TW200906393A - Cancer treatment method - Google Patents
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Description
200906393 九、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 主發明之領姥 本係§1於藉由將非·胜肽血小板生成 動劑及含有相同物之製藥組成物給藥至哺乳類,包括= 類,以治療癌症及癌前徵侯群的方法。適當地,該方 關係治療癌症及癌前徵侯群的方法,其係藉著給藥以儿 Ζ)-[1-(3,4·二甲基苯基二氣_3_甲基_5_嗣基卻_呢唾、 =亞基]胼基]_2,铺_[u’,苯基]领酸及/或其製藥上可 二的下鹽文稱 及前藥,適當為雙伽_ :(下文%K早乙為化合物八且㈣應之 |的化合物為化合物B)來進行。 【先前技術】 本發明之背景 血小板生成素(TPO)於涉及灰小板減少症之情況中顯示 為主要的體液調節劑。參見例如,於Metc W(刪),Tp〇於許多研究中顯示可增加血、9數 二增尺寸’且增加同位素併入至接受動物的血 小板。因為Α小板(凝血細胞)係血液凝結所必須者且去 目很低時病患將處於災難性出血之死亡風險中,TP0田被= :二:靖及治療各種血液疾病’例如,主要“小板缺二 所引起之疾病上具有潛在有a應用。此外,於治療金 板減少症’且特別由化學療法’放射性療法所造成之灰小 200906393 板減少症或骨髓移植用來治療癌症或淋巴瘤之各個研究已 提供了用於推測TPO療法功效的基礎。參見例如,麥當勞 (1992),美國血液學/腫瘤學教學期刊)(Am. J. Ped. Hematology/Oncology) 14 · 8-21(1992) ° 5 於罹患血小板減少症之病患中,血小板濃度回復緩慢 ' 是嚴重的問題,因而促使尋求能加速血小板再生成之小分 子非-胜肽TPO受體激動劑。(例如參見,於國際申請案號 PCT/US01/16863國際申請曰為2001年5月24曰之實例3 中,特別揭示化合物B及非-胜肽TPO受體激動劑與其他活 10 性組成份合併之用途)。 化合物A係揭示於國際申請案號PCT/US03/16255,國 ' 際申請日為2003年5月21日;國際公開案號WO ; 03/098002國際公開日為2003年12月4日。 包括化合物A之非-胜肽TPO受體激動劑係用來治療退 15 化性疾病/傷害,其係揭示於國際申請案號PCT/US04/ 013468國際申請日為2004年4月29日中;國際公開案號 WO 04/096154國際公開日為2004年11月11日中揭示。 本發明係關於已知種類化合物,非-胜肽TPO受體激動 劑之新穎治療用途。 20 【發明内容】 本發明之概述 ' 本發明係關於在需要其之哺乳類,包括人類中治療癌 症的方法,其包括將治療有效量之非-胜肽TPO受體激動劑 6 200906393 給藥至此等哺乳類。 包括人類中治療癌 之非-胜肽TPO受體 本發明係關於在需要其之哺乳類, =侯群的方法,其包括將治療有效量 激動劑給藥至此等哺乳類。 -胜肽TPO受體激動劑為式⑴之化 包含於本發明中之非 合物:
R y〇H (CH2)m Ν'、 Ν AR (I) 其中: 10 15 R ’ R1,R2及R3係各自獨立選自氫,Ci_6烧基,-(CH2)pOR4,_c(0)0R4 ,甲臨基,硝基,氰基,鹵 素’芳基,經取代之芳基,經取代之烷基,-S(0)nR4, 環烷基,-NR5R6,經保護之-oh,-CONR5R6,膦酸, 石夤酸,次膦酸,-S〇2NR5K·6 ’及雜環的亞曱基取代基 如式(III)所代表者,
其中, 7 (III) 200906393 p 為 0 - 6 ’ η 為 〇 - 2 ’ V,W,X及ζ係各自獨立選自〇,s及nr16,其中 R係選自.氫,烷基,環烷基,Cl_Cl2芳基,經 5 取代之烷基,經取代之環烷基及經取代之crci2 • 芳基, R4係選自.氫,烷基,環烷基,Ci_Ci2芳基,經取 代之烷基,經取代之環烷基及經取代之Ci_Ci2芳 基,且 10. R及R係各自獨立選自氫,烷基,經取代之烷基, 匸3-6极烧基,及芳基, 或R及R與其附著的氮一起代表含有至多一個選自 氧及氮之其他雜原子的5至6員飽和環; m 為0 - 6 ;且 15 AR為含有由3至16個碳原子且任意的含有一個或多個雜 之環狀或多環芳族環,但當碳原子數為3時,該 芳,環含有至少二個雜原子,且當碳原子數為4時, 該^族環含有至少一個雜原子,且任意的被一個或多 個廷自包括下列基團之取代基所取代:烷基’經取代 2〇 之烷基,芳基,經取代之環烷基,經取代之芳基,芳 ^氧基,酮基,羥基,烷氧基,環烷基,醯基氧基, 月女基,N-醯基胺基,硝基,氰基,_素,_c(〇)〇r4, ’ ,_s(0)2NRl〇Rn,_s(〇)nR4 及 ~ OH, 又 200906393 其中,η為〇 - 2, 5 10 R為氫,烷基,環烷基,CtC12芳基,經取代之烷 基,經取代之環烷基及經取代之Ci_C12芳基,且 R10及R11獨立為氫,環烷基’ c卜Ci2芳基,經取代之 環烷基,經取代之Cl_ci2芳基’烷基或被一個或 多個選自包括下列基團之取代基所取代的烷基: 烷氧基’醯基氧基’芳基氧基,胺基,N_醯基胺 基,酮基,羥基,-C(0)0R4,_s(())nR4 , _ c(〇m4R4 ’ _s(0)2NR4r4,硝基,氰基,環烷 基,經取代之環烷基,_素,芳基,經取代之芳 基及經保護之-OH, 或,及R11與其附著的氮—起代表含有至多一個選自 氧及氮之其他雜原子的5至6員飽和環, 其中’ R4係說明如前且η為〇-2 ; 及/或其製藥上可接受的鹽,水合物,溶劑合物及酿; 心=二R’ Rl,^及R3中之一個為經取代之芳基基團 或如式(III)所代表之雜環亞甲基取代基。 本發㈣關於在f要其之哺乳類’包括人類巾治療癌症 、/,#包括將治療有效量之式(1)非_胜狀τρ體; 劑給藥至此等哺乳類。 又體d動 包括人類中治療癌前 之式(I)的非-胜狀TPO 其包含製藥栽體及可 本發明係關於在需要其之哺乳類, T侯群的方法,其包括將治療有效量 受體激動劑給藥至此等哺乳類。 包含於本發明中者為製藥組成物, 20 200906393 用於本發明方法中之化合物。 本發明中亦包含將非-胜肽TPO受體激動劑與其他活性 組成份共-給藥的方法。 5 【實施方式】 ' 本發明之詳細說明 本發明係關於在需要其之哺乳類,包括人類中治療癌症 及癌前徵侯群的方法,其包括將治療有效量之非_胜肽TP0 受體激動劑,包括上述式(1)化合物給藥至此等哺乳類。 10 適當地,本發明係關於在哺乳類,包括人類中治療癌症 的方法,其中,該癌症係選自:腦(神經膠瘤),神經膠母細 胞瘤,白血病,巴納揚-桑納納氏徵侯群(Bannayan_zon細 徵侯群),高登氏病(Cowden disease),賴密特_杜可洛班氏 病(Lhermitte-Duclos disease),乳房,發炎性乳腺癌,威姆 15 氏腫瘤(Wihn,s tumor),艾文氏肉瘤(Ewing,s sarcoma),橫 紋肌肉瘤,室管膜瘤,神經管胚細胞瘤,結腸,頭及頸, 腎臟,肺臟,肝臟,黑瘤,卵巢,胰臟,攝護腺,肉瘤, 骨肉瘤,骨及甲狀腺之巨大細胞瘤。 適當地,本發明係關於在哺乳類,包括人類中治療癌症 20的方法’其中,該癌症係選自:淋巴胚細胞性τ細胞白血 病,慢性骨髓性白血病,慢性淋巴細胞性白血病,毛狀_細 胞白血病,急性淋巴胚細胞性白血病,慢性嗜中性白血 .性白血病,急性淋巴胚細胞性τ細胞白血病,聚細胞瘤, 免疫母細胞性大細胞白血病’被套細胞白血㉟,巨核母細 200906393 胞性白血病’多發性骨孅癌,急性巨核細胞性白血病,及 紅血球性白血病。 適當地’本發明係關於在哺乳類,包括人類中治療癌症 的方法’其中’該癌症係選自:惡性淋巴瘤,霍吉金氏淋 巴瘤,非-霍吉金氏琳巴瘤,琳巴胚細胞性τ細胞淋巴瘤, 巴克氏淋巴瘤及毛囊淋巴瘤。 10 15 適當地,本發明係關於在哺乳類,包括人類中治療癌症 的方法’其中,該癌症係選自:神經胚細胞瘤,膀胱癌, 尿道上皮癌,肺癌,外陰癌,子宮頸癌,子宮内膜癌,腎 癌,間皮瘤,食道癌,唾液腺癌,肝細胞癌,胃癌,鼻咽 癌,口腔癌,口部的癌,GIST(胃腸間質腫瘤)及睪丸癌。 適當地’本發明係關於在哺乳類,包括人類中治療癌前 被侯群的方法’其中’該癌症係選自:脊料育不良性徵 歹 形不全性貧血,子宮頸病灶,皮膚痣(前黑瘤),前 内(内)贅瘤(刚)’原位導管師⑶),結腸息肉 肝I) 嚴重的肝炎或硬化(尤其是由病毒所誘發的 可用於本發明中之$(1)化合物包括那些具有式⑺)者:
N-N (VI) 200906393 其中: R,R1,R2及R3係各自獨立選自氫,烷基’ C卜6院氧 基,-(CH2)pOR4,-C(0)0R4,甲醯基’硝基’氰基’ 鹵素,芳基,經取代之芳基’經取代之烷基’ _ S(〇)nR4 ’環烷基,-NR5R6 ’經保護之-〇H ’ -conr5r6,膦酸,磺酸,次膦酸及-so2nr5r6, 其中, p 為 0-6 , π 為 0-2 j 10 R 為氫,烧基,環烧基,Ci-C 12芳基,經取代之烧 基’經取代之環烷基及經取代之crc12芳基,且 R及R係各自獨立選自氫’烧基,經取代之院基, • C3_6環烷基,及芳基, 或R5及R6與其所連結的氮原子一起代表含有至多一 15 個選自氧及氮之其他雜原子的5-或6-員飽和環; R15係選自包括下列之基團:烷基,c卜Cu芳基,羚 基,烷氧基,經取代之烷基,經取代之c _c # 基及_素; 12 m 為0-6 ;且 20
Y 基’經取代之烧基及含有3㈣ 的Ϊ有由1至3個雜原子之環狀或多· 方㈣’但當碳原子數為3時,該芳心人二 二個雜原子,且當碳原子數為4 _ = 3有至丄 至少一個雜原子,且任意地被—個族環㈡ 夕個選自包本 200906393 下列基團之取代基所取代:烷基,經取代之烷基, Ci-C12芳基,經取代之環烷基,經取代之Crc12 芳基,經基’芳基氧基,炫氧基,環烧基’確基, 氰基,鹵素及經保護之-OH ; 5 及其製藥上可接受的鹽,水合物,溶劑合物及醋; 但至少R,R1,R2及R3中之一個為經取代之芳基基團。 可用於本發明中之化合物包括那些具有式(VI)者,其 中, R 為經取代之芳基;且R1為氫; 10 或: R 為氫;且R1為經取代之芳基; — 且於任一情況中: • R2及R3係各自獨立選自氫,Ci_6烷基,Ci_6烷氧基,硝 基,氰基,鹵素,芳基,經取代之芳基,經取代之烷 15 基,環烷基,膦酸,次膦酸及磺酸; R15係選自包括下列之基團:烷基,經取代之烷基,CpCn 芳基5烧氧基及1¾素; m 為0 - 4 ;且 Y係選自苯基,°比啶基及嘧啶基,其中,該苯基,吼啶基 20 及嘧啶基任意地被1至3個選自包括下列基團之取代基所 取代:烷基,經取代之烷基,CpC丨2芳基,經取代之 CpCn芳基,烷氧基及鹵素; ' 及其製藥上可接受的鹽,水合物,溶劑合物及酯。 可用於本發明中之化合物包括那些具有式(VI)者,其 13 200906393 中, R 為經取代之CpCu芳基; 且 R1為氫; 5 R及反3係各自獨立選自氫,C!_6烷基’ Ck烷氧基,硝基, 氣基’齒素,經取代之烷基及環烷基; 15 R 係選自包括下列之基團:烷基,經取代之烷基,Cl_ ci2芳基,烷氧基及鹵素; m 為0-2 ;且 10 Y係選自苯基’ Β比啶基及嘧啶基’其中,該苯基,吼啶 基及嘧啶基任意地被1至3個選自包括下列基團之取代 基所取代:烷基,經取代之烷基,CrCn芳基,經取代 之Cl_Ci2芳基,烷氧基及鹵素; 及其製藥上可接受的鹽,水合物,溶劑合物及酯。 15 可用於本發明中之化合物包括那些具有式(VI)者,其 中, R 為經取代之苯基或σ比咬基環;且 R1為氫; R2及R3係各自獨立選自氫,Cl_6烷基,經取代之烷基及鹵 20 素; R 5係選自包括下列之基團:Cw烷基,Cw烷氧基,C!-Ci2芳基及鹵素; • m 為〇 ;且 Y 係選自苯基’ π比咬基及嘴咬基,其中該苯基’吼π定基 200906393 及哺σ定基任意地被1至3個選自包括下列基團之取代基 所取代:烷基,經取代之烷基,芳基,經取代之 cl-c12芳基,燒氧基及鹵素; 及其製藥上可接受的鹽,水合物,溶劑合物及酯。 可用於本發明中之化合物包括: 3’-{Ni-[l-(3,4_二甲基苯基)_3_甲基酮基_〗,5_二氫吡唑 4-亞基]胼基卜2’-羥基聯苯基-3-羧酸; 3-{Ν-[1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-酉同基_i,5_二氫σ比唑_ 4_亞基]肺基}·2-經基(四唾_5_基)聯苯基; 10 15 1-(3-氯氣噻吩_2_基)_5_(4_環己基六氫咄小 基冷坐_2-基]胺基甲酿基p比咬_2_基)六氫σ比咬_4遍酸; 卜3 _[1_(3,5_二甲基_苯基)-2_酮基-6-三氟甲基_^ 氫-叫丨哚-3-亞基]-胼基卜2'-羥基聯苯基_3_羧酸; ,一 2’-經基-3’·{Ν’_[2_酮基邮丙基_苯基h,2_ 亞基]-肼基}-聯苯基-4-羧酸;及 〖丨木_3- 及/或其製藥上可接受的鹽’水合物,溶劑合物及酉旨。 包含於本發明中之非-胜肽τ p 〇受體激動曰 WO 02/59099 ; 】兩 4 明於: WO 02/59100 ; EP 1207 155 ; EP 1253 142A1 ; WO 01/92211 A1 ; WO 01/53267-A1 ; WO 03/62233 ; 15 200906393 WO 02/62775 ; EP 1 104 674_AI ;及 W0 01/07423-A1中之非_胜肽化合物。 包含於前文所列舉之申請案中且可用於本發明中之化合 5 物為: σ Ν-[4-(5备2_嗔吩基⑷“塞唾士基]·4_[(ζΗ2,4_二嗣基_ 1,3-噻唑烷-5-亞基)甲基]苄醯胺; Ν-[4·(3,4-二甲基苯基基]_4_[〇(2,4_二酮 基-1,3-噻唑烷_5_亞基)甲基]苄醯胺; 1〇 N {4 [4 (1,1-一 f 基乙基)苯基]_ι,3_σ塞唾 _2_基}_4_[(z)_ (2,4-二酮基-1,3·噻唑烷_5_亞基)曱基]苄醯胺; Ν-[4-(3,4-二氯苯基)_丨,3_噻唑_2_基]_4{幻-(Μ·二酮基_ '丨,3_噻唑烷-5-亞基)甲基]苄醯胺;及 (2Ε)-3-[4-({[4-(3,4_二氣苯基)_1,3_噻唑_2_基]胺基}羰基) 15 本基]·2-甲基·2-丙婦酸; 及/或其製藥上可接受的鹽,水合物,溶劑合物及酯。 包含於本發明中之非-胜肽ΤΡΟ受體激動劑為W〇 99/11262中所說明之非_胜肽化合物。 包含於本發明中之非-胜肽ΤΡΟ受體激動劑為: 20 國際申請案號PCT/US05/018924國際申請日為2005年 5月27日;國際公開案號w〇 〇5/1 18551國際公開日為 2005年12月15日, • 國際申請案號PCT/US05/038055,國際申請日為2005 年1〇月21曰;國際公開案號wo 06/047344國際公開曰為 16 200906393 2006年5月4日, 國際申請案號PCT/US06/045129,國際申請日為2006 年11月21日;國際公開案號WO 07/062078國際公開日為 2007年5月31日,及 5 國際申請案號PCT/US07/006547國際申請曰為2007年 ' 3月14日;國際公開案號WO 07/106564國際公開曰為 2007年9月20日, 中所說明之非-胜肽化合物。 為 WO 05/1 1855卜 WO 06/047344,WO 07/062078 及 10 WO 07/106564中之最終產物的化合物可用於本發明中,此 等化合物係包含於本文中作為參考。 化合物其為WO 07/106564中實例4之產物,3'-{Ν'-[1-(3,5 -一曱基-苯基)-2 -嗣基-6-二氣曱基-1,2 -二鼠-p弓丨ρ朵-3-亞 基]-胼基}-2’-羥基聯苯基-3-羧酸,為不含鹽之化合物或為製 15 藥上可接受的鹽,水合物,溶劑合物或醋之型式者,為可 用於本發明中之化合物。 化合物其係為WO 07/106564中實例6之產物,2'-羥 基-3’-{Ν'-[2-酮基-1-(4-丙基-苯基)-1,2-二氫-吲哚-3-亞基]-月井 基}•聯苯基-4-羧酸,為不含鹽之化合物或為製藥上可接受 20 的鹽,水合物,溶劑合物或酯之型式者,為可用於本發明 中之化合物。 包含於本發明中之非-胜肽TPO受體激動劑為說明如下 • 之非-胜肽化合物: 國際申請案號PCT/JP03/012419國際申請日為2003年 17 200906393 9月29日;國際公開案號WO 04/029049國際公開曰為 2005年4月8曰。 化合物其為WO 04/029049中之最終產物,其之鹽及非-鹽型式二者皆可用於本發明中,此等化合物係包含於本文 5 中作為參考。 ' 化合物適當為WO 04/029049中之最終產物,其為1-(3- 氯-5-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-環己基六氫吡畊-1-基)噻唑-2-基]胺基曱醯基}吡啶-2-基)六氫吡啶_4_羧酸,為不含鹽之化 合物(下文中稱為化合物E)或為順式丁烯二酸鹽的型式(下 10 文中稱為化合物F)。化合物F之結構指明於下。 co2h
非-胜肽TPO受體激動劑係包含於本發明之製藥組成物 中且使用於本發明之方法中。 18 200906393 本文中所用之’I經保護之經基,,或 指醇缝基的领基團,其可被技蓺/,、==—詞係 w.葛林,威利-科學間,1981,歐朵拉 護基團”中所說明之習用阻斷基團所_ 成法中之保 含有經賴之雜基_化合物村 化合物之製備中用作為中間體。 枣毛月襄π活性 本文中利之”芳基,,—詞除非另有指明,係指含有由丨 至14個碳原子且視情況含有由〗至5個 = 10 環芳族環,但當韻子數為1時,該耗料有 雜原子’當碳原子數為2時’該芳族環含有至少3個雜原 子,當碳原子的數目為3時,該芳族環含有至少2個雜原 子且當碳原子料4時,料族環含有至少—㈣原子。、 15 #本文+中所用之”Cl_Cl2芳基"一詞,除非另有指明,係指 苯基,奈,3,4-亞甲基二氧基苯基,吡啶,聯苯基,喳咁, 嘧啶,4唑咁,噻吩,呋喃,吡咯,吡唑,咪唑及四唑。 s &及式(I)及(Π)之化合物時,本文中所用之”經取代之 ”一詞,除非另有指明,係指主體化學基團具有一個或多個 選自包括下列基團之取代基:_c〇2r2〇,芳基,_ C(0)NHS(0)2R2() ’ _NHS(〇)2R2〇,羥基烷基,烷氧基,- 20 21 22 C(0)NR R ’醯基氧基,烷基,胺基,N-醢基胺基,羥 基,-(CH2)gC(〇)〇R8,_s(0)nR8,硝基,四唑,氰基,酮 基’鹵素,三氟曱基,經保護之_〇H及如式(III)所代表之雜 環亞甲基取代基, 19 200906393
(III) 其中’ g為0 - 6’ R為氫或烧基;R20係選自氫,Ci—c#完 5 基,芳基及三氟甲基;r21及R22係獨立選自氫,Ci_c4院 ’基’芳基及三氟甲基;V,W,X及z係各自獨立選自〇,s 及NR16,其中R16係選自:氫,烷基,環烷基,CrCi2* 基,經取代之烷基’經取代之環烷基及經取代之Cl_Cl2芳 基;且η為0 - 2。 10 當提及式(V)及(VI)之化合物時,本文中所用之"經取代 之"一詞,除非另有指明,係指主體化學基團具有一個或多 個選自包括下列基圑之取代基:-C02R20,芳基,_ c(o)nhs(o)2r2(),-NHS(0)2R2(),羥基烷基,烷氧基,_ 21 22 C(〇)NR R ,醯基氧基’烷基,胺基,N-醯基胺基,羥 15 基’ _(CH2)gC(0)0R ’ -S(0)nR8,硝基,四。坐,氰基,酮 基,鹵素’三氟曱基及經保護之_〇Η,其中g為〇_6,r8為 20 氫或烷基’R 係選自氫,烷基,芳基及三氟甲基, 且R 及R 係獨立選自氫,C1-C4坑基,芳基及三氟曱 基,且η為0 - 2。 20 本文中所用之"烷氧基,,一詞係指-0烷基,其中烷基係 如本文中所說明者,包括-〇CH3及-〇C(CH3)2CH3。 20 200906393 本文中所用之"環烷基,,一詞,除非另有指明,係指非芳 族,不飽和或飽和,環狀或多環的c^-c〗2。 本文中所使用之環烷基及經取代之環烷基取代基的實例 包括:環己基,4-羥基-環己基,2-乙基環己基,丙基4-甲 5 氧基環己基,4-曱氧基環己基,4-羧基環己基’環丙基及環 ' 戊基。 本文中所用之”醯基氧基”一詞係指-〇C(〇)烷基,其中烷 基係如本文中所說明者。本文中所使用之酿基氧基取代基 的實例包括:-0C(0)CH3 ,_0C(0)CH(CH3)2 及- 10 0C(0)( CH2)3CH3 0 本文中所用之"N-醯基胺基”一詞係指-N(H)C(0)烷基’ 其中,烷基係如本文中所說明者。本文中所使用之N-醯基 胺基取代基的實例包括:-N(H)C(0)CH3 ’ - n(h)c(o)ch(ch3)2 及-N(H)C(0)(CH2)3CH3。 15 本文中所用之”芳基氧基”一詞係指-〇芳基,其中芳基 為苯基,萘基,3,4-亞曱基二氧基苯基,吼啶基或聯苯基’ 其任意的被一個或多個選自包括下列基團之取代基所取 代:烷基,羥基烷基,烷氧基,三氟甲基,醯基氧基,胺 基,N-醯基胺基,羥基,-(CH2)gC(0)0R8,-S(0)nR8,硝 20 基,氰基,鹵素及經保護之-OH,其中g為0-6, R8為氫 或烷基,且η為0 - 2。本文中所使用之芳基氧基取代基的 實例包括:苯氧基,4-氟苯基氧基及聯苯基氧基。 • 本文中所用之π雜原子’’一詞係指氧,氮或硫。 本文中所用之”画素'’一詞係指選自溴,碘,氯及氟之取 21 200906393 代基。 本文中所用之”烷基,,一詞及其衍生詞及於本文中所用之 所有%I鏈中者係指直鏈或分支,飽和或不飽和的烴鏈,且 除非另有指明,碳鏈含有由丨至12個碳原子。本文中所使 用之烷基取代基的實例包括:-CH3,_CH2_CH3,_CHy CH2-CH3,-CH(CH3)2,-C(CH3)3,-(CH2)3-CH3,-CH2-CH(CH3)2 ’ -CH(CH3)-CH2-CH3 ’ -CH=CH2 及-OC- ch3。 10 15 20 本文中所用之”治療”一詞及其衍生物係指預防及治療性 =療法。預防性療法於例如,病患被認為處於發展癌症之 局度風險中時,或當病患已接觸到促進劑時,係適當的。 上本文中所用之”至治療程度”,,,處理,,及”治療上有效量I, 一詞及其衍生詞’除非另有指明,係指例如,由研究家, ’臨床醫生所找尋之組織’系統,動物或人類可發揮 =物性或醫藥性回應之非.胜肽TP0受體激動劑的量。此 趴二二=上有效量”一詞係指當其與沒有接受此數量之相 目較時,造成改進處理,癒合,避免,減輕嚴重性 或改善癌症之任何數量。 勺括本Λ中所用之”非-胜狀”一詞係指化學性化合物,或不 胺基酸之蛋白質或胜肽。適當地,”非-胜肽" 之小分子化學性化合物。 4當地小於丨,,道爾頓 前文中所用之”主要的”一詞係扣从 成之胺基酸殘質。 ’、θ、’、、6〇重量°/〇之天然生 式⑴之化合物係包含於本發 月之製樂I且成物中且使用 22 200906393 於本發明之方法中。當出現-COOH或-OH基團時,製藥上 可接受的酯類可使用例如,曱基,乙基,特戊醯基氧基曱 基,且同樣於-COOH時,及醋酸酯順式丁烯二酸酯等於-OH時,及那些已知於此方面技藝中用於改良溶解性或水解 5 特性之酯類時,用作為持續性釋放或前藥調配物。 式(I)化合物以及其製藥上可接受的鹽,水合物,溶劑 合物及酯係揭示於國際申請案第PCT/US01/16863號國際申 請日為2001年5月24日;國際公開案號WO 01/89457國 際公開日為2001年11月29日中用作為TPO受體之激動 10 劑,特別於增強血小板產生且特別用於處理血小板減少 症,其所揭示的内容完全合併於本文中作為參考。式⑴化 合物及其製藥上可接受的鹽,水合物,溶劑合物及酯係如 ' 國際申請案號PCT/US01/16863中所說明者製備。說明於國 際申請案號PCT/US01/16863中之化合物的雙-(單乙醇胺)鹽 15 係說明於國際申請案號PCT/US03/16255國際申請日為 2003年5月21日;國際公開案號WO 03/098992國際公開 日為2003年12月4日。 本文中所說明之癌症的治療,係伴隨著投予非-胜 肽TPO受體激動劑且並非侷限於任何特定的作用機制。 20 本文中所說明之癌前徵侯群的治療,係伴隨著投予非- 胜肽TPO受體激動劑且並非偈限於任何特定作用機制。 當提及癌前徵侯群之治療時,本文中所用之”共-給藥" • 一詞及其衍生詞係指將本文中所說明之非-胜肽TPO受體激 動劑及已知可用來治療癌前徵侯群之其他活性組成份或組 23 5 10 15 20 200906393 ^分類,同時給藥或以任何分開次序地给 中所用之其他活性組成份或組成份類=式。本文 物或治療劑其係已知使用來治 ㈣何化合 需要其之病患令時經證實具有利特性;或當給藥至 合物以彼此接近的時間給;為:== 物疋否以相同的劑量型式給藥再者化合 物可^部給藥而另—種化合物可以口服^如,—種化合 其衍生I;係:將如本::所用之"共'給藥”-詞及 及已知使用於癌症治療,包括化 =成=成份類,同時給藥或以任何分== 治療劑其係已知用來治療癌症或關節 人5田、口”南要/、之病患中時證實有利特性者。如果不 是同時給藥,則化合物以彼此接近之時間給藥為佳。再 者’化合物是否以相同的劑量型式給藥無關緊要,例如, -種化合物可以局部給藥而另—種化合物可以口服給藥。 典型地,對於在治療之敏感腫瘤具有活性之任何抗_贅 生劑可於本發明中共·給藥以治療癌症。此等試劑之實例可 在癌症原理及腫瘤學實務,ν τ.迪維塔及s.海爾曼(編者), 第=版(2001年2月15日)’里品克特威廉&維金斯出版社 中尋得。一般精於此方面技藝之人士應能夠依據藥物之特 性及所涉及之癌症分辨那一種試劑之組合可用。有用於本 务明中之典型抗·贅生劑包括,但非揭限於,抗-微小管劑例 24 10 20 200906393 如二莊類及長春花膺鹼;鉑協調絡合物;烷化劑例如l 芥,噚吖峨(oxazaphosphorines),烷基績酸鹽,亞硝基脲, 及二氮稀(triazenes),抗生劑例如安他西林(anthracyclins), 放線菌素及博萊黴素;局部異構酶π抑制劑例如表鬼臼毒 素,抗代謝藥例如嘌呤及嘧σ定類似物及抗_葉酸化合物;局 部異構酶I抑制劑例如喜樹鹼;荷爾蒙及荷爾蒙類似物;信 號轉導途徑抑制劑;非_受體酪胺酸激酶血管生成抑制劑; 免疫冶療劑,原細胞凋亡劑;及細胞循環信號抑制劑。 +用來與本發明之非-胜肽ΤΡΟ受體激動劑合併使用或共_ 給藥之其他活性組成份或組成份類(抗-贅生劑)之實例為化 學治療劑。 抗-微小管劑或抗-有絲分裂劑為相特異性試劑,其對於 細胞循環之Μ期或有絲分裂期中之腫瘤細胞的微小管具有 =。抗-微小管劑之實例包括,但非偶限於二 花膺鹼。 彳文天來源衍生出來之二砝類為相特異性抗·•癌劑,豆 ==,之G2/M期運作。—般認為,二㈣貞係藉著連 ::蛋白貝而穩定微小管之p_微管蛋白次單位。然後蛋白 拆= 員然為被阻擒的有絲分裂所抑制且接著細胞死 類似;二=):但非侷限於太平洋紫杉醇及其之 酸之=11具有(2R,3S),询_3'苯基異絲胺 2_苯甲酸6旨13^ ’其為太平洋杉 25 5 15 20 200906393 物且為市隹口(咖中分離出來之天然二莊產 醇(taxane)L/于作ί注射溶液之TAX〇L@。其為二駐紫杉 化與與合_ Γ之成貝。其首先係由萬尼等於1971年(美國 與:::1刊’ 93 : 2325.1971),藉著化學及X_射線晶體 :太平洋紫㈣。其活性之 %之备里連、纟口诞管蛋白有關,因而抑制癌細 二上夫特等’美國國家科學院研討會,m (80),席夫特等’自然,277 ·· 665_667(1979);古 ”、、’生物化學期刊,256 :购5-10441(1981)。於回顧某此 ^洋紫杉醇衍生物之合成法及抗癌劑活性時,參見Γ .=·金斯頓等,有機化學研究,帛26卷,標題”天然產物 之新趨向1986,,’阿塔爾•曼,p.w奎森編撰(艾沙維 亞’阿姆斯特丹,1986)219-235頁。 太平洋紫杉醇在美國業已證實臨床上用來治療反拗印巢 癌(馬克曼等,耶魯生物及醫藥期刊,64 : 583,199丨.馬 =等,實習醫生醫學年報,1U : 273,1989)及用來治療 礼腺癌(賀美斯等’國家癌症學院期刊,83: ΐ797, 1_。 ^治療皮料生之潛在候選者(英席格等,美國科學臨床 ^瘤學研討會’ 2〇 : 46)及頭與頸癌(佛拉斯提雷等,腫瘤學 =報導,20 : 56,199G)。化合物於治療多囊腎臟疾病(吳 自然,368:750撕),肺癌及癔疾上亦顯示出潛 力。用太平洋紫杉醇處理病患導致讀抑制(?發性細料 統,艾格諾夫,R.J.等,癌症化學治療法袖珍指南,1998) 係與給藥超過閾值濃度(50ηΜ)之期間有關(肯恩斯,cm 26 ίο 15 20 200906393 等,腫瘤學專題報導,3(6)16_23頁,1995)。 基紫^ 環氧基-⑶⑽’如-以 土二/ 、 _同4_醋酸顆2-苯曱酸醋之(2R,3S)-N-緩基_ 3可本 =絲胺酸:N_第三,丁醋,㈣,三水合物;為市售 射溶液之taxotere@。督紫杉醇係指明用來 督紫杉醇為太平洋紫杉醇-.之半合成衍ί ΙΗ二:之:前以 制毒性為嗜尹性白血球減A取而製得。督紫杉醇之劑量限 ―長^花膺,為相特異性^贅生劑,其係從小長春花植 #何*付。長春花膺鹼係在細胞循環之Μ期(有辞分夺) ==微管蛋白而作用。因此,經連結的 二倾二2傳管中。有絲分裂被認為在細胞分裂 =):長春花驗,長春…及凡諾利比 長春花鹼,長春鹼(vincaleuk〇bIastin 可得作為注射溶液之VELBAN⑧。雖然,其可能; 種固體腫瘤之二線療法,其主要指明用來治療及: 二重淋巴瘤,包括霍吉金氏病;及琳巴細胞性及。: 瘤。骨髓活性抑制作用為長春花驗之劑量限制副作用哉4巴 長春新驗,長春鹼,22-酮基_,硫酸鹽 ,射溶液之ONC晴⑧。長春新驗係指 ::= 白血病且亦已發現可用於霍吉金氏蛛霍: 27 200906393 瘤之治療。脫ϋ及神㈣統性效麟長春新㈣ 作用及產生較低程度之骨趙抑制作用及胃腸軸炎效應。田 凡諾利比,3,,4,-二去氫_4,_去氧基_c, ; Π?* , β 外我春驗[R- .,經基丁二酸鹽0 : 2)(鹽)],為市售可得作為 注射溶液之凡諾利比酒石酸鹽(NAVELBINE®),為二 ίο 15 20 的長春花膺驗。凡諾利比係指明為單—試劑或與1他^ 治療劑例如順鉑合併而用來治療各種固體腫瘤,特別干 小細胞肺癌’晚期乳腺癌,及荷爾蒙反捣攝護腺癌。骨一 活性抑制作用為凡諾利比最常見的劑量限制副作用。逍 鉑配位錯合物為非-相特異性抗-癌劑,其與DNA交互 作用。鉑錯合物進入腫瘤細胞中,與DNA進行水合作用 (aquation)且形成内_及間股交聯導致對於腫絲成不【生物 效應。鉑配位錯合物之實例包括,但非侷限於,順鉑 (cisplatin)及炭鉑。 、 為市售可得作為注射溶液之 。順齡要指明絲治療轉移性睪丸及印巢癌 及晚期膀胱癌。順翻之主要劑量限制副作用為腎中毒,其 可藉由水化作用及利尿,及耳毒性來控制。 /、 厌鉑,鉑,二胺[1,1-環丁烷_二羧酸鹽(2_)_〇〇,],為市 parapl™-〇 …癌之一線及二線治療。骨驗抑制為炭麵之劑量 限制蚕性。 烷化劑為非_相的抗·癌特異性試劑及強親電子劑。並刑 地’院化劑係藉由縣化作用,經由DNA分子之親核基^ 28 10 15 20 200906393 例如磷酸鹽,胺基,琉氫基,絲,基及味唾 共價鍵至DNA。此等院基化作射且斷核酸功 = 亡。烧化劑之實例包括,但_於,氮芬例如 ^苯丙胺酸氮芥及苯丁酸氮芥;絲賴鹽例如布= 亞石肖基闕如雙氯乙基亞销;及三氮稀例二 環磷醯胺,2-[雙(2_氯乙基)胺基] == ⑧水合物,為市售可得作為注射溶液或心I: =AN。環伽難㈣為單—試劑或與其他化學产 療诏“开用來治療惡性淋巴瘤,多發性骨髓癌 : =。脫ft "惡心"區吐及白&球減少症* 的劑量限制副作用。 妝取节見 ^丙胺酸氮芬,4姻2_氣乙基)胺基]心苯基丙胺酸, ,市。可得作為注射溶液錢劑之从咖顧⑧ =係指明用於緩和處理多發性㈣癌及#巢之非-切除= 用皮癌。骨髓抑制為苯丙胺酸氣芬最常見的劑量限制副作 性白血病及惡性淋巴瘤例如淋巴肉:於== =制金氏病。骨咖為苯丁酸氮㈣^ 布沙芬⑧’ i,4_ 丁二醇二甲烷磺酸鹽,為市 ERAN m彡m㈣於慢性骨μ性自血病之 29 ίο 15 20 200906393 舒減處理。骨髓抑制為布 雙氯乙基亞硝脲,13「:取吊見的刎置限制副作用。 售可得作為單-小瓶經朴雙(21乙基)亞硝基脲,為市 罐腺係指明為單— 之BiCNU@。雙氣乙基亞 腫瘤,多發性骨髓癌,霍他:劑合併用:緩和處理腦 瘤。延遲性私妒芏卜 σ主氏病,及非_霍吉金氏淋巴 劑量限制副^性抑制作用為雙氯乙基亞硝脲最常見的 售可了二單5:;:二 TIC_D〇me 。卡巴畊係指明 雲士二、移性惡性黑瘤且與其他試劑合併用於二線處理 制^用氏病…惡心"區吐及厭食為卡巴°井最常見的劑量限 、抗生性抗-贅生藥為非-相特異性試劑,其與DNA連結 或挿入其中。典型地,此等作用導致穩定的DNA絡合或股 斷裂,其阻斷核酸之正常功能導致細胞死亡。抗生性抗贅 士劑的實例包括,但非侷限於,放線菌素例如放線菌素, 安索西林例如柔紅黴素及阿黴素;及博萊黴素。 放線菌素,亦已知為放線菌素D,為市售可得作為注射 型式之COSMEGEN®。放線菌素係指明用來治療威姆氏腫 瘤及橫紋肌肉瘤。噁心,嘔吐及厭食為放線菌素最常見的 劑量限制副作用。 柔紅黴素,(8S-順式-)-8-乙醯基-l〇-[(3-胺基-2,3,6-三去 氧基-α-L-來蘇基(lyxo)-環己烯吼喃糖基)氧基]_7,8,9,10-四 氫-6,8,11-三羥基-1-甲氧基_5,12萘並萘二酮氫氯化物,為 30 5 10 15 20 200906393 市售可得作為脂粒注射型式之daun〇x〇me® 用物之CERUBIDINE®。羊红黴|為射 木紅Μ素係指明用於誘導緩和處理 心性非·淋巴細胞性自血病及伴隨著卡波西氏肉瘤之 贈。骨髓活性抑制作用為柔紅黴素最常見的劑量限制副作 用。 阿黴素,(SS’IOSHOI胺基_2,3,6_三去氧基_α心來蘇 基=己烯吼喃糖基)氧基]_8_乙醇醯基,7,8,9算四氣_ / Η-二減小甲氧基_5,12蒸並美二嗣氯氣化物 J付作為注射型式之RUBEX®或ADRIAMYaN卿⑧; 黴素主要指明用來治療急性淋巴胚細胞性 但於某些固體腫瘤及淋巴瘤之 旦FP' :-用:Γ份。骨髓活性抑制作用為阿黴素最常見的劑 里限制副作用。 博來《,為從輪枝鏈__射所單 性醣肽抗生素混合物,為市售可得之则咖舰⑧。^ m旨明為單-試劑或與其他試劑合併用於緩和處理鱗 常見的劑量限制仙。肺及皮的毋性為博來黴素最 局部異構酶II抑制劑包括,但非偈限於,表鬼白毒素。 瞽,t鬼ϊί素為從曼陀羅草植物中所衍生之相特異性抗- iff毒素係典型地藉著與局部異構酶11及_ =成弟二、洛s物而導致D N A股斷裂而影響細胞循環中s及 期中之細胞。股陸續斷裂 之每如勺# / , 接者細胞死亡。表鬼白毒素 μ匕括’但非揭限於鬼白乙又纽鬼臼嗔吩苷。 31 200906393 鬼白乙又武’ 4'-去曱基-表鬼臼毒素9[4,6-0-(R)-亞乙基_ β-D-葡糖木糖武(giuc〇pyran〇side)],為市售可得作為注射溶 液或膠囊之VePESID®且俗稱為VP-16。鬼臼乙叉武係指明 為單一試劑或與其他化學治療劑合併使用來治療睪丸及非_ 5 小細胞肺癌。骨髓活性抑制作用為鬼臼乙又武最常見的副 作用。白血球減少症之發病傾向較血小板減少症更嚴重。 鬼臼噻吩苷,4,-去甲基-表鬼臼毒素9[4,6-0-(R)_噻吩亞 甲基-[3^-葡糖木糖武],為市售可得作為注射溶液之 VUMON且俗稱為VM_26。鬼臼噻吩苷係指明為單一試劑 G ^其他化學治療劑合併使用來治療兒童之急性白血病。 •月知活性抑制作用為鬼臼噻吩苷之最常見的劑量限制副作 ^鬼臼料苷可誘發白血球減少症及血小板減少症二 者。 — 15 20 抗代謝性贅生劑為作用於細胞循環之S相(DNA合成) 之相特異性抗贅生劑,其係藉由抑制 ; =了或购合成作用且因而限制 此,未進仃S相未進行且接著細 抗-贅生劑之每私丨6 k [ 札夕匕亡。抗代谢性 酿 只f 0括,但非侷限於氟尿嘧啶,胺美甲其埜 酸,胞·定阿拉伯糖菩,硫基嗓呤,石,二vri:基某 比(gemcitabine)。 爪鳥糞°示%及吉西他 作用且亦併入RNA及導致抑制胸純之合成 死亡。5_氟尿喷唆係指 果典型地為細胞 早4劑或與其他化學治療劑 32 200906393 口併使用來治療乳房,結腸,直腸,胃及胰臟的癌。骨髓 活f生抑制作用及黏膜炎為5_氟尿。密n定之劑量限制副作用。 ^他氟哺唆類似物包括5-氟去氧基尿菩(氟尿苷)及5_氣去氧 基尿苷單磷酸酯。 胞嘧啶阿拉伯糖苷,4_胺基-丨-卜^阿拉伯糖呋喃糖基 、^an〇Syi)_2(m)-«密咬_ ’為市售可得之CYT〇SARU®且 ίο 15 20 ^牙冉為Ara-C。-般認為,胞口密咬阿拉伯糖菩於相時具 、田胞相特異性,其係藉著將胞嘧啶阿拉伯糖苷終端合併 11 DMA __ DNA鏈延長。胞务定阿拉伯糖 =指明為單m與其他化學治療劑合併用來治療急 白血病。其他胞嘧啶核苷類似物包括5_氮雜胞嘧啶核苷 a ^,2_二氣去氧基胞11密咬核菩(吉西他比(gemcitabine))。胞 拉伯糖菩係誘發白血球減少症,血小板減少症及黏 勝t 〇 碟基嗓呤’ 1,7-二^-6H-嗓呤_卜硫§同單水合物,為市售 ::之™碰。硫基物"目時具有細胞相特 其係藉由尚未具體指明之機制來抑制疆合成。硫 係指明為單一試劑或與其他化學治療劑合併使用來 白血病。骨,活性抑制作用及胃腸的黏膜炎為高 ^:基%呤時可預期之副作用。可用的硫基t令類似物 两力10坐口票呤(azathiopnne)。 硫鳥糞嘌呤,2-胺基-1,7-二氫π 可得之TABL〇ID®。硫鳥糞嗓呤於吟-6-硫酮’為市售 性,其係藉由尚未具體指明之機制來目時具有細胞相特異 成制來抑制DNA合成。硫鳥 33 5 10 15 20 200906393 糞嘌呤係指明為單一試劍赤 治療急性白血病。減學治㈣合併使用來 症,血小板減少症,及貧制仙,包括白金球減少 • 然而,胃腸副作用發生且可為劑量限 基腺二/Γί類似物包括潘朵塔江(pentGstatin),紅經基壬 ;d匕阿拉伯糖帥udarabine)麟酸鹽及卡拉利比 吉西他比,2,-去梟其γ γ [ (Q-Μ,Μ^λ 土 ,-一氟胞嘧啶核苷單氫氣化物 I構物),為市售可得之gemzar⑧。吉西他 相時具有細胞相特里性 ' 推展。士 且稭者經由Gl/S邊界來阻斷細胞的 非 ° Λ係指明與額合併使用來治療局部性晚期 非-小細胞肺癌且單獨用來、二洛 』 性抑制作用,包括白期騰臟癌。骨趨活 仏朴 求減少症’血小板減少症及貧血為 ,,、a樂σ西他比最常見的劑量限制副作用。 、’·' 胺基甲基_ ’ Ν视(2紅縣_6 侧]切胺酸,㈣可得之胺基;二酸]:基 酸特別請目時具有細胞相效應,其係藉經由 p::: r令核苷酸及胸芽酸所需之二氫葉酸(dyhydrofo丨ic rd)還原酶來抑制職之合成,修復及/或複製作用。胺 基甲基葉酸係指明為單一試劑或與其他化學治療劑合併使 :來:台療絨膜癌,腦膜白血病,非_霍吉金氏淋巴瘤及乳 H,頸’印巢及膀胱的癌。骨趙活性抑制作用(白血球 γ症’血小板減少症及貧血)及黏膜炎為給藥以胺基甲基 葉酸時所預期的副作用。 34 5 10 15 多帕莰(t〇P〇tecan)Ha,(s)_10_[(二甲基胺基)甲基]_4_乙 基 _4,9_二羥基_1H-吡喃並[3,,4,,6,7]吲畊並[1,2_1}]喳咁_3,14_ (4H,12H)-^單氫氣化物,為市售可得之注射溶液 HYCAMTIN 。多帕莰為喜樹鹼之衍生物,其連結至局部 異構酶I-DNA絡合物且避免由於局部異構賴㈤應dNA分 子之扭應變所造成之單股裂片再糾結。多㈣係指明用於 二線處理卵巢及小細胞肺癌之轉移性癌。多帕莰hci之劑 200906393 购貞’包括’喜樹鹼及喜触衍生物係可得者或以 ^甘構酶1抑制劑而在發展t。喜樹驗細胞毒性活性被認 :其之局部異構_抑制活性有關。喜樹驗類之實例包 括,但非褐限於說明於下之虹膜素^(ίΗη〇_η),多帕莰 (^>P〇teCan)及各種任意型式之7_(4_甲基六氯口比口井並-亞甲 基)-1〇,11-伸乙基二氧基_2〇_喜樹鹼。 ^工^素咐(Idnotecan) Ηα,⑽⑷卜二乙基_4_經基冬 [(4八、氫吡啶並六氫吡啶基)羰基氧基]_ιη_吡喃並[3^,6,7] 3口井亚[1,2仲奎咐-3,14(411,1聊二_氫氣化物,為市售可 得之注射溶液CAMPTOSAR®。 虹膜素咐為喜樹鹼之衍生物,其與其活性代謝物SN-38 一起,連結至局部異構酶ϊ—dna絡合物。一般認為細胞毒 性之產生係由於局部異構酶丨:DNA :域切或购8三 元絡合物與複製酵素交互作科致不可挽救的雙股斷裂的 結果。虹膜素咐係指明用來治療結腸或直腸之轉移性癌。 虹膜素咐HC1之劑量限制副作用為骨髓活性抑制作用,包 括嗜中性白血球減少症,及GI效應,包括腹瀉。 35 200906393 量限制副作用 減少症。 為月鱗活性抑制作用 主要為嗜中性白血球 物, 亦感興趣者為下 包括消旋混合物 列目前發展中之式A的喜樹鹼衍生 (R,S)型式以及r及s對映體:
^匕予名稱為7_(4·曱基六l井基_亞甲基)_1Q,U伸乙基二 氧基-20(R,S)-喜樹驗(消旋混合物)或”7_(4_甲基六氮吼吨基_ 曱土)10,11伸乙基一乳基_20(R)_喜樹驗(R對映體)或”7_ 1〇 (4-曱基六氫吼°井基.亞甲基)-10,11-伸乙基二氧基_20(S)-喜樹 鹼(S對映體)。此等化合物以及相關化合物,包括製備方 法’係說明於美國專利案6,063,923 ; 5,342,947 ; 5,559,235 ; 5,491,237號及1997年11月24日申請之未定之美 國專利申請案08/977,217號中。 、 荷爾篆及荷爾蒙類似物為可用來治療癌症之有用的化合 ' 物其中射爾蒙(類)與生長及/或癌症之缺乏生長間有關。 可用於癌症治療中之荷爾蒙及荷爾蒙類似物的實例包括, 但非侷限於促腎上腺皮質類固醇’例如潑尼松(prednis〇ne) 及腎上腺皮質酮其可用來治療惡性淋巴瘤及兒童之急性白 36 200906393 血病;胺麩精及其他芳族酶(aromatase)抑制劑例如阿那曲嗤 (anastrozole) ’ 雷他唑(letrazole),沃拉唑(v〇raz〇ie)及艾森 美坦(exemestane)可用來治療腎上腺皮質癌及含有動情素受 體之荷爾蒙依賴乳腺癌;黃體激素(progestrins)例如醋酸曱 5 地孕酮可用來治療荷爾蒙依賴乳腺癌及子宮内膜癌;動情 素’雄性素及抗-雄性素例如氟硝丁醯胺,尼魯胺 (nilutamide),比卡魯胺(bicalutamide),塞普特隆 (cyproterone)醋酸酯及5α-還原酶例如芬拿類脂醇 (finasteride)及達他斯特來(dutasteride)可用來治療前列腺癌 10 及良性前列腺增生肥厚;抗-動情素類例如他摩西芬 (tamoxifen),托瑞米芬(toremifene),雷洛昔芬(ral〇xifene), 卓洛昔芬(droloxifene),艾朵昔芬(iodoxyfene)以及選擇性動 情素受體調節劑(SERMS)例如那些說明於美國專利案 5,681,835,5,877,219及6,207,716號中者,可用來治療荷 15 爾蒙依賴乳腺癌及其他易患的癌症;及促性腺激素-釋放激 素(GnRH)及其類似物其促黃體激素(LH)及/或促卵泡激素 (FSH)釋放以用來治療前列腺癌,例如,LHRH激動劑及拮 抗劑例如古塞利林(goserelin)醋酸酯及輔胺醯胺酸。 信號轉導途徑抑制劑為那些其阻斷或抑制引起細胞内改 2〇 變化學過程之抑制劑。本文中所用之這種改變係為細胞增 生或分化作用。可用於本發明之信號轉導抑制劑包括受體 酪胺酸激酶,非-受體酪胺酸激酶,SH2/SH3結構區阻斷 • 劑’絲胺酸/蘇胺酸激酶,磷脂醯基肌醇-3激酶,肌-肌醇信 號’及Ras致癌基因之抑制劑。 37 10 15 20 200906393 多種蛋白質酪胺酸激酶於各種涉及調節細胞生長之蛋白 質中催化特定酪胺醯殘質之磷酸化作用。此等蛋白質路胺 酸激酶大體上可分類為受體或非_受體激酶。 、。^ 受體酪胺酸激酶為具有細胞外配位子連結結構區,通透 膜結構區,及酪胺酸激酶結構區之通透臈蛋白質。受體酪 胺酸激酶涉及調節細胞生長且一般稱為生長因子受^^ 多此等激酶不適當或不受控制的活化作用,亦即異常的激 酶生長因子受體活性,例如藉由過度_表現或突變,業已顯 示出導致不受控制的細胞生長。因此,此等激酶之畸變活 性已連結至惡性組織生長。因此,此等激酶之抑制劑可提 供癌症治療方法。生長因子受體包括,例如表皮生長因子 文體(EGFr),血小板所衍生的生長因子受體(pDGF〇, erbB2,erbB4,血管内皮生長因子受體(VEGFr),具有似_ 免疫球蛋白之酪胺酸激酶及表皮生長因子同質結構區(tie_ 2) ’騰島素生長因子_i (IGFI)受體’巨嗟細胞g落刺激因子 kfms) ’ BTK ’ ckit ’ cmet ’、纖維組織母細胞生長因子(f 文體,Trk 受體(TrkA,TrkB,及 TrkC),ephrin(eph)受體, 及RET原致癌基因(protoonc〇gene)。許多生長受體之^ 2在研發中t包括配位子拮抗劑,抗體,路胺酸激酶抑 U及抗-感覺寡聚核苷酸。生長因子受體及抑制生長 受體官能性之試劑說明於例如,飢斯約翰c·,實驗主張理 論專利案(Exp. 0pin. Ther. patems) (2_ ' = 第2號,1997年2月;及洛夫滋: •J·專,作為“的之生長因子受體”,癌症化學療法之新分 38 200906393 子標的,保羅沃克曼及大衛克爾編撰,倫敦CRC出版社 1994 中。 酪胺酸激酶,其不是生長因子受體激酶者被稱為非-受 體酪胺酸激酶。用於本發明中之非-受體酪胺酸激酶,其為 5 抗-癌症藥物之標的或潛在標者,其包括:cSrc,Lck, ' Fyn,Yes,Jak,cAbl,FAK (局部吸附激酶),布魯頓氏酪 胺酸激酶,及Bcr-Abl。此等非-受體激酶及抑制非-受體赂 胺酸激酶官能之試劑係說明於辛哈,S.及柯瑞,S.J.,(1999) 血液治療及幹細胞研究期刊 8 (5) : 465-80 ;及波倫, 10 J.B.,布魯吉,J.S.,(1997)免疫學年鑑 15 : 371-404 中。 SH2/SH3結構區阻斷劑為阻斷SH2或SH3結構區連結 各種酵素或連接蛋白質包括,PI3-K p85次單位,Src家族 ·- 激酶,連接分子(She,Crk,Nek,Grb2)及 Ras-GAP 之試 劑。SH2/SH3結構區作為抗-癌症藥物之標的者係說明於史 15 密斯佳爾,Τ.Ε·(1995),藥理學及毒物學方法期刊34(3) 125-32 中。 絲胺酸/蘇胺酸激酶之抑制劑包括MAP激酶連鎖阻斷 劑,其包括Raf激酶(rafk),米脫真(Mitogen)或經細胞外調 節的激酶(MEKs),及經細胞外調節的激酶(ERKs)之阻斷 20 劑;及蛋白質激酶C家族成員阻斷劑包括PKCs之阻斷劑 (α,β,γ,ε,μ,λ,i,ζ)。IkB 激酶家族(IKKa,IKKb), PKB家族激酶,akt激酶家族成員,及TGFp受體激酶。此 等絲胺酸/蘇胺酸激酶及其抑制劑係說明於山本,T.,田 谷,S.,海淵,K.,(1999)生物化學期刊126(5)799-803 ;布 39 200906393 洛特,P,沙曼尼,A.及納瓦卜’ R. (2000),生物化學藥理 學,60.1101-1107 ;正虞,J.,韋斯-佳西亞,F.,(1996)癌 症研究27 : 41-64 ;菲力浦,P.A.及哈里斯,A.L.(1995), 癌症治療與研究78 : 3-27,拉基,K.等,生物有機及醫藥 5 化學手札,(1〇),2000,223-226 ;美國專利案第6,268,391 - 號;及馬汀尼滋-拉卡西,L.等,癌症國際期刊(2〇〇〇),88 (1),44-52 中。 磷脂醯基(Phosphotidyl)肌醇_3激酶家族成員之抑制劑 包括PI3-激酶’ ATM,DNA-PK及Ku之阻斷劑亦可用於本 10 發明中。此等激酶係在亞伯拉罕,R.T.(1996),免疫學今日 見解 8 (3) 412-8 ;肯曼,C.E.,里姆,D.S.(1998),致癌基 因17 (25) 3301-3308 ;捷克森,S.P.(1997),生物化學及細 " 胞生物學國際期刊29 (7) : 935-8 ;及宋氏,H.等,癌症研 究 ’(2000) 60(6) ’ 1541-1545 中討論。 15 本發明中亦感興趣者為肌-肌醇信號抑制劑,例如磷脂 酶C阻斷劑及肌-肌醇類似物。此等信號抑制劑係說明於波 維斯,G·及可西考斯基,a.,(1994)癌症化學治療之新分子 標的,保羅沃克曼及大衛克爾編撰,倫敦CRC出版社1994 中。 另一個信號轉導途徑抑制劑之群組為Ras致癌基因之抑 制剑。此等抑制劑包括法呢基轉化酶,櫳牛兒基-櫳牛兒基 轉化酶’及CAAX蛋白酶以及抗_感覺寡聚核苷酸,rna ,素及免疫療法之抑制劑。此等抑制劑業已於含有野生塑 突變ras之細胞中顯示可阻斷阳之活化作用,因而作為抗 200906393 增生劑。Ras致癌基因抑制作用係在沙洛夫斯基,〇.G.,洛 沙多斯,V.R.,吉瓦索尼,S.I.,馬塔,P.(2000),生物醫 學期刊7(4) 292-8 ;亞施比,Μ·Ν.(1998),脂醇學 (Lipidology)今日見解9(2) 99-102 ;及生物化學生物物理學 5 報 ’(19899) 1423(3) : 19-30 中討論。 ' 如上所述,對於受體激酶配位子連結之抗體拮抗劑亦可 用作為信號轉導抑制劑。該信號轉導途徑抑制劑之群組包 , 括使用經人類化之抗體至受體酪胺酸激酶之細胞外配位子 連結結構區。例如,Imclone C225 EGFR特異性抗體(參見 10 葛林,M.C·等,固體腫瘤之單克隆抗體療法,癌症治療回 顧,(2000),26(4),269-286) ; Herceptin® erbB2 抗體(參見 乳腺癌中之酪胺酸激酶信號:erbB家族受體酪胺酸激酶, ' 乳腺癌症研究,2000,2(3),176-183);及 2CB VEGFR2 特 異性抗體(參見布雷肯,R.A.等,於小老鼠中VEGFR2活性 15 藉由單克隆抗-VEGF抗體阻斷腫瘤生長之選擇性抑制作 用’癌症研究(2000) 60,5117-5124)。 非-受體激酶血管生成抑制劑亦可用於本發明中。與血 管生成相關之VEGFR及TIE2之抑制劑係對於信號轉導抑 制劑(受體二者皆為受體酪胺酸激酶)討論於前。血管生成一 20 般係連結至erbB2/EGFR信號,因為erbB2及EGFR之抑制 . 劑業已顯示可抑制血管生成’主要為VEGF之表現。因 此’非-受體酪胺酸激酶抑制劑可與本發明之化合物合併使 用。例如,抗-VEGF抗體’其不能辨識VEGFR(受體酪胺 酸激酶)’但郤連結至配位子上;整合素(Integrins)之小分子 41 200906393 抑制劑(αν β;3)抑制血管生成;内皮抑素及血管抑素(非 亦證明可與所揭示之化合物合併使用。(參見布隆斯CJ等 (2000),癌症研究,60 : 2926-2935 ;史雷伯AB,溫克勒, ME,及德林克 R. (1986),科學,232 : 1250-1253 ;嚴氏 L 5 等(2000),致癌基因 19 : 3460-3469)。 ' 於免疫治療攝取法中所使用之試劑亦可與式(I)化合物 合併使用。用來產生免疫反應之免疫策略很多。此等策略 通常係在腫瘤預防接種的領域内。免疫方法之功效可經由 信號途徑使用小分子抑制劑之合併抑制法而極度增強。斜 10 對erbB2/EGFR免疫/腫瘤疫苗法之討論係在賴利RT等 (2000),癌症研究60 : 3569-3576 ;及陳氏Y,胡氏d,艾 林DJ,羅賓斯J及吉比斯TJ.(1998),癌症研究58 : 196、 1971中發現。 於細胞凋亡攝取法中所使用之試劑(例如,bcl-2反義暮 15 聚核苷酸)亦可使用於本發明之組合中。蛋白質之Bcl-2家 族成員可阻斷細胞凋亡。因此已將bcl-2向上調節連結至化 學抵抗力上。研究已顯示表皮生長因子(EGF)刺激bcl-2家 知之抗細胞〉周亡成貝(亦即’ mcl· 1)。因此,經設計向下巧 節bcl-2於腫瘤中之表現的策略已證實臨床的效益且目前違 20 行至Η/m期測試,亦即,珍塔之G3139 bcl-2反義寡聚核 • 奋酸。此荨使用反義寡聚核备酸策略於bcl-2之原細胞阔亡 策略說明於華特JS等(2000),臨床腫瘤學期刊18 : 1812、 1823 ;及北田s等(1994),反義研究第4版:71-79中。 細胞循環傳訊抑制劑可抑制涉及控制細胞循環之分子。 42 10 15 20 200906393 稱為週期素依賴十生激酶(CDKs)之蛋白質激酶家族及其等與 7為週期素之蛋白質家族的交互作用經由真核細胞循環來 控制進展。由不同胞轉蛋白(cycHn)/CDK絡合物的協乘活化 作用^失活作用係經過細胞循環正常發展所必須。許多細 肊循,L唬之抑制劑尚在研發中。例如,胞轉蛋白依賴激 酶之實例’包括CDK2,CDK4,及CDK6及抑制劑,其等 係說明於例如羅沙尼亞等,實驗主張理論專利案(2_) 10(2) : 215-230 中。 於-個具體例中,本發明所請求之癌症治療方法係包括 將式⑴化合物及/或其製藥上可接受的鹽,水合物,溶劑合 物或前藥及至>少一種抗-贅生劑,例如一種選自包括下列之 群組者共'給藥:抗_微小管劑’銘協調絡合物,院化劑,抗 ^物劑二局部異構酶U抑制劑,抗代謝物,局部異構酶j抑 制劑’荷_蒙及荷时類似物,信號轉導途徑抑 ::酪胺酸激酶血管生成抑制劑’免疫治療劑,原細胞洞 亡背彳’及細胞循環信號抑制劑。 本發明係關於非-胜肽TP〇受體激動劑於 人類之癌前徵侯群的用途。 ◦栝 本發明係關於非-胜肽ΤΡ〇受體激動劑於治療 , 包括人類中治療癌症的用途。 、 已知癌症具有衫起始因子。本發㈣關於癌症之 而不論引起病症之因子或因子類。本發明製藥 口化 合物亦可用來治療當病症之起翻子或因子類。= 尚未經證明之癌症。 、’、’、 者或 43 200906393 精於此方面之醫師應能夠決定適當的情況,其中病患為 易患,例如肺癌之風險者,而藉著本發明之方法給藥。 無論何時當無數起始因子出現於病患中時可考慮本發明 化合物之預防性用途。本發明方法之預防性用途包括,但 5 非侷限於治療嚴重抽煙但並無可測出之癌症者。 TPO係已知具有各種效應,包括在巨核細胞,血小板 及幹細胞上之抗-凋亡/生存效應,及在幹細胞及巨核細胞上 之增生效應(庫特D.J.,血液學專題報導,2000,37,41-9)。此等TPO活性有效地增加幹細胞及袓代細胞的數目, 10 所以當TPO與其他誘發分化之細胞素結合使用時具有協乘 效應。 ' 本發明之非-胜肽TPO受體激動劑亦可與已知作用在細 - 胞上用於生存及/或增生作用之其他試劑結合使用作用在細 胞上用於生存及/或增生。此等其他試劑包括,但非侷限 15 K:G-CSF,GM-CSF,TPO,M-CSF,EPO,Gro-P,IL- 11,SCF,FLT3 配位子,LIF,IL-3,IL-6,IL-1,普洛吉 寧保汀(Progenipoietin),NESP,SD-01,或 IL-5 或上述試 劑之任何生物活性衍生物,KT6352 (志井Y.等,實驗血液 學 ΓΕχρ. Hemat.) 1998,26,1195-1201) ’ 子宮鐵蛋白 20 (uteroferrin)(勞儉斯JC·等,綜合生物化學及物理學(Comp. Biochem. & Phys.),A.部份生理學,1997,116,369-77), . FK23 (長谷川T.等,免疫藥理學國際期刊,1996,18 103- - 112)及其他經確認於幹細胞,袓代細胞,或其他表現TPO 受體之細胞上具有抗-細胞凋亡、生存或增生特性之分子。 44 200906393 精於此方面技藝之人士可容易地藉由已知的方法決定化 合物是否為非-胜肽TPO受體激動劑且因此包含於本發明之 範疇内。藉由實例說明,可採用下列的分析: 5 螢光素g每分析 ' 將化合物作為TPO受體激動劑於螢光素酶分析中進行 潛能試驗,例如於嵐伯等,核酸研究23 : 3283-3289 (1995) 及塞得爾等,美國國家科學院研討會92 : 3041-3045 (1995) 中所說明者,其係藉著將TPO-回應的BaF3細胞系(維岡 10 等,美國國家科學院研討會1992,89,5640-5644)替代其 中所使用之HepG2細胞。鼠BaF3細胞表現TPO受體且與 ' 主要在鼠及人類骨髓細胞中所觀察到之STAT(信號轉導物 - 及轉錄之活化劑)活化作用的式樣幾乎相符。 15 增生作用分析 將化合物於試管内使用人類UT7TPO細胞系進行增生 作用分析。UT7TPO細胞為表現Tpo-R之人類巨核母細胞 性細胞系,其之生存及成長係依TPO之存在而定(小松等, 血液 1996,87,4552)。 20 分化作用分析 ' 將化合物進行其等於刺激來自於人類骨髓細胞之巨核細 • 胞成熟之能力試驗。於該分析中’將經純化之人類CD34+ 袓代細胞培育於含有試驗化合物之液態培養基中達1〇天且 45 200906393 然後藉由流動細胞計數法(參見西維拉,S.E.等,科學, 1997,276,1696)測量表現通透膜糖蛋白CD41 (gpllb),巨 核細胞性標記之細胞數。 本發明範疇内中之製藥活性化合物可於需要其之哺乳 5 類,特別是人類中,用作為非-胜肽TPO受體激動劑。 • 非-胜肽TPO受體激動劑對治療癌症之能力係藉由下列 分析來證明。 癌症增生分析 10 以平底96-孔洞微量滴定板組織培育板(柯斯達,劍橋, MA)進行分析。將培養基進行4孔洞重複組;每個孔洞含 有1 X 104個細胞。將6種濃度之化合物A(範圍自40微克/ 毫升至100毫微克/毫升)於不含及含有10毫微克/毫升G-CSF,100毫微克/毫升TPO或5 U/毫升EPO中進行試驗。 15 亦將細胞於僅含介質’僅含GCSF ’僅含TPO,或僅含 EPO至設定100%控制值中進行試驗。各孔洞中之最終體積 為200微升。將培育板置於經濕化之5% C02培育器中於 37°C達3天。分化作用係藉著提取氚化了的胸苷(3H-TdR) 來測定,其係於培育最終之18小時,用lpCi之3H-TdR將 20 孔洞排空,將板於布蘭德96-孔洞細胞採集器上採收(蓋瑟 斯堡,MD)且於華勒1450 Microbeta TriLux閃爍計數器(特 ' 庫公司,芬蘭)中於過濾墊上測定放射活性。化合物A之效 應係藉著將經試驗化合物處理之細胞的結果與控制組細胞 (100%控制)進行比較來決定。 46 200906393 細胞系 說明 化合物A IC50 («;毫升) CCRF-CEM 淋巴胚細胞性T細胞白血病 0.74 K562 慢性骨髓性白血病 1.80 MOLT-4 急性淋巴胚細胞性T細胞白 血病 0.56 RPMI-8226 漿細胞瘤 5.90 SR 免疫母細胞性大細胞白血病 0.77 參見圖示1至5
Akt於經TPO或化合物A處理之人類血小板中的活化作 5 1 將來自健康志願者之經清洗的人類血小板用載劑(V) [0.33% DMSO],100毫微克/毫升TPO [得自於美國MN州 明尼納波里市R&D系統公司之重組體人類血小板生成素或 SB (SB=化合物A於印跡1中)(10 mM)予以單獨處理達15 10 分鐘,或單獨達13分鐘接著用ImM ADP (+ADP)處理2 分鐘。將蛋白質萃取物進行Akt (Ser473)活性測探。該結果 • 為代表性之3項個別實驗。 將化合物A與TPO經由已知經活性之信號轉導途徑透 過TPOR [TPO受體]刺激之檢驗;特定Pi3K/Akt途徑活化 47 200906393 作用[陳氏,J.等,血液,86,4054-4062 (1995);小島,Η· 等,栓塞 & 止血,74,1541-1545 (1995);重濟,Υ.等, FEBS手札,374,48-52 (1995)]於人類血小板中相比較。將 經清洗的血小板製劑用ΤΡΟ(印跡1)處理導致顯著的Akt活 5 化作用,如經由使用磷酸化作用-特異性之抗體直接對抗 ' Akt所證明者。然而,當使用化合物A (於印跡1中稱為SB) 時沒有觀察到活化作用。此外,用TPO與ΑϋΡ(ΙμΜ)合併 之預-培育,與單獨使用ΤΡΟ或ADP者(未觀察到活化作用) 相較時,造成明顯增強的Akt活化作用。再者,當血小板 10 於添加ADP之前與化合物A共培育時未觀察到強化的活性 作用。
' 此等結果指明藉由非-胜肽TPO受體激動劑,化合物A 之TPOR刺激不會造成Akt鱗酸化作用,然而藉由TP〇之 刺激則會造成Akt磷酸化作用。因為Akt活性涉及特定的 15 癌症,此等結果提供一種可能的解釋:非-胜肽TPO受體激 動劑之抗癌活性一般且特定為化合物A。 印跡1
十ADP
P-Akt 20 肝癌分析
HepG2為人類肝細胞癌細胞系。活性細胞測定係在 48 200906393
HepG2細胞上進行,其係藉著將2 χ 1〇4個細胞/毫升平移 至含有FBS培養介質之96_孔洞且於5% %中於 37°C下培育過夜。然後將細胞用〇,〇1,〇 4,丨,4,, 40微克/毫升之化合物A處理且培育達72小時。細胞分化 5作用係使用Cel1 Titer G1〇 (普羅美加公司)試劑根據製造商 手冊進行測定。數據為n = 4孔洞之平均值以控制組百分比 (〇微克/毫升化合物A)記錄。 化合物A誘發存活的細胞數降低,IC5〇為約6微克/毫 升。
固態腫瘤細胞系分化作用分;^
Cell Titer glo 方法: 將含有2500個細胞/孔洞於5〇微升介質中之對數相生 長中的細胞接種於96-孔洞盤中且於37°C,5% C〇2下培育 15 過夜。將化合物A稀釋於介質中且加至0.1,0.4,1,4, 10及40微克/毫升中。接著於3rc,5% c〇2下培育72小 49 200906393 時。Cell Titer-Glo冷光細胞可見度分析(普羅美加公司)係根 據製造商之指示進行。於室溫短暫培育30分鐘後將100微 升Cell Titer Glo試劑加至各孔洞中且予以混合達2分鐘。 於室溫培育10分鐘後,接著使用PerkinElmer Microbeta 5 冷光計數器將冷光記錄下來。IC50係藉由EXCel Fit4.2.1 • 來測定。化合物A之效應顯示於下表中。 細胞系 細胞類型 IC50 (微克/毫升) 分析格式 NCI-H23 NSCLC 13.9 Cell Titer Glo HOP-92 NSCLC 13.5 Cell Titer Glo EKVX NSCLC 12.7 Cell Titer Glo NCI-H226 NSCLC 11.0 Cell Titer Glo HOP-62 NSCLC 10.6 Cell Titer Glo A549 NSCLC 9.10 Cell Titer Glo NCI-H322M NSCLC 8.30 Cell Titer Glo NCI-H522 NSCLC 5.90 Cell Titer Glo NCI-H460 NSCLC 5.70 Cell Titer Glo HepG2 肝細胞癌 5.61 Cell Titer Glo 說明Cell Titer glo方法之參考包括下列者: 50 200906393 塞勒夫等,癌症化學療法藥理學2004 : 53 : 267_275 ;麥克 卡貝等(2006),癌症研究66 , 81〇9_8115 ;及高杜=等 (2005) ’ 臨床癌症研究 Η,2345-2354。 因此,本發明係提供於哺乳類,包括人類中治療癌症的 5方法,其中,癌症係選自包括下列者:腦(神經膠瘤),神經 膠母細胞瘤,白血病,巴納揚-桑納納氏徵侯群,高登氏 病,賴密特-杜可洛班氏病,乳房,發炎性乳腺癌,威姆氏 腫瘤,艾文氏肉瘤,橫紋肌肉瘤,室管膜瘤,神經管胚細 ^ 胞瘤,結腸,頭及頸,腎臟,肺臟,肝臟,黑瘤,卵巢, 10胰臟,攝護腺,肉瘤,骨肉瘤,骨巨大細胞腫瘤,曱狀 腺, 淋巴胚細胞性T細胞白血病,慢性骨髓性白血病,慢 性淋巴細胞性白jk病,毛狀_細胞白血病,急性淋巴胚細胞 f生白血病漫性'中性白血球性白血病,急性淋巴胚細胞 15 性Τ細胞白血病,漿細胞瘤,免疫母細胞性大細胞白血 病’被套細胞白血病(Mantle cell leukemia),巨核母細胞性 1 白血病,多發性骨髓癌,急性巨核細胞性白血病,及紅血 球性白血病。 惡性淋巴瘤,霍吉金氏淋巴瘤,非_霍吉金氏淋巴瘤, 20淋巴胚細胞性Τ細胞淋巴瘤,巴克氏淋巴瘤,毛囊淋巴 瘤, 、 神經胚細胞瘤,膀胱癌,尿道上皮癌,肺癌,外陰癌, ‘子宮頸癌,子宮内膜癌,腎癌,間皮瘤,食道癌,唾液腺 癌’肝細胞癌,胃癌’鼻咽癌’ 口腔癌,口部的癌, 51 10 15 20 200906393 GIST(胃腸間質腫瘤)及睪丸癌, 其包括給藥以有效量之非-胜肽TP0受體激動劑。 ,因此本發明係提供於哺乳類,包括人類中治療 群的方法,其中,癌前徵侯群係選自:脊:二政侯 侯群,成形不全性貧血,子宮頸病灶, 月良性徵 前列腺上皮内(内)贅瘤_),原位導管癌(DCIS)、’社腸)自 肉及嚴重的肝炎或硬化。 、、’°~息 藥物可藉由任何習用之給藥途徑,包括, :内,肌肉内’口服’皮下,皮内給藥至需-要其之:: 本發明之非-胜肽TPO受體激動劑係併入方便的劑 式’例如,膠囊,錠劑,或注射製劑中。可使用固 態製藥載體。固態載體包括澱粉,乳糖,硫酸妈 物,石膏粉,簾糖,滑石,明膠,壤脂,果膠,金合二 膠:硬脂酸鎂’及硬脂酸。液態載體包括糖漿,花生油, 橄才見油’食鹽水,及水。同樣的,載體或稀釋劑可包括 肢,釋放的物質,例如單硬脂酸甘油s旨或二硬脂酸甘油 S曰’早獨或與犧-起。固態載體之劑量變化很大,但宜 ,劑量單位由約25毫克至約1克。當使用液態載體時,製 別:為糖漿,馳劑,乳濁劑,軟明膠膠囊,無菌注射液例 如安瓿,或含水或不含水之液態懸浮液型式。 *藥製劑係依照習用製藥化學家之技術製成,包括當雨 要時’於叙劑型式中予以混合,顆粒化及壓製,如果適告 將組成份混合,填充及溶解而得到想要的口服或非經腸^ 52 5 10 15 20 200906393 給藥的產物。 醫藥劑量單位中之製藥上活性化合物的劑量為如上所述 時應為有效’無毒的量,活性化合物宜選自於Q厕·⑽毫 克/公斤之範圍’宜為咖_5〇毫克/公斤。當治療需要非_ 胜肽TPO受體激動劑之人類病患時,口服或非經腸胃給藥 戶:宜為每曰由1至6次。較佳之非經腸胃 給樂的型式包括局部,經肛門,經皮,藉由注射或連續料 〇Τ=毫用:人類給藥之口服劑量單位適當地含有: 二至3500毫克,適當地由〇1至觸 1〇至毫克之活性化合物。口服給藥時 == ,丨量為宜。然而對病患之安全無虞且方便時, 劑量非經腸胃給藥。 J使用冋 —理想的給藥劑量可容易地藉由精於此方面技藝之人 度給受體激動劑’製劑強 時間將依需要而調整劑量。 及、、口市 ^ 11 it ^ ^ ^ ^ 患。 …衣樂上活性化合物給藥至需要其之病 本發明係關於非-胜肽Τρ〇受 類,包括人類t治療癌症的用途。體,數動剩化合物於哺乳 本發明係闕於生體内給藥以非_胜 治療哺乳類,包括人類t之癌症。 受體激動劑以 53 200906393 本發明亦提供式⑴化合物於製造用來治療哺乳類,包 括人類中癌症之醫藥品的用途。 本發明亦提供式⑴化合物於製造用於治療法中之醫藥 品的用途。 5 本發明亦提供可用來治療癌症的製藥組成物,其包括式 (I)化合物及製藥上可接受之載體。 本發明亦提供式(VI)化合物於製造用來治療癌症之醫藥 品的用途。 本發明亦提供式(VI)化合物於製造用來治療法中之醫藥 10 品的用途。 本發明亦提供可用來治療癌症之製藥組成物,其包括式 (VI)化合物及製藥上可接受的載體。 本發明於哺乳類,包括人類中治療癌前徵侯群的方法係 包括給藥以治療有效量之本發明化合物至需要其之個體。 15 本發明係關於非-胜肽TPO受體激動劑化合物於哺乳 類,包括人類中治療癌前徵侯群上的用途。 本發明係關於在生體内給藥以非-胜肽TPO受體激動以 治療哺乳類,包括人類中之癌前徵侯群。 本發明亦提供式(I)化合物於製造用於哺乳類,包括人 20 類中治療癌前徵侯群之醫藥品的用途。 本發明亦提供用來治療癌前徵侯群之製藥組成物,其包 ^ 括式(I)化合物及製藥上可接受的載體。 本發明亦提供式(VI)化合物於製造用來治療癌前徵侯群 之醫藥品的用途。 54 200906393 本發明亦提供用來治療癌前徵侯群之製藥組成物,其包 括式(VI)化合物及製藥上可接受的載體。 當根據本發明給藥以本發明之化合物時,沒有不可接受 之毒物效應產生。 5 此外,本發明製藥上活性化合物可與其他活性組成份, 例如已知於癌前徵侯群治療上之其他化合物共-給藥。 預計的同等物(Contemplated Equivalents)-—般精於此方 面技藝之人士應可領會式I及Π化合物亦可以互變異構的 型式存在。例如,於式I中,雙鍵係在較低氮原子及AR取 10 代基間存在之二個氮原子間劃出。式I及VI化合物之互變 異構型式可以下列式(X)舉例說明:
(X) 其中'R'基團定義如前。所有此等化合物皆包含於本發明之 15 範疇内且自然包含於式I及VI化合物之定義中。 無需另行推敲,相信精於此技藝之人士可用前述說明應 ' 用本發明至其極致。因此,下列實例係為了闡明且不能以 任何方式來限制本發明之範圍。 55 200906393 實驗細筋 fJLl-膠嚢組成物 本發明之口服給藥劑量型式係將組成份依顯示於下 中之比例填充於標準的二片硬明膠膠囊而製成。 成份 10 3 -{N -[1-(3,4-二曱基苯基)_3_曱基_5_酮基- 25毫支 1,5-二氫吡唑-4-亞基]胼基卜2,_羥基聯苯基_3_ -羧酸 甘露糖醇 滑石 55毫克 硬脂酸鎂 16亳克 4毫克 經腸胃組成物 15 20 本發明之j主射給藥型式係藉著將1.5重量%之3_{N4】 (其”二基苯基)-3·甲基·5’基_1,5_二氫吡唑-4_亞基]用 基)聯苯基㈣於含有iq體積%丙二 酉予之水中而製成。 西_ 組成物 激動下表11巾H微日日日纖維素及非胜肽ΤΡ0 粒予以^八不比例肖1G%明膠溶液混合且顆粒化。將濕顆 分且壓製二:燥’與殿粉’滑石及硬脂酸混合,然後筛 56 200906393 10 5 表II 成份 3’-沢-[1-(3,4-二甲基苯基)_3_甲基_5_網基_ 1,5-二氫吡唑_4_亞基]肼基}_2,-羥基聯苯基_3_ 數景 2〇毫克 緩酸 微晶纖維素 蔗糖 3〇毫克 澱粉 4毫克 滑石 2毫克 硬脂酸 1毫克 明並體例係藉上述闡明,應瞭解:η =並非限制於本文中所揭示之精確說明且保留由 專利範圍之範疇衍生出所有變化的權利。 明 【圖式簡單說明】
15二CCRF-CEM淋巴胚細胞性τ細胞白血病細 胞用化合物Α處理之試管内反應Q 圖2所示為K562慢性骨髓性白血病細胞用化合物 理之試管内反應。 < 圖3所示為M0LT_4急性淋巴胚細胞性τ細胞白血病 20 細胞用化合物A處理之試管内反應。
- 圖4所示為RPMI-8226漿細胞瘤細胞用化合物A 之試管内反應。 圖5所示為SR免疫母細胞性大細胞白血病細胞用化合 物A處理之試管内反應。 口 57
Claims (1)
- 200906393 十、申請專利範圍: L :種於需要其之哺乳類中治療癌症的方法,其包括於生 =將治療有效量之非胜肽TPO受體激動劑給藥至此 等哺乳類。 2·如申請專利範圍^項之方法,其中,哺乳類為人類。 如申凊專利範圍第之方法,其中,受體激動劑 具有下列式(I)之化合物: 10 其中: R1R /OH (CH2)m AR ⑴58 (III) ίο 15 20 200906393 其中,P 為 0 - 6,為 0 - 2, W,X及Z係各自獨立選自 丨6 ^ 、目 〇,S 及 NR16,其 :二自:虱,燒基’環燒基,⑽芳 炫基’經取代之環垸基及 之cpC12芳基, 2自:氫,烧基,環貌基,c卜c12芳基,經=代f絲,經取代之環絲及經取代之Cr ^12方基,且 r5及R6係各自獨立選自氫,燒基,經取代之炫 5基,C3_6環烷基,及芳基, 或R 肖其附著之氮—起代表含有至多一個選 m為氮之其他雜原子的5至6員飽和環; it:: 3 f\16個碳原子且任意的含有-個或多 二: 狀或多環芳族環,但當碳原子數為3 立,含有至少二個雜原子,且當碳原子數 :日^ ^亥芳族環含有至少-個雜原子,且視情況 子们或夕個選自包括下列基團之取代基所取代·· 炫基、取代之貌基,芳基,經取代之環炫基,經 -代之芳基,芳基氧基,酮基,羥基,燒氧基,環 院基’酿基氧基,骇基,N·酿基胺基,確基,氰 基 齒素,_C(〇)〇R4,_c(〇)NR10Ru ,_ η V R4 59 200906393 S(O)2NR10RU ’ -S(〇)nR4 及經保護之_〇H, 5 其中,n為0 - 2, R4為氫’烷基,環烷基,CpCn芳基,經取代之 烷基’經取代之環烷基及經取代之C〗-C12芳 基,且 R 及R獨立為虱’環烧基’ Ci_Ci2芳基,經取 10 15 代之環烷基,經取代之d-C〗2芳基,烷基或 被一個或多個選自包括下列基團之取代基所取 代的烷基:烷氧基,醯基氧基,芳基氧基,胺 基,N-醯基胺基,酮基,經基,_c(q)qR4,_ S(0)nR4 ’ -C(〇)NR4R4,-S(〇)2NR4R4,硝基, 氰基,環烷基,經取代之環烷基,鹵素,芳 基’經取代之芳基及經保護之-OH, 或R及R與其附著之氮一起代表含有至多一個 遙自4氧及氮之其他雜原子的5至6員飽和環, 其中’ R4係說明如前且η為〇_2 ; 20 4. 及/或其製藥弋可接受的鹽’水合物,溶劑合物或醋; ,至=R’R,R2&R3中之一個為經取代之芳基基團 或如式(III)所代表之雜環亞曱基取代基。 ,申請專利範圍第3項之方法,其中,癌症係選自:腦 神轉母細胞瘤,白血病,巴納揚-桑納 、錢徵侯群,*登氏病,賴密特· 房’發炎性乳腺癌’威姆氏腫瘤,艾文氏肉瘤t文^ 肉瘤,室管膜瘤,神經管胚細胞瘤,結腸4及= 60 200906393 臟’肺臟’肝臟,黑瘤,印巢,胰臟,攝護腺,肉瘤, 骨肉瘤,骨巨大細胞腫瘤,甲狀腺, ^淋巴胚細胞性τ細胞白血病,慢性骨髓性白血病, 慢性淋巴細胞性白血病,毛狀_細胞白血病,急性淋巴 胚細胞性白血病,慢性嗜中性白血球性白血病,急性淋 巴胚細胞性τ細胞白血病,漿細胞瘤,免疫母細胞性大 、、、田胞白血病,被套細胞白血病,巨核母細胞性白血病, 多發性骨髓癌,急性巨核細胞性白血病,及紅血球性白 血病, 惡性淋巴瘤,霍吉金氏淋巴瘤,非_霍吉金氏淋巴 瘤,淋巴胚細胞性τ細胞淋巴瘤,巴克氏淋巴瘤,毛囊 淋巴瘤, ~ 神經胚細胞瘤,膀脱癌,尿道上皮癌,肺癌,外陰 癌,子宮頸癌,子宮内膜癌,腎癌,間皮瘤,食道癌了 唾液腺癌,肝細胞癌,胃癌,鼻咽癌,口腔癌,口部的 癌’ GIST(胃腸間質腫瘤)及睪丸癌。 如申请專利範圍第3項之方法,其中,化合物係選自: 3 - {N - [1-(3,4-一甲基苯基)_3_曱基_5_酮基_ι,5_二氫 11比嗤_4-亞基]肼基}_2'·經基聯苯基-3-羧酸; 3-{N - [1-(3,4-一曱基苯基)_3 -曱基_5·酮基_ι,5_二氫 比0坐亞基]肼基}-2-經基-3'-四〇垒_5·基聯苯基; 1-0氣-5-{[4-(4-氯噻吩_2_基)_5_(4-環己基六氫 吡畊-1-基)噻唑-2-基]胺基曱醯基}吡啶_2_基)六氫吡啶_4_ 羧酸; 61 200906393 10 15 20 二氫:;[:亞(=以,-6,甲基-·,2. 引木-3-亞基]_胼基}_聯笨基-土 土 ,2-—乳. 及/或其製藥上可接受的趟,人文, 如申請專利範圍第5項。7 &物’溶劑合物或酉旨。 藥。 万法,其中,化合物係口服給 專利範圍第5項之方法,其中,化合物係非經腸 如申請專利範圍第5項之 一種於需要I之哺朝$ ,哺乳類為人類。 藥至此等癌症的方法,其包括:給 w至少二種抗_費又生的劑r水合物, 1〇.如申請專利範圍第9項之方法,其中,至少 括下列的群組,主要為:抗_微小管=二二物’烷化劑’抗生素,局部異構酶Π抑制劑, =轉抑制劑,荷爾蒙及荷爾蒙= 心抑制劑;非·受體赂胺酸激酶血管生 利之方法,其中,至少-種抗贅生 ’’’、帖類及長春花膺鹼之抗·微小管劑。 6. 8.9. 62 z_〇6393 12. 13. 5 14. 15.16. 10 17. 18. 15 19. 如申睛專利範圍第 劑為二萜。 如申請專利範圍第 劑為長春花膺鹼。 如申請專利範圍第 劑為鉬協調絡合物 如申請專利範圍第 劑為太平洋紫杉醇 如申請專利範圍第 劑為太平洋紫杉醇 如申請專利範圍第 劑為炭銘。 9項之方法,其中,至少一種抗-贅生 9項之方法’其中’至少一種抗-贅生 9項之方法,其中,至少一種抗_贅生 〇 9項之方法,其中,至少一種抗-贅生 厌鈾’或凡諾利比(vinorelbine)。 9項之方法’其中,至少一種抗—贅生 〇 9項之方法’其中,至少一種抗-贅生 如申請專利範圍第9項之方法 剤為凡諾利比。 其中 至少一種抗-贅生 20 21. 22. =凊專利範圍第9項之方法,其中,至少―種抗_贅生 剎為信號轉導途徑抑制劑。 利範圍第19項之方法’其中,信號轉導途徑抑 月為U自包括下列群!且之生長因子受體激酶抑制劑: ’ TIE2 ’ PDgfr,Βτκ,服以,TrkA,TrkB,T]:kC,及 e_fms。 ,申w專利範圍第19項之方法,其中,信號轉導途徑抑 別為遠自包括rafk,akt,&pKC_zeta之群組的絲胺酸 /穌胺酸激酶抑制劑。 如申請專利範圍第19項之方法,其中,信號轉導途徑抑 63 200906393 制劑係選自包括src激酶家族之絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制 劑。 23.如申凊專利範圍第22項之方法,其中,信號轉導途徑抑 制劑為c-src之抑制劑。 认如申請專利範圍第19項之方法,其中,信號轉導途徑抑 ,劑為Ras致癌基因抑制㈣,其係、選自法呢基轉化酶及 櫳牛兒基櫳牛兒基轉化酶之抑制劑。 &,申請專利範圍第19項之方法,其中,信號轉導途徑抑 10 15 ,蜊為絲胺酸/蘇胺酸激酶之抑制劑,其係選自包括 PI3K之群組。 % =請專利範圍第9項之方法,其中,至少一種抗_賛生 劑為細胞循環信號抑制劑。 27_如申請專利範圍第2 制劑係選自⑽,二方細胞㈣信號抑 28如申4,及CDK6群組之抑制劑。 29 —I:! 第項之醫藥組成係用於療法。 第9項之醫藥組成於製備用來治療 30 體治療癌症的方法,其包括於生 藥至此等哺乳類,^申料利範圍第5項之化合物給 腦(神經膠瘤/’、::癌症係選自: 揚-桑納納氏徵侯群:里膠母細胞瘤,白血病’巴納 病,乳房,發炎性登氏病’賴密特·杜可洛班氏 橫紋肌肉瘤,室管j癌、,威姆氏腫瘤,艾文氏肉瘤, ,神經管胚細胞瘤,結腸,頭及 20 10 20 200906393 頸’腎臟,肺臟,肝臟’黑瘤,卵巢’胰臟,攝護腺, 肉瘤’骨肉瘤,骨巨大細胞腫瘤,甲狀腺, 淋巴胚細胞性T細胞白血病,慢性骨髓性白血病, 慢性淋巴細胞性白血病,毛狀·細胞白血病,急性淋巴 胚細胞性白血病,慢性嗜中性白血球性白血病,急性淋 巴胚細胞性T細胞白血病,漿細胞瘤,免疫母細胞性大 細胞白血病,被套細胞白血病,巨核母細胞性白血病, 多發性骨髓癌,急性巨核細胞性白血病,及紅血球性白 血病, 惡性淋巴瘤,霍吉金氏淋巴瘤,非-霍吉金氏淋巴 瘤,淋巴胚細胞性T細胞淋巴瘤,巴克氏淋巴瘤,毛囊 淋巴瘤, ~ 神經胚細胞瘤,膀胱癌,尿道上皮癌,肺癌,外陰 癌,子宮頸癌,子宮内膜癌,腎癌m食道癌, 唾液腺癌,肝細胞癌,胃癌,鼻咽癌,口腔癌,口部的 癌’ GIST(胃腸間質腫瘤)及睪丸癌。 31.:種非-胜肽TP0受體激動劑於製造用來癌症之 樂品的用途。 32· -種用來治療哺乳類之癌症的製藥組成物,其包括非 胜肽ΊΤΟ受體激動劑。 π括,要其之哺乳類中治療癌前徵侯群的方法,其包 内將治療有效量之非销τρ〇受 樂至此等哺乳類。 I如申請專利範圍第33項之方法,其中哺乳類為人類。 65 200906393 35·如申請專利範圍第% 為如申請專利範圍第3項之化法合物、。中’ΤΡ〇受體激動劑 6·=請項之方法,,該癌前徵侯群係 性症’成形不全性貧血,子宫頸病 位導3 Μ瘤别)’前列腺上皮内(内)贅瘤_),原 3 ,〜DQS) ’結腸息肉及嚴重的肝炎或硬化。 37.如申請專利範圍第%項之方法,其中化合物係選自: 3,_[1_(3,4_二曱基苯基)_3_甲基_5_喊_1,5_ ίο 15 吼唑-4-亞基]胼基卜2,_羥基聯苯基_3_羧酸; 4 3-讲-[1-(3,4-二甲基苯基)_3_甲基_5_嗣基_1,5_二 t坐-4-亞基]胼基卜2-羥基-3'-四唑_5·基聯苯基; 1-(3-氣-5-{[4-(4-氣噻吩-2-基)-5_(4-環己基六氫 比D井-1-基)嗔嗤-2-基]胺基曱酿基}吼„定_2_基)六氫 4-羧酸; 66
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