CN109350620A - 一种治疗卵巢癌的药物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于抗肿瘤药物领域，特别涉及一种治疗卵巢癌的药物及其用途。该药物由环磷酰胺和一种提高卵巢癌细胞对环磷酰胺敏感性的增敏药物制成。所述提高卵巢癌细胞对环磷酰胺敏感性的增敏药物为取代的环己‑1‑烯衍生物。所述治疗卵巢癌的药物中环磷酰胺和与增敏药物的重量份比为：环磷酰胺10～12重量份、增敏药物1重量份。所述治疗卵巢癌的药物为口服片剂，其药用辅料包括微晶纤维素、预胶化淀粉、聚乙二醇6000、滑石粉和纯化水。上述治疗卵巢癌的药物对卵巢癌具有抑制作用，且有利于降低环磷酰胺用量，从而降低其不良反应。
Description
技术领域
本发明属于抗肿瘤药物领域，具体涉及一种治疗卵巢癌的药物及其用途。
背景技术
卵巢癌是女性常见的恶性肿瘤，其死亡率居女性肿瘤所致死亡率之首。由于卵巢癌早期缺乏明显的外显症状，病情隐匿，极易导致漏诊。大多数卵巢癌患者确诊时已出现转移，单纯的手术治疗难以彻底清除瘤灶，因此极易发生术后复发。超过70%的患者确诊时已属晚期， 约70% 的患者在术后两年内复发。
药物治疗是卵巢癌手术治疗的辅助手段，最初的治疗药物主要应用烷化剂类药物，包括环磷酰胺。随着新药研发的不断发展，铂类、吉西他滨、多西他滨、依托泊苷、紫杉醇等也逐渐被用于卵巢癌的治疗。但临床实践证明，单一化疗药物对卵巢癌的疗效不理想，因此联合给药方案成为临床卵巢癌的主要治疗方案。如环磷酰胺、顺铂联合用药以及紫杉醇与顺铂联合用药等等。目前在研的抗卵巢癌药物主要以靶向小分子药物为主。
但是化疗药物的使用中，卵巢癌往往容易出现耐药现象，使得肿瘤细胞对化疗药物失去敏感性，药物疗效降低。导致肿瘤细胞耐药的原因较多，其主要原因可能包括如下几类：
首先，肿瘤细胞往往存在内吞和外排两个相反的过程，肿瘤细胞能够通过外排途径降低细胞内药物浓度，从而降低对化疗药物的敏感性；其次肿瘤细胞本身能够通过对化疗药物的代谢，使化疗药物减低细胞毒性；再次，肿瘤细胞存在DNA损伤修复机制，从而对抗对化疗药物导致的DNA损伤；另外，自噬也是肿瘤细胞耐药的原因之一，在暴露于化疗药物时，肿瘤细胞能够通过自噬分解药物分子。因此，抑制肿瘤细胞自噬，是降低肿瘤细胞耐药的途径之一。
丁基苯酞及其衍生物是一类常见的化合物，典型的3-正丁基苯酞。3-正丁基苯酞最初用于治疗缺血性脑卒中。研究发现，丁基苯酞及其衍生物包括3-正丁基苯酞、新蛇床内酯、洋川芎内酯A、(Z)-藳本内酯等对肺癌H460细胞、肝癌SMMC7721细胞、胃癌BGC823细胞具有抑制作用（Hu Y, Bi X, Zhao P, Zheng H, Huang X. Cytotoxic Activities, SARand Anti-Invasion Effects of Butylphthalide Derivatives on HumanHepatocellular Carcinoma SMMC7721 Cells. Molecules. 2015;20(11):20312-20319.）。癌症往往伴随高凝血状态，而高凝血本身也促进了肿瘤的发生、发展和转移，因此，破坏肿瘤微环境中凝血状态和炎症过程被认为有利于癌症的治疗（Wang X, Wang E,Kavanagh JJ, Freedman RS. Ovarian cancer, the coagulation pathway, andinflammation. J Transl Med, 2005,3:25.）。但是，丁基苯酞及其衍生物的抗肿瘤活性是否与其对血液学的影响相关，目前还没有确切的证据。并且，同为丁基苯酞衍生物的洋川芎内酯H被证明缺乏抗肿瘤活性。
2016年，我国西南大学申请的国内专利公开了藳本内酯作为抗肿瘤药物的辅助药物的用途（中国专利申请号CN201610177831.5），其中公开了藳本内酯结构类似物在制备抑制细胞自噬的试剂和药物中的用途。这种抑制细胞自噬的活性，有利于降低肿瘤细胞的耐药性。该专利文献中公开的藳本内酯结构类似物包括洋川芎内酯A、洋川芎内酯H、新蛇床内酯、正丁基苯酞等。从而公开了丁基苯酞衍生物除抗肿瘤活性之外的其他活性，即抑制肿瘤细胞耐药。但上述研究均未涉及上述化合物与环磷酰胺的联合用药研究，也未涉及上述化合物用于卵巢癌的研究。
发明内容
针对上述现有技术，本发明的目的之一是提供一种化合物在制备环磷酰胺抗卵巢癌增敏药物中的用途，以提高环磷酰胺对卵巢癌的抑制作用。本发明的具体方案如下：
下式化合物（I）在制备环磷酰胺抗卵巢癌增敏药物中的用途：
。
其中所述环磷酰胺抗卵巢癌增敏药物是指提高卵巢癌对环磷酰胺敏感性的药物。因此所述环磷酰胺抗卵巢癌增敏药物可以与环磷酰胺组成复方药物以便同时服用，所述环磷酰胺抗卵巢癌增敏药物也可以单独制成药物制剂，与环磷酰胺配合使用。
其中所述化合物（I）英文名为Sedanonic acid，中文名为瑟丹酮酸，化学名为6-戊酰基环己-1-烯-1-羧酸（6-Pentanoylcyclohex-1-ene-1-carboxylic acid），CAS号为6697-07-0。该化合物作为研究用化学物质，可通过天然植物提取或人工合成制备，市场有售。在无另外说明的情况下，本发明技术方案所述的化合物（I）即为瑟丹酮酸。
本发明的另一方面，还提供了一种治疗卵巢癌的药物，由环磷酰胺、药用辅料和如下式所示的化合物（I）制成：
。
优选的，所述治疗卵巢癌的药物为口服片剂。
优选的，所述治疗卵巢癌的药物中环磷酰胺与化合物（I）的重量份比为：环磷酰胺10～12重量份、化合物（I）1重量份。
优选的，所述治疗卵巢癌的药物中环磷酰胺与化合物（I）的重量份比为：环磷酰胺10、化合物（I）1重量份。
优选的，所述治疗卵巢癌的药物中环磷酰胺与化合物（I）的重量份比为：环磷酰胺12、化合物（I）1重量份。
优选的，所述口服片剂的药用辅料包括：微晶纤维素、预胶化淀粉、聚乙二醇6000、滑石粉、纯化水。
优选的，所述口服片剂中，微晶纤维素的用量为化合物（I）重量的3.735倍；预胶化淀粉的用量为化合物（I）重量的2倍；聚乙二醇6000的用量为化合物（I）重量的0.4倍；滑石粉的用量为化合物（I）重量的1.4倍。
优选的，所述口服片剂的制备方法包括如下步骤：
A:取处方量环磷酰胺和化合物（I）分别研细，过120目筛，取处方量微晶纤维素、预胶
化淀粉、滑石粉分别研细过80目筛；
B：取处方量环磷酰胺、化合物（I）和预胶化淀粉混匀，加入纯化水制备软材，过24目筛制粒，45摄氏度干燥后过20目筛整粒。
C：取步骤B制备的干燥颗粒，加入处方量微晶纤维素、聚乙二醇6000和滑石粉，混匀后压片。
其中纯化水用量以软材“轻握成团,轻压即散”为标准，这是本领域的常识。
进一步的，本发明还提供了上述治疗卵巢癌的药物在制备卵巢癌治疗药物中的用途。即环磷酰胺和化合物（I）的组合物在制备卵巢癌治疗药物中的用途。
本发明技术方案中所述的微晶纤维素、预胶化淀粉、聚乙二醇6000、滑石粉、纯化水均为常用的药用辅料，在中国药典中也具有明确的质量标准。毫无疑问，本发明技术方案中所述的微晶纤维素、预胶化淀粉、聚乙二醇6000、滑石粉、纯化水应当符合药典规定的标准，也符合安全性以及制剂学的需求。
本发明的技术效果在于，化合物（I）能够提高卵巢癌对环磷酰胺的敏感性，从而提高环磷酰胺对卵巢的杀伤作用。
具体实施方式
下面对本发明的实施例进行阐述，以便对本发明技术方案的理解和实施。
实施例1 治疗卵巢癌的口服片剂
环磷酰胺 2000g
化合物（I）即瑟丹酮酸 200g
微晶纤维素 747g
预胶化淀粉 400g
聚乙二醇6000 80g
滑石粉 280g
取处方量环磷酰胺和化合物（I）分别研细，过120目筛，取处方量微晶纤维素、预胶化淀粉、滑石粉分别研细过80目筛；
取处方量环磷酰胺、化合物（I）和预胶化淀粉混匀，加入纯化水制备软材，纯化水加入量以软材“轻握成团,轻压即散”为准，软材过24目筛制粒，45摄氏度干燥后过20目筛整粒；
取上步制备的干燥颗粒，加入处方量微晶纤维素、聚乙二醇6000和滑石粉，混匀后压片，压成10000片。
实施例2 治疗卵巢癌的口服片剂
环磷酰胺 2400g
化合物（I）即瑟丹酮酸 200g
微晶纤维素 747g
预胶化淀粉 400g
聚乙二醇6000 80g
滑石粉 280g
取处方量环磷酰胺和化合物（I）分别研细，过120目筛，取处方量微晶纤维素、预胶化淀粉、滑石粉分别研细过80目筛；
取处方量环磷酰胺、化合物（I）和预胶化淀粉混匀，加入纯化水制备软材，纯化水加入量以软材“轻握成团,轻压即散”为准，软材过24目筛制粒，45摄氏度干燥后过20目筛整粒；
取上步制备的干燥颗粒，加入处方量微晶纤维素、聚乙二醇6000和滑石粉，混匀后压片，压成10000片。
实施例3 治疗卵巢癌的口服片剂
环磷酰胺 2200g
化合物（I）即瑟丹酮酸 200g
微晶纤维素 747g
预胶化淀粉 400g
聚乙二醇6000 80g
滑石粉 280g
取处方量环磷酰胺和化合物（I）分别研细，过120目筛，取处方量微晶纤维素、预胶化淀粉、滑石粉分别研细过80目筛；
取处方量环磷酰胺、化合物（I）和预胶化淀粉混匀，加入纯化水制备软材，纯化水加入量以软材“轻握成团,轻压即散”为准，软材过24目筛制粒，45摄氏度干燥后过20目筛整粒；
取上步制备的干燥颗粒，加入处方量微晶纤维素、聚乙二醇6000和滑石粉，混匀后压片，压成10000片。
实施例4化合物（I）及环磷酰胺抗卵巢癌体内药效学研究
1.动物、细胞、样品配置及实验条件
1.1动物及饲养：BALB/c裸鼠，雌性，SPF级，体重范围：18～20g，实验前检疫饲养5天。裸鼠饲养盒分笼饲养于SPF环境，6只/盒。照明时间：12小时（上午8点开灯~下午8点关灯）；试验期间裸鼠采用鼠颗粒饲料饲喂，饮用水为灭菌动物饮用水，通过动物饮水瓶自由摄取。
1.2人癌细胞株：人卵巢癌SKOV3细胞，液氮冻存保种。
1.3仪器：
JY10001电子天平，FA1004电子分析天平，RCO300 CO2培养箱、BP211D Sarorius电子天平，LH系列洁净工作台。
1.4给药途径及试剂配置
采用灌胃给药，符合环磷酰胺、化合物（I）[即瑟丹酮酸]的临床实际给药品途径。
环磷酰胺和化合物（I）均采用生理盐水配置，现用现配。
2. 卵巢癌移植模型的建立及分组和给药
2.1卵巢癌移植模型的建立
肿瘤细胞体外培养至对数生长期时，0.25％胰酶消化，吹打，离心，计数后，用生理盐水调整细胞悬液浓度约为2×107个/ml，洁净工作台内无菌条件下，以0.2ml/只接种于裸鼠右侧腋下。
2.2分组及给药
待肿瘤细胞接种后7天，取荷瘤裸鼠30只，随机分为5组，每组6只，各组分笼饲养。
空白对照组灌胃生理盐水，每日1次，连续灌胃10日。
化合物（I）组灌胃化合物（I）[即瑟丹酮酸]的生理盐水混悬液，每日1次，连续灌胃10日。每只裸鼠每日化合物（I）的剂量为0.1mg。
环磷酰胺组灌胃环磷酰胺生理盐水混悬液，每日1次，连续灌胃10日。每只裸鼠每日环磷酰胺的剂量为1.2mg。
化合物（I）/环磷酰胺低剂量组灌胃含化合物（I）和环磷酰胺的生理盐水混悬液，每日1次，连续灌胃10日。其中每只裸鼠每日环磷酰胺、化合物（I）的剂量分别为1.0mg、0.1mg。
化合物（I）/环磷酰胺高剂量组灌胃含化合物（I）和环磷酰胺的生理盐水混悬液，每日1次，连续灌胃10日。其中每只裸鼠每日环磷酰胺、化合物（I）的剂量分别为1.2mg、0.1mg。
2.3 指标及评价
给药结束24小时后处死小鼠，解剖瘤组织称重，两组间瘤重的比较采用t检验法。
3.实验结果
各组动物瘤重数据统计结果见下表。
通过对组间瘤重数据的比较，化合物（I）组瘤重与空白对照组差异不显著。
环磷酰胺及其与化合物（I）的组合物组瘤重显著低于空白对照组（P<0.05或P<0.01）。
进一步对比化合物（I）/环磷酰胺组合物与环磷酰胺的差异，化合物（I）/环磷酰胺组合物组瘤重显著低于环磷酰胺组（P<0.05）。
实验证明环磷酰胺对卵巢癌移植模型有效，根据瘤重计算的抑瘤率高于40%。化合物（I）能够提高环磷酰胺对卵巢癌移植模型的抑制效果，即提高卵巢癌对环磷酰胺的敏感性。
Claims (10)
1.一种治疗卵巢癌的药物，由环磷酰胺、药用辅料和如下式所示的化合物（I）制成：
。
2.根据权利要求1所述的治疗卵巢癌的药物，其特征在于，所述治疗卵巢癌的药物为口服片剂。
3.根据权利要求2所述的治疗卵巢癌的药物，其特征在于，所述治疗卵巢癌的药物中环磷酰胺与化合物（I）的重量份比为：环磷酰胺10～12重量份、化合物（I）1重量份。
4.根据权利要求3所述的治疗卵巢癌的药物，其特征在于，所述治疗卵巢癌的药物中环磷酰胺与化合物（I）的重量份比为：环磷酰胺10、化合物（I）1重量份。
5.根据权利要求3所述的治疗卵巢癌的药物，其特征在于，所述治疗卵巢癌的药物中环磷酰胺与化合物（I）的重量份比为：环磷酰胺12、化合物（I）1重量份。
6.根据权利要求2至5所述的治疗卵巢癌的药物，其特征在于，所述口服片剂的药用辅料包括：微晶纤维素、预胶化淀粉、聚乙二醇6000、滑石粉、纯化水。
7.根据权利要求6所述的治疗卵巢癌的药物，其特征在于，所述口服片剂中，微晶纤维素的用量为化合物（I）重量的3.735倍；预胶化淀粉的用量为化合物（I）重量的2倍；聚乙二醇6000的用量为化合物（I）重量的0.4倍；滑石粉的用量为化合物（I）重量的1.4倍。
8.根据权利要求7所述的治疗卵巢癌的药物，其特征在于，所述口服片剂的制备方法包括如下步骤：
A:取处方量环磷酰胺和化合物（I）分别研细，过120目筛，取处方量微晶纤维素、预胶化淀粉、滑石粉分别研细过80目筛；
B：取处方量环磷酰胺、化合物（I）和预胶化淀粉混匀，加入纯化水制备软材，过24目筛制粒，45摄氏度干燥后过20目筛整粒；
C：取步骤B制备的干燥颗粒，加入处方量微晶纤维素、聚乙二醇6000和滑石粉，混匀后压片。
9.权利要求1至8所述的治疗卵巢癌的药物在制备卵巢癌治疗药物中的用途。
10.如下式所示的化合物（I）在制备环磷酰胺抗卵巢癌增敏药物中的用途：
。
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