CN105456278A - 一种抑制食欲的活性维生素d类似物 - Google Patents
一种抑制食欲的活性维生素d类似物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105456278A CN105456278A CN201410446943.7A CN201410446943A CN105456278A CN 105456278 A CN105456278 A CN 105456278A CN 201410446943 A CN201410446943 A CN 201410446943A CN 105456278 A CN105456278 A CN 105456278A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- animal
- formula
- described pharmaceutical
- purposes
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了一种抑制食欲的活性维生素D类似物,具体地,本发明提供了一种如下式I所示化合物用于制备抑制动物食欲的药物组合物的用途。本发明的药物组合物具有对使用对象不产生或较少产生副作用,特别是不易引起高钙血症的优点,非常适合用于制备食欲抑制药物或减肥药物。
Description
技术领域
本发明涉及药物化合物领域,具体地,本发明提供了一种抑制食欲的活性维生素D类似物。
背景技术
肥胖越来越成为危害公共健康的一大隐患。如何能够减肥不仅是为了追求身材,更重要的是为以后的健康负责。如今的减肥药原理基本就是两种:一种抑制食欲,另一种是促进排泄。
目前,市场上出售的抑制食欲的药物都直接作用于中枢神经系统,让人即使吃很少的东西也不觉得饿,服用的时候会觉得胃口不好,就算是饿了,也吃不下什么东西。但是常见的抑制食欲药物通常不良反应较明显,会导致一系列副作用,如口干、厌食、失眠、便秘;发热;心率增快、血压升高;气管炎、呼吸困难;腹泻、胃肠炎、胃肠胀气;不安、肢体痉挛、张力增加、思维异常、癫痫发作,间质性肾炎、月经紊乱;因出血时间延长引起的皮肤淤斑;外周性水肿;关节炎;皮肤瘙痒;弱视;肝功检查异常等,严重影响使用对象的健康。
因此,本领域迫切需要发现既能降低食欲,而又不引起不良反应的药物组合物。
发明内容
本发明的目的是提供一种能够降低食欲,且并不引起不良反应的药物组合物。
本发明的第一方面,提供了一种如下式I所示化合物的用途,
其特征在于,用于制备抑制动物食欲的药物组合物。
在另一优选例中,所述的动物是哺乳动物;较佳地,所述的动物选自下组:鼠科动物、犬科动物、人类。
在另一优选例中,所述的药物组合物为口服制剂。
在另一优选例中,所述的药物组合物施用于对象时,不引起施用对象血清游离钙升高。
在另一优选例中,所述的药物组合物施用于对象时,不引起施用对象血清总钙升高。
在另一优选例中,所述的药物组合物施用于对象时,不引起高钙血症。
在另一优选例中,所述的药物组合物为每日给药。
在另一优选例中,停止使用所述的药物组合物3-10天后,对象食量恢复。
在另一优选例中,所述的药物组合物中不含有除CK15之外的其他维生素D类似物。
在另一优选例中,所述的药物组合物为选自下组的制剂:末剂、散剂、片剂、糖衣剂、胶囊剂、颗粒剂、悬浮剂、溶液剂、糖浆剂、滴剂、舌下含片。
在另一优选例中,所述的药物组合物为选自下组的制剂:软胶囊、口服溶液。
在另一优选例中,所述的药物组合物含有治疗有效量的式I化合物、以及选自下组的添加剂:矫味剂、防腐剂、分散剂、着色剂、香料、胶囊壳、助溶剂、崩解剂、润滑剂、助流剂,或其组合。
在另一优选例中,所述药物组合物为单元剂型。
在另一优选例中,所述药物组合物的给药方式为1单元剂型/天。
在另一优选例中,式I化合物的量为50-250μg,较佳地为50-150μg。
在另一优选例中,所述的药物组合物用于控制动物体重。
在另一优选例中,所述的药物组合物用于使动物体重减轻。
本发明的第二方面,提供了一种用于抑制动物食欲的药物组合物,所述的药物组合物中含有有效量的如式I所示化合物:
在另一优选例中,所述的药物组合物为选自下组的制剂:末剂、散剂、片剂、糖衣剂、胶囊剂、颗粒剂、悬浮剂、溶液剂、糖浆剂、滴剂、舌下含片。
在另一优选例中,所述的药物组合物为选自下组的制剂:软胶囊、口服溶液。
在另一优选例中,所述的药物组合物含有治疗有效量的式I化合物、以及选自下组的添加剂:矫味剂、防腐剂、分散剂、着色剂、香料、胶囊壳、助溶剂、崩解剂、润滑剂、助流剂,或其组合。
在另一优选例中,所述药物组合物为单元剂型,且每单元剂型中,式I化合物的量为50-250μg,较佳地为50-150μg。
本发明的第三方面,提供了一种抑制动物食欲的方法,所述方法包括:对抑制对象施用有效量的式I化合物,或如本发明第二方面所述的药物组合物。
本发明的第四方面,提供了一种减轻动物体重的方法,所述方法包括:对对象施用有效量的式I化合物,或如本发明第二方面所述的药物组合物。
应理解,在本发明范围内中,本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合,从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅,在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究,意外地发现,对动物施用极低剂量的CK15即可以导致其摄食量和体重降低,而同时并不对动物产生副作用。且CK15的施用并不会如其他维生素D类似物一样引起动物血清中游离钙升高。基于上述发现,发明人完成了本发明。
术语
本发明中,术语“含有”、“包含”或“包括”表示各种成分可一起应用于本发明的混合物或组合物中。因此,术语“主要由...组成”和“由...组成”包含在术语“含有”中。
本发明中,术语“药学上可接受的”成分是指适用于人和/或动物而无过度不良副反应(如毒性、刺激和变态反应),即有合理的效益/风险比的物质。
本发明中,术语“有效量”指治疗剂治疗、缓解或预防目标疾病或状况的量,或是表现出可检测的治疗或预防效果的量。对于某一对象的精确有效量取决于该对象的体型和健康状况、病症的性质和程度、以及选择给予的治疗剂和/或治疗剂的组合。因此,预先指定准确的有效量是没用的。然而,对于某给定的状况而言,可以用常规实验来确定该有效量,临床医师是能够判断出来的。
CK15及其用途
如本文所用,术语“CK15”和“(1R,3R)-5-((E)-2-((1S,3aS,7aS)-1-((R)-1-((S)-3-羟基-2,3-二甲基丁氧基)乙基)-7a-甲基六氢-1H-茚-4(2H)-亚基)亚乙基)-2-亚甲基环己烷-1,3-二醇)”((1R,3R)-5-((E)-2-((1S,3aS,7aS)-1-((R)-1-((S)-3-hydroxy-2,3-dimethylbutoxy)ethyl)-7a-methylhexahydro-1H-inden-4(2H)-ylidene)ethylidene)-2-methylenecyclohexane-1,3-diol))可互换使用,均指具有如式I所示的结构的化合物:
CK15是一种新的活性维生素D类似物,目前没有任何有关CK15抑制食欲的研究。本发明人发现,不同于其他活性维生素D类似物在降低动物体重同时会导致血钙升高,CK15可以在降低食欲的同时并不带来明显副作用。在大鼠和犬动物实验中,服用很低剂量的CK15就能够引起大鼠和犬摄食量下降、体重降低,同时该剂量下也不会引起动物其他方面的临床表现,尤其不会引起动物血清中游离钙的升高;而且,停止给药后,动物体重恢复到正常水平。
本发明中,用所述的CK15制备抑制动物食欲的药物组合物。所述的动物种类没有特别的限制,在另一优选例中,所述的动物是哺乳动物;较佳地,所述的动物选自下组:鼠科动物、犬科动物、人类。
所述药物组合物的制剂没有特别限制,较佳地为口服制剂。
所述的药物组合物副作用较小,在本发明的优选实施例中,所述的药物组合物施用于对象时,不引起施用对象血液游离钙升高或高钙血症。
在另一优选例中,所述的药物组合物为每日给药。
较佳地,停药后一段时间内,使用对象的食量会回复到使用前水平。在另一优选例中,停止使用所述的药物组合物3-10天后,对象食量恢复。
较佳地,所述的药物组合物为选自下组的制剂:末剂、散剂、片剂、糖衣剂、胶囊剂、颗粒剂、悬浮剂、溶液剂、糖浆剂、滴剂、舌下含片。
在另一优选例中,所述的药物组合物为选自下组的制剂:软胶囊、口服溶液。
在另一优选例中,所述的药物组合物含有治疗有效量的式I化合物、以及选自下组的添加剂:矫味剂、防腐剂、分散剂、着色剂、香料、胶囊壳、助溶剂、崩解剂、润滑剂、助流剂,或其组合。
所述药物组合物中,CK15的剂量没有特别的限制,可以根据剂型、使用对象等因素而改变,一种优选的药物组合物中,所述的药物组合物为单元剂型,且每单元剂型药物组合物中含有式I化合物的量为50-150μg。当然,为避免部分使用个体出现不良反应,单元剂型中,式I化合物的最高含量优选地应低于150μg。
所述的药物组合物还可以用于控制动物体重。在另一优选例中,所述的药物组合物用于使动物体重减轻。
药物组合物
根据本发明可以将治疗有效量的CK15和药学上允许的任意一种辅料制成药物组合物。其制剂可以是药学上的任意一种剂型,包括但不限于片剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、口服液、注射剂、脂质体等。
为实施本发明的方法,CK15可通过口服、肠胃外、吸入式喷雾或通过植入式贮存器给药。“肠胃外”包括皮下、皮内、静脉内、肌肉内、关节内、动脉内、滑膜腔内、胸骨内、鞘内、病灶内及颅内注射或输入技术。
口服可用固体或液体状的剂量单位,如末剂、散剂、片剂、糖衣剂、胶囊剂、颗粒剂、悬浮剂、溶液剂、糖浆剂、滴剂、舌下含片等剂型进行给药。
末剂是将本发明化合物磨成适当的细度而制成。散剂是将本发明化合物磨成适当的细度,然后与同样细度的医药用载体(如载体、甘露糖醇之类可食性碳水化合物等)混合制成。根据需要,也可混入矫味剂、防腐剂、分散剂、着色剂、香料等物质。
胶囊剂是将如上所述制成粉末状的末剂和散剂或入片剂部分所述的颗粒化的物质填充到如明胶胶囊外壳中而制成。也可将润滑剂和助流剂等混合到粉末状物质中,然后在胶囊中进行填充操作。若添加助溶剂和崩解剂等,如聚乙二醇,碳酸钠,可改善胶囊摄取时的药效。
本发明的主要优点包括:
(1)用本发明提供的CK15制备抑制食欲药物,能够有效地引起动物摄食量减少和体重降低,同时,不会出现不良临床表现,尤其是不会像其他的维生素D类似物一样引起游离钙的升高,导致高钙血症的发生。
(2)本发明提供的CK15停药后,动物体重恢复到正常水平,不会产生副作用,因此非常适合用于制备抑制食欲的药物。
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件,或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明,否则百分比和份数按重量计算。
实施例1CK15大鼠给药实验
CK15给药28天降低大鼠摄食量并引起体重降低;停药恢复28天后,摄食量及体重恢复到正常水平。
试验目的:探求CK15是否能够引起大鼠摄食量降低和体重下降
试验方法:雌雄大鼠随机分为四组:对照组、低剂量组(0.5μg/kg)、中剂量组(5μg/kg)、高剂量组(10μg/kg)。每天给药一次,连续给药28天,恢复期28天,并记录每组动物的摄食量和体重,和笼边临床观察。给药结束后,部分动物进行解剖,剩余动物进入恢复期。
试验结果:
(1)动物体重变化情况:如表1所示
表1-1雌性动物体重变化情况(g)
注:n为每组动物只数。与0μg/kg组比较,*P<0.05,**P<0.01。R:recovery,恢复。
从结果可以看出,≥5μg/kgCK15能够明显引起雌性动物体重增长缓慢或降低。5μg/kgCK15恢复一周后体重就恢复到正常水平。10μg/kgCK15停药14天后体重恢复到正常水平。
表1-2雄性动物体重变化情况(g)
注:n为每组动物只数。与0μg/kg组比较,*P<0.05,**P<0.01。
从结果可以看出,10μg/kgCK15能够明显引起雄性动物体重增长缓慢。停药7天后就可以恢复到正常水平。
总之,≥5μg/kgCK15连续给药28天,能够引起雌性动物体重增长缓慢或降低,≥10μg/kgCK15能够引起雄性动物体重增长缓慢或降低。停药一两周后体重恢复至正常水平。
(2)摄食量变化:如表2所示
表2-1雌性动物摄食量变化情况(g)
注:W:周数;RW:恢复期周数;n为动物笼数;与0mg/kg组比较,**P<0.01。
从结果可以看出,10μg/kgCK15能够明显引起雌性动物摄食量降低。停药一周后,摄食量恢复至正常水平。
表2-2雄性动物摄食量变化情况(g)
注:W:周数;RW:恢复期周数;n为动物笼数;与0mg/kg组比较,*P<0.05。
从结果可以看出,10μg/kgCK15在第一周能够明显引起雄性动物摄食量降低。停药一周后,摄食量恢复至正常水平。
(3)给药期间,动物临床症状表现:如表3所示
表3给药期间动物临床表现
注:D:给药天;未列出的动物在试验期间均无出现异常症状。
从结果可以看出,CK15除了高剂量引起体瘦之外,并无其他任何异常症状。
(4)给药期末血清游离钙浓度变化如表4所示
表4给药期末,血清游离钙浓度(mmol/L)
从上述结果可以看出,在给药期末,三个剂量组均未引起血清游离钙浓度的升高。
(5)给药期末,对动物进行解剖。
给药期末对动物进行解剖,大体解剖结果显示,低中高三个剂量并无观察到器官异常。
对比例1帕立骨化醇大鼠给药实验
用同为维生素D类似物的帕立骨化醇对动物进行给药,雌雄大鼠随机分为四组:对照组、低剂量组(2μg/kg)、中剂量组(12μg/kg)、高剂量组(60μg/kg)。由于帕立骨化醇每天给药一次会导致动物不耐受,因此改为每周给药三次,连续给药28天,恢复期28天,并记录每组动物的摄食量和体重,和笼边临床观察。给药结束后,部分动物进行解剖,剩余动物进入恢复期。
结果发现,三个剂量组体重均无明显变化,且高剂量组出现总钙和游离钙升高。
*,P<0.05。
实施例2CK15犬给药实验
试验目的:探求CK15是否能够引起犬摄食量降低和体重下降
试验方法:雌雄犬随机分为四组:对照组、低剂量组(0.5μg/kg)、中剂量组(2.5μg/kg)、高剂量组(5μg/kg)。每天给药一次,连续给药28天,恢复期28天,并记录每组动物的摄食量和体重,和笼边临床观察。给药期结束后,解剖一部分动物,剩余动物进入恢复期。
试验结果:
(1)动物体重变化情况:如表5所示
表5-1雌性动物体重变化情况(kg)
注:n为每组动物只数;*,与0μg/kg组比较,P<0.05;
#:恢复期28天;恢复期动物:n=2;
表5-2雄性动物体重变化情况(kg)
注:n为每组动物只数;*,与0μg/kg组比较,P<0.05;
#:恢复期28天。恢复期动物数:n=2。
给药一周后,中高剂量部分动物就开始出现摄食量降低,为了使得试验继续下去,从第二周开始给予部分动物罐头。即使这样,从结果依然可以看出,中、高剂量组依然可以降低动物体重。停药28天后,动物体重恢复至正常水平。
(2)摄食量变化:如表6所示
表6-1雄性动物摄食量变化情况(g)
注:n为动物数;*,与0μg/kg组比较,P<0.05。
#:恢复期28天。恢复期动物数:n=2。
从结果可以看出,2.5、5μg/kgCK15能够明显引起雄性动物摄食量降低。停药28天后,雄性动物摄食量恢复至正常水平。
表6-2雌性动物摄食量变化情况(g)
注:n为动物数;*,与0μg/kg组比较,P<0.05。
#:恢复期28天。恢复期动物数:n=2。
从结果可以看出,5μg/kgCK15能够明显引起雌性动物摄食量降低。停药28天后,雌性动物摄食量恢复至正常水平。
(3)给药期间,动物临床症状表现:如表7所示
表7给药期间动物临床表现
从结果可以看出,CK15除了中、高剂量引起体瘦之外,并无其他任何异常症状。
(4)给药期末,血清游离钙浓度变化,如表8所示:
表8给药期末,血清游离钙浓度(mmol/L)
从结果可以看出,在给药期末,三个剂量组均未引起血清游离钙浓度的升高。
(5)给药期末,动物解剖结果:
给药期末对动物进行解剖,大体解剖结果显示,低、中、高三个剂量并无观察到器官异常。
对比例2帕立骨化醇犬给药实验
用与实施例2类似的方法,用同为维生素D类似物的帕立骨化醇对动物进行给药,雌雄犬随机分为四组:对照组、低剂量组(0.5μg/kg)、中剂量组(0.8μg/kg)、高剂量组(1.2μg/kg)。其中,由于帕立骨化醇无法大剂量给药,因此各组的给药剂量均较CK15降低。每天给药一次,连续给药28天,恢复期28天,并记录每组动物的摄食量和体重,和笼边临床观察。给药期结束后,解剖一部分动物,剩余动物进入恢复期。
实验结果显示,中剂量:2/3的雄性体重降低11-19%;但平均体重与对照组并无显著差别。1/5的雌性犬体重降低9-11%,与对照组有显著性差别。高剂量:2/3的雌性体重降低9-11%,与对照组有显著性差别。
给药期末血清游离钙浓度变化如下表所示。其中,低、中、高剂量帕立骨化醇给药均导致动物主要血清总钙浓度和主要血清游离钙浓度上升,说明帕立骨化醇给药有导致高钙血症的风险。
表9给药期末,血清总钙浓度(mg/dl)
表10给药期末,血清游离钙浓度(mg/dl)
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考,就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解,在阅读了本发明的上述讲授内容之后,本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改,这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种如下式I所示化合物的用途,
其特征在于,用于制备抑制动物食欲的药物组合物。
2.如权利要求1所述的用途,其特征在于,所述的药物组合物为口服制剂。
3.如权利要求1所述的用途,其特征在于,所述的药物组合物为选自下组的制剂:末剂、散剂、片剂、糖衣剂、胶囊剂、颗粒剂、悬浮剂、溶液剂、糖浆剂、滴剂、舌下含片。
4.如权利要求1所述的用途,其特征在于,所述的药物组合物含有治疗有效量的式I化合物、以及选自下组的添加剂:矫味剂、防腐剂、分散剂、着色剂、香料、胶囊壳、助溶剂、崩解剂、润滑剂、助流剂,或其组合。
5.如权利要求1所述的用途,其特征在于,所述药物组合物为单元剂型。
6.如权利要求5所述的用途,其特征在于,每单元剂型中,式I化合物的量为50-250μg,较佳地为50-150μg。
7.如权利要求1所述的用途,其特征在于,所述的药物组合物用于控制动物体重。
8.一种用于抑制动物食欲的药物组合物,其特征在于,所述的药物组合物中含有有效量的如式I所示化合物:
9.一种抑制动物食欲的方法,其特征在于,所述方法包括:对抑制对象施用有效量的式I化合物,或如权利要求8所述的药物组合物。
10.一种减轻动物体重的方法,其特征在于,所述方法包括:对对象施用有效量的式I化合物,或如权利要求8所述的药物组合物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201410446943.7A CN105456278A (zh) | 2014-09-03 | 2014-09-03 | 一种抑制食欲的活性维生素d类似物 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201410446943.7A CN105456278A (zh) | 2014-09-03 | 2014-09-03 | 一种抑制食欲的活性维生素d类似物 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN105456278A true CN105456278A (zh) | 2016-04-06 |
Family
ID=55594744
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201410446943.7A Pending CN105456278A (zh) | 2014-09-03 | 2014-09-03 | 一种抑制食欲的活性维生素d类似物 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN105456278A (zh) |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102482210A (zh) * | 2009-04-17 | 2012-05-30 | 维达西姆有限公司 | 维生素d受体激动剂及其用途 |
CN108853503A (zh) * | 2017-05-11 | 2018-11-23 | 中国科学院水生生物研究所 | 维生素d受体激动剂用于预防和/或治疗肥胖的用途 |
-
2014
- 2014-09-03 CN CN201410446943.7A patent/CN105456278A/zh active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102482210A (zh) * | 2009-04-17 | 2012-05-30 | 维达西姆有限公司 | 维生素d受体激动剂及其用途 |
CN108853503A (zh) * | 2017-05-11 | 2018-11-23 | 中国科学院水生生物研究所 | 维生素d受体激动剂用于预防和/或治疗肥胖的用途 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2014363599B2 (en) | Orally disintegrating solid dosage unit containing an estetrol component | |
JP2013542195A5 (zh) | ||
JP6294476B2 (ja) | 血球減少を予防又は治療するための薬物の製造におけるアンヒドロイカリチンの使用 | |
JP2007291069A (ja) | 抗酸化剤および/または消炎鎮痛剤組成物 | |
CA2855469A1 (en) | Compositions and methods for nutritional supplementation | |
JP2016534074A5 (zh) | ||
JP2020526485A5 (zh) | ||
JP5296968B2 (ja) | イブプロフェン含有経口用医薬組成物 | |
JPWO2009139468A1 (ja) | コクシジウム症防除剤およびそれを含有する飼料 | |
CN105456278A (zh) | 一种抑制食欲的活性维生素d类似物 | |
JP2015518002A5 (zh) | ||
CN105147696A (zh) | 联合使用盐酸二甲双胍和gdc0941的抗乳腺癌颗粒剂及制备方法 | |
CN1511032A (zh) | 含有抗肿瘤成分的甲苯磺胺及其用法 | |
JP2011157302A (ja) | 深部体温正常化剤および体温正常化組成物 | |
JP5961034B2 (ja) | 安定化方法 | |
ES2605593T3 (es) | Métodos de administración de compuestos agonistas de trombopoyetina | |
CN103222966A (zh) | 一种含有盐酸芬戈莫德的固体药物组合物及其制备方法 | |
JP6100510B2 (ja) | 抗感冒剤 | |
CN109966291A (zh) | 化合物sb216763在制备预防和/或治疗脑血管疾病的药物中的应用及其药物组合物 | |
CN104000815B (zh) | 一种含有4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的药物组合物及其应用 | |
CN104490893B (zh) | 一种治疗失眠的药物组合物 | |
WO2023068297A1 (ja) | リフィーディング症候群を予防又は抑制するために用いられる組成物 | |
CN109381458A (zh) | 甲吡唑及其盐在制备抗癫痫药物中的用途 | |
Mądry et al. | Creatine-new hope in cancer treatment | |
CN105030842A (zh) | Bacteroides intestinalis DSM 17393菌株的应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20160406 |