CN1516696A - 对血小板生成素受体具有激动作用的卤素化合物 - Google Patents

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Abstract

本文涉及通式(III)的化合物、其药物前体、或其药学上可接受的盐或溶剂合物，这些物质具有对血小板生成素受体的激动作用：(III)其中R9代表氢原子，任选取代的低级烷基等；R10、R11和R12各自独立代表任选取代的烷基、卤素原子等；R14各自独立为低级烷基、卤素原子等；n为0到2的整数；环A3为由上式表示的基团，其中R13代表氢原子或低级烷基；T代表氧原子或硫原子。

Description

对血小板生成素受体具有激动作用的卤素化合物
技术领域
本发明涉及显示出对血小板生成素受体具有激动作用的药物组合物。
技术背景
血小板生成素是由332个氨基酸组成的多肽细胞因子，其通过受体刺激巨核细胞的分化和增殖来活化血小板的生产，并且期望可将其作为治疗具有不正常血小板数目的血液病，例如血小板减少症的药物。在Proc.Natl.Acad.Sci.，89，5640-5644(1992)中描述了编码血小板生成素受体的DNA序列。还已知对血小板生成素受体具有亲和性的低分子量肽(JP98/72492A和WO96/40750)，但是这些肽衍生物通常不能经口服给药。
在JP99/1477A和JP99/152276A中描述了对血小板生成素受体具有亲和性的低分子量化合物1，4-苯并二氮杂衍生物。
在EP389699A1、WO97/32863、J.Med.Chem.(1992年25期，1853-1864页)、JP92/99770等中描述了与本发明化合物具有相似结构的化合物，但是其中没有描述对血小板生成素受体的亲和性。
发明公开
本发明的目的是制备对血小板生成素受体具有激动作用的药物组合物，并且提供可经口服给药的血小板生产调节剂。
在上述情况下，本发明的发明人发现下列化合物对血小板生成素受体具有强烈的激动作用，由此以完成本发明。
本发明涉及：
1)对血小板生成素受体具有激动作用的药物组合物，该药物组合物包括作为活性组分的通式(I)的化合物、其前体药物或它们的药学上可接受的盐或其溶剂合物：
Figure A0280699000111
其中X1为下式代表的基团：
Figure A0280699000112
或
Figure A0280699000113
其中E为-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-O-CH2-或-S-CH2-；R6和R7中的一个为下式代表的基团：
其中R10、R11和R12各自独立为氢原子、任选被选自取代基A的一个或多个取代基取代的烷基、环烷基、任选被选自取代基A的一个或多个取代基取代的烷氧基、烷硫基、卤素原子、任选被选自取代基B的一个或多个取代基取代的苯基、任选被选自取代基B的一个或多个取代基取代的杂芳基或者任选被选自取代基B的一个或多个取代基取代的非芳族杂环基团，
取代基A由环烷基、羟基、任选取代的烷氧基、卤素原子、羧基、低级烷氧基羰基、芳氧基羰基、任选取代的氨基、任选取代的氨基羰基、任选被选自取代基B的一个或多个取代基取代的苯基、非芳族杂环基团和杂芳基组成，
取代基B由羟基、烷基、卤素原子、卤代(低级)烷基、羧基、低级烷氧基羰基、烷氧基、任选取代的氨基、非芳族杂环基团和杂芳基组成；
R6和R7中的另一个是氢原子、任选取代的低级烷基、羧基、低级烷氧基羰基、卤素原子、任选取代的氨基羰基、任选取代的杂芳基或者任选取代的芳基；R8为氢原子或低级烷基；
Y1为-NRACO-(CRCRD)0-2-、-NRACO-(CH2)0-2-V-、-NRACO-CRC＝CRD-、-V-(CH2)1-5-NRACO-(CH2)0-2-、-V-(CH2)1-5-CONRA-(CH2)0-2-、-CONRA-(CH2)0-2-、-(CH2)0-2-NRA-SO2-(CH2)0-2-、-(CH2)0-2-SO2-NRA-(CH2)0-2-、-NRA-(CH2)0-2-、-NRA-CO-NRA-、-NRA-CS-NRA-、-N＝C(-SRA)-NRA-、-NRACSNRACO-、-N＝C(-SRA)-NRACO-、-NRA-(CH2)1-2-NRA-CO-、-NRACONRANRBCO-或-N＝C(-NRARA)-NRA-CO-，其中RA各自独立为氢原子或低级烷基；RB为氢原子或苯基；RC和RD各自独立为氢原子、卤素原子、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷硫基、任选取代的低级链烯基、任选取代的低级炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的非芳族杂环基或任选取代的氨基；V为氧原子或硫原子；
Z1为任选取代的亚芳基、任选取代的亚杂芳基、任选取代的非芳族杂环二基或任选取代的亚环烷基；
A1环为由下式代表的环：
Figure A0280699000121
或
其中R1和R2为氢原子或者两者结合在一起成为氧原子或硫原子；R3和R4为氢原子或者两者结合在一起成为氧原子或硫原子；R5为氢原子或低级烷基；Q和W各自独立为-O-、-S-、-N(RF)-，其中RF为氢原子或低级烷基或-CH2-；m为1、2或3；虚线(---)代表存在或不存在的键；
虚线(---)代表存在或不存在的键；
条件是R10、R11和R12不同时为氢原子；当R10和R11为氢时，R12不是氟；当R10为氢时，R11和R12不是氟。
更具体地说，本发明涉及下面2)至21)。
2)1)的对血小板生成素受体具有激动作用的药物组合物，其中Y1为-NHCO-、-CONH-、-NHCH2-、-NHCO-CH＝CH-或-NHSO2-。
3)1)或2)的对血小板生成素受体具有激动作用的药物组合物，其中Z1为卤素原子或者任选被低级烷基取代的1，4-亚苯基。
4)一种包括1)至3)中任一种化合物的对血小板生成素受体具有激动作用的药物组合物，其中A1环为由下式代表的基团：
Figure A0280699000131
或
Figure A0280699000132
其中R13为氢原子或低级烷基；M为-S-、-O-、-N(RE)-，其中RE为氢原子或低级烷基；或者为-CH2-；T为氧原子或硫原子；虚线(---)代表存在或不存在的键。
5)1)至4)中任一种的对血小板生成素受体具有激动作用的药物组合物，其中虚线(---)代表存在的键。
6)1)至5)中任一种的对血小板生成素受体具有激动作用的药物组合物，所述组合物为血小板生产调节剂。
7)1)至5)中任一种化合物在制备调节血小板生产的药物中的用途。
8)一种调节包括人类的哺乳动物的血小板生产的方法，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的1)至5)中任一种的化合物。
9)一种由通式(II)代表的化合物，其前体药物或它们的药学上可接受的盐或其溶剂合物：
Figure A0280699000141
其中R9为氢原子、任选取代的低级烷基；羧基、低级烷氧基羰基、卤素原子或任选取代的氨基羰基；
R10、R11和R12各自独立为氢原子、任选被选自取代基A的一个或多个取代基取代的烷基、环烷基、任选被选自取代基A的一个或多个取代基取代的烷氧基、烷硫基、卤素原子、任选被选自取代基B的一个或多个取代基取代的苯基、任选被选自取代基B的一个或多个取代基取代的杂芳基或者任选被选自取代基B的一个或多个取代基取代的非芳族杂环基团，
取代基A由环烷基、羟基、任选取代的烷氧基、卤素原子、羧基、低级烷氧基羰基、芳氧基羰基、任选取代的氨基、任选取代的氨基羰基、任选被选自取代基B的一个或多个取代基取代的苯基、非芳族杂环基团和杂芳基组成，
取代基B由羟基、烷基、卤素原子、卤代(低级)烷基、羧基、低级烷氧基羰基、烷氧基、任选取代的氨基、非芳族杂环基团和杂芳基组成；
Y2为-NRACO-(CRCRD)0-2-、-NRACO-(CH2)0-2-V-、-NRACO-CRC＝CRD-、-V-(CH2)1-5-NRACO-(CH2)0-2-、-V-(CH2)1-5-CONRA-(CH2)0-2-、-CONRA-(CH2)0-2-、-(CH2)0-2-NRA-SO2-(CH2)0-2-、-(CH2)0-2-SO2-NRA-(CH2)0-2-、-NRA-(CH2)0-2-、-NRA-CO-NRA-、-NRA-CS-NRA-、-N＝C(-SRA)-NRA-、-NRACSNRACO-、-N＝C(-SRA)-NRACO-、-NRA-(CH2)1-2-NRA-CO-、-NRACONRANRBCO-或-N＝C(-NRARA)-NRA-CO-，其中RA各自独立为氢原子或低级烷基；RB为氢原子或苯基；RC和RD各自独立为氢原子、卤素原子、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷硫基、任选取代的低级链烯基、任选取代的低级炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的非芳族杂环基或任选取代的氨基；V为氧原子或硫原子；
Z2为任选取代的亚苯基、任选取代的2，5-吡啶二基、任选取代的2，5-噻吩二基或任选取代的2，5-呋喃二基；
A2环为由下式代表的环：
Figure A0280699000151
或
Figure A0280699000152
其中R1和R2为氢原子或者两者结合在一起成为氧原子或硫原子；R3和R4为氢原子或者两者结合在一起成为氧原子或硫原子；R5为氢原子或低级烷基；Q和W各自独立为-O-、-S-、-N(RF)-，其中RF为氢原子或低级烷基；或-CH2-；m为1、2或3；虚线(---)代表存在或不存在的键；
虚线(---)代表存在或不存在的键；
条件是R10、R11和R12不同时为氢原子；当R10和R11为氢时，R12不是氟；当R10为氢时，R11和R12不是氟。
10)9)的化合物、其前体药物或它们的药学上可接受的盐或其溶剂合物，其中Y2为-NHCO-、-CONH-、-NHCH2-、-NHCO-CH＝CH-或-NHSO2-。
11)9)的化合物、其前体药物或它们的药学上可接受的盐或其溶剂合物，其中Y2为-NHCO-。
12)9)至11)中任一种的化合物、其前体药物或它们的药学上可接受的盐或其溶剂合物，其中Z2为卤素原子或任选用低级烷基取代的1，4-亚苯基。
13)9)至12)中任一种的化合物、其前体药物或它们的药学上可接受的盐或其溶剂合物，其中A2环为由下式代表的基团：
Figure A0280699000161
或
其中R13为氢原子或低级烷基；M为-S-、-O-、-N(RE)-，其中RE为氢原子或低级烷基；或-CH2-；T为氧原子或硫原子；虚线(---)代表存在或不存在的键。
14)9)至13)中任一种的化合物、其前体药物或它们的药学上可接受的盐或其溶剂合物，其中虚线(---)代表存在的键。
15)一种通式(III)的化合物、其前体药物或它们的药学上可接受的盐或其溶剂合物：
Figure A0280699000163
其中R9为氢原子、任选取代的低级烷基；羧基、低级烷氧基羰基、卤素原子或任选取代的氨基羰基；
R10为任选被选自取代基A的一个或多个取代基取代的烷基、环烷基、任选被选自取代基A的一个或多个取代基取代的烷氧基、烷硫基、卤素原子、任选被选自取代基B的一个或多个取代基取代的苯基、任选被选自取代基B的一个或多个取代基取代的杂芳基或者任选被选自取代基B的一个或多个取代基取代的非芳族杂环基团，
R11和R12各自独立为氢原子、任选被选自取代基A的一个或多个取代基取代的烷基、环烷基、任选被选自取代基A的一个或多个取代基取代的烷氧基、烷硫基、卤素原子、任选被选自取代基B的一个或多个取代基取代的苯基、任选被选自取代基B的一个或多个取代基取代的杂芳基或者任选被选自取代基B的一个或多个取代基取代的非芳族杂环基团，
取代基A由环烷基、羟基、任选取代的烷氧基、卤素原子、羧基、低级烷氧基羰基、芳氧基羰基、任选取代的氨基、任选取代的氨基羰基、任选被选自取代基B的一个或多个取代基取代的苯基、非芳族杂环基团和杂芳基组成，
取代基B由羟基、烷基、卤素原子、卤代(低级)烷基、羧基、低级烷氧基羰基、烷氧基、任选取代的氨基、非芳族杂环基团和杂芳基组成；
R14各自独立为低级烷基、卤素原子、卤代(低级)烷基、低级烷氧基、卤代(低级)烷氧基或羟基；
n为0至2的整数；
A3环是由下式代表的基团：
Figure A0280699000171
其中R13为氢原子或低级烷基；T为氧原子或硫原子。
16)15)的化合物、其前体药物或它们的药学上可接受的盐或其溶剂合物，其中R10为任选被选自取代基A的一个或多个取代基取代的烷基、烷氧基、卤代(低级)烷氧基或任选被选自取代基B的一个或多个取代基取代的苯基；R11为氢原子、卤代(低级)烷基或卤代(低级)烷氧基；R12为氢原子或氟基；
取代基A由环烷基、羟基、任选取代的烷氧基、卤素原子、羧基、低级烷氧基羰基、芳氧基羰基、任选取代的氨基、任选取代的氨基羰基、任选被选自取代基B的一个或多个取代基取代的苯基、非芳族杂环基团和杂芳基组成，
取代基B由羟基、烷基、卤素原子、卤代(低级)烷基、羧基、低级烷氧基羰基、烷氧基、任选取代的氨基、非芳族杂环基团和杂芳基组成。
17)一种药物组合物，所述组合物包括9)至16)中任一种化合物作为活性组分。
18)一种对血小板生成素受体具有激动作用的药物组合物，所述组合物包括9)至16)中的任一种化合物作为活性组分。
19)一种血小板生产调节剂，所述调节剂包括9)至16)中任一种化合物作为活性组分。
20)9)至16)中任一种化合物在制备调节血小板生产的药物中的用途。
21)一种用于调节包括人类的哺乳动物的血小板生产的方法，该方法包括给予所述哺乳动物药学有效量的9)至16)中任一种的化合物。
在本说明书中，术语“卤素”表示氟基、氯、溴和碘。优选为氟、氯和溴。
在本说明书中，单独或者与其它术语联合使用的术语“烷基”表示具有1至15个碳原子的直链或支链一价烃基。烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基、正十五烷基等。优选C1至C10的烷基。更优选C1至C6的烷基。
在本说明书中，单独或者与其它术语联合使用的术语“低级烷基”表示具有1至8个碳原子的直链或支链一价烃基。低级烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、正庚基、正辛基等。优选C1至C6的烷基。更优选C1至C3的烷基。
在本说明书中，单独或者与其它术语联合使用的术语“环烷基”表示具有3至8个碳原子的环烷基。环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。优选C3至C6的环烷基。
在本说明书中，术语“低级链烯基”表示具有2至8个碳原子和一个或多个双键的直链或支链一价烃基。低级链烯基的例子包括乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、各种丁烯基异构体等。优选C2至C6的链烯基。更优选C2至C4的链烯基。
在本说明书中使用的术语“低级炔基”表示具有2至8个碳原子和一个或多个三键的直链或支链一价烃基。低级炔基的例子包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、各种戊炔基异构体等。优选C2至C6的炔基。更优选C2至C4的炔基。
在本说明书中，单独或者与其它术语联合使用的术语“芳基”表示单环或稠环芳烃。芳基的例子包括苯基、1-萘基、2-萘基、蒽基等。
本文使用的术语“芳烷基”表示在任何可能的位置被一个或多个上述“芳基”取代的上述“低级烷基”。芳烷基的例子有苄基、苯乙基(例如2-苯乙基等)、苯丙基(例如3-苯丙基等)、萘基甲基(例如1-萘基甲基、2-萘基甲基等)、蒽基甲基(例如9-蒽基甲基)等。优选苄基和苯乙基。
在本说明书中，单独或者与其它术语联合使用的术语“非芳族杂环基团”表示五元或七元非芳族环，在环上含有一个或多个选自氧、硫和氮原子的杂原子，并且五元或七元非芳族环可由两个或多个环稠合而成。非芳族杂环基团的例子有吡咯烷基(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基)、吡咯啉基(例如3-吡咯啉基)、咪唑烷基(例如2-咪唑烷基)、咪唑啉基(例如咪唑啉基)、吡唑烷基(例如1-吡唑烷基、2-吡唑烷基)、吡唑啉基(例如吡唑啉基)、哌啶基(例如哌啶子基、2-哌啶基)、哌嗪基(例如1-哌嗪基)、indolynyl(例如1-indolynyl)、异二氢氮茚基(例如异二氢氮茚基)、吗啉基(例如吗啉代、3-吗啉基)、四氢呋喃基、四氢吡喃基等。
优选用吗啉代、哌嗪基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基等作为R10、R11和R12的“非芳族杂环基”。
优选用吗啉代、哌嗪基、哌啶子基、四氢呋喃基、四氢吡喃基等作为取代基A的“非芳族杂环基”。
优选用吗啉代、哌嗪基、哌啶子基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基等作为取代基B的“非芳族杂环基”。
在本说明书中，单独或者与其它术语联合使用的术语“杂芳基”表示五元至六元芳族杂环基团，在环上含有一个或多个选自氧、硫和氮原子的杂原子，并且可与上述“环烷基”、上述“芳基”、上述“非芳族杂环基团”和其它杂芳基在任何可能的位置稠合。所述杂芳基、单环或稠环可在任何可能的位置进行键合。杂芳基的例子有吡咯基(例如1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、呋喃基(例如2-呋喃基、3-呋喃基)、噻吩基(例如，2-噻吩基、3-噻吩基)、咪唑基(例如2-咪唑基、4-咪唑基)、吡唑基(例如1-吡唑基、3-吡唑基)、异噻唑基(例如3-异噻唑基)、异噁唑基(例如3-异噁唑基)、噁唑基(例如2-噁唑基)、噻唑基(例如2-噻唑基)、吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、吡嗪基(例如2-吡嗪基)、嘧啶基(例如2-嘧啶基、4-嘧啶基)、哒嗪基(例如3-哒嗪基)、四唑基(例如1H-四唑基)、噁二唑基(例如1，3，4-噁二唑基)、噻二唑基(例如1，3，4-噻二唑基)、中氮茚基(例如2-中氮茚基、6-中氮茚基)、异氮茚基(2-异氮茚基)、吲哚基(例如1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基)、吲唑基(例如3-吲唑基)、puriyl(例如8-puriyl)、喹嗪基(例如2-喹嗪基)、异喹啉基(例如3-异喹啉基)、喹啉基(例如3-喹啉基、5-喹啉基)、2，3-二氮杂萘基(例如2，3-二氮杂萘-1-基)、1，5-二氮杂萘基(例如1，5-二氮杂萘-2-基)、quinolanyl(2-quinolanyl)、喹唑啉基(例如2-喹唑啉基)、肉啉基(例如3-肉啉基)、蝶啶基(例如2-蝶啶基)、咔唑基(例如2-咔唑基、4-咔唑基)、菲啶基(例如2-菲啶基、3-菲啶基)、吖啶基(例如1-吖啶基、2-吖啶基)、氧芴基(例如1-氧芴基、2-氧芴基)、苯并咪唑基(例如2-苯并咪唑基)、苯并异噁唑基(例如3-苯并异噁唑基)、苯并噁唑基(例如2-苯并噁唑基)、苯并噁二唑基(例如4-苯并噁二唑基)、苯并异噻唑基(例如3-苯并异噻唑基)、苯并噻唑基(例如2-苯并噻唑基)、苯并呋喃基(例如3-苯并呋喃基)、苯并噻吩基(例如2-苯并噻吩基)等。
优选用吡啶基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基等作为R10、R11和R12的“杂芳基”。
优选用吡啶基、吡唑基、嘧啶基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基等作为取代基A的“杂芳基”。
优选用吡啶基、吡唑基、咪唑基等做用作取代基B的“杂芳基”。
本文使用的术语“杂芳烷基”表示在任何可能的位置被一个或多个上述“杂芳基”取代的上述“低级烷基”。杂芳烷基的例子有噻吩基甲基(例如2-噻吩基甲基)、噻吩基乙基(例如2-(噻吩-2-基)乙基)、呋喃基甲基(例如2-呋喃基甲基)、呋喃基乙基(例如2-(呋喃-2-基)乙基)、吡咯基甲基(例如2-吡咯基甲基)、吡咯基乙基(例如2-(吡咯-2-基)乙基)、咪唑基甲基(例如2-咪唑基甲基、4-咪唑基甲基)、咪唑基乙基(例如2-(咪唑-2-基)乙基)、吡唑基甲基(例如3-吡唑基甲基)、吡唑基乙基(例如2-(吡唑-3-基)乙基)、噻唑基甲基(例如2-噻唑基甲基)、噻唑基乙基(例如2-(噻唑-2-基)乙基)、异噻唑基甲基(例如3-异噻唑基甲基)、异噁唑基甲基(例如，3-异噁唑基甲基)、噁唑基甲基(例如2-噁唑基甲基)、噁唑基乙基(例如2-(噁唑-2-基)乙基)、吡啶基甲基(例如2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基)、吡啶基乙基(例如，2-吡啶基乙基)等。
本文使用的术语“亚芳基”表示上述“芳基”的二价基团。亚芳基的例子包括亚苯基、亚萘基等，更详细地说，指1，2-亚苯基、1，3-亚苯基、1，4-亚苯基等。优选1，4-亚苯基。
本文使用的术语“亚杂芳基”表示上述“杂芳基”的二价基团。亚杂芳基的例子包括噻吩二基、呋喃二基、吡啶二基等。更详细地说，包括2，5-噻吩二基、2，5-呋喃二基、2，5-吡啶二基等。
本文使用的术语“非芳族杂环二基”表示上述“非芳族杂环基”的二价基团。非芳族杂环二基的例子包括吡咯烷二基、哌啶二基、吡嗪二基等。
本文使用的术语“亚环烷基”表示上述“环烷基”的二价基团。亚环烷基的例子包括亚环戊基、亚环己基等。
本文使用的术语“烷氧基”包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、正庚氧基、正辛氧基、正壬氧基、正癸氧基等。优选甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基。
本文使用的术语“低级烷氧基”包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。优选甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。
本文使用的术语“低级烷硫基”包括甲硫基、乙硫基等。
本文使用的术语“低级烷氧基羰基”包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、正戊氧基羰基等。
本文使用的术语“芳氧基羰基”包括苯氧基羰基、1-萘氧基羰基、2-萘氧基羰基等。
在本说明书中，单独使用或与其它术语联合使用的术语“酰基”表示烷基羰基(其中烷基为上述“低级烷基”)和芳基羰基(其中芳基为上述“芳基”)。酰基的例子有乙酰基、丙酰基、苯甲酰基等。“低级烷基”和“芳基”可分别用下述取代基取代。
在本说明书中，单独使用或与其它术语联合使用的术语“卤代(低级)烷基”表示在1至8位，优选在1至5位被上述“卤素”取代的上述“低级烷基”。卤代(低级)烷基的例子包括三氟甲基、三氯甲基、二氟乙基、三氟乙基、二氯乙基、三氯乙基等。优选三氟甲基。
在本文中使用的术语“卤代(低级)烷氧基”包括三氟甲氧基、三氯甲氧基、二氟乙氧基、三氟乙氧基、二氯乙氧基、三氯乙氧基等。优选三氟甲氧基。
在本文中使用的术语“酰氧基”的例子有乙酰氧基、丙酰氧基、苯甲酰氧基等。
在本文中使用的术语“低级烷基甲硅烷基”包括三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等。
在本说明书中，单独使用或与其它术语联合使用的术语“任选取代的氨基”包括被一个或两个上述“低级烷基”、“芳基”、“芳烷基”、“杂芳基”、“杂芳基烷基”或“酰基”取代的氨基。任选取代的氨基的例子包括氨基、甲基氨基、二甲氨基、甲基乙基氨基、二乙氨基、苄基氨基、乙酰基氨基、苯甲酰基氨基等。优选氨基、甲基氨基、二甲氨基、甲基乙基氨基、二乙氨基和乙酰基氨基。
在本文中使用的术语“任选取代的氨基羰基”的例子有氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲氨基羰基、甲基乙基氨基羰基、二乙氨基羰基等。优选氨基羰基、甲基氨基羰基和二甲氨基羰基。
在本说明书中，术语“任选取代的酰脲”包括被一个或多个上述“低级烷基”、“芳基”、“芳烷基”、“杂芳基”、“杂芳烷基”或“酰基”取代的酰脲。
“任选取代的低级烷基”的取代基包括环烷基、低级链烯基、低级亚烷基(例如亚乙基、亚丙基)、羟基、低级烷氧基、巯基、低级烷硫基、卤素、硝基、氰基、羧基、低级烷氧基羰基、卤代(低级)烷基、卤代(低级)烷氧基、任选取代的氨基、任选取代的氨基羰基、酰基、酰氧基、任选取代的非芳族杂环基团、芳氧基(例如苯氧基)、芳烷氧基(例如苄氧基)、低级烷基磺酰基、胍基、偶氮基团、任选取代的酰脲、＝N-O-(酰基)等。这些取代基可位于一个或多个任何可能的位置上。
优选用卤素原子、卤代(低级)烷基等作为RC和RD的“任选取代的低级烷基”的取代基。
优选用低级烷氧基羰基和卤素原子作为R6、R7和R9的“任选取代的低级烷基”的取代基。
优选用环烷基、低级链烯基、低级亚烷基(例如亚乙基、亚丙基等)等作为R8的“任选取代的低级烷基”的取代基。
“任选取代的低级烷氧基”和“任选取代的低级烷硫基”的取代基包括环烷基、低级链烯基、低级亚烷基(例如亚乙基、亚丙基等)、羟基、低级烷氧基、巯基、低级烷硫基、卤素、硝基、氰基、羧基、低级烷氧基羰基、卤代(低级)烷基、卤代(低级)烷氧基、任选取代的氨基、任选取代的氨基羰基、酰基、酰氧基、任选取代的非芳族杂环基团、芳氧基(例如苯氧基)、芳烷氧基(例如苄氧基)、低级烷基磺酰基、胍基、偶氮基团、任选取代的酰脲、＝N-O-(酰基)等。这些取代基可位于一个或多个任何可能的位置上。
“任选取代的低级链烯基”和“任选取代的低级炔基”的取代基包括环烷基、低级链烯基、低级亚烷基(例如亚乙基、亚丙基)、羟基、低级烷氧基、巯基、低级烷硫基、卤素、硝基、氰基、羧基、低级烷氧基羰基、卤代(低级)烷基、卤代(低级)烷氧基、任选取代的氨基、任选取代的氨基羰基、酰基、酰氧基、任选取代的非芳族杂环基团、芳氧基(例如苯氧基)、芳烷氧基(例如苄氧基)、低级烷基磺酰基、胍基、偶氮基团、任选取代的酰脲等。这些取代基可位于一个或多个任何可能的位置上。
本文使用的“任选取代的亚芳基”、“任选取代的亚杂芳基”、“任选取代的2，5-吡啶二基”、“任选取代的2，5-噻吩二基”、“任选取代的2，5-呋喃二基”、“任选取代的非芳族杂环二基”、“任选取代的亚环烷基”、“任选取代的芳基”、“任选取代的苯基”、“任选取代的杂芳基”、“任选取代的非芳族杂环基”、“任选取代的环烷基”、“任选取代的芳烷基”和“任选取代的杂芳烷基”的取代基为任选取代的烷基、环烷基、低级链烯基、低级炔基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、巯基、低级烷硫基、卤素、硝基、氰基、羧基、低级烷氧基羰基、卤代(低级)烷基、卤代(低级)烷氧基、任选取代的氨基、任选取代的氨基羰基、酰基、酰氧基、任选取代的芳基(被卤素原子、羧基、烷基或烷氧基等取代)、任选取代的杂芳基(被卤素原子、羧基、烷基或烷氧基等取代)、任选取代的非芳族杂环基团、任选取代的芳烷基、低级烷基磺酰基、胍基、偶氮基团、-N＝N-(任选取代的苯基)或任选取代的酰脲等。这些取代基可位于一个或多个任何可能的位置上。
在本说明书中，术语“(α)β-γ”表示存在的α数目为β-γ个。例如，(CRCRD)0-2、(CH2)0-2和(CH2)1-5分别表示存在0至2个CRCRD，存在0至2个CH2，存在1至5个CH2。
在本说明书中，术语“血小板生产调节剂”包括用于治疗血小板数目不正常的血液病的药物。例如所述血液病为血小板减少症(骨髓移植后，化疗后、整形术贫血(anaplastic anemia)、骨髓发育异常综合症、难处理的突发血小板减少性紫瘢等后天性血小板减少症、血小板生成素缺乏等先天性血小板减少症)等。例如这种药可用作由服用抗肿瘤药引起的血小板数目减少的治疗药物，或者用作由服用抗肿瘤药引起的血小板数目减少的预防药物。
在本说明书中，术语“调节血小板生产”包括1)增加由服用抗肿瘤药等而减少的血小板数目，2)保持由服用抗肿瘤药物等而减少的血小板数目以及3)降低由服用抗肿瘤药等而导致减少的血小板数目的比例。
对血小板生成素受体具有激动作用的药物组合物包括血小板生成素受体激动剂。
实施本发明的最佳方式
可通过以下方法A至C以及类似的方法来合成本发明化合物(I)。此外，还可通过与WO97/05135和WO98/39737中描述的类似的方法来制备它们。
(方法A)
中A1和X1的定义如上；Z3为任选取代的亚芳基，任选取代的亚杂芳基、任选取代的非芳族杂环二基或任选取代的亚环烷基；R15为低级烷基。
(步骤1)
用商业上可得的被低级烷氧基羰基和醛取代的化合物(IV)作为原料。
此外，可通过以下方法1)至3)来得到所述化合物(IV)，1)用氯甲酸乙酯等将被低级烷氧基羰基和羧基取代的化合物的羧基转变成混合酸酐，2)通过常规的还原反应(例如，用硼氢化钠的还原反应)将所得的化合物转变成被烷氧基羰基和羟基取代的化合物，3)通过常规的氧化反应(例如，Swern氧化反应、Dess-Martin氧化反应等)将所得的化合物转变成被烷氧基羰基和醛取代的化合物(IV)。
这个步骤是通过醛衍生物(IV)和2，4-噻唑烷二酮等的反应制备亚苄基衍生物的方法。所需的化合物可通过在溶剂如苯、甲苯中使化合物(IV)与2，4-噻唑烷二酮等在催化剂乙酸和哌啶存在下及在加热回流下反应(Knoevenagel反应)得到。
产生的双键可在适当阶段，经常规的还原反应(例如催化还原)还原获得。当存在阻碍反应的取代基时，可通过Theodora W Green(JohanWiley & Sons)在Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成的保护基团)中描述的方法等来进行保护，并且在适当的阶段去保护。
(步骤2)
这个步骤是通过水解将烷氧基衍生物转变成羧酸衍生物的过程。可通过常规水解反应进行。例如，可通过在乙酸中使化合物(V)与盐酸等反应来获得羧基衍生物(化合物(VI))。
(步骤3)
这个步骤是通过例如活性酯化、酰氯和混合酸酐的方法，由羧酸衍生物(VI)和胺衍生物(VII)制备酰胺衍生物(I-A)的过程。这个步骤在溶剂如四氢呋喃、二噁烷、二氯甲烷、甲苯和苯中反应。活性酯化反应可通过使用1-羟基苯并三唑、羟基琥珀酰亚胺、二甲氨基吡啶等和缩合剂例如二环己基碳二亚胺和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐来进行。酰卤方法可通过用亚硫酰氯或草酰氯将游离羧酸转变成酰氯来进行。混合酸酐的方法可通过用氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯等将羧酸转变成混合酸酐来进行。如果有必要，可使用三乙胺、吡啶等作为这些反应的碱。
化合物(VII)可以经商业渠道获得或可通过以下方法获得。1)当X1为任选取代的芳基、任选取代的杂芳基等，并且所述取代基为芳基和杂芳基时，可通过Suzuki反应等来获得具有连续连接的两个环的化合物(VII)。2)当X1为任选取代的噻唑时，化合物(VII’)可通过以下的方法获得：
Figure A0280699000271
其中RE和RF为氢原子、任选取代的低级烷基、羧基、低级烷氧基羰基、任选取代的氨基羰基、任选取代的苯基等；Hal为卤素原子。
(步骤1)
这个步骤为卤化过程。可通过常规的卤化反应来制备。例如，可通过与溴在甲醇-氯仿的混合溶剂中反应来溴化。
(步骤2)
这个步骤是构建噻唑环的过程。例如，可通过在溶剂如甲醇中与硫脲反应来获得所需的噻唑衍生物(VII’)：
(方法B)
Figure A0280699000281
其中A1、X1和Z3的定义如上；Boc为叔丁氧基羰基。
(步骤1)
这个步骤是将羧基转化成用Boc保护的氨基的过程。例如，可通过在溶剂如二甲基甲酰胺、甲苯、乙醚、二噁烷中，在碱如三乙胺存在下使具有羧基的化合物(VI)与叔丁醇以及二苯基磷酰基叠氮化物进行反应获得所需的化合物。
(步骤2)
这个步骤是去除Boc的过程。可通过在Theodora W Green(JohanWiley & Sons)的Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成的保护基团)中描述的方法等来进行。例如，可通过用四氟乙酸处理化合物(X)来获得所需的去保护衍生物(XI)。
(步骤3)
可用与方法A的步骤3相似的方法来进行。
(方法C)
其中A1、X1、Z3和Hal的定义如上。
这个步骤是通过用异硫氰酸铵处理，接着与上述化合物(VII)反应来将方法A中描述的化合物(VI)的羧酰卤(XIII)转变成所需的化合物(I-C)的过程。
其中Y1不是-CONH-、-NHCO-和-NHC(＝S)NHC(＝O)-的通式(I)的化合物可通过与上述方法A至C类似的方法来合成。
N-烷基衍生物可通过常规的烷基化来制备。
在其中Y1为-N(-烷基)-CO-；X1为任选取代的由下式代表的噻唑；
其中A1、Z1的定义如上；Alk为低级烷基的化合物(I)的合成中，取决于烷基化的条件，可获得如下化合物。
Figure A0280699000293
其中A1、Z1和Alk的定义如上。
在其中虚线代表键的通式(I)、(II)或(III)的化合物的情况下，所述化合物包括顺式异构体和反式异构体。例如，当A1环为噻唑烷二酮时，可能存在以下顺式异构体和反式异构体。
Figure A0280699000301
和
Figure A0280699000302
其中X1、Y1和Z1的定义如上。
术语“溶剂合物”包括例如含有机溶剂的溶剂合物、水合物等。
本文中使用的术语“本发明的化合物”包括其药学上可接受的盐或水合物。所述盐的例子有与碱金属(例如锂、钠、钾等)、碱土金属(例如镁、钙等)、铵、有机碱、氨基酸、无机酸(例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸等)或有机酸(例如乙酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等)所成的盐。这些盐可用常规的方法形成。这些水合物可与任何水分子络合。
前体药物为具有可化学分解或代谢分解的基团的化合物的衍生物，并且这种前体药物为本发明的化合物，可通过溶剂分解的方法或通过在生理学条件下取代体内的化合物的方法来使其药物活化。例如在Design of Prodrugs，Elsevier，Amsterdam，1985中对选择方法和适当前体药物的制造方法均作出描述。例如当本发明化合物具有羧基时，其前体药物的例子有通过基础酸化合物与适合醇反应制备的酯衍生物或者通过基础酸化合物与适合的胺反应制备的酰胺衍生物。特别优选的用作前体药物的酯为甲酯、乙酯、正丙酯、异丙酯、正丁酯、异丁酯、叔丁酯、吗啉代乙酯和与N，N-二乙基2-羟基乙酰胺所成的酯等。例如，当本发明化合物具有羟基时，其前体药物的例子有通过基础羟基化合物与适合的酰卤或适合的酸酐反应制备的酰氧基衍生物或者通过基础酸化合物与适合的胺反应制备的酰胺衍生物。特别优选用作前体药物的酰氧基衍生物为-OCOC2H5、-OCO(t-Bu)、-OCOC15H31、-OCO(m-COONa-Ph)、-COCH2CH2COONa、-OCOCH(NH2)CH3、-OCOCH2N(CH3)2等。例如，当本发明化合物具有氨基时，其前体药物的例子有通过基础氨基化合物与适合的酰卤或适合的酸酐反应制备的酰胺衍生物。特别优选用作前体药物的酰胺为-NHCO(CH2)20CH3、-NHCOCH(NH2)CH3等。
本发明化合物不限定为任何具体的异构体，但是包括所有可能的异构体和外消旋体。
如在后面的实施例中所述的那样，本发明化合物显示出优异的对血小板生成素受体的激动作用，并且可用作血小板数目不正常的血液病的药物组合物(血小板生产调节剂)。本发明化合物可被用作外周血干细胞-释放促进剂、抗巨核细胞状白血病细胞(megakaryocytoidleukemia cell)的分化-诱导药、用于血小板供体的血小板增多剂等。
当将本发明化合物给药至人类用于治疗上述疾病时，可以散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂或液体药物剂型经口服给药，或者以如注射剂、栓剂、经皮制剂、吹入剂等经肠胃外给药。如果有必要，有效剂量的化合物可通过与适当的药物混合物如赋形剂、粘合剂、渗透剂、粉碎剂(disintegrators)、润滑剂等混合。肠胃外注射剂可通过将所述化合物与适当的载体一起灭菌来制备。
剂量可根据病人的情况、给药的途径、年龄和体重而异。当经口服给药时，成年人的剂量通常在0.1至100mg/kg/天，并且优选1至20mg/kg/天。
下面提供的实施例进一步举例说明本发明，但不应认为是对本发明的范围作出限定。
以下实施例使用了下述略语。
Me        甲基
Et        乙基
n-Pr      正丙基
i-Pr      异丙基
c-Pr      环丙基
n-Bu      正丁基
i-Bu      异丁基
sec-Bu    仲丁基
t-Bu     叔丁基
i-Bu     异丁基
n-Pen    正戊基
c-Pen    环戊基
n-Hex    正己基
c-Hex    环己基
i-Hex    异己基
Ph       苯基
Bn       苄基
Bz       苯甲酰基
Py       吡啶基
Th       噻吩基
Ac       乙酰基
Z        苄氧基羰基
DMF      N，N-二甲基甲酰胺
THF      四氢呋喃
实施例
实施例1.化合物(A-1)的制备
Figure A0280699000331
(步骤1)
往2’-氟-3’-三氟苯乙酮(1)(20.9g)的10％的甲醇-氯仿溶液中加入溴(5.26mL)，并且在室温下搅拌所得反应混合物直至溴的颜色消失。将所述溶剂减压蒸发，将剩余物再次溶于乙醇中。往所述反应混合物中加入硫脲(7.71g)，并且将所得混合物加热回流2小时。往反应混合物中加入乙酸乙酯-饱和碳酸氢钠水溶液的混合物，用无水硫酸镁干燥有机层并蒸发。将剩余物用柱层析纯化得到化合物(2)(19.8g)。
1H NMR(CDCl3，δppm)：8.22-8.28(m，1H)，7.48-7.54(m，1H)，7.24-7.30(m，1H)，7.10(d，1H，J＝2.4Hz)，5.14(bs，2H)。
(步骤2)
往对苯甲醛甲酸甲酯(methyl terephthalaldehydate)(25g)和绕丹宁(23.3g)的甲苯溶液中加入1mol/L的piperizine-甲苯溶液(6.2mL)和1mol/L乙酸-甲苯溶液(6.2mL)，然后将所得反应混合物加热回流过夜。当冷却后，过滤出所得晶体得到棕色油状的化合物(4)(34.6g)。
1H NMR(DMSO-d6，δppm)13.18(bs，1H)，8.07(d，2H，J＝8.7Hz)，7.73(d，2H，J＝8.7Hz)，7.68(s，1H)，3.88(s，1H)。
(步骤3)
将化合物(4)(34.6g)在二噁烷(160mL)、乙酸(250mL)和6mol/L盐酸(88mL)的悬浮液在120℃下回流5小时。往所述反应混合物中加入水(350mL)，冷却后过滤除去晶体得到化合物(5)(30.0g)。
1H NMR(DMSO-d6，δppm)：13.95(bs，1H)，13.24(bs，1H)，8.06(d，2H，J＝8.4Hz)，7.72(d，2H，J＝8.4Hz)，7.69(s，1H)。
(步骤4)
将化合物(5)(3g)在二噁烷(20mL)和亚硫酰氯(10mL)中的混合物在100℃下加热溶解。蒸发溶剂得到羧酰氯。得到的羧酰氯不经纯化直接用于下一步反应中。将羧酰氯(286mg)和步骤1中合成的化合物(2)(368mg)溶于二噁烷(50mL)中，并且将吡啶(162μL)加入所述反应混合物中，在100℃下加热所述反应混合物2小时。冷却后，蒸发溶剂，往剩余物中加入甲醇(6mL)和水(2mL)。将所得的结晶过滤并且用DMF重结晶得到化合物(A-1)(220mg)。
1H NMR(DMSO-d6，δppm)：13.90(bs，1H)，13.02(bs，1H)，8.37-8.42(m，1H)，8.25(d，2H，J＝8.2Hz)，7.75-7.81(m，4H)，7.71(s，1H)，7.53-7.58(m，1H)。
用与实施例1类似的方法合成化合物(A-2)至(A-51)。在表1至6中列出了它们的物理数据。
表1
Figure A0280699000352
Figure A0280699000361
表2
Figure A0280699000381
表3
Figure A0280699000411
表4
Figure A0280699000431
Figure A0280699000441
表5
Figure A0280699000461
表6
Figure A0280699000471
可用与上述类似的方法合成通式(XIV)和(XV)的所有具有以下组合的取代基的化合物。
Figure A0280699000481
和
Figure A0280699000482
其中Ra为氢原子、氟或甲基；Rb为氢原子、氟或氯；Rc为氢原子；氟、氯、甲基、乙基、正丙基、环丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、环戊基、正己基、环己基、羟基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、苯氧基、苄氧基、苯基乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、4-氟苯基、4-三氟甲基苯基、4-二甲氨基苯基、4-羟基苯基、3，4-二氟苯基、4-羧基苯基、苄基、4-氟苄基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑-2-基、吡唑-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、3-羧丙基、4-羧丁基、4-二甲氨基羰基丁基、5-二甲氨基羰基戊基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、甲氧基乙氧基乙基、甲氧基乙基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、羟基戊基、二甲氨基、哌啶-4-基甲基或环己基甲基；Rc为氢原子、氟、氯、溴、甲基或三氟甲基；
(Ra，Rb，Rc)＝(B-1，H，H，H)，(B-2，H，H，Cl)，(B-3，H，H，F)，(B-4，H，H，CF3)，(B-5，H，H，Br)，(B-6，H，H，Me)，(B-7，H，F，H)，(B-8，H，F，Cl)，(B-9，H，F，F)，(B-10，H，F，CF3)，(B-11，H，F，Br)，(B-12，H，F，Me)，(B-13，H，Cl，H)，(B-14，H，Cl，Cl)，(B-15，H，Cl，F)，(B-16，H，Cl，CF3)，(B-17，H，Cl，Br)，(B-18，H，Cl，Me)，(B-19，H，Me，H)，(B-20，H，Me，Cl)，(B-21，H，Me，F)，(B-22，H，Me，CF3)，(B-23，H，Me，Br)，(B-24，H，Me，Me)，(B-25，H，Et，H)，(B-26，H，Et，Cl)，(B-27，H，Et，F)，(B-28，H，Et，CF3)，(B-29，H，Et，Br)，(B-30，H，Et，Me)，(B-31，H，n-Pr，H)，(B-32，H，n-Pr，Cl)，(B-33，H，n-Pr，F)，(B-34，H，n-Pr，CF3)，(B-35，H，n-Pr，Br)，(B-36，H，n-Pr，Me)，(B-37，H，c-Pr，H)，(B-38，H，c-Pr，Cl)，(B-39，H，c-Pr，F)，(B-40，H，c-Pr，CF3)，(B-41，H，c-Pr，Br)，(B-42，H，c-Pr，Me)，(B-43，H，i-Pr，H)，(B-44，H，i-Pr，Cl)，(B-45，H，i-Pr，F)，(B-46，H，i-Pr，CF3)，(B-47，H，i-Pr，Br)，(B-48，H，i-Pr，Me)，(B-49，H，n-Bu，H)，(B-50，H，n-Bu，Cl)，(B-51，H，n-Bu，F)，(B-52，H，n-Bu，CF3)，(B-53，H，n-Bu，Br)，(B-54，H，n-Bu，Me)，(B-55，H，i-Bu，H)，(B-56，H，i-Bu，Cl)，(B-57，H，i-Bu，F)，(B-58，H，i-Bu，CF3)，(B-59，H，i-Bu，Br)，(B-60，H，i-Bu，Me)，(B-61，H，sec-Bu，H)，(B-62，H，sec-Bu，Cl)，(B-63，H，sec-Bu，F)，(B-64，H，sec-Bu，CF3)，(B-65，H，sec-Bu，Br)，(B-66，H，sec-Bu，Me)，(B-67，H，n-Pen，H)，(B-68，H，n-Pen，Cl)，(B-69，H，n-Pen，F)，(B-70，H，n-Pen，CF3)，(B-71，H，n-Pen，Br)，(B-72，H，n-Pen，Me)，(B-73，H，c-Pen，H)，(B-74，H，c-Pen，Cl)，(B-75，H，c-Pen，F)，(B-76，H，c-Pen，CF3)，(B-77，H，c-Pen，Br)，(B-78，H，c-Pen，Me)，(B-79，H，n-Hex，H)，(B-80，H，n-Hex，Cl)，(B-81，H，n-Hex，F)，(B-82，H，n-Hex，CF3)，(B-83，H，n-Hex，Br)，(B-84，H，n-Hex，Me)，(B-85，H，c-Hex，H)，(B-86，H，c-Hex，Cl)，(B-87，H，c-Hex，F)，(B-88，H，c-Hex，CF3)，(B-89，H，c-Hex，Br)，(B-90，H，c-Hex，Me)，(B-91，H，OH，H)，(B-92，H，OH，Cl)，(B-93，H，OH，F)，(B-94，H，OH，CF3)，(B-95，H，OH，Br)，(B-96，H，OH，Me)，(B-97，H，MeO，H)，(B-98，H，MeO，Cl)，(B-99，H，MeO，F)，(B-100，H，MeO，CF3)，(B-101，H，MeO，Br)，(B-102，H，MeO，Me)，(B-103，H，EtO，H)，(B-104，H，EtO，Cl)，(B-105，H，EtO，F)，(B-106，H，EtO，CF3)，(B-107，H，EtO，Br)，(B-108，H，EtO，Me)，(B-109，H，n-PrO，H)，(B-110，H，n-PrO，Cl)，(B-111，H，n-PrO，F)，(B-112，H，n-PrO，CF3)，(B-113，H，n-PrO，Br)，(B-114，H，n-PrO，Me)，(B-115，H，PhO，H)，(B-116，H，PhO，Cl)，(B-117，H，PhO，F)，(B-118，H，PhO，CF3)，(B-119，H，PhO，Br)，(B-120，H，PhO，Me)，(B-121，H，BnO，H)，(B-122，H，BnO，Cl)，(B-123，H，BnO，F)，(B-124，H，BnO，CF3)，(B-125，H，BnO，Br)，(B-126，H，BnO，Me)，(B-127，H，PhCH2CH2O，H)，(B-128，H，PhCH2CH2O，Cl)，(B-129，H，PhCH2CH2O，F)，(B-130，H，PhCH2CH2O，CF3)，(B-131，H，PhCH2CH2O，Br)，(B-132，H，PhCH2CH2O，Me)，(B-133，H，CF3，H)，(B-134，H，CF3，Cl)，(B-135，H，CF3，F)，(B-136，H，CF3，CF3)，(B-137，H，CF3，Br)，(B-138，H，CF3，Me)，(B-139，H，CF3O，H)，(B-140，H，CF3O，Cl)，(B-141，H，CF3O，F)，(B-142，H，CF3O，CF3)，(B-143，H，CF3O，Br)，(B-144，H，CF3O，Me)，(B-145，H，Ph，H)，(B-146，H，Ph，Cl)，(B-147，H，Ph，F)，(B-148，H，Ph，CF3)，(B-149，H，Ph，Br)，(B-150，H，Ph，Me)，(B-151，H，4-F-Ph，H)，(B-152，H，4-F-Ph，Cl)，(B-153，H，4-F-Ph，F)，(B-154，H，4-F-Ph，CF3)，(B-155，H，4-F-Ph，Br)，(B-156，H，4-F-Ph，Me)，(B-157，H，4-CF3-Ph，H)，(B-158，H，4-CF3-Ph，Cl)，(B-159，H，4-CF3-Ph，F)，(B-160，H，4-CF3-Ph，CF3)，(B-161，H，4-CF3-Ph，Br)，(B-162，H，4-CF3-Ph，Me)，(B-163，H，4-(Me)2N-Ph，H)，(B-164，H，4-(Me)2N-Ph，Cl)，(B-165，H，4-(Me)2N-Ph，F)，(B-166，H，4-(Me)2N-Ph，CF3)，(B-167，H，4-(Me)2N-Ph，Br)，(B-168，H，4-(Me)2N-Ph，Me)，(B-169，H，4-OH-Ph，H)，(B-170，H，4-OH-Ph，Cl)，(B-171，H，4-OH-Ph，F)，(B-172，H，4-OH-Ph，CF3)，(B-173，H，4-OH-Ph，Br)，(B-174，H，4-OH-Ph，Me)，(B-175，H，3，4-di-F-Ph，H)，(B-176，H，3，4-di-F-Ph，Cl)，(B-177，H，3，4-di-F-Ph，F)，(B-178，H，3，4-di-F-Ph，CF3)，(B-179，H，3，4-di-F-Ph，Br)，(B-180，H，3，4-di-F-Ph，Me)，(B-181，H，4-COOH-Ph，H)，(B-182，H，4-COOH-Ph，Cl)，(B-183，H，4-COOH-Ph，F)，(B-184，H，4-COOH-Ph，CF3)，(B-185，H，4-COOH-Ph，Br)，(B-186，H，4-COOH-Ph，Me)，(B-187，H，Bn，H)，(B-188，H，Bn，Cl)，(B-189，H，Bn，F)，(B-190，H，Bn，CF3)，(B-191，H，Bn，Br)，(B-192，H，Bn，Me)，(B-193，H，4-F-Bn，H)，(B-194，H，4-F-Bn，Cl)，(B-195，H，4-F-Bn，F)，(B-196，H，4-F-Bn，CF3)，(B-197，H，4-F-Bn，Br)，(B-198，H，4-F-Bn，Me)，(B-199，H，2-Py，H)，(B-200，H，2-Py，Cl)，(B-201，H，2-Py，F)，(B-202，H，2-Py，CF3)，(B-203，H，2-Py，Br)，(B-204，H，2-Py，Me)，(B-205，H，3-Py，H)，(B-206，H，3-Py，Cl)，(B-207，H，3-Py，F)，(B-208，H，3-Py，CF3)，(B-209，H，3-Py，Br)，(B-210，H，3-Py，Me)，(B-211，H，4-Py，H)，(B-212，H，4-Py，Cl)，(B-213，H，4-Py，F)，(B-214，H，4-Py，CF3)，(B-215，H，4-Py，Br)，(B-216，H，4-Py，Me)，(B-217，H，2-Th，H)，(B-218，H，2-Th，Cl)，(B-219，H，2-Th，F)，(B-220，H，2-Th，CF3)，(B-221，H，2-Th，Br)，(B-222，H，2-Th，Me)，(B-223，H，3-Th，H)，(B-224，H，3-Th，Cl)，(B-225，H，3-Th，F)，(B-226，H，3-Th，CF3)，(B-227，H，3-Th，Br)，(B-228，H，3-Th，Me)，(B-229，H，吡唑-2-基，H)，(B-230，H，吡唑-2-基，Cl)，(B-231，H，吡唑-2-基，F)，(B-232，H，吡唑-2-基，CF3)，(B-233，H，吡唑-2-基，Br)，(B-234，H，吡唑-2-基，Me)，(B-235，H，吡唑-3-基，H)，(B-236，H，吡唑-3-基，Cl)，(B-237，H，吡唑-3-基，F)，(B-238，H，吡唑-3-基，CF3)，(B-239，H，吡唑-3-基，Br)，(B-240，H，吡唑-3-基，Me)，(B-241，H，嘧啶-2-基，H)，(B-242，H，嘧啶-2-基，Cl)，(B-243，H，嘧啶-2-基，F)，(B-244，H，嘧啶-2-基，CF3)，(B-245，H，嘧啶-2-基，Br)，(B-246，H，嘧啶-2-基，Me)，(B-247，H，嘧啶-4-基，H)，(B-248，H，嘧啶-4-基，Cl)，(B-249，H，嘧啶-4-基，F)，(B-250，H，嘧啶-4-基，CF3)，(B-251，H，嘧啶-4-基，Br)，(B-252，H，嘧啶-4-基，Me)，(B-253，H，嘧啶-5-基，H)，(B-254，H，嘧啶-5-基，Cl)，(B-255，H，嘧啶-5-基，F)，(B-256，H，嘧啶-5-基，CF3)，(B-257，H，嘧啶-5-基，Br)，(B-258，H，嘧啶-5-基，Me)，(B-259，H，HOOCCH2CH2CH2，H)，(B-260，H，HOOCCH2CH2CH2，Cl)，(B-261，H，HOOCCH2CH2CH2，F)，(B-262，H，HOOCCH2CH2CH2，CF3)，(B-263，H，HOOCCH2CH2CH2，Br)，(B-264，H，HOOCCH2CH2CH2，Me)，(B-265，H，HOOCCH2CH2CH2CH2，H)，(B-266，H，HOOCCH2CH2CH2CH2，Cl)，(B-267，H，HOOCCH2CH2CH2CH2，F)，(B-268，H，HOOCCH2CH2CH2CH2，CF3)，(B-269，H，HOOCCH2CH2CH2CH2，Br)，(B-270，H，HOO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，Ph，CF3)，(B-515，F，Ph，Br)，(B-516，F，Ph，Me)，(B-517，F，4-F-Ph，H)，(B-518，F，4-F-Ph，Cl)，(B-519，F，4-F-Ph，F)，(B-520，F，4-F-Ph，CF3)，(B-521，F，4-F-Ph，Br)，(B-522，F，4-F-Ph，Me)，(B-523，F，4-CF3-Ph，H)，(B-524，F，4-CF3-Ph，Cl)，(B-525，F，4-CF3-Ph，F)，(B-526，F，4-CF3-Ph，CF3)，(B-527，F，4-CF3-Ph，Br)，(B-528，F，4-CF3-Ph，Me)，(B-529，F，4-(Me)2N-Ph，H)，(B-530，F，4-(Me)2N-Ph，Cl)，(B-531，F，4-(Me)2N-Ph，F)，(B-532，F，4-(Me)2N-Ph，CF3)，(B-533，F，4-(Me)2N-Ph，Br)，(B-534，F，4-(Me)2N-Ph，Me)，(B-535，F，4-OH-Ph，H)，(B-536，F，4-OH-Ph，Cl)，(B-537，F，4-OH-Ph，F)，(B-538，F，4-OH-Ph，CF3)，(B-539，F，4-OH-Ph，Br)，(B-540，F，4-OH-Ph，Me)，(B-541，F，3，4-di-F-Ph，H)，(B-542，F，3，4-di-F-Ph，Cl)，(B-543，F，3，4-di-F-Ph，F)，(B-544，F，3，4-di-F-Ph，CF3)，(B-545，F，3，4-di-F-Ph，Br)，(B-546，F，3，4-di-F-Ph，Me)，(B-547，F，4-COOH-Ph，H)，(B-548，F，4-COOH-Ph，Cl)，(B-549，F，4-COOH-Ph，F)，(B-550，F，4-COOH-Ph，CF3)，(B-551，F，4-COOH-Ph，Br)，(B-552，F，4-COOH-Ph，Me)，(B-553，F，Bn，H)，(B-554，F，Bn，Cl)，(B-555，F，Bn，F)，(B-556，F，Bn，CF3)，(B-557，F，Bn，Br)，(B-558，F，Bn，Me)，(B-559，F，4-F-Bn，H)，(B-560，F，4-F-Bn，Cl)，(B-561，F，4-F-Bn，F)，(B-562，F，4-F-Bn，CF3)，(B-563，F，4-F-Bn，Br)，(B-564，F，4-F-Bn，Me)，(B-565，F，2-Py，H)，(B-566，F，2-Py，Cl)，(B-567，F，2-Py，F)，(B-568，F，2-Py，CF3)，(B-569，F，2-Py，Br)，(B-570，F，2-Py，Me)，(B-571，F，3-Py，H)，(B-572，F，3-Py，Cl)，(B-573，F，3-Py，F)，(B-574，F，3-Py，CF3)，(B-575，F，3-Py，Br)，(B-576，F，3-Py，Me)，(B-577，F，4-Py，H)，(B-578，F，4-Py，Cl)，(B-579，F，4-Py，F)，(B-580，F，4-Py，CF3)，(B-581，F，4-Py，Br)，(B-582，F，4-Py，Me)，(B-583，F，2-Th，H)，(B-584，F，2-Th，Cl)，(B-585，F，2-Th，F)，(B-586，F，2-Th，CF3)，(B-587，F，2-Th，Br)，(B-588，F，2-Th，Me)，(B-589，F，3-Th，H)，(B-590，F，3-Th，Cl)，(B-591，F，3-Th，F)，(B-592，F，3-Th，CF3)，(B-593，F，3-Th，Br)，(B-594，F，3-Th，Me)，(B-595，F，吡唑-2-基，H)，(B-596，F，吡唑-2-基，Cl)，(B-597，F，吡唑-2-基，F)，(B-598，F，吡唑-2-基，CF3)，(B-599，F，吡唑-2-基，Br)，(B-600，F，吡唑-2-基，Me)，(B-601，F，吡唑-3-基，H)，(B-602，F，吡唑-3-基，Cl)，(B-603，F，吡唑-3-基，F)，(B-604，F，吡唑-3-基，CF3)，(B-605，F，吡唑-3-基，Br)，(B-606，F，吡唑-3-基，Me)，(B-607，F，嘧啶-2-基，H)，(B-608，F，嘧啶-2-基，Cl)，(B-609，F，嘧啶-2-基，F)，(B-610，F，嘧啶-2-基，CF3)，(B-611，F，嘧啶-2-基，Br)，(B-612，F，嘧啶-2-基，Me)，(B-613，F，嘧啶-4-基，H)，(B-614，F，嘧啶-4-基，Cl)，(B-615，F，嘧啶-4-基，F)，(B-616，F，嘧啶-4-基，CF3)，(B-617，F，嘧啶-4-基，Br)，(B-618，F，嘧啶-4-基，Me)，(B-619，F，嘧啶-5-基，H)，(B-620，F，嘧啶-5-基，Cl)，(B-621，F，嘧啶-5-基，F)，(B-622，F，嘧啶-5-基，CF3)，(B-623，F，嘧啶-5-基，Br)，(B-624，F，嘧啶-5-基，Me)，(B-625，F，HOOCCH2CH2CH2，H)，(B-626，F，HOOCCH2CH2CH2，Cl)，(B-627，F，HOOCCH2CH2CH2，F)，(B-628，F，HOOCCH2CH2CH2，CF3)，(B-629，F，HOOCCH2CH2CH2，Br)，(B-630，F，HOOCCH2CH2CH2，Me)，(B-631，F，HOOCCH2CH2CH2CH2，H)，(B-632，F，HOOCCH2CH2CH2CH2，Cl)，(B-633，F，HOOCCH2CH2CH2CH2，F)，(B-634，F，HOOCCH2CH2CH2CH2，CF3)，(B-635，F，HOOCCH2CH2CH2CH2，Br)，(B-636，F，HOOCCH2CH2CH2CH2，Me)，(B-637，F，(Me)2NCOCH2CH2CH2CH2，H)，(B-638，F，(Me)2NCOCH2CH2CH2CH2，Cl)，(B-639，F，(Me)2NCOCH2CH2CH2CH2，F)，(B-640，F，(Me)2NCOCH2CH2CH2CH2，CF3)，(B-641，F，(Me)2NCOCH2CH2CH2CH2，Br)，(B-642，F，(Me)2NCOCH2CH2CH2CH2，Me)，(B-643，F，(Me)2NCOCH2CH2CH2CH2CH2，H)，(B-644，F，(Me)2NCOCH2CH2CH2CH2CH2，Cl)，(B-645，F，(Me)2NCOCH2CH2CH2CH2CH2，F)，(B-646，F，(Me)2NCOCH2CH2CH2CH2CH2，CF3)，(B-647，F，(Me)2NCOCH2CH2CH2CH2CH2，Br)，(B-648，F，(Me)2NCOCH2CH2CH2CH2CH2，Me)，(B-649，F，MeOCH2，H)，(B-650，F，MeOCH2，Cl)，(B-651，F，MeOCH2，F)，(B-652，F，MeOCH2，CF3)，(B-653，F，MeOCH2，Br)，(B-654，F，MeOCH2，Me)，(B-655，F，EtOCH2，H)，(B-656，F，EtOCH2，Cl)，(B-657，F，EtOCH2，F)，(B-658，F，EtOCH2，CF3)，(B-659，F，EtOCH2，Br)，(B-660，F，EtOCH2，Me)，(B-661，F，EtOCH2CH2，H)，(B-662，F，EtOCH2CH2，Cl)，(B-663，F，EtOCH2CH2，F)，(B-664，F，EtOCH2CH2，CF3)，(B-665，F，EtOCH2CH2，Br)，(B-666，F，EtOCH2CH2，Me)，(B-667，F，MeOCH2CH2OCH2CH2，H)，(B-668，F，MeOCH2CH2OCH2CH2，Cl)，(B-669，F，MeOCH2CH2OCH2CH2，F)，(B-670，F，MeOCH2CH2OCH2CH2，CF3)，(B-671，F，MeOCH2CH2OCH2CH2，Br)，(B-672，F，MeOCH2CH2OCH2CH2，Me)，(B-673，F，MeOCH2CH2，H)，(B-674，F，MeOCH2CH2，Cl)，(B-675，F，MeOCH2CH2，F)，(B-676，F，MeOCH2CH2，CF3)，(B-677，F，MeOCH2CH2，Br)，(B-678，F，MeOCH2CH2，Me)，(B-679，F，HOCH2，H)，(B-680，F，HOCH2，Cl)，(B-681，F，HOCH2，F)，(B-682，F，HOCH2，CF3)，(B-683，F，HOCH2，Br)，(B-684，F，HOCH2，Me)，(B-685，F，HOCH2CH2，H)，(B-686，F，HOCH2CH2，Cl)，(B-687，F，HOCH2CH2，F)，(B-688，F，HOCH2CH2，CF3)，(B-689，F，HOCH2CH2，Br)，(B-690，F，HOCH2CH2，Me)，(B-691，F，HOCH2CH2CH2，H)，(B-692，F，HOCH2CH2CH2，Cl)，(B-693，F，HOCH2CH2CH2，F)，(B-694，F，HOCH2CH2CH2，CF3)，(B-695，F，HOCH2CH2CH2，Br)，(B-696，F，HOCH2CH2CH2，Me)，(B-697，F，HOCH2CH2CH2CH2，H)，(B-698，F，HOCH2CH2CH2CH2，Cl)，(B-699，F，HOCH2CH2CH2CH2，F)，(B-700，F，HOCH2CH2CH2CH2，CF3)，(B-701，F，HOCH2CH2CH2CH2，Br)，(B-702，F，HOCH2CH2CH2CH2，Me)，(B-703，F，HOCH2CH2CH2CH2CH2，H)，(B-704，F，HOCH2CH2CH2CH2CH2，Cl)，(B-705，F，HOCH2CH2CH2CH2CH2，F)，(B-706，F，HOCH2CH2CH2CH2CH2，CF3)，(B-707，F，HOCH2CH2CH2CH2CH2，Br)，(B-708，F，HOCH2CH2CH2CH2CH2，Me)，(B-709，F，HOCH2CH2OCH2CH2，H)，(B-710，F，HOCH2CH2OCH2CH2，Cl)，(B-711，F，HOCH2CH2OCH2CH2，F)，(B-712，F，HOCH2CH2OCH2CH2，CF3)，(B-713，F，HOCH2CH2OCH2CH2，Br)，(B-714，F，HOCH2CH2OCH2CH2，Me)，(B-715，F，(Me)2N，H)，(B-716，F，(Me)2N，Cl)，(B-717，F，(Me)2N，F)，(B-718，F，(Me)2N，CF3)，(B-719，F，(Me)2N，Br)，(B-720，F，(Me)2N，Me)，(B-721，F，哌啶-4-基-甲基，H)，(B-722，F，哌啶-4-基-甲基，Cl)，(B-723，F，哌啶-4-基-甲基，F)，(B-724，F，哌啶-4-基-甲基，CF3)，(B-725，F，哌啶-4-基-甲基，Br)，(B-726，F，哌啶-4-基-甲基，Me)，(B-727，F，环己基甲基，H)，(B-728，F，环己基甲基，Cl)，(B-729，F，环己基甲基，F)，(B-730，F，环己基甲基，CF3)，(B-731，F，环己基甲基，Br)，(B-732，F，环己基甲基，Me)，(B-733，Me，H，H)，(B-734，Me，H，Cl)，(B-735，Me，H，F)，(B-736，Me，H，CF3)，(B-737，Me，H，Br)，(B-738，Me，H，Me)，(B-739，Me，F，H)，(B-740，Me，F，Cl)，(B-741，Me，F，F)，(B-742，Me，F，CF3)，(B-743，Me，F，Br)，(B-744，Me，F，Me)，(B-745，Me，Cl，H)，(B-746，Me，Cl，Cl)，(B-747，Me，Cl，F)，(B-748，Me，Cl，CF3)，(B-749，Me，Cl，Br)，(B-750，Me，Cl，Me)，(B-751，Me，Me，H)，(B-752，Me，Me，Cl)，(B-753，Me，Me，F)，(B-754，Me，Me，CF3)，(B-755，Me，Me，Br)，(B-756，Me，Me，Me)，(B-757，Me，Et，H)，(B-758，Me，Et，Cl)，(B-759，Me，Et，F)，(B-760，Me，Et，CF3)，(B-761，Me，Et，Br)，(B-762，Me，Et，Me)，(B-763，Me，n-Pr，H)，(B-764，Me，n-Pr，Cl)，(B-765，Me，n-Pr，F)，(B-766，Me，n-Pr，CF3)，(B-767，Me，n-Pr，Br)，(B-768，Me，n-Pr，Me)，(B-769，Me，c-Pr，H)，(B-770，Me，c-Pr，Cl)，(B-771，Me，c-Pr，F)，(B-772，Me，c-Pr，CF3)，(B-773，Me，c-Pr，Br)，(B-774，Me，c-Pr，Me)，(B-775，Me，i-Pr，H)，(B-776，Me，i-Pr，Cl)，(B-777，Me，i-Pr，F)，(B-778，Me，i-Pr，CF3)，(B-779，Me，i-Pr，Br)，(B-780，Me，i-Pr，Me)，(B-781，Me，n-Bu，H)，(B-782，Me，n-Bu，Cl)，(B-783，Me，n-Bu，F)，(B-784，Me，n-Bu，CF3)，(B-785，Me，n-Bu，Br)，(B-786，Me，n-Bu，Me)，(B-787，Me，i-Bu，H)，(B-788，Me，i-Bu，Cl)，(B-789，Me，i-Bu，F)，(B-790，Me，i-Bu，CF3)，(B-791，Me，i-Bu，Br)，(B-792，Me，i-Bu，Me)，(B-793，Me，sec-Bu，H)，(B-794，Me，sec-Bu，Cl)，(B-795，Me，sec-Bu，F)，(B-796，Me，sec-Bu，CF3)，(B-797，Me，sec-Bu，Br)，(B-798，Me，sec-Bu，Me)，(B-799，Me，n-Pen，H)，(B-800，Me，n-Pen，Cl)，(B-801，Me，n-Pen，F)，(B-802，Me，n-Pen，CF3)，(B-803，Me，n-Pen，Br)，(B-804，Me，n-Pen，Me)，(B-805，Me，c-Pen，H)，(B-806，Me，c-Pen，Cl)，(B-807，Me，c-Pen，F)，(B-808，Me，c-Pen，CF3)，(B-809，Me，c-Pen，Br)，(B-810，Me，c-Pen，Me)，(B-811，Me，n-Hex，H)，(B-812，Me，n-Hex，Cl)，(B-813，Me，n-Hex，F)，(B-814，Me，n-Hex，CF3)，(B-815，Me，n-Hex，Br)，(B-816，Me，n-Hex，Me)，(B-817，Me，c-Hex，H)，(B-818，Me，c-Hex，Cl)，(B-819，Me，c-Hex，F)，(B-820，Me，c-Hex，CF3)，(B-821，Me，c-Hex，Br)，(B-822，Me，c-Hex，Me)，(B-823，Me，OH，H)，(B-824，Me，OH，Cl)，(B-825，Me，OH，F)，(B-826，Me，OH，CF3)，(B-827，Me，OH，Br)，(B-828，Me，OH，Me)，(B-829，Me，MeO，H)，(B-830，Me，MeO，Cl)，(B-831，Me，MeO，F)，(B-832，Me，MeO，CF3)，(B-833，Me，MeO，Br)，(B-834，Me，MeO，Me)，(B-835，Me，EtO，H)，(B-836，Me，EtO，Cl)，(B-837，Me，EtO，F)，(B-838，Me，EtO，CF3)，(B-839，Me，EtO，Br)，(B-840，Me，EtO，Me)，(B-841，Me，n-PrO，H)，(B-842，Me，n-PrO，Cl)，(B-843，Me，n-PrO，F)，(B-844，Me，n-PrO，CF3)，(B-845，Me，n-PrO，Br)，(B-846，Me，n-PrO，Me)，(B-847，Me，PhO，H)，(B-848，Me，PhO，Cl)，(B-849，Me，PhO，F)，(B-850，Me，PhO，CF3)，(B-851，Me，PhO，Br)，(B-852，Me，PhO，Me)，(B-853，Me，BnO，H)，(B-854，Me，BnO，Cl)，(B-855，Me，BnO，F)，(B-856，Me，BnO，CF3)，(B-857，Me，BnO，Br)，(B-858，Me，BnO，Me)，(B-859，Me，PhCH2CH2O，H)，(B-860，Me，PhCH2CH2O，Cl)，(B-861，Me，PhCH2CH2O，F)，(B-862，Me，PhCH2CH2O，CF3)，(B-863，Me，PhCH2CH2O，Br)，(B-864，Me，PhCH2CH2O，Me)，(B-865，Me，CF3，H)，(B-866，Me，CF3，Cl)，(B-867，Me，CF3，F)，(B-868，Me，CF3，CF3)，(B-869，Me，CF3，Br)，(B-870，Me，CF3，Me)，(B-871，Me，CF3O，H)，(B-872，Me，CF3O，Cl)，(B-873，Me，CF3O，F)，(B-874，Me，CF3O，CF3)，(B-875，Me，CF3O，Br)，(B-876，Me，CF3O，Me)，(B-877，Me，Ph，H)，(B-878，Me，Ph，Cl)，(B-879，Me，Ph，F)，(B-880，Me，Ph，CF3)，(B-881，Me，Ph，Br)，(B-882，Me，Ph，Me)，(B-883，Me，4-F-Ph，H)，(B-884，Me，4-F-Ph，Cl)，(B-885，Me，4-F-Ph，F)，(B-886，Me，4-F-Ph，CF3)，(B-887，Me，4-F-Ph，Br)，(B-888，Me，4-F-Ph，Me)，(B-889，Me，4-CF3-Ph，H)，(B-890，Me，4-CF3-Ph，Cl)，(B-891，Me，4-CF3-Ph，F)，(B-892，Me，4-CF3-Ph，CF3)，(B-893，Me，4-CF3-Ph，Br)，(B-894，Me，4-CF3-Ph，Me)，(B-895，Me，4-(Me)2N-Ph，H)，(B-896，Me，4-(Me)2N-Ph，Cl)，(B-897，Me，4-(Me)2N-Ph，F)，(B-898，Me，4-(Me)2N-Ph，CF3)，(B-899，Me，4-(Me)2N-Ph，Br)，(B-900，Me，4-(Me)2N-Ph，Me)，(B-901，Me，4-OH-Ph，H)，(B-902，Me，4-OH-Ph，Cl)，(B-903，Me，4-OH-Ph，F)，(B-904，Me，4-OH-Ph，CF3)，(B-905，Me，4-OH-Ph，Br)，(B-906，Me，4-OH-Ph，Me)，(B-907，Me，3，4-di-F-Ph，H)，(B-908，Me，3，4-di-F-Ph，Cl)，(B-909，Me，3，4-di-F-Ph，F)，(B-910，Me，3，4-di-F-Ph，CF3)，(B-911，Me，3，4-di-F-Ph，Br)，(B-912，Me，3，4-di-F-Ph，Me)，(B-913，Me，4-COOH-Ph，H)，(B-914，Me，4-COOH-Ph，Cl)，(B-915，Me，4-COOH-Ph，F)，(B-916，Me，4-COOH-Ph，CF3)，(B-917，Me，4-COOH-Ph，Br)，(B-918，Me，4-COOH-Ph，Me)，(B-919，Me，Bn，H)，(B-920，Me，Bn，Cl)，(B-921，Me，Bn，F)，(B-922，Me，Bn，CF3)，(B-923，Me，Bn，Br)，(B-924，Me，Bn，Me)，(B-925，Me，4-F-Bn，H)，(B-926，Me，4-F-Bn，Cl)，(B-927，Me，4-F-Bn，F)，(B-928，Me，4-F-Bn，CF3)，(B-929，Me，4-F-Bn，Br)，(B-930，Me，4-F-Bn，Me)，(B-931，Me，2-Py，H)，(B-932，Me，2-Py，Cl)，(B-933，Me，2-Py，F)，(B-934，Me，2-Py，CF3)，(B-935，Me，2-Py，Br)，(B-936，Me，2-Py，Me)，(B-937，Me，3-Py，H)，(B-938，Me，3-Py，Cl)，(B-939，Me，3-Py，F)，(B-940，Me，3-Py，CF3)，(B-941，Me，3-Py，Br)，(B-942，Me，3-Py，Me)，(B-943，Me，4-Py，H)，(B-944，Me，4-Py，Cl)，(B-945，Me，4-Py，F)，(B-946，Me，4-Py，CF3)，(B-947，Me，4-Py，Br)，(B-948，Me，4-Py，Me)，(B-949，Me，2-Th，H)，(B-950，Me，2-Th，Cl)，(B-951，Me，2-Th，F)，(B-952，Me，2-Th，CF3)，(B-953，Me，2-Th，Br)，(B-954，Me，2-Th，Me)，(B-955，Me，3-Th，H)，(B-956，Me，3-Th，Cl)，(B-957，Me，3-Th，F)，(B-958，Me，3-Th，CF3)，(B-959，Me，3-Th，Br)，(B-960，Me，3-Th，Me)，(B-961，Me，吡唑-2-基，H)，(B-962，Me，吡唑-2-基，Cl)，(B-963，Me，吡唑-2-基，F)，(B-964，Me，吡唑-2-基，CF3)，(B-965，Me，吡唑-2-基，Br)，(B-966，Me，吡唑-2-基，Me)，(B-967，Me，吡唑-3-基，H)，(B-968，Me，吡唑-3-基，Cl)，(B-969，Me，吡唑-3-基，F)，(B-970，Me，吡唑-3-基，CF3)，(B-971，Me，吡唑-3-基，Br)，(B-972，Me，吡唑-3-基，Me)，(B-973，Me，嘧啶-2-基，H)，(B-974，Me，嘧啶-2-基，Cl)，(B-975，Me，嘧啶-2-基，F)，(B-976，Me，嘧啶-2-基，CF3)，(B-977，Me，嘧啶-2-基，Br)，(B-978，Me，嘧啶-2-基，Me)，(B-979，Me，嘧啶-4-基，H)，(B-980，Me，嘧啶-4-基，Cl)，(B-981，Me，嘧啶-4-基，F)，(B-982，Me，嘧啶-4-基，CF3)，(B-983，Me，嘧啶-4-基，Br)，(B-984，Me，嘧啶-4-基，Me)，(B-985，Me，嘧啶-5-基，H)，(B-986，Me，嘧啶-5-基，Cl)，(B-987，Me，嘧啶-5-基，F)，(B-988，Me，嘧啶-5-基，CF3)，(B-989，Me，嘧啶-5-基，Br)，(B-990，Me，嘧啶-5-基，Me)，(B-991，Me，HOOCCH2CH2CH2，H)，(B-992，Me，HOOCCH2CH2CH2，Cl)，(B-993，Me，HOOCCH2CH2CH2，F)，(B-994，Me，HOOCCH2CH2CH2，CF3)，(B-995，Me，HOOCCH2CH2CH2，Br)，(B-996，Me，HOOCCH2CH2CH2，Me)，(B-997，Me，HOOCCH2CH2CH2CH2，H)，(B-998，Me，HOOCCH2CH2CH2CH2，Cl)，(B-999，Me，HOOCCH2CH2CH2CH2，F)，(B-1000，Me，HOOCCH2CH2CH2CH2，CF3)，(B-1001，Me，HOOCCH2CH2CH2CH2，Br)，(B-1002，Me，HOOCCH2CH2CH2CH2，Me)，(B-1003，Me，(Me)2NCOCH2CH2CH2CH2，H)，(B-1004，Me，(Me)2NCOCH2CH2CH2CH2，Cl)，(B-1005，Me，(Me)2NCOCH2CH2CH2CH2，F)，(B-1006，Me，(Me)2NCOCH2CH2CH2CH2，CF3)，(B-1007，Me，(Me)2NCOCH2CH2CH2CH2，Br)，(B-1008，Me，(Me)2NCOCH2CH2CH2CH2，Me)，(B-1009，Me，(Me)2NCOCH2CH2CH2CH2CH2，H)，(B-1010，Me，(Me)2NCOCH2CH2CH2CH2CH2，Cl)，(B-1011，Me，(Me)2NCOCH2CH2CH2CH2CH2，F)，(B-1012，Me，(Me)2NCOCH2CH2CH2CH2CH2，CF3)，(B-1013，Me，(Me)2NCOCH2CH2CH2CH2CH2，Br)，(B-1014，Me，(Me)2NCOCH2CH2CH2CH2CH2，Me)，(B-1015，Me，MeOCH2，H)，(B-1016，Me，MeOCH2，Cl)，(B-1017，Me，MeOCH2，F)，(B-1018，Me，MeOCH2，CF3)，(B-1019，Me，MeOCH2，Br)，(B-1020，Me，MeOCH2，Me)，(B-1021，Me，EtOCH2，H)，(B-1022，Me，EtOCH2，Cl)，(B-1023，Me，EtOCH2，F)，(B-1024，Me，EtOCH2，CF3)，(B-1025，Me，EtOCH2，Br)，(B-1026，Me，EtOCH2，Me)，(B-1027，Me，EtOCH2CH2，H)，(B-1028，Me，EtOCH2CH2，Cl)，(B-1029，Me，EtOCH2CH2，F)，(B-1030，Me，EtOCH2CH2，CF3)，(B-1031，Me，EtOCH2CH2，Br)，(B-1032，Me，EtOCH2CH2，Me)，(B-1033，Me，MeOCH2CH2OCH2CH2，H)，(B-1034，Me，MeOCH2CH2OCH2CH2，Cl)，(B-1035，Me，MeOCH2CH2OCH2CH2，F)，(B-1036，Me，MeOCH2CH2OCH2CH2，CF3)，(B-1037，Me，MeOCH2CH2OCH2CH2，Br)，(B-1038，Me，MeOCH2CH2OCH2CH2，Me)，(B-1039，Me，MeOCH2CH2，H)，(B-1040，Me，MeOCH2CH2，Cl)，(B-1041，Me，MeOCH2CH2，F)，(B-1042，Me，MeOCH2CH2，CF3)，(B-1043，Me，MeOCH2CH2，Br)，(B-1044，Me，MeOCH2CH2，Me)，(B-1045，Me，HOCH2，H)，(B-1046，Me，HOCH2，Cl)，(B-1047，Me，HOCH2，F)，(B-1048，Me，HOCH2，CF3)，(B-1049，Me，HOCH2，Br)，(B-1050，Me，HOCH2，Me)，(B-1051，Me，HOCH2CH2，H)，(B-1052，Me，HOCH2CH2，Cl)，(B-1053，Me，HOCH2CH2，F)，(B-1054，Me，HOCH2CH2，CF3)，(B-1055，Me，HOCH2CH2，Br)，(B-1056，Me，HOCH2CH2，Me)，(B-1057，Me，HOCH2CH2CH2，H)，(B-1058，Me，HOCH2CH2CH2，Cl)，(B-1059，Me，HOCH2CH2CH2，F)，(B-1060，Me，HOCH2CH2CH2，CF3)，(B-1061，Me，HOCH2CH2CH2，Br)，(B-1062，Me，HOCH2CH2CH2，Me)，(B-1063，Me，HOCH2CH2CH2CH2，H)，(B-1064，Me，HOCH2CH2CH2CH2，Cl)，(B-1065，Me，HOCH2CH2CH2CH2，F)，(B-1066，Me，HOCH2CH2CH2CH2，CF3)，(B-1067，Me，HOCH2CH2CH2CH2，Br)，(B-1068，Me，HOCH2CH2CH2CH2，Me)，(B-1069，Me，HOCH2CH2CH2CH2CH2，H)，(B-1070，Me，HOCH2CH2CH2CH2CH2，Cl)，(B-1071，Me，HOCH2CH2CH2CH2CH2，F)，(B-1072，Me，HOCH2CH2CH2CH2CH2，CF3)，(B-1073，Me，HOCH2CH2CH2CH2CH2，Br)，(B-1074，Me，HOCH2CH2CH2CH2CH2，Me)，(B-1075，Me，HOCH2CH2OCH2CH2，H)，(B-1076，Me，HOCH2CH2OCH2CH2，Cl)，(B-1077，Me，HOCH2CH2OCH2CH2，F)，(B-1078，Me，HOCH2CH2OCH2CH2，CF3)，(B-1079，Me，HOCH2CH2OCH2CH2，Br)，(B-1080，Me，HOCH2CH2OCH2CH2，Me)，(B-1081，Me，(Me)2N，H)，(B-1082，Me，(Me)2N，Cl)，(B-1083，Me，(Me)2N，F)，(B-1084，Me，(Me)2N，CF3)，(B-1085，Me，(Me)2N，Br)，(B-1086，Me，(Me)2N，Me)，(B-1087，Me，哌啶-4-基-甲基，H)，(B-1088，Me，哌啶-4-基-甲基，Cl)，(B-1089，Me，哌啶-4-基-甲基，F)，(B-1090，Me，哌啶-4-基-甲基，CF3)，(B-1091，Me，哌啶-4-基-甲基，Br)，(B-1092，Me，哌啶-4-基-甲基，Me)，(B-1093，Me，环己基甲基，H)，(B-1094，Me，环己基甲基，Cl)，(B-1095，Me，环己基甲基，F)，(B-1096，Me，环己基甲基，CF3)，(B-1097，Me，环己基甲基，Br)，(B-1098，Me，环己基甲基，Me)
测试实施例
测试实施例1血小板生成素(TPO)的分离和纯化
从R&D System购买人TPO和小鼠的TPO。
测试实施例2血小板生成素的活性
按照Collins等(J.Cell.Physiol.，137：293-298(1988))的方法，通过将人TPO受体引入BaF-B03细胞而建立TPO依赖性的BaF/hTPOR细胞系，使用该细胞系来测试本发明化合物的血小板生成素活性。Vigon等(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，89：5640-5644(1992))描述了人TPO受体的DNA序列和编码的肽序列。TPO不具备任何支持白细胞介素-3依赖性的亲代细胞系BaF-B03的增殖的能力。将BAF/hTPOR细胞保存在RPMI培养液和10％WEHI-3调节培养液中。用PBS清洗这些细胞一次，并将这些细胞重新悬浮于没有WEHI-3调节培养液的RPMI培养液中，并且以5×104个细胞每孔的密度接种到存在本发明化合物或TPO的96-孔微量滴定板的每个孔中。在5％CO2的培养箱中和37℃下培养20小时，将WST-1试剂(Takara Biomedicals，日本)加到每个孔中，并且将所述细胞进一步培养4小时。测定在450nm的吸光率。表7例示了本发明测试化合物的ED50，其中ED50为显示最大血小板生成素活性浓度的半浓度。
表7
  化合物序号   ED50(μM)   化合物序号   ED50(μM)   化合物序号  ED50(μM)  化合物序号  ED50(μM)
  A-1   0.008   A-14   0.026   B-27  0.014  A-43  0.069
  A-2   0.086   A-15   0.073   A-28  0.010  A-44  0.084
  A-3   0.075   A-16   0.025   A-29  0.016  A-45  0.074
  A-4   0.026   A-17   0.013   A-30  0.109  A-46  0.013
  A-5   0.0250   A-18   0.083   A-31  0.058  A-50  0.028
  A-6   0.038   A-19   0.069   A-32  0.009  A-51  0.013
  A-7   0.070   A-20   0.028   A-33  0.012
  A-8   0.345   A-21   0.355   A-34  0.023
  A-9   0.081   A-22   0.007   A-35  0.023
  A-10   0.076   A-23   0.075   A-37  0.017
  A-11   0.070   A-24   0.049   A-38  0.028
  A-12   0.191   A-25   0.018   A-41  0.014
  A-13   0.025   A-26   0.007   A-42  0.037
制剂实施例
制剂实施例1
使用下面的组分制备颗粒剂。
组分    式(I)代表的化合物               10mg
         乳糖                           700mg
         玉米淀粉                       274mg
         HPC-L                          16mg
                                        1000mg
将式(I)代表的化合物和乳糖过60目的筛网。玉米淀粉过120的筛网。用双壁搅拌机将它们混合。将HPC-L(低粘性的羟丙基纤维素)的水溶液加入所述混合物中，并且将所得的混合物捏合、造粒(通过挤出孔径为0.5至1mm的网眼来进行)和干燥。然后通过摇动筛(12/60目)筛选经干燥的颗粒以得到颗粒。
制剂2
使用下面的组分来制备用于填充胶囊的粉末。
组分    式(I)代表的化合物                    10mg
        乳糖                                 79mg
        玉米淀粉                             10mg
        硬脂酸镁                             1mg
                                             100mg
将式(I)代表的化合物和乳糖过60目的筛网。玉米淀粉过120目的筛网。用双壁搅拌机将这些组分和硬脂酸镁混合。将100mg 10-倍的研碎物填入5号硬明胶胶囊中。
制剂3
使用下面的组分来制备用于填充胶囊的颗粒。
组分    式(I)代表的化合物                   15mg
        乳糖                                90mg
        玉米淀粉                            42mg
        HPC-L                               3mg
                                            150mg
将式(I)代表的化合物和乳糖过60目的筛网。玉米淀粉过120目的筛网。将它们混合之后，将HPC-L的水溶液加入所述混合物中并且将所得的混合物捏合、造粒和干燥。在经干燥的颗粒加入润滑剂之后，将150mg所得的物质填入4号硬明胶胶囊中。
制剂4
使用下面的组分来制备片剂。
组分    式(I)代表的化合物                     10mg
        乳糖                                  90mg
        微晶纤维素                            30mg
        CMC-Na                                15mg
        硬脂酸镁                              5mg
                                              150mg
将式(I)代表的化合物、乳糖、微晶纤维素和CMC-Na(羧甲基纤维素的钠盐)过60目的筛网，然后混合。将所得的混合物和硬脂酸镁混合以获得用于片剂的混合粉末。将所述混合粉末压缩以产生150mg的片剂。
工业适用性
本发明化合物具有对血小板生成素受体的激动作用，并且可有效用作血小板数目不正常的血液病，例如血小板减少症等的治疗或预防药物。

Claims (21)

1.一种对血小板生成素受体具有激动作用的药物组合物，该药物组合物包括作为活性组分的通式(I)的化合物、其前体药物或它们的药学上可接受的盐或其溶剂合物：
其中X1为下式代表的基团：
Figure A0280699000022
或
Figure A0280699000023
其中E为-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-O-CH2-或-S-CH2-；R6和R7中的一个为下式代表的基团：
其中R10、R11和R12各自独立为氢原子、任选被选自取代基A的一个或多个取代基取代的烷基、环烷基、任选被选自取代基A的一个或多个取代基取代的烷氧基、烷硫基、卤素原子、任选被选自取代基B的一个或多个取代基取代的苯基、任选被选自取代基B的一个或多个取代基取代的杂芳基或者任选被选自取代基B的一个或多个取代基取代的非芳族杂环基团，
取代基A由环烷基、羟基、任选取代的烷氧基、卤素原子、羧基、低级烷氧基羰基、芳氧基羰基、任选取代的氨基、任选取代的氨基羰基、任选被选自取代基B的一个或多个取代基取代的苯基、非芳族杂环基团和杂芳基组成，
取代基B由羟基、烷基、卤素原子、卤代(低级)烷基、羧基、低级烷氧基羰基、烷氧基、任选取代的氨基、非芳族杂环基团和杂芳基组成；
R6和R7中的另一个是氢原子、任选取代的低级烷基、羧基、低级烷氧基羰基、卤素原子、任选取代的氨基羰基、任选取代的杂芳基或者任选取代的芳基；R8为氢原子或低级烷基；
Y1为-NRACO-(CRCRD)0-2-、-NRACO-(CH2)0-2-V-、-NRACO-CRC＝CRD-、-V-(CH2)1-5-NRACO-(CH2)0-2-、-V-(CH2)1-5-CONRA-(CH2)0-2-、-CONRA-(CH2)0-2-、-(CH2)0-2-NRA-SO2-(CH2)0-2-、-(CH2)0-2-SO2NRA-(CH2)0-2-、-NRA-(CH2)0-2-、-NRA-CO-NRA-、-NRA-CS-NRA-、-N＝C(-SRA)-NRA-、-NRACSNRACO-、-N＝C(-SRA)-NRACO-、-NRA-(CH2)1-2-NRA-CO-、-NRACONRANRBCO-或-N＝C(-NRARA)-NRA-CO-，其中RA各自独立为氢原子或低级烷基；RB为氢原子或苯基；RC和RD各自独立为氢原子、卤素原子、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷硫基、任选取代的低级链烯基、任选取代的低级炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的非芳族杂环基或任选取代的氨基；V为氧原子或硫原子；
Z1为任选取代的亚芳基、任选取代的亚杂芳基、任选取代的非芳族杂环二基或任选取代的亚环烷基；
A1环为由下式代表的环：
Figure A0280699000041
或
Figure A0280699000042
其中R1和R2为氢原子或者两者结合在一起成为氧原子或硫原子；R3和R4为氢原子或者两者结合在一起成为氧原子或硫原子；R5为氢原子或低级烷基；Q和W各自独立为-O-、-S-、-N(RF)-，其中RF为氢原子或低级烷基或-CH2-；m为1、2或3；虚线(---)代表存在或不存在的键；
虚线(---)代表存在或不存在的键；
条件是R10、R11和R12不同时为氢原子；当R10和R11为氢时，R12不是氟；当R10为氢时，R11和R12不是氟。
2.权利要求1的对血小板生成素受体具有激动作用的药物组合物，其中Y1为-NHCO-、-CONH-、-NHCH2-、-NHCO-CH＝CH-或-NHSO2-。
3.权利要求1或2的对血小板生成素受体具有激动作用的药物组合物，其中Z1为卤素原子或者任选被低级烷基取代的1，4-亚苯基。
4.权利要求1至3中任一项的对血小板生成素受体具有激动作用的药物组合物，其中A1环为由下式代表的基团：
Figure A0280699000043
或
Figure A0280699000044
其中R13为氢原子或低级烷基；M为-S-、-O-、-N(RE)-，其中RE为氢原子或低级烷基；或者为-CH2-；T为氧原子或硫原子；虚线(---)代表存在或不存在的键。
5.权利要求1至4中任一项的对血小板生成素受体具有激动作用的药物组合物，其中虚线(---)代表存在的键。
6.权利要求1至5中任一项的对血小板生成素受体具有激动作用的药物组合物，所述组合物为血小板生产调节剂。
7.权利要求1至5中任一项的化合物在制备调节血小板生产的药物中的用途。
8.一种调节包括人类的哺乳动物的血小板生产的方法，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的权利要求1至5中任一项的化合物。
9.一种由通式(II)代表的化合物，其前体药物或它们的药学上可接受的盐或其溶剂合物：
其中R9为氢原子、任选取代的低级烷基；羧基、低级烷氧基羰基、卤素原子或任选取代的氨基羰基；
R10、R11和R12各自独立为氢原子、任选被选自取代基A的一个或多个取代基取代的烷基、环烷基、任选被选自取代基A的一个或多个取代基取代的烷氧基、烷硫基、卤素原子、任选被选自取代基B的一个或多个取代基取代的苯基、任选被选自取代基B的一个或多个取代基取代的杂芳基或者任选被选自取代基B的一个或多个取代基取代的非芳族杂环基团，
取代基A由环烷基、羟基、任选取代的烷氧基、卤素原子、羧基、低级烷氧基羰基、芳氧基羰基、任选取代的氨基、任选取代的氨基羰基、任选被选自取代基B的一个或多个取代基取代的苯基、非芳族杂环基团和杂芳基组成，
取代基B由羟基、烷基、卤素原子、卤代(低级)烷基、羧基、低级烷氧基羰基、烷氧基、任选取代的氨基、非芳族杂环基团和杂芳基组成；
Y2为-NRACO-(CRCRD)0-2-、-NRACO-(CH2)0-2-V-、-NRACO-CRC＝CRD-、-V-(CH2)1-5-NRACO-(CH2)0-2-、-V-(CH2)1-5-CONRA-(CH2)0-2-、-CONRA-(CH2)0-2-、-(CH2)0-2-NRA-SO2-(CH2)0-2-、-(CH2)0-2-SO2-NRA-(CH2)0-2-、-NRA-(CH2)0-2-、-NRA-CO-NRA-、-NRA-CS-NRA-、-N＝C(-SRA)-NRA-、-NRACSNRACO-、-N＝C(-SRA)-NRACO-、-NRA-(CH2)1-2-NRA-CO-、-NRACONRANRBCO-或-N＝C(-NRARA)-NRA-CO-，其中RA各自独立为氢原子或低级烷基；RB为氢原子或苯基；RC和RD各自独立为氢原子、卤素原子、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷硫基、任选取代的低级链烯基、任选取代的低级炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的非芳族杂环基或任选取代的氨基；V为氧原子或硫原子；
Z2为任选取代的亚苯基、任选取代的2，5-吡啶二基、任选取代的2，5-噻吩二基或任选取代的2，5-呋喃二基；
A2环为由下式代表的环：
或
其中R1和R2为氢原子或者两者结合在一起成为氧原子或硫原子；R3和R4为氢原子或者两者结合在一起成为氧原子或硫原子；R5为氢原子或低级烷基；Q和W各自独立为-O-、-S-、-N(RF)-，其中RF为氢原子或低级烷基；或-CH2-；m为1、2或3；虚线(---)代表存在或不存在的键；
虚线(---)代表存在或不存在的键；
条件是R10、R11和R12不同时为氢原子；当R10和R11为氢时，R12不是氟；当R10为氢时，R11和R12不是氟。
10.权利要求9的化合物、其前体药物或它们的药学上可接受的盐或其溶剂合物，其中Y2为-NHCO-、-CONH-、-NHCH2-、-NHCO-CH＝CH-或-NHSO2-。
11.权利要求9的化合物、其前体药物或它们的药学上可接受的盐或其溶剂合物，其中Y2为-NHCO-。
12.权利要求9至11中任一项的化合物、其前体药物或它们的药学上可接受的盐或其溶剂合物，其中Z2为卤素原子或任选用低级烷基取代的1，4-亚苯基。
13.权利要求9至12中任一项的化合物、其前体药物或它们的药学上可接受的盐或其溶剂合物，其中A2环为由下式代表的基团：
Figure A0280699000071
或
Figure A0280699000072
其中R13为氢原子或低级烷基；M为-S-、-O-、-N(RE)-，其中RE为氢原子或低级烷基；或-CH2-；T为氧原子或硫原子；虚线(---)代表存在或不存在的键。
14.权利要求9至13中任一项的化合物、其前体药物或它们的药学上可接受的盐或其溶剂合物，其中虚线(---)代表存在的键。
15.一种通式(III)的化合物、其前体药物或它们的药学上可接受的盐或其溶剂合物：
其中R9为氢原子、任选取代的低级烷基；羧基、低级烷氧基羰基、卤素原子或任选取代的氨基羰基；
R10为任选被选自取代基A的一个或多个取代基取代的烷基、环烷基、任选被选自取代基A的一个或多个取代基取代的烷氧基、烷硫基、卤素原子、任选被选自取代基B的一个或多个取代基取代的苯基、任选被选自取代基B的一个或多个取代基取代的杂芳基或者任选被选自取代基B的一个或多个取代基取代的非芳族杂环基团，
R11和R12各自独立为氢原子、任选被选自取代基A的一个或多个取代基取代的烷基、环烷基、任选被选自取代基A的一个或多个取代基取代的烷氧基、烷硫基、卤素原子、任选被选自取代基B的一个或多个取代基取代的苯基、任选被选自取代基B的一个或多个取代基取代的杂芳基或者任选被选自取代基B的一个或多个取代基取代的非芳族杂环基团，
取代基A由环烷基、羟基、任选取代的烷氧基、卤素原子、羧基、低级烷氧基羰基、芳氧基羰基、任选取代的氨基、任选取代的氨基羰基、任选被选自取代基B的一个或多个取代基取代的苯基、非芳族杂环基团和杂芳基组成，
取代基B由羟基、烷基、卤素原子、卤代(低级)烷基、羧基、低级烷氧基羰基、烷氧基、任选取代的氨基、非芳族杂环基团和杂芳基组成；
R14各自独立为低级烷基、卤素原子、卤代(低级)烷基、低级烷氧基、卤代(低级)烷氧基或羟基；
n为0至2的整数；
A3环是由下式代表的基团：
Figure A0280699000081
其中R13为氢原子或低级烷基；T为氧原子或硫原子。
16.权利要求15的化合物、其前体药物或它们的药学上可接受的盐或其溶剂合物，其中R10为任选被选自取代基A的一个或多个取代基取代的烷基、烷氧基、卤代(低级)烷氧基或任选被选自取代基B的一个或多个取代基取代的苯基；R11为氢原子、卤代(低级)烷基或卤代(低级)烷氧基；R12为氢原子或氟基；
取代基A由环烷基、羟基、任选取代的烷氧基、卤素原子、羧基、低级烷氧基羰基、芳氧基羰基、任选取代的氨基、任选取代的氨基羰基、任选被选自取代基B的一个或多个取代基取代的苯基、非芳族杂环基团和杂芳基组成，
取代基B由羟基、烷基、卤素原子、卤代(低级)烷基、羧基、低级烷氧基羰基、烷氧基、任选取代的氨基、非芳族杂环基团和杂芳基组成。
17.一种药物组合物，所述组合物包括权利要求9至16中任一项的化合物作为活性组分。
18.一种对血小板生成素受体具有激动作用的药物组合物，所述组合物包括权利要求9至16中任一项的化合物作为活性组分。
19.一种血小板生产调节剂，所述调节剂包括权利要求9至16中任一项的化合物作为活性组分。
20.权利要求9至16中任一项的化合物在制备调节血小板生产的药物中的用途。
21.一种用于调节包括人类的哺乳动物的血小板生产的方法，该方法包括给予所述哺乳动物药学有效量的权利要求9至16中任一项的化合物。
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