малярии. Лечение пациентов паклитакселом приводило к подавлению деятельности костного мозга на протяжении многих поколений клеток (ти1йр1е се11 йпеадек, 1дпоГГ, Ρ.Ι. е!. а1., Сапсег Сйето!йетару Роске! Ошйе, 1998), зависящему от длительности приема доз, превышающих пороговую концентрацию (50 нМ) (Кеагпк, С.М. е!. а1., 3ешшат8 ш Опсо1о§у, 3(6), р. 16-23, 1995).

- 8 017715

Доцетаксел, (2К,38)-М-карбоксифенилизосерин-Ы-трет-бутил-13-53,20-эиокси-1,2а,4,73,103,13агексагидрокситакс-11-ен-9-он-4-ацетат-2-бензоата тригидрат? коммерчески доступен как раствор для инъекций ТАКСОТЕР®. Доцетаксел показан при лечении рака груди. Доцетаксел является полусинтетическим производным паклитаксела с.|.у.. изготавливаемым из натурального предшественника, 10диацетил-баккатина III, экстрагируемого из хвои тиса европейского. Размер дозы доцетаксела ограничивается развитием нейтропении.

Алкалоиды барвинка являются фазоспецифичными противоопухолевыми средствами, получаемыми из барвинка. Алкалоиды барвинка действуют в фазе М (фазе митоза) клеточного цикла, специфически связываясь с тубулином. В результате связанные молекулы тубулина не способны полимеризоваться и формировать микротрубочки. Показано, что митоз останавливается на стадии метафазы, после чего происходит клеточная гибель. Примеры алкалоидов барвинка включают, но не ограничиваются, винбластин, винкристин и винорелбин.

Винбластин, винкалейкобластина сульфат, коммерчески доступен как раствор для инъекций ВЕЛЬБАН®. Несмотря на возможные показания к использованию данного средства в качестве второстепенной терапии при лечении различных солидных опухолей, оно показано преимущественно при лечении рака яичка и различных лимфом, включая болезнь Ходжкина; и лимфоцитарных и гистиоцитарных лимфом. Миелосупрессия является ограничивающим размер дозы побочным эффектом винбластина.

Винкристин, винкалейкобластин, 22-оксо-, сульфат, коммерчески доступен как раствор для инъекций ОНКОВИН®. Винкристин показан для лечения острых лейкемий, его включают в схему лечения ходжкинских и неходжскинских злокачественных лимфом. Наиболее обычными побочными эффектами винкристина являются алопеция и неврологические эффекты и, в меньшей степени, миелосупрессия и желудочно-кишечные мукозиты.

Винорельбин, 3',4'-дидегидро-4'-деокси-С'-норвинкалейкобластин [К.-(К*,К*)-2,3дигидроксибутандиоат (1:2) (соль)], коммерчески доступен как раствор для инъекций НАВЕЛЬБИН®, являясь полусинтетическим алкалоидом барвинка. Винорельбин показан как самостоятельное средство или в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами, такими как цисплатин, при лечении различных солидных опухолей, особенно немелкоклеточного рака легкого, распространенного рака груди, гормоно-резистентного рака простаты. Наиболее обычным побочным эффектом винорельбина является миелосупрессия.

Координационные комплексы платины являются противораковыми средствами, не обладающими фазоспецифичностью, которые взаимодействуют с ДНК. Комплексы платины проникают в клетки опухоли, претерпевают гидратацию и формируют внутри- и межнитевые поперечные сшивки ДНК, отрицательно влияя на опухоль. Примеры комплексов платины включают, но не ограничиваются, цисплатин и карбоплатин.

Цисплатин, цис-диаминдихлорплатина, коммерчески доступен как раствор для инъекций ПЛАТИНОЛ®. Цисплатин показан преимущественно при лечении метастатического рака яичка и яичников и распространенного рака мочевого пузыря. Ограничивающим размер дозы побочным эффектом цисплатина является преимущественно нефротоксичность, которую можно контролировать гидратацией и диурезом, и ототоксичность.

Карбоплатин, диамин[1,1-циклобутан-дикарбоксилат(2-)-О,О'] платины, коммерчески доступен как раствор для инъекций ПАРАПЛАТИН®. Карбоплатин показан преимущественно как средство первостепенной и второстепенной терапии при лечении распространенной карциномы яичников. Размер дозы карбоплатина ограничивается подавлением деятельности костного мозга.

Алкилирующие агенты являются противораковыми средствами, не обладающими фазоспецифичностью, и сильными электрофилами. Обычно алкилирующие агенты формируют ковалентные связи с ДНК путем алкилирования нуклеофильных фрагментов молекулы ДНК, таких как фосфатные, амино-, сульфгидрил-, гидроксил-, карбоксил- и имидазольные группы. Подобное алкилирование нарушает функции нуклеиновых кислот, что приводит к гибели клетки. Примеры алкилирующих агентов включают, но не ограничиваются, азотистые иприты, такие как циклофосфамид, мелфал и хлорамбуцил; алкилсульфонаты, такие как бусульфан; нитрозомочевины, такие как кармустин; триазены, такие как дакарбазин.

Циклофосфамид, 2-[бис-(2-хлорэтил)амино]тетрагидро-2Н-1,3,2-оксазафосфорин 2-оксид моногидрат, коммерчески доступен как раствор для инъекций ЦИТОКСАН®. Циклофосфамид показан как самостоятельное средство или в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами при лечении злокачественных лимфом, множественных миелом и лейкемий. Наиболее обычными побочными эффектами циклофосфамида, ограничивающими размер дозы, являются алопеция, тошнота, рвота, лейкопения.

Мелфалан, 2-[бис-(2-хлорэтил)амино]-Е-фенилаланин, коммерчески доступен как раствор для инъекций АЛКЕРАН®. Мелфалан показан при паллиативном лечении множественных миелом и неоперабельных карцином яичников эпителиального происхождения. Наиболее обычным побочным эффектом мелфалана, ограничивающим размер дозы, является супрессия костного мозга.

Хлорамбуцил, 4-[бис-(2-хлорэтил)амино]бензолбутановая кислота, коммерчески доступен как таблетки ЛЕУКЕРАН®. Хлорамбуцил показан при паллиативном лечении хронических лимфоцитарных

- 9 017715 лейкемий, злокачественных лимфом, таких как лимфосаркома, гигантофолликулярная лимфома, болезнь Ходжкина. Наиболее обычным побочным эффектом хлорамбуцила, ограничивающим размер дозы, является подавление деятельности костного мозга.

Бусульфан, 1,4-бутандиол диметансульфонат, коммерчески доступен как таблетки МИЛЕРАН®. Бусульфан показан при паллиативном лечении хронической миелогенной лейкемии. Наиболее обычным побочным эффектом бусульфана, ограничивающим размер дозы, является подавление деятельности костного мозга.

Кармустин, 1,3-[бис-(2-хлорэтил)-1-нитрозомочевина, коммерчески доступен как ампулы лиофилизата БиКНУ®. Кармустин показан при паллиативном лечении как самостоятельное средство или в комбинации с другими средствами для лечения опухолей мозга, множественных миелом, болезни Ходжкина и неходжскинских лимфом. Наиболее обычным побочным эффектом кармустина, ограничивающим размер дозы, является отдаленная миелосупрессия.

Дакарбазин, 5-(3,3-диметил-1-триазен)имидазол-4-карбоксамид, коммерчески доступен как ампулы препарата ОТЕС-Ооте®. Дакарбазин показан при лечении метастатических злокачественных меланом и в комбинации с другими средствами для второстепенной терапии болезни Ходжкина. Наиболее обычными побочными эффектами дакарбазина, ограничивающими размер дозы, являются тошнота, рвота и анорексия.

Противоопухолевые антибиотики являются противораковыми средствами, не обладающими фазоспецифичностью, связывающимися с ДНК или внедряющимися в ее структуру. Обычно этот процесс приводит к стабилизации ДНК-комплексов или разрыву цепи, что прерывает нормальное функционирование нуклеиновых кислот и приводит к гибели клетки. Примеры противоопухолевых антибиотических средств включают, но не ограничиваются, актиномицины, такие как дактиномицин; антрациклины, такие как даунорубицин и доксорубицин; блеомицины.

Дактиномицин, также известный как Актиномицин Ό, коммерчески доступен в инъецируемой форме КОСМЕГЕН®. Дактиномицин показан при лечении опухоли Вильмса и рабдомиосаркомы. Наиболее обычными побочными эффектами дактиномицина, ограничивающими размер дозы, являются тошнота, рвота и анорексия.

Даунорубицин, (88-цис)-8-ацетил-10-[(3-амино-2,3,6-тридезокси-а-Е-ликсогексопиранозил)окси]7,8,9,10-тетрагидро-6,8,11-тригидрокси-1-метокси-5,12-нафтацендиона гидрохлорид, коммерчески доступен в липосомальной инъецируемой форме ДАУНОКСОМ® или как инъецируемое средство ЦЕРУБИДИН®. Даунорубицин показан для индукции ремиссии при лечении острой нелимфоцитарной лейкемии и распространенной саркомы Капоши, связанной с ВИЧ. Наиболее обычным побочным эффектом даунорубицина, ограничивающим размер дозы, является миелосупрессия.

Доксорубицин, (88,108)-10-[(3-амино-2,3,6-тридезокси-а-Ь-ликсогексопиранозил)окси]-8-гликолоил, 7,8,9,10-тетрагидро-6,8,11-тригидрокси-1-метокси-5,12-нафтацендиона гидрохлорид, коммерчески доступен в инъецируемой форме РУБЕКС® или АДРИАМИЦИН ΚΌΕ®. Доксорубицин показан преимущественно для лечения острой лимфоцитарной лейкемии и острой миелобластной лейкемии, но также является полезным соединением при лечении некоторых солидных опухолей и лимфом. Наиболее обычным побочным эффектом доксорубицина, ограничивающим размер дозы, является миелосупрессия.

Блеомицин, смесь цитотоксических гликопептидных антибиотиков, выделенных из штамма 81герЮтусе5 уегбеШик, коммерчески доступен как БЛЕНОКСАН®. Блеомицин показан в качестве самостоятельного средства или в комбинации с другими средствами для паллиативного лечения плоскоклеточного рака, лимфом, карцином яичка. Наиболее обычными побочными эффектами блеомицина, ограничивающими размер дозы, являются легочная и кожная токсичность.

Ингибиторы топоизомеразы II включают, но не ограничиваются, эпиподофиллотоксины.

Эпиподофиллотоксины являются фазоспецифичными противораковыми средствами, полученными из растения мандрагоры. Эпиподофиллотоксины обычно воздействуют на клетки в фазах 8 и О₂ клеточного цикла, образуя тройные комплексы, состоящие из топоизомеразы II и ДНК, что приводит к разрыву нитей ДНК. Разрывы накапливаются, и происходит гибель клетки. Примеры эпиподофиллотоксинов включают, но не ограничиваются, этопозид и тенипозид.

Этопозид, 4'-диметил-эпиподофиллотоксин 9[4,6-0-(К.)-этилиден-3-О-глюкопиранозид], коммерчески доступен как раствор для инъекций или капсулы ВеПЕЗИД® и обычно известен как УР-16. Этопозид показан как самостоятельное средство или в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами при лечении рака яичка и немелкоклеточного рака легкого. Наиболее обычным побочным эффектом этопозида, ограничивающим размер дозы, является миелосупрессия. Встречаемость лейкопении имеет тенденцию превышать встречаемость тромбоцитопении.

Тенипозид, 4'-диметил-эпиподофиллотоксин 9[4,6-0-(К.)-тенилиден-3-Э-глюкопиранозид], коммерчески доступен как раствор для инъекций ВУМОН® и обычно известен как УМ-16. Тенипозид показан как самостоятельное средство или в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами при лечении острой лейкемии у детей. Наиболее обычным побочным эффектом тенипозида, ограничивающим размер дозы, является миелосупрессия. Тенипозид может вызывать и лейкопению, и тромбоцитопению.

- 10 017715

Антиметаболитные противоопухолевые средства являются фазоспецифичными противоопухолевыми средствами, которые действуют в фазе 8 (синтез ДНК) клеточного цикла, ингибируя синтез ДНК или ингибируя синтез пуриновых или пиримидиновых оснований и таким образом ограничивая синтез ДНК. Соответственно, фаза 8 не развивается, и происходит гибель клетки. Примеры антиметаболитных противоопухолевых средств включают, но не ограничиваются, фторурацил, метотрексат, цитарабин, меркаптопурин, тиогуанин, гемцитабин.

5-Фторурацил, 5-фтор-2,4-(1Н,3Н)пиримидиндион, коммерчески доступен как фторурацил. Прием 5-фторурацила приводит к ингибированию синтеза тимидилата, 5-фторурацил также встраивается в РНК и ДНК. Обычно это приводит к гибели клетки. 5-Фторурацил показан как самостоятельное средство или в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами при лечении карцином груди, толстой кишки, прямой кишки, желудка и поджелудочной железы. Побочными эффектами 5-фторурацила, ограничивающими размер дозы, являются миелосупрессия и мукозит. Другие фторпиримидиновые аналоги включают 5-фтордезоксиуридин (флоксуридин) и 5-фтордезоксиуридина монофосфат.

Цитарабин, 4-амино-1-3-О-арабинофуранозил-2(1Н)-пиримидиндион, коммерчески доступен как ЦИТОЗАР-И® и обычно известен как Ара-С. Показано, что цитарабин демонстрирует фазоспецифичность на стадии фазы 8, ингибируя элонгацию ДНК за счет терминального встраивания циторабина в синтезируемую цепь ДНК. Цитарабин показан как самостоятельное средство или в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами при лечении острой лейкемии. Другие аналоги цитидина включают 5-азацитидин и 2',2'-дифтордезоксицитидин (гемцитабин). Цитарабин вызывает лейкопению, тромбоцитопению и мукозит.

Меркаптопурин, 1,7-дигидро-6Н-пурин-6-тиона моногидрат, коммерчески доступен как ПУРИНЕ ТОЛ®. Меркаптопурин демонстрирует фазоспецифичность на стадии фазы 8, ингибируя синтез ДНК, механизм чего до сих пор не выяснен. Меркаптопурин показан как самостоятельное средство или в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами при лечении острой лейкемии. Ожидаемым побочным эффектом больших доз меркаптопурина является миелосупрессия. Используемым аналогом меркаптопурина является азатиоприн.

Тиогуанин, 2-амино-1,7-дигидро-6Н-пурин-6-тион, коммерчески доступен как ТАВЬОГО®. Тиогуанин демонстрирует фазоспецифичность на стадии фазы 8, ингибируя синтез ДНК, механизм чего до сих пор не выяснен. Тиогуанин показан как самостоятельное средство или в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами при лечении острой лейкемии. Наиболее обычными побочными эффектами приема тиогуанина, ограничивающими размер дозы, являются миелосупрессия, включая лейкопению, тромбоцитопению и анемию. В то же время имеют место и желудочно-кишечные побочные эффекты, которые могут ограничивать размер дозы. Другие пуриновые аналоги включают пентостатин, эритрогидроксинониладенин, флюдарабин фосфат и кладрибин.

Гемцитабин, 2'-дезокси-2',2'-дифторцитидина моногидрохлорид (β-изомер), коммерчески доступен как ГЕМЗАР®. Гемцитабин демонстрирует фазоспецифичность на стадии фазы 8, блокируя развитие клетки при переходе из фазы С1 в фазу 8. Гемцитабин показан в комбинации с цисплатином при лечении местно распространенного немелкоклеточного рака легкого и отдельно при лечении местно распространенного рака поджелудочной железы. Наиболее обычным побочным эффектом приема гемцитабина, ограничивающим размер дозы, является миелосупрессия, включая лейкопению, тромбоцитопению и анемию.

Метотрексат, №[4[[(2,4-диамино-6-птеридинил)метил]метиламино]бензоил]-Ь-глутаминовая кислота, коммерчески доступен как метотрексат натрия. Метотрексат демонстрирует фазоспецифичность на стадии фазы 8, ингибируя синтез ДНК, репарацию и/или репликацию за счет ингибирования дигидрофолат-редуктазы, необходимой для синтеза пуриновых нуклеотидов и тимидилата. Метотрексат показан как самостоятельное средство или в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами при лечении хориокарциномы, менингеальной лейкемии, неходжкинской лимфомы и карцином груди, головы, шеи, яичников и мочевого пузыря. Ожидаемыми побочными эффектами приема метотрексата являются миелосупрессия (лейкопения, тромбоцитопения и анемия) и мукозит.

Камптотецины, включая камптотецин и производные камптотецина, доступны или находятся в разработке как ингибиторы топоизомеразы I. Показано, что цитотоксическая активность камптотецинов связана с их ингибирующей топоизомеразу I активностью. Примеры камптотецинов включают, но не ограничиваются, иринотекан, топотекан и различные оптические формы 7-(4-метилпиперазинометилен)10,11-этилендиокси-20-камптотецина, описанные ниже.

Иринотекан НС1, (48)-4,11-диэтил-4-гидрокси-9-[(4-пиперидинопиперидино)карбонилокси]-1Нпирано[3',4',6,7]индолизино[1,2-Ь]хинолин-3,14(4Н,12Н)-дион гидрохлорид, коммерчески доступен как раствор для инъекций КАМПТОЗАР®.

Иринорексан является производным камптотецина, связывающимся с помощью активного метаболита 8Ν-38 с комплексом топоизомераза КДНК. Показано, что цитотоксичность является результатом невосстанавливаемого двойного разрыва цепи, вызванного взаимодействием тройного комплекса топоизомераза ГДНЮиринтекан или 8Ν-38 с ферментами репликации. Иринорексан показан при лечении ме

- 11 017715 тастатического рака толстой или прямой кишки. Побочными эффектами иринорексана НС1, ограничивающими размер дозы, являются миелосупрессия, включая нейтропению, и желудочно-кишечные эффекты, включая диарею.

Топотекан НС1, (8)-10-[(диметиламино)метил]-4-этил-4,9-дигидрокси-1Н-пирано[3',4',6,7]индолизино[1,2-Ь]хинолин-3,14[4Н,12Н]-дион моногидрохлорид, коммерчески доступен как раствор для инъекций ГИКАМТИН®. Топотекан является производным камптотецина, связывающимся с комплексом топоизомераза ЕДНК и препятствующим повторному лигированию разрывов отдельных цепей, внесенных топоизомеразой I в связи с напряжением скручивания молекулы ДНК. Топотекан показан в качестве второстепенной терапии при лечении метастатической карциномы яичников и мелкоклеточного рака легкого. Побочным эффектом топотекана НС1, ограничивающим размер дозы, является миелосупрессия, преимущественно нейтропения.

Также представляет интерес производное камптотецина формулы А (см. ниже), находящееся в разработке, включая и форму рацемической смеси (В,8), и В- и 8-энантиомеры:

известное под химическим названием 7-(4-метилпиперазинометилен)-10,11-этилендиокси-20(В,8)камптотецин (рацемическая смесь), или 7-(4-метилпиперазинометилен)-10,11-этилендиокси-20(В)камптотецин (В-энантиомер), или 7-(4-метилпиперазинометилен)-10,11-этилендиокси-20(8)камптотецин (8-энантиомер). Такие соединения, также как и родственные им соединения, описаны, включая методы получения, в патентах США № 6063923; 5342947; 5559235; 5491237 и в находящейся на рассмотрении патентной заявке США № 08/977217, поданной 24 ноября 1997 г.

Гормоны и аналоги гормонов являются соединениями, используемыми при лечении раков, в которых существует взаимосвязь между гормоном (гормонами) и развитием и/или отсутствием развития рака. Примеры гормонов и аналогов гормонов, применяемых при лечении рака, включают, но не ограничи ваются, адренокортикостероиды, такие как преднизон и преднизолон, которые используют при лечении злокачественных лимфом и острых лейкозов у детей; аминоглютетимиды и другие ингибиторы аромата зы, такие как анастрозол, летрозол, воразол и экземестан, используемые при лечении адренокортикальной карциномы и гормонзависимой карциномы груди, содержащей рецепторы эстрогена; прогестагены, такие как мегестрола ацетат, используемые при лечении гормонзависимого рака груди и эндометриальной карциномы; эстрогены, андрогены и антиандрогены, такие как флутамид, нилутамид, бикалутамид, ципротерона ацетат; и 5а-редуктазы, такие как финастерид и дутастерид, используемые при лечении карциномы простаты и доброкачественной гипертрофии простаты; антиэстрогены, такие как тамоксифен, торемифен, ралоксифен, дролоксифен, идоксифен, также как селективные модуляторы рецепторов эстрогена (8ЕВМ), такие как описаны в патентах США № 5681835, 5877219 и 6207716, используемые при лечении гормонозависимого рака груди и других восприимчивых раков; и гонадолиберин (СпВН) и аналоги таких, которые стимулируют высвобождение лютеинизирующего гормона (ЕН) и/или фолликулостимулирующего гормона (Е8Н) для лечения карциномы простаты, например, агонистами и антагонистами люлиберина, такими как гозерелина ацетат и леупролид.

Ингибиторы каскада реакций сигнальной трансдукции - это те ингибиторы, которые блокируют или ингибируют химические процессы, вызывающие внутриклеточные изменения. Обсуждаемые здесь изменения - это клеточная пролиферация или дифференциация. Ингибиторы сигнальной трансдукции, используемые в настоящем изобретении, включают ингибиторы рецепторных тирозинкиназ, нерецепторных тирозинкиназ, блокаторы 8Н2/8Н3 доменов, серин/треониновые киназы, фосфотидил-инозитол-3киназы, сигнальный миоинозитол, онкогены гак.

Некоторые тирозиновые протеинкиназы катализируют фосфорилирование специфичных тирозиновых остатков в различных протеинах, участвующих в регуляции роста клетки. Такие тирозиновые проте инкиназы можно в широком смысле отнести к рецепторным или нерецепторным киназам.

Рецепторные тирозинкиназы являются трансмембранными белками, имеющими внеклеточный домен, связывающий лиганды, трансмембранный домен и тирозинкиназный домен. Рецепторные тирозинкиназы участвуют в регуляции роста клетки и в общем смысле называются рецепторами факторов роста. Показано, что нецелесообразная или неконтролируемая активация многих из этих киназ, т.е. аберрантная активность киназного рецептора фактора роста, например, из-за сверхэкспрессии или мутации, ведет к неконтролируемому росту клетки. Соответственно, аберрантная активность таких киназ связана с ростом злокачественной ткани. Следовательно, ингибиторы таких киназ могли бы обеспечить способ лечения рака. Рецепторы факторов роста включают, например, рецептор эпидермального фактора роста (ЕСЕг), рецептор фактор роста тромбоцитов (РЭСРг). егЬВ2, егЬВ4, рецептор фактора роста эндотелия сосудов

- 12 017715 (νΕΟΕτ), тирозинкиназу с доменами, гомологичными иммуноглобулин-подобному и эпидермальному фактору роста (ΤΙΕ-2), рецептор инсулинового фактора роста - I (ЮН), рецепторы стимулирующего колонии макрофагов фактора (сГтз), ВТК, скИ. стек фактора роста фибробластов (ЕСЕ), Тгк-рецепторы, (ТгкА, ТгкВ и ТгкС), рецепторы эфрина (ерй), КЕТ-протоонкоген. Некоторые ингибиторы рецепторов факторов роста находятся в разработке и включают антагонисты лигандов, антитела, ингибиторы тирозинкиназы и антисмысловые олигонуклеотиды. Рецепторы факторов роста и средства, которые ингибируют функции рецепторов факторов роста, описаны, например, в Ка!й, Ιοίιη С., Ехр. Орт. Ткег. Ра!еп!з (2000), 10(6):803-818; 8йа^уег е! а1., ОПТ. νοί 2, Νο. 2 ЕеЬгиагу, 1997 и Ьойз, ЕЛ. е! а1., Сго\\1к Гас!ог гесер!огз аз 1агде!з, №\ν Мо1еси1аг Тагде1з Гог Сапсег Сйето!йегару, еб. \огктап, Раи1 апб Кегг, Иау1б, СкС ргезз 1994, Ьопбоп.

Тирозинкиназы, которые не являются киназами-рецепторами факторов роста, называются нерецепторными киназами. Нерецепторные тирозиновые киназы для использования в настоящем изобретении, являющиеся мишенями или потенциальными мишенями антираковых лекарств, включают с8гс, Ьск, Еуп, Υез, 1ак, сАЬ1, ЕАК (киназу фокальной адгезии), тирозинкиназу Брутона и Всг-АЬ1. Такие нерецепторные тирозинкиназы и средства, которые ингибируют функции нерецепторных тирозинкиназ, описаны в 8шй, 8. апб Согеу, 8.1. (1999), 1оита1 оГ Нета!о!йегару апб 81ет Се11 Кезеагсй, 8(5):465-80 и Во1еп, ЕВ., Вгидде, 1.8. (1997), Аппиа1 ге\зе\у оГ 1ттипо1оду. 15: 371-404.

Блокаторы доменов 8Н2/8Н3 являются средствами, которые прерывают 8Н2 и 8Н3 доменное связывание разнообразных энзимов или адапторных белков, включая Р13-К р85 субъединицу, киназы семейства 8сг, адапторные молекулы (8йс, Сгк, №к, СгЬ2) и газ-САР. Домены 8Н2/8Н3 как мишени для противораковых средств обсуждаются в 8тййда11, Т.Е. (1995), 1оита1 оГ Рйагтасо1од1са1 апб Тох1со1од1са1 Ме1йобз. 34(3), 125-32.

Ингибиторы серин/треониновых киназ, включая блокаторы каскада МАР-киназ, которые включают блокаторы КаГ-киназ (гаГк), митоген- или внеклеточных регуляторных киназ (МЕК), внеклеточных регуляторных киназ (ЕКК); блокаторы протеинкиназ С, включая блокаторы РКС (альфа, бета, гамма, эпсилон, мю, лямбда, йота, зета). Семейство киназ 1кВ (1ККа, 1ККЬ), семейство киназ РКВ, члены семейства киназ В и ТСЕ бета рецепторные киназы. Такие серин/треониновые киназы и ингибиторы таковых описаны в Υататοΐο, Т., Тауа, 8., Ка1ЬисЫ, К. (1999), 1оигиа1 оГ ВюсйетШгу. 126(5), 799-803; Вгоб!, Р., 8атап1, А., апб №уаЬ, К. (2000), Вюсйет1са1 Рйагтасо1оду, 60. 1101-1107; Маззадие, 1., \е1з-Сагс1а, Е. (1996), Сапсег 8игуеуз. 27:41-64; РЫйр, Р.А., апб Натз, А.Ь. (1995), Сапсег Тгеа!теп! апб Кезеагсй. 78:327, Ьаскеу, К. е! а1., Вюогдатс апб Мебюта1 Сйет1з1гу Ье!!егз, (10), 2000, 223-226; патент США № 6268391 и Майшехбасаа, Ь., е! а1., 1п!. 1. Сапсег (2000), 88(1), 44-52.

Ингибиторы членов семейства фосфотидил-инозитол-3-киназ включают блокаторы Р13-киназы, АТМ, ΩΝΛ-РК и Ки и также могут использоваться в настоящем изобретении. Такие киназы описаны в АЬгайат, К.Т. (1996), Сиггеп! Ортюп т 1ттипо1оду. 8(3) 412-8; Саптап, С.Е., Ыт, И.8. (1998), Опсодепе. 17 (25), 3301-3308; 1аскзоп, 8.Р. (1997), 1п!етайопа1 1оита1 оГ Вюсйет1з!гу апб Се11 Вю1оду. 29(7):935-8 и 2йопд, Н. е! а1., Сапсег гез, (2000), 60(6), 1541-1545.

Также представляют интерес для настоящего изобретения ингибиторы сигнального миоинозитола, такие как блокаторы фосфолипазы С и аналоги миоинозитола. Такие ингибиторы сигналов описаны в Ротаз, С., апб Ко/|ко\\'зк| А., (1994), №\ν Мо1еси1аг Тагде!з Гог Сапсег Скето1кегару еб., Раи1 \\огктап апб Иау1б Кегг, СКС ргезз 1994, Ьопбоп.

Другая группа ингибиторов каскада реакций сигнальной трансдукции является ингибиторами онкогена газ. Такие ингибиторы включают ингибиторы фарнезилтрансферазы, геранил-геранил трансферазы, протеаз СААХ, а также антисмысловые олигонуклеотиды, рибозимы и иммунотерапию. Показано, что такие ингибиторы блокируют активацию газ в клетках, содержащих дикий тип мутантного газ, таким образом действуя как антипролиферационное средство. Ингибирование онкогенов газ обсуждается в 8скагоузку, О.С., Кохабоз, ν.Κ, Сегуазош, 8.1. Ма!аг, Р. (2000), 1оигпа1 оГ Вютеб1са1 8с1епсе. 7(4), 292-8; АзйЬу, М.К (1998), Сиггеп! Оршюп ш Ь1р1бо1оду. 9(2), 99-102 и ВюСЫт. Вюркуз. Ас!а, (1999), 1423(3):19-30.

Как упомянуто выше, антитела-антагонисты к рецепторным киназам, связывающим лиганды, могут также служить ингибиторами сигнальной трансдукции. Эта группа ингибиторов каскада реакций сигнальной трансдукции включает использование гуманизированных антител для внеклеточного связывающего лиганды домена тирозинкиназ, например специфические антитела 1тс1опе С225 ЕСЕК (см. Сгееп, М.С. е! а1., Мопос1опа1 АпйЬобу Тйегару Гог 8о11б Титогз, Сапсег Тгеа!. Кеу. (2000), 26(4), 269286); антитела Негрест® егЬВ2 (см. Тугозше Кшазе 81дпаШпд ш Вгеаз! сапсепег:егЬВ Еатбу Кесер!ог Тугозше Кшазез, Вгеаз! сапсег Кез., 2000 2(3), 176-183) и специфические антитела 2СВ VΕСЕк2 (Вгеккеп, К.А. е! а1., 8е1ескуе IиЫЬ^ί^οп оГ VΕСЕК2 Асйуйу Ьу а топос1опа1 Апί^-VΕСЕ апйЬобу Ь1оскз !итог дго\\1к ш тке, Сапсег Кез. (2000), 60, 5117-5124).

Ингибиторы ангиогенных нерецепторных киназ также могут быть использованы в настоящем изобретении. Ингибиторы ангиогенеза, родственные VΕСЕК и Т1Е2, обсуждаются выше в связи с ингибиторами сигнальной трансдукции (оба рецептора являются рецепторными тирозинкиназами). В целом ангиогенез связан с передачей сигнала егЬВ2/ЕСЕК, поскольку показано, что ингибиторы егЬВ2 и ЕСЕК

- 13 017715 ингибируют ангиогенез, преимущественно экспрессию УЕСЕ. Соответственно, ингибиторы нерецепторных тирозинкиназ могут быть использованы в сочетании с соединениями настоящего изобретения. Например, анти-VЕСЕ антитела, которые не узнают АЕСЕК (рецепторная тирозинкиназа), но связываются с лигандами; низкомолекулярные ингибиторы интегрина (α_νβ₃), которые будут угнетать ангиогенез; эндостатин и ангиостатин (не-КТК) могут также быть полезны в комбинации с описанными соединениями (см. Вгипк С.1. βί а1. (2000), Сапсег Кек., 60:2926-2935; 8сйге1Ьег А.В., \Утк1ег М.Е., апй Иегупск К. (1986), 8с1епсе, 232:1250-1253; Уеп Ь. е1 а1. (2000), Оптодепе. 19:3460-3469).

Средства, используемые в иммунотерапевтических схемах лечения, также могут быть полезны в комбинации с соединениями формулы (I). Есть много иммунологических стратегий вызвать иммунный ответ. В большинстве случаев эти стратегии попадают в сферу противоопухолевой вакцинации. Эффективность иммунологических подходов можно значительно расширить за счет комбинированного ингибирования сигнальных каскадов реакций с использованием низкомолекулярных ингибиторов. Обсуждение иммунологического подхода/противоопухолевых вакцин к егЬВ2/ЕСЕК обнаружено в КеШу К.Т. еί а1., (2000), Сапсег Кек. 60:3569-3576 и СИеп Υ., Ни И., Е1т§ И.1., ^ЬЬ^к 1., апй Κίρρκ Т.1. (1998), Сапсег Кек. 58: 1965-1971.

Средства, используемые в проапоптотических схемах лечения (например, Ьс1-2 антисмысловые олигонуклеотиды), также могут быть использованы в комбинации с настоящим изобретением. Члены семейства белков Ьс1-2 блокируют апоптоз. Повышенная регуляция Ьс1-2 по этой причине связана с хеморезистентностью. Показано, что эпидермальный фактор роста (ЕСЕ) стимулирует антиапоптотические члены семейства Ьс1-2 (а именно тс1-1). В силу этого стратегии, направленные на снижение экспрессии Ьс1-2 в опухолях, продемонстрировали клинические преимущества и находятся теперь в фазе испытаний П/Ш, именно Сеп1а' к С3139 Ьс1-2 антисмысловой олигонуклеотид. Такие проапоптотические стратегии с использованием стратегии антисмысловых олигонуклеотидов для Ьс1-2 обсуждаются в \Уа1ег 1.8. еί а1., (2000), 1. С1т Опто1. 18:1812-1823 и Кйайа 8. е1 а1., (1994), АпЕкепке Кек. Ист. 4:71-79.

Ингибиторы передачи сигналов клеточного цикла ингибируют молекулы, вовлеченные в контроль клеточного цикла. Семейство протеинкиназ, которые называются циклинзависимыми киназами (СИК), и их взаимодействие с семейством белков, называемых циклинами, контролирует последовательность клеточного цикла эукариот. Координированная активация и инактивация разных циклин/СИК-комплексов необходимы для нормальной последовательности в процессе клеточного цикла. Некоторые ингибиторы передачи сигналов клеточного цикла находятся в стадии разработки. Например, примеры циклинзависимых киназ, включая СИК2, СИК4 и СИК6 и их ингибиторы, описаны, например, в ^каша еί а1., Ехр. Орт. ТИег. Раίеηίκ (2000), 10(2):215-230.

В одном из вариантов выполнения способ лечения рака по заявленному изобретению включает совместный прием соединений формулы (I) и/или фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата или пролекарства таковых и по меньшей мере одного противоопухолевого средства, такого как выбранное из группы, состоящей из препятствующих сборке микротрубочек средств, координационных комплексов платины, алкилирующих агентов, антибиотических средств, ингибиторов топоизомеразы II, антиметаболитов, ингибиторов топоизомеразы I, гормонов и аналогов гормонов, ингибиторов каскада реакций сигнальной трансдукции, ингибиторов ангиогенных нерецепторных тирозинкиназ, иммунотерапевтических средств, проапоптотических средств, ингибиторов передачи сигналов клеточного цикла.

Настоящее изобретение относится к использованию непептидных агонистов рецептора ТРО при лечении предраковых состояний у млекопитающих, включая человека.

Настоящее изобретение относится к использованию непептидных агонистов рецептора ТРО при лечении рака у млекопитающих, включая человека.

Известно, что ТРО имеет различные эффекты, включая антиапоптотическое влияние/повышение выживаемости мегакариоцитов, тромбоцитов и стволовых клеток, и пролиферативный эффект на стволовые клетки и клетки мегакариоцитов (Ки1ег И.1. 8еттагк т НетаФ^ду, 2000, 37, 41-9). Эти виды активности ТРО эффективно повышают число стволовых клеток и клеток-предшественников, поэтому при использовании ТРО вместе с другими цитокинами, индуцирующими дифференциацию, имеет место синергетический эффект. Непептидные агонисты рецептора ТРО настоящего изобретения также применяют при воздействии на клетки для их выживаемости и/или пролиферации вместе с другими цитокинами, которые воздействуют на выживаемость и/или пролиферацию клеток. Такого рода другие средства включают, но не ограничиваются, С-С8Е, СМ-С8Е, ТРО, М-С8Е, ЕРО, С^ο-Ьеίа, ГЬ-11, 8СЕ, ЕЬТ3 лиганд, ЫЕ, !И-3, [И-6, ГЬ-1, Р^οдеη^ρο^еί^η, ΝΕ8Ρ, 8И-01 или [И-5 или биологически активные производные любого из ранее упомянутых средств, КТ6352 (8йюЕи Υ. еί а1., Ехр. Нета1. 1998, 26, 1195-1201), и1егоГегпп (Еаигеп/ 1.С., еί а1., Сотр. ВюсЕет. & РИтк., Рай А. РЬукюкду, 1997, 116, 369-77), ЕК23 (Накеда^а Т., еί а1., ШР 1. Iттипορ11а^т.. 1996, 18, 103-112) и другие молекулы, оказывающие антиапоптотическое, пролиферативное действие или повышающие выживаемость стволовых клеток, клетокпредшественников или других клеток, экспрессирующих рецепторы ТРО.

Квалифицированный в данной области техники специалист может с легкостью определить известными методами, является ли соединение непептидным агонистом рецептора ТРО и включено ли, таким образом, в сферу настоящего изобретения.

- 14 017715

Например, можно использовать следующие виды анализов.

Анализ люциферазной активности.

Свойства соединений как непептидных агонистов рецептора ТРО тестируются анализом люциферазной активности, как описано у ЬатЬ, е1 а1., №.1с1е1с Αοίάδ Кекеагсй, 23:3283-3289 (1995) и 8е1бе1, е1 а1., Ргос. №111. Асаб. δα., ϋδΑ, 92: 3041-3045 (1995) с помощью замещения ТРО-чувствительных клеток линии ВаР3 (Ущоп е1 а1., Ргос. №111. Асаб. δα. ϋδΑ, 1992, 89, 5640-5644) на клетки НерС2, применяемый для этой цели. Клетки ВаР3 мыши экспрессируют рецепторы ТРО и полностью соответствуют схеме активации δΤΑΤ (переносчики сигнала и активаторы транскрипции), наблюдаемой в исходных мышиных клетках и клетках костного мозга человека.

Пролиферационный анализ.

Соединения тестируют пролиферационным анализом ίη νίίτο, используя человеческие клетки линии ИТ7ТРО. Клетки линии ИТ7ТРО - это линия человеческих мегакариобластных клеток, которая экспрессирует ТРО-К, их рост и выживаемость зависит от присутствия ТРО (Коша18и е1 а1., В1ооб, 1996, 87, 4552).

Дифференционный анализ.

Соединения тестируют на их способность стимулировать созревание мегакариоцитов из клеток костного мозга человека. При выполнении этого анализа очищенные клетки-предшественники СИ34+ человека инкубируют в жидкой среде с тестируемым соединением в течение 10 дней, после чего с помощью проточной цитометрии измеряют количество клеток, экспрессирующих трансмембранный гликопротеин СИ41 (др11Ь) (см. СМг1а, δ.Ε. е1 а1., δ^ι^, 1997, 276, 1696).

Фармацевтически активные соединения в рамках этого изобретения применяют как непептидные агонисты рецептора ТРО у людей при необходимости таковых.

Способность непептидных агонистов рецептора ТРО лечить рак продемонстрирована их активностью в следующих видах анализа.

Пролиферационный анализ раковых клеток.

Для этого анализа использовали плоскодонные 96-луночные микротитровочные плашки для клеточных культур (Со§1аг, СашЬпбде. ΜΑ). Для обеспечения повторности культуры клеток вносили в 4 лунки, каждая лунка содержала 1х10⁴ клеток. Шесть концентраций соединения А (от 40 мкг/мл до 100 нг/мл) анализировали отдельно в присутствии 10 нг/мл С-СδР, 100 нг/мл ТРО или 5 ед/л ЕРО. Клетки также анализировали отдельно в среде, отдельно в С-СδР, отдельно в ТРО, отдельно в ЕРО, чтобы установить 100% значение контроля. Конечный объем в каждой лунке составил 200 мкл. Плашки поместили в увлажненный СО₂-инкубатор при 37°С на 3 дня. Пролиферацию измеряли по поглощению меченного тритием тимидина (³Н-ТбК) пульсирующими лунками с 1 мк С1 ³Н-ТбК в течение последних 18 ч инкубации, выдерживая плашку на 96-луночном сборщике клеток (Вгапбе1 96-\ге11 се11 йа^ейег (СаййегкЬигд, ΜΌ)) и измеряя радиоактивность на плоском фильтре сцинцилляционного счетчика (^а11ас 1450 М1сгоЬе1а ТпЬих ксшИПайоп соип!ег (Тигки, Р1п1апб)). Влияние соединения Α определяли при сравнении результатов, полученных на обработанных анализируемым соединением клетках и контрольных клетках (100% контроль), см. фиг. 1-5.

клеточная линия	Описание	Соединение А 1С50 (мкг/мл)
ССКЕ-СЕМ	Т-лимфобластный лейкоз	0,74
К562	хронический миелолейкоз	1, 80
МОЪТ-4	острый Т-лимфобластный лейкоз	0, 56
ΒΡΜΙ-8226	плазмацитома	5, 90
зк	иммунобластный крупноклеточный лейкоз	0,77

Активация Α1<1 в тромбоцитах человека, обработанных ТРО или соединением А.

Промытые тромбоциты человека, полученные от здоровых волонтеров, инкубировали в среде [0,33% ^ΜδО], 100 нг/мл ТРО [рекомбинантный тромбопоэтин человека, полученный от Κ&Ό δγ^Ριη^ 1пс., М1ппеаро118, ΜΝ, ϋδΑ] или δВ (ЪВ=Соединение Α в Блоте 1) (10 мМ) в течение 15 мин отдельно или в течение 13 мин отдельно и в течение 2 мин с 1 мМ ΑΩΓ ί+ΑϋΓ). Экстракт протеина исследовали на активацию Α1<1 ^ег473). Результаты представляют три независимых эксперимента.

Соединение А сравнивали с ТРО тробоцитов человека путем изучения каскада реакций сигнальной трансдукции, который активируется посредством стимуляции ТРОК [рецептор ТРО]; в частности, активации каскада Βί.ΙΚ/ΑΐΑ [см. Сйеп, 1., е1 а1., В1ооб, 86, 4054-4062 (1995); Корша, Н., е1 а1., ТйгошЬоык & Наешойакык, 74, 1541-1545 (1995); Ехитг Υ., е1 а1., РΕВδ Ьейегк, 374, 48-52 (1995)]. Инкубация препаратов промытых тромбоцитов с ТРО (Блот 1, фиг. 6) привела к достоверной активации Α1<Γ что продемонстрировано путем использования антител, направленных против специфически фосфорилированных Α1Ρ.

- 15 017715

В то же время при использовании соединения А (названного 8В в блоте 1) активации не наблюдали. К тому же, преинкубация с ТРО в комбинации с АЭР приводила к достоверному увеличению активации Ак! (1 мкМ) по сравнению с ТРО или ΑΌΡ отдельно (отсутствие активации). Более того, увеличенную активацию обнаружили при инкубации тромбоцитов с соединением А перед добавлением ΑΌΡ.

Эти результаты показывают, что стимуляция ТРОК, непептидным агонистом рецептора ТРО, соединением А, не приводит к фосфорилированию Ак!, тогда как стимуляция ТРО приводит к фосфорилированию Ак1. Поскольку активность Ак! связана с некоторыми раками, эти результаты обеспечивают одно возможное объяснение для антираковой активности непептидного агониста рецептора ТРО в целом и соединения А в частности.

Анализ клеток рака печени.

НерС2 является клеточной линией злокачественной гепатомы человека. Активная детерминация клеток была выполнена на клетках НерС2 посредством внесения 2х10⁴ клеток/мл в 96-луночную плашку в культуральной среде, содержащей 10% РВ8, и инкубации в течение ночи в 5% СО₂ при 37°С. После этого клетки обработали Соединением А в концентрации 0, 0,1, 0,4, 1, 4, 10, 40 мкг/мл и инкубировали в течение 72 ч. Пролиферацию клеток измеряли с помощью реагента Се11Тйег 61о (Рготеда) в соответствии с протоколом производителя. Данные являются усредненными по 4 лункам, приведенными в процентах от контроля (0 мкг/мл соединением А).

Соединение А вызывает уменьшение количества жизнеспособных клеток, 1С₅₀ составляет приблизительно 6 мкг/мл (фиг. 7).

Пролиферационный анализ линий клеток солидных опухолей.

Методология се11 Шег д1о.

Клетки в экспоненциальной фазе роста высевали в 96-луночную плашку, 2500 клеток/лунку в 50 мкл среды и инкубировали при 37°С в течение ночи в 5% СО₂. Анализ жизнеспособности люминесцирующих клеток (Тйе Се11 Тйег 61о Ьиттехсеп! Се11 У1аЫ1йу Аххау (РгоМеда Согр)) выполнен в соответствии с инструкциями производителя. В течение короткого периода после 30-минутной инкубации при комнатной температуре 100 мкл реагент СЕТЬ Тйег С1о добавили в каждую лунку и перемешивали в течение 2 мин. После 10-минутной инкубации при комнатной температуре измеряли люминесценцию с помощью измерителя люминесценции Регк1иЕ1тег М1сгоЬе!а 1иттехсепсе соиШег. 1С₅₀ определили с помощью ЕХСе1 Είΐ 4.2.1. Эффект соединения А показан в таблице.

Клеточная линия	Тип клеток	1С50 (мкг/мл)	Формат анализа
ИС1-Н23	МЗСЪС	13,9	Се11 ТлЛег О1о
НОР-92	МЗСЬС	13,5	Се11 Шйег С1о
ЕКУХ	ызсьс	12,7	Се11 Т1£ег С1о
ЫС1-Н226	ызсьс	11, 0	Се11 ТдЛег С1о
НОР-62	Й5С1С	10, 6	Се11 тИег О1о
А549	№СЬС	9, 10	Се11 ТтОег С1о
ЫС1-Н322М	кзсъс	8,30	Се11 ТдХег Βίο
ΝΟ1-Η522	мзсъс	5, 90	Се11 ТИег С1о
ЫС1-Н46О	кзсъс	5,70	Се11 Шег С1о
НерС2	злокачественная гепатома	5, 61	Се11 ТИег 61о

Источники, в которых описана методология Се11 Т11ег С1о, включают следующие: 211е1еу е! а1., Сапсег СНешоШег Рйагтасо1. 2004, 53:267-275; МсСаЬе, е! а1. (2006), Сапсег Кех. 66, 8109-8115 и баибисйоп, е! а1. (2005) , С1т. Сапсег Кех. 11, 2345-2354.

Многие современные схемы лечения рака и предраковых состояний токсичны для пациента и/или вызывают побочные эффекты, требующие периодически прекращать лечение для восстановления после токсических эффектов и/или исчезновения неблагоприятных эффектов. Такой период восстановления также дает возможность восстанавливаться раку или предраковому состоянию. Одно преимущество соединений данного изобретения, непептидных агонистов рецептора ТРО, соответственно соединения, выбранного из следующих:

3'-{Ν'-[1 -(3,4-диметилфенил)-3-метил-5-оксо-1,5-дигидропиразол-4-илиден]гидразино }-2'гидроксибифенил-3-карбоновая кислота;

3-{Ν'-[1 -(3,4-диметилфенил)-3 -метил-5-оксо-1,5-дигидропиразол-4-илиден]гидразино }-2'-гидрокси3'-тетразол-5-илбифенил;

1-(3-хлоро-5-{[4-(4-хлортиофен-2-ил)-5-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)тиазол-2-ил]карбамоил}пиридин-2-ил)пиперидин-4-карбоновая кислота;

3'-{Ν'-[1 -(3,5-диметилфенил)-2-оксо-6-трифторметил-1,2-дигидроиндол-3 -илиден]гидразино }-2'гидроксибифенил-3-карбоновая кислота;

2'-гидрокси-3 '-{№-[2-оксо-1-(4-пропилфенил)-1,2-дигидроиндол-3-илиден]гидразино }бифенил-4

- 16 017715 карбоновая кислота;

и/или их фармацевтически приемлемых солей, это то, что эти соединения считаются в целом менее токсичными, чем стандартная противораковая терапия, и допускается их прием на повседневной основе на протяжении долгого периода времени, по соответствующей схеме более 3 месяцев, по соответствующей схеме более 6 месяцев, по соответствующей схеме более 9 месяцев, по соответствующей схеме более 1 года, за счет чего обеспечивается продолжительное лечение рака или предракового состояния. Это преимущество можно реализовать при самостоятельном приеме непептидного агониста рецептора ТРО или при его совместном приеме с другим противоопухолевым средством. Даже если прием другого противоопухолевого средства периодически останавливают, прием непептидного агониста рецептора ТРО можно продолжать, чтобы обеспечить устойчивое лечение рака или предракового состояния.

Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает способ лечения рака у млекопитающих, включая человека, в том числе когда рак выбран из мозга (глиомы), глиобластомы, лейкемии, синдрома Банаяна-Зонана, болезни Коудена, болезни Лермитта-Дюклоса, груди, воспалительного рака груди, опухоли Вильмса, саркомы Юинга, рабдомиосаркомы, эпендимомы, медуллобластомы, толстой кишки, головы и шеи, почки, легкого, печени, меланомы, яичникового, поджелудочной железы, простаты, саркомы, остеосаркомы, гигантоклеточной опухоли кости и щитовидной железы, Т-лимфобластного лейкоза, хронического миелолейкоза, хронического лимфолейкоза, волосатоклеточного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, хронического нейтрофильного лейкоза, острого Т-лимфобластного лейкоза, плазмацитомы, иммунобластного крупноклеточного лейкоза, лимфомы из клеток мантийной зоны, мегакариобластного лейкоза, множественной миеломы, острого мегакариоцитарного лейкоза и эритролейкоза, злокачественной лимфомы, ходжкинской лимфомы, неходжскинской лимфомы, Т-лимфобластной лимфомы, лимфомы Беркитта, фолликулярной лимфомы, нейробластомы, рака мочевого пузыря, карциномы уротелия, рака легкого, рака вульвы, рака шейки матки, рака эндометрия, рака почки, мезотелиомы, рака пищевода, рака слюнной железы, гепатоцеллюлярного рака, рака желудка, рака носоглотки, рака щеки, рака рта, стромальной опухоли желудочно-кишечного тракта и рака яичка, который заключается в приеме эффективной дозы непептидного агониста рецептора ТРО, млекопитающими, включая человека, при необходимости такового.

Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает способ лечения предраковых состояний у млекопитающих, включая человека, в том числе когда предраковое состояние выбрано из внутриэпителиальной неоплазии шейки матки, моноклональной гаммапатии неизвестной этиологии, миелодиспластического синдрома, апластической анемии, поражения шейки матки, кожных родинок (премеланомы), внутриэпителиальной (внутрипротоковой) неоплазии предстательной железы, протоковой карциномы ίη Ши. полипов толстой кишки, тяжелого гепатита или цирроза, который заключается в приеме эффективной дозы непептидного агониста рецептора ТРО млекопитающими, включая человека, при необходимости такового.

Пациент может принимать лекарство при необходимости такового любым обычным путем приема, включая, но не ограничиваясь, внутривенный, внутримышечный, пероральный, подкожный, интрадермальный и парентеральный.

Непептидные агонисты рецептора ТРО помещают в удобную лекарственную форму, такую как капсулы, таблетки, растворы для инъекций. Применимы твердые или жидкие фармацевтические наполнители. Твердые наполнители включают крахмал, лактозу, двуводный сульфат кальция, сульфат кальция, сахарозу, тальк, желатин, агар, пектин, камедь, стеарат магния, стеариновую кислоту. Жидкие наполнители включают сироп, ореховое масло, оливковое масло, раствор хлорида натрия и воду. Аналогично, наполнитель или растворитель может включать любой материал для замедленного высвобождения, такой как глицерил моностеарат или глицерил дистеарат, в самостоятельном виде или с воском. Количество твердого наполнителя широко варьирует, однако предпочтительно, чтобы оно составляло от около 25 мг до около 1 г на единицу дозировки. При использовании жидких носителей препарат будет в форме сиропа, эликсира, эмульсии, мягких желатиновых капсул, стерильной жидкости для инъекций, такой как ампулы или водная или неводная жидкая суспензия.

Фармацевтические препараты изготавливают в соответствии с обычными технологиями химиковфармацевтов, включая смешивание, гранулирование, прессование, при необходимости, для таблетированных форм, или смешивание, наполнение и растворение ингредиентов, в случае необходимости, для получения желаемых пищевых или парентеральных препаратов.

Дозы фармацевтически активных соединений в фармацевтических единицах дозировки, как описано выше, будут эффективным, нетоксичным количеством, предпочтительно выбранным из диапазона 0,001-100 мг/кг активного соединения, предпочтительно 0,002-50 мг/кг. При лечении людей непептидным агонистом рецептора ТРО выбранную дозу принимают предпочтительно 1-6 раз в день, перорально или парентерально. Предпочтительные формы парентерального приема включают местную, ректальную, трансдермальную, путем инъекций и продолжительную путем инфузии. Единицы дозировки при пероральном приеме у людей по соответствующей схеме содержат от 0,05 до 3500 мг, по соответствующей схеме содержат от 0,1 до 3000 мг, по соответствующей схеме содержат от 10 до 200 мг активного соеди

- 17 017715 нения. Предпочтителен пероральный прием с использованием низких дозировок. Парентеральный прием высоких доз, тем не менее, тоже можно использовать, если это безопасно и удобно для пациента.

Квалифицированные в данной области техники специалисты могут без труда определять оптимальные дозы для приема, которые зависят от используемого непептидного агониста рецептора ТРО, концентрации препарата, режима приема и стадии заболевания.

Дополнительные факторы, зависящие от пациента, которого лечат, включая его возраст, вес, диету и время приема, будут приводить к необходимости регулировать размер дозы.

Способ лечения рака у млекопитающих, включая человека, по изобретению содержит прием пациентом, нуждающимся в таковом, терапевтически эффективных доз фармацевтически активного соединения настоящего изобретения.

Настоящее изобретение относится к использованию соединений, являющихся непептидными агонистами рецептора ТРО, при лечении рака у млекопитающих, включая человека.

Настоящее изобретение относится к приему ίη у1уо непептидного агониста рецептора ТРО при лечении рака у млекопитающих, включая человека.

Данное изобретение также предусматривает использование соединения формулы (I) при изготовлении медикамента для использования при лечении рака у млекопитающих, включая человека.

Данное изобретение также предусматривает использование соединения формулы (I) при изготовлении медикамента для использования в терапии.

Данное изобретение также предусматривает фармацевтическую композицию для использования при лечении рака, которая содержит соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый наполнитель.

Данное изобретение также предусматривает использование соединения формулы (IV) при изготовлении медикамента для использования при лечении рака.

Данное изобретение также предусматривает использование соединения формулы (I) при изготовлении медикамента для использования в терапии.

Данное изобретение также предусматривает фармацевтическую композицию для использования при лечении рака, которая содержит соединение формулы (VI) и фармацевтически приемлемый наполнитель.

Способ лечения предраковых состояний у млекопитающих, включая человека, по изобретению содержит прием пациентом, нуждающимся в таковом, терапевтически эффективных доз фармацевтически активного соединения настоящего изобретения.

Настоящее изобретение относится к использованию соединений, являющихся непептидными агонистами рецептора ТРО, при лечении предраковых состояний у млекопитающих, включая человека.

Настоящее изобретение относится к приему ίη у1уо непептидного агониста рецептора ТРО при лечении предраковых состояний у млекопитающих, включая человека.

Данное изобретение также предусматривает использование соединений формулы (I) при изготовлении медикамента для использования при лечении предраковых состояний у млекопитающих, включая человека.

Данное изобретение также предусматривает фармацевтическую композицию для использования при лечении предраковых состояний, которая содержит соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый наполнитель.

Данное изобретение также предусматривает использование соединения формулы (VI) при изготовлении медикамента для использования при лечении предраковых состояний.

Данное изобретение также предусматривает фармацевтическую композицию для использования при лечении предраковых состояний, которая содержит соединение формулы (VI) и фармацевтически приемлемый наполнитель.

Помимо этого, фармацевтически активные соединения настоящего изобретения можно принимать вместе с другими активными ингредиентами, такими как другие активные соединения, используемые для лечения рака.

Помимо этого, фармацевтически активные соединения настоящего изобретения можно принимать вместе с другими активными ингредиентами, такими как другие активные соединения, используемые для лечения предраковых состояний.

- 18 017715

Предусмотренные эквиваленты. Специалисту обычной квалификации в данной области техники следует понимать, что соединения формул (I) и (VI) могут существовать в таутомерных формах. Например, в формуле (I) двойная связь между двумя атомами азота может находиться между нижним атомом азота и арильным заместителем. Таутомерные формы соединения формул (I) и (VI) проиллюстрированы формулой (X) к¹

Ν-Ν где К-группы определены выше.

Все такие соединения включены в сферу данного изобретения и по своему существу включены в определение соединений формул (I) и (VI).

Без дальнейших уточнений можно думать, что квалифицированный в данной области техники специалист способен, используя предшествующее описание, применять настоящее изобретение в полном объеме. Следующие примеры следует, таким образом, считать просто иллюстративными и не ограничивающими сферу настоящего изобретения никоим образом.

Подробности экспериментов.

Пример 1. Композиция капсул.

Лекарственную форму для перорального приема настоящего изобретения изготавливают с помощью наполнения стандартной двухсекционной твердой желатиновой капсулы ингредиентами в пропорциях, показанных в табл. I.

Таблица I

ИНГРЕДИЕНТЫ КОЛИЧЕСТВО

3'-{Ν'-[1-(3,4-диметилфенил)-3-метил-5-оксо-1, 5- 25 мг дигидропираэол-4-илиден]гидразине} -2' гидроксибифенил-3-карбоновая кислота маннит 5 5 мг тальк 16 мг стеарат магния 4 мг

Пример 2. Парентеральная композиция для инъекций.

Инъецируемую форму для приема настоящего изобретения изготавливают с помощью размешивания 1,5 вес.% 3-{Ы'-[1-(3,4-диметилфенил)-3-метил-5-оксо-1,5-дигидропиразол-4-илиден]гидразино}-2гидрокси-3'-(тетразол-5-ил)бифенила в 10 об.% пропиленгликоля в воде.

Пример 3. Композиция таблеток.

Сахарозу, микрокристаллическую целлюлозу и непептидный агонист рецептора ТРО, как показано в табл. II, смешивают и гранулируют в указанных пропорциях с 10%-ным раствором желатина. Влажные гранулы проверяют, высушивают, смешивают с крахмалом, тальком и стеариновой кислотой, после чего проверяют и прессуют в таблетки.

Таблица II

ИНГРЕДИЕНТЫ КОЛИЧЕСТВО

3'-(Ν'-[1-(3,4-диметилфенил)-3-метил-5-оксо-1,5- 20 мг дигидропиразол-4-илиден]гидразино)-2' гидроксибифенил-3-карбоновая кислота

микрокристаллическая целлюлоза	30 мг
сахароза	4 мг
крахмал	2 мг
тальк	1 мг
стеариновая кислота	0, 5 мг

Несмотря на то что предпочтительный вариант изобретения проиллюстрирован выше, надо понимать, что данное изобретение не ограничивается описанными здесь точными инструкциями и право на все модификации, попадающие в сферу следующих пунктов формулы изобретения, защищено.

Claims (12)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Способ лечения рака у млекопитающих, состоящий во введении ίη νίνο терапевтически эффективного количества 3'-{И'-[1-(3,4-диметилфенил)-3-метил-5-оксо-1,5-дигидропиразол-4- илиден]гидразино}-2'-гидроксибифенил-3-карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли.
2. 2. Способ по п.1, в котором млекопитающее является человеком.
3. 3. Способ по п.2, в котором рак выбран из рака мозга (глиомы), глиобластомы, лейкемии, синдрома Банаяна-Зонана, болезни Коудена, болезни Лермитта-Дюклоса, груди, воспалительного рака груди, опухоли Вильмса, саркомы Юинга, рабдомиосаркомы, эпендимомы, медуллобластомы, толстой кишки, головы и шеи, почки, легкого, печени, меланомы, яичникового, поджелудочной железы, простаты, саркомы, остеосаркомы, гигантоклеточной опухоли кости и щитовидной железы, Т-лимфобластного лейкоза, хронического миелолейкоза, хронического лимфолейкоза, волосатоклеточного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, хронического нейтрофильного лейкоза, острого Т-лимфобластного лейкоза, плазмацитомы, иммунобластного крупноклеточного лейкоза, лимфомы из клеток мантийной зоны, мегакариобластного лейкоза, множественной миеломы, острого мегакариоцитарного лейкоза и эритролейкоза, злокачественной лимфомы, ходжкинской лимфомы, неходжскинской лимфомы, Т-лимфобластной лимфомы, лимфомы Беркитта, фолликулярной лимфомы, нейробластомы, рака мочевого пузыря, карциномы уротелия, рака легкого, рака вульвы, рака шейки матки, рака эндометрия, рака почки, мезотелиомы, рака пищевода, рака слюнной железы, гепатоцеллюлярного рака, рака желудка, рака носоглотки, рака щеки, рака рта, стромальной опухоли желудочно-кишечного тракта и рака яичка.
4. 4. Способ по п.3, в котором соединение вводят перорально.
5. 5. Способ по п.3, в котором соединение вводят парентерально.
6. 6. Способ лечения предраковых состояний у млекопитающих, состоящий во введении ίη νίνο терапевтически эффективного количества 3'-{И'-[1-(3,4-диметилфенил)-3-метил-5-оксо-1,5-дигидропиразол4-илиден]гидразино}-2'-гидроксибифенил-3-карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли.
7. 7. Способ по п.6, в котором млекопитающее является человеком.
8. 8. Способ по п.7, в котором предраковое состояние выбрано из внутриэпителиальной неоплазии шейки матки, моноклональной гаммапатии неизвестной этиологии, миелодиспластического синдрома, апластической анемии, поражения шейки матки, кожных родинок (премеланомы), внутриэпителиальной (внутрипротоковой) неоплазии предстательной железы, протоковой карциномы ίη 8Йи, полипов толстой кишки, тяжелого гепатита или цирроза.
9. 9. Способ по п.1, в котором соединение представляет собой бис-(моноэтаноламин) 3'-{И'-[1-(3,4-диметилфенил)-3-метил-5-оксо-1,5-дигидропиразол-4-илиден]гидразино}-2'гидроксибифенил-3-карбоновой кислоты.
10. 10. Способ по п.6, в котором соединение представляет собой бис-(моноэтаноламин) 3'-{И'-[1-(3,4-диметилфенил)-3-метил-5-оксо-1,5-дигидропиразол-4-илиден]гидразино}-2'гидроксибифенил-3-карбоновой кислоты.
11. 11. Способ по п.10, в котором предраковое состояние представляет собой миелодиспластический синдром.
12. 12. Способ по п.10, в котором предраковое состояние представляет собой апластическую анемию.

    - 20 017715

    Реакция ίη νίΙΐΌ ССВЕ-СЕМ-клеток Т-лимфобластного лейкоза, обработанных соединением А в присутствии и

    Процент контроля