KR101341693B1 - 생약추출물을 함유하는 퇴행성 신경질환의 치료 및 예방을 위한 조성물 - Google Patents

생약추출물을 함유하는 퇴행성 신경질환의 치료 및 예방을 위한 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 산약(Dioscorea Rhizoma)과 부채마(Dioscorea nipponica)의 총 중량 대비 산약:부채마=3.5:1 중량비로 혼합된 생약추출물을 함유하는 퇴행성 신경질환 질환의 치료 및 예방용 약학조성물 및 건강기능식품에 관한 것이다.
본 발명에 의한 산약:부채마=3.5:1 중량비로 혼합된 생약추출물은 산약 또는 부채마 단독 추출물, 산약과 부채마의 다른 혼합비에 비하여 생체 내 신경성장인자의 함량을 증가시키고, 이를 통하여 신경세포의 증식과 신경 돌기 형성을 촉진시키며, 인지 능력을 향상시켜 퇴행성 신경질환의 예방 및 치료효과에 있어서 현저한 상승효과를 나타낼 수 있는 선택적인 생약조성물로써, 퇴행성 신경질환의 예방 및 치료용 약학조성물 및 건강기능식품으로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

생약추출물을 함유하는 퇴행성 신경질환의 치료 및 예방을 위한 조성물{Composition comprising the extract of herbs for preventing or treating neurodegenerative disorders}
본 발명은 산약(Dioscorea Rhizoma)과 부채마(Dioscorea nipponica)의 총 중량 대비 산약:부채마=3.5:1 중량비로 혼합된 생약추출물을 함유하는 퇴행성 신경질환의 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다.
퇴행성 신경질환은 신경세포(뉴런)의 점진적인 구조적, 기능적인 손실을 의미한다. 퇴행성 신경질환은 신경계의 특정부위를 주로 침범하여 치매, 추체외로 이상, 소뇌 이상, 감각 장애, 운동 장애 등의 증상을 동반하며, 동시에 여러 부위가 침범되어 복합적인 증상이 나타날 수도 있다. 환자가 보이는 임상 양상에 따라 진단을 하게 되는데, 이 경우 증상이 다양하고 서로 다른 질환들이 공통적인 임상 증상을 보이는 경우가 많아 진단이 어렵다(Soc . Sci . Med . Vol. 40. No. 6, pp. 847-858, 1995).
퇴행성 신경질환은 발병의 징후가 서서히 나타나며, 노화와 함께 발병되는 경우가 많다. 일단 발병하면 사망시까지 수년 혹은 수십년에 걸쳐 지속적으로 병이 진행되며, 가족력에 따른 유전적 영향이 상당히 있는 것으로 알려져 있다. 퇴행성 신경질환은 그 임상 증상에 따라 크게 진행성 치매(알츠하이머병 등), 및 신경학적 이상(픽병 등), 자세 및 운동 이상(파킨슨병 등), 진행성 실조증, 근위축 및 위약, 감각 및 운동 장애 등으로 구분을 한다(International Journal of Engineering and Technology, Vol.2, No.4, August 2010 Classification of Neurodegenerative Disorders Based on Major Risk Factors Employing Machine Learning Techniques).
Neurotrophic factor들이 퇴행성 신경질환의 치료 가능성을 가지고 있다는 것은 1980년대의 알츠하이머 실험으로 제기되었다(Nature. 1987 Sep 3-9;329(6134):65-8. Amelioration of cholinergic neuron atrophy and spatial memory impairment in aged rats by nerve growth factor.). 알츠하이머의 병인으로 알려진 노화로 인하여 손실된 기저 전뇌의 콜린성 뉴런이 신경성장인자 (NGF)의 측뇌실 투여로 인하여 복구되며, 이로 인한 실험동물의 기억 능력 향상이 보고되면서 neurotrophic factor를 이용하여 퇴행성 신경질환을 치료하고자 하는 연구들이 계속 진행되었다. 후속 연구로서 안면 신경과 좌골 신경의 결절로 운동 신경의 기능을 손상시킨 뒤, neurotrophic factor family인 Brain-derived neurotrophic factor(BDNF), Neurotrophin-3(NT-3), Neurotrophin-4(NT-4), Ciliary neurotrophic factor(CNTF)등으로 손상된 운동신경의 기능을 복구시킨 연구가 진행되어 긍정적인 결과를 얻었다(Nature. 1992 Dec 24-31;360(6406):757-9. Brain-derived neurotrophic factor prevents the death of motoneurons in newborn rats after nerve section.). 또한, 노화에 따라 점진적으로 운동 뉴런의 수와 기능이 상실되는 질병을 앓는 유전자 재조합 마우스 (wobbler)를 이용한 실험에서는 BDNF와 CNTF를 투여하여 운동 뉴런의 수를 증가시키며 그 기능을 향상시켰다(Science. 1994 Aug 19;265(5175):1107-10. Arrest of motor neuron disease in wobbler mice cotreated with CNTF and BDNF). 위에서 언급한 실험 외 neurotrophic factor들이 다양한 감각, 운동 신경 병태 모델에서 뉴런의 수와 기능을 증가시켜, 실험동물의 기억, 인지, 행동 등의 장애를 개선시키는 현상을 보였다.
이러한 전임상 실험 결과를 바탕으로 1990년대 neurotrophic factor를 루게릭병의 치료에 적용하고자 하는 시도가 있었다. 루게릭병은 운동 뉴런만이 선택적으로 점차 사멸하는 질환으로, 전신의 운동기능 마비와 함께, 결국 호흡기의 운동기능 마비로 죽음에 이르게 되는 퇴행성 신경질환이다. 루게릭병 환자에게 재조합 BDNF를 피하 투여 혹은 지주막하 투여하였으나, 투여부위의 통증과 소화기의 부작용으로 인하여 전임상 실험에 비하여 용량을 많이 줄여 투여할 수 밖에 없었으며, 이로 인하여 운동 뉴런의 재생과 기능 향상 효과는 최소한으로 나타났다(Exp Neurol. 1993 Nov;124(1):64-72. Review. Experimental rationale for the therapeutic use of neurotrophins in amyotrophic lateral sclerosis). 이와 비슷하게 루게릭병 환자에게 CNTF를 투여한 경우 발열, 투여부위 통증, 식욕부진 등 BDNF보다 심한 부작용을 나타내 제한된 용량으로 투여할 수밖에 없었으며, 운동 신경 재생 및 기능 향상 효과 역시 미미했다(Neurobiol Aging. 1994 Mar-Apr;15(2):249-51. Review Neurotrophic growth factors and neurodegenerative diseases: therapeutic potential of the neurotrophins and ciliary neurotrophic factor). 이처럼, 재조합 단백질의 형태로 BDNF, CNTF등 neurotrophic factor를 직접 생체 내로 투여하여 중추신경계 및 말초신경계로 도달하게 하는 방법은 투여 단백질 양의 한계에 부딪히게 되었다. NGF를 이용하여 알츠하이머 환자의 치료를 시도한 임상실험의 경우, 위의 경우들과 비슷하게 부작용과 투여량의 제한, 약물전달, 불명확한 약동력 등의 문제에 부딪혀 희망적인 결과를 내지 못했다.
실망스러운 임상 결과에도 불구하고, neurotrophic factor를 이용한 퇴행성 신경질환의 치료가 가능성이 있다는 실험적 증거들이 최근까지 꾸준히 나오고 있다. 대표적으로 헌팅턴 단백질 내 polyQ의 증가로 인하여 비정상적인 운동, 성격 변화, 인지능력 감소, 조기 사망등의 증상이 나타나는 헌팅턴병의 경우, 많은 연구들에서 비정상적인 헌팅턴 단백질의 주 타겟으로 BDNF를 주목했으며, 헌팅턴병 환자와 헌팅턴병의 병태모델 실험동물의 선조체 내 BDNF의 함량이 감소되어 있음이 밝혀져 이러한 이론을 뒷받침했다(Science. 2001 Jul 20;293(5529):493-8. Epub 2001 Jun 14 Loss of huntingtin-mediated BDNF gene transcription in Huntington's disease).
다만, 퇴행성 신경질환의 치료를 위하여 기존의 방법대로 neurotrophic factor를 재조합 단백질 형태로 피하 또는 지주막하 투여 등 체내에 직접 투여하는 방식을 선택할 경우, 부작용에 따른 투여 용량의 감소와 이에 따른 효과의 감소를 반복할 수밖에 없으므로, 생체 내에서 스스로 생합성 되는 neurotrophic factor의 양을 증가시키는 간접적인 방법의 neurotrophic factor enhancer에 대한 연구가 2000년대 들어 활발하게 이루어지고 있다(Hum Gene Ther. 1999 Dec 10;10(18):2987-97. Brain-derived neurotrophic factor-mediated protection of striatal neurons in an excitotoxic rat model of Huntington's disease, as demonstrated by adenoviral gene transfer).
산약(Dioscorea Rhizoma)은 마과(Dioscoreaceae)에 속하는 식물로 마(Dioscorea batatas Decaisne) 또는 참마(Dioscorea japonica Thunberg)의 주피를 제거한 뿌리줄기(담근체)로서, 그대로 또는 쪄서 말린 것이다. 중국에서는 산약을
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라 칭하며 한국, 중국, 일본 등지에 널리 분포하고 약재로써 사용되었다. 자양강장, 소화불량 위장장애, 당뇨병, 기침, 폐질환, 신장 기능강화 등의 약효를 가지며 주로 독성 및 부작용은 발표된 적이 없다. 또한 부채마(Dioscorea nipponica)는 마과의 덩굴성 여러해살이풀 부채마(Dioscorea nipponica Makino)의 뿌리줄기이다. 중국에서는 부채마를 천산룡이라 칭하며 한국, 중국, 일본 등지에 널리 분포하고 약재로써 사용되었다. 피를 잘 순환하게 하고 근육을 느슨하게 하며 식체를 제거하고 소변이 잘 나오게 하며 담을 없애고 학질의 주기적 발작을 예방하는 효능을 가지며, 독성 및 부작용은 발표된 적이 없다.
대한민국 등록특허공보 제854621호에는 부채마, 단풍마, 마, 참마 및 큰마로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 말초신경병증 예방 및 치료용 조성물이 개시되어 있다. 상기 종래기술은 신경돌기의 성장을 유도함과 동시에 내인성 신경성장인자 분비량을 증가시킴으로써 말초신경병증 예방 및 치료에 유용함을 밝히고 있다.
본 발명자는 상기 대한민국 등록특허공보 제854621호에 기재된 부채마, 단풍마, 마, 참마 및 큰마 추출물에서 유의성 있는 신경돌기의 성장을 유도함과 동시에 내인성 신경성장인자 분비량을 증가 효과를 나타냄을 확인하였다. 이를 바탕으로 본 발명자는 실험동물 생체 내 신경성장인자의 함량을 증가시켜 신경세포 증식, 신경 돌기 형성 촉진 및 인지능력을 향상시키는 생약 혼합추출물을 연구하던 중에 놀랍게도 상기 생약재 각각 또는 혼합생약 추출물은 거의 동등한 신경돌기의 성장을 유도함과 동시에 내인성 신경성장인자 분비량을 증가 효과를 나타내지만 산약과 부채마의 선택적 특정비에서 매우 현저한 상승작용을 나타낸다는 사실을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 대한민국 등록특허공보 제854621호에 기재된 생약재들 중에서 신경의 사멸 방지 및 재생을 촉진시키는 신경성장인자의 생성과 분비를 촉진시켜, 신경세포의 증식 및 신경돌기의 형성을 촉진시킴으로써 인지능력을 향상시키기 위한 상승효과를 나타내는 선택적 생약조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 상기 생약조성물을 유효성분으로 하는 퇴행성 신경질환의 예방 및 개선용 약학조성물 및 건강기능식품을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 산약(Dioscorea Rhizoma)과 부채마(Dioscorea nipponica)의 총 중량 대비 산약:부채마=3.5:1 중량비로 혼합된 생약추출물을 함유하는 퇴행성 신경질환의 예방 및 치료용 약학 조성물 및 건강기능식품을 제공한다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 산약(Dioscorea Rhizoma)과 부채마(Dioscorea nipponica)의 총 중량 대비 산약:부채마=3.5:1 중량비로 혼합된 생약추출물을 함유하는 퇴행성 신경질환의 예방 및 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 산약(Dioscorea Rhizoma)과 부채마(Dioscorea nipponica)의 총 중량 대비 산약:부채마=3.5:1 중량비(w/w)로 혼합된 생약추출물은 조추출물로써, 조추출물 중 바람직하게는 50% 에탄올로 추출한 추출물을 의미한다.
본 발명의 산약과 부채마 생약 추출물은 하기와 같이 수득될 수 있다. 먼저, 본 발명의 산약 및 부채마를 각각 세척 및 건조한 후, 건조 생약을 절단하여 절단 생약을 얻고, 상기 건조 절단 생약 총 중량 대비 산약:부채마=3.5:1 중량비의 혼합생약의 약 5배 분량의 50% 에탄올로 상온의 추출온도에서 약 48 시간 동안 냉침 추출로 1회 추출하여 감압 농축하여 산약과 부채마의 총 중량 대비 산약:부채마=3.5:1 중량비로 혼합된 생약추출물을 수득할 수 있다.
본 발명은 퇴행성 신경질환의 예방 및 치료제의 제조를 위한 상기 산약과 부채마의 총 중량 대비 산약:부채마=3.5:1 중량비로 혼합된 생약추출물의 용도를 제공한다.
상기 본 발명에 의한 퇴행성 신경 질환은 알츠하이머, 크로이츠펠트-야콥병, 헌팅튼병, 다발성경화증, 길랑-바레 증후군, 파킨슨병, 루게릭병, 신경 세포의 점차적인 사멸에 의한 진행성 치매 및 진행성 실조증으로부터 선택된 질환 등을 포함한다.
본 발명은 산약과 부채마의 총 중량 대비 산약:부채마=3.5:1 중량비로 혼합된 생약추출물을 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하여 퇴행성 신경질환의 예방 및 치료용 제제로 제제화 할 수 있다.
본 발명에 따른 제제화에 필요한 생약 추출물은 조성물 총 중량에 대하여 상기 추출물을 0.01 내지 80%, 바람직하게는 1 내지 50% 중량으로 포함한다.
본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘포스페이트, 칼슘실리케이트, 셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 미정질셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
상세하게는, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구 투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 생약 복합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트, 수크로스, 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는 데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명은 또한, 상기 산약과 부채마의 총 중량 대비 산약:부채마=3.5:1 중량비로 혼합된 생약추출물을 유효성분으로 함유하는 약학 조성물을 치료학적으로 유효한 양으로 인체를 포함한 포유동물에게 투여하는 것을 특징으로 하는 퇴행성 신경질환의 치료방법을 제공한다.
본 발명의 산약과 부채마의 총 중량 대비 산약:부채마=3.5:1 중량비로 혼합된 생약추출물을 함유하는 약학조성물의 투여량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으나, 일반적으로 0.01 내지 10g/㎏의 양, 바람직하게는 1 내지 5g/㎏의 양을 일일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다. 또한 그 투여량은 투여경로, 질병의 정도, 성별, 체중, 나이, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 등에 따라서 증감될 수 있다. 따라서, 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 산약과 부채마의 총 중량 대비 산약:부채마=3.5:1 중량비로 혼합된 생약추출물을 함유하는 약학조성물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 산약과 부채마의 총 중량 대비 산약:부채마=3.5:1 중량비로 혼합된 생약추출물은 독성 및 부작용은 거의 없으므로 예방 목적으로 장기간 복용시에도 안심하고 사용할 수 있는 약제이다.
본 발명자는 상기 산약과 부채마의 총 중량 대비 산약:부채마=3.5:1 중량비로 혼합된 생약추출물을 이용하여 실험동물 생체 내 신경성장인자의 함량을 증가시켜 신경세포 증식, 신경 돌기 형성 촉진 및 인지능력을 향상시키는 효과를 조사하고, 세포 및 동물 모델에서의 실험을 실시하여 산약 또는 부채마 단독 추출물, 산약과 부채마의 다른 혼합비에 비하여 현저한 상승효과를 나타냄을 확인하였다.
또한, 본 발명은 퇴행성 신경질환의 예방 및 개선을 위한 건강기능식품을 제공한다.
본 발명에서 정의되는 건강기능식품은 “2002년 건강기능식품에 관한 법률”을 통하여 새롭게 정의된 “인체에 대한 기능성 및 안전성이 충분하게 확립되어 식품의약품 안전청 식약청 고시 2004-12호에 규정된 건강기능식품원료 또는 성분 인정에 관한 규정 목록집에 수재된 건강식품”임을 특징으로 한다.
본 발명은 산약과 부채마의 총 중량 대비 산약:부채마=3.5:1 중량비로 혼합된 생약추출물을 포함하고 식품학적으로 허용 가능한 식품보조 첨가제를 포함하는 퇴행성 신경질환의 예방 및 개선을 위한 건강기능식품에 관한 것이다.
본 발명에 따른 산약과 부채마의 총 중량 대비 산약:부채마=3.5:1 중량비로 혼합된 생약추출물을 포함하는 조성물은 퇴행성 신경질환의 증상 완화를 위한 약제, 식품 및 음료 등에 다양하게 이용될 수 있다. 본 발명의 생약 추출물을 첨가할 수 있는 식품으로는, 각종 식품류, 예를 들어, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강보조 식품류 등이 있으며, 환제, 분말, 과립, 침제, 정제, 캡슐 또는 음료인 형태로 사용할 수 있다.
이때, 식품 또는 음료 중의 상기 생약 추출물의 양은, 일반적으로 본 발명의 건강식품 조성물의 경우 전체 식품 중량의 0.1 내지 15 중량%, 바람직하게는 0.2 내지 10중량%로 가할 수 있으며, 건강음료 조성물의 경우 100㎖를 기준으로 0.1 내지 30g, 바람직하게는 0.2 내지 5g의 비율로 가할 수 있다.
본 발명의 건강음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 생약 추출물을 함유하는 것 외에는 액체성분에는 특별한 제한점은 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다.
상술한 천연 탄수화물의 예로는 모노사카라이드; 포도당, 과당 등 디사카라이드; 말토스, 수크로스 등 폴리사카라이드; 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 또는 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등)) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ㎖당 일반적으로 약 1 내지 20g, 바람직하게는 약 5 내지 12g이다.
상기 외에 본 발명의 조성물은 여러가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 조성물들은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
본 발명의 산약과 부채마의 총 중량 대비 산약:부채마=3.5:1 중량비로 혼합된 생약추출물은 산약 또는 부채마 단독 추출물, 산약과 부채마의 다른 혼합비에 비하여 생체 내 신경 성장 인자(Nerve Growth Factor ; NGF) 함량 증가, 신경세포의 증식과 신경 돌기 형성 촉진 효과 및 인지 능력 향상 효과에 있어서 현저한 상승효과를 나타내는 선택적인 생약조성물로써, 퇴행성 신경질환의 예방 및 치료를 위한 약학조성물 및 건강기능식품으로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 뇌 조직의 해마 부위에서 본 발명에 따른 실시예 1의 신경성장인자 분비 촉진 효과를 NGF 면역조직화학염색법을 이용하여 평가한 결과이다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1> 본 발명에 따른 산약과 부채마 혼합 생약추출물의 제조
경동시장의 한약재상에서 건조된 산약(Dioscorea Rhizoma)과 부채마(Dioscorea nipponica)를 구입하여 협잡물을 제거하고 잘 건조된 상태의 생약을 실험에 사용하였다. 절단기로 분쇄한 상태의 산약과 부채마를 산약과 부채마의 총 중량 대비 3.5:1 중량비로 2kg 혼합한 후 생약 혼합물에 10L의 50 % 에탄올 수용액을 가해 상온에서 48시간 동안 잘 교반, 추출한 후 여과하고 이를 감압농축한 후, 동결 건조시켜 혼합생약 추출물(조추출물)을 수득하고 실시예 1로 하였다(표 1 참조).
Figure 112011019260622-pat00002
< 비교예 1 및 2> 생약 조추출물의 제조
1. 산약 조추출물의 제조
상기 실시예 1에 사용된 산약(Dioscorea Rhizoma)과 동일한 산약 2kg에 10L의 50 % 에탄올 수용액을 가해 상온에서 48시간 동안 잘 교반, 추출한 후 여과하고 이를 감압농축한 후, 동결 건조시켜 산약의 추출물(조추출물)을 수득하고 비교예 1로 하였다(표 2 참조).
Figure 112011019260622-pat00003
2. 부채마 조추출물의 제조
상기 실시예 1에 사용된 부채마(Dioscorea nipponica)와 동일한 부채마 2kg에 10L의 50 % 에탄올 수용액을 가해 상온에서 48시간 동안 잘 교반, 추출한 후 여과하고 이를 감압농축한 후, 동결 건조시켜 부채마의 추출물 (조추출물)을 수득하고 비교예 2로 하였다(표 3 참조).
Figure 112011019260622-pat00004
< 비교예 3 내지 10> 산약 및 부채마 혼합 생약 조추출물의 제조
상기 실시예 1에 사용된 산약 및 부채마와 동일한 생약을 실험에 사용하였다. 절단기로 분쇄한 상태의 산약과 부채마를 산약과 부채마 총 중량 2kg에 대하여 각각 표 4에 기재된 바와 같이 혼합한 후 생약 혼합물 2kg에 10L의 50% 에탄올 수용액을 가해 상온에서 48시간 동안 잘 교반, 추출한 후 여과하고 이를 감압농축한 후, 동결 건조시켜 혼합생약 추출물(조추출물)을 수득하고 비교예 3 내지 10으로 하였다(표 4 참조).
Figure 112011019260622-pat00005
< 실험예 1> 본 발명에 따른 생약추출물의 신경성장인자 함량 증가 효과
신경성장인자(NGF)를 생산하는 랫트 신경 교종 세포주인 C6 glioma세포를 사용하여 본 발명에 따른 실시예 1에 의한 신경성장인자 생성 및 분비의 촉진 효능을 확인하였다. 대조군으로는 비교예 1 내지 10을 사용하였다.
C6 세포를 DMEM 배지(5 % FBS, 2 mM L-glutamine, 10 mM HEPES, 1 mM sodium pyriuvate, 50 ㎍ streptomycin, 100 U/㎖ penicillin 첨가)가 담긴 24-웰 배양 플레이트에서 37 ℃, 5 % CO2 의 환경에서 배양하였다. 준비된 세포를 다시 2×105 세포/웰의 농도로 조정을 한 후, 본 발명에 따른 실시예 1, 비교예 1 내지 10을 100, 250, 500㎍/ml로 처리하였다. 위와 같은 배양 조건에서 세포를 2일간 배양한 후에, 배지 내에 포함된 신경성장인자 농도를 ELISA 방법으로 측정하였다(표 5 참조).
Figure 112011019260622-pat00006
상기 표 5에서, 산약 및 부채마는 농도 의존적으로 신경성장인자의 함량이 증가됨을 알 수 있으며, 산약(비교예 1)은 부채마(비교예 2)보다 신경성장인자의 함량이 증가되어 더 우수한 효과를 나타냄을 알 수 있다.
본 발명에 따른 실시예 1(산약:부채마=155:45)은 비교예 1(산약 200) 보다 산약 함량을 25% 적게 투여하였음에도 각각 동일 농도에서 8.9%~15.5% 신경성장인자의 함량이 증가되었다.
또한, 본 발명에 따른 실시예 1보다 산약을 7.7% 많이 투여한 비교예 5(산약:부채마=167:33, 5:1)보다 4.2~16.4%, 산약을 17.4% 많이 투여한 비교예 6(산약:부채마=182:18, 10:1) 보다 8.9%~16.4% 신경성장인자의 함량이 증가되었으며, 본 발명에 따른 실시예 1보다 산약을 14.2% 적게 투여한 비교예 4(산약:부채마=133:67, 2:1)보다 4.4~12.9% 신경성장인자의 함량이 증가되었고, 다른 비교예보다 월등히 높은 신경성장인자의 함량을 나타내었다.
따라서, 본 발명에 따른 산약과 부채마의 총 중량 대비 3.5:1 중량비로 혼합된 생약조성물은 선택적으로 산약과 부채마의 다른 혼합비에 비하여 매우 높은 신경성장인자의 함량을 증가시킬 수 있는 상승작용을 갖고 있음을 알 수 있어, 퇴행성 신경질환 질환의 치료 및 예방에 유용하게 이용될 수 있다.
이하, 산약과 부채마 혼합 생약추출물로부터 신경성장인자의 함량 증가 정도에 따른 신경세포 증식, 신경 돌기 형성 촉진 및 인지능력을 향상 효과를 비교실험하여 퇴행성 신경질환 질환의 치료 및 예방에 유용 여부를 살펴본다.
< 실험예 2> 본 발명에 따른 생약추출물의 인지능력 향상 효과
수컷 ICR 마우스(6주령, 25-28g)를 (주)대한바이오링크(Chungbuk, Korea)에서 공급받아 경희대학교 약학대학의 클린 케이지(clean cage)에 7일간 사육하여 적응시켜 사용하였으며, 물과 사료((주) 대한바이오링크, Chungbuk, Korea)는 자유롭게 섭취하도록 하였고, 온도(22± 2 ℃), 습도(53± 3 %) 및 명암주기(12 시간)는 자동적으로 조절되도록 하였다.
각 군당 마우스를 10 마리씩 배정하였다. 대조군은 생리식염수를 마우스 체중 kg당 5mL로 1일간 경구 투여하였고, 약물 투여군은 생리식염수에 녹인 본 발명에 따른 실시예 1, 비교예 1 내지 10을 각각 10, 100mg/kg의 양으로 7일간 경구 투여하였다. 1일 1회로 경구 투여하고 마지막 경구 투여 1 시간 후 수동 회피 시험(passive avoidance test)을 다음과 같이 수행하였다.
수동 회피 시험은 내부구조가 두 개의 동일한 공간으로 구분되어 있는 시험 장치에서 시행하였다. 첫째 날 밝은 방은 불을 켜놓고 어두운 방은 불을 꺼놓은 상태에서 밝은 방에서 먼저 10초간 머무르게 한 후 길로틴문(guillotine door)을 열어 어두운 방으로 들어갈 때까지의 시간을 측정하였다. 시험동물이 어두운 공간으로 이동하면 길로틴문이 닫히고 발바닥에 0.3 mA의 전기 자극을 3초간 주었다. 24 시간 후 같은 방법으로 수동 회피 시험을 진행하고 이때 밝은 곳에 머무르는 시간 (Latency time)을 측정하였다. 그 결과는 표 6과 같다.
Figure 112011019260622-pat00007
상기 표 6에서, 산약(비교예 1)은 부채마(비교예 2)보다 전기충격으로 인한 기억력이 유지되었는데, 본 발명에 따른 실시예 1(산약:부채마=155:45)은 비교예 1(산약 200) 보다 산약 함량을 25% 적게 투여하였음에도 전기충격으로 인한 기억력이 8.9%~22.2% 이상 유지되었다.
또한, 본 발명에 따른 실시예 1보다 산약을 7.7% 많이 투여한 비교예 5(산약:부채마=167:33, 5:1)보다 4.2~19%, 산약을 17.4% 많이 투여한 비교예 6(산약:부채마=182:18, 10:1) 보다 7.3%~25.6% 이상 전기충격으로 인한 기억력이 유지되었으며, 본 발명에 따른 실시예 1보다 산약을 14.2% 적게 투여한 비교예 4(산약:부채마=133:67, 2:1)보다 8.9~19% 이상 전기충격으로 인한 기억력이 유지되었고, 다른 비교예보다 월등히 높은 기억력이 유지되었다.
따라서, 본 발명에 따른 산약과 부채마의 총 중량 대비 3.5:1 중량비로 혼합된 생약조성물은 선택적으로 산약과 부채마의 다른 혼합비에 비하여 매우 높은 우수한 인지 능력 개선 효과를 나타냄을 확인할 수 있다.
< 실험예 3> 본 발명에 따른 생약추출물의 신경 세포 생성 촉진 효과
상기 실험예 2에서 행동시험이 완료된 각군의 마우스를 치사시킨 후, 뇌 조직[해마(hippocampus)]을 분리하였다. 분리된 뇌 조직을 과산화수소로 탈수한 후 1차 항체로 5-bromo-2-deoxyuridine(BrdU, santa cruz, rat origin 1:500)을 하룻밤 반응시킨 후 2차 항체로 biotinylated anti-rat(vector, goat origin)을 사용하고, ABC 반응(ABC kit, vector)을 거쳐 디아미노벤지딘(Diaminobenzidine)을 이용하여 발색시켰다. 세포 생성 촉진 효과는 해마의 치아이랑(dentate gyrus) 부위의 BrdU 양성 세포 숫자를 세어 확인하였다. 그 결과는 표 7과 같다.
Figure 112011019260622-pat00008
상기 표 7로부터 알 수 있는 바와 같이, 해마의 치아이랑에서 BrdU 양성세포 수를 측정했을 때, 산약(비교예 1)은 부채마(비교예 2)보다 BrdU 양성 세포수가 증가되었는데, 본 발명에 따른 실시예 1(산약:부채마=155:45)은 비교예 1(산약 200) 보다 산약 함량을 25% 적게 투여하였음에도 약 25% 이상 BrdU 양성 세포수가 증가되었다.
또한, 본 발명에 따른 실시예 1보다 산약을 7.7% 많이 투여한 비교예 5, 산약을 17.4% 많이 투여한 비교예 6 보다 약 25% 이상 BrdU 양성 세포수가 증가되었으며, 본 발명에 따른 실시예 1보다 산약을 14.2% 적게 투여 한 비교예 4보다 약 20% 정도 BrdU 양성 세포수가 증가되었고, 다른 비교예보다 월등히 높은 BrdU 양성 세포수가 증가되었다.
따라서, 본 발명에 따른 산약과 부채마의 총 중량 대비 3.5:1 중량비로 혼합된 생약조성물은 선택적으로 산약과 부채마의 다른 혼합비에 비하여 해마의 치아이랑(dentate gyrus)에서 매우 우수한 세포 생성 촉진 효과를 나타냄을 확인할 수 있다.
< 실험예 4> 본 발명에 따른 생약추출물의 세포 분화 및 신경돌기 성장 촉진 효과
상기 실험예 2에서 행동시험이 완료된 각군의 마우스를 치사시킨 후, 뇌 조직[해마(hippocampus)]을 분리하였다. 분리된 뇌 조직을 과산화수소로 탈수한 후 1차 항체로 doublecortin(DCX, santa cruz, goat origin 1:500)을 하룻밤 반응시킨 후 2차 항체로 biotinylated anti-goat(vector, horse origin)을 사용하고, ABC 반응(ABC kit, vector)을 거쳐 디아미노벤지딘(Diaminobenzidine)을 이용하여 발색시켰다. 세포 분화 및 신경돌기 성장 촉진 효과는 해마의 치아이랑(dentate gyrus) 부위의 DCX 양성 세포 숫자를 세어 확인하였다. 그 결과는 표 8과 같다.
Figure 112011019260622-pat00009
상기 표 8로부터 알 수 있는 바와 같이, 산약(비교예 1)은 부채마(비교예 2)보다 해마의 치아이랑에서 DCX 양성세포수 및 DCX 양성 신경돌기의 길이가 증가되었는데, 본 발명에 따른 실시예 1(산약:부채마=155:45)은 비교예 1(산약 200) 보다 산약 함량을 25% 적게 투여하였음에도 약 25~40% 정도 DCX 양성세포 수가 증가되었으며, 1.6~17.3% DCX 양성 신경돌기의 길이가 증가되었다.
또한, 본 발명에 따른 실시예 1은 비교예 5(실시예 1보다 산약을 7.7% 많이 투여)보다 DCX 양성세포수가 18~27% 증가되었으며, 3.3~9.2% DCX 양성 신경돌기의 길이가 증가되었다. 본 발명은 비교예 6(실시예 1 보다 산약을 17.4% 많이 투여) 보다 DCX 양성세포수가 22.8~32.6% 증가되었으며, DCX 양성 신경돌기의 길이가 3.3~10% 증가되었고, 비교예 4(실시예 1보다 산약을 14.2% 적게 투여) 보다 DCX 양성세포수가 20~30% 증가되었으며, DCX 양성 신경돌기의 길이가 1~8% 증가되었고, 다른 비교예보다 월등히 높은 DCX 양성세포수 및 DCX 양성 신경돌기의 길이가 증가되었다.
따라서, 본 발명에 따른 산약과 부채마의 총 중량 대비 3.5:1 중량비로 혼합된 생약조성물은 선택적으로 산약과 부채마의 다른 혼합비에 비하여 해마의 치아이랑(dentate gyrus)에서 우수한 세포 분화 및 신경돌기 성장 촉진 효과를 나타냄을 확인할 수 있다.
< 실험예 5> 본 발명에 따른 생약추출물의 생체 내 신경성장인자 분비 촉진 효과
상기 실험예 2에서 행동시험이 완료된 대조군과 본 발명에 따른 실시예 1의 혼합추출물(산약과 부채마의 3.5 : 1 추출물) 투여군의 마우스를 치사시킨 후, 뇌 조직[해마(hippocampus)]을 분리하였다. 분리된 뇌 조직을 1차 항체로 nerve growth factor(NGF, abcam, rabbit origin 1:500)을 하룻밤 반응시킨 후 2차 항체로 biotinylated anti-rat(vector, goat origin)을 사용하고, ABC 반응(ABC kit, vector)을 거쳐 스트렙타아비딘(streptavidin)을 이용하여 형광발색시켰다. 신경성장인자 분비 촉진 효과는 해마의 문(hilus) 부위의 NGF 양성 세포의 발현 정도를 확인하였다. 그 결과는 도 1과 같다.
도 1로부터 본 발명에 따른 실시예 1의 생약 추출물은 해마에서 우수한 신경 성장 인자 분비 촉진 효과를 나타냄을 확인할 수 있다.
그러므로 본 발명에 따른 산약과 부채마의 총 중량 대비 3.5:1 중량비로 혼합된 생약조성물은 산약 또는 부채마 단독 추출물, 산약과 부채마의 다른 혼합비에 비하여 선택적인 상승작용을 나타냄으로써, 알츠하이머, 크로이츠펠트-야콥병, 헌팅튼병, 다발성경화증, 길랑-바레 증후군, 파킨슨병, 루게릭병 등 신경 세포의 점차적인 사멸에 의한 진행성 치매, 진행성 치매 및 신경학적 이상, 자세 및 운동 이상, 진행성 실조증, 근위축 및 위약, 감각 및 운동 장애 등을 포함하는 퇴행성 신경 질환의 예방 및 치료에 유용하게 이용될 수 있다.
본 발명의 실시예 1의 생약 추출물을 함유하는 조성물의 제제예를 설명하나, 본 발명은 이를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
제제예 1. 주사제제의 제조
실시예 1 추출물..............................100㎎
소디움 메타비설파이트........................3.0㎎
메틸파라벤...................................0.8㎎
프로필파라벤.................................0.1㎎
주사용 멸균증류수............................적량
상기의 성분을 혼합하고 통상의 방법으로 2㎖로 한 후, 2㎖ 용량의 앰플에 충전하고 멸균하여 주사제를 제조한다.
제제예 2. 정제의 제조
실시예 1 추출물.............................200㎎
유당........................................100㎎
전분........................................100㎎
스테아린산 마그네슘.........................적량
상기의 성분을 혼합하고 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
제제예 3. 캡슐제의 제조
실시예 1 추출물............................100㎎
유당........................................50㎎
전분........................................50㎎
탈크.........................................2㎎
스테아린산마그네슘......................... 적량
상기의 성분을 혼합하고 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
제제예 4. 액제의 제조
실시예 1 에탄올추출물....................1000㎎
설탕.........................................20ｇ
이성화당.....................................20ｇ
레몬향.......................................적량
정제수를 가하여 전체........................100㎖
상기의 성분을 통상의 액제의 제조방법에 따라서 혼합하고 100㎖의 갈색병에 충전하고 멸균시켜서 액제를 제조한다.

Claims (5)

  1. 산약(Dioscorea Rhizoma)과 부채마(Dioscorea nipponica)의 총 중량 대비 산약:부채마=3.5:1 중량비로 혼합된 생약추출물을 유효성분으로 하며, 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 퇴행성 신경질환 질환의 치료 및 예방용 약학조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 퇴행성 신경질환은 알츠하이머, 크로이츠펠트-야콥병, 헌팅튼병, 다발성경화증, 길랑-바레 증후군, 파킨슨병, 루게릭병, 신경 세포의 점차적인 사멸에 의한 진행성 치매 및 진행성 실조증으로부터 선택된 질환인 것을 특징으로 퇴행성 신경질환 질환의 치료 및 예방용 약학조성물.
  3. 산약(Dioscorea Rhizoma)과 부채마(Dioscorea nipponica)의 총 중량 대비 산약:부채마=3.5:1 중량비로 혼합된 생약추출물을 함유하는 퇴행성 신경질환의 예방 및 개선용 건강기능식품 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 생약추출물은 50%(v/v) 에탄올로 추출한 조추출물인 것을 특징으로 하는 건강기능식품 조성물.
  5. 제 3 항에 있어서, 생약추출물은 분말, 과립, 정제, 캡슐, 시럽제 또는 음료 중에서 선택되는 제형으로 제조됨을 특징으로 하는 건강기능식품 조성물.
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