CN101138587A - 白首乌或白首乌二酮a在制备治疗神经退行性疾病药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体为白首乌或白首乌二酮A在制备预防和治疗各种神经退行性疾病(特别是老年痴呆症)的药物中的应用。白首乌是萝藦科鹅绒藤属植物耳叶牛皮消、戟叶牛皮消、隔山消的干燥块根。白首乌二酮A是从白首乌中分离得到的苯乙酮类化合物，分子式C16H14O6，分子量302.28。实验研究发现，白首乌及白首乌二酮A对谷氨酸(glutamate)、β－淀粉样蛋白(Aβ)诱导的原代鼠神经细胞、PC12细胞损伤及谷氨酸和β－淀粉样蛋白诱导的成年小鼠脑损伤，都有明显的保护作用；临床观察表明，白首乌或白首乌二酮A对老年性痴呆症病人的病情有明显的稳定和改善作用，可用于制备预防和治疗各种补缀退行性疾病的药物。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种作为预防和治疗各种神经退行性疾病(特别是老年性痴呆症)药物的应用。白首乌及cynandioneA(白首乌二酮A)。
背景技术
神经退行性疾病包括老年性痴呆症(阿尔茨海默氏病)、帕金森氏病、Huntington氏病等。随着人口的老龄化，神经退行性疾病，特别是老年性痴呆症发病率日渐升高，已经发展成为人类公共卫生的重大难题之一。预防和治疗老年性痴呆症的药物有胆碱能前体物质，胆碱酯酶抑制剂、胆碱能激动剂、儿茶酚胺类药物、5-羟色胺能药物、多种类型的神经递质、神经肽类、鸦片类拮抗剂(如纳络酮)、抗氧化剂和神经保护剂、神经营养物、激素(如他克林、雌激素)、代谢增强药、生物膜调节剂、抗炎药、解毒剂、抗淀粉样蛋白药物等，中药有效成分如石杉碱甲、银杏叶提取物、儿茶酸、芹菜甲素、人参皂苷、绞股兰皂苷等。但是迄今为止，没有任何药物、任何疗法取得满意的疗效。因此，寻找新的有效预防和治疗老年性痴呆症的疗法或药物是一项迫切的任务。
发明内容
本发明涉及白首乌及cynandioneA(白首乌二酮A)作为预防和治疗各种神经退行性疾病的药物的应用。
白首乌是萝藦科(Asclepiadaceae)鹅绒藤属植物耳叶牛皮消(Cynanchum auriculatumRoyle ex Wight.)、戟叶牛皮消(Cynanchum bungei Decne.)、隔山消(Cynanchum wilfordii(Maxim.)Hemsl.)的干燥块根。白首乌含有多羟基孕甾烷苷酯类化合物和苯乙酮类化合物，含有粗蛋白、粗脂肪及多种维生素、氨基酸和锌、镁、钙、铁等多种人体必需的元素，具有养血益肝、固肾益精、乌须黑发和延年益寿的功效。现代研究发现白首乌具有抗肿瘤、抗衰老、保护肝脏、保护心肌、保护神经细胞、降血脂、促毛发生长、调节代谢等作用，已有大量研究报道，但对白首乌的神经保护作用未见报道。
白首乌二酮A(cynandione A)是从白首乌中分离得到的苯乙酮类化合物，系统命名为2，3′-diacetyl-3，6，2′，6′-tetrahydroxybipheny，黄色长针状结晶(氯仿)，熔点203-206℃，分子式C16H14O6，分子量302.28，结构式如下所示：
关于神经退行性疾病的药物作用靶点，今年来报道很多。例如老年性痴呆(AD)相关药物作用靶点目前已知有：胆碱酯酶，tau蛋白相关靶点，淀粉样肽相关靶点，谷氨酸受体相关靶点，线粒体相关靶点，5-羟色胺能系统，成纤维细胞生长因子(FGF22)等。帕金森病(PD)相关药物作用靶点目前已知有：多巴胺受体相关靶点，烟碱型乙酰胆碱受体相关靶点，腺苷A2A受体，α2synuclein的突变等。文献检索未见cynandione A对神经退行性疾病的治疗作用的报道，仅有韩国学者2000年报导cynandione A可以改善体外培养皮层神经元的谷氨酸诱导兴奋毒损伤。如上所述，“谷氨酸受体相关靶点”是老年性痴呆(AD)的可能药物靶点之一，但由于兴奋性氨基酸EAA(以谷氨酸为代表)在大脑中的生理病理作用是非常复杂的，它与老年性痴呆(AD)之间也不是简单的线性相关(目前可能的关联途径有：钙超载，氧化应激，细胞凋亡，βA，NFT等)，所以不能从cynandioneA能够改善神经元谷氨酸毒性损伤(体外细胞水平)直接推导cynandione A具有治疗老年性痴呆的作用。
cynandioneA(白首乌二酮A)的提取和鉴定：
(1)白首乌粉碎，95％乙醇热提3次，浓缩。
(2)浓缩液用水稀释后依次用石油醚，氯仿，乙酸乙酯，水饱和正丁醇萃取，并回收溶剂；
(3)氯仿部分利用硅胶柱层析、反相硅胶、Sephedax LH-20凝胶进行化学成分分离，得cynandione A。
(4)利用1H NMR、13C NMR，DEPT，UV，ESI-MS等方法确定cynandione A的结构。经光谱数据分析和理化性状测定与文献报道(Chun-nan Lin.Revised structure for fiveacetophenones from cynanchum taiwanianum.Phytochemistry，1997，44(7)：1359-1363.)的cynandione A完全一致。
cynandioneA的药代动力学：血浆中cynandioneA回收率平均为(76.470±2.427)％(cv＝3.174％，n＝20)：血药浓度-时间(1gc-t)曲线显示，cynandione A的药代动力学为单室模型，其清除速率常数和生物半衰期为kel＝(0.0456±0.0141)/min；t1/2＝(16.580±5.768)min。用HPLC法对cynandione A在家兔体内组织分布进行的研究表明，静脉注射cynandione A在各组织分布的平均值为：肾14.15μg·g-1，肝17.69μg·g-1，肺19.73μg·g-1，心12.30μg·g-1，脑5.15μg·g-1，脾4.66μg·g-1。
本发明提出的白首乌或cynandione A(白首乌二酮A)作为预防和治疗各种神经退行性疾病的药物组合物，该药物组合物包括白首乌、cynandione A(白首乌二酮A)和可药用的载体。
本发明还提出上述药物的组合物的制备方法，该方法包括白首乌的提取及cynandioneA(白首乌二酮A)与可药用的载体混合或溶解。
白首乌或白首乌二酮A(cynandioneA)可与任何可药用的载体混合或溶解，如经皮肽、粘膜、胃肠内和胃肠外给药的可药用载体。该药物以常规药用制剂的形式使用，如固体形式的片剂、颗粒剂、粉剂、胶囊剂、扁囊剂或拴剂，或半固体形式的油膏、软膏，或结晶性粉末状针剂或液体形式的针剂、悬浮剂、糖浆剂、乳剂及搽剂。该药物中使用可药用的赋形剂和添加剂，这些可药用的赋形剂和添加剂包括无毒的可相容的填料、粘合剂、崩解剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、润滑剂、矫味剂、增稠剂、着色剂、乳化剂或稳定剂。如乳糖、柠檬酸、硬脂酸、硬脂酸镁石膏粉、蔗糖、玉米淀粉、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、花生油、可可脂、乙二醇、葡萄糖、盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因及抗坏血酸等。该药物可按各种制剂的常规工艺制备。
本发明涉及白首乌及白首乌二酮A(cynandione A)作为预防各种神经退行性疾病(特别是老年性痴呆症)的药物，可作为食品添加剂加入到食品中。本发明涉及白首乌及cynandioneA(白首乌二酮A)作为治疗各种神经退行性疾病，如老年性痴呆症等的药物。所制成的各种口服药物中，白首乌的剂量为每日每kg体重500～2000mg，白首乌二酮A的剂量约为每日每kg体重2～5mg。每日分2～4次服用，10～30天为一疗程，一般用药3～10个疗程，每个疗程间隔5～30天。所制成的注射用药物，可供肌肉注射、静脉注射及静脉点滴，其中cynandione A(白首乌二酮A)的剂量为每日每kg体重1～2mg。每日分1～3次使用，10～30天为一疗程，一般用药3～10个疗程，每个疗程间隔5～30天。然而，精确的剂量及持续时间应由医生确定，主要取决于病人的年龄、体重、病情及反应等。
下面列举实验研究的内容及其结果，作为白首乌及白首乌二酮A(cynandioneA)可用于制备预防和治疗神经退行性疾病(特别是老年性痴呆症)药物的证据。
1.白首乌及cynandione A(白首乌二酮A)对谷氨酸单钠(MSG)诱导海马神经元损伤的保护作用。
材料和方法
药物：白首乌总提物，cynandione A(白首乌二酮A)，MSG。
海马神经元的培养基：培养基(种植液)为Duibecco’s modified Eagle’s medium(DMEM)，补充胎牛血清10％、马血清10％、谷氨酰胺1％。饲养海马神经元的培养基为DMEM，补充马血清10％，N-21％，B-272％，谷氨酰胺1％。
海马神经元的分离和培养：取当天新生Wistar大鼠，剥离海马，剪成1-2mm组织块，用含0.25％胰蛋白酶的解剖液在37～C消化30分钟，吹打，使之均匀分散，制成细胞悬液。加入适量种植液，将细胞按1×105/ml的密度接种在事先涂有多聚赖氨酸的35mm培养皿中，置于36℃，10％CO2的培养箱中培养。24h后将种植液换为2mL饲养液。以后每3日半量换液1次。为抑制非神经元过度增殖，在培养的第3日向培养基中加入阿糖胞苷3μg·mL-1。
谷氨酸对神经元的毒性和白首乌及cynandione A(白首乌二酮A)的保护作用：将对数生长期细胞消化后，制成细胞悬液接种于96孔培养板，每孔90pl(含2×104细胞)。培养24h，前后隔1h加入不同浓度的白首乌总提物或cynandioneA(白首乌二酮A)10μL，对照组加入同体积神经元培养液，每组设4个平行孔。充分混匀后，继续培养24、48、72h。MTT法、荧光显微术(PI-Hoechst双染法)、吖啶橙/溴乙锭(A0/EB)荧光染色、流式细胞术、DNA断裂片段分析术等判断细胞存活及细胞凋亡情况。
结果：白首乌总提物及cynandioneA(白首乌二酮A)能部分、大部甚至几乎全部抵消MSG对神经元的毒性损伤及其诱导的细胞凋亡作用；此种保护作用取决于剂量及其作用时间。
2.白首乌及cynandioneA(白首乌二酮A)对β-淀粉样蛋白诱导的大鼠PC 12细胞损伤的保护作用。
材料和方法
药物：MSG，白首乌总提物，cynandione A(白首乌二酮A)，β-淀粉样蛋白(Aβ)，Aβ25-35。Aβ贮备液：以0.1％三氟乙酸配制成10mg/ml的溶液保存。
PC 12细胞株：起源于大鼠嗜铭细胞瘤，可分化为交感神经样细胞，在形态、生理、生化方面接近于神经元。PC 12细胞具有神经分泌细胞和神经元的性质，广泛用于神经元死亡方式及神经毒方面的研究。
PC 12细胞的培养：用RPMI-CM培养基常规培养。RPMI-CM为补充以10％胎牛血清，5％马血清，1％谷氨酰胺的RPMI-1640。以含100ng/ml神经生长因子(mNGF 2.5s)的RPMI-CA培养6天，PC 12细胞即分化为具有神经元表型的细胞。加入β-淀粉样蛋白(Aβ)的全长(Aβ1-40)及其氨基酸残基25-35之间的细胞毒序列Aβ25-35。
Aβ25-35对神经元的毒性和白首乌及cynandione A(白首乌二酮A)的保护作用：分化的PC 12细胞制成细胞悬液接种于96孔板，以不同浓度的Aβ1-40或Aβ25-35和白首乌总提物、cynandione A(白首乌二酮A)作用不同时间，MTT法、荧光显微术(PI-Hochest双染法)、流式细胞术、DNA断裂片断分析术等判断细胞存活及细胞凋亡情况。
结果：白首乌和cynandione A(白首乌二酮A)能部分、大部分甚至几乎全部抵消Aβ25-35对分化的PC 12细胞的损伤，cynandione A(白首乌二酮A)的此种保护作用依赖于其作用时间及剂量。
3.cynandioneA(白首乌二酮A)对MSG诱导的成年小鼠脑损伤的保护作用
材料和方法
动物：昆明种小鼠，雌雄各半，8周龄。
药物：MSG，cynandioneA(白首乌二酮A)。
仪器：Y-迷宫，DMS-Z型Morris水迷宫仪，XDB-Z小鼠洞板实验仪，ZIL-Z小鼠自主活动程序自动控制仪，上述仪器均购自中国医学科学院药物研究所。
方法：小鼠随机分为正常对照组、MSG组、药物对照组、实验组，每组14只动物。MSG组按MSG 3mg/kg体重灌胃，药物对照组按60m/kg体重腹腔注射cynandione A(白首乌二酮A)，实验组在按MSG 3mg/kg体重灌胃的同时按0.06mg/kg体重腹腔注射cynandioneA(白首乌二酮A)，上述处理每天1次，共计10天。末次注射后12h从每组随机取4只动物，腹腔注射戊巴比妥(0.06mg/kg体重)麻醉，用10％福尔马林溶液作心脏灌流牺牲小鼠。断头取脑，置相同浓度福尔马林溶液中固定1周。石蜡包埋，作10m连续切片，每100m取1片。焦油紫染色，光镜检查。各组剩下的小鼠于末次注射后的第1日、第31日、第61日和第91日分别进行4次行为学检查，检查小鼠的学习记忆能力，自主活动及其类型，探究行为，爬绳能力等。
结果：1.行为检查结果显示，正常对照组与药物对照组小鼠的学习记忆和爬绳能力，自主活动及探究行为4次检查均明显无差别；MSG组小鼠的学习记忆、爬绳能力及探究行为，前3次检查，较之对照组都显著降低，差异非常显著(P＜0.05)，第4次(即第91日)检查有一定提高，但差异仍显著(P＜0.05)，与之相反，MSG小鼠的自主活动前3次检查都明显增加，差异非常显著(P＜0.01)，第4次(即91日)检查则接近正常(P＞0.05)。值得注意的是，4次行为检查结果都显示，实验组(MSG+cynandione A(白首乌二酮A))小鼠的各种行为学检查指标与正常对照小鼠无明显差别(P＞0.05)。2.形态学检查结果显示，药物对照组小鼠海马区神经细胞形态与正常对照组无明显差别，MS6组小鼠海马区神经细胞则明显变性、坏死，而MS6+cynandione A(白首乌二酮A)处理的实验组小鼠海马区细胞形态与正常组小鼠的接近，无明显差别。
4.cynandione A(白首乌二酮A)对Aβ25-35诱导的小鼠脑损伤的保护作用
材料动物：昆明种雄性小鼠，28±2g。
药物：MSG；AB 25-35(sigma公司)，1mg加生理盐水1ml溶解；cynandione A(白首乌二酮A)。
仪器：DM5-Z型Morris水迷宫仪，中国医学科学院药物研究所制造。
方法：Aβ25-35在37℃孵化箱中老化96小时，使之成为毒性凝胶态Aβ。动物随机分为4组：假手术组，模型组(Aβ25-35组)、三种剂量(0.01mg/kg，0.04mg/kg，0.08mg/kg)cynandione A(白首乌二酮A)组。假手术组小鼠侧脑室注射生理盐水3μL，其他四组小鼠侧脑室注射凝聚态Aβ25-353μL。cynandione A(白首乌二酮A)组在Aβ25-35注射后1h开始每日腹腔注射不同剂量的cynandione A(白首乌二酮A)溶液，连续给药20天，假手术组和模型组每天腹腔注射等量生理盐水。小鼠侧脑室注射Aβ25-35后第16天开始对小鼠进行Morris水迷宫测试，连续5天，每天训练两个时限。实验时温度保持在24～25℃。Morris水迷宫中加入奶粉2斤，用热水冲开，再用水加至高过安全平台1cm，务使奶水中不能见到安全平台，并使水温保持在22℃。
表1cynandione A(白首乌二酮A)对Aβ25-35诱导的小鼠定向学习记忆损害的保护作用
| 组别 | 计量mg/kg×给药天数 | 动物数(只) | 潜伏期(S，mean±S.D) | P* |
| 对照Aβ25-35白首乌二酮A | 0.01×200.04×200.08×20 | 1010101010 | 50.2±3.381.3±5.163.8±6.056.9±4.851.7±6.2 | ＜0.05＜0.01＜0.01 |
*与Aβ25-35相比。
结果：用Morris水迷宫测定小鼠定向学习记忆能力，即寻找安全台的潜伏期。结果发现，在1～4天训练期，给药组与假手术组，模型组间无明显差异，第5天后表现出的差异即相当明显。cynandioneA(白首乌二酮A)腹腔注射对Aβ25-35对小鼠脑的损伤呈现明显的保护作用，且这种保护作用呈剂量依赖性。
5.cynandioneA(白首乌二酮A)对MSG+Aβ诱导的成年小鼠脑损伤的保护作用
动物：昆明种小鼠，雌雄各半，8周龄。
药物：同4。
仪器：DM5-Z型Mortis水迷宫仪，中国医学科学院药物研究所制造。
方法：动物随机分为4组：假手术组，Aβ+MSG组，Aβ+MSG+cynandioneA(白首乌二酮A)(0.02mg/kg)组，Aβ+MSG+cynandioneA(白首乌二酮A)(0.06mg/kg)组。假手术组小鼠侧脑室注射生理盐水3μL，其他4组小鼠侧脑注射凝聚态Aβ25-353μL，Aβ+MSG组则在Aβ25-35注射后8小时灌胃给予MSG溶液，Aβ+MSG+cynandioneA(白首乌二酮A)组则在MSG给予后1h腹腔注射cynandione A(白首乌二酮A)溶液(0.02mg/kg，0.06mg/kg)。Aβ25-35仅给药1次，MSG、cynandione A(白首乌二酮A)共给药8天，每日1次。Aβ25-35给药后第9天开始鼠进行Morris水迷宫测试，条件同4。
结果：发现在1～4天训练期给药组与假手术组、模型组无明显差异，第5天后表现出的差异即相当明显，cynandione A(白首乌二酮A)可保护MSG+Aβ25-35对小鼠脑的损伤，且该作用呈剂量依赖关系。
6.cynandioneA(白首乌二酮A)对脑缺血小鼠学习记忆和记忆获得功能的影响
动物：昆明种小鼠，28±2g。
药品：cynandioneA(白首乌二酮A)。
仪器：程控小鼠避暗实验仪。
方法：小鼠随机分为假手术组，手术组，实验(手术+给药)组。在小鼠清醒状态下阻断双侧颈总动脉5分钟(造成全脑缺血)，在阻断颈总动脉前5分钟实验组按0.04mg/kg腹腔注射cynandione A(白首乌二酮A)，手术组和假手术组则腹腔注射同体积生理盐水，以后每日注射1次，共注射10次。末次注射后饲养24小时进行第一次训练。训练时将小鼠面部背向洞口放入明室，同时启动记时器。动物穿过洞口进入暗室受到电击(AC，36V)，记时自动停止。取出小鼠，记录每鼠从明室进入暗室遇到电击所需的时间，此即潜伏期。24小时后重作测验，记录进入暗室的动物数，潜伏期和5分钟内的电击数。
结果：假手术组的学习和记忆获得功能与正常无明显差异；手术组的记忆获得功能障碍非常明显，表现为潜伏期短，错误次数多；实验(手术+给药)组小鼠潜伏期延长，错误次数减少，接近假手术组。
表2cynandioneA(白首乌二酮A)对小鼠缺血所致学习记忆障碍的保护作用
| 组别 | 学习潜伏期 | 错误次数 | 记忆潜伏期 | 错误次数 |
| 假手术组手术组手术+cynandione A(白首乌二酮A) | 2.23±0.112.24±0.202.29±0.18 | 0.51±0.030.44±0.040.45±0.06 | 2.46±0.121.99±0.23*2.43±0.20* | 0.14±0.030.48±0.06*0.16±0.05* |
*与相应的对照组比较，P＜0.01
7.白首乌及cynandioneA(白首乌二酮A)治疗老年性痴呆症的临床初步观察
药物：白首乌胶囊(50mg/粒)，cynandione A(白首乌二酮A)胶囊(3mg/粒)。
诊断标准：按照美国精神疾病诊断和统计手册第IV版(DSM-IV)(1994)诊断标准确诊病例，根据国际疾病分类第十版，简易精神状态检查和CDR量表作出痴呆(轻、中、重)严重程度的诊断。
观察对象：汉族，男10人，女10人，年龄60～70岁，轻度痴呆12人，中度痴呆8人。
试验方法：按双盲法进行试验。上述确诊病人按病情配对分为3组，一组服安慰剂，一组服用cynandione A(白首乌二酮A)胶囊(3mg/粒)，一组服用白首乌胶囊(50mg/粒)，每次1粒，每日3次，连续1月，停药1周后再继续下一疗程。所有病人均治疗3个疗程，整个观察治疗过程持续6月。治疗前后按长谷川量表进行认知功能检查，按日常生活功能水平量表(ADL)进行生活能力检查，按Hamilton抑郁量表检查抑郁量。
结果：服药组除个别病人(1/10)的病情停留在原水平外，其余(9/10)病人的病情都有不同程度的改善：认识功能检查得分增加，生活能力增强，睡眠改善。未发现不良药物反应。服安慰剂组病人病情未见改善迹象。
具体实施方式
下面的配方举例说明了本发明的剂型。
实施例1：
取cynandione A(白首乌二酮A)10mg，用适量注射用水溶解，加甘露醇200mg，按照常规冻干工艺冻干，即得注射用冻干粉。用于治疗各种神经退行性疾病。按前述的剂量和疗程，具有明显治疗效果。
实施例2：
将白首乌总提物用适量注射用水分散，喷雾干燥或真空干燥，得白首乌干粉，取聚乙二醇400，加入白首乌干粉，边加边搅拌至匀，采用压制法，制成软胶囊。用于治疗各种神经退行性疾病。按前述的剂量和疗程，具有明显治疗效果。
实施例3：
取cynandione A(白首乌二酮A)10mg，用适量注射用水分散，加入辅料适量，混匀，制成颗粒，干燥，压制成1000片，包糖衣即得白首乌苯乙酮片。用于治疗各种神经退行性疾病。按前述的剂量和疗程，具有明显治疗效果。
Claims (5)
1.白首乌或白首乌二酮A在制备预防和治疗神经退行性疾病的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述的神经退行性病变为老年性痴呆症、帕金森氏病或亨廷顿氏病。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述药物的剂型为片剂、颗粒剂、粉剂、胶囊剂、扁囊剂或拴剂，或半固体形式的油膏、软膏，或结晶性粉末状针剂，或液体形式的针剂、悬浮剂、糖浆剂、乳剂或搽剂。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于药物中使用药用的赋形剂和添加剂，这些药用的赋形剂和添加剂包括无毒的可相容的填料、粘合剂、崩解剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、润滑剂、矫味剂、增稠剂、着色剂、乳化剂或稳定剂。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于作为口服药物，白首乌的剂量为每日每kg体重500～2000mg，白首乌二酮A的剂量为每日每kg体重2～5mg。
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- 2007-07-26 CN CNA2007100442384A patent/CN101138587A/zh active Pending
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106588858A (zh) * | 2016-12-02 | 2017-04-26 | 暨南大学 | 炭皮酸a及其在制备预防和治疗神经退行性疾病药物中的应用 |
| CN106588858B (zh) * | 2016-12-02 | 2019-05-07 | 暨南大学 | 炭皮酸a及其在制备预防和治疗神经退行性疾病药物中的应用 |
| CN113975284A (zh) * | 2021-10-20 | 2022-01-28 | 暨南大学 | 一种包含c21甾体皂苷的药物组合物及其应用 |
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