CN104173337A - 给药血小板生成素激动剂化合物的方法 - Google Patents

给药血小板生成素激动剂化合物的方法 Download PDF

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J.詹金斯
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Abstract

本发明实施方案提供向患者给药高剂量或负荷剂量的TPO调节剂的方法。该实施方案进一步提供治疗患者血小板减少症和/或中性白细胞减少症的方法。此外，该实施方案进一步提供在患者中增加血小板产生和/或增加外周血干细胞数量的方法。

Description

给药血小板生成素激动剂化合物的方法
本申请是申请号为201080033546.7的中国专利申请(国际申请日：2010年05月27日，国际申请号：PCT/US2010/036294，发明名称：给药血小板生成素激动剂化合物的方法)的分案申请。
背景技术
技术领域
本发明涉及调节/活化人血小板生成素受体的化合物。适当地，该方法涉及治疗血小板减少症的方法，其通过给药3'-[(2Z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氢-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亚基]肼基]-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-羧酸或其药学上可接受的盐，适当地双-(单乙醇胺)盐，(下文该双-(单乙醇胺)盐为化合物A；
其为结构I表示的化合物:
且化合物B是指该盐相应的游离化合物或其药学上可接受的盐)。
相关现有技术的说明
血小板生成素(TPO)，也称为c-Mpl配体，mpl配体，巨核细胞生成素，和巨核细胞生长和发育因子，为在血小板的产生中涉及的所述糖蛋白。参见例如，Wendling，F.，等人，Biotherapy10(4):269-77(1998)；Kuter D.J.等人，The Oncologist，1:98-106(1996)；Metcalf，Nature369:519-520(1994)。TPO已被克隆且其氨基酸序列和编码它的cDNA序列已被描述。参见例如，U.S.5,766,581；Kuter，D.J.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，91:11104-11108(1994)；de Sauvage F.V.，等人，Nature，369:533-538(1994)；Lok，S.等人，Nature369:565-568(1994)；Wending，F.等人，Nature，369:571-574(1994)。
在某些情况下，TPO活性由TPO与TPO受体(也称为MPL)结合产生。该TPO受体也被克隆且其氨基酸序列已被描述。参见例如，Vigon等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，89:5640-5644(1992)。
在某些情况下，TPO调节剂可用于治疗多种造血病症，包括，但不限于，血小板减少症。参见例如，Baser等人Blood89:3118-3128(1997)；Fanucchi等人New Engl.J.Med.336:404-409(1997)。例如，进行某些化学治疗，包括但不限于化学治疗和/或放射治疗以治疗癌症，或暴露于高水平放射的患者可具有减少的血小板水平。用TPO激动剂化合物治疗这些患者增加血小板水平。在某些情况下，选择性TPO调节剂刺激神经胶质细胞的产生，其可导致损伤的神经细胞的修复。
通常，患者中血小板计数增加至治疗有益水平发生在治疗方案过程中延长的时间段后。例如，使用维持剂量的TPO调节剂使患者中血小板计数增加至治疗有益水平可发生在治疗一周后。
本发明的化合物的标准给药量通常认为与以下国际申请中公开的量一致：国际申请号PCT/US07/074918，国际申请日为2007年8月1日；国际公开号WO2008/136843且国际公开日为2008年11月13日，其中制备的最高剂量为100mg的片剂。然而，发现PCT/US07/074918描述的量，特别是50mg，75mg和100mg的剂量，在接受卡铂/紫杉醇的患者中不满足靶标血小板改善计数，如Multinational Association of Supportive Cancer Care–Annual Meeting，2007，Baranwal等人在名称为:Efficacy and safety ofeltrombopag，a novel，oral platelet growth factor on platelet counts in patientswith cancer receiving carboplatin/paclitaxel chemotherapy中所提出的。
提供以下新的治疗将会是有用的，该治疗使用3'-[(2Z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氢-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亚基]肼基]-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-羧酸或其药学上可接受的盐提供更有效和/或提高的治疗。
发明内容
本发明一个实施方案提供治疗需要的人血小板减少症的方法，包括给药负荷剂量的化合物3’-[(2Z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氢-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亚基]肼基]-2’-羟基-[1,1’-联苯]-3-羧酸，或其药学上可接受的盐，适当地双-(单乙醇胺)盐,
然后给药维持剂量的该化合物或其药学上可接受的盐，适当地双-(单乙醇胺)盐。
本发明一个实施方案提供治疗需要的人中性白细胞减少症的方法，包括给药负荷剂量的化合物3’-[(2Z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氢-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亚基]肼基]-2’-羟基-[1,1’-联苯]-3-羧酸，或其药学上可接受的盐，适当地双-(单乙醇胺)盐,
然后给药维持剂量的该化合物或其药学上可接受的盐，适当地双-(单乙醇胺)盐。
本发明一个实施方案提供增加需要的人中血小板生成的方法，包括给药负荷剂量的化合物3’-[(2Z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氢-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亚基]肼基]-2’-羟基-[1,1’-联苯]-3-羧酸，或其药学上可接受的盐，适当地双-(单乙醇胺)盐,
然后给药维持剂量的该化合物或其药学上可接受的盐，适当地双-(单乙醇胺)盐。
本发明一个实施方案提供增加获自供体的外周血干细胞的数量的方法，包括向所述供体给药负荷剂量的化合物3’-[(2Z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氢-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亚基]肼基]-2’-羟基-[1,1’-联苯]-3-羧酸，或其药学上可接受的盐，适当地双-(单乙醇胺)盐,
然后给药维持剂量的该化合物或其药学上可接受的盐，适当地双-(单乙醇胺)盐,
该剂量足以在白细胞提取术之前增加外周血干细胞的数量。
本发明一个实施方案提供治疗需要的人血小板减少症的方法，包括给药高剂量的化合物3'-[(2Z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氢-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亚基]肼基]-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-羧酸，或其药学上可接受的盐，适当地双-(单乙醇胺)盐。
本发明一个实施方案提供治疗需要的人中性白细胞减少症的方法，包括给药高剂量的化合物3'-[(2Z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氢-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亚基]肼基]-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-羧酸，或其药学上可接受的盐，适当地双-(单乙醇胺)盐。
本发明一个实施方案提供增加需要的人中血小板生成的方法，包括给药高剂量的化合物3'-[(2Z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氢-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亚基]肼基]-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-羧酸，或其药学上可接受的盐，适当地双-(单乙醇胺)盐。
本发明一个实施方案提供增加获自供体的外周血干细胞的数量的方法，包括向所述供体给药高剂量的化合物3'-[(2Z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氢-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亚基]肼基]-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-羧酸，或其药学上可接受的盐，适当地双-(单乙醇胺)盐,
该剂量足以在白细胞提取术之前增加外周血干细胞的数量。
具体地，本发明涉及以下项：
1.治疗需要的人血小板减少症的方法，包括给药负荷剂量的化合物3’-[(2Z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氢-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亚基]肼基]-2’-羟基-[1,1’-联苯]-3-羧酸或其药学上可接受的盐，
其中所述化合物或其药学上可接受的盐的负荷剂量为约50mg至约150mg，每天给药2至4次，且持续1至14天，或者为约200mg至约600mg，每天给药一次，且持续1至14天，
然后给药该化合物或其药学上可接受的盐的维持剂量，
其中该化合物或其药学上可接受的盐的维持剂量为每天约25mg至约150mg，持续至少另外的两天。
2.根据项1所述的方法，其中该化合物为3'-[(2Z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氢-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亚基]肼基]-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-羧酸双-(单乙醇胺)盐。
3.根据项2所述的方法，其中该化合物的负荷剂量为约200mg至约600mg，每天给药一次，持续1至7天。
4.根据项3所述的方法，其中该化合物的维持剂量为约50mg。
5.根据项3所述的方法，其中该化合物的维持剂量为约75mg。
6.根据项3所述的方法，其中该化合物的维持剂量为约150mg。
7.治疗需要的人的中性白细胞减少症的方法，包括给药负荷剂量的化合物3’-[(2Z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氢-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亚基]肼基]-2’-羟基-[1,1’-联苯]-3-羧酸或其药学上可接受的盐，
其中所述化合物或其药学上可接受的盐的负荷剂量为约50mg至约150mg，每天给药2至4次，且持续1至14天，或者为约200mg至约600mg，每天给药一次，且持续1至14天，
然后给药维持剂量的该化合物或其药学上可接受的盐，
其中该化合物或其药学上可接受的盐的维持剂量为每天约25mg至约150mg，持续至少另外的两天。
8.根据项7所述的方法，其中该化合物为3'-[(2Z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氢-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亚基]肼基]-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-羧酸双-(单乙醇胺)盐。
9.根据项8所述的方法，其中该化合物的负荷剂量为约200mg至约600mg，每天给药一次，持续1至7天。
10.根据项9所述的方法，其中该化合物的维持剂量为约50mg。
11.根据项9所述的方法，其中该化合物的维持剂量为约75mg。
12.根据项9所述的方法，其中该化合物的维持剂量为约150mg。
13.增加需要的人中血小板生成的方法，包括给药负荷剂量的化合物3’-[(2Z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氢-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亚基]肼基]-2’-羟基-[1,1’-联苯]-3-羧酸或其药学上可接受的盐，
其中所述化合物或其药学上可接受的盐的负荷剂量为约50mg至约150mg，每天给药2至4次，且持续1至14天，或者为约200mg至约600mg，每天给药一次，且持续1至14天,
然后给药维持剂量的该化合物或其药学上可接受的盐，
其中该化合物或其药学上可接受的盐的维持剂量为每天约25mg至约150mg，持续至少另外的两天。
14.根据项13所述的方法，其中该化合物为3'-[(2Z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氢-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亚基]肼基]-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-羧酸双-(单乙醇胺)盐。
15.根据项14所述的方法，其中该化合物的负荷剂量为约200mg至约600mg，每天给药一次，持续1至7天。
16.根据项15所述的方法，其中该化合物的维持剂量为约50mg。
17.根据项15所述的方法，其中该化合物的维持剂量为约75mg。
18.根据项15所述的方法，其中该化合物的维持剂量为约150mg。
19.根据项14所述的方法，其中在血小板分离术、献血或血小板捐赠之前增加血小板产生。
20.增加获自供体的外周血干细胞的数量的方法，包括在白细胞提取术之前给药负荷剂量的化合物3’-[(2Z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氢-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亚基]肼基]-2’-羟基-[1,1’-联苯]-3-羧酸或其药学上可接受的盐，
其中所述化合物或其药学上可接受的盐的负荷剂量为约50mg至约150mg，每天给药2至4次，且持续1至14天，或者为约200mg至约600mg，每天给药一次，且持续1至14天，
然后给药维持剂量的该化合物或其药学上可接受的盐，
其中该化合物或其药学上可接受的盐的维持剂量为每天约25mg至约150mg，持续至少另外的两天。
21.根据项20所述的方法，进一步包括共同给药选自以下的造血细胞活动剂:集落刺激因子，细胞因子，趋化因子，白介素或细胞因子受体激动剂，黏附分子拮抗剂或抗体。
22.根据项21所述的方法，其中该活动剂选自G-CSF，GM-CSF，TPO，EPO，Gro-β，IL-8，环磷酰胺，VLA-4抑制剂，SCF，FLT3配体或G-CSF、GM-CSF、TPO、EPO、Gro-β和IL-8的生物活性衍生物。
23.治疗需要的人血小板减少症的方法，包括给药负荷剂量的化合物3’-[(2Z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氢-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亚基]肼基]-2’-羟基-[1,1’-联苯]-3-羧酸或其药学上可接受的盐，
然后给药维持剂量的该化合物或其药学上可接受的盐，
其中该化合物或其药学上可接受的盐的维持剂量为低于该负荷剂量的量且给药至少两天。
24.根据项23所述的方法，其中该化合物为3'-[(2Z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氢-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亚基]肼基]-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-羧酸双-(单乙醇胺)盐。
25.根据项24所述的方法，其中该化合物的负荷剂量为约200mg至约600mg，每天给药一次，持续1至7天。
26.根据项25所述的方法，其中该化合物的维持剂量为约75mg。
27.根据项25所述的方法，其中该化合物的维持剂量为约100mg。
28.根据项25所述的方法，其中该化合物的维持剂量为约150mg。
29.治疗需要的人中性白细胞减少症的方法，包括给药负荷剂量的化合物3’-[(2Z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氢-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亚基]肼基]-2’-羟基-[1,1’-联苯]-3-羧酸或其药学上可接受的盐，
然后给药维持剂量的该化合物或其药学上可接受的盐，
其中该化合物或其药学上可接受的盐的维持剂量为低于该负荷剂量的量且给药至少两天。
30.治疗需要的人血小板减少症的方法，包括给药高剂量的化合物3'-[(2Z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氢-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亚基]肼基]-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-羧酸或其药学上可接受的盐，
其中该化合物或其药学上可接受的盐的高剂量为约125mg至约400mg，每天给药，持续至少21天。
31.根据项30所述的方法，其中该化合物为3'-[(2Z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氢-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亚基]肼基]-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-羧酸双-(单乙醇胺)盐。
32.根据项31所述的方法，其中该化合物的高剂量为约150mg至约300mg，每天给药一次，持续1至21天。
33.根据项31所述的方法，其中该化合物的高剂量为约150mg至约300mg，每天给药一次，持续至少5天。
34.根据项31所述的方法，其中该化合物的高剂量为约150mg至约300mg，每天给药一次，持续至少10天。
35.根据项31所述的方法，其中该化合物的高剂量为约150mg至约300mg，每天给药一次，持续至少14天。
36.根据项31所述的方法，其中该化合物的高剂量为约150mg至约300mg，每天给药一次，持续至少21天。
37.药物组合物，包含约125mg至约400mg的化合物3'-[(2Z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氢-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亚基]肼基]-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-羧酸双-(单乙醇胺)盐和药物载体。
38.药物组合物，包含约125mg至约300mg的化合物3'-[(2Z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氢-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亚基]肼基]-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-羧酸双-(单乙醇胺)盐和药物载体。
发明详细描述
应理解上述一般描述和以下详细描述都仅为示例性和说明性的，并不限制要求保护的本发明。
定义
除非提供具体定义，本文所述的分析化学、合成有机化学、和医药和药物化学相关的名称和实验室方法和技术是本领域已知的。标准化学符号可与这些符号表示的全名互换使用。因此，例如，术语“氢”和“H”应理解具有相同含义。标准技术可用于化学合成，化学分析，药物制备，配制，和递送，和患者治疗。
术语“TPO活性”是指一种生物活性，其已知是由TPO的存在直接或间接产生的。示例性TPO活性包括，但不限于，祖细胞增殖和或分化以产生血小板；血细胞生成；神经胶质细胞的生长和/或发育；神经细胞修复；和血小板减少症的减轻。
术语“血小板减少症”是指患者血液中的血小板浓度低于健康患者的正常值的病症。在某些实施方案中，血小板减少症为血小板计数少于450,000，400,000，350,000，300,000，250,000，200,000，150,000，140,000，130,000，120,000，110,000，100,000，75,000，或50,000血小板/微升血液。
在此使用的术语“负荷剂量”应理解为是指剂量大于向患者给药的维持剂量的化合物A或化合物B的单一剂量或持续时间短的方案，以快速增加药物的血药浓度水平。适当地，本文使用的持续时间短的方案为:1至14天；适当地1至7天；适当地1至3天；适当地3天；适当地两天；适当地1天。在一些实施方案中，该“负荷剂量”可增加药物的血药浓度至治疗有效的水平。在一些实施方案中，该“负荷剂量”可与药物的维持剂量一起增加药物的血药浓度至治疗有效的水平。该“负荷剂量”可每天给药一次，或每天多于一次(例如，每天高达4次)。
在此使用的术语“高剂量”应理解为是指当患者经受极度血小板减少情形时具有剂量大于向患者给药的维持剂量的化合物A或化合物B的每日给药方案，以快速增加药物的血药浓度水平。该极度血小板减少情形可由以下产生:用治疗剂，如化学治疗剂治疗；疾病，如癌症和初癌病症；和器官衰竭，如肝衰竭；且，例如当主治医师认为患者处于巨量出血的危险当中时。在一些实施方案中，该“高剂量”可增加药物的血药浓度至治疗有效的水平。该“高剂量”可以一个剂型每天给药一次，或以多个剂型每天给药多于一次(例如，每天高达4次)。适当地，如本文所述，本文使用的“高剂量”为大于国际申请日为2007年8月1日的国际申请号PCT/US07/074918；国际公开号WO2008/136843且国际公开日为2008年11月13日中公开的量的量，其中制备的最高剂量为100mg片剂，且不大于约400mg。
在此使用的术语“维持剂量”应理解为是指连续给药(例如，至少两次)的剂量，且其用于缓慢增加化合物的血药浓度水平至治疗有效的水平，或用于维持该治疗有效的水平。该维持剂量通常每天给药一次且维持剂量的日剂量低于负荷剂量的总日剂量。
除非另有定义，在本文所述的所有给药方案中，给药的化合物的方案–无论负荷剂量、高剂量或维持剂量方案–不必开始于治疗的开始和终止于治疗的终止，仅需要其中给药化合物的连续的天数，或该指出的给药方案，发生在治疗过程中的某个点。
本文所使用的术语"治疗"及其衍生术语，是指治疗性治疗。关于具体病症，治疗是指:(1)改善或预防该病症的一个或多个生物表现的症状，(2)干扰(a)导致或负责该症状的生物级联中的一个或多个点或(b)该病症的一个或多个生物表现，(3)减轻与该病症或其治疗相关的一个或多个症状、作用或副作用，或(4)减缓该症状的进展或该病症的一个或多个生物表现。预防性治疗因此也是期待的。本领域技术人员将理解"预防"并非绝对的术语。在医学中，"预防"应理解为是指预防性给药药物以基本上减少病症或其生物表现的可能性或严重性，或延迟病症或其生物表现的发生。预防性治疗在以下情况是合适的，例如当认为患者处于发生血小板减少症的高风险时，如因为该患者暴露于高水平的放射，例如由于核事故而暴露于高水平的放射。
本文使用的术语"有效量"及其衍生术语是指将会引起组织、系统或人的生物或医疗响应的药物或药剂的量，该响应正被例如研究者或临床医师寻找。而且，术语“治疗有效量”及其衍生术语是指任何量，其与未接受该量的对应患者相比，导致疾病，病症，或副作用的改进的治疗、治愈、预防、或改善，或减缓疾病或病症发展的速率。该术语还在其范围内包括有效增强正常生理功能的量。
本发明化合物的药学上可接受的盐可由本领域技术人员方便制备。
化合物A和化合物B以及其药学上可接受的盐，水合物，溶剂化物和酯在国际申请号PCT/US01/16863(国际申请日为2001年5月24日)，国际公开号WO01/89457(国际公开日为2001年11月29日)中公开和要求保护，其用作TPO受体的激动剂，特别是用于增强血小板生成和特别是用于治疗血小板减少症，其全部公开内容在此引入作为参考。化合物A和化合物B可根据国际申请号PCT/US01/16863的描述制备。化合物B的双-(单乙醇胺)盐(其为化合物A)描述于国际申请号PCT/US01/16863，国际申请号PCT/US03/16255(其国际申请日为2003年5月21日)，国际公开号WO03/098992(国际公开日为2003年12月4日)中。
当提及给药方法，本文使用的术语"共同给药"及其衍生术语是指同时给药或任何方式的分开顺序给药化合物A或化合物B(如本文所述)和其它活性剂或药物(如本文所述)。优选地，如果给药不是同时，这些化合物以彼此密切接近的时间给药。而且，该化合物是否以相同剂型给药无关紧要，例如一个化合物可局部给药而另一化合物可口服给药。
已知TPO具有多种作用，包括对巨核细胞、血小板和干细胞的抗凋亡/存活作用，和对干细胞和巨核细胞的增殖作用(Kuter D.J.Seminars inHematology，2000，37，41-9)。这些TPO活性有效增加干细胞和祖细胞的数量，从而当TPO与诱导分化的其它细胞因子联合使用时存在协同作用。
本发明的化合物A和化合物B也可与已知对细胞存活和/或增殖有效的其它药物联合以作用于细胞的存活和/或增殖。当涉及与化合物A或化合物B一起给药时，本文使用的这些其它药物，或“其它活性成分”，包括但不限于:G-CSF，GM-CSF，TPO，M-CSF，EPO，Gro-β，IL-11，SCF，FLT3配体，LIF，IL-3，IL-6，IL-1，Progenipoietin，NESP，SD-01，或IL-5或任何上述药物的生物活性衍生物，KT6352(Shiotsu Y.等人，Exp.Hemat.1998，26，1195-1201)，子宫转铁蛋白(Laurenz JC.，等人Comp.Biochem.&Phys.，Part A.Physiology.，1997，116，369-77)，FK23(Hasegawa T.，等人Int.J. Immunopharm.，1996，18103-112)和鉴定为对干细胞、祖细胞、或其它表达TPO受体的细胞具有抗凋亡、存活或增殖特性的其它分子。
本文使用的化合物A和化合物B可统称为“TPO调节剂”。
在整个说明书和权利要求中，使用的化合物A和化合物B的所有重量、数量、指示的剂量等，是指无盐的或游离酸的量。而且，应理解本发明化合物一般以药物组合物给药。在说明书和权利要求中本发明的方法特别包括化合物A和化合物B以药物组合物给药。
治疗方案
在一些实施方案中，可向患者给药负荷剂量的TPO调节剂以相比重复的较少剂量的所述化合物更快地提供给患者化合物A或化合物B的治疗量，以治疗血小板减少症或中性白细胞减少。
调节TPO活性的某些化合物需要显著的时间段以达到治疗效果。因此TPO调节剂的负荷剂量可以是作为所述化合物的维持剂量每天给药的所选化合物的量的几倍。而且，该负荷剂量可以增量形式每天给药1至4次。例如，总负荷剂量可为作为所述化合物的维持剂量每天给药的所选化合物的量的约2倍至约8倍。化合物A或化合物B的负荷剂量可每天给药一次或其可分成较小的部分并每天给药2至约4次。适当地，该负荷剂量可以每天给药2至4次，每次约50mg至约150mg，持续约1至7天，或为每天给药一次，每次约200mg至约600mg，持续约1至7天。
以单独的负荷剂量给药的化合物A或化合物B的量可为约50mg至约600mg，约50mg至约500mg，或约100mg至约300mg，在一些实施方案中该负荷剂量可一天给药多于一次。适当地，以单独的负荷剂量给药的化合物A或化合物B的量可为约50mg至约600mg。例如，单独的负荷剂量可为50mg，75mg，100mg，150mg，200mg，300mg，400mg，500mg或600mg的TPO调节剂。
给药的化合物A、化合物B或化合物B的药学上可接受的盐的维持剂量为约25mg至约150mg，每天一次，持续至少两天，适当地至少5天，适当地至少7天，适当地至少14天。
一些实施方案提供增加患者中血小板计数的方法，包括给药负荷剂量的化合物A或化合物B，然后给药维持剂量的方案。在一些实施方案中，该血小板计数可从基线增加约30％至约40％，从基线增加约40％至约50％，从基线增加约50％至约60％，从基线增加约60％至约80％，从基线增加约50％至约60％，从基线增加约60％至约80％，从基线增加约80％至约100％，或从基线增加约100％至约150％，基于给药负荷剂量的给药方案。例如，该血小板计数可从用化合物A或化合物B治疗的负荷剂量方案之前患者的血小板数的读数增加约30％至约150％。
一些实施方案提供增加患者中血小板计数的方法，包括分别给药化合物A或化合物B的负荷剂量，然后给药化合物A或化合物B的维持剂量。在一些实施方案中，化合物A或化合物B的维持剂量可为每天给药约25mg至约75mg，约50mg至约100mg，或约75mg至约150mg。
在一些实施方案中，维持剂量的量可为约25mg至约150mg/天且负荷剂量的量可为约200mg至约600mg/天。例如，维持剂量的量可为约25mg至约100mg/天且负荷剂量的量可为约200mg至约500mg/天。适当地，维持剂量的量可为约25mg至约75mg且负荷剂量的量可为约200mg至约400mg/天。
一些实施方案提供治疗患者中性白细胞减少症的方法，包括分别给药负荷剂量的化合物A或化合物B，然后给药维持剂量的化合物A、化合物B或化合物B的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，化合物A或化合物B的维持剂量可为每天给药约25mg至约150mg，约25mg至约100mg，或约50mg至约75mg。
在一些实施方案中，稳态血浆浓度可在给药单一剂量的TPO调节剂的24小时内达到。例如，该稳态血浆浓度可通过给药约150mg至约600mg，约200mg至约500mg，约300mg至约450mg，和约300mg至约600mg的TPO调节剂而达到。
在一些实施方案中，TPO调节剂的稳态血浆浓度可通过在患者中使用负荷剂量的TPO调节剂和随后使用维持剂量的TPO调节剂而获得。在一些实施方案中，每天给药患者的维持剂量的量可为负荷剂量的约10％至约50％。适当地，每天给药患者的维持剂量的量可为负荷剂量的约20％至约50％。适当地，每天给药患者的维持剂量的量可为负荷剂量的约25％至约50％。
在一些实施方案中，包括负荷剂量的TPO调节剂的治疗方案比没有负荷剂量的治疗方案可更快地增加患者中的血小板计数。例如，TPO调节剂的负荷剂量可在治疗方案的第一天给药患者，然后在治疗方案的剩余时间给药维持剂量。相反，治疗方案可具有在第一天给药患者维持剂量的TPO调节剂且在治疗方案的整个剩余时间持续。具有负荷剂量的TPO调节剂的治疗方案比没有负荷剂量的治疗方案可更快地增加血小板计数。在典型的实施方案中，负荷剂量的TPO调节剂可为以维持剂量给药的TPO调节剂的量的约2倍至约6倍。例如，如果负荷剂量为200mg TPO调节剂则维持剂量可为约25mg至约100mg TPO调节剂，如果负荷剂量为300mg TPO调节剂则维持剂量可为约50mg至约150mg TPO调节剂，如果负荷剂量为600mgTPO调节剂则维持剂量可为约75mg至约150mg TPO调节剂。
在一些实施方案中，负荷剂量的TPO调节剂可在24小时的期间内向患者给药1至4次，每24小时给药一次，可在24小时的期间内给药1至4次，持续1至14天，适当地1至7天，然后在治疗过程中每天给药维持剂量一次。适当地，该TPO调节剂每24小时给药一次，其量可为约25mg至约600mg。
该TPO调节剂可为作为所述化合物的维持剂量每天给药的所选化合物的量的几倍的量。
在具有极度血小板减少情形的患者中，可给药高剂量的化合物A或化合物B以快速增加药物的血药浓度至治疗有效的水平。因此化合物A或化合物B的高剂量可给药至少35天，适当地至少21天，适当地至少14天，适当地至少10天，适当地至少5天，适当地至少2天，适当地至少1天；适当地1至21天。
适当地，根据本发明以高剂量给药的化合物A或化合物B的量将为选自约125mg至约400mg的量；适当地，该量将选自约150mg至约375mg；适当地，该量将选自约175mg至约350mg；适当地，该量将选自约200mg至约300mg；适当地，该量将为125mg；适当地，该量将为150mg；适当地，该量将为175mg；适当地，该量将为200mg；适当地，该量将为225mg；适当地，该量将为250mg；适当地，该量将为275mg；适当地，该量将为300mg；适当地，该量将为325mg；适当地，该量将为350mg；适当地，该量将为375mg；适当地，该量将为400mg。因此，以本发明的高剂量的部分给药的化合物A或化合物B的量将为选自约125mg至约400mg的量。例如，根据本发明以高剂量的部分给药的化合物A或化合物B的量适当地选自125mg，150mg，175mg，200mg，225mg，250mg，275mg，300mg，325mg，350mg，375mg和400mg。适当地，所选化合物A或化合物B的量一天给药一次，以一个或多个片剂给药。
本领域技术人员可通过在例如临床试验中将要求保护的给药方案与维持方案，与标准给药量，或与安慰剂方案比较容易确定本发明的功效。该试验的一个实例描述于2010年六月的美国临床肿瘤学会(ASCO)会议的文摘中(该文摘至少在2010年5月26日公众可获得)。该文摘名称为:“An open-label，dose-ranging study to assess the safety，efficacy，and pharmacokinetics ofeltrombopag in treating thrombocytopenia in patients with advanced sarcomasreceiving doxorubicin and ifosfamide”，Chawla等人，该公开内容在此引入作为参考。在维持方案之前包括高剂量方案或负荷剂量方案是有用的，例如，当患者已经历或预期将经历显著降低血小板水平或计数时(如当患者已暴露于高水平的放射时)。
本发明的化合物或组合通常以本领域技术人员容易得知的药物组合物或制剂给药，如国际申请号PCT/US07/074918(国际申请日为2007年8月1日)，国际公开号WO2008/136843(国际公开日为2008年11月13日)中描述的，其全部公开内容在此引入作为参考。
在一个实施方案中，本发明涉及包含化合物A或化合物B和药学上可接受的载体的药物组合物，其中化合物的量选自:约125mg至约400mg；适当地，约150mg至约375mg；适当地，约175mg至约350mg；适当地，约200mg至约300mg；适当地，125mg；适当地，150mg；适当地，175mg；适当地，200mg；适当地，225mg；适当地，250mg；适当地，275mg；适当地，300mg；适当地，325mg；适当地，350mg；适当地，375mg；适当地，400mg。
给药的本发明化合物和组合(combination)的最佳剂量可由本领域技术人员方便地确定，且随着使用的具体化合物或组合、制剂强度、给药方式、和疾病状况的进展而改变。取决于治疗的具体患者的其它因素将导致调节剂量的需要，包括患者年龄、体重、饮食、和给药时间。
本发明的治疗人血小板减少症的方法包括根据本发明的给药方案向需要的患者体内给药治疗有效量的TPO调节剂。
本发明的治疗人中性白细胞减少症的方法包括根据本发明的给药方案向需要的患者体内给药治疗有效量的TPO调节剂。
本发明的增加获自供体的外周血干细胞的数量的方法包括根据本发明的给药方案向需要的患者体内给药治疗有效量的TPO调节剂。
本发明的增强人血小板生成的方法包括根据本发明的给药方案向需要的患者体内给药治疗有效量的TPO调节剂。
本发明还提供根据本发明的给药方案TPO调节剂在制备用于治疗人血小板减少症的药物中的用途。
本发明还提供TPO调节剂在制备用于治疗的药物中的用途。
本发明还提供根据本发明的给药方案用于治疗血小板减少症的药物组合物，包含TPO调节剂和药学上可接受的载体。
本发明还提供根据本发明的给药方案TPO调节剂在制备用于治疗血小板减少症的药物中的用途。
本发明还提供根据本发明的给药方案TPO调节剂在制备用于治疗的药物或组合中的用途。
本发明还提供用于根据本发明的给药方案治疗血小板减少症的药物组合物，包含TPO调节剂和药学上可接受的载体。
不用进一步阐述，相信本领域技术人员可通过使用上述说明以其最大的程度利用本发明。因此，以下实施例应解释为仅是说明性的，并不以任何方式限制本发明的范围。
实验详细说明
实施例1-胶囊组合物
给药本发明化合物的口服剂型通过用下表I所示比例的成分填充标准的两部分硬明胶胶囊而制备。
表I
实施例2–可注射的肠胃外组合物
用于给药本发明化合物的注射剂通过以下制备，将1.5重量％的3'-{N'-[1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2'-羟基联苯-3-羧酸双-(单乙醇胺)盐在10体积％的丙二醇的水溶液中搅拌。
实施例3-片剂组合物
将下表II所示的蔗糖、微晶纤维素和非肽TPO激动剂与10％明胶溶液一起以所示比例混合且造粒。将该湿颗粒筛选、干燥、与淀粉、滑石和硬脂酸混合，然后筛选且压制成片剂。
表II
尽管本发明优选实施方案通过上文说明，应理解本发明不限于本文公开的确切说明，所附权利要求范围内的所有修改都要求保护。

Claims (35)

1.负荷剂量的化合物3’-[(2Z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氢-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亚基]肼基]-2’-羟基-[1,1’-联苯]-3-羧酸或其药学上可接受的盐，以及维持剂量的该化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗需要的人血小板减少症的药物中的用途，
其中所述化合物或其药学上可接受的盐的负荷剂量为约50mg至约150mg，每天给药2至4次，且持续1至14天，或者为约200mg至约600mg，每天给药一次，且持续1至14天，
其中该化合物或其药学上可接受的盐的维持剂量为每天约25mg至约150mg，持续至少另外的两天。
2.权利要求1所述的用途，其中该化合物为3'-[(2Z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氢-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亚基]肼基]-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-羧酸双-(单乙醇胺)盐。
3.权利要求2所述的用途，其中该化合物的负荷剂量为约200mg至约600mg，每天给药一次，持续1至7天。
4.权利要求3所述的用途，其中该化合物的维持剂量为约50mg。
5.权利要求3所述的用途，其中该化合物的维持剂量为约75mg。
6.权利要求3所述的用途，其中该化合物的维持剂量为约150mg。
7.负荷剂量的化合物3’-[(2Z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氢-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亚基]肼基]-2’-羟基-[1,1’-联苯]-3-羧酸或其药学上可接受的盐，以及维持剂量的该化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗需要的人的中性白细胞减少症的药物中的用途，
其中所述化合物或其药学上可接受的盐的负荷剂量为约50mg至约150mg，每天给药2至4次，且持续1至14天，或者为约200mg至约600mg，每天给药一次，且持续1至14天，
其中该化合物或其药学上可接受的盐的维持剂量为每天约25mg至约150mg，持续至少另外的两天。
8.权利要求7所述的用途，其中该化合物为3'-[(2Z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氢-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亚基]肼基]-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-羧酸双-(单乙醇胺)盐。
9.权利要求8所述的用途，其中该化合物的负荷剂量为约200mg至约600mg，每天给药一次，持续1至7天。
10.权利要求9所述的用途，其中该化合物的维持剂量为约50mg。
11.权利要求9所述的用途，其中该化合物的维持剂量为约75mg。
12.权利要求9所述的用途，其中该化合物的维持剂量为约150mg。
13.负荷剂量的化合物3’-[(2Z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氢-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亚基]肼基]-2’-羟基-[1,1’-联苯]-3-羧酸或其药学上可接受的盐，以及维持剂量的该化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗增加需要的人中血小板生成的药物中的用途，
其中所述化合物或其药学上可接受的盐的负荷剂量为约50mg至约150mg，每天给药2至4次，且持续1至14天，或者为约200mg至约600mg，每天给药一次，且持续1至14天,
其中该化合物或其药学上可接受的盐的维持剂量为每天约25mg至约150mg，持续至少另外的两天。
14.权利要求13所述的用途，其中该化合物为3'-[(2Z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氢-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亚基]肼基]-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-羧酸双-(单乙醇胺)盐。
15.权利要求14所述的用途，其中该化合物的负荷剂量为约200mg至约600mg，每天给药一次，持续1至7天。
16.权利要求15所述的用途，其中该化合物的维持剂量为约50mg。
17.权利要求15所述的用途，其中该化合物的维持剂量为约75mg。
18.权利要求15所述的用途，其中该化合物的维持剂量为约150mg。
19.权利要求14所述的用途，其中在血小板分离术、献血或血小板捐赠之前增加血小板产生。
20.负荷剂量的化合物3’-[(2Z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氢-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亚基]肼基]-2’-羟基-[1,1’-联苯]-3-羧酸或其药学上可接受的盐，以及维持剂量的该化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在白细胞提取术之前增加获自供体的外周血干细胞的数量的药物中的用途，
其中所述化合物或其药学上可接受的盐的负荷剂量为约50mg至约150mg，每天给药2至4次，且持续1至14天，或者为约200mg至约600mg，每天给药一次，且持续1至14天，
其中该化合物或其药学上可接受的盐的维持剂量为每天约25mg至约150mg，持续至少另外的两天。
21.权利要求20所述的用途，进一步包括共同给药选自以下的造血细胞活动剂:集落刺激因子，细胞因子，趋化因子，白介素或细胞因子受体激动剂，黏附分子拮抗剂或抗体。
22.权利要求21所述的用途，其中该活动剂选自G-CSF，GM-CSF，TPO，EPO，Gro-β，IL-8，环磷酰胺，VLA-4抑制剂，SCF，FLT3配体或G-CSF、GM-CSF、TPO、EPO、Gro-β和IL-8的生物活性衍生物。
23.负荷剂量的化合物3’-[(2Z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氢-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亚基]肼基]-2’-羟基-[1,1’-联苯]-3-羧酸或其药学上可接受的盐，以及维持剂量的该化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗需要的人血小板减少症的药物中的用途，其中该化合物的负荷剂量为约200mg至约600mg，每天给药一次，持续1至7天，其中该化合物或其药学上可接受的盐的维持剂量为低于该负荷剂量的量且给药至少两天。
24.权利要求23所述的用途，其中该化合物为3'-[(2Z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氢-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亚基]肼基]-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-羧酸双-(单乙醇胺)盐。
25.权利要求23所述的用途，其中该化合物的维持剂量为约75mg。
26.权利要求23所述的用途，其中该化合物的维持剂量为约100mg。
27.权利要求23所述的用途，其中该化合物的维持剂量为约150mg。
28.负荷剂量的化合物3’-[(2Z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氢-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亚基]肼基]-2’-羟基-[1,1’-联苯]-3-羧酸或其药学上可接受的盐，以及维持剂量的该化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗需要的人的中性白细胞减少症的药物中的用途，
其中该化合物或其药学上可接受的盐的维持剂量为低于该负荷剂量的量且给药至少两天。
29.高剂量的化合物3'-[(2Z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氢-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亚基]肼基]-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-羧酸或其药学上可接受的盐在制备用于治疗需要的人血小板减少症的药物中的用途，
其中该化合物或其药学上可接受的盐的高剂量为约125mg至约400mg，每天给药，持续至少21天。
30.权利要求29所述的用途，其中该化合物为3'-[(2Z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氢-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亚基]肼基]-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-羧酸双-(单乙醇胺)盐。
31.权利要求30所述的用途，其中该化合物的高剂量为约150mg至约300mg，每天给药一次，持续1至21天。
32.权利要求30所述的用途，其中该化合物的高剂量为约150mg至约300mg，每天给药一次，持续至少5天。
33.权利要求30所述的用途，其中该化合物的高剂量为约150mg至约300mg，每天给药一次，持续至少10天。
34.权利要求30所述的用途，其中该化合物的高剂量为约150mg至约300mg，每天给药一次，持续至少14天。
35.权利要求30所述的用途，其中该化合物的高剂量为约150mg至约300mg，每天给药一次，持续至少21天。
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