CN103877114A - 一种用于胃癌治疗含有卡培他滨的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种抗肿瘤的药物组合物，尤其是用于胃癌治疗的药物组合物，具体的说是一种含有卡培他滨、橄榄苦苷和甘草素的抗肿瘤的药物组合物。三者之间的摩尔比依次为8～25:5～10:3～8。本发明的药物组合物中的三个化合物之间可以产生明显的协同作用，从而达到较好的治疗效果，从而可以降低卡培他滨的治疗用量，降低其的副作用。

Description

一种用于胃癌治疗含有卡培他滨的药物组合物

技术领域

本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种用于胃癌治疗含有卡培他滨的药物组合物。

背景技术

胃癌是一种常见的恶性疾病，是全球范围内致人死亡的主要病因之一，并且给临 床治疗带来很大的困难，由于胃癌起病较隐匿，目前国内临床确诊的胃癌患者大部分均属进展期，早期发现的胃癌病人不到50%。进展期胃癌的医汉效果并不理想，国内资料报道， 进展期胃癌的5年生存率仅15%左右，国外资料也仅有5〜40%。目前在治疗胃癌时常采 用的方法如下：

手术根治：目前胃癌的有效治疗方法仍以根治性外科手术为主，早期胃癌根治 性切除后，5年生存率可达90%以上，但是，目前我国就诊的胃癌患者中大多数属中晚 期，细胞转移使得50%患者无法进行手术切除，对于这样的患者，术后5年生存率也只有 20% -30%。

静脉滴注化疗：应用小剂量持续滴注5-氟尿嘧啶治疗胃癌，取得了较好的疗效并 引起了广泛关注。用5-氟尿嘧啶持续滴注240小时治疗了 35例胃癌，持续滴注组有效率 为51. 4%，而常规静脉滴注组有效率仅为25. 0%。但是，持续静脉滴注与常规静脉滴注相 比，对消化道粘膜损害较大。

介入治疗：对于可根治切除的进展期胃癌患者，外科术前、术后可以实施动脉介入 化疗；对不能根治切除的进展期胃癌患者，也可选择相应的介入治疗。由于是局部用药，全 身药物浓度罗静脉化疗明显减低，呕吐发生率很低。灌注栓塞后瘤体缺血使微循环形成障 碍，随着时间的延长，化疗药物的毒性作用使瘤细胞坏死。

全身化疗：化疗药物不可避免随血液流动进入其它器官和组织，不仅造成药物的 浪费，也对其它组织器官造成一定危害。此外，由于化疗药物是通过静脉给药，药物对全身 各器官都会产生一定的作用，毒性较大。

卡培他滨是罗氏公司开发的一个氟嘧啶脱氧核苷氨基甲酸酯口服抗肿瘤药，其本身无细胞毒性，口服后能够迅速从胃肠道完整地吸收，在体内酶的作用下，经过三步激活机制，最终在胸苷磷酸化酶(TP)的作用下转化为细胞毒性药物5-FU，由于TP在肿瘤组织的含量明显高于正常组织，从而使卡培他滨在肿瘤组织中转化为高浓度的5-FU，最大限度地降低了 5-FU对人体正常细胞的损害。卡培他滨主要用于不能手术的晚期或者转移性胃癌的一线治疗、结直肠癌一线化疗、结肠癌Dukes' C期的辅助化疗、转移性乳腺癌的单药化疗和与多西紫杉醇联合用于治疗含蒽环类药物化疗失败的转移性乳腺癌。

卡培他滨疗效确切、毒副反应少、耐受性好、口服方便，故乐于为广大患者所接受。近年来，随着卡培他滨临床研究和实践越来越多，大有取代5-Fu的趋势，其可作为5-Fu+亚叶酸钙的选择性替代药物，可与现有主要药物联合应用，其疗效与现有治疗方案相当。尽管卡培他滨疗效显著，但其具有类似5-FU的不良反映，可引发为恶心、呕吐、腹泻、胃肠激惹、肠胃出血和骨髓抑制等。卡培他滨的结构式为：

橄榄苦苷(oleuropein)，来源于油橄榄树（英文名：Olive, 拉丁文名：Olea europaea L）的叶子。其是一种活性成份，具有强力的抗细菌和抗病毒特性、还有极强的抗氧化能力。具体结构式如下：

甘草素为甘草中的两个重要黄酮类化合物，其具有明显的抗氧化作用，可预防肿瘤发生，治疗胃溃疡、肝损害，在抗炎和抗变态反应等方面也有明显的药理作用。其结构式如下：

发明内容

针对上述现有技木，本发明的目的是提供一种抗肿瘤的药物组合物，尤其是用于胃癌治疗，具体的说是一种含有卡培他滨、橄榄苦苷和甘草素的抗肿瘤的药物组合物。

为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：

一种用于胃癌的抗肿瘤的药物组合物，其由卡培他滨、橄榄苦苷和甘草素组成，三者之间的摩尔比依次为8～25:5～10:3～8。

在本发明进一步地实施方案中，卡培他滨、橄榄苦苷和甘草素摩尔比优选为10～20:6～9:4～6。卡培他滨、橄榄苦苷和甘草素摩尔比更优选为15:7:5。

本发明的另一个目的是上述药物组合物在制备治疗癌症中的应用，所述癌症优选为胃癌。

对可用于给药本发明的药物组合物以治疗哺乳动物（包括人类）的恶性肿瘤的单位剂型没有限制，所述单位剂型可以根据治疗目的适当地选择。具体的例子是注射剂、栓剂、眼用溶液、膏剂、气雾剂等非肠道形式；片剂、包衣片剂、粉末剂、颗粒剂、胶囊、液体剂、丸剂、悬浮剂、乳剂等口服形式，更优选的给药形式为片剂或胶囊。可以根据本领域通常已知的方法将抗肿瘤效果增强剂制备为所述的剂型。

本发明的药物组合物中的三个化合物之间可以产生明显的协同作用，从而达到较好的治疗效果，从而可以降低卡培他滨的治疗用量，从而降低其的副作用。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进ー步的解释。应当理解的是，以下实施例仅用于解释本发明，而不是限制本发明的保护范围。

实施例 1-3 药物组合物的制备

摩尔比	实施例 1	实施例 2	实施例 3
				卡培他滨	10	20	15
橄榄苦苷	6	9	7
				甘草素	4	6	5

按表中摩尔比将上述三种化合物混匀即得本发明的药物组合物。

实施例 4

将人胃癌细胞BGC-823于体积分数10%灭活胎牛血清的RPMI1640培养液中（青霉素100U/ml，链霉素100mg/L)，在37℃、5% CO₂、饱和湿度条件下培养。收集对数生长期细胞，用0.4%台盼蓝染色、检测细胞活力高于95%，调整成浓度为1.0×10⁷ml的细胞悬液。无菌条件下将细胞悬液以0. 2ml/只接种于裸鼠右腋皮下，继续饲养2周，建立荷瘤裸鼠模型。

分别饲喂给予动物饮用水、饲喂给予口服药物。各组动物各15只，每天给药1次，连续给药7天，于末次给药后，脱颈椎处死动物，剖取瘤体组织，电子天平称重瘤块，按下列公式计算抑瘤率：抑瘤率=（动物饮用水组平均瘤重-实验组平均瘤重）/模型组平均瘤重× 100%。

具体结果如下：

剂量（μm /kg）	抑瘤率（%）	死亡个数
			卡培他滨（100μm）	15.8±2.9	3
卡培他滨（150μm）	18.5±1.8	4
			卡培他滨（200μm）	29.8±2.6	3
橄榄苦苷（60μm）	1.3±0.3	5
			橄榄苦苷（70μm）	2.1±0.5	4
橄榄苦苷（90μm）	1.9±0.8	5
			甘草素（40μm）	3.5±2.2	3
甘草素（50μm）	5.3±2.5	4
			甘草素（60μm）	7.6±2.2	4
实施例1	69.8±3.5	0
			实施例2	76.7±2.9	1
实施例3	87.2±3.3	0

实施例 5

将人胃癌细胞SGC-7901于体积分数10%灭活胎牛血清的RPMI1640培养液中（青霉素100U/ml，链霉素100mg/L)，在37℃、5% CO₂、饱和湿度条件下培养。收集对数生长期细胞，用0.4%台盼蓝染色、检测细胞活力高于95%，调整成浓度为1.0×10⁷ml的细胞悬液。无菌条件下将细胞悬液以0. 2ml/只接种于裸鼠右腋皮下，继续饲养2周，建立荷瘤裸鼠模型。

分别饲喂给予动物饮用水、饲喂给予口服药物。各组动物各15只，每天给药1次，连续给药7天，于末次给药后，脱颈椎处死动物，剖取瘤体组织，电子天平称重瘤块，按下列公式计算抑瘤率：抑瘤率=（动物饮用水组平均瘤重-实验组平均瘤重）/模型组平均瘤重× 100%。

具体结果如下：

剂量（μm /kg）	抑瘤率（%）	死亡个数
			卡培他滨（100μm）	17.5±3.2	4
卡培他滨（150μm）	23.6±2.8	3
			卡培他滨（200μm）	31.4±3.3	5
橄榄苦苷（60μm）	2.1±0.5	6
			橄榄苦苷（70μm）	1.9±0.6	7
橄榄苦苷（90μm）	3.2±0.6	6
			甘草素（40μm）	5.8±1.1	4
甘草素（50μm）	8.5±2.1	5
			甘草素（60μm）	11.3±2.3	6
实施例1	71.5±5.2	1
			实施例2	79.3±4.8	1
实施例3	88.5±4.5	0

上述结果表明，本发明药物组合物中的卡培他滨、橄榄苦苷和甘草素按照实施例1-3中的摩尔比组合能够产生明显的协同作用，从而达到较好的治疗效果，同时降低了卡培他滨的毒副作用。

本发明内容仅仅举例说明了要求保护的一些具体实施方案，其中一个或更多个技术方案中所记载的技术特征可以与任意的一个或多个技术方案相组合，这些经组合而得到的技术方案也在本申请保护范围内，就像这些经组合而得到的技术方案已经在本发明公开内容中具体记载一样。

Claims (6)

1.一种用于胃癌的抗肿瘤的药物组合物，其特征在于，其由卡培他滨、橄榄苦苷和甘草素组成。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述卡培他滨、橄榄苦苷和甘草素的摩尔比为8～25:5～10:3～8。

3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述卡培他滨、橄榄苦苷和甘草素的摩尔比优选为10～20:6～9:4～6。

4.根据权利要求1-3所述的药物组合物，其特征在于，所述卡培他滨、橄榄苦苷和甘草素的摩尔比优选为15:7:5。

5.权利要求1所述的药物组合物在制备治疗癌症中的应用。

6.根据权利要求5所述的药物组合物的应用，其特征在于，所述癌症优选为胃癌。