KR20070018570A - 육미지황탕을 포함하는 치매 예방 및 치료용 조성물 - Google Patents
육미지황탕을 포함하는 치매 예방 및 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 학습과 기억에 관여된 신경퇴행성질환의 예방 및 치료용 조성물에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 숙지황, 산약, 산수유, 복령, 목단피, 택사 추출물로 이루어진 육미지황탕을 포함하는 치매 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 AMPA 수용체의 발현을 증가시키므로 학습과 기억에 관여된 신경퇴행성질환의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
육미지황탕, 숙지황, 산약, 산수유, 복령, 목단피, 택사, 치매, 신경퇴행성질환
Description
도 1은 마우스 뇌에서 해마의 CA1 영역(A~C), 치상회(D~F), 상구의 표면층(G~I), 일차시각피질(J~L), 소뇌의 피질 부분(M~O)에 존재하는 GluR1의 형광 공초점현미경 사진으로, 육미지황탕 물 추출물의 대조군(A, D, G, J, M), 1%(B, E, H, K,N) 그리고 10%(C, F, I, L, O)의 도이고,
도 2는 육미지황탕 처리군에서 항-GluR1 항체로 표지된 AMPA 면역점의 분포 그래프이며,
도 3은 마우스 뇌에서 해마의 CA1 영역(A~C), 치상회(D~F), 상구의 표면층(G~I), 일차시각피질(J~L), 소뇌의 피질 부분(M~O)에 존재하는 GluR2/3 형광 공초점 현미경사진으로, 육미지황탕 물 추출물의 대조군(A, D, G, J, M), 1%(B, E, H, K, N) 그리고 10%(C, F, I, L, O)의 도이고,
도 4는 육미지황탕 처리군에서 항-GluR2/3 항체로 표지된 AMPA 면역점의 분포 그래프를 나타낸 도이며,
도 5는 마우스 뇌에서 해마의 CA1 영역(A~C), 치상회(D~F), 상구의 표면층(G~I), 일차시각피질(J~L), 소뇌의 피질 부분(M~O)에 존재하는 GluR4의 형광 공초점 현미경사진으로 육미지황탕 물 추출물의 대조군(A, D, G ,J, M), 1%(B, E, H, K, N) 그리고 10%(C, F, I, L, O)의 도이고,
도 6은 육미지황탕 처리군에서 항-GluR4 항체로 표지된 AMPA 면역점의 분포 그래프를 나타낸 도이다.
본 발명은 학습과 기억에 관여된 신경퇴행성질환의 예방 및 치료용 조성물에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 숙지황, 산약, 산수유, 복령, 목단피, 택사추출물로 이루어진 육미지황탕을 포함하는 치매 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다.
동양 약초들은 많은 유용한 물질들을 포함하고 있고, 그 물질들은 많은 신경퇴행성질환의 치료에 사용되고 있고, 많은 보고들은 동양약초들은 신경퇴행성질환의 발현을 막는 역할을 한다고 발표한다.
많은 연구 결과들은 전통적인 한약재가 신경퇴화 질병의 병리학적 결과를 막는데 잠재력이 있다고 제시했다. 육미지황탕은 전통적인 의약 처방으로서 전체적 힘의 강화로서 생각되는 신장 기의 결핍 등으로부터 오는 질병들을 치료하거나 항상성과 생명의 중요한 상태를 유지하고 대뇌의 혈액 흐름을 개선시키는데 광범위하게 작용해 왔다(Kim et al., J. Kor . Oriental Oncology 4, pp89-110, 1998b).
육미지황탕은 신장 기능 저하로부터 오는 허혈 상태와 인체 내의 구조적 물리적 토대의 결핍으로부터 오는 이화 악화의 경우에 스스로를 보호하고 개선시키는데 처치되어 왔다(Jeon et al., so-ah-yak- jeung - jip - gyeol , 1119, pp. 110-111, 2002). 숙지황(Rehmanniae Radix Preparata), 산약(Dioscoreae Radix), 산수유(Corni Fructus)는 그러한 상태들에 여러 효과를 가지고 있다. 택사(Alismatis Rhizoma)는 자율신경계의 흥분을 경감시키고, 복령(Hoelen)은 진정 작용을 한다(Jeong et al., Korean J. Oriental Medical Pathology 14, pp.245-255, 2000; Kang et al., J. Korean Oriental Medicine 7, pp.125-134, 2001). 또한, 숙지황(RRP)은 c-fos와 NGF 발현을 증가시킴으로써 학습과 기억 기능을 향상시킨다고 보고된바 있다(Cui et al., Zhong Yao Cai. 27, pp.589-592, 2004). 목단피(Moutan Radicis Cortex)는 자율신경계와 뇌의 흥분을 진정시키고 혈관을 확장함으로써 혈액 순환을 촉진한다(Jeong et al., Korean J. Oriental Medical Pathology 14, pp.245-255, 2000; Kang et al., J. Korean Oriental Medicine 7, pp.125-134, 2001.). 그러나 신경계와 관련된 질병과 연관 있는 이 처방에 대하여 연구 자료가 그리 많지 않다.
원지는 신경 쇠약, 가슴 두근거림, 몽정, 불면증과 같은 정신 질환(Ikeya et al., Biol . Pharm . Bull. 27, pp.1081-1085, 2004)을 방지하고 치료하기 위해 거담제, 강장제 그리고 진정제로서 사용된 잘 알려진 전통적 약재이다.
글루타민산염(Glutamate)은 중추신경계에서 자극적인 신호의 신경전달물질로 작용한다. 글루타민산염(Glutamate)과 그 수용체(receptor)들은 시냅스 가소성과 발달에서 학습과 기억의 넓고 다양한 뇌 활동부분과 밀접한 관련이 있다(Michaelis et al., Prog . Neurobiol . 54, pp.369-415, 1998 ; Sheng et al., Science 298, pp.776-780, 2002; Song et al., Trends Neurosci. 25, pp.578-588, 2002). 글루타민산염 수용체들은 이온통로성(ionotropic)과 대사성(metabotropic) 의 두 종류로 구분된다.
이온통로성 글루타민산염 수용체들은 다른 글루타민산염 작용의 반응을 기본으로 많이 세분된다.(카이니트 수용체(kainite receptors), AMPA(-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionate), NMDA(N-methyl-D-Aspartate)),
그들은 적어도 AMPA의 4가지 유형, NMDA 의 5가지 유형, 카이니트 수용체(kainite receptor)의 5가지 유형으로 나뉜다(Hollmann et al., Annu . Rev. Neurosci. 17, pp.31-108, 1994; Pin et al., Neuropharmacology 34, pp.1-26, 1995; Ben-Ari et al., Trends Neurosci. 20, pp.523-529, 1997; Michaelis et al., Prog . Neurobiol. 54, pp.369-415, 1998; Meldrum et al., J. Nutr. 130, pp.1007S-1015S, 2000)
이들 수용체 서브유닛(subunit)들의 특별한 결합은 중추신경계에서 국부적 배열과 세포적, 층류적 다양한 형태를 나타낸다(Huntley et al., Trends Neurosci. 17, pp.536-543, 1994; Wong-Riley et al., Vis . Neurosci. 19, pp.563-573, 2002; Van Damme et al., Brain Res. 960, pp.1-8, 2003).
리간드-개폐 이온통로성 글루타민산염 수용체(Ligand-gated ionotropic glutamate receptors; iGluRs)은 포유동물의 중추신경계에서 대부분의 흥분성 신경전달물질을 전달하고, 발달하는 동안 신경회로의 구성, 학습과 기억에 근원적인 시냅스 이동의 효능에서 가소성 변화에 참여한다(Mayer et al., Prog . Neurobiol. 28, pp.197-276, 1987; Dingledine et al., Crit . Rev. Neurobiol. 4, pp.1-96, 1988; Monaghan et al., Annu . Rev. Pharmacol . Toxicol . 29, pp.365-402, 1989; Michaelis et al., Prog . Neurobiol. 54, pp.369-415, 1998; Sheng et al., Science 298, pp.776-780, 2002; Song et al., Trends Neurosci . 25, pp.578-588, 2002; Nicoll et al., Biol . Sci . 358, pp.721-726, 2003).
LTP, LTD를 포함한 시냅스 세기에서 조절과 시냅스적 가소성의 몇몇 자라고 있는 동물과 성숙한 동물에서 AMPA 수용체 관여 이동의 변형이 기초가 된다(Bliss et al., Nature 361, pp.31-39, 1993; Maren et al., Proc . Natl . Acad . Sci . U. S. A. 90, pp.9654-9658, 1993; Isaac et al., Neuron 15, pp.427-434, 1995; Linden et al., Annu . Rev. Neurosci . 18, pp.319-357, 1995)
AMPA 수용체 들의 활동은 단백질 인산화에 의하여 정확하고 규칙적이고, 또한 세포 내 단백질의 다양성과 상호작용에 영향을 미친다. 따라서, 시냅스후 지역에 규정되어 재순환과 위치를 한다(Gomes et al., Neurochem . Res. 28, pp.1459-1473, 2003).
자이(1997) 논문은 AMPA 수용체와 연관된 EPSCs는 시냅스전 다른 지역 결합이 시작되는 것처럼 시냅스후 세포막에 수용체와 통로(channel)의 재배열을 초래한다는 가설을 강력하게 지지한다.
증거의 몇몇 기초는 칼슘-의존법(calcium-dependent manner)으로 시냅스후 막에 삽입할 수 있는 AMPA 수용체들이 세포질 구역에 존재한다고 밝혔다(Standley et al., 1996).
이 시냅스적 가소성과 시냅스 세기의 변형은 발달단계와 성숙 단계의 중요한 해마[hippocampus](Asztely et al., Mol . Neurobiol. 12, pp.1-11, 1996; Luthi et al., Neuron 24, pp.389-399, 1999), 치상회[dentate gyrus](Desmond et al., Neuroreport 9, pp.857-860, 1998; Okada e al., Eur . J. Neurosci . 17, pp.341-349, 2003), 상구[superior colliculus](Mize et al., Brain Res. 886, pp.15-32, 2000; Lo et al., Eur . J. Neurosci . 15, pp.1421-1432, 2002), 시각피질[visual cortex](Artola et al., Nature 330, pp.649-652, 1987; Kumar et al., Int . J. Dev. Neurosci. 12, pp.31-41, 1994), 소뇌[cerebellum](Levenes et al., Prog . Neurobiol. 55, pp.79-91, 1998; Chung et al., Science 300, pp.1751-1755, 2003)과 같은 다양한 뇌 영역에서 발생하는 LTP, LTD를 포함한다.
스트레스가 많은 상황으로 인한 뇌의 글루타민산염 수용체(glutamate receptor)들의 왕성한 활동은 마치 중심 신경세포를 죽음에 이르게 하는 간질발작, 허혈, 머리 외상과 같다.
글루타민산염(Glutamate) 신경독성은 또한 다양한 신경퇴행성 질병들의 발병을 포함한다고 할 수 있다(Rothman et al., Ann. Neurol. 19, pp.105-111, 1986; Meldrum et al., Trends Pharmacol . Sci . 11, pp.379-387, 1990; Bruno et al., Funct. Neurol. 8, pp.279-292, 1993)
예로 들면, 글루타민산염 수용체의 변화는 헌팅튼 병과, 글루타민산염 수용체의 과발현은 발작과 직접적으로 연관되어 있다(Bittigau et al., J. Child Neurol. 12, pp.471-485, 1997).
임상과 실험적 자료는 AMPA 수용체들의 명확한 조절은 인식적 결함 치료에 도움이 되는 효과이고, AMPA 수용체 조절자들은 나이든 피실험자에서 인식적 기능을 강화한다고 제안했다. 더불어 신경적이고, 정신적인 병을 가진 환자 고통에서 치료에 도움을 준다고 제안했다(Lees et al., Drugs 59, pp.33-78, 2000; Jayakar et al., Int . J. Neurosci. 114, pp.695-734, 2004).
다수의 자료는 AMPA 수용체 증진제(receptor potentiator)들은 글루타민산염 의 전달을 조절하며, LTP와 시냅스적 전달 강화, 뉴로트로핀(neurotrophin) 발현을 증가함을 나타내었다(O'Neill et al., Drug Targets CNS Neurol . Disord . 3, pp.181-194, 2004).
이들 AMPA 수용체 증진제들은 알츠하이머병, 정신분열증과 연관된 인식손상, 우울증 및 파킨슨 병으로부터 복원을 강화하는 가능성과 느린 진행(O'Neill et al., Drug Targets CNS Neurol . Disord . 3, pp.181-194, 2004)에 흥미로운 새로운 약을 제공한다. 그러므로, 글루타민산염 수용체들은 뇌기능들의 생리적이고 병리학적으로 두드러지게 관련되어 있다고 추측된다.
이 연구에서 마우스의 뇌 영역 : 해마, 치상회, 상구, 시각피질, 소뇌를 분석했다. 학습과 기억에 연관된 신경퇴행성 질환에 사용되는 전통적 동양 약초의 생체 내(in vivo) 활동에서의 기능을 연구 했고, AMPA 수용체 서브유닛(subunits)의 발현 양상을 마우스 뇌의 위에서 언급한 부위들에서 면역세포화학 기술(immunocytochemical technique)을 통한 약초의학치료와 함께 관찰하면서 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 치매 질환의 예방 및 치료에 효과적인 육미지황탕(Yukmijihwang-Tang(YJT))을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물 및 건강보조식품을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 숙지황(Rehmannia glutinosa var. purpurea), 산약(Dioscorea japonica Thunberg), 산수유(Cornus officinalis Sieb. et Zucc), 복령(Poria cocos Wolf), 목단피(Paeonia moutan Sims / P. subfruticosa Makino) 및 택사(Alisma orientalis(Sam.) Juz.)의 혼합생약추출물을 유효성분으로 포함하는 치매질환의 예방 및 치료용 약학조성물을 제공한다. 상기 추출물은 물, C1 내지 C4의 저급알코올 또는 이들의 혼합용매로부터 선택된 용매, 바람직하게는 물에 가용한 추출물을 포함한다.
상기 치매질환은 알츠하이머병, 파킨슨병, 루이소체치매, 혈관성치매, 헌팅톤병, 크로스펠트-제이야콥병 또는 픽병을 포함한다.
이하, 상기 혼합생약추출물을 수득하는 방법을 상세히 설명한다.
본 발명의 혼합생약 추출물은 숙지황, 산약, 산수유, 복령, 목단피 및 택사를 동결건조하여 마쇄한 후, 건조된 시료의 중량의 약 1 내지 20배, 바람직하게는 약 5 내지 15배 분량의 물, 에탄올, 메탄올 등과 같은 C1 내지 C4의 저급알콜 또는 약 1:0.1 내지 1:10, 바람직하게는 1:0.2 내지 1:5의 혼합비(㎏/ℓ)를 갖는 이들의 혼합용매로, 실온에서 약 1 내지 24시간, 바람직하게는 5 내지 15시간 동안 열수 추출, 냉침 추출, 환류 냉각 추출 또는 초음파 추출 등의 추출방법을 사용하여, 바람직하게는 냉침 추출한 후 감압 농축함으로써 본 발명의 추출물을 수득할 수 있다.
또한 본 발명은 상기 제법으로 얻어진 혼합생약 추출물을 유효성분으로 함유하고, 치매 질환의 예방 및 치료에 효과적인 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 알츠하이머병, 파킨슨병, 루이소체치매, 혈관성치매, 헌팅톤병, 크로스펠트-제이야콥병 또는 픽병등에 적용할 수 있다.
본 발명의 조성물은 혼합생약 추출물을 0.01 ~ 99.9% 함유하는 것이 바람직하고, 0.1 ~ 50% 함유하는 것이 더욱 바람직하다. 그러나 상기와 같은 조성은 반드시 이에 한정되는 것은 아니고, 환자의 상태 및 질환의 종류 및 진행 정도에 따라 변할 수 있다.
본 발명의 혼합생약 추출물을 포함하는 조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 추출물을 포함하는 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있으며, 추출물을 포함하는 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 추출물은 1일 0.01 mg/kg 내지 10 g/kg으로, 바람직하게는 1 mg/kg 내지 1 g/kg으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수 있다. 따라서, 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내 (intracerebroventricular) 주사 에 의해 투여될 수 있다.
본 발명은 치매질환의 예방 및 개선효과를 나타내는 숙지황(Rehmannia glutinosa var. purpurea), 산약(Dioscorea japonica Thunberg), 산수유(Cornus officinalis Sieb. et Zucc), 복령(Poria cocos Wolf), 목단피(Paeonia moutan Sims / P. subfruticosa Makino) 및 택사(Alisma orientalis(Sam.) Juz.)의 혼합생약추출물 및 식품학적으로 허용 가능한 식품보조 첨가제를 포함하는 건강보조식품을 제공한다.
본 발명의 추출물을 포함하는 조성물은 치매질환의 예방을 위한 약제, 식품 및 음료 등에 다양하게 이용될 수 있다. 본 발명의 육미지황탕 추출물을 첨가할 수 있는 식품으로는, 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강보조 식품류 등이 있고, 분말, 과립, 정제, 캡슐 또는 음료인 형태로 사용할 수 있다.
본 발명의 혼합생약 추출물 자체는 독성 및 부작용은 거의 없으므로 예방 목적으로 장기간 복용 시에도 안심하고 사용할 수 있는 약제이다.
본 발명의 상기 추출물은 치매질환의 예방 및 개선을 목적으로 식품 또는 음료에 첨가될 수 있다. 이 때, 식품 또는 음료 중의 상기 추출물의 양은 일반적으로 본 발명의 건강식품 조성물은 전체 식품 중량의 0.01 내지 15 중량%로 가할 수 있으며, 건강 음료 조성물은 100 ㎖를 기준으로 0.02 내지 10 g, 바람직하게는 0.3 내지 1 g의 비율로 가할 수 있다.
본 발명의 건강 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 추출물 을 함유하는 것 외에 액체성분에는 특별한 제한점은 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등의 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등의 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ㎖당 일반적으로 약 1 내지 20g, 바람직하게는 약 5 내지 12g이다.
상기 외에 본 발명의 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 조성물들은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본원에서 정의된 혼합생약추출물은, 바람직하기로는 가시오가피, 숙지황, 산약, 산수유, 복령, 목단피, 택사의 구성배합비가 1~5 : 1~3 : 1~3 : 1~2 : 1~2 : 1~2의 중량비(w/w), 더 바람직하게는 1~3 : 1~2 : 1~2 : 1 : 1 : 1의 중량비(w/w)로 조성한 것이다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
실시예
1.
육미지황탕
용액추출의 준비
소아약정집결(전통 중국 약학책)이라는 문헌에서 전통 약재를 찾기 위하여 조사하였다.
대구의 동양 의학센터에서 얻은 숙지황[Rehmanniae Radix Preparata] (Rehmannia glutinosa var. purpurea) 16g, 산약[Dioscoreae Radix](Dioscorea japonica Thunberg) 8g, 산수유[Corni Fructus](Cornus officinalis Sieb. et Zucc) 8g, 복령[Hoelen](Poria cocos Wolf) 6g, 목단피[Moutan Radicis Cortex](Paeonia moutan Sims / P. subfruticosa Makino) 6g, 택사[Alismatis Rhizoma] (Alisma orientalis (Sam.) Juz) 6g을 1300cc의 물에 넣고 100℃로 3시간 동안 끓여 추출한 후, 거즈를 이용하여 필터를 하고, 여과액을 동결건조하고 4℃에 건조보관하여 최종 추출물(이하 육미지황탕“YJT"으로 명명함)을 하기 실험의 시료로 사용하였다.
사용하는 모든 약초명과 과학적 명명은 이 연구에서 한국 약학 정보화재단(http://kdrug.org)에 따라 명명하였다.
참고예
1. 실험준비
1-1. 실험동물의 준비
실험용 수컷 마우스를 각각 10마리씩 5개의 우리(cage)에 구별하여 넣었다.
4-6주 동안 이 수컷 마우스들을 12시간 낮과 12시간의 밤, 25℃의 온도와 적당한 습도를 맞추어 돌보았다.
또한, 동물에게 음식과 물을 주었고, 우리는 밑에 깔집을 깔아주어 실험에 용이하도록 하였다.
모든 실험들을 위한 동물의 돌보기와 사용은 NIH 가이드에 따랐다.
1-2. 천연 그대로의 추출물 처리
희석은 처음의 추출물에서 다른 농축으로 1%, 10%로 준비되고, 친액화된 추출물의 가루는 무게에 따라 식염수에서 융해시켰다. 투여는 입을 통하여 20분 전에 준비되었다. 투여량은 10ml/kg로 했다. 우리는 3개 그룹의 수컷 마우스들을 각각 나누었다. 그룹 1은 대조군으로 살균한 식염수을 넣었다. 그룹 2, 3은 육미지황탕 천연의 추출물을 1%, 10%를 넣었다. 동물들은 10일 동안 하루에 한번씩 다루어졌다. 구강 투여에서 우리는 존대를 실험에 사용하였다.
1-3. 해부 및 조직 작업실
실험에 사용한 수컷 마우스는 해부 전 마취를 케타민(30~40 mg/kg)과 자일렌(3~6 mg/kg)을 주입하였다.
모든 마우스들은 0.1M 나트륨 인산염 완충제(sodium phosphate buffer) 과 4% 파라 프롬알데하이드와 0.3% 글루타르알데하이드, 0.002% 칼슘 클로라이드(calcium chloride)를 준비하여 해부하였다.
인산염-완충 염류(Phosphate-buffer saline) 25ml을 먼저 10-12분 정도 관류한 다음, 30ml의 위에서 말한 고정액을 10-15분 정도 좌심실을 통하여 버터플라이를 통하여 관류시켰다.
머리를 떼어내고, 고정액에 2-3시간 넣어둔 다음, 뇌 뼈를 제거하고, 2-3시간 같은 고정액에 넣어둔 다음, 8% 덱스트로스(dextrose)와 0.002% 염화칼슘이 포함되어 있는 0.1M 인산염 완충제에 반나절 놔둔 후, 다음날 해마, 치상회, 상구, 시각피질, 소뇌를 비브라톰(Vibratome)을 사용하여 50㎛ 두꺼운 두정 절단(thick coronal sections)을 하였다.
1-4. 형광
면역세포화학적방법
잘린 조직을 1% 나트륨 수소화붕소나트륨(sodium borohydride; NaBH4)에 30분 정도 넣은 후, 조직을 0.1M 인삼염 완충제(phosphate buffer) (pH = 7.4)에 10분간 3번씩 씻어내고, 4% 표준 염소 혈청(normal goat serum)과 0.5% 트리톤(Triton) X-100이 첨가된 0.1M 인삼염 완충제(phosphate buffer) (pH = 7.4)에 2시간 넣어둔 후, 그 조직을 1차 항혈청과 4% 표준 염소 혈청(normal goat serum)과 0.5% 트리톤 X-100가 첨가된 0.1M 인산염 완충제(pH = 7.4) 를 넣어 40시간 정도 넣어두었다.
1차 항혈청은 Chemiconⓡ에서 판매하는 쥐(rat)에서 만들었고 토끼에 대항하는 글루 타민산염 수용체(glutamate receptor) 1, 2/3, 4를 썼다.1차 항혈청의 비율은 1,4는 1:1000으로 2/3는 1:2000으로 넣었다.0.1 M 인삼염 완충제(pH = 7.4)로 3번 10분간 씻어내고, 조직들을 1:150의 비율로 잭슨 면역 실험실(Jackson immuno lab)에서 만든 항 토끼(rabbit)성 Cy-5를 0.1M 인삼염 완충제 (pH = 7.4), 4% 표준 염소 혈청(normal goat serum), 0.5 % 트리톤 X-100과 함께 2 시간 정도 넣었다.
조직들을 0.1M 인산염 완충제(pH = 7.4)에 10분간 3번 씻어내었다.면역세포화학적 절차에 따라, 조직을 젤라틴 코팅이 된 슬라이드에 마운팅을 하고, Vectashieldⓡ 마운팅 용액(mounting medium) (Vector Lab., Burlingame, CA, USA)를 넣고 커버 슬립을 하였다.
사진들은 공초점 형광 현미경(Bio-Rad MRC 1024)을 사용하여 찍었다.
1-5. 자료의 분석과 통계
글루타민산염 수용체 서브유닛(Glutamate receptor subunit) 1, 2/3, 4의 발현 패턴은 다음에 따라 조사하였다.
글루타민산염 수용체 1, 2/3, 4의 발현된 면역점을 ImageJ 라는 NIH에서 쓰는 프로그램을 이용하여 마우스 뇌의 해마, 치상회, 상구, 시각피질, 소뇌에서 세어보았다.
마우스 뇌의 해마 CA1 지역, 치상회, 상구의 표면층, 일차시각피질, 소뇌의 피질 부분을 분석하였다.
형광물질로 표지된 조직들은 레이저샤프 3.2 소프트웨어(Lasersharp 3.2 software) 프로그램을 갖춘 공초점현미경(Bio-Rad MRC-1024)에서 사진을 찍었다. 우리는 100 제이스 플랜(Zeiss Plan) 수차가 없는 대물렌즈로 조직을 분석했고, 5개 순차적인 구역(해마 CA1 지역, 치상회, 상구의 표면층, 일차시각피질, 소뇌의 피질 부분)에서의 샘플들은 각각 110㎛ × 110㎛ 크기로 구역내에서 표면층에서 깊은 층까지 나누어 분석했다.
위에서 언급한 것처럼, 산출한 지역의 수는 글루타민산염 수용체 서브유닛(glutamate receptor subunit)들에 대해 3개의 컷으로 한 조직을 분석하고, 각각의 뇌 지역에서 조사하였고, 약초의 치료방법에 따라, 다른 농도로 조사되었다(총 2700필드= 540필드(열)*5필드(행)).
NIH ImageJ 프로그램을 사용하고, 공초점 현미경 사진은 디지털화 되어있고, 뒷 배경 조도를 없애고 진행되고, 낮은 쪽에서 높은 쪽으로 여광을 시키고, 역(threshold), 특정부위에 면역점을 확인하고, 포커스가 맞지 않는 것을 배제하고, 카운팅을 하였다.
두 개의 역치 단계를 사용했고, 각각은 각자의 지역 범위를 가지고 있다. 이미지 진행 단계에서 면역점의 수는 헤아려 졌다. 측정 절차는 광학 밀도, 윤곽 구별 또는 그레인(grain) 을 카운트해 측정하는데 사용되었다. ImageJ 프로그램은 자동으로 각각의 필드에서 면역반응점의 수를 헤아렸다. 이 프로그램은 조직에서 면역생화학 항체 반응의 통계를 내는데 사용되고, 면역반응 물질을 추출하는데 따라 적용되었다.
진행은 마우스 뇌의 각각의 표시 지역에서 필드별 시리즈별로 이행하였다. 우리는 마우스의 뇌에서 AMPA GluR 서브유닛 1, 2/3, 4의 발현 양상을 증명하는 데에 ImageJ를 이용했다. 이 방법은 카운팅에 필요한 시간, 카운팅의 정확성을 확인하는데 걸리는 시간을 절약할 수 있다는 장점이 있다. 또한, 이 기술은 위와 같이 한 후 표지 조직의 변화량 측정에 유용하다.
결과들은 평균, 표준편차로 나타내었다. 통계적인 판단은 실험군과 대조군 사이의 한 쌍의 학생들의 t-테스트(A paired student's t-test)를 행하였고, 이 차이는 P<0.05 였다.
실험예
1. 대조군(살균된 식염수 처리)과
실험군(육미지황탕 처리)에서의
GluR1
서브유닛의
면역점의
발현 패턴.
우리는 육미지황탕 추출물의 농도가 1%에서 10%로 증가함에 따라 AMPA GluR1 서브유닛(subunit) 발현이 상향조절 되었음을 발견하였다. 평균 면역점의 수는 다음과 같다(평균 면역점, 표준 편차(S.D.)): 대조군에서는 시각 피질(771.7±40.28) > 치상회(413.3±49.83) > 해마의 CA1 영역(310.3±11.85) > 소뇌(211.3±15.95) > 상구(191.8±11.15); 1% 추출물 처리군에서는 시각 피질(1970.3±167.22) > 해마의 CA1 영역(1084.0±46.24) 치상회(1013.3±33.04) > 상구(773.3±18.20) > 소뇌(593.8±35.37); 10% 추출물 처리군에서는 시각피질(2842.7±87.02) > 상구(2248.5±113.98) > 치상회(2124.7±208.27) > 해마의 CA1 영역(1795.0±74.47) > 소뇌(660.3±60.36) (도 1). 이 결과들은 추출물의 다른 농도 처리에 따라 마우스 뇌에 서 면역점의 다양한 발현 패턴 변화를 보여주었다(도 2). 면역점 변화의 정도는 마우스 뇌 영역에 따라 달랐다. 소뇌에서 추출물 1% 와 10% 처리한 집단 사이에 큰 변화는 없었다. 그러나 소뇌는 추출물 처리 후에 상당한 증가를 나타내었다. 치상회, 상구, 시각 피질, 해마의 CA1 영역에서, 1% 와 10% 처리군 사이에 면역점 발현에 상당한 증가가 있었다. 치상회와 상구 영역에서, 대조군과 1% 추출물 처리군 사이의 면역점 변화 정도는 1%와 10% 처리군 사이의 변화량 보다 더욱 컸다. 그 영역들을 제외하고는, 대조군과 1% 처리군 사이의 면역점 변화 정도는 1%와 10% 처리군 사이의 변화 정도보다 적었다. 우리는 AMPA GluR1 면역점의 발현이 소뇌의 피질 영역에서는 농도-독립적인 패턴을 가지며 시각 피질, 상구, 치상회, 해마의 CA1 영역에서는 농도-의존적으로 변화한다는 것을 추측할 수 있다.
실험예
2. 대조군(살균된 식염수 처리)과
실험군(육미지황탕 처리)에서의
GluR2/3 서브유닛의
면역점의
발현 패턴.
AMPA GluR2/3 서브유닛 발현은 육미지황탕 추출물의 농도가 1%에서 10%로 증가함에 따라 상향조절 되었다. 면역점 발현의 평균 수는 다음과 같다(평균 면역점 수 표준편차(S.D.)): 대조군에서, 시각 피질(641.0±40.73) > 해마의 CA1 영역(438.0±50.86) > 치상회(424.3±43.00) > 상구(158.7±7.77) > 소뇌(83.3±8.96; 1% 추출물 처리군에서, 시각 피질(1493.5±61.45) > 해마의 CA1 영역(1486.0±178.61) > 치상회(1301.8±68.20) > 상구(440.7±55.83) > 소뇌(221.2±20.08); 10% 추출물 처리군에서, 시각 피질(1569.7±107.20) > 해마의 CA1 영역(1435.2±96.27) > 치상 회(1298.5±100.73) > 상구(746.5±88.79) > 소뇌(481.0±47.97)(도 3). 이 결과들은 마우스 뇌 영역들에서 면역점의 다양한 발현 패턴이 다른 농도의 처리에 따라 변한다는 것을 보여주었다 (도 4). 면역점 발현 변화 정도는 마우스 뇌의 영역 별로 다양함을 확인할 수 있었다. 치상회, 시각피질, 해마의 CA1 영역에서, 1%와 10% 처리군 사이에 현저한 변화는 없었으나, 그 영역들에서 추출물 투여 후에는 양이 증가함을 보였다. 시각피질, 치상회, 해마의 CA1 영역에서 대조군과 1% 처리군 사이의 면역점 변화량은 1%와 10% 처리군 사이의 변화량 보다 훨씬 컸다. 상구와 소뇌에서, 평균 면역점 발현은 추출물의 농도의 증가에 따라 증가했다. AMPA GluR2/3 면역점 발현이 분석한 뇌 영역들에 따라서 유사한 증가 패턴을 가지며, 시각 피질, 치상회, 해마의 CA1 영역에서 농도-독립적이라는 것을 확인할 수 있었으나, 상구와 소뇌에서는 농도-의존적인 증가 경향을 나타냈다.
실험예
3. 대조군(살균된 식염수 처리)과
실험군(육미지황탕 처리)에서의
GluR4 서브유닛의
면역점의
발현 패턴.
AMPA GluR4 서브유닛의 발현은 육미지황탕 추출물의 농도가 1%에서 10%로 증가함에 따라 상향조절 되었다. 평균 면역점의 수는 다음과 같다(평균 면역점의 수 표준편차(S.D.)): 대조군에서, 상구(743.3±23.46) > 시각피질(460.3±134.24) > 해마의 CA1 영역(453.3±17.95) > 치상회(440.3±19.55) > 소뇌(121.0±7.55); 1% 추출물 처리군에서, 시각 피질(1533.8±147.63) > 상구(1128.2±163.61) > 치상회 (691.3±40.80) > 해마의 CA1 영역(571.8±28.65) > 소뇌(530.5±104.22); 10% 추출물 처 리군에서, 시각 피질 (1692.3±117.11) > 상구(1457.7±141.87) > 치상회 (840.0±105.92) > 해마의 CA1 영역(645.5±59.57) > 소뇌(571.3±25.46)(도 5). 이 결과들은 마우스 뇌의 여러 영역들에서 면역점의 다양한 발현 패턴이 약재의 다른 농도 처리에 따라 변한다는 것을 나타낸다(도 6). 마우스 뇌의 여러 영역들에서 면역점 발현 변화의 정도는 서로 다르게 나타났다. 이번 연구에서 시각피질에서 대조군과 1% 처리군 사이의 면역점 변화량은 1%와 10% 추출물 처리군 사이의 변화량보다 훨씬 크게 나타났다. 소뇌, 시각피질, 해마의 CA1 영역에서 1%와 10% 추출물 처리군 사이의 면역점 발현에는 약간의 증가가 있었다. 이 결과는 AMPA GluR4 면역점 발현이 소뇌의 피질 영역과 해마의 CA1 영역에서 농도-독립적인 변화를 하며, 치상회와 상구에서는 농도-의존적인 패턴을 가짐을 나타낸다.
제제예
1. 주사제제의 제조
실시예 1의 육미지황탕 추출물........................10㎎
소디움 메타비설파이트..............................3.0㎎
메틸파라벤.........................................0.8㎎
프로필파라벤.......................................0.1mg
주사용 멸균증류수...................................적량
상기의 성분을 혼합하고 통상의 방법으로 2㎖로 한 후, 2㎖ 용량의 앰플에 충전하고 멸균하여 주사제를 제조한다.
제제예
2. 정제의 제조
실시예 1의 육미지황탕 추출물........................200㎎
유당................................................100㎎
전분................................................100㎎
스테아린산 마그네슘..................................적량
상기의 성분을 혼합하고 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
제제예
3. 캡슐제의 제조
실시예 1의 육미지황탕 추출물........................10㎎
유당................................................50㎎
전분................................................50㎎
탈크.................................................2㎎
스테아린산 마그네슘.................................적량
상기의 성분을 혼합하고 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
제제예
4.
액제의
제조
실시예 1의 육미지황탕 추출물........................1000㎎
설탕..................................................20g
이성화당..............................................20g
레몬향................................................적량
정제수를 가하여 전체 1000㎖로 맞추었다. 통상의 액제의 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 갈색병에 충전하고 멸균시켜 액제를 제조한다.
상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 수요계층, 수요국가, 사용 용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
제제예
5. 건강 식품의 제조
실시예 1의 육미지황탕 추출물..........................1000 ㎎
비타민 혼합물..........................................적량
비타민 A 아세테이트....................................70 ㎍
비타민 E..............................................1.0 ㎎
비타민 B1............................................0.13 ㎎
비타민 B2............................................0.15 ㎎
비타민 B6.............................................0.5 ㎎
비타민 B12............................................0.2 ㎍
비타민 C...............................................10 ㎎
비오틴.................................................10 ㎍
니코틴산아미드........................................1.7 ㎎
엽산...................................................50 ㎍
판토텐산 칼슘.........................................0.5 ㎎
무기질 혼합물...........................................적량
황산제1철............................................1.75 ㎎
산화아연.............................................0.82 ㎎
탄산마그네슘.........................................25.3 ㎎
제1인산칼륨............................................15 ㎎
제2인산칼슘............................................55 ㎎
구연산칼륨.............................................90 ㎎
탄산칼슘..............................................100 ㎎
염화마그네슘.........................................24.8 ㎎
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
제제예
6. 건강 음료의 제조
실시예 1의 육미지황탕 추출물........................1000 ㎎
구연산..............................................1000 ㎎
올리고당..............................................100 g
매실농축액..............................................2 g
타우린..................................................1 g
정제수를 가하여 전체.................................900 ㎖
통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2ℓ용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 건강음료 조성물 제조에 사용한다.
상기 조성비는 비교적 기호 음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 수요계층, 수요국가, 사용 용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 숙지황(Rehmannia glutinosa var. purpurea), 산약(Dioscorea japonica Thunberg), 산수유(Cornus officinalis Sieb. et Zucc), 복령(Poria cocos Wolf), 목단피(Paeonia moutan Sims / P. subfruticosa Makino) 및 택사(Alisma orientalis(Sam.) Juz.) 추출물로 이루어진 육미지황탕 추출물은 AMPA 수용체의 발현을 증가시키므로 학습과 기억에 관여된 신경퇴행성질환의 예방 및 치료용 조성물로, 독성이 없는 천연약제로 구성된 의약 및 건강보조식품으로 사용할 수 있다.
Claims (6)
- 숙지황(Rehmannia glutinosa var. purpurea), 산약(Dioscorea japonica Thunberg), 산수유(Cornus officinalis Sieb. et Zucc), 복령(Poria cocos Wolf), 목단피(Paeonia moutan Sims / P. subfruticosa Makino) 및 택사(Alisma orientalis(Sam.) Juz.)의 혼합생약추출물을 유효성분으로 포함하는 치매질환의 예방 및 치료용 약학조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 추출물은 물 추출물인 약학조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 추출물은 조성물 총 중량에 대하여 추출물을 0.1 내지 50 중량%로 포함하는 약학조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 치매질환은 알츠하이머병, 파킨슨병, 루이소체치매, 혈관성치매, 헌팅톤병, 크로스펠트-제이야콥병 또는 픽병을 포함하는 약학조성물.
- 숙지황(Rehmannia glutinosa var. purpurea), 산약(Dioscorea japonica Thunberg), 산수유(Cornus officinalis Sieb. et Zucc), 복령(Poria cocos Wolf), 목단피(Paeonia moutan Sims / P. subfruticosa Makino) 및 택사(Alisma orientalis(Sam.) Juz.)의 혼합생약추출물 및 식품학적으로 허용 가능한 식품보조 첨가제를 포함하는 치매질환의 예방 및 개선용 건강보조식품.
- 제 5항에 있어서, 분말, 과립, 정제, 캡슐 또는 음료인 형태인 건강보조식품.
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|---|---|---|---|
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020050073381A KR20070018570A (ko) | 2005-08-10 | 2005-08-10 | 육미지황탕을 포함하는 치매 예방 및 치료용 조성물 |
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2005
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