CN103908464B - 一种用于胃癌治疗的含有卡培他滨的复方制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于治疗胃癌的抗肿瘤药物制剂，其由药物组合物及药学上可接受的辅料组成，所述药物组合物由卡培他滨、橄榄苦苷和甘草素组成。所述辅料优选乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁等。进一步地，所述药物制剂由以下重量份组分组成：300～500重量份的药物组合物、20～30重量份的乳糖、80～100重量份的微晶纤维素、20～30重量份的交联羧甲基纤维素钠、3重量份的硬脂酸镁。
Description
技术领域
本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种用于胃癌治疗含有卡培他滨的复方制剂。
背景技术
胃癌是一种常见的恶性疾病，是全球范围内致人死亡的主要病因之一，并且给临床治疗带来很大的困难，由于胃癌起病较隐匿，目前国内临床确诊的胃癌患者大部分均属进展期，早期发现的胃癌病人不到50％。进展期胃癌的医汉效果并不理想，国内资料报道，进展期胃癌的5年生存率仅15％左右，国外资料也仅有。目前在治疗胃癌时常采用的方法如下：
手术根治：目前胃癌的有效治疗方法仍以根治性外科手术为主，早期胃癌根治性切除后，5年生存率可达90％以上，但是，目前我国就诊的胃癌患者中大多数属中晚期，细胞转移使得50％患者无法进行手术切除，对于这样的患者，术后5年生存率也只有20％-30％。
静脉滴注化疗：应用小剂量持续滴注5-氟尿嘧啶治疗胃癌，取得了较好的疗效并引起了广泛关注。用5-氟尿嘧啶持续滴注240小时治疗了35例胃癌，持续滴注组有效率为51.4％，而常规静脉滴注组有效率仅为25.0％。但是，持续静脉滴注与常规静脉滴注相比，对消化道粘膜损害较大。
介入治疗：对于可根治切除的进展期胃癌患者，外科术前、术后可以实施动脉介入化疗；对不能根治切除的进展期胃癌患者，也可选择相应的介入治疗。由于是局部用药，全身药物浓度罗静脉化疗明显减低，呕吐发生率很低。灌注栓塞后瘤体缺血使微循环形成障碍，随着时间的延长，化疗药物的毒性作用使瘤细胞坏死。
全身化疗：化疗药物不可避免随血液流动进入其它器官和组织，不仅造成药物的浪费，也对其它组织器官造成一定危害。此外，由于化疗药物是通过静脉给药，药物对全身各器官都会产生一定的作用，毒性较大。
卡培他滨是罗氏公司开发的一个氟嘧啶脱氧核苷氨基甲酸酯口服抗肿瘤药，其本身无细胞毒性，口服后能够迅速从胃肠道完整地吸收，在体内酶的作用下，经过三步激活机制，最终在胸苷磷酸化酶(TP)的作用下转化为细胞毒性药物5-FU，由于TP在肿瘤组织的含量明显高于正常组织，从而使卡培他滨在肿瘤组织中转化为高浓度的5-FU，最大限度地降低了5-FU对人体正常细胞的损害。卡培他滨主要用于不能手术的晚期或者转移性胃癌的一线治疗、结直肠癌一线化疗、结肠癌Dukes′C期的辅助化疗、转移性乳腺癌的单药化疗和与多西紫杉醇联合用于治疗含蒽环类药物化疗失败的转移性乳腺癌。
卡培他滨疗效确切、毒副反应少、耐受性好、口服方便，故乐于为广大患者所接受。近年来，随着卡培他滨临床研究和实践越来越多，大有取代5-Fu的趋势，其可作为5-Fu+亚叶酸钙的选择性替代药物，可与现有主要药物联合应用，其疗效与现有治疗方案相当。尽管卡培他滨疗效显著，但其具有类似5-FU的不良反映，可引发为恶心、呕吐、腹泻、胃肠激惹、肠胃出血和骨髓抑制等。卡培他滨的结构式为：
橄榄苦苷(oleuropein)，来源于油橄榄树(英文名：Olive，拉丁文名：OleaeuropaeaL)的叶子。其是一种活性成份，具有强力的抗细菌和抗病毒特性、还有极强的抗氧化能力。具体结构式如下：
甘草素为甘草中的重要黄酮类化合物，其具有明显的抗氧化作用，可预防肿瘤发生，治疗胃溃疡、肝损害，在抗炎和抗变态反应等方面也有明显的药理作用。其结构式如下：
发明内容
本发明提供一种用于胃癌治疗含有卡培他滨的复方制剂，同时提供一种质量可控，并确保产品稳定性的制备方法。
为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：
一种用于胃癌的抗肿瘤的药物制剂，其由药物组合物及药学上可接受的辅料组成，所述药物组合物由卡培他滨、橄榄苦苷和甘草素组成。
在本发明进一步地实施方案中，所述药物制剂为口服制剂，更优选为片剂。所述辅料选自淀粉、预胶化淀粉、淀粉浆、β-环糊精、卡波姆、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、聚乙二醇(PEG)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、甘露醇、十二烷基硫酸钠、交联羧甲基纤维素钠、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、阿斯巴甜、甜橙香精、碳酸氢钠、碳酸钠、肠溶包衣粉中的一种或几种。
在本发明更进一步地实施方案中，所述辅料优选由乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁组成。进一步地，所述药物制剂由以下重量份组分组成：300～500重量份的药物组合物、20～30重量份的乳糖、80～100重量份的微晶纤维素、20～30重量份的交联羧甲基纤维素钠、3重量份的硬脂酸镁，所述重量份优选为400重量份的药物组合物、25重量份的乳糖、90重量份的微晶纤维素、25重量份的交联羧甲基纤维素钠、3重量份的硬脂酸镁。
在本发明更进一步地实施方案中，所述药物组合物中的卡培他滨、橄榄苦苷和甘草素摩尔比为10～20∶6～9∶4～6。卡培他滨、橄榄苦苷和甘草素摩尔比优选为15∶7∶5。
本发明的另一个目的是上述药物制剂在制备治疗癌症中的应用，所述癌症优选为胃癌。
本发明的另一个目的是提供一种制备所述药物制剂的方法，具体步骤如下：
(1)称取药物组合物、乳糖、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠混合；
(2)将混合好的物料置湿法制粒机中，搅拌3～5min,搅拌完成后向物料中加入10％乙醇水溶液制湿颗粒，加浆完成后，开启剪切刀，搅拌剪切，使用整粒机湿法整粒；
(3)干燥：将湿颗粒放入干燥设备中，进风温度不高于80℃，控制水分小于2％；
(4)整粒：使用整粒机干法整粒；
(5)总混：向整粒完毕的颗粒中加入硬脂酸镁，混合；压片即得。
本发明制备的药物制剂具有以下优点：
(1)本发明的药物组合物中的三个化合物之间可以产生明显的协同作用，从而达到较好的治疗效果，从而可以降低卡培他滨的治疗用量，从而降低其的副作用。
(2)本发明处方中不需要对原料进行超微粉碎处理，提高了原料的收率，减少了生产工序，且处方中辅料用量较少，从而降低了生产成本。
(3)采用本发明配方和工艺所制得的片剂，质量合格，药效稳定，能够顺利实现规模化生产；
(4)采用湿法制粒压片工艺，可以使颗粒具有良好的压缩成形性，且粒度均匀、流动性好，耐磨性较强，制备工艺的可行性较好。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的解释。应当理解的是，以下实施例仅用于解释本发明，而不是限制本发明的保护范围。
实施例1-3
药物组合物中的三种化合物的摩尔比，及相关辅料的重量比(以单片计)参见下表：
制备工艺：
(1)称取药物组合物、乳糖、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠混合；
(2)将混合好的物料置湿法制粒机中，搅拌3～5min,搅拌完成后向物料中加入10％乙醇水溶液制湿颗粒，加浆完成后，开启剪切刀，搅拌剪切，使用整粒机湿法整粒；
(3)干燥：将湿颗粒放入干燥设备中，进风温度不高于80℃，控制水分小于2％；
(4)整粒：使用整粒机干法整粒；
(5)总混：向整粒完毕的颗粒中加入硬脂酸镁，混合；压片即得。
实施例4本发明的药物组合物的试验研究
将人胃癌细胞BGC-823于体积分数10％灭活胎牛血清的RPMI1640培养液中(青霉素100U/ml，链霉素100mg/L)，在37℃、5％CO2、饱和湿度条件下培养。收集对数生长期细胞，用0.4％台盼蓝染色、检测细胞活力高于95％，调整成浓度为1.0×107ml的细胞悬液。无菌条件下将细胞悬液以0.2ml/只接种于裸鼠右腋皮下，继续饲养2周，建立荷瘤裸鼠模型。
分别饲喂给予动物饮用水、饲喂给予口服药物。各组动物各15只，每天给药1次，连续给药7天，于末次给药后，脱颈椎处死动物，剖取瘤体组织，电子天平称重瘤块，按下列公式计算抑瘤率：抑瘤率＝(动物饮用水组平均瘤重-实验组平均瘤重)/模型组平均瘤重×100％。
具体结果如下：
实施例5本发明的药物组合物的试验研究
将人胃癌细胞SGC-7901于体积分数10％灭活胎牛血清的RPMI1640培养液中(青霉素100U/ml，链霉素100mg/L)，在37℃、5％CO2、饱和湿度条件下培养。收集对数生长期细胞，用0.4％台盼蓝染色、检测细胞活力高于95％，调整成浓度为1.0×107ml的细胞悬液。无菌条件下将细胞悬液以0.2ml/只接种于裸鼠右腋皮下，继续饲养2周，建立荷瘤裸鼠模型。
分别饲喂给予动物饮用水、饲喂给予口服药物。各组动物各15只，每天给药1次，连续给药7天，于末次给药后，脱颈椎处死动物，剖取瘤体组织，电子天平称重瘤块，按下列公式计算抑瘤率：抑瘤率＝(动物饮用水组平均瘤重-实验组平均瘤重)/模型组平均瘤重×100％。
具体结果如下：
实施例6稳定性研究
分别取本发明实施例1-3制备的卡培他滨片剂进行影响因素考察，并检测片剂的有关物质变化。放置条件：高温60℃、高湿(RH75％±5％)和光照(45001x±5001x)，采用HPLC测定片剂中的药物组分含量变化。
具体结果如下：
卡培他滨的含量变化
橄榄苦苷的含量变化
甘草素的含量变化
本发明内容仅仅举例说明了要求保护的一些具体实施方案，其中一个或更多个技术方案中所记载的技术特征可以与任意的一个或多个技术方案相组合，这些经组合而得到的技术方案也在本申请保护范围内，就像这些经组合而得到的技术方案已经在本发明公开内容中具体记载一样。
Claims (1)
1.一种用于胃癌的抗肿瘤的药物制剂，其特征在于，其由药物组合物及药学上可接受的辅料组成，所述药物组合物由卡培他滨、橄榄苦苷和甘草素组成，
其中，所述药物制剂为片剂；所述药物制剂由以下重量份组分组成：400重量份的药物组合物、25重量份的乳糖、90重量份的微晶纤维素、25重量份的交联羧甲基纤维素钠、3重量份的硬脂酸镁；所述药物组合物中的卡培他滨、橄榄苦苷和甘草素摩尔比为15:7:5。
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