ES2605593T3 - Métodos de administración de compuestos agonistas de trombopoyetina - Google Patents

Métodos de administración de compuestos agonistas de trombopoyetina Download PDF

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Abstract

Compuesto ácido 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetilfenil)-1,5-dihidro-3-metil-5-oxo-4H-pirazol-4-ilideno]hidrazino]-2'-hidroxi- [1,1'-bifenil]-3-carboxílico o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de trombocitopenia, neutropenia y/o para aumentar la producción de plaquetas en un ser humano que lo necesita administrando una dosis de carga del compuesto. En el que la dosis de carga del compuesto, sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es una cantidad que oscila entre aproximadamente 50 mg y aproximadamente 150 mg administrada de 2 a 4 veces en un día durante desde 1 hasta 14 días, o es una cantidad que oscila entre aproximadamente 200 mg y aproximadamente 600 mg administrada una vez al día durante desde 1 hasta 14 días, va seguida por la administración de una dosis de mantenimiento del compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que la dosis de mantenimiento del compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es una cantidad de desde aproximadamente 25 mg hasta aproximadamente 150 mg al día durante al menos dos días adicionales.

Description

DESCRIPCION
Metodos de administracion de compuestos agonistas de trombopoyetina Antecedentes de la invencion Campo de la invencion
5 La presente invencion se refiere a compuestos que modulan/activan el receptor de trombopoyetina humano. De manera adecuada, el metodo se refiere a metodos para tratar trombocitopenia mediante la administracion de acido 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetilfenil)-1,5-dihidro-3-metil-5-oxo-4H-pirazol-4-ilideno]hidrazino]-2'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3- carboxllico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, de manera adecuada la sal de bis- (monoetanolamina), (a continuacion en el presente documento la sal de bis-(monoetanolamina) es el compuesto A; 10 que es un compuesto que esta representado por la estructura I:
imagen1
y el compuesto B se refiere al compuesto libre de la sal correspondiente o a una sal farmaceuticamente aceptable del mismo).
Descripcion de la tecnica relacionada
15 La trombopoyetina (TPO), tambien denominada ligando de c-Mpl, ligando de mpl, megapoyetina y factor de desarrollo y de crecimiento de megacariocitos, es una glicoprotelna que se ha mostrado que esta implicada en la produccion de plaquetas. Vease, por ejemplo, Wendling, F., et. al., Biotherapy 10(4):269-77 (1998); Kuter D.J. et al., The Oncologist, 1:98-106(1996); Metcalf, Nature 369: 519-520 (1994). Se ha clonado TpO y se han descrito su secuencia de aminoacidos y la secuencia de ADNc que codifica para la misma. Vease, por ejemplo, el documento
20 U.S. 5.766.581; Kuter, D.J. et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 91:11104-11108 (1994); de Sauvage F.V., et al., Nature, 369: 533-538 (1994); Lok, S. et al., Nature 369:565-568 (1994); Wending, F. et al., Nature, 369: 571-574 (1994).
En determinados casos, la actividad de TPO es el resultado de la union de TPO al receptor de TPO (tambien denominado MPL). Se ha clonado el receptor de TPO y se ha descrito su secuencia de aminoacidos. Vease, por ejemplo, Vigon et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 89:5640-5644 (1992).
25 En determinados casos, moduladores de TPO pueden ser utiles para tratar una variedad de estados hematopoyeticos, incluyendo, pero sin limitarse a, trombocitopenia. Vease, por ejemplo, Baser et al. Blood 89:31183128 (1997); Fanucchi et al. New Engl. J. Med. 336:404-409 (1997). Por ejemplo, pacientes sometidos a determinadas quimioterapias, incluyendo, pero sin limitarse a, quimioterapia y/o radioterapia para el tratamiento de cancer, o exposicion a altos niveles de radiacion, pueden tener niveles de plaquetas reducidos. Tratar a tales
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pacientes con un compuesto agonista de TPO aumenta los niveles de plaquetas. En determinados casos, moduladores de TPO selectivos estimulan la production de celulas de la glia, lo cual puede dar como resultado la reparation de celulas nerviosas danadas.
Generalmente, se produce un aumento en el recuento de plaquetas hasta un nivel terapeuticamente beneficioso en un sujeto tras un periodo de tiempo prolongado durante un regimen de tratamiento. Por ejemplo, el aumento en el recuento de plaquetas hasta un nivel terapeuticamente beneficioso en un sujeto que usa una dosis de mantenimiento de un modulador de TPO puede producirse tras una semana de tratamiento.
Generalmente se considera que la cantidad de dosificacion convencional para el compuesto de la invention esta en llnea con las cantidades dadas a conocer en la solicitud internacional n.° PCT/US07/074918, que tiene una fecha de presentation internacional del 1 de agosto de 2007; numero de publication internacional WO 2008/136843 y una fecha de publicacion internacional del 13 de noviembre de 2008, en la que la dosis mas alta preparada es un comprimido de 100 mg. Sin embargo, se encontro que las cantidades descritas en el documento PCT/US07/074918, especlficamente una dosis de 50 mg, 75 mg y 100 mg, no cumpllan los recuentos de mejora de plaquetas objetivo en pacientes que reciblan carboplatino/paclitaxel tal como se presenta en la Multinational Association of Supportive Cancer Care - Reunion anual, 2007 en un poster titulado: “Efficacy and safety of eltrombopag, a novel, oral platelet growth factor on platelet counts in patients with cancer receiving carboplatin/paclitaxel chemotherapy” - por Baranwal et al. Vease tambien Bussel et al 2007, Blood, 110(119 parte 1 pagina 391A).
Serla util proporciona una terapia novedosa que proporcione un tratamiento mas eficaz y/o potenciado usando acido 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetilfenil)-1,5-dihidro-3-metil-5-oxo-4H-pirazol-4-ilideno]hidrazino]-2'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3- carboxllico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Sumario de la invencion
Una realization de esta invencion proporciona un metodo para tratar trombocitopenia en un ser humano que lo necesita que comprende la administration de una dosis de carga del compuesto acido 3'-[(2Z)-[1 -(3,4-dimetilfenil)- 1,5-dihidro-3-metil-5-oxo-4H-pirazol-4-ilideno]hidrazino]-2'-hidroxi-[1, 1 '-bifenil]-3-carboxllico, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, de manera adecuada la sal de bis-(monoetanolamina), seguido por la administracion de una dosis de mantenimiento del compuesto, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, de manera adecuada la sal de bis-(monoetanolamina).
Una realizacion de esta invencion proporciona un metodo para tratar neutropenia en un ser humano que lo necesita que comprende la administracion de una dosis de carga del compuesto acido 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetilfenil)-1,5-dihidro- 3-metil-5-oxo-4H-pirazol-4-ilideno]hidrazino]-2'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-carboxllico, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, de manera adecuada la sal de bis-(monoetanolamina), seguido por la administracion de una dosis de mantenimiento del compuesto, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, de manera adecuada la sal de bis-(monoetanolamina).
Una realizacion de esta invencion proporciona un metodo para aumentar la produccion de plaquetas en un ser humano que lo necesita que comprende la administracion de una dosis de carga del compuesto acido 3'-[(2Z)-[1- (3,4-dimetilfenil)-1,5-dihidro-3-metil-5-oxo-4H-pirazol-4-ilideno]hidrazino]-2'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-carboxllico, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, de manera adecuada la sal de bis-(monoetanolamina), seguido por la administracion de una dosis de mantenimiento del compuesto, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, de manera adecuada la sal de bis-(monoetanolamina).
Una realizacion esta invencion proporciona un metodo para potenciar el numero de celulas madre en sangre periferica obtenidas a partir de un donante que comprende administrar a dicho donante una dosis de carga del compuesto acido 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetilfenil)-1,5-dihidro-3-metil-5-oxo-4H-pirazol-4-ilideno]hidrazino]-2'-hidroxi-[1,1'- bifenil]-3-carboxllico, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, de manera adecuada la sal de bis- (monoetanolamina), seguido por la administracion de una dosis de mantenimiento del compuesto, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, de manera adecuada la sal de bis-(monoetanolamina), en una cantidad suficiente para potenciar el numero de celulas madre en sangre periferica antes de la leucoferesis.
Una realizacion de esta invencion proporciona un metodo para tratar trombocitopenia en un ser humano que lo necesita que comprende la administracion de una dosis alta del compuesto acido 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetilfenil)-1,5- dihidro-3-metil-5-oxo-4H-pirazol-4-ilideno]hidrazino]-2'-hidroxi-[1, 1 '-bifenil]-3-carboxllico, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, de manera adecuada la sal de bis-(monoetanolamina).
Una realizacion de esta invencion proporciona un metodo para tratar neutropenia en un ser humano que lo necesita que comprende la administracion de una dosis alta del compuesto acido 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetilfenil)-1,5-dihidro-3- metil-5-oxo-4H-pirazol-4-ilideno]hidrazino]-2'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-carboxllico, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, de manera adecuada la sal de bis-(monoetanolamina).
Una realization de esta invention proporciona un metodo para aumentar production de plaquetas en un ser humano que lo necesita que comprende la administration de una dosis alta del compuesto acido 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetilfenil)- 1,5-dihidro-3-metil-5-oxo-4H-pirazol-4-ilideno]hidrazino]-2'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-carboxllico, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, de manera adecuada la sal de bis-(monoetanolamina).
5 Una realizacion esta invencion proporciona un metodo para potenciar el numero de celulas madre en sangre periferica obtenidas a partir de un donante que comprende administrar a dicho donante una dosis alta del compuesto acido 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetilfenil)-1,5-dihidro-3-metil-5-oxo-4H-pirazol-4-ilideno]hidrazino]-2'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3- carboxllico, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, de manera adecuada la sal de bis- (monoetanolamina), en una cantidad suficiente para potenciar el numero de celulas madre en sangre periferica antes 10 de la leucoferesis.
Description detallada de la invencion
Ha de entenderse que tanto la descripcion general anterior como la siguiente descripcion detallada son unicamente a modo de ejemplo y explicativas y no son restrictivas de la invencion reivindicada.
Definiciones
15 A no ser que se proporcionen definiciones especlficas, las nomenclaturas utilizadas en relation con, y los procedimientos y tecnicas de laboratorio de, qulmica analltica, qulmica organica de slntesis y qulmica farmaceutica y medica descritas en el presente documento son las conocidas en la tecnica. Se usan slmbolos qulmicos convencionales de manera intercambiable con los nombres completos representados por tales slmbolos. Por tanto, por ejemplo, se entiende que los terminos “hidrogeno” y “H” tienen un significado identico. Pueden usarse tecnicas 20 convencionales para slntesis qulmica, analisis qulmicos, preparation farmaceutica, formulation y administracion, y tratamiento de pacientes.
El termino “actividad de TPO” se refiere a una actividad biologica que se conoce que resulta, o bien directa o bien indirectamente, de la presencia de TPO. Las actividades de TPO a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, proliferation y/o diferenciacion de celulas progenitoras para producir plaquetas; hematopoyesis; crecimiento y/o 25 desarrollo de celulas de la glia; reparation de celulas nerviosas; y alivio de trombocitopenia.
El termino “trombocitopenia” se refiere a un estado en el que la concentration de plaquetas en la sangre de un paciente esta por debajo de lo que se considera normal para un paciente sano. En determinadas realizaciones, trombocitopenia es un recuento de plaquetas de menos de 450.000, 400.000, 350.000, 300.000, 250.000, 200.000, 150.000, 140.000, 130.000, 120.000, 110.000, 100.000, 75.000 o 50.000 plaquetas por microlitro de sangre.
30 Se entendera que el termino “dosis de carga” tal como se usa en el presente documento significa una dosis unica o regimen de corta duration del compuesto A o del compuesto B que tiene una dosificacion mas alta que la dosis de mantenimiento administrada al sujeto para aumentar rapidamente el nivel de concentracion en sangre del farmaco. De manera adecuada, un regimen de corta duracion para su uso en el presente documento sera de desde 1 hasta 14 dlas; de manera adecuada desde 1 hasta 7 dlas; de manera adecuada desde 1 hasta 3 dlas; de manera 35 adecuada durante tres dlas; de manera adecuada durante dos dlas; de manera adecuada durante un dla. En algunas realizaciones, la “dosis de carga” puede aumentar la concentracion en sangre del farmaco hasta un nivel terapeuticamente eficaz. En algunas realizaciones, la “dosis de carga” puede aumentar la concentracion en sangre del farmaco hasta un nivel terapeuticamente eficaz junto con una dosis de mantenimiento del farmaco. La “dosis de carga” puede administrarse una vez al dla, o mas de una vez al dla (por ejemplo, hasta 4 veces al dla).
40 Se entendera que el termino “dosis alta” tal como se usa en el presente documento significa una pauta posologica diaria del compuesto A o del compuesto B que tiene una dosificacion mas alta que la dosis de mantenimiento administrada al sujeto para aumentar rapidamente el nivel de concentracion en sangre del farmaco cuando el sujeto esta experimentando situaciones trombocitopenicas extremas. Tales situaciones trombocitopenicas extremas pueden ser el resultado de: tratamiento con agentes terapeuticos, tales como agentes quimioterapicos; 45 enfermedades, tales como cancer y estados precancerosos; e insuficiencia organica, tal como insuficiencia hepatica; y son, por ejemplo, cuando el medico a cargo considera que el sujeto corre el riesgo de una hemorragia catastrofica. En algunas realizaciones, la “dosis alta” puede aumentar la concentracion en sangre del farmaco hasta un nivel terapeuticamente eficaz. La “dosis alta” puede administrarse una vez al dla en una formulacion de una dosificacion, o en formulaciones de multiples dosificaciones mas de una vez al dla (por ejemplo, hasta 4 veces al dla). De manera 50 adecuada, tal como se usa en el presente documento, una “dosis alta” para su uso en el presente documento es una cantidad mayor que las cantidades dadas a conocer en la solicitud internacional n.° PCT/US07/074918, que tiene una fecha de presentation internacional del 1 de agosto de 2007; numero de publication internacional WO 2008/136843 y una fecha de publicacion internacional del 13 de noviembre de 2008, en la que la dosis mas alta preparada es un comprimido de 100 mg, y no mayor de aproximadamente 400 mg.
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Se entendera que el termino “dosis de mantenimiento” tal como se usa en el presente documento significa una dosis que se administra en serie (por ejemplo, al menos dos veces), y que se pretende que o bien eleve lentamente los niveles de concentration en sangre del compuesto hasta un nivel terapeuticamente eficaz, o bien mantenga tal nivel terapeuticamente eficaz. La dosis de mantenimiento se administra generalmente una vez al dla y la dosis diaria de la dosis de mantenimiento es menor que la dosis diaria total de la dosis de carga.
A menos que se defina lo contrario, en todos los protocolos de dosificacion descritos en el presente documento, no se necesita que el regimen de compuesto administrado (ya sea un regimen dosis de carga, dosis alta o dosis de mantenimiento) empiece con el inicio del tratamiento y terminar con el final del tratamiento, solo se requiere que el numero de dlas consecutivos en los que se administra el compuesto, o el protocolo de dosificacion indicado, se produzcan en algun momento durante el transcurso del tratamiento.
Por el termino “tratar” y derivados del mismo tal como se usa en el presente documento, quiere decirse terapia terapeutica. En referencia a un estado particular, tratar significa: (1) mejorar o prevenir el estado de una o mas de las manifestaciones biologicas del estado, (2) interferir con (a) uno o mas puntos en la cascada biologica que conduce al o es responsable del estado o (b) una o mas de las manifestaciones biologicas del estado, (3) aliviar uno o mas de los slntomas, efectos o efectos secundarios asociados con el estado o tratamiento del mismo, o (4) ralentizar la progresion del estado o una o mas de las manifestaciones biologicas del estado. Por el mismo tambien se contempla terapia profilactica. El experto en la tecnica apreciara que “prevention” no es un termino absoluto. En medicina, se entiende que “prevencion” se refiere a la administration profilactica de un farmaco para disminuir sustancialmente la probabilidad o intensidad de un estado o una manifestation biologica del mismo, o para retrasar el inicio de tal estado o manifestacion biologica del mismo. La terapia profilactica es apropiada, por ejemplo, cuando se considera que un sujeto esta en alto riesgo de desarrollar trombocitopenia tal como porque el sujeto se expuso a altos niveles de radiation, por ejemplo, exposition a altos niveles de radiation debido a un accidente nuclear.
Tal como se usa en el presente documento, el termino “cantidad eficaz” y derivados del mismo significa la cantidad de un farmaco o agente farmaceutico que provocara la respuesta medica o biologica de un tejido, sistema o ser humano que se esta buscando, por ejemplo, por un investigador o medico. Ademas, el termino “cantidad terapeuticamente eficaz” y derivados del mismo significa cualquier cantidad que, en comparacion con un sujeto correspondiente que no ha recibido tal cantidad, da como resultado tratamiento mejorado, curacion, prevencion o mejora de una enfermedad, trastorno o efecto secundario, o un descenso en la velocidad de avance de una enfermedad o trastorno. El termino tambien incluye dentro de su alcance cantidades eficaces para potenciar una funcion fisiologica normal.
Las sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de la invention se preparan facilmente por los expertos en la tecnica. El compuesto A y el compuesto B se dan a conocer y se reivindican, junto con sales, hidrato, solvatos y esteres farmaceuticamente aceptables de los mismos, como que son utiles como agonistas del receptor de TPO, particularmente para potenciar la production de plaquetas y particularmente en el tratamiento de trombocitopenia, en la solicitud internacional n.° PCT/US01/16863, que tiene una fecha de presentation internacional del 24 de mayo de 2001; numero de publication internacional WO 01/89457 y una fecha de publication internacional del 29 de noviembre de 2001. El compuesto A y el compuesto B pueden preparase tal como se describe en la solicitud internacional n.° PCT/US01/16863. La sal de bis-(monoetanolamina) del compuesto B (que es el compuesto A) se describe en la solicitud internacional n.° PCT/US01/16863, se describe en la solicitud internacional n.° PCT/US03/16255, que tiene una fecha de presentacion internacional del 21 de mayo de 2003; numero de publicacion internacional WO 03/098992 y una fecha de publicacion internacional del 4 de diciembre de 2003.
Cuando se hace referencia a metodos para la administracion, el termino “coadministrar” y derivados del mismo tal como se usa en el presente documento significa o bien administracion simultanea o bien cualquier manera de administracion secuencial separada del compuesto A o del compuesto B, tal como se describe en el presente documento, y un agente o agentes activos adicionales, tal como se describe en el presente documento. Preferiblemente, si la administracion no es simultanea, los compuestos se administran en estrecha proximidad de tiempo uno con respecto al otro. Ademas, no importa si los compuestos se administran en la misma forma de dosificacion, por ejemplo, un compuesto puede administrarse por via topica y otro compuesto puede administrarse por via oral.
Se sabe que TPO tiene diversos efectos, incluyendo efectos antiapoptoticos/de supervivencia en megacariocitos, plaquetas y celulas madre, y efectos proliferativos en celulas madre y celulas megacarioclticas (Kuter D. J. Seminars in Hematology, 2000, 37, 41-9). Estas actividades de TPO aumentan eficazmente el numero de celulas madre y progenitoras de modo que hay efectos sinergicos cuando se usa TPO junto con otras citocinas que inducen diferenciacion.
El compuesto A y el compuesto B de la presente invencion tambien son utiles al actuar sobre celulas para supervivencia y/o proliferacion junto con otros agentes que se sabe que actuan en celulas para supervivencia y/o proliferation. Tales otros agentes, o “principios activos adicionales” tal como se usa en el presente documento cuando se hace referencia a la administracion con el compuesto A o el compuesto B, incluyen, pero no se limitan a:
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G-CSF, GM-CSF, TPO, M-CSF, EPO, Gro-beta, IL-11, SCF, ligando de FLT3, LIF, IL-3, IL-6, IL-1, progenipoyetina, NESP, SD-01, o IL-5 o un derivado biologicamente activo de cualquiera de los agentes mencionados anteriormente, KT6352 (Shiotsu Y. et al., Exp. Hemat. 1998, 26, 1195-1201), uteroferrina (Laurenz JC., et al. Comp. Biochem. & Phys., Part A. Physiology., 1997, 116, 369-77), FK23 (Hasegawa T., et al. Int. J. Immunopharm., 1996, 18 103-112) y otras moleculas identificadas como que tienen propiedades antiapoptoticas, de supervivencia o proliferativas para celulas madre, celulas progenitoras, u otras celulas que expresan receptores de TPO.
Tal como se usa en el presente documento el compuesto A y compuesto B pueden denominarse colectivamente “modulador de TPO” o “moduladores de TPO”.
Tal como se usa a lo largo de la memoria descriptiva y las reivindicaciones, todos los pesos, cantidades, cantidades de dosificacion indicadas y similares, del compuesto A y del compuesto B se indican como cantidad de acido libre o libre de sal. Ademas, se entiende que los compuestos de la invencion se administran generalmente en una composicion farmaceutica. Los metodos de la invencion incluyen especlficamente la administracion del compuesto A y del compuesto B en composiciones farmaceuticas en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones.
Regimenes de tratamiento
En algunas realizaciones, puede administrarse una dosis de carga del modulador de TPO a un sujeto para proporcionar una cantidad terapeutica del compuesto A o del compuesto B en el sujeto mas rapidamente de lo que se producirla con dosis mas pequenas repetidas de dichos compuestos para el tratamiento de trombocitopenia o neutropenia.
Determinados compuestos que modulan la actividad de TPO requieren un periodo de tiempo significativo para lograr un efecto terapeutico. Por consiguiente, la dosis de carga del modulador de TPO puede ser un multiplo de la cantidad del compuesto seleccionado administrado al dla como dosis de mantenimiento de dicho compuesto. Ademas, la dosis de carga puede administrarse en forma de incremento de 1 a 4 veces al dla. Por ejemplo, la dosis de carga total puede ser de dese aproximadamente 2 veces hasta aproximadamente 8 veces la cantidad del compuesto seleccionado administrado al dla como dosis de mantenimiento de dicho compuesto. La dosis de carga del compuesto A o del compuesto B puede administrarse una vez al dla o puede dividirse en partes mas pequenas y administrarse desde 2 hasta aproximadamente 4 veces al dla. De manera adecuada, la dosis de carga puede administrarse en una cantidad que oscila entre aproximadamente 50 mg y aproximadamente 150 mg administrada desde 2 hasta 4 veces al dla durante desde aproximadamente 1 hasta 7 dlas, o en una cantidad que oscila entre aproximadamente 200 mg y aproximadamente 600 mg administrada una vez al dla durante desde aproximadamente 1 hasta 7 dlas.
La cantidad del compuesto A o del compuesto B administrada en una dosis de carga individual puede ser de desde aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 600 mg, desde aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 500 mg, o desde aproximadamente 100 mg hasta aproximadamente 300 mg, en algunas realizaciones la dosis de carga puede administrarse mas de una vez al dla. De manera adecuada, la cantidad del compuesto A o del compuesto B administrada en una dosis de carga individual puede ser de desde aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 600 mg. Por ejemplo, una dosis de carga individual puede ser de 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg o 600 mg del modulador de TPO.
La dosis de mantenimiento del compuesto A, del compuesto B o sales farmaceuticamente aceptables del compuesto B administrada es una cantidad de desde aproximadamente 25 mg hasta aproximadamente 150 mg una vez al dla durante al menos dos dlas, de manera adecuada durante al menos 5 dlas, de manera adecuada durante al menos 7 dlas, de manera adecuada durante al menos 14 dlas.
Algunas realizaciones proporcionan un metodo para aumentar recuentos de plaquetas en sangre en un sujeto que comprende administrar una dosis de carga del compuesto A o del compuesto B seguido por un regimen de dosis de mantenimiento. En algunas realizaciones, los recuentos de plaquetas en sangre pueden aumentar desde aproximadamente el 30% hasta aproximadamente el 40% desde el nivel inicial, desde aproximadamente el 40% hasta aproximadamente el 50% desde el nivel inicial, desde aproximadamente el 50% hasta aproximadamente el 60% desde el nivel inicial, desde aproximadamente el 60% hasta aproximadamente el 80% desde el nivel inicial, desde aproximadamente el 50% hasta aproximadamente el 60% desde el nivel inicial, desde aproximadamente el 60% hasta aproximadamente el 80% desde el nivel inicial, desde aproximadamente el 80% hasta aproximadamente el 100% desde el nivel inicial, o desde aproximadamente el 100% hasta aproximadamente el 150% desde el nivel inicial basandose en la administracion del regimen de dosis de carga. Por ejemplo, los recuentos de plaquetas en sangre pueden aumentar desde aproximadamente el 30% hasta aproximadamente el 150% desde una lectura de los recuentos de plaquetas en sangre en el sujeto antes del tratamiento de un regimen de dosis de carga con el compuesto A o el compuesto B.
Algunas realizaciones proporcionan un metodo para aumentar recuentos de plaquetas en sangre en un sujeto que
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comprende administrar una dosis de carga del compuesto A o del compuesto B seguido por una dosis de mantenimiento del compuesto A o del compuesto B, respectivamente. En algunas realizaciones, la cantidad de dosis de mantenimiento del compuesto A o del compuesto B puede ser de desde aproximadamente 25 mg hasta aproximadamente 75 mg, desde aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 100 mg, o desde aproximadamente 75 mg hasta aproximadamente 150 mg administrada al dla.
En algunas realizaciones, la cantidad de dosis de mantenimiento puede ser de desde aproximadamente 25 mg hasta aproximadamente 150 mg al dla y la cantidad de dosis de carga puede ser de desde aproximadamente 200 mg hasta aproximadamente 600 mg al dla. Por ejemplo, la cantidad de dosis de mantenimiento puede ser de desde aproximadamente 25 mg hasta aproximadamente 100 mg al dla y la cantidad de dosis de carga puede ser de desde aproximadamente 200 mg hasta aproximadamente 500 mg al dla. De manera adecuada, la cantidad de dosis de mantenimiento puede ser de desde aproximadamente 25 mg hasta aproximadamente 75 mg y la cantidad de dosis de carga puede ser de desde aproximadamente 200 mg hasta aproximadamente 400 mg al dla.
Algunas realizaciones proporcionan un metodo para tratar neutropenia en un sujeto que comprende administrar una dosis de carga del compuesto A o del compuesto B seguido por una dosis de mantenimiento del compuesto A, del compuesto B o una sal farmaceuticamente aceptable del compuesto B, respectivamente. En algunas realizaciones, la cantidad de dosis de mantenimiento del compuesto A o del compuesto B puede ser de desde aproximadamente 25 mg hasta aproximadamente 150 mg, desde aproximadamente 25 mg hasta aproximadamente 100 mg, o desde aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 75 mg administrada al dla.
En algunas realizaciones, puede lograrse una concentracion en plasma sangulneo en estado estacionario en el plazo de 24 h tras administracion de una dosis unica de un modulador de TPO. Por ejemplo, puede lograrse la concentracion en plasma sangulneo en estado estacionario mediante la administracion de modulador de TPO en una cantidad que oscila entre aproximadamente 150 mg y aproximadamente 600 mg, entre aproximadamente 200 mg y aproximadamente 500 mg, entre aproximadamente 300 mg y aproximadamente 450 mg, y entre aproximadamente 300 mg y aproximadamente 600 mg.
En algunas realizaciones, puede conseguirse una concentracion en plasma sangulneo en estado estacionario de un modulador de TPO en un sujeto usando una dosis de carga de un modulador de TPO y una dosis de mantenimiento posterior del modulador de TPO. En algunas realizaciones, la cantidad de la dosis de mantenimiento administrada al sujeto al dla puede ser de desde aproximadamente el 10% hasta aproximadamente el 50% de la dosis de carga. De manera adecuada, la cantidad de la dosis de mantenimiento administrada al sujeto al dla puede ser de desde aproximadamente el 20% hasta aproximadamente el 50% de la dosis de carga. De manera adecuada, la cantidad de la dosis de mantenimiento administrada al sujeto al dla puede ser de desde aproximadamente el 25% hasta aproximadamente el 50% de la dosis de carga.
En algunas realizaciones, un regimen de tratamiento que incluye una dosis de carga de un modulador de TPO puede aumentar el recuento de plaquetas en sangre en un sujeto mas rapidamente que un regimen de tratamiento sin una dosis de carga. Por ejemplo, la dosis de carga del modulador de TPO puede administrarse al sujeto en el dla uno del regimen de tratamiento seguido por la administracion de una dosis de mantenimiento durante el resto del regimen de tratamiento. En contraste, un regimen de tratamiento puede tener una dosis de mantenimiento de un modulador de TPO administrada al sujeto en el dla uno y continuada durante el resto del regimen de tratamiento. El regimen de tratamiento con la dosis de carga del modulador de TPO puede aumentar el recuento de plaquetas en sangre mas rapidamente que el regimen de tratamiento sin la dosis de carga. En una realizacion tlpica, la dosis de carga del modulador de TPO puede ser desde aproximadamente 2 veces hasta aproximadamente 6 veces la cantidad del modulador de TPO administrada en la dosis de mantenimiento. Por ejemplo, si la dosis de carga es de 200 mg del modulador de TPO entonces la dosis de mantenimiento puede oscilar entre aproximadamente 25 mg y aproximadamente 100 mg del modulador de TPO, si la dosis de carga es de 300 mg del modulador de TPO entonces la dosis de mantenimiento puede oscilar entre aproximadamente 50 mg y aproximadamente 150 mg del modulador de TPO, si la dosis de carga es de 600 mg del modulador de TPO entonces la dosis de mantenimiento puede oscilar entre aproximadamente 75 mg y aproximadamente 150 mg del modulador de TPO.
En algunas realizaciones, la dosis de carga del modulador de TPO puede administrarse al sujeto desde 1 hasta 4 veces en un periodo de 24 horas, una vez cada 24 horas, desde 1 hasta 4 veces en un periodo de 24 horas durante desde 1 hasta 14 dlas, de manera adecuada desde 1 hasta 7 dlas, seguido por una dosis de mantenimiento una vez al dla durante el transcurso del tratamiento. De manera adecuada el modulador de TPO se administra una vez cada 24 horas en una cantidad que puede variar oscilando entre aproximadamente 25 mg y aproximadamente 600 mg.
El modulador de TPO puede ser un multiplo de la cantidad del compuesto seleccionado administrado al dla como dosis de mantenimiento de dicho compuesto.
En sujetos que experimentan situaciones trombocitopenicas extremas; puede administrarse una dosis alta del compuesto A o del compuesto B para aumentar rapidamente la concentracion en sangre del farmaco hasta un nivel
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terapeuticamente eficaz. Por consiguiente, puede administrarse una dosis alta del compuesto A o del compuesto B durante al menos 35 dlas, de manera adecuada durante al menos 21 dlas, de manera adecuada durante al menos 14 dlas, de manera adecuada durante al menos 10 dlas, de manera adecuada durante al menos 5 dlas, de manera adecuada durante al menos 2 dlas, de manera adecuada durante al menos 1 dla; de manera adecuada durante desde 1 hasta 21 dlas.
De manera adecuada, la cantidad del compuesto A o del compuesto B administrada como dosis alta segun la presente invencion sera una cantidad seleccionada de desde aproximadamente 125 mg hasta aproximadamente 400 mg; de manera adecuada, la cantidad se seleccionara de desde aproximadamente 150 mg hasta aproximadamente 375 mg; de manera adecuada, la cantidad se seleccionara de desde aproximadamente 175 mg hasta aproximadamente 350 mg; de manera adecuada, la cantidad se seleccionara de desde aproximadamente 200 mg hasta aproximadamente 300 mg; de manera adecuada, la cantidad sera de 125 mg; de manera adecuada, la cantidad sera de 150 mg; de manera adecuada, la cantidad sera de 175 mg; de manera adecuada, la cantidad sera de 200 mg; de manera adecuada, la cantidad sera de 225 mg; de manera adecuada, la cantidad sera de 250 mg; de manera adecuada, la cantidad sera de 275 mg; de manera adecuada, la cantidad sera de 300 mg; de manera adecuada, la cantidad sera de 325 mg; de manera adecuada, la cantidad sera de 350 mg; de manera adecuada, la cantidad sera de 375 mg; de manera adecuada, la cantidad sera de 400 mg. Por consiguiente, la cantidad del compuesto A o del compuesto B administrada como parte de una dosis alta de la presente invencion sera una cantidad seleccionada de desde aproximadamente 125 mg hasta aproximadamente 400 mg. Por ejemplo, la cantidad del compuesto A o del compuesto B administrada como parte de una dosis alta segun la presente invencion se selecciona de manera adecuada de 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg y 400 mg. De manera adecuada, la cantidad seleccionada del compuesto A o del compuesto B se administra una vez al dla, en uno o mas comprimidos.
Los expertos en la tecnica pueden determinar facilmente la eficacia de la presente invencion comparando el protocolo de dosificacion reivindicado con un protocolo de mantenimiento, con una cantidad de dosificacion convencional o con un protocolo con placebo, por ejemplo, en un ensayo cllnico. Un ejemplo de tal ensayo se describe en un resumen presentado en un encuentro de la Sociedad Americana de Oncologla Cllnica (ASCO) en junio de 2010 (tales resumenes estaban disponibles publicamente al menos el 26 de mayo de 2010). El resumen se titula: “An open-label, dose-ranging study to assess the safety, efficacy, and pharmacokinetics of eltrombopag in treating thrombocytopenia in patients with advanced sarcomas receiving doxorubicin and ifosfamide” por Chawla et al. cuya divulgacion se incorpora como referencia. Incluir un protocolo de dosis alta o un protocolo de dosis de carga antes de un protocolo de mantenimiento es util, por ejemplo, cuando el sujeto ha experimentado o se espera que experimente un descenso drastico en el nivel o recuento de plaquetas tal como cuando el sujeto se ha expuesto altos niveles de radiacion.
Los compuestos o combinaciones de la presente invencion se administran generalmente como composiciones o preparaciones farmaceuticas facilmente conocidas por los expertos en la tecnica tal como se describe en la solicitud internacional n.° PCT/US07/074918, que tiene una fecha de presentation internacional del 1 de agosto de 2007; numero de publication internacional WO 2008/136843 y una fecha de publication internacional del 13 de noviembre de 2008.
En una realization, la invencion se refiere a una composition farmaceutica que contiene el compuesto A o el compuesto B y un portador farmaceuticamente aceptable, en la que la cantidad de compuesto se selecciona de desde aproximadamente 125 mg hasta aproximadamente 400 mg; de manera adecuada, de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 375 mg; de manera adecuada, de aproximadamente 175 mg a aproximadamente 350 mg; de manera adecuada, de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 300 mg; de manera adecuada, 125 mg; de manera adecuada, 150 mg; de manera adecuada, 175 mg; de manera adecuada, 200 mg; de manera adecuada, 225 mg; de manera adecuada, 250 mg; de manera adecuada, 275 mg; de manera adecuada, 300 mg; de manera adecuada, 325 mg; de manera adecuada, 350 mg; de manera adecuada, 375 mg; de manera adecuada, 400 mg.
Las dosificaciones optimas de los compuestos y combinaciones de la presente invencion que van a administrarse pueden determinarse facilmente por los expertos en la tecnica, y variaran con los compuestos o combination particulares en uso, la concentration de la preparation, el modo de administration, y el avance del estado patologico. Factores adicionales dependientes del paciente particular que se esta tratando daran como resultado la necesidad de ajustar las dosificaciones, incluyendo la edad del paciente, peso, dieta y tiempo de administracion.
El metodo de esta invencion para tratar trombocitopenia en seres humanos comprende la administracion in vivo a un sujeto que lo necesita de una cantidad terapeuticamente eficaz de un modulador de TPO segun un protocolo de dosificacion de la presente invencion.
El metodo de esta invencion para tratar neutropenia en seres humanos comprende la administracion in vivo a un sujeto que lo necesita de una cantidad terapeuticamente eficaz de un modulador de TPO segun un protocolo de dosificacion de la presente invencion.
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El metodo de esta invention para potenciar el numero de celulas madre en sangre periferica obtenidas a partir de un donante comprende la administration in vivo a un sujeto que lo necesita de una cantidad terapeuticamente eficaz de un modulador de TPO segun un protocolo de dosificacion de la presente invencion.
El metodo de esta invencion para potenciar la production de plaquetas en seres humanos comprende la administracion in vivo a un sujeto que lo necesita de una cantidad terapeuticamente eficaz de un modulador de TPO segun un protocolo de dosificacion de la presente invencion.
La invencion tambien proporciona el uso segun un protocolo de dosificacion de la presente invencion de un modulador de TPO en la fabrication de un medicamento para su uso en el tratamiento de trombocitopenia en seres humanos.
La invencion tambien proporciona el uso de un modulador de TPO en la fabricacion de un medicamento para su uso en terapia.
La invencion tambien proporciona una composition farmaceutica para su uso segun un protocolo de dosificacion de la presente invencion en el tratamiento de trombocitopenia que comprende un modulador de TPO y un portador farmaceuticamente aceptable.
La invencion tambien proporciona el uso segun un protocolo de dosificacion de la presente invencion de un
modulador de TPO en la fabricacion de un medicamento para su uso en el tratamiento de trombocitopenia.
La invencion tambien proporciona el uso segun un protocolo de dosificacion de la presente invencion de un
modulador de TPO en la fabricacion de un medicamento o combination para su uso en terapia.
La invencion tambien proporciona una composicion farmaceutica para su uso, segun un protocolo de dosificacion de la presente invencion, en el tratamiento de trombocitopenia que comprende un modulador de TPO y un portador farmaceuticamente aceptable.
Sin mas elaboration, se cree que un experto en la tecnica puede, usando la description anterior, utilizar la presente invencion en todo su alcance. Por tanto, los siguientes ejemplos han de interpretarse como meramente ilustrativos y no como una limitation del alcance de la presente invencion de ninguna manera.
Detalles experimentales
Ejemplo 1- Composicion de capsula
Se produce una forma de dosificacion oral para administrar un compuesto de la presente invencion llenando una capsula de gelatina dura convencional de dos piezas con los componentes en las proporciones mostradas en la tabla I a continuation.
Tabla I
COMPONENTES CANTIDADES
Acido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-
125 mg
2'- hidroxibifenil-3-carboxllico
Manitol
155 mg
Talco
16 mg
Estearato de magnesio
4 mg
Ejemplo 2 - Composicion parenteral inyectable
Se produce una forma inyectable para administrar un compuesto de la presente invencion agitando el 1,5% en peso de bis-(monoetanolamina) del acido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'- hidroxibifenil-3-carboxllico, en propilenglicol al 10% en volumen en agua.
Ejemplo 3 - Composicion de comprimido
Se mezclan y granulan la sacarosa, celulosa microcristalina y un agonista de TPO no peptldico, tal como se muestra en la tabla II a continuacion, en las proporciones mostradas con una disolucion de gelatina al 10%. Se tamizan los granulos en humedo, se secan, se mezclan con el almidon, talco y acido estearico, entonces se tamizan y se comprimen para dar un comprimido.
Tabla II
COMPONENTES CANTIDADES
bis-(monoetanolamina) del acido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5- dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxllico
200 mg
Celulosa microcristalina
200 mg
Sacarosa
40 mg
Almidon
20 mg
Talco
10 mg
Acido estearico
5 mg

Claims (4)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto acido 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetilfenil)-1,5-dihidro-3-metil-5-oxo-4H-pirazol-4-ilideno]hidrazino]-2'-hidroxi- [1,1'-bifenil]-3-carboxllico o sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de trombocitopenia, neutropenia y/o para aumentar la produccion de plaquetas en un ser humano que lo necesita
    5 administrando una dosis de carga del compuesto.
    En el que la dosis de carga del compuesto, sal farmaceuticamente aceptable del mismo, es una cantidad que oscila entre aproximadamente 50 mg y aproximadamente 150 mg administrada de 2 a 4 veces en un dla durante desde 1 hasta 14 dlas, o es una cantidad que oscila entre aproximadamente 200 mg y aproximadamente 600 mg administrada una vez al dla durante desde 1 hasta 14 dlas, va seguida por la administration de una dosis de 10 mantenimiento del compuesto, o sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que la dosis de mantenimiento del compuesto, o sal farmaceuticamente aceptable del mismo, es una cantidad de desde aproximadamente 25 mg hasta aproximadamente 150 mg al dla durante al menos dos dlas adicionales.
  2. 2. Compuesto para su uso segun la revindication 1, en el que el compuesto es bis-(monoetanolamina) del acido 3'- [(2Z)-[1-(3,4-dimetilfenil)-1,5-dihidro-3-metil-5-oxo-4H-pirazol-4-ilideno]hidrazino]-2'-hidroxi-[1, 1 '-bifenil]-3-carboxllico.
    15 3. Compuesto para su uso segun las reivindicaciones 1-2, en el que la dosis de carga para el compuesto es una
    cantidad que oscila entre aproximadamente 200 mg y aproximadamente 600 mg administrada una vez al dla durante desde 1 hasta 7 dlas.
  3. 4. Compuesto para su uso segun las reivindicaciones 1-3, en el que la dosis de mantenimiento del compuesto es una cantidad de aproximadamente 50 mg.
    20 5. Compuesto para su uso segun las reivindicaciones 1-3, en el que la dosis de mantenimiento del compuesto es
    una cantidad de aproximadamente 75 mg.
  4. 6. Compuesto para su uso segun las reivindicaciones 1-3, en el que la dosis de mantenimiento del compuesto es una cantidad de aproximadamente 150 mg.
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