CN101108230B - 地奥心血康缓释制剂及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种地奥心血康缓释制剂，它是从黄山药或/和穿龙薯蓣根茎中提取的甾体总皂苷为活性成分，结合固体分散体技术和熔融法制粒技术或缓释包衣技术，即首先将甾体总皂苷与亲水性的载体材料或/和增溶剂混合，制备成具有优良溶解性能的固体分散体，再加入缓释材料制备而成的制剂。体外试验显示该缓释制剂24小时内持续平稳释放，为预防和治疗心脑血管疾病提供了一种新的选择。

Description

地奥心血康缓释制剂及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及一种中药缓释制剂，具体涉及地奥心血康的缓释制剂及其制备方法和用途。

背景技术

冠心病、心绞痛是指冠状动脉供血不足，心肌缺血与缺氧所引起的临床综合征，以发作性胸痛或心前区不适，心胸弊闷为主要临床表现，属中医学“胸痹”、“心痛”等病证范畴。中医学认为，胸痹证，总属本虚标实之证，其发生多与寒邪内侵、痰湿内生、情志失调、年老体虚等因素有关，其根本病机在于心脉痹阻不通。心脉不通的原因，固然由于瘀血、痰浊、气滞，而瘀、痰、气滞的产生，又是长期脏腑功能失调的结果，故瘀血、痰浊、气滞为标，而脏腑虚损为本。心脉阻闭，不通则痛，则胸痛发作或见心胸弊闷不适；瘀血阻络，心失所养，故见心悸不宁。

针对上述诸症，《内经》记载：“病在脉，调之血”，“疏其血气，令其调达”，故当以活血化瘀、行气止痛为基本治法。根据历代本草文献记载及各种考证，黄山药是传统中药“白药子”的一种，即为云南产的白药子(又名滇白药子)[中国医学科学院药物研究所.中药志(II)，北京：人民卫生出版社，1982：92-97]明《本草品汇精要》载：“白药子治心气痛”(明·刘文泰.本草品汇精要，北京：人民卫生出版社，1982：351)；《滇南本草》记载：“白药子味微苦，性平，入肺脾肾之经，主补中益气敛肺气……”；《中药鉴别手册》则明确指出：“黄山药，别名滇白药子，散瘀降火，止血除痰，消肿解毒”(北京药品生物制品检定所.中药鉴别手册(第一册)，北京：科学出版社，1972：170-175)。穿龙薯蓣同属薯蓣科植物，《中华本草》收载其功能主治为：“活血通络，祛风除湿，止咳。主治风湿痹痛，肢体麻木，胸痹心痛，跌打损伤……”(国家中医管理局中华本草编写组.中华本草，上海：上海科技出版社，1999：7291)。上述古今文献记载均表明薯蓣科植物黄山药、穿龙薯蓣均具有活血散瘀通络，行气止痛之功效，用治胸痹诸证，符合中医辨证论治的用药原则。

黄山药和穿龙薯蓣，分别为薯蓣科植物Dioscorea panthaica Prain etBurkill和Dioscorea nipponica Makino。地奥心血康(《中国药典》2005版，430)系薯蓣科黄山药、穿龙薯蓣根茎的甾体总皂苷，其制剂地奥心血康胶囊和地奥心血康片主要用于各型心血管疾病的治疗和预防，大量的临床实践和研究报道证实了黄山药和穿龙薯蓣根茎中的甾体总皂苷对治疗各型冠心病、心绞痛、改善心电图心肌缺血及对瘀血内阻之胸痹、胸闷、气短、心悸等症有显著疗效。

对于各种心血管疾病的治疗和预防，一般需要长期服药，使用缓释制剂可以使血药浓度平稳，避免峰谷现象，确保并增强疗效，提高安全性，同时可以减少用药频率，大大提高病人的顺应性，使用方便，特别适合需要长期服药的慢性疾病患者。

但是，由于从黄山药或/和穿龙薯蓣根茎的甾体总皂苷几乎不溶于水(《中国药典》2005，430)，通常水溶性差的药物一般不适用于制备缓释制剂(《药剂学》第五版，人民卫生出版社，崔福德主编，397，400)，设计缓释制剂时不会选择溶解性差的药物，因此，采用常规方法难以将地奥心血康制备成一种适于临床应用的缓释制剂，现有技术中也未见对地奥心血康缓释制剂及其制备工艺进行研究的报道。目前市面销售的含有黄山药、穿龙薯蓣的甾体总皂苷的产品，主要有地奥心血康胶囊和地奥心血康片。

发明内容

本发明的技术方案提供了一种用于治疗心血管疾病的地奥心血康缓释制剂及其制备方法和用途。

本发明所述的地奥心血康缓释制剂，活性成分包括黄山药或/和穿龙薯蓣根茎中提取的甾体总皂苷，辅料包括亲水性载体材料、增溶剂、缓释材料，其特征在于：该缓释制剂含从黄山药或/和穿龙薯蓣根茎中的甾体总皂苷10～100份，亲水性载体材料1～120份，增溶剂0～15份、缓释材料1～120份。

进一步，该缓释制剂含有黄山药或/和穿龙薯蓣根茎中提取的甾体总皂苷10～50份，亲水性载体材料5～80份，增溶剂0～10份、缓释材料5～80份。

更进一步，该缓释制剂含有黄山药或/和穿龙薯蓣根茎中提取的甾体总皂苷10～50份，亲水性载体材料5～50份，增溶剂0～5份、缓释材料5～50份。

本发明的缓释制剂中所述的亲水性载体材料，包括聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、甘露醇、山梨醇、左旋糖苷、右旋糖苷、蔗糖、泊洛沙姆、枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、尿素、聚氧乙烯—聚氧丙烯共聚物、甲基纤维素中的至少一种；所述增溶剂包括十二烷基硫酸钠、吐温、泊洛沙姆、卖泽、司盘中的至少一种；所述缓释材料包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普、海藻酸钠、壳多糖、脱乙酰壳多糖、乙基纤维素、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、硅橡胶、乙烯醋酸乙烯共聚物、巴西棕榈蜡、蜂蜡、山嵛酸甘油酯、胆固醇、β-谷甾醇、棕榈酸甘油酯、蓖麻油酯、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素酞酸酯中的至少一种。

优选的，本发明缓释制剂所述亲水性载体材料包括聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、尿素、聚氧乙烯—聚氧丙烯共聚物中的至少一种；所述增溶剂包括十二烷基硫酸钠、吐温中的至少一种；所述缓释材料包括甲基纤维素、壳多糖、乙基纤维素、山嵛酸甘油酯、丙烯酸树脂、聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种。

本发明的缓释制剂，优选的是，含有黄山药或/和穿龙薯蓣根茎的甾体总皂苷提取物10～25份、聚乙烯吡咯烷酮5～50份、十二烷基硫酸钠0～5份、山嵛酸甘油酯5～50份。

本发明的缓释制剂，包括片剂、胶囊剂、颗粒剂和丸剂。

特别优选的，是缓释片，其含有黄山药或穿龙薯蓣提取物15份、聚乙烯吡咯烷酮11份、十二烷基硫酸钠1.3份、山嵛酸甘油酯10份。

本发明还提供一种制备如权利要求1-8所述的缓释制剂的方法，包含下列步骤：

a、称取黄山药或/和穿龙薯蓣根茎中提取的甾体总皂苷及辅料，备用；

b、将a中甾体总皂苷，或者，将其与增溶剂一起投入适量的有机溶剂，水浴加热，搅拌，溶解后加入亲水性载体材料，搅拌使之溶解、混匀，挥发溶剂，冷冻固化，减压干燥，粉碎过筛，备用；

c、将b步骤所得产物与其余辅料混合均匀，采用熔融法制粒工艺制粒；所得颗粒经过处理、制剂，即得本发明所述缓释制剂；

上述方法中步骤c为也可以是：将b步骤所得产物与辅料混合，缓释材料包衣，处理，制剂，即得本发明所述缓释制剂。

本发明还提供一种如权利要求1-8所述的缓释制剂在制备预防和治疗心脑血管疾病药物中的用途。

本发明所述黄山药或穿龙薯蓣根茎的甾体总皂提取物苷的提取工艺为常规的甾体总皂苷提取方法；

优选的，所述黄山药或/和穿龙薯蓣根茎的甾体总皂苷提取物的提取工艺为：取黄山药或/和穿龙薯蓣的干燥根茎加水煎煮2～3次，合并煎煮液，冷却过滤。滤液通过吸附树脂柱，弃去流出液，树脂柱用水洗至流出液无色后，用稀乙醇洗脱，洗脱液回收乙醇后浓缩，加乙醇醇沉，过滤，滤液回收乙醇后浓缩，干燥、粉碎，即得所述黄山药或/和穿龙薯蓣根茎提取物甾体总皂苷。

黄山药或/和穿龙薯蓣根茎的甾体总皂苷提取物能通过65—300目的药筛。

本发明所述的缓释制剂，是在将黄山药或/和穿龙薯蓣的甾体总皂苷提取物制备成固体分散剂之后，再制备成缓释制剂，包括骨架型与储库型缓释制剂。

所述的缓释片剂的的硬度为6～10Kg。

本发明通过辅料相容性试验、漏槽试验、体外释放度试验证明了本发明的缓释制剂克服了现有技术的缺陷，可以很好地适用于临床。

辅料相容性试验：按照主药∶辅料＝1∶5的比例，采用《中华人民共和国药典》2005年版二部附录XIX C药物稳定性指导原则中影响因素的试验方法，考察鉴别、含量。试验结果表明主药与优选的辅料有相容性。

漏槽试验：称取相当于处方中三倍量的甾体总皂苷提取物固体分散体投入释放介质中(释放介质：蒸馏水900ml/杯、水温：37.0±0.5℃、转速：100转/分钟)立即计时，并观察溶解情况：25分钟时6个溶出杯中的黄山药或穿龙薯蓣根茎的甾体总皂苷提取物固体分散体完全溶解；并于30分钟取样10ml，过滤，取续滤液2ml按地奥心血康含量测定方法检测并计算，从检测结果得出了结论：在900ml/杯的水温为37.0±0.5℃的蒸馏水中，相当于处方中三倍量的黄山药或穿龙薯蓣根茎的甾体总皂苷提取物固体分散体完全溶解在释放介质中，满足漏槽条件。

体外释放度试验：体外释放度试验参照《中华人民共和国药典》2005年版二部附录XD释放度测定法进行。采用溶出度第二法，释放介质：蒸馏水900ml/杯、水温：37.0±0.5℃、转速：100转/分钟，分别于2小时、6小时、12小时、24小时取样，每次10ml，及时用0.8um的滤膜过滤并及时补充相同温度和体积的释放介质蒸馏水，对样品进行检测。精密量取续滤液2ml，置具塞试管中，挥干溶剂，精密加入硫酸—甲醇(7：3)溶液1ml，溶解并摇匀，60℃水浴加热15分钟，取出，立即置冰水浴中，加预试量的6mol/L氢氧化钠溶液中和(预试量：以甲基红指示液为指示剂，中和硫酸—甲醇(7：3)溶液1ml所需6mol/L氢氧化钠溶液的体积)取出，放至室温，用氨—氯化铵缓冲液(pH＝8.0)分次转移至25ml量瓶中，并稀释至刻度，摇匀。另精密称取薯蓣皂苷对照品(经五氧化二磷干燥过夜)，用70％乙醇溶解，制成每1ml含0.4mg的溶液，按样品的处理方法处理。照分光光度法，在288nm波长处测定吸光度，计算，即得。(参见附图1)

本发明提供的含有从黄山药或/和穿龙薯蓣根茎中提取的甾体总皂苷为活性成分，结合了固体分散体技术和熔融法制粒技术或缓释包衣技术，即首先将甾体总皂苷与亲水性的载体材料或/和增溶剂混合，制备成具有优秀溶解性能的固体分散体，再加入缓释材料制备而成的制剂，解决了难溶药物的缓释技术问题，使药物在24小时内持续平稳释放，减少用药频率，降低血浓峰谷现象，提高疗效。

显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

附图说明

图1为实施例3地奥心血康缓释制剂体外释放曲线。

发明的具体实施方式

【实施例1】本发明所述缓释片的制备

1、中药黄山药或穿龙薯蓣总皂苷固体分散体的制备

(1)中药黄山药或穿龙薯蓣固体分散体处方：

中药黄山药或穿龙薯蓣总皂苷限     50mg

聚乙二醇                        150mg

(2)中药黄山药或穿龙薯蓣总皂苷固体分散体的制备工艺：

按照上述处方，称取中药黄山药或穿龙薯蓣总皂苷，加入适量的无水乙醇，置于75℃水浴，搅拌待其完全溶解后，再缓慢加入聚乙二醇，搅拌使之完全溶解后，挥发溶剂至粘稠时，突然冷冻固化。在60℃/-0.09Mpa条件下减压干燥至干。粉碎并过3号药典筛；备用。

(1)地奥心血康缓释片的处方：

中药黄山药或穿龙薯蓣总皂苷固体分散体     200mg

羟丙甲纤维素                            250mg

(2)缓释片的制备工艺：

按上述处方，称取处方量的中药黄山药或穿龙薯蓣总皂苷的固体分散体、羟丙甲纤维素混合均匀，置于80℃水浴加热，制软材，制粒(2号药典筛)，整粒(2号药典筛)，检测含量，压片，即得本发明公开的地奥心血康缓释片。

3.地奥心血康缓释片的体外释放度试验结果：

表1地奥心血康缓释片的体外释放度试验结果

【实施例2】本发明所述缓释片的制备

1、中药黄山药或穿龙薯蓣总皂苷固体分散体的制备

(1)中药黄山药或穿龙薯蓣固体分散体处方：

中药黄山药或穿龙薯蓣总皂苷         50mg

聚乙二醇                          150mg

(2)中药黄山药或穿龙薯蓣总皂苷固体分散体的制备工艺：

按照上述处方，称取中药黄山药或穿龙薯蓣总皂苷，加入适量的无水乙醇，置于75℃水浴，搅拌待其完全溶解后，再缓慢加入聚乙二醇，搅拌使之完全溶解后，挥发溶剂至粘稠时，突然冷冻固化。在60℃/-0.09Mpa条件下减压干燥至干。粉碎并过3号药典筛；备用。

2.地奥心血康缓释片的制备：

(1)地奥心血康缓释片的处方：

中药黄山药或穿龙薯蓣总皂苷固体分散体      200mg

羟丙甲纤维素                             250mg

滑石粉                                   10mg

硬脂酸镁                                 5mg

(2)缓释片的制备工艺：

按上述处方，称取处方量的中药黄山药或穿龙薯蓣总皂苷的固体分散体、羟丙甲纤维素混合均匀，置于80℃水浴加热，制软材，制粒(2号药典筛)，整粒(2号药典筛)，加入处方量的滑石粉、硬脂酸镁，混合均匀，检测含量，压片，即得本发明公开的地奥心血康缓释片。

3.地奥心血康缓释片的体外释放度试验结果：

表2地奥心血康缓释片的体外释放度试验结果

【实施例3】本发明缓释片的制备

1、中药黄山药或穿龙薯蓣总皂苷固体分散体的制备

(1)中药黄山药或穿龙薯蓣提取物固体分散体处方：

中药黄山药或穿龙薯蓣总皂苷      300mg

聚乙烯吡咯烷酮                  220mg

十二烷基硫酸钠                  25mg

(2)中药黄山药或穿龙薯蓣总皂苷固体分散体的制备工艺：

按照上述处方，称取中药黄山药或穿龙薯蓣总皂苷和十二烷基硫酸钠，加入适量的无水乙醇，置于75℃水浴，搅拌待其完全溶解后，再缓慢加入聚乙烯吡咯烷酮，搅拌使之完全溶解后，挥发溶剂至粘稠时，突然冷冻固化。在60℃/-0.09Mpa条件下减压干燥至干。粉碎并过3号药典筛；备用。

2.缓释片的制备：

(1)缓释片的处方：

中药黄山药或穿龙薯蓣提取物固体分散体       545mg

山嵛酸甘油酯                              220mg

交联聚乙烯吡咯烷酮                        65mg

滑石粉                                10mg

(2)缓释片的制备工艺：

按上述处方，称取处方量的中药黄山药或穿龙薯蓣总皂苷的固体分散体、山嵛酸甘油酯、交联聚乙烯吡咯烷酮(已过3号药典筛)混合均匀，置于80℃水浴加热，制软材，制粒(2号药典筛)，整粒(2号药典筛)，加入处方量的滑石粉，混合均匀，检测含量，压片，即得本发明公开的地奥心血康缓释片。

3.地奥心血康缓释片的体外释放度试验结果：

表3地奥心血康缓释片的体外释放度试验结果

【实施例4】本发明地奥心血康缓释片的制备

1、中药黄山药或穿龙薯蓣总皂苷固体分散体的制备

(1)中药黄山药或穿龙薯蓣总皂苷固体分散体处方：

中药黄山药或穿龙薯蓣提取物100mg

泊洛沙姆                 100mg

十二烷基硫酸钠           8mg

(2)中药黄山药或穿龙薯蓣总皂苷固体分散体的制备工艺：

按照上述处方，称取中药黄山药或穿龙薯蓣总皂苷和十二烷基硫酸钠，加入适量的无水乙醇，置于75℃水浴，搅拌待其完全溶解后，再缓慢加入泊洛沙姆，搅拌使之完全溶解后，挥发溶剂至粘稠时，突然冷冻固化。在60℃/-0.09Mpa条件下减压干燥至干。粉碎并过3号药典筛；备用。

2.地奥心血康缓释片的制备：

(1)地奥心血康缓释片的处方：

中药黄山药或穿龙薯蓣总皂苷固体分散体208mg

氢化植物油                         200mg

交联聚乙烯吡咯烷酮                 42mg

微粉硅胶5mg

(2)地奥心血康缓释片的制备工艺：

按上述处方，称取处方量的中药黄山药或穿龙薯蓣总皂苷的固体分散体、氢化植物油、交联聚乙烯吡咯烷酮(已过3号药典筛)混合均匀，置于80℃水浴加热，制软材，制粒(2号药典筛)，整粒(2号药典筛)，加入处方量的微粉硅胶，混合均匀，检测含量，压片，即得本发明公开的地奥心血康缓释片。

3.地奥心血康缓释片的体外释放度试验结果：

表4地奥心血康缓释片的体外释放度试验结果

【实施例5】本发明地奥心血康缓释片的制备

1、药黄山药或穿龙薯蓣总皂苷固体分散体的制备

(1)中药黄山药或穿龙薯蓣总皂苷固体分散体处方：

中药黄山药或穿龙薯蓣总皂苷        150mg

聚乙烯吡咯烷酮                    120mg

十二烷基硫酸钠                    25mg

(2)中药黄山药或穿龙薯蓣总皂苷固体分散体的制备工艺：

按照上述处方，称取中药黄山药或穿龙薯蓣总皂苷和十二烷基硫酸钠，加入适量的无水乙醇，置于75℃水浴，搅拌待其完全溶解后，再缓慢加入聚乙烯吡咯烷酮，搅拌使之完全溶解后，挥发溶剂至粘稠时，突然冷冻固化。在60℃/-0.09Mpa条件下减压干燥至干。粉碎并过3号药典筛；备用。

2.地奥心血康缓释片的制备：

(1)地奥心血康缓释片的处方：

中药黄山药或穿龙薯蓣总皂苷固体分散体        295mg

单硬脂酸甘油酯                             180mg

交联聚乙烯吡咯烷酮                         25mg

硬脂酸镁                                   4mg

(2)地奥心血康缓释片的制备工艺：

按上述处方，称取处方量的中药黄山药或穿龙薯蓣总皂苷的固体分散体、单硬脂酸甘油酯、交联聚乙烯吡咯烷酮(已过3号药典筛)混合均匀，置于80℃水浴加热，制软材，制粒(2号药典筛)，整粒(2号药典筛)，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，检测含量，压片，即得本发明公开的地奥心血康缓释片。

3.地奥心血康缓释片的体外释放度试验结果：

表5地奥心血康缓释片的体外释放度试验结果

【实施例6】本发明地奥心血康缓释片的制备

1、中药黄山药或穿龙薯蓣总皂苷固体分散体的制备

(1)中药黄山药或穿龙薯蓣总皂苷固体分散体处方：

中药黄山药或穿龙薯蓣总皂苷         100mg

泊洛沙姆                          90mg

十二烷基硫酸钠                    25mg

(2)中药黄山药或穿龙薯蓣总皂苷固体分散体的制备工艺：

按照上述处方，称取中药黄山药或穿龙薯蓣总皂苷和十二烷基硫酸钠，加入适量的无水乙醇，置于75℃水浴，搅拌待其完全溶解后，再缓慢加入泊洛沙姆，搅拌使之完全溶解后，挥发溶剂至粘稠时，突然冷冻固化。在60℃/-0.09Mpa条件下减压干燥至干。粉碎并过3号药典筛；备用。

2.地奥心血康缓释片的制备：

(1)地奥心血康缓释片的处方：

中药黄山药或穿龙薯蓣提取物固体分散体          215mg

海藻酸钠                                     250mg

滑石粉                                       6mg

硬脂酸镁                                     4mg

(2)地奥心血康缓释片的制备工艺：

按上述处方，称取处方量的中药黄山药或穿龙薯蓣总皂苷的固体分散体、海藻酸钠(已过3号药典筛)混合均匀，置于80℃水浴加热，制软材，制粒(2号药典筛)，加入处方量的滑石粉、硬脂酸镁，混合均匀，检测含量，压片，即得本发明公开的地奥心血康缓释片。

3.地奥心血康缓释片的体外释放度试验结果：

表6地奥心血康缓释片的体外释放度试验结果

【实施例7】本发明地奥心血康缓释片的制备

1、中药黄山药或穿龙薯蓣总皂苷固体分散体的制备

(1)中药黄山药或穿龙薯蓣总皂苷固体分散体处方：

中药黄山药或穿龙薯蓣总皂苷      100mg

聚乙烯吡咯烷酮                  80mg

十二烷基硫酸钠                  25mg

(2)中药黄山药或穿龙薯蓣总皂苷固体分散体的制备工艺：

按照上述处方，称取中药黄山药或穿龙薯蓣总皂苷和十二烷基硫酸钠，加入适量的无水乙醇，置于75℃水浴，搅拌待其完全溶解后，再缓慢加入聚乙烯吡咯烷酮，搅拌使之完全溶解后，挥发溶剂至粘稠时，突然冷冻固化。在60℃/-0.09Mpa条件下减压干燥至干。粉碎并过3号药典筛；备用。

2.地奥心血康缓释片的制备：

(1)地奥心血康缓释片的处方：

中药黄山药或穿龙薯蓣总皂苷固体分散体            205mg

卡波普                                         200mg

(2)地奥心血康缓释片的制备工艺：

按上述处方，称取处方量的中药黄山药或穿龙薯蓣总皂苷的固体分散体、卡波普(已过3号药典筛)混合均匀，置于80℃水浴加热，制软材，制粒(2号药典筛)，整粒(2号药典筛)，检测含量，压片，即得本发明公开的地奥心血康缓释片。

3.地奥心血康缓释片的体外释放度试验结果：

表7地奥心血康缓释片的体外释放度试验结果

【实施例8】本发明地奥心血康缓释片的制备

1、中药黄山药或穿龙薯蓣总皂苷固体分散体的制备

(1)中药黄山药或穿龙薯蓣提取物固体分散体处方：

中药黄山药或穿龙薯蓣总皂苷         300mg

聚乙烯吡咯烷酮                     220mg

十二烷基硫酸钠                     25mg

(2)中药黄山药或穿龙薯蓣提取物固体分散体的制备工艺：

按照上述处方，称取中药黄山药或穿龙薯蓣总皂苷和十二烷基硫酸钠，加入适量的无水乙醇，置于75℃水浴，搅拌待其完全溶解后，再缓慢加入聚乙烯吡咯烷酮，搅拌使之完全溶解后，挥发溶剂至粘稠时，突然冷冻固化。在60℃/-0.09Mpa条件下减压干燥至干。粉碎并过3号药典筛；备用。

2.地奥心血康缓释片的制备：

(1)地奥心血康缓释片的处方：

中药黄山药或穿龙薯蓣总皂苷固体分散体        545mg

山嵛酸甘油酯                               250mg

交联聚乙烯吡咯烷酮                         40mg

                                          制成1000片

(2)地奥心血康缓释片的制备工艺：

按上述处方，称取处方量的中药黄山药或穿龙薯蓣总皂苷的固体分散体、山嵛酸甘油酯、交联聚乙烯吡咯烷酮(已过3号药典筛)混合均匀，置于80℃水浴加热，制软材，制粒(2号药典筛)，整粒(2号药典筛)，检测含量，压片，即得本发明公开的地奥心血康缓释片。

3.地奥心血康缓释片的体外释放度试验结果：

表8地奥心血康缓释片的体外释放度试验结果

【实施例9】本发明地奥心血康缓释胶囊的制备

1、中药黄山药或穿龙薯蓣总皂苷固体分散体的制备

(1)中药黄山药或穿龙薯蓣总皂苷固体分散体处方：

中药黄山药或穿龙薯蓣总皂苷         300mg

聚乙烯吡咯烷酮                     220mg

十二烷基硫酸钠                     25mg

(2)中药黄山药或穿龙薯蓣总皂苷固体分散体的制备工艺：

按照上述处方，称取中药黄山药或穿龙薯蓣总皂苷和十二烷基硫酸钠，加入适量的无水乙醇，置于75℃水浴，搅拌待其完全溶解后，再缓慢加入聚乙烯吡咯烷酮，搅拌使之完全溶解后，挥发溶剂至粘稠时，突然冷冻固化。在60℃/-0.09Mpa条件下减压干燥至干。粉碎并过3号药典筛；备用。

2.地奥心血康缓释胶囊的制备：

(1)地奥心血康缓释颗粒的处方：

中药黄山药或穿龙薯蓣总皂苷固体分散体         545mg

山嵛酸甘油酯                                350mg

(2)地奥心血康缓释小丸制备工艺：

按上述处方，称取处方量的中药黄山药或穿龙薯蓣总皂苷的固体分散体、山嵛酸甘油酯、混合均匀，置于80℃水浴加热，制软材，制粒(2号药典筛)，整粒(2号药典筛)，将颗粒放置于包衣锅中滚转，喷入含PVP_-k3020％的无水乙醇粘合剂，撒入适量玉米淀粉(已过3号药典筛)，吹干，如上反复操作，待颗粒滚转成较大的球型时，将其取出并筛取10～24目的小丸，检测含量，装胶囊，即得地奥心血康缓释胶囊。

3.地奥心血康缓释胶囊的体外释放度试验结果：

表9地奥心血康缓释片的体外释放度试验结果

【实施例10】本发明地奥心血康缓释胶囊的制备

1、中药黄山药或穿龙薯蓣总皂苷固体分散体的制备

(1)中药黄山药或穿龙薯蓣总皂苷固体分散体处方：

中药黄山药或穿龙薯蓣总皂苷          300mg

聚乙二醇6000                       220mg

十二烷基硫酸钠                     25mg

(2)中药黄山药或穿龙薯蓣总皂苷固体分散体的制备工艺：

按照上述处方，称取中药黄山药或穿龙薯蓣总皂苷和十二烷基硫酸钠，加入适量的无水乙醇，置于75℃水浴，搅拌待其完全溶解后，再缓慢加入聚乙二醇6000，搅拌使之完全溶解后，挥发溶剂至粘稠时，突然冷冻固化。在60℃/-0.09Mpa条件下减压干燥至干。粉碎并过3号药典筛；备用。

2.地奥心血康缓释小丸丸心的处方：

中药黄山药或穿龙薯蓣提取物固体分散体       545mg

玉米淀粉                                  150mg

地奥心血康缓释小丸丸心制备工艺：

按上述处方，称取处方量的中药黄山药或穿龙薯蓣总皂苷的固体分散体、玉米淀粉混合均匀，用适量的无水乙醇，制软材，制粒(2号药典筛)，60℃干燥至干，整粒(2号药典筛)，筛取2～4号药典筛之间的颗粒，备用。

3.缓释薄膜包衣

①缓释薄膜衣处方：

乙基纤维素                25mg

聚乙二醇                  10mg

80％乙醇溶液              适量

②包衣工艺：

用乙基纤维素配制的5％的包衣液在包衣锅内间断性的对地奥心血康缓释丸心进行包衣。吹热风干燥。控制包衣增重为8～20％。取出，放冷，过2号药典筛，检测含量，装胶囊，即得地奥心血康缓释胶囊。

3.地奥心血康缓释胶囊的体外释放度试验结果：

表10地奥心血康缓释片的体外释放度试验结果

【实施例11】本发明地奥心血康缓释颗粒的制备

1、中药黄山药或穿龙薯蓣总皂苷固体分散体的制备

(1)中药黄山药或穿龙薯蓣总皂苷固体分散体处方：

中药黄山药或穿龙薯蓣提取物       300mg

聚乙烯吡咯烷酮                   220mg

十二烷基硫酸钠                   25mg

(2)中药黄山药或穿龙薯蓣总皂苷固体分散体的制备工艺：

按照上述处方，称取中药黄山药或穿龙薯蓣总皂苷和十二烷基硫酸钠，加入适量的无水乙醇，置于75℃水浴，搅拌待其完全溶解后，再缓慢加入聚乙烯吡咯烷酮，搅拌使之完全溶解后，挥发溶剂至粘稠时，突然冷冻固化。在60℃/-0.09Mpa条件下减压干燥至干。粉碎并过3号药典筛；备用。

2.地奥心血康缓释颗粒的制备：

(1)地奥心血康缓释颗粒的处方：

中药黄山药或穿龙薯蓣总皂苷固体分散体        545mg

氢化植物油                                 400mg

交联聚乙烯吡咯烷酮                         30mg

(2)地奥心血康缓释小丸制备工艺：

按上述处方，称取处方量的中药黄山药或穿龙薯蓣总皂苷的固体分散体、氢化植物油、交联聚乙烯吡咯烷酮混合均匀，置于80℃水浴加热，制软材，制粒(2号药典筛)，整粒(2号药典筛)，筛取10～24号药典筛之间的颗粒，检测含量，分袋包装，即得地奥心血康缓释颗粒。

3.地奥心血康缓释胶囊的体外释放度试验结果：

表11地奥心血康缓释片的体外释放度试验结果

上述试验证明，所述的缓释制剂能够有效的持久提供药物，为需要长期预防和治疗心血管疾病的患者提供了一个新的选择。

Claims (6)

1.一种地奥心血康缓释制剂，活性成分是从黄山药或/和穿龙薯蓣根茎中提取的甾体总皂苷，辅料包括亲水性载体材料、增溶剂、缓释材料，其特征在于：该缓释制剂含从黄山药或/和穿龙薯蓣根茎中提取的甾体总皂苷10～50份，亲水性载体材料5～50份，增溶剂0～5份、缓释材料5～50份；它包含下列步骤：

a、称取黄山药或/和穿龙薯蓣根茎中提取的甾体总皂苷及辅料，备用；

b、将a中甾体总皂苷，或者，将其与增溶剂一起投入无水乙醇，水浴加热，搅拌，溶解后加入亲水性载体材料，搅拌使之溶解、混匀，挥发溶剂，冷冻固化，减压干燥，粉碎过筛，备用；

c、将b步骤所得产物与其余辅料混合均匀，采用熔融法制粒工艺制粒；所得颗粒经过处理、制剂，即得本发明所述缓释制剂；

所述亲水性载体材料是聚乙二醇或聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种；所述增溶剂是十二烷基硫酸钠或泊洛沙姆中的至少一种；所述缓释材料是羟丙甲纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、卡波普、海藻酸钠、山嵛酸甘油酯、氢化植物油、单硬脂酸甘油酯中的至少一种。

2.根据权利要求1所述的缓释制剂，其特征在于：含有从黄山药或/和穿龙薯蓣根茎提取的甾体总皂苷10～25份、聚乙烯吡咯烷酮5～50份、十二烷基硫酸钠0～5份、山嵛酸甘油酯5～50份。

3.根据权利要求1或2所述的缓释制剂，其特征在于：所述制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂或丸剂。

4.根据权利要求3所述的缓释制剂，其特征在于含有从黄山药或穿龙薯蓣根茎提取的甾体总皂苷15份、聚乙烯吡咯烷酮11份、十二烷基硫酸钠1.3份、山嵛酸甘油酯10份。

5.一种制备如权利要求1所述的缓释制剂的方法，包含下列步骤：

a、称取黄山药或/和穿龙薯蓣根茎中提取的甾体总皂苷及辅料，备用；

b、将a中甾体总皂苷，或者，将其与增溶剂一起投入无水乙醇，水浴加热，搅拌，溶解后加入亲水性载体材料，搅拌使之溶解、混匀，挥发溶剂，冷冻固化，减压干燥，粉碎过筛，备用；

c、将b步骤所得产物与其余辅料混合均匀，采用熔融法制粒工艺制粒；所得颗粒经过处理、制剂，即得。

6.一种如权利要求1所述的缓释制剂在制备预防和治疗心脑血管疾病药物中的用途。

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