CN110151833A

CN110151833A - 一种治疗阿尔兹海默症的药物组合物

Info

Publication number: CN110151833A
Application number: CN201910415625.7A
Authority: CN
Inventors: 栾云鹏; 郑双庆; 李志朋; 李襄
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2019-05-18
Filing date: 2019-05-18
Publication date: 2019-08-23

Abstract

本发明公开了一种治疗阿尔兹海默症的药物组合物，其特征在于：它是由有效剂量的工业大麻花叶提取物和青蒿素及其系列衍生物以及两者药学上可接受的辅料制备而成的制剂，该药物能有效的缓解阿尔兹海默症症状，该药物组合物安全剂量范围大，疗效好，是一种具有良好开发前景的药物组合物，该药物技术的实施为工业大麻的药物应用提供了新的发展方向，具有良好的社会效益和经济效益。

Description

一种治疗阿尔兹海默症的药物组合物

技术领域

本发明属于药物领域，具体涉及一种治疗阿尔兹海默症的药物组合物。

背景技术

阿尔茨海默病，又叫老年性痴呆，是一种中枢神经系统变性病，起病隐袭，病程呈慢性进行性，是老年期痴呆最常见的一种类型。主要表现为渐进性记忆障碍、认知功能障碍、人格改变及语言障碍等神经精神症状，严重影响社交、职业与生活功能。AD的病因及发病机制尚未阐明，特征性病理改变为β淀粉样蛋白沉积形成的细胞外老年斑和tau蛋白过度磷酸化形成的神经细胞内神经原纤维缠结，以及神经元丢失伴胶质细胞增生等。

由于AD的病因及发病机制未明，治疗尚无特效疗法，以对症治疗为主。包括药物治疗改善认知功能及记忆障碍；对症治疗改善精神症状；良好的护理延缓病情进展。药物和康复治疗以改进认知和记忆功能，保持患者的独立生活能力，提高生存质量为目的。

大麻（Cannabis sativaL.）是一种古老的具有药用开发价值的栽种植物，大麻二酚（Cannabidiol，简称CBD）是从大麻中提取出的单体，是FDA批准的第一个大麻类药物，CBD是大麻中的非成瘾性成分，具有抗痉挛、抗焦虑、抗炎、抗氧化、抗风湿、抗肿瘤等药理作用；CBD在医疗领域的应用主要基于其对神经系统的保护作用；CBD通过对环氧合酶和脂氧合酶的双重抑制来发挥止痛和抗炎作用，且效果强于人们所熟知和广泛运用的阿司匹林；人类大脑中的GABA神经递质有镇静效果，抑制大脑中枢的兴奋性，CBD可以帮助控制GABA神经递质的消耗量，抑制大脑兴奋，降低癫痫发作，还可以帮助提高其他抗癫痫药物的疗效；内源性大麻素是帮助抑郁症病人降低焦虑情绪的一种重要物质，存在于人体内，CBD能够帮助内源性大麻素维持在一个合理的水平，让病人身体感觉良好、愉悦；CBD不仅可以作用于多种疑难疾病的治疗，还可以有效地消除四氢大麻酚（THC）对人体产生的致幻作用，被称为“反毒品化合物”。

青蒿素是从复合花序植物黄花蒿茎叶中提取的有过氧基团的倍半萜内酯的一种无色针状晶体，其分子式为C15H22O5，由中国药学家屠呦呦在1971年发现。青蒿素是继乙氨嘧啶、氯喹、伯喹之后最有效的抗疟特效药，尤其是对于脑型疟疾和抗氯喹疟疾，具有速效和低毒的特点，曾被世界卫生组织称做是“世界上唯一有效的疟疾治疗药物”。通过对青蒿素结构的改造，得到了一系列具有抗疟活性的衍生物，青篙素及其衍生物在其他疾病的治疗中也显示出诱人的前景。如抗血吸虫、调节或抑制体液的免疫功能、提高淋巴细胞的转化率，利胆，祛痰，镇咳，平喘等。

经查，目前尚无工业大麻花叶提取物与青蒿素及其衍生物联合应用治疗阿尔兹海默症的药物组合物。

发明内容

本发明的目的在于提供一种治疗阿尔兹海默症的药物组合物，本发明的药物组合物具有显著的协同效应，提高了药物的疗效，降低了给药剂量，减少副作用的发生。

本发明的目的是这样实现的，一种治疗阿尔兹海默症的药物组合物，其特征在于：含有第一活性组分工业大麻花叶提取物和第二活性组分青蒿素系列化合物，以及两者任选的药学上可接受的辅料制成的制剂，其中第一活性组分与第二活性组分的质量比为1:99～99:1。

其中，第一活性组分与第二活性组分的质量比为1:9～9:1。

其中，工业大麻花叶提取物中大麻二酚含量大于50%。

其中，青蒿素系列化合物包括青蒿素、双氢青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚、蒿乙醚或其可药用盐、水合物。

其中，制备用于治疗和/或预防阿尔兹海默症的药物中的用途。

其中，其中第一活性组分和第二活性组分在同一种制剂单元中，或者第一活性成分和第二活性成分分别在不同的制剂单元中。

其中，所述制剂剂型包括口服制剂和注射制剂。

本发明提供的治疗阿尔兹海默症的药物组合物充分发挥了两种有效成分的优势，有助于推动工业大麻产业的进一步发展，具有良好的社会效益和经济效益。

具体实施方式

下面对本发明作进一步的说明，但不以任何方式对本发明加以限制，基于本发明所作的任何变换或替换，均属于本发明的保护范围。

实施例1

本实施例提供一种治疗阿尔兹海默症的药物组合物的注射剂，操作如下：称取大麻二酚含量高于99%的工业大麻花叶提取物2000mg、蒿甲醚1000mg，加注射用油200mL；药液用0.22μm的微孔滤膜无菌过滤，灌装，轧盖，即得。

实施例2

本实施例提供一种治疗阿尔兹海默症的药物组合物的片剂，操作如下：称取大麻二酚含量约60%的工业大麻花叶提取物100g、青蒿琥酯30g、淀粉355g、硬脂酸镁15g，混匀，制粒，干燥，压片，每片重0.5g，即得本发明的片剂剂型。

实施例3

本实施例提供一种治疗阿尔兹海默症的药物组合物的滴丸，操作如下：称取工业大麻花叶提取物50g、青蒿素10g，另取聚乙二醇4000及聚乙二醇6000适量，置于80-85℃水浴中加热熔融后，加入称取的上述两种原料，混匀，保持温度75℃，滴入液体石蜡(0-5℃)中，制成1000粒，即得本发明的滴丸剂型。

药效学研究

药物处理对D-半乳糖皮下注射和氯化铝灌胃联合建立的AD模型小鼠的影响。

药效学实验：选择健康雄性Balb/c小鼠120只，分为两组，一组模型组（100只），一组空白组（20只）。模型组采用D-半乳糖皮下注射+三氯化铝灌胃建立衰老模型。模型建立成功后，将模型组分为大麻二酚+蒿甲醚（1:1）药物处理组A（20只），大麻二酚药物处理组B（20只），蒿甲醚药物处理组C（20只），阳性对照组（维生素E处理组）（20只）和模型对照组（20只），药物处理组按照5mg/10g/d，阳性对照组给予5mg/10g/d，模型对照组按照0.1ml/10g生理盐水，连续30天。结果发现，与空白组相比，模型对照组小鼠体质量和脏器指数显著下降，血清和各脏器组织中的T-AOC、SOD、GSH-Px、CAT活力及GSH含量均有所降低，MDA含量升高，且大部分差异显著（P＜0.05），说明衰老小鼠模型构建成功。经过药物处理以后，与模型对照组小鼠对比，药物处理组小鼠体质量和脏器指数均有所升高，血清和脏器中的T-AOC、SOD、GSH-Px、CAT活力及GSH含量均有不同程度的回升，MDA含量降低。

注：与模型对照组相比，*p<0.05，**p<0.01

上述实验结果表明：大麻二酚+蒿甲醚药物处理组对AD小鼠的空间认知障碍有明显的改善作用，二者联用有明显的协同作用，与模型对照组比较有显著性差异（P<0.05~0.001），效果优于阳性对照组。

注：与模型对照组相比，*P<0.05，**P<0.01。

上述实验结果表明，大麻二酚+蒿甲醚药物处理组能够显著缩短AD模型小鼠的逃逸潜伏期（即到达平台所需的时间）以及游泳总路程，且二者有较好的协同作用。

注：与模型对照组相比，**P<0.01，***P<0.001。

上述实验结果表明，与模型对照组相比，大麻二酚+蒿甲醚药物处理组对实验性AD小鼠大脑组织中β-AP的升高有明显的抑制作用，经统计学处理差异有显著性（P<0.01~0.001），且优于阳性对照组。

注：与模型组相比，*P<0.05。

上述实验结果表明，与模型组比较，大麻二酚+蒿甲醚药物处理对实验性AD小鼠大脑皮层谷氨酸的升高有明显的抑制作用，能增加AD小鼠大脑皮层抑制性天冬氨酸、甘氨酸及ϒ-氨基丁酸的含量，经统计学处理差异有显著性（P<0.05），二者具有较好的协同作用且明显优于阳性对照。

（2）药物处理对NaNo₂所致小鼠记忆障碍的影响

药效学实验：选取体重18~20g昆明种小鼠，随机分为四组，即空白对照组、模型对照组、药物处理组以及阳性对照组。各组灌药给药7天后，除空白对照组以外各组于训练后皮下注射NaNo₂120mg/kg，训练24h后末次给药，并于给药后1h进行小鼠跳台实验，记录动物犯错误的潜伏期和错误次数，结果如下：

注：与模型组相比，**P<0.01。

上述实验结果表明，大麻二酚+蒿甲醚药物处理对NaNo2所致小鼠学习记忆障碍均有明显的改善作用，能显著减少小鼠犯错误的次数，延长小鼠犯错误的潜伏期，经统计学处理差异有显著性（*P<0.05~0.01），且二者具有较好的协同作用，优于阳性对照。

（3）通过上述两个实验，大麻二酚+蒿甲醚药物具有良好的协同作用，在处理AD模型小鼠引起的空间认知障碍和学习记忆能力下降均有显著的改善效果，能够增加AD模型小鼠大脑皮层抑制性甘氨酸及ϒ-氨基丁酸的含量，降低兴奋性谷氨酸的毒性，并能减少AD小鼠海马组织中β-AP的产生，且能够明显改善NaNo2 所致小鼠记忆障碍，且大部分都优于阳性对照。

Claims

1.一种治疗阿尔兹海默症的药物组合物，其特征在于：含有第一活性组分工业大麻花叶提取物和第二活性组分青蒿素系列化合物，以及两者任选的药学上可接受的辅料制成的制剂，其中第一活性组分与第二活性组分的质量比为1:99～99:1。

2.根据权利要求1所述的一种治疗阿尔兹海默症的药物组合物，其特征在于：第一活性组分与第二活性组分的质量比为1:9～9:1。

3.根据权利要求1所述的一种治疗阿尔兹海默症的药物组合物，其特征在于：

所述工业大麻花叶提取物中大麻二酚含量大于50%。

4.根据权利要求1-3中任意一项所述的一种治疗阿尔兹海默症的药物组合物，其特征在于：所述青蒿素系列化合物包括青蒿素、双氢青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚、蒿乙醚或其可药用盐、水合物。

5.根据权利要求1所述的一种治疗阿尔兹海默症的药物组合物，其特征在于：制备用于治疗和/或预防阿尔兹海默症的药物中的用途。

6.根据权利要求1所述的一种治疗阿尔兹海默症的药物组合物，其特征在于：其中第一活性组分和第二活性组分在同一种制剂单元中，或者第一活性成分和第二活性成分分别在不同的制剂单元中。

7.根据权利要求1所述的一种治疗阿尔兹海默症的药物组合物，其特征在于：所述制剂剂型包括口服制剂和注射制剂。