EA024557B1 - Способы введения соединений, являющихся агонистами тромбопоэтина - Google Patents

Способы введения соединений, являющихся агонистами тромбопоэтина Download PDF

Info

Publication number
EA024557B1
EA024557B1 EA201171462A EA201171462A EA024557B1 EA 024557 B1 EA024557 B1 EA 024557B1 EA 201171462 A EA201171462 A EA 201171462A EA 201171462 A EA201171462 A EA 201171462A EA 024557 B1 EA024557 B1 EA 024557B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
dose
administration
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
Prior art date
Application number
EA201171462A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201171462A1 (ru
Inventor
Конни Л. Эриксон-Миллер
Джулиан Дженкинс
Original Assignee
ГЛЭКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43223061&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA024557(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by ГЛЭКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи filed Critical ГЛЭКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи
Publication of EA201171462A1 publication Critical patent/EA201171462A1/ru
Publication of EA024557B1 publication Critical patent/EA024557B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4152—1,2-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. antipyrine, phenylbutazone, sulfinpyrazone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy

Abstract

Варианты осуществления изобретения обеспечивают способы введения субъекту высокой дозы или нагрузочной дозы модулятора TPO. Варианты осуществления дополнительно обеспечивают способы лечения тромбоцитопении и/или нейтропении у субъекта. Кроме того, варианты осуществления дополнительно обеспечивают способы повышения продукции тромбоцитов и/или увеличение количества стволовых клеток периферической крови у субъекта.

Description

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые модулируют/активируют рецептор тромбопоэтина человека.
Соответственно, способ относится к способам лечения тромбоцитопении с помощью введения 3'[(22)-[1-(3,4-диметилфенил)-1,5-дигидро-3-метил-5-оксо-4Н-пиразол-4-илиден]гидразино]-2'-гидрокси[1,1'-бифенил]-3-карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, подходящей является соль бис-(моноэтаноламина) (здесь и далее в настоящем документе соль бис-(моноэтаноламина) является соединением А, которое представляет собой соединение, представленное с помощью структуры (I)
а соединение В относится к соответствующему соединению без соли или его фармацевтически приемлемой соли).
Описание предшествующего уровня техники
Тромбопоэтин (ТРО), также обозначаемый как лиганд с-Мр1, мегапоэтин и фактор роста и развития (дифференцировки) мегакариоцитов, представляет собой гликопротеин, для которого показано вовлечение в процессы выработки тромбоцитов. См., например, ХУспйПпд. р., е! а1., Вютару 10(4):269-77 (1998); Ки!ег Ό.Ρ е! а1., Опсо1о§1бф 1:98-106 (1996); Ме!са1£, №Цигс 369:519-520 (1994). ТРО подвергали клонированию и описали его аминокислотную последовательность и последовательность кДНК. См., например, И8 5766581; Ки!ег, Ό.Ι е! а1., Ргос. Ыа!1. Асай. δοΐ, 91:11104-11108 (1994); йе 8аиуаде Р.У., е! а1., ИаШте, 369:533-538 (1994); Ьок, δ. е! а1., Уинге 369:565-568 (1994); ^епйшд, р. е! а1., На!иге, 369: 571-574 (1994).
В некоторых случаях ТРО активируется вследствие связывания ТРО с рецептором ТРО (также называемый МРЬ). Рецептор ТРО клонировали и описали его аминокислотную последовательность. См., например, Ущоп е! а1., Ргос. ЫаЙ. Асай. δοΐ, 89:5640-5644 (1992).
В некоторых случаях модуляторы ТРО могут быть полезны при лечении ряда гематопоэтических состояний, включая, в качестве неограничивающих примеров, тромбоцитопению. См., например, Вавет е! а1. В1оой 89:3118-3128 (1997); ГаписсЫ е! а1. №ν Еп§1. 1. Мей. 336:404-409 (1997). Например, у пациентов, перенесших какие-либо виды химиотерапии, включая в качестве неограничивающих примеров химиотерапию и/или радиационную терапию для лечения злокачественных опухолей, или воздействие высоких уровней радиации, уровень тромбоцитов может быть снижен. Лечение таких пациентов с помощью соединений, являющихся агонистами ТРО, вызывает повышение уровня тромбоцитов. В некоторых случаях селективные модуляторы ТРО стимулируют продукцию глиальных клеток, в результате чего может происходить восстановление поврежденных нейронов.
Как правило, у субъекта повышение количества тромбоцитов до терапевтически благоприятного уровня происходит после длительного периода в ходе схемы лечения. Например, увеличение количества тромбоцитов у субъекта до терапевтически благоприятного уровня с применением поддерживающей дозы модулятора ТРО может произойти после недели лечения.
Величину стандартной дозы для соединения по изобретению, как правило, соотносят с величинами, описанными в международной заявке № РСТ/^07/074918, с датой международной регистрации заявки 1 августа 2007 г.; номером международной заявки \УО 2008/136843 и датой международной регистрации заявки 13 ноября 2008 г., в которых максимальную дозу изготавливают в виде таблеток по 100 мг. Однако показано, что величины, описанные в заявке РСТ/^07/074918, в частности дозы по 50, 75 и 100 мг не приводят к требуемому восстановлению количества тромбоцитов у пациентов, получавших карбоплатин/паклитаксел, как представлено в 2007 году на ежегодном собрании международной ассоциации поддерживающей терапии злокачественных опухолей, в постере под названием Эффективность и безопасность эльтромбопага, нового фактора роста тромбоцитов, на количество тромбоцитов у пациентов со злокачественной опухолью, получающих химиотерапевтическое лечение карбоплатином/паклитакселом, Ватаи№а1 е! а1.
Целесообразно обеспечить новый вид лечения, обеспечивающей более эффективное и/или улучшенное лечение, с применением 3'-[(22)-[1-(3,4-диметилфенил)-1,5-дигидро-3-метил-5-оксо-4Н-пиразол- 1 024557
4-илиден]гидразино]-2'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-3-карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли.
Сущность изобретения
Один из вариантов осуществления по данному изобретению обеспечивает способ лечения тромбоцитопении у человека, которому это необходимо, включающий введение нагрузочной дозы соединения 3'-[(22)-[1-(3,4-диметилфенил)-1,5-дигидро-3-метил-5-оксо-4Н-пиразол-4-илиден]гидразино]-2'гидрокси-[1,1'-бифенил]-3-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемой соли, целесообразно соли бис-(моноэтаноламина), с последующим введением поддерживающей дозы соединения или его фармацевтически приемлемой соли, целесообразно соли бис-(моноэтаноламина).
Один из вариантов осуществления по данному изобретению обеспечивает способ лечения нейтропении у человека, которому это необходимо, включающий введение нагрузочной дозы соединения 3'[(22)-[1-(3,4-диметилфенил)-1,5-дигидро-3-метил-5-оксо-4Н-пиразол-4-илиден]гидразино]-2'-гидрокси[1,1'-бифенил]-3-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемой соли, целесообразно соли бис-(моноэтаноламин), с последующим введением поддерживающей дозы соединения или его фармацевтически приемлемой соли, целесообразно соли бис-(моноэтаноламина).
Один из вариантов осуществления по данному изобретению обеспечивает способ увеличения выработки тромбоцитов у человека, которому это необходимо, включающий введение нагрузочной дозы соединения 3'-[(2Ζ)-[1 -(3,4-диметилфенил)-1,5-дигидро-3 -метил-5-оксо-4Н-пиразол-4-илиден]гидразино] 2'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-3-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемой соли, целесообразно соли бис-(моноэтаноламин), с последующим введением поддерживающей дозы соединения или его фармацевтически приемлемой соли, целесообразно соли бис-(моноэтаноламина).
Один из вариантов осуществления данное изобретение обеспечивает способ увеличения количества полученных от донора стволовых клеток периферической крови, включающий введение указанному донору нагрузочной дозы соединения 3'-[(2Ζ)-[1-(3,4-диметилфенил)-1,5-дигидро-3-метил-5-оксо-4Нпиразол-4-илиден]гидразино]-2'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-3-карбоновая кислота или его фармацевтически приемлемой соли, целесообразно соли бис-(моноэтаноламина), с последующим введением поддерживающей дозы соединения или его фармацевтически приемлемой соли, целесообразно соли бис(моноэтаноламина), в количестве, достаточном для увеличения количества стволовых клеток периферической крови перед проведением лейкафереза.
Один из вариантов осуществления по данному изобретению обеспечивает способ лечения тромбоцитопении у человека, которому это необходимо, включающий введение высокой дозы соединения 3'[(2Ζ)-[1-(3,4-диметилфенил)-1,5-дигидро-3-метил-5-оксо-4Н-пиразол-4-илиден]гидразино]-2'-гидрокси[1,1'-бифенил]-3-карбоновая кислота или его фармацевтически приемлемой соли, целесообразно соли бис-(моноэтаноламина).
Один из вариантов осуществления по данному изобретению обеспечивает способ лечения нейтропении у человека, которому это необходимо, включающий введение высокой дозы соединения 3'-[(2Ζ)[1-(3,4-диметилфенил)-1,5-дигидро-3-метил-5-оксо-4Н-пиразол-4-илиден]гидразино]-2'-гидрокси-[1,1'бифенил]-3-карбоновая кислота или его фармацевтически приемлемой соли, целесообразно соли бис(моноэтаноламина).
Один из вариантов осуществления по данному изобретению обеспечивает способ увеличения выработки тромбоцитов у человека, которому это необходимо, включающий введение высокой дозы соединения 3'-[(2Ζ)-[1 -(3,4-диметилфенил)-1,5-дигидро-3 -метил-5 -оксо-4Н-пиразол-4-илиден]гидразино] -2'гидрокси-[1,1'-бифенил]-3-карбоновая кислота или его фармацевтически приемлемой соли, целесообразно соли бис-(моноэтаноламина).
Один из вариантов осуществления данного изобретение обеспечивает способ увеличения количества полученных от донора стволовых клеток периферической крови, включающий введение указанному донору высокой дозы соединения 3'-[(2Ζ)-[1-(3,4-диметилфенил)-1,5-дигидро-3-метил-5-оксо-4Нпиразол-4-илиден]гидразино]-2'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-3-карбоновая кислота или его фармацевтически приемлемой соли, целесообразно соли бис-(моноэтаноламина), в количестве, достаточном для увеличения количества стволовых клеток периферической крови перед проведением лейкафереза.
Подробное описание изобретения
Должно быть понятно, что оба указанных выше общих описания и последующее детальное описание приведены в качестве примеров и только поясняют, но не являются ограничивающими по заявленному изобретению.
Определения
Если не представлены конкретные определения, используемая терминология, а также лабораторные способы, способы аналитической химии, синтетической органической химии и лекарственной и фармацевтической химии, описанные в настоящем документе, являются известными в данной области. Стандартные химические символы взаимозаменяемо используют с полными названиями, представленными данными символами. Таким образом, например, понятно, что термины водород и Н идентичны по значению. Для химического синтеза, химических видов анализа, фармацевтических препаратов, препаратов и доставки и лечения пациентов можно использовать стандартные способы.
- 2 024557
Термин активность ТРО относится к биологической активности, которая, как известно, возникает в результате непосредственного или опосредованного присутствия ТРО. Виды активности ТРО для примера включают, в качестве неограничивающих примеров, пролиферацию и/или дифференцировку клеток-предшественников для выработки тромбоцитов; гемопоэз; рост и/или развитие глиальных клеток; восстановление нейронов и устранение тромбоцитопении.
Термин тромбоцитопения относится к состоянию, при котором концентрация тромбоцитов в крови пациента снижена по сравнению с концентрацией, принятой за норму для здорового пациента. В определенных вариантах осуществления при тромбоцитопении количество тромбоцитов составляет менее чем 450000, 400000, 350000, 300000, 250000, 200000, 150000, 140000, 130000, 120000, 110000, 100000, 75000 или 50000 тромбоцитов на 1 мкл крови.
Под термином нагрузочная доза, как применяют в настоящем документе, понимают однократную дозу или кратковременную схему лечения с помощью соединения А или соединения В с помощью дозы, которая выше, чем поддерживающая доза, вводимая объекту для быстрого увеличения уровня концентрации лекарственного средства в крови. Соответственно, кратковременная схема лечения для применения по настоящему документу составляет от 1 до 14 суток; целесообразно от 1 до 7 суток; целесообразно от 1 до 3 суток; целесообразно в течение 3 суток; целесообразно в течение 2 суток; целесообразно в течение 1 суток. В некоторых вариантах осуществления нагрузочная доза может повышать концентрацию лекарственного средства в крови до терапевтически эффективного уровня. В некоторых вариантах осуществления нагрузочная доза может вызывать повышение концентрации лекарственного средства в крови до терапевтически эффективного уровня в сочетании с поддерживающей дозой лекарственного средства. Нагрузочную дозу можно вводить один раз в сутки или более одного раза в сутки (например, до 4 раз в сутки).
Под термином высокая доза, как применяют в настоящем документе, понимают ежедневную схему дозирования соединения А или соединения В, при которой доза соединения А или соединения В выше, чем поддерживающая доза, вводимая объекту для быстрого увеличения уровня концентрации лекарственного средства в крови, в случае, если объект испытывает критические тромбоцитопенические состояния. Такие критические тромбоцитопенические состояния могут происходить вследствие лечения лекарственными средствами, такими как химиотерапевтические средства; заболеваний, таких как злокачественная опухоль и предопухолевые состояния; и нарушений систем органов, таких как печеночная недостаточность; а также, например, в случае, если лечащий врач заключает, что объект находится в опасности катастрофической кровопотери. В некоторых вариантах осуществления с помощью высокой дозы можно осуществлять повышение концентрации лекарственного средства в крови до терапевтически эффективного уровня. Высокую дозу можно вводить один раз в сутки в виде одной лекарственной формы или в виде разнообразных лекарственных форм более одного раза в сутки (например, до 4 раз в сутки). Соответственно, как применяют в настоящем документе, высокая доза для применения по настоящему документу представляет собой количество большее, чем количества, описываемые в международной заявке № РСТ/И807/074918, с датой международной регистрации 1 августа 2007 г.; международным номером публикации АО 2008/136843 и датой международной публикации 13 ноября 2008 г., в которой максимальную дозу производят в виде таблетки по 100 мг, но не более чем приблизительно 400 мг.
Под термином поддерживающая доза, как применяют в настоящем документе, понимают дозу, которую вводят периодически (например, по меньшей мере дважды), и которая предназначена либо для медленного повышения уровней концентрации соединение в крови до терапевтически эффективного уровня, или для поддержания терапевтически эффективного уровня. Поддерживающую дозу, как правило, вводят один раз в сутки, а ежедневная доза ниже, чем общая ежедневная доза нагрузочной дозы.
Если не определено иначе, во всех описываемых в настоящем документе протоколах дозирования, режим введения соединения - нагрузочная доза, высокая доза или режим поддерживающей дозы - не обязательно начинать с началом лечения, а завершать с окончанием лечения, необходимым является только то, чтобы количество дней подряд при введении соединения, или указанный протокол дозирования, приходились на какой-либо период лечения.
Под термином лечение и его производными, как применяют в настоящем документе, подразумевают терапевтическое лечение. В отношении конкретного условия, лечение подразумевает (1) облегчение или предотвращение одного или нескольких проявлений состояния; (2) вмешательство в (а) один или несколько этапов биологического каскада, приводящих к или ответственных за состояние, или (Ь) одно или несколько биологических проявлений состояния; (3) облегчение одного или нескольких симптомов, эффектов и побочных эффектов, связанных с состоянием или с их лечением; или (4) замедление прогрессирования состояния или одного или нескольких биологических проявлений состояния. То же самое подразумевают под профилактическим лечением. Специалистам в данной области понятно, что профилактика не является абсолютным термином. В медицине под профилактикой понимают профилактическое введение лекарственного средства для значительного снижения вероятности или тяжести состояния или его биологического проявления, или для отсрочивания дебюта данного состояния или его биологического проявления. Профилактическое лечение является целесообразным, например, если объект на- 3 024557 ходится в группе высокого риска развития тромбоцитопении, такой как тромбоцитопении, возникающей из-за воздействия высоких уровней радиации, например воздействие высоких уровней радиации по причине чрезвычайного происшествие, связанного с радиоактивными веществами.
Как применяют в настоящем документе, термин эффективное количество и его производные обозначают, что исследователем или практикующим врачом определено количество лекарственного средства или фармацевтического средства, вызывающего биологический или лечебный ответ ткани, системы или человека. Кроме того, термин терапевтически эффективное количество и его производные обозначают любое количество, при введении которого, по сравнению с соответствующим субъектом, который не получал указанное количество, у субъекта наступает улучшение в лечении, выздоровлении, профилактике или улучшение течения заболевания, расстройства или снижение побочного эффекта, или снижение степени прогрессирования заболевания или расстройства. В рамки данного термина также включены количество, эффективные для усиления нормальной физиологической функции.
Фармацевтически приемлемые соли соединений по изобретению без труда могут быть получены специалистами в данной области.
Соединение А и соединение В вместе с фармацевтически приемлемыми солями, гидроксидами, сольватами и их сложными эфирами, как полезные в качестве агонистов рецепторов ТРО, в частности, для усиления продукции тромбоцитов и, в частности, при лечении тромбоцитопении, раскрыты и описаны в формуле изобретения международной заявки № РСТ/и801/16863 с датой международного заполнения 24 мая 2001 г.; международным номером публикации АО 01/89457 и датой международной публикации 29 ноября 2001 г., таким образом, полное описание включено в качестве ссылки. Соединение А и соединение В можно получать, как описано в международной заявке № РСТ/и801/16863. Соль бис(моноэтаноламина) из соединения В (которая представляет собой соединение А) описана в международной заявке № РСТ/Б801/16863, описана в международной заявке № РСТ/и803/16255 с датой международного заполнения 21 мая 2003 г.; международным номером публикации АО 03/098992 и датой международной публикации 4 декабря 2003 г.
В отношении способов введения термин совместное введение и его производные для применения по настоящему документу, обозначает либо одновременное введение или любой способ раздельного последовательного введения соединения А или соединения В, как описано в настоящем документе, и дополнительных активных средств или соединений, как описано в настоящем документе. Предпочтительным является не одновременное введение, а чтобы по времени соединения вводили последовательно друг за другом. Кроме того, не имеет значения одинаковая лекарственная форма соединений для введения, например одно соединение можно вводить местно, а другое соединение можно вводить перорально.
Известно, что ТРО оказывает на мегакариоциты, тромбоциты и стволовые клетки различные эффекты, включая антиапоптотический/эффект выживания, а на стволовые клетки и мегакариоциты - пролиферативные эффекты (КШсг Ό. 1. Зетшатк ίη Нета1о1оду, 2000, 37, 41-9). Данные виды активности ТРО эффективно повышают количество стволовых клеток и клеток-предшественников, таким образом, при применении ТРО в сочетании с другими цитокинами, индуцирующими дифференцировку, наблюдают синергетические эффекты.
Соединение А и соединение В по настоящему изобретению в сочетании с другими соединениями, для которых известно влияние на выживаемость и/или пролиферацию клеток, также полезны при действии на клетки для обеспечения выживания и/или пролиферации. Указанными другими соединениями или дополнительными активными ингредиентами, как применяют в настоящем документе в отношении совместного введения с соединением А или соединением В, включают в качестве неограничивающих примеров: ГКСФ, ГМКСФ, ТРО, МКСФ, ЕРО, Сто-Ье1а, ИЛ-11, 8СР, лиганд РЬТ3, Ь1Р, ИЛ-3, ИЛ-6, ИЛ1, прогенипоэтин, МЕ8Р, 8Ό-01 или ИЛ-5, или биологически активные производные любого из указанных выше соединений, КТ6352 (§Ыо18и Υ. е1 а1., Ехр. НетаБ 1998, 26, 1 195-1201), утероферрин (Бангеп/ РС., е1 а1. Сотр. ВюеЬет. & РЬу8. Рай А. РЬукю1оду. 1997, 116, 369-77), РК23 (Накеда^а Т., е1 а1. ΙηΕ 1. 1ттипорйагт., 1996, 18 103-112) и другие молекулы, для которых известен антиапоптотический эффект, эффект выживания или пролиферативные свойства в отношении стволовых клеток, клетокпредшественников или других клеток, экспрессирующих рецепторы ТРО.
Как применяют в настоящем документе, соединение А и соединение В можно обобщенно обозначать как модулятор ТРО или модуляторы ТРО.
Как применяют на всем протяжении описания и формулы изобретения, все веса, количества, обозначающие величину дозировки, и т.п. для соединения А и соединения В указаны для количества соединения без соли или без кислоты. Кроме того, понятно, что соединения по изобретению, как правило, вводят в составе фармацевтической композиции. Способы по изобретению, в частности, включают введение соединения А и соединения В в качестве фармацевтических композиций в описание и в формулу изобретения.
- 4 024557
Схемы лечения
В некоторых вариантах осуществления нагрузочную дозу модулятора ТРО можно вводить объекту, чтобы обеспечить терапевтическое количество соединения А или соединения В быстрее, чем это произошло бы с помощью повторных введений меньших доз указанных соединений для лечения тромбоцитопении или нейтропении.
Для конкретных соединений, модулирующих активность ТРО, для достижения терапевтического эффекта необходим значительный период времени. Таким образом, нагрузочная доза модулятора ТРО может быть кратна суточному количеству выбранного соединения, вводимого в качестве поддерживающей дозы указанного соединения. Кроме того, нагрузочную дозу можно вводить поэтапно от 1 до 4 раз в сутки. Например, общая нагрузочная доза может составлять приблизительно от 2 до приблизительно 8 количеств от суточного количества выбранного соединения, вводимого в качестве поддерживающей дозы указанного соединения. Нагрузочную дозу соединения А или соединения В можно вводить один раз в сутки или разбить дозу на меньшие порции и вводить от 2 до приблизительно 4 раз в сутки. Соответственно, нагрузочная доза для введения составляет от приблизительно 50 до приблизительно 150 мг, для введения от 2 до 4 раз в сутки в течение приблизительно от 1 до 7 суток, или составляет от приблизительно 200 до приблизительно 600 мг для введения один раз в сутки в течение приблизительно от 1 до 7 суток.
Количество соединение А или соединения В для введения в качестве индивидуальной нагрузочной дозы может составлять от приблизительно 50 до приблизительно 600 мг, от приблизительно 50 до приблизительно 500 мг или от приблизительно 100 до приблизительно 300 мг, в некоторых вариантах осуществления нагрузочную дозу можно вводить более одного раза в сутки. Соответственно, количество соединения А или соединения В для введения в качестве нагрузочной дозы может составлять от приблизительно 50 до приблизительно 600 мг. Например, индивидуальная нагрузочная доза модулятора ТРО может составлять 50, 75, 100, 150, 200, 300, 400, 500 или 600 мг.
Суточная поддерживающая доза соединения А, соединения В или фармацевтически приемлемых солей соединения В составляет от приблизительно 25 до приблизительно 150 мг для введения в течение по меньшей мере двух суток, целесообразно в течение по меньшей мере 5 суток, целесообразно в течение по меньшей мере 7 суток, целесообразно в течение по меньшей мере 14 суток.
Некоторые варианты осуществления обеспечивают способ повышения количества тромбоцитов в крови субъекта, включающий введение нагрузочной дозы соединения А или соединения В с последующим режимом поддержания дозы. В некоторых вариантах осуществления количество тромбоцитов в крови может возрастать от приблизительно 30 до приблизительно 40% по сравнению с исходным уровнем, от приблизительно 40 до приблизительно 50% по сравнению с исходным уровнем, от приблизительно 50 до приблизительно 60% по сравнению с исходным уровнем, от приблизительно 60 до приблизительно 80% по сравнению с исходным уровнем, от приблизительно 50 до приблизительно 60% по сравнению с исходным уровнем, от приблизительно 60 до приблизительно 80% по сравнению с исходным уровнем, от приблизительно 80 до приблизительно 100% по сравнению с исходным уровнем или от приблизительно 100 до приблизительно 150% по сравнению с исходным уровнем с учетом режима введения нагрузочной дозы. Например, количество тромбоцитов в крови может возрастать от приблизительно 30 до приблизительно 150% по сравнению с показателем количества тромбоцитов в крови субъекта перед началом лечения с помощью режима нагрузочной дозы соединения А или соединения В.
Некоторые варианты осуществления обеспечивают способ повышения количества тромбоцитов в крови субъекта, включающий введение нагрузочной дозы соединения А или соединения В с последующим введением поддерживающей дозы соединения А или соединения В соответственно. В некоторых вариантах осуществления величина поддерживающей дозы соединения А или соединения В для суточного введения может составлять от приблизительно 25 до приблизительно 75 мг, от приблизительно 50 до приблизительно 100 мг или от приблизительно 75 до приблизительно 150 мг.
В некоторых вариантах осуществления суточная величина поддерживающей дозы может составлять от приблизительно 25 до приблизительно 150 мг, а суточная величина нагрузочной дозы может составлять от приблизительно 200 до приблизительно 600 мг. Например, суточная величина поддерживающей дозы может составлять от приблизительно 25 до приблизительно 100 мг, а суточная величина нагрузочной дозы может составлять от приблизительно 200 мг о приблизительно 500 мг. Соответственно, суточная величина поддерживающей дозы может составлять от приблизительно 25 до приблизительно 75 мг, а суточная величина нагрузочной дозы может составлять от приблизительно 200 до приблизительно 400 мг.
Некоторые варианты осуществления обеспечивают способ лечения нейтропении у субъекта, включающий введение нагрузочной дозы соединения А или соединения В с последующим введением поддерживающей дозы соединения А, соединения В или фармацевтически приемлемой соли соединения В соответственно. В некоторых вариантах осуществления суточная величина поддерживающей дозы соединения А или соединения В может составлять от приблизительно 25 до приблизительно 150 мг, от приблизительно 25 до приблизительно 100 мг или от приблизительно 50 до приблизительно 75 мг.
В некоторых вариантах осуществления равновесной концентрации в плазме крови можно достигать
- 5 024557 в течение 24 ч с помощью введения однократной дозы модулятора ТРО. Например, равновесной концентрации в плазме крови можно достигать с помощью введения модулятора ТРО в количественном диапазоне от приблизительно 150 до приблизительно 600 мг, от приблизительно 200 до приблизительно 500 мг, от приблизительно 300 до приблизительно 450 мг и от приблизительно 300 до приблизительно 600 мг.
В некоторых вариантах осуществления равновесной концентрации модулятора ТРО в плазме крови субъекта можно достигать с помощью применения нагрузочной дозы модулятора ТРО с последующим введением поддерживающей дозы модулятора ТРО. В некоторых вариантах осуществления суточное количество поддерживающей дозы для введения субъекту может составлять от приблизительно 10 до приблизительно 50% от нагрузочной дозы. Соответственно, суточное количество поддерживающей дозы для введения субъекту может составлять от приблизительно 20 до приблизительно 50% от нагрузочной дозы. Соответственно, суточное количество поддерживающей дозы для введения субъекту может составлять от приблизительно 25 до приблизительно 50% от нагрузочной дозы.
В некоторых вариантах осуществления с помощью схемы лечения, включающей нагрузочную дозу модулятора ТРО, можно повысить количество тромбоцитов в крови субъекта быстрее, чем с помощью схемы лечения без нагрузочной дозы. Например, нагрузочную дозу модулятора ТРО можно вводить субъекту в первые сутки схемы лечения с последующим введением поддерживающей дозы в течение оставшегося периода схемы лечения. В отличие от указанного выше, схема лечения может включать поддерживающую дозу модулятора ТРО, вводимую субъекту в первые стуки, а также для продолжения введения на всем протяжении оставшегося периода схемы лечения. С помощью схемы лечения с нагрузочной дозой модулятора ТРО можно повысить количество тромбоцитов в крови субъекта быстрее, чем с помощью схемы лечения без нагрузочной дозы. В стандартном варианте осуществления нагрузочная доза модулятора ТРО может составлять от приблизительно 2 до приблизительно 6 количеств модулятора ТРО, вводимого в качестве поддерживающей дозы. Например, если нагрузочная доза модулятора ТРО составляет 200 мг, то поддерживающая доза модулятора ТРО может находиться в диапазоне приблизительно от 25 до приблизительно 100 мг, если нагрузочная доза модулятора ТРО составляет 300 мг, то поддерживающая доза модулятора ТРО может находиться в диапазоне от приблизительно 50 до приблизительно 150 мг, если нагрузочная доза модулятора ТРО составляет 600 мг, то поддерживающая доза модулятора ТРО может находиться в диапазоне от приблизительно 75 до приблизительно 150 мг.
В некоторых вариантах осуществления нагрузочную дозу модулятора ТРО можно вводить субъекту от 1 до 4 раз в течение 24 ч, один раз каждые 24 ч, от 1 до 4 раз в течение 24 ч в течение от 1 до 14 суток, целесообразно от 1 до 7 суток с последующим введением поддерживающей дозы один раз в сутки в течение всего курса лечения. У субъектов, перенесших критические условия с возникновением тромбоцитопении, для быстрого повышения концентрации лекарственного средства в крови до терапевтически эффективного уровня можно вводить высокую дозу соединения А или соединения В. Таким образом, высокую дозу соединения А или соединения В можно вводить в течение по меньшей мере 35 суток, целесообразно в течение по меньшей мере 21 суток, целесообразно в течение по меньшей мере 14 суток, целесообразно в течение по меньшей мере 10 суток, целесообразно в течение по меньшей мере 5 суток, целесообразно в течение по меньшей мере 2 суток, целесообразно в течение по меньшей мере 1 суток; целесообразно в течение от 1 до 21 суток.
Количество модулятора ТРО может быть кратно суточному количеству выбранного соединения, вводимого в качестве поддерживающей дозы указанного соединения.
Соответственно, количество соединения А или соединения В для введения в качестве высокой дозы по настоящему изобретению будет представлять собой количество, выбранное от приблизительно 125 до приблизительно 400 мг; целесообразно выбирать количество от приблизительно 150 до приблизительно 375 мг; целесообразно выбирать количество от приблизительно 175 до приблизительно 350 мг; целесообразно выбирать количество от приблизительно 200 до приблизительно 300 мг; целесообразно, количество составляет 125 мг; целесообразно, количество составляет 150 мг; целесообразно, количество составляет 175 мг; целесообразно, количество составляет 200 мг; целесообразно, количество составляет 225 мг; целесообразно, количество составляет 250 мг; целесообразно, количество составляет 275 мг; целесообразно, количество составляет 300 мг; целесообразно, количество составляет 325 мг; целесообразно, количество составляет 350 мг; целесообразно, количество составляет 375 мг; целесообразно, количество составляет 400 мг. Таким образом, количество соединения А или соединения В для суточного введения высокой дозы по настоящему изобретению составит количество, выбранное от приблизительно 125 до приблизительно 400 мг. Например, количество соединения А или соединения В для введения в качестве части высокой дозы по настоящему изобретению целесообразно выбирать из 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375 и 400 мг. Соответственно, выбранное количество соединения А или соединения В вводят один раз в сутки посредством приема одной или нескольких таблеток.
Специалисты в данной области могут без труда определить эффективность по настоящему изобретению посредством сравнения протокола дозирования, описанного в формуле изобретения, с протоколом поддержания, со стандартной величиной дозирования или с протоколом плацебо, например, взятом из клинического исследования. Пример данного исследования описан в тезисах, представленных на встрече
- 6 024557
Американского общества медицинской онкологии (А8СО) в июне 2010 года (данные тезисы являются общедоступными, по меньшей мере, по состоянию на 26 мая 2010 г.). Название тезисов: Открытое исследование с целью определения оптимальной дозы для оценки безопасности, эффективности и оценки фармакокинетиких показателей эльтромбопага при лечении тромбоцитопении у пациентов с прогрессирующими саркомами, получающими доксорубицин и ифосфамид, СНа\у1а с1 а1., описание которого включено в качестве ссылки. Полезно включить протокол высокой дозы или протокол нагрузочной дозы перед применением протокола поддерживающей дозы, например, если субъект испытывал или предполагают, что испытает резкое падение уровня или количества тромбоцитов, такое как при воздействии на субъект высоких уровней радиоактивного излучения.
Соединения или комбинации настоящего изобретения, как правило, вводят в качестве фармацевтических композиций или средств, хорошо известных специалистам в данной области, как описано в международной заявке № РСТ/И807/074918, с датой международной регистрации 1 августа 2007 г.; международным номер публикации \УО 2008/136843 и датой международной публикации 13 ноября 2008 г., полное описание которой, таким образом, включено в качестве ссылки.
В одном из вариантов осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение А или соединение В и фармацевтически приемлемый носитель, где количество соединения выбрано из от приблизительно 125 до приблизительно 400 мг; целесообразно от приблизительно 150 до приблизительно 375 мг; целесообразно от приблизительно 175 до приблизительно 350 мг; целесообразно от приблизительно 200 до приблизительно 300 мг; целесообразно 125 мг; целесообразно 150 мг; целесообразно 175 мг; целесообразно 200 мг; целесообразно 225 мг; целесообразно 250 мг; целесообразно 275 мг; целесообразно 300 мг; целесообразно 325 мг; целесообразно 350 мг; целесообразно 375 мг; целесообразно 400 мг.
Оптимальные дозировки соединений и комбинаций для введения по настоящему изобретению могут быть без труда определены специалистами в данной области, а состав препарата, способ введения и успех при лечении состояния болезни могут варьировать для конкретных соединений или комбинаций для применения. Дополнительные факторы, в том числе возраст пациента, вес, диета и время введение, в зависимости от конкретного пациента, проходящего лечение, приведут к необходимости оптимизации дозировок.
Способ лечения тромбоцитопения у людей по данному изобретению включает введение субъекту, которому это необходимо, терапевтически эффективного количества модулятора ТРО ίη νίνο согласно протоколу дозировки по настоящему изобретению.
Способ увеличения количества стволовых клеток периферической крови, полученных от донора, по данному изобретению включает введение субъекту, которому это необходимо, терапевтически эффективного количества модулятора ТРО ίη νίνο согласно протоколу дозировки по настоящему изобретению.
Способ лечения нейтропении у людей по данному изобретению включает введение субъекту, которому это необходимо, терапевтически эффективного количества модулятора ТРО ίη νίνο согласно протоколу дозировки по настоящему изобретению.
Способ увеличения выработки тромбоцитов у людей по данному изобретению включает введение субъекту, которому это необходимо, терапевтически эффективного количества модулятора ТРО ίη νίνο согласно протоколу дозировки по настоящему изобретению.
Согласно протоколу дозировки по настоящему изобретению изобретение также относится к применению модулятора ТРО при производстве лекарственного средства для применения при лечении тромбоцитопении у людей.
Изобретение также относится к применению модулятора ТРО при производстве лекарственного средства для терапевтического применения.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции для применения по протоколу дозировки настоящего изобретения при лечении тромбоцитопении, которая включает модулятор ТРО и фармацевтически приемлемый носитель.
Изобретение также относится к применению модулятора ТРО по протоколу дозировки настоящего изобретения при производстве лекарственного средства для применения при лечении тромбоцитопении.
Изобретение также относится к применению модулятора ТРО по протоколу дозировки настоящего изобретения при производстве лекарственного средства или комбинации для терапевтического применения.
Изобретение также относится к фармацевтической композиция для применения по протоколу дозировки настоящего изобретения при лечении тромбоцитопении, которая включает модулятор ТРО и фармацевтически приемлемый носитель.
Без дополнительного уточнения, полагают, что специалист в данной области, используя предшествующее описание, может в полном объеме применять настоящее изобретение. Таким образом, следующие примеры в любом случае следует рассматривать как иллюстративные, но не ограничивающие объем настоящего изобретения.
- 7 024557
Детали эксперимента
Пример 1. Композиция в капсулах.
Лекарственную форму для орального применения при введении соединения по настоящему изобретению производят с помощью заполнения стандартной твердой желатиновой капсулы, состоящий из двух частей, компонентами в пропорциях, указанных в табл. I.
Таблица I
Состав Количества
3'-{Ν'-[1-(3, 4-диметилфенил)-З-метил-5-оксо-
1, 5-дигидропиразол-4-илиден]гидразино}-2'-
гидроксибифенил-3-карбоновая кислота 125 мг
Маннит 155 мг
Тальк 16 мг
Стеарат магния 4 мг
Пример 2. Композиция для парентерального введения.
Форму для инъекций для введения соединения по настоящему изобретению выпускают с помощью взбалтывания 1,5% по массе бис-(моноэтаноламина) 3'-{№-[1-(3,4-диметилфенил)-3-метил-5-оксо-1,5дигидропиразол-4-илиден]гидразино}-2'-гидроксибифенил-3-карбоновой кислоты с 10% пропиленгликолем по объему в воде.
Пример 3. Композиция в таблетках.
Сахарозу, микрокристаллическую целлюлозу и не являющийся белком агонист ТРО, как показано в табл. II ниже, смешивают и подвергают гранулированию в указанных пропорциях с 10% раствором желатина. Мокрые гранулы сортируют, высушивают, смешивают с крахмалом, тальком и стеариновой кислотой, затем сортируют и уплотняют в таблетку.
Таблица II
Состав Количества
бис-(моноэтаноламин) 3'-{Ν'-[1-(3,4- диметилфенил)-3-метил-5-оксо-1, 5- дигидропиразол-4-илиден]гидразино}-2'- гидроксибифенил-3-карбоновая кислота 2 0 0 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 200 мг
Сахароза 40 мг
Крахмал 20 мг
Тальк 10 мг
Стеарат магния 5 мг
Несмотря на то что предпочтительные варианты осуществления изобретения представлены выше, понятно, что изобретение не ограничено конкретными инструкциями, раскрытыми в настоящем документе, а права на все модификации, входящие в объем указанной ниже формулы изобретения, сохранены.

Claims (10)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ лечения тромбоцитопении у человека, который в этом нуждается, включающий введение нагрузочной дозы соединения, представляющего собой 3'-[(22)-[1-(3,4-диметилфенил)-1,5-дигидро-3метил-5 -оксо-4Н-пиразол-4-илиден]гидразино] -2'-гидрокси-[1,1 '-бифенил] -3 -карбоновую кислоту, или его фармацевтически приемлемой соли, где нагрузочная доза соединения или его фармацевтически приемлемой соли составляет количество, изменяющееся в интервале от приблизительно 50 до приблизительно 150 мг для введения от 2 до 4 раз в сутки в течение от 1 до 14 суток, или составляет количество, изменяющееся в интервале от приблизительно 200 до приблизительно 600 мг для введения один раз в сутки в течение от 1 до 14 суток, с последующим введением поддерживающей дозы соединения или его фармацевтически приемлемой соли, где величина поддерживающей дозы соединения или его фармацевтически приемлемой соли составляет приблизительно от 25 до приблизительно 150 мг в сутки в течение по меньшей мере двух дополнительных суток.
  2. 2. Способ по п.1, где фармацевтически приемлемая соль соединения представляет собой бис(моноэтаноламин) 3'-[(2Ζ)-[1 -(3,4-диметилфенил)-1,5-дигидро-3 -метил-5 -оксо-4Н-пиразол-4илиден]гидразино]-2'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-3-карбоновую кислоту.
  3. 3. Способ по п.2, где нагрузочная доза соединения составляет количество, изменяющееся в интервале от приблизительно 200 до приблизительно 600 мг для введения один раз в сутки в течение от 1 до 7 суток.
    - 8 024557
    4. Способ по 50 мг. 5. Способ по 75 мг. 6. Способ по 150 мг.
    п.3, где величина
    п.3, где величина
    п.3, где величина поддерживающей поддерживающей поддерживающей дозы соединения дозы соединения дозы соединения составляет составляет составляет приблизительно приблизительно приблизительно
  4. 7. Способ повышения продукции тромбоцитов у человека, который в этом нуждается, включающий введение нагрузочной дозы соединения, представляющего собой 3'-[(22)-[1-(3,4-диметилфенил)-1,5дигидро-3 -метил-5-оксо-4Н-пиразол-4-илиден]гидразино] -2'-гидрокси-[1,1'-бифенил] -3 -карбоновую кислоту, или его фармацевтически приемлемой соли, где нагрузочная доза соединения или его фармацевтически приемлемой соли составляет количество, изменяющееся в интервале от приблизительно 50 до приблизительно 150 мг для введения от 2 до 4 раз в сутки в течение от 1 до 14 суток, или составляет количество, изменяющееся в интервале от приблизительно 200 до приблизительно 600 мг для введения один раз в сутки в течение от 1 до 14 суток, с последующим введением поддерживающей дозы соединения или его фармацевтически приемлемой соли, где поддерживающая доза соединения или его фармацевтически приемлемой соли составляет от приблизительно 25 до приблизительно 150 мг один раз в сутки в течение по меньшей мере двух дополнительных суток.
  5. 8. Способ по п.7, где фармацевтически приемлемая соль соединения представляет собой бис(моноэтаноламин) 3'-[(2Ζ)-[1 -(3,4-диметилфенил)-1,5-дигидро-3 -метил-5-оксо-4Н-пиразол-4илиден]гидразино]-2'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-3-карбоновую кислоту.
  6. 9. Способ по п.8, где нагрузочная доза соединения составляет или изменяется в интервале от приблизительно 200 до приблизительно 600 мг для введения один раз в сутки в течение от 1 до 7 суток.
  7. 10. Способ по п.9, где величина поддерживающей дозы соединения составляет приблизительно
    50 мг.
  8. 11
    75 мг.
  9. 12
    Способ по
    Способ по
    п.9, где
    п.9, где величина поддерживающей дозы величина поддерживающей дозы соединения составляет приблизительно соединения составляет приблизительно
    150 мг.
  10. 13. Способ по п.8, где продукцию тромбоцитов повышают до проведения тромбафереза, донорства крови или донорства тромбоцитов.
EA201171462A 2009-05-29 2010-05-27 Способы введения соединений, являющихся агонистами тромбопоэтина EA024557B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18214809P 2009-05-29 2009-05-29
PCT/US2010/036294 WO2010138656A1 (en) 2009-05-29 2010-05-27 Methods of administration of thrombopoietin agonist compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201171462A1 EA201171462A1 (ru) 2012-05-30
EA024557B1 true EA024557B1 (ru) 2016-09-30

Family

ID=43223061

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201690401A EA201690401A1 (ru) 2009-05-29 2010-05-27 Способы введения соединений, являющихся агонистами тромбопоэтина
EA201171462A EA024557B1 (ru) 2009-05-29 2010-05-27 Способы введения соединений, являющихся агонистами тромбопоэтина

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201690401A EA201690401A1 (ru) 2009-05-29 2010-05-27 Способы введения соединений, являющихся агонистами тромбопоэтина

Country Status (20)

Country Link
US (1) US8609693B2 (ru)
EP (2) EP2434894B1 (ru)
JP (3) JP2012528184A (ru)
KR (1) KR20120015355A (ru)
CN (2) CN102458120A (ru)
AU (1) AU2010254046C1 (ru)
BR (1) BRPI1014548A2 (ru)
CA (1) CA2763768A1 (ru)
DK (1) DK3127427T3 (ru)
EA (2) EA201690401A1 (ru)
ES (2) ES2782898T3 (ru)
HU (1) HUE049075T2 (ru)
IL (1) IL216365A (ru)
MX (1) MX2011012668A (ru)
PL (2) PL3127427T3 (ru)
PT (2) PT3127427T (ru)
SG (1) SG176088A1 (ru)
SI (1) SI3127427T1 (ru)
WO (1) WO2010138656A1 (ru)
ZA (1) ZA201108374B (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010045310A1 (en) * 2008-10-16 2010-04-22 Glaxosmithkline Llc Method of treating thrombocytopenia
US8609693B2 (en) 2009-05-29 2013-12-17 Glaxosmithkline Llc Methods of administration of thrombopoietin agonist compounds

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001089457A2 (en) * 2000-05-25 2001-11-29 Smithkline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics
WO2008136843A1 (en) * 2007-05-03 2008-11-13 Smithkline Beecham Corporation Novel pharmaceutical composition

Family Cites Families (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE193350C (ru)
US851444A (en) 1905-11-13 1907-04-23 Agfa Ag Amido-oxy-sulfonic acid of phenylnaphthimidazol and process of making same.
GB779880A (en) 1953-02-27 1957-07-24 Ciba Ltd Functional derivatives of azo-dyestuffs containing sulphonic acid groups and processfor making them
US2809963A (en) 1954-10-26 1957-10-15 Ciba Ltd Azo-dyestuffs
DE1046220B (de) 1956-04-21 1958-12-11 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Monoazofarbstoffen und deren Metallkomplexverbindungen
GB826207A (en) 1956-07-23 1959-12-31 Bayer Ag ú´-ú´-dihydroxy-monoazo dyestuffs containing pyrrolidonyl residues and their metal complex compounds
US2950273A (en) 1956-11-20 1960-08-23 Agfa Ag Process for the production of symmetrical and unsymmetrical azo compounds
US3366619A (en) 1965-04-09 1968-01-30 Interchem Corp Disazo pyrazolone pigments
US4435417A (en) 1981-02-20 1984-03-06 Gruppo Lepetit S.P.A. Antiinflammatory 3H-naphtho[1,2-d]imidazoles
ES523609A0 (es) 1982-07-05 1985-03-01 Erba Farmitalia Procedimiento para preparar derivados n-imidazolilicos de compuestos biciclicos.
FR2559483B1 (fr) 1984-02-10 1986-12-05 Sandoz Sa Composes heterocycliques contenant des groupes basiques et/ou cationiques, leur preparation et leur utilisation comme colorants
US4582831A (en) 1984-11-16 1986-04-15 Pfizer Inc. Anti-inflammatory polymorphic monoethanolamine salt of N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide compound, composition, and method of use therefor
FI91869C (fi) 1987-03-18 1994-08-25 Tanabe Seiyaku Co Menetelmä antidiabeettisena aineena käytettävien bensoksatsolijohdannaisten valmistamiseksi
US4880788A (en) 1987-10-30 1989-11-14 Baylor College Of Medicine Method for preventing and treating thrombosis
US5326776A (en) 1992-03-02 1994-07-05 Abbott Laboratories Angiotensin II receptor antagonists
IL109570A0 (en) 1993-05-17 1994-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Guanidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
EP0638617A1 (de) 1993-08-13 1995-02-15 Ciba-Geigy Ag Pigmentsalze
EP0661170B1 (en) 1993-12-28 1998-09-02 Dai Nippon Printing Co., Ltd. Thermal transfer sheet
US5482546A (en) 1994-03-30 1996-01-09 Canon Kabushiki Kaisha Dye, ink containing the same, and ink-jet recording method and instrument using the ink
YU20095A (sh) 1994-03-31 1998-08-14 Amgen Inc. Mgdf polipeptidi i postupci za njihovu izradu
US5760038A (en) 1995-02-06 1998-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5746821A (en) 1995-02-13 1998-05-05 Engelhard Corporation Pigment compositions
NZ310778A (en) 1995-06-07 1999-10-28 Glaxo Group Ltd Peptides and compounds that bind to a thrombopoietin receptor
US5622818A (en) 1995-11-29 1997-04-22 Eastman Kodak Company Color photographic elements containing yellow colored magenta dye forming masking couplers
US5669967A (en) 1996-05-30 1997-09-23 Engelhard Corporation Pigment compositions
US5932546A (en) 1996-10-04 1999-08-03 Glaxo Wellcome Inc. Peptides and compounds that bind to the thrombopoietin receptor
SE9701398D0 (sv) 1997-04-15 1997-04-15 Astra Pharma Prod Novel compounds
GB9715830D0 (en) 1997-07-25 1997-10-01 Basf Ag Reactive dyes containing piperazine
AU9265698A (en) 1997-09-02 1999-03-22 Boehringer Mannheim Gmbh Mpl-receptor ligands, process for their preparation, medicaments containing themand their use for the treatment and prevention of thrombocytopaenia and anaemia
GB9718913D0 (en) 1997-09-05 1997-11-12 Glaxo Group Ltd Substituted oxindole derivatives
JP2001521896A (ja) 1997-10-31 2001-11-13 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規な金属錯体
DE19851389A1 (de) 1998-11-07 2000-05-11 Dystar Textilfarben Gmbh & Co Gelbe Farbstoffmischungen von wasserlöslichen faserreaktiven Azofarbstoffen und ihre Verwendung
GC0000177A (en) 1998-12-17 2006-03-29 Smithkline Beecham Thrombopoietin mimetics
CO5210907A1 (es) 1999-05-12 2002-10-30 Novartis Ag Solvatos de pometrozina, insecticidamente activos, composiciones que contienen estos compuestos y metodos tanto para producir dichos compuestos y composiciones como para controlar plagas animales con estas composiciones
KR20020069183A (ko) 1999-07-26 2002-08-29 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 트롬보포이에틴 작동성을 나타내는 의약 조성물
JP4488663B2 (ja) 1999-09-10 2010-06-23 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー トロンボポイエチン模倣物
ES2279769T3 (es) 1999-09-24 2007-09-01 Smithkline Beecham Corporation Mimeticos de trombopoyetina.
EP1228051A1 (en) 1999-11-05 2002-08-07 SmithKline Beecham Corporation Semicarbazone derivatives and their use as thrombopoietin mimetics
ES2160560T1 (es) 1999-11-10 2001-11-16 Curacyte Ag Colorantes o,o'-dihidroxi-azoicos como constituyentes de medicamentos para el tratamiento de trombopenias.
TWI284639B (en) 2000-01-24 2007-08-01 Shionogi & Co A compound having thrombopoietin receptor agonistic effect
HUP0001417A2 (hu) 2000-04-07 2002-12-28 Sanofi-Synthelabo Gyógyászatilag alkalmazható új sók, eljárás előállításukra és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények
US6214813B1 (en) 2000-04-07 2001-04-10 Kinetek Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole compounds
US6436915B1 (en) 2000-04-07 2002-08-20 Kinetek Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole compounds
CA2436288A1 (en) 2000-12-19 2002-06-27 Smithkline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics
ATE384076T1 (de) 2000-12-21 2008-02-15 Smithkline Beecham Corp Regulierte aktivierung von zellmembranrezeptoren durch metallchelatisierende agonisten
JP4145654B2 (ja) 2001-01-26 2008-09-03 塩野義製薬株式会社 トロンボポエチン受容体アゴニスト作用を有する環状化合物
BR0206670A (pt) 2001-01-26 2004-02-25 Shionogi & Co Compostos halogenados que exibem agonismo para receptor de trombopoietina
WO2002085343A1 (en) 2001-03-01 2002-10-31 Smithkline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics
JP3927001B2 (ja) 2001-06-15 2007-06-06 三菱化学株式会社 色素セット、インクセット並びに記録方法
WO2003045379A1 (en) 2001-11-30 2003-06-05 Kinetek Pharmaceuticals, Inc. Hydrazonopyrazole derivatives and their use as therapeutics
AU2003213673A1 (en) 2002-03-01 2003-09-16 Pintex Pharmaceuticals, Inc. Pin1-modulating compounds and methods of use thereof
MY142390A (en) * 2002-05-22 2010-11-30 Glaxosmithkline Llc 3' - [(2z)-[1-(3,4-dimethylphenyl)-1,5- dihydro-3- methyl-5-0xo-4h-pyrazol-4- ylidene]hydrazino]-2' -hydroxy -[1,1' -biphenyl]-3-carboxylic acid bis-(monoethanolamine)
AU2003248630A1 (en) 2002-06-06 2003-12-22 Smithkline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics
WO2004029049A1 (ja) 2002-09-30 2004-04-08 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 2-アシルアミノチアゾール誘導体の新規な塩
WO2004054515A2 (en) 2002-12-13 2004-07-01 Smithkline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics
EP1622609A4 (en) 2003-04-29 2008-09-03 Smithkline Beecham Corp METHODS OF TREATING DEGENERATIVE DISEASES / LESIONS
TW200526638A (en) 2003-10-22 2005-08-16 Smithkline Beecham Corp 2-(3,4-dimethylphenyl)-4-{[2-hydroxy-3'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-3-yl]-hydrazono}-5-methyl-2,4-dihydropyrazol-3-one choline
JP2009508476A (ja) * 2005-08-31 2009-03-05 セントカー・インコーポレーテツド 高められたエフェクター機能をもつ抗体定常領域の製造用の宿主細胞株
AU2006331583A1 (en) * 2005-12-22 2007-07-05 Schering Corporation Thrombin receptor antagonists as prophylaxis to complications from cardiopulmonary surgery
WO2008073864A1 (en) 2006-12-12 2008-06-19 Smithkline Beecham Corporation Novel combinations
UY30915A1 (es) 2007-02-16 2008-09-02 Smithkline Beecham Corp Método de tratamiento de canceres
WO2009151862A1 (en) 2008-05-15 2009-12-17 Smithkline Beecham Corporation Method of treatment
WO2010045310A1 (en) 2008-10-16 2010-04-22 Glaxosmithkline Llc Method of treating thrombocytopenia
JP2012526137A (ja) 2009-05-07 2012-10-25 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 血小板減少症を治療する方法
US8609693B2 (en) 2009-05-29 2013-12-17 Glaxosmithkline Llc Methods of administration of thrombopoietin agonist compounds
US10592708B2 (en) 2015-04-11 2020-03-17 Artience Lab Inc. Image recognition system, image recognition method, hologram recording medium, hologram playback device, and image capture device

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001089457A2 (en) * 2000-05-25 2001-11-29 Smithkline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics
WO2008136843A1 (en) * 2007-05-03 2008-11-13 Smithkline Beecham Corporation Novel pharmaceutical composition

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
RXLIST. Promacta Drug Description. 15 January 2009 (15.01.2009), p. 1-12 [online article]; document retrieved on 08 July 2010, [retrieved from http://www.rxlist.com/promacta-drug.htm]; especially, pg. 1, para 4; pg. 2, para 1, 6, 9; pg. 12, para 4. *

Also Published As

Publication number Publication date
IL216365A (en) 2015-09-24
PL2434894T3 (pl) 2017-04-28
CN102458120A (zh) 2012-05-16
ES2782898T3 (es) 2020-09-16
ZA201108374B (en) 2012-07-25
JP2017226668A (ja) 2017-12-28
EP3127427B1 (en) 2020-01-08
ES2605593T3 (es) 2017-03-15
AU2010254046B2 (en) 2013-10-10
EP2434894B1 (en) 2016-08-31
AU2010254046C1 (en) 2014-03-06
KR20120015355A (ko) 2012-02-21
SI3127427T1 (sl) 2020-07-31
PL3127427T3 (pl) 2020-06-15
EP2434894A1 (en) 2012-04-04
HUE049075T2 (hu) 2020-08-28
MX2011012668A (es) 2011-12-16
PT3127427T (pt) 2020-04-17
BRPI1014548A2 (pt) 2015-08-25
US8609693B2 (en) 2013-12-17
JP2016020360A (ja) 2016-02-04
PT2434894T (pt) 2016-11-29
IL216365A0 (en) 2012-01-31
WO2010138656A1 (en) 2010-12-02
SG176088A1 (en) 2011-12-29
JP2012528184A (ja) 2012-11-12
CN104173337A (zh) 2014-12-03
EP3127427A1 (en) 2017-02-08
CA2763768A1 (en) 2010-12-02
EP2434894A4 (en) 2013-02-20
EA201171462A1 (ru) 2012-05-30
AU2010254046A1 (en) 2011-12-08
US20120064036A1 (en) 2012-03-15
DK3127427T3 (da) 2020-04-06
EA201690401A1 (ru) 2016-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105705148B (zh) 使用普那布林和紫杉烷的组合的癌症疗法
RU2508116C2 (ru) Способ и композиции для лечения рака
EA022166B1 (ru) Синтетические тритерпеноиды и их применение в лечении заболеваний
CA2859940A1 (en) Method for administration of an anti tumor agent
WO2017042944A1 (ja) フィラデルフィア染色体陽性（Ｐｈ＋）急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）の治療薬又は治療方法
BR112013014642A2 (pt) produto farmacêutico, kit, uso, produtos, métodos e usos inovadores
EA024557B1 (ru) Способы введения соединений, являющихся агонистами тромбопоэтина
TW201540300A (zh) 慢性腎臟病之進展抑制或改善用製劑
WO2020099542A1 (en) Combination of a mcl-1 inhibitor and midostaurin, uses and pharmaceutical compositions thereof
US20160199350A1 (en) Combination of hdac inhibitors with thrombocytopenia drugs
RU2664442C2 (ru) Способ снижения веса
CN116867505A (zh) 替西帕肽治疗方法
EP4110326B1 (en) Combination comprising alpelisib and 6-(2,4-dichlorophenyl)-5-[4-[(3s)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl]oxyphenyl]-8,9-dihydro-7h-benzo[7]annulene-2-carboxylic acid
CN102614180A (zh) 伊曲康唑在制备治疗多发性骨髓瘤药物中的应用
EP4322942A1 (en) Combination comprising everolimus and amcenestrant
RU2341254C1 (ru) Стабильная фармацевтическая композиция, обладающая антигипертензивным действием
Pownall et al. Determination of a safe sedative combination of dexmedetomidine, ketamine and butorphanol for minor procedures in dogs by use of a stepwise optimization method
JP6216913B1 (ja) 医薬組成物
Singh et al. Editorial 2: Can Twin Incretins Decrease Blood Glucose and Blood Lipids?
CN103933034B (zh) 一种含有木犀草素的药物组合物及应用
RU2561583C2 (ru) Фармацевтическая композиция для лечения и/или предупреждения нарушений, связанных с ожирением, и способ лечения и/или предупреждения нарушений, связанных с ожирением
CN114028374A (zh) 富马酸二甲酯在制备用于保护胰岛β细胞功能的药物中的用途
WO2021202259A2 (en) Fibrillation resistant calcitonin peptides and uses thereof
CN117355297A (zh) 用于诱导褐色脂肪生成的方法和组合物
CN108236611A (zh) 两种化合物联合在制备治疗糖尿病药物中的用途

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU